MX2013014297A

MX2013014297A - Metodo para la produccion de hidrogeles.

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Publication number: MX2013014297A
Application number: MX2013014297A
Authority: MX
Inventors: Yishai Zohar; Alessandro Sannimo; Christian Demitri; Barry Joseph Hand; Eyal S Ron
Original assignee: Gelesis Ip Lp
Priority date: 2011-06-07
Filing date: 2012-06-07
Publication date: 2014-10-15
Also published as: JP2014522442A; CN108484985A; RU2013158913A; US20130089737A1; KR20140105426A; BR112013031209B1; JP2019077885A; CN108484985B; AU2012267855A1; US11130823B2; US10544233B2; JP6789326B2; WO2012170682A1; JP6639441B2; US20220073651A1; BR112013031209A2; US20200332025A1; CA2838006C; JP6177233B2; AU2012267855B2

Abstract

La presente invención proporciona un método de producción de un hidrogel polimérico que comprende las etapas de: (1) preparar una solución acuosa de un derivado de polisacárido soluble en agua y un ácido policarboxílico; (2) agitar opcionalmente la solución, por ejemplo, por agitación; (3) aislar un material compuesto de derivado de polisacárido/ácido policarboxílico a partir de la solución; y (4) calentar el material compuesto de derivado de polisacárido/ácido policarboxílico a una temperatura de al menos aproximadamente 80 °C, reticulando de ese modo el polisacárido con el ácido policarboxílico. La presente invención también proporciona hidrogeles poliméricos producidos mediante los métodos de la presente invención.

Description

MÉTODO PARA LA PRODUCCIÓN DE HIDROGELES SOLICITUDES RELACIONADAS La presente solicitud reivindica el beneficio de prioridad del documento de Solicitud Provisional de Patente de Estados Unidos N° 61/494.298, presentado el 7 de junio de 2011 y del documento de Solicitud Provisional de Patente de Estados Unidos N° 61/542.494, presentado el 3 de octubre 2011. La totalidad de las enseñanzas de las solicitudes anteriores se incorporan en el presente documento por referencia.

Antecedentes de la invención Los hidrogeles poliméricos son polímeros hidrofílicos reticulados que son capaces de absorber y retener grandes cantidades de agua. Algunos de estos materiales son capaces de absorber más de 1 kg de agua por gramo de polímero seco. Las reticulaciones entre las cadenas macromoleculares forman una red que garantiza la integridad estructural del sistema polímero-líquido y evita la solubilización completa del polímero mientras que permite la retención de la fase acuosa dentro de la red molecular. Los hidrogeles poliméricos que tienen una capacidad particularmente grande para retener agua se denominan hidrogeles poliméricos superabsorbentes (SAP). La elevada capacidad de absorción bajo carga (AUL) también es una característica común de los SAP que en general no se manifiesta en los hidrogeles poliméricos que tienen una menor capacidad para retener agua. Además de la presión, el pH y otras condiciones ambientales pueden afectar a la capacidad para retener agua de un hidrogel polimérico, tal como un SAP. Las aplicaciones de los hidrogeles poliméricos altamente absorbentes incluyen las de núcleos absorbentes en el campo de los productos absorbentes de higiene personal (Masuda, F., Superabsorbent Polymers, Ed. Japan Polymer Society, Kyoritsu Shuppann, (1987)) y las de dispositivos para la liberación controlada de agua y nutrientes en suelos áridos.

Se conocen en la técnica materiales de carboxialquil celulosa y otros carboxialquil polisacáridos. Los materiales que carboxialquil celulosa se pueden formar por tratamiento de un material celulósico con un agente carboxialquilante, tal como un ácido cloroalcanoico, habitualmente ácido monocloroacético, y una base, tal como hidróxido sódico, ocasionalmente en presencia de un alcohol. Tales carboxialquil celulosas son generalmente solubles en agua. Se conocen diversos métodos para convertir tales carboxialquil celulosas solubles en agua en insolubles en agua. Sin embargo, estos métodos se basan en un mecanismo de estabilización que no incluye el uso de ningún reticulador; el procedimiento implica la selección de un intervalo apropiado de temperatura y del tiempo de tratamiento térmico para transformar el derivado de celulosa soluble en agua en una forma no soluble en agua. La estabilización resultante parece deberse principalmente a efectos físicos más que químicos. De hecho, a ciertos valores de pH, generalmente a aproximadamente pH 10 y superior, los derivados de celulosa se vuelven solubles en agua de nuevo. [Flory, J. P. Principies of Polymer Chemistry; Cornell University: Ithaca, NY, 1953].

Otros métodos para la insolubilización de materiales de carboxialquil celulosa incluyen el tratamiento térmico de la carboxialquil celulosa en presencia de un exceso de reactivos carboxialquilantes y productos secundarios de la reacción de carboxialquilación, para proporcionar una carboxialquil celulosa insoluble en agua que tiene características y propiedades deseables de absorción y retención de líquidos. En estos casos, el uso de aceleradores y catalizadores que estimulan la estabilización (es decir, la reticulación permanente), unido a una distribución no informe del grado reticulación, da como resultado un material insoluble que tiene una baja capacidad de hinchado (Anbergen U., W. Opperman, Polymer, 31 , 1854 (1990), Nijenhuis, K.te, Advances in Polymer Science, 130, (1997)).

Los hidrogeles basados en celulosa se pueden obtener a través de la estilización física o química de soluciones acuosas de productos de celulosa. Se han combinado polímeros naturales y/o sintéticos adicionales con la celulosa para obtener hidrogeles compuestos con propiedades específicas [Chen, H.; Fan, M. Novel thermally sensitive pH-dependent chitosan/carboxymethylcellulose hydrogels. J. Bioact. Compat. Polym. 2008, 23 (1 ), 38-48. Chang, C; Lúe, A.; Zhang, L. Effects of cross-linking methods on structure and properties of cellulose/PVA hydrogels. Macromol. Chem. Phys., 2008, 209 (12), 1266-1273] (A. Sannino, M. Madaghiele, F. Conversano, A. Maffezzoli, P.A. Netti, L. Ambrosio y L. Nicolais1 "Cellulose derivative-hyaluronic acid based microporous hydrogel cross-linked through divinyl sulfone (DVS) to modulate equilibrium sorption capacity and network stability", Biomacromolecules, Vol. 5, n° 1 (2004) 92-96). Los geles termorreversibles físicos se preparan habitualmente a partir de soluciones en agua de metilcelulosa y/o hidroxipropil metilcelulosa (en una concentración de un 1-10 % en peso) [Sarkar, N. Thermal gelation properties of methyl and hydroxypropyl methylceliulose. J. Appl. Polym. Sci., 1979, 24 (4), 1073-1087]. El mecanismo de gelificación implica asociaciones hidrofóbicas entre las macromoléculas que poseen el grupo metoxi. A bajas temperaturas, las cadenas de polímero en solución se hidratan y se entrelazan entre sí de forma sencilla. A medida que aumenta la temperatura, las macromoléculas pierden gradualmente su agua de hidratación, hasta que tienen lugar asociaciones hidrofóbicas polímero-polímero, formando de ese modo la red de hidrogel. La temperatura de transición sol-gel depende del grado de sustitución de los éteres de celulosa así como de la adición de sales. Un mayor grado de sustitución de los derivados de celulosa les confiere un carácter más hidrofóbico, disminuyendo de ese modo la temperatura de transición a la que tienen lugar las asociaciones hidrofóbicas. Se obtiene un efecto similar añadiendo sales a la solución de polímero, dado que las sales reducen el nivel de hidratación de las macromoléculas al acaparar la presencia de moléculas de agua alrededor de sí mismas. Se pueden ajustar apropiadamente tanto el grado de sustitución como la concentración de sal para obtener formulaciones específicas que gelifican a 37 °C y son de ese modo potencialmente útiles para aplicaciones biomédicas [Tate, M.C; Shear, DA; Hoffman, S.W.; Stein, D.G.; LaPlaca, M.C. Biocompatibility of methylcellulose-based constructs designed for intracerebral gelation following experimental traumatic brain ¡njury. Biomaterials, 2001, 22 (10), 1113-1123. Materials, 2009, 2, 370 Chen, C; Tsai, C; Chen, W.; Mi, F.; Liang, H.; Chen, S.; Sung, H. Novel living cell sheet harvest system composed of thermoreversible methylceliulose hydrogels. Biomacromolecules, 2006e7 (3), 736-743. Stabenfeldt, S.E.; García, A.J.; LaPlaca, M.C. Thermoreversible laminin-functionalized hydrogel for neural tissue engineering. J. Biomed. Mater. Res., A 2006, 77 (4), 718-725.]. Sin embargo, los hidrogeles reticulados físicamente son reversibles [Te Nijenhuis, K. On the nature of cross-links in thermoreversible gels. Polym. Bull., 2007, 58 (1 ), 27-42], y por lo tanto podrían fluir en determinadas condiciones (por ejemplo, carga mecánica) y se podrían degradar de una forma incontrolable. Debido a tales desventajas, los hidrogeles físicos basados en metilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) no se recomiendan para uso in vivo.

A diferencia de los hidrogeles físicos que muestran propiedades de flujo, se pueden preparar redes estables y consistentes de celulosa por inducción de la formación de reticulaciones químicas irreversibles entre las cadenas de celulosa. Se pueden usar tratamientos de agentes químicos o físicos (es decir, radiación de alta energía) para formar redes estables basadas en celulosa. El grado de reticulación, definido como el número de sitios de reticulación por unidad de volumen de la red de polímero, afecta a las propiedades de difusión, mecánicas y de degradación del hidrogel, además de a la termodinámica de absorción, y se puede controlar hasta cierto grado durante la síntesis. Las modificaciones químicas específicas del esqueleto de celulosa se podrían llevar a cabo antes de la reticulación, para obtener hidrogeles estables con unas propiedades determinadas. Por ejemplo, se han desarrollado HPMC sililados que se reticulan mediante reacciones de condensación después de un descenso del pH de las soluciones acuosas.

Como ejemplo adicional, se ha sintetizado carboximetilcelulosa sódica (NaCMC) modificada con tiramina para obtener formulaciones enzimáticamente gelificables para el suministro celular [Ogushi, Y.; Sakai, S.; Kawakami, K. Synthesis of enzymatically-gellable carboxymethylcellulose for biomedical applications. J. Biosci. Bioeng., 2007, 104 (1 ), 30-33]. La fotorreticulación de soluciones acuosas de derivados de celulosa se puede conseguir siguiendo una funcionalización adecuada de la celulosa. Sin embargo, el uso de un reticulador químico y/o agentes de funcionalización proporciona un producto que no es adecuado para la administración oral, especialmente en cantidades considerables y uso crónico.

Sumario de la Invención La presente invención se refiere al descubrimiento de que la reticulación de derivados de celulosa solubles en agua, tales como carboximetilcelulosa, con bajos niveles de un ácido policarboxílico, tal como ácido cítrico (ácido 3-carboxi-3-hidroxi-1 ,5-pentanodioico; en lo sucesivo en el presente documento también designado "AC") da como resultado la formación de hidrogeles poliméricos altamente absorbentes que tienen importantes propiedades de absorción de agua, estabilidad mecánica y otras características ventajosas.

La presente invención se refiere, además, a procesos mejorados para la producción de hidrogeles poliméricos, incluyendo hidrogeles poliméricos superabsorbentes, por reticulación de un derivado de polisacárido soluble, tal como un carboxialquil polisacárido, un hidroxialquil polisacárido o una combinación de los mismos, con un ácido policarboxílico. La presente invención además se refiere a los hidrogeles poliméricos producidos usando estos procesos y a hidrogeles poliméricos que tienen propiedades ventajosas.

En una realización, la presente invención proporciona un método de producción de un hidrogel polimérico que comprende las etapas de (1) preparar una solución acuosa de un derivado de polisacárido soluble en agua y un ácido policarboxílico; (2) agitar opcionalmente la solución, por ejemplo, por agitación; (3) aislar un material compuesto de derivado de polisacárido/ácido policarboxílico a partir de la solución y (4) calentar el material compuesto de derivado de polisacárido/ácido policarboxílico a una temperatura de al menos aproximadamente 80 °C, reticulando de ese modo el polisacárido con el ácido policarboxílico. En una realización, el material compuesto de derivado de polisacárido/ácido policarboxílico se granula antes de llevar a cabo la etapa (4). En una realización, el material compuesto de derivado de polisacárido/ácido policarboxílico se calienta en la etapa (4) a una temperatura de aproximadamente 100 °C o superior.

La solución acuosa de derivado de polisacárido y ácido policarboxílico se prepara preferentemente por adición del derivado de polisacárido y el ácido policarboxílico en agua y agitando, por ejemplo por agitación, la mezcla resultante durante una cantidad de tiempo suficiente para crear una solución homogénea.

El derivado de polisacárido está presente preferentemente en la solución de la etapa (1 ) en una concentración de al menos aproximadamente un 0,25 % en peso con respecto al agua, preferentemente al menos aproximadamente un 0,4 % o un 0,5 %. En una realización, la concentración del derivado de polisacárido es de aproximadamente un 0,25 % a aproximadamente un 25 % o de aproximadamente un 0,25 % a aproximadamente un 30 %, en peso con respecto al agua, preferentemente de aproximadamente un 0,4 % a aproximadamente un 20 % y más preferentemente de aproximadamente un 0,4 % a aproximadamente un 12 %. En ciertas realizaciones, el derivado de polisacárido está presente en la solución en una concentración de al menos aproximadamente un 4 %, por ejemplo de aproximadamente un 4 % a aproximadamente un 30 %, de aproximadamente un 4 % a aproximadamente un 20 %, de aproximadamente un 4 % a aproximadamente un 10 % en peso con respecto al agua. En una realización, el derivado de polisacárido está presente en la solución de la etapa (1 ) en una concentración de aproximadamente un 6 % en peso con respecto al agua. En ciertas realizaciones, la concentración de polisacárido es de aproximadamente un 4 % a aproximadamente un 8 %, de aproximadamente un 4,5 % a aproximadamente un 7,5 %, de aproximadamente un 5 % a aproximadamente un 7 %, o de aproximadamente un 5,5 % a aproximadamente un 6,5 % en peso con respecto al agua. En otras realizaciones, la concentración de polisacárido es de un 0,25 % a aproximadamente un 6 %, de aproximadamente un 0,4 % a aproximadamente un 6 % o de aproximadamente un 0,5 % a aproximadamente un 6 % en peso con respecto al agua. En una realización, la concentración del derivado de polisacárido es de aproximadamente un 0,5 % a aproximadamente un 1 %, un 1 ,5 % o un 2 % en peso con respecto al agua. En una realización, la solución incluye derivado de polisacárido sin disolver, es decir, la cantidad de derivado de polisacárido excede su solubilidad y se forma una suspensión o pasta.

El ácido policarboxílico está presente preferentemente en la solución de la etapa (1 ) en una concentración de aproximadamente un 0,01 % a aproximadamente un 5 % o de aproximadamente un 0,05 a aproximadamente un 5 % en peso con respecto al derivado de polisacárido. Preferentemente, el ácido policarboxílico está presente en una concentración de aproximadamente un 0,3 % o inferior o de un 0,35 % o inferior en peso con respecto al derivado de polisacárido. En una realización, el ácido policarboxílico está presente en la solución de la etapa (1 ) en una concentración de aproximadamente un 0,01 % a aproximadamente un 0,35 %, de aproximadamente un 0,05 % a aproximadamente un 0,35 %, de aproximadamente un 0,1 % a aproximadamente un 0,35 %, de un 0,01 % a aproximadamente un 0,3 %, de aproximadamente un 0,05 % a aproximadamente un 0,3 %, de aproximadamente un 0,1 % a aproximadamente un 0,3 %, de un 0,15 % a aproximadamente un 0,35 %, de aproximadamente un 0,15 % a aproximadamente un 0,3 %, de un 0,2 % a aproximadamente un 0,35 %, de aproximadamente un 0,25 % a aproximadamente un 0,35 %, de aproximadamente un 0,2 % a aproximadamente un 0,3 %, o de aproximadamente un 0,25 % a aproximadamente un 0,3 %, en peso con respecto al derivado de polisacárido.

En otra realización, el ácido policarboxílico está presente preferentemente en la solución de la etapa (1 ) en una concentración de aproximadamente un 0,05 a aproximadamente un 5 % (g/g) con respecto a las unidades monoméricas del derivado de polisacárido. Preferentemente, el ácido policarboxílico está presente en una concentración de aproximadamente un 0,35 % (g/g) o un 0,3 % o inferior con respecto a las unidades monoméricas del derivado de polisacárido. En una realización, el ácido policarboxílico está presente en la solución de la etapa (1 ) en una concentración de aproximadamente un 0,05 % a aproximadamente un 0,3 %, de aproximadamente un 0,1 % a aproximadamente un 0,3 %, de un 0,2 % a aproximadamente un 0,3 % o de aproximadamente un 0,25 % a aproximadamente un 0,3 % (g/g) con respecto a las unidades monoméricas del derivado de polisacárido.

En una realización, la solución acuosa consiste básicamente en el derivado de polisacárido, el ácido policarboxílico y agua. En una realización preferente, la solución consiste básicamente en carboximetilcelulosa, ácido cítrico y agua.

En otra realización, la solución consiste básicamente en carboximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, ácido cítrico y agua. En otra realización más, la solución consiste básicamente en hidroxietilcelulosa, ácido cítrico y agua. El agua es preferentemente agua purificada, tal como agua destilada o desionizada. En esta realización, el proceso se lleva a cabo en ausencia básica de cualquier otro agente que pueda modificar el pH. En las realizaciones, la solución está básicamente libre de espaciador molecular, tal como se usa dicho término en el documento de Patente WO 2009/021701 , incluyendo sacáridos, polioles y alcoholes de azúcar, tales como sorbitol.

En otra realización, la solución comprende un espaciador molecular, preferentemente un compuesto polihidroxilado, tal como un sacárido, un poliol o un alcohol de azúcar. En una realización el espaciador molecular es sorbitol. Preferentemente, la concentración del espaciador molecular es de un 0 % a aproximadamente un 20 % en peso con respecto al peso del agua. En una realización la concentración del espaciador molecular es de aproximadamente un 0,1 % a aproximadamente un 20 % en peso con respecto al peso del agua. En otra realización la concentración del espaciador molecular es de aproximadamente un 4 % a aproximadamente un 20 % o de aproximadamente un 8 % a un 20 % en peso con respecto al peso del agua. En otra realización, la concentración del espaciador molecular es menor de un 0,5 % en peso con respecto al peso del agua, por ejemplo, menor de un 0,4 %, 0,3 %, 0,2 % o un 0,1 %. En ciertas realizaciones con menores concentraciones de ácido policarboxilico, una fracción del derivado de polisacárido no se retícula al final del proceso y se puede eliminar por lavado del hidrogel producido. En este caso, el exceso de derivado de polisacárido sirve como espaciador molecular. Esto puede ocurrir, por ejemplo, cuando el derivado de polisacárido es carboximetilcelulosa y el ácido policarboxilico es ácido cítrico, con una concentración de ácido cítrico de aproximadamente 0,5 o inferior, aproximadamente un 0,35 % o inferior o aproximadamente un 0,3 % o inferior en peso con respecto a la carboximetilcelulosa.

La reacción de reticulación se lleva a cabo preferentemente en ausencia básica de catalizador. En una realización preferente, la reacción de reticulación se lleva a cabo en ausencia básica de hipofosfito sódico.

Breve sumario de las figuras La Figura 1 ilustra el mecanismo de reticulación de un polímero celulósico con ácido cítrico.

La Figura 2 es un gráfico que muestra la captación teórica de medios y el colapso de un hidrogel polimérico comestible a medida que se mueve a través del tracto gastrointestinal.

La Figura 3 es una representación de s (Pa) frente a l0-l (µ) de un experimento de compresión típico como se describe en el Ejemplo 5.

La Figura 4 es una representación de -s(a-1/a2)"1 frente a 1/a de un experimento de compresión típico como se describe en el Ejemplo 5.

La Figura 5 es un gráfico que muestra el grado reticulación de carboximetilcelulosa reticulada con ácido acético preparada con dos concentraciones de partida diferentes de CMC en función de la concentración de ácido cítrico.

La Figura 6 es un gráfico que muestra el grado reticulación de carboximetilcelulosa reticulada con ácido acético preparada con concentraciones de partida diferentes de CMC con un 0,3 % de ácido cítrico.

La Figura 7 es un gráfico que muestra la relación de captación de medios en SGF/agua 1 :8 de carboximetilcelulosa preparada con diferentes concentraciones de partida de CMC con un 0,3 % de ácido cítrico.

La Figura 8 presenta los espectros de HRMAS RMN de las muestras C y D del Ejemplo 6.

La Figura 9 presenta los espectros de HRMAS RMN de las muestras A y B del Ejemplo 6.

La Figura 10 presenta el espectro HRMAS RMN de las muestras C y D del Ejemplo 6 con filtrado T2.

La Figura 11 presenta el espectro HRMAS RMN de las muestras A y B del Ejemplo 6 con filtrado T2.

La Figura 12 es un diagrama esquemático que ilustra un aparato útil para la producción de un hidrogel polimérico.

La Figura 13 presenta gráficos que muestran la dependencia pronosticada del módulo elástico, el hinchado, el módulo de viscosidad y la apetecibilidad en función de la concentración de ácido cítrico como se describe en el Ejemplo 9. Descripción detallada de la invención La presente invención proporciona hidrogeles poliméricos, métodos de preparación de los hidrogeles poliméricos, métodos de uso de los hidrogeles poliméricos y artículos de fabricación que comprenden los hidrogeles poliméricos. En ciertas realizaciones, la presente invención se refiere al descubrimiento de que se pueden preparar hidrogeles de polisacáridos, tales como carboximetilcelulosa reticulada químicamente con ácido cítrico, que tienen propiedades ventajosas, usando una cantidad relativa de ácido policarboxilico menor que la que se ha enseñado en la técnica.

En una realización, el método de producción de un hidrogel polimérico comprende las etapas de: (1 ) preparar una solución acuosa del derivado de polisacárido soluble en agua y el ácido policarboxilico; (2) agitar opcionalmente la solución; (3) aislar un material compuesto de derivado de polisacárido/ácído policarboxilico a partir de la solución; y (4) calentar el material compuesto de derivado de polisacárido/ácido policarboxilico a una temperatura de al menos aproximadamente 80° C, o al menos aproximadamente 100 °C, reticulando de ese modo el polisacárido con el ácido policarboxilico y formando el hidrogel polimérico. En una realización, el material compuesto de derivado de polisacárido/ácido policarboxilico se granula antes de llevar a cabo la etapa (4) y se tamiza opcionalmente para obtener partículas de un intervalo de tamaño deseado. En una realización, el producto de hidrogel polimérico de la etapa (4) se granula, por ejemplo, por machacado o molienda, y se tamiza opcionalmente.

En una realización preferente, el método de la presente invención incluye las etapas de (1 ) preparar una solución acuosa del derivado de polisacárido soluble en agua y el ácido policarboxilico; (2) agitar la solución; (3) calentar la solución para retirar agua y producir un material compuesto de derivado de polisacárido/ácido policarboxilico; (3a) granular el material compuesto de derivado de polisacárido/ácido policarboxilico para producir partículas de material compuesto; (4) calentar las partículas de material compuesto a una temperatura de al menos aproximadamente 80 °C, reticulando de ese modo el derivado de polisacárido con el ácido policarboxilico y formando el hidrogel polimérico; (5) lavar el hidrogel polimérico; (6) secar el hidrogel polimérico y, opcionalmente, (7) granular el hidrogel polimérico para producir partículas de hidrogel. Las partículas de hidrogel producidas en cualquiera o ambas de las etapas (3a) y (7) se pueden tamizar para producir una muestra de partículas dentro de un intervalo de tamaño específico.

El término "material compuesto de derivado de polisacárido/ácido policarboxilico" o "material compuesto", como se usa en el presente documento, se refiere a un material básicamente seco que comprende una mezcla del derivado de polisacárido y el ácido policarboxílico. En las realizaciones en las que se produce este material compuesto mediante secado por evaporación de la solución acuosa del derivado de polisacárido y el ácido policarboxílico, el material compuesto es el residuo básicamente seco que queda después de la retirada del agua no enlazada. La composición puede retener agua enlazada, y puede ser, por ejemplo, hasta un 5, 10 o 20 % en peso de agua.

Sin quedar ligado ninguna teoría, se cree que la preparación de hidrogeles poliméricos como se desvela en el presente documento transcurre a través de la reticulación covalente del derivado de polisacárido con el ácido policarboxílico. La Figura 1 ilustra la reticulación de un derivado de celulosa soluble, tal como carboximetilcelulosa, con ácido cítrico. En este mecanismo, el grupo carboxilo C1 de ácido cítrico se activa por formación de anhídrido a pH neutro y a temperatura elevada y en presencia de una cantidad muy pequeña de agua, y en ausencia de catalizador, reacciona con un grupo hidroxilo celulósico para formar un éster. El grupo carboxilo C5 se activa a continuación por formación de anhídrido y reacciona con un grupo hidroxilo de otra cadena polimérica celulósica, formando de ese modo una reticulación química covalente. La retirada de agua de la solución del derivado de polisacárido/ácido policarboxílico antes de la reticulación es por lo tanto necesaria para permitir que se produzca la reacción de formación de anhídrido/esterificación. Esto se lleva a cabo en las etapas (3) y (4) que se han descrito anteriormente. Como se muestra posteriormente en el Ejemplo 6, el fracaso al retirar el agua de la solución antes de la reticulación da como resultado hidrogeles con reticulaciones físicas en lugar de reticulaciones químicas.

El derivado de polisacárido soluble en agua es preferentemente un carboxialquil polisacárido, un hidroxialquilpolisacárido o una combinación de los mismos. En ciertas realizaciones, el derivado de polisacárido soluble en agua es un derivado de celulosa, tal como una hidroxialquilcelulosa, por ejemplo, hidroxietilcelulosa, o una carboxialquil celulosa, incluyendo carboximetilcelulosa, carboxietilcelulosa, y similares, o una mezcla de las mismas. En otras realizaciones, el derivado de polisacárido es una combinación de carboximetilcelulosa con otro derivado de polisacárido, tal como otro derivado de celulosa, incluyendo una hidroxialquilcelulosa.

Los expertos en la materia conocen los métodos de preparación de la carboxialquil celulosa. De forma adecuada, se proporciona un material celulósico tal como copos de pulpa de madera, algodón, linteres de algodón, y similares. El material celulósico puede estar en forma de fibras o fibras que se han triturado para formar partículas. El material celulósico se dispersa en un disolvente inerte tal como un alcohol y se añade un agente de carboxialquilación a la dispersión. Los agentes de carboxialquilación comprenden generalmente un ácido cloroalcanoico tal como ácido monocloroacético e hidróxido sódico. Es posible llevar a cabo la carboxialquilación del polisacárido de partida de modo que se formen directamente la solución de carboxialquil celulosa y agua. Es decir, el proceso de carboxialquilación se puede llevar a cabo en un medio acuoso de modo que, después de la formación de la carboxialquil celulosa, se solubilice en el agua. De este modo, no es necesaria ninguna etapa de recuperación entre la formación de la carboxialquil celulosa y la formación de la solución de carboxialquil celulosa y agua.

La carboximetilcelulosa o las sales de la misma tienen preferentemente un grado medio de sustitución de aproximadamente 0,3 a aproximadamente 1 ,5, más preferentemente de aproximadamente 0,4 a aproximadamente 1 ,2. El grado de sustitución se refiere al número medio de grupos carboxilo presentes en la unidad de anhidroglucosa del material celulósico. Las carboximetilcelulosas que tienen un grado medio de sustitución dentro del intervalo de aproximadamente 0,3 a aproximadamente .1 ,5 son generalmente solubles en agua. Como se usa en el presente documento, se considera que una carboxialquil celulosa, tal como carboximetilcelulosa, es "soluble en agua" cuando se disuelve en agua para formar una solución verdadera.

La carboximetilcelulosa está disponible en el mercado en un amplio intervalo de pesos moleculares. Es preferente para su uso en la presente invención carboximetilcelulosa que tiene un peso molecular relativamente alto. Generalmente, lo más conveniente es expresar el peso molecular de una carboximetilcelulosa en términos de su viscosidad en una solución acuosa al 1 ,0 por ciento en peso. Carboximetilcelulosas adecuadas para su uso en la presente invención tienen preferentemente una viscosidad en una solución acuosa al 1 ,0 por ciento en peso de aproximadamente 50 centipoise (0,05 Pa.s) a aproximadamente 10.000 centipoise (10 Pa.s), más preferentemente de aproximadamente 500 centipoise (0,5 Pa.s) a aproximadamente 10.000 centipoise (10 Pa.s), y lo más preferentemente de aproximadamente 1.000 centipoise (1 Pa.s) a aproximadamente 2.800 centipoise (2,8 Pa.s). En una realización preferente, la carboximetilcelulosa tiene un peso molecular promedio en peso de 500 a 800 kd.

Están disponibles en el mercado carboxialquil celulosas adecuadas en numerosos vendedores. Un ejemplo de una carboxialquil celulosa disponible en el mercado es carboximetilcelulosa, disponible en el mercado en Ashland /Aqualon Company con la designación comercial AQUALON™, Blanose y BONDWELL™ dependiendo de la región geográfica en la que se comercialice. El ácido policarboxílico es preferentemente un ácido orgánico que contiene dos o más grupos carboxilo (COOH) y de 2 a 9 átomos de carbono en la cadena o anillo al que se unen los grupos carboxílicos; los grupos carboxilo no se incluyen cuando se determina el número de átomos de carbono de la cadena o anillo (por ejemplo, el ácido 1 ,2,3-propanotricarboxílico se debería considerar que es un ácido policarboxílico C3 que contiene tres grupos carboxilo y el ácido 1 ,2,3,4-butanotetracarboxílico se debería considerar que es un ácido policarboxílico C4 que contiene cuatro grupos carboxilo). De forma alternativa, un heteroátomo tal como un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, puede sustituir a un grupo metileno en el ácido policarboxílico. Más específicamente, los ácidos policarboxílicos preferentes para su uso como agentes de reticulación en la presente invención incluyen ácidos alifáticos y alicíclicos que están saturados u olefínicamente insaturados, con al menos tres grupos carboxilo por molécula o con dos grupos carboxilo por molécula y un doble enlace carbono-carbono presente en alfa, beta a uno o ambos grupos carboxilo. Además es preferente que el ácido policarboxílico tenga un grupo carboxilo en un ácido policarboxílico alifático o alicíclico que esté separado de un segundo grupo carboxilo por 2 o 3 átomos de carbono. Sin quedar ligado a ninguna teoría, se cree que un grupo carboxilo del ácido policarboxílico puede formar preferentemente un anillo de anhídrido cíclico de 5 o 6 miembros con un grupo carboxilo vecino en la molécula de ácido policarboxílico. Cuando dos grupos carboxilo están separados por un doble enlace carbono-carbono o están conectados ambos al mismo anillo, los dos grupos carboxilo deben estar en la configuración cis uno respecto del otro para interactuar de este modo. Ácidos policarboxílicos adecuados incluyen ácido cítrico (también conocido como ácido 2-hidroxi-1 ,2,3-propanotricarboxílico), ácido tartrato monosuccínico, ácido oxidisuccínico también conocido como 2,2'-oxibis(ácido butanodioico), ácido tiodisuccínico, ácido disuccínico, ácido maleico, ácido citracónico también conocido como ácido metilmaléico, ácido cítrico, ácido itacónico también conocido como ácido metilensuccínico, ácido tricarboxílico también conocido como ácido 1 ,2,3-propanotricarboxílico, ácido transaconítico también conocido como ácido trans-1-propeno-1 ,2,3-tricarboxílico, ácido 1 ,2,3,4-butanotetracarboxílico, ácido todo-c/s-1 ,2,3,4-ciclopentanotetracarboxílico, ácido melítico también conocido como ácido bencenohexacarboxilico, y ácido oxidisuccínico también conocido como 2,2'-oxibis(ácido butanodioico). Se puede encontrar una descripción más detallada del ácido tartrato monosuccínico, el ácido tartrato disuccínico, y las sales de los mismos en Bushe et al., documento de Patente de Estados Unidos N° 4.663.071 , incorporado en el presente documento por referencia.

Preferentemente, el ácido policarboxílico está saturado y contiene al menos tres grupos carboxilo por molécula. Un ácido policarboxílico preferente es ácido cítrico. Otros ácidos preferentes incluyen ácido 1 ,2,3-propanotricarboxílico, y ácido 1 ,2,3,4-butanotetracarboxílico. El ácido cítrico es particularmente preferente, dado que proporciona hidrogeles con altos niveles de humectabilidad, absorción y resiliencia que son seguros y no irritantes para los tejidos humanos, y proporciona enlaces reticulados estables. Además, el ácido cítrico está disponible en grandes cantidades a precios relativamente bajos, haciéndolo de ese modo comercialmente viable para su uso como agente de reticulación.

La lista anterior de ácidos policarboxílicos específicos es únicamente con fines ejemplares, y no se pretende que estén todos incluidos. De manera importante, el agente de reticulación debe ser capaz de reaccionar con al menos dos grupos hidroxilo de cadenas de celulosa próximas de dos moléculas de celulosa adyacentes. Un experto en la materia reconocerá que los agentes de reticulación de ácido policarboxílico C2-C9 alifático y alicíclico que se han descrito anteriormente se pueden hacer reaccionar de una diversidad de formas para producir los hidrogeles poliméricos reticulados en el presente documento, tales como la forma de ácido libre y las sales de los mismos. Aunque en la forma de ácido libre es preferente, se pretende que la totalidad de tales formas queden incluidas dentro del ámbito de la presente invención.

En una realización, el derivado de polisacárido y el ácido policarboxílico son ambos materiales de calidad alimentaria o de calidad farmacéutica. Por ejemplo, la carboximetilcelulosa y el ácido cítrico se usan ambos como aditivos alimentarios y excipientes farmacéuticos y por lo tanto están disponibles en formas que son adecuadas para estos usos.

El término "carboximetilcelulosa" (CMC), como se usa en el presente documento, se refiere a carboximetilcelulosa (celulosa carboximetil éter) en la forma ácida, en forma de una sal o en forma de una combinación de la forma ácida y una sal. Formas de sal preferentes incluyen carboximetilcelulosa sódica y carboximetilcelulosa potásica. En realizaciones particularmente preferentes, la carboximetilcelulosa está presente en la solución en forma de la sal sódica (NaCMC).

La solución acuosa del derivado de celulosa y el ácido policarboxílico se puede formar a cualquier temperatura en la que el derivado de celulosa sea soluble en el agua. Generalmente, tales temperaturas están dentro del intervalo de aproximadamente 10 °C a aproximadamente 100 °C. Preferentemente, la solución se prepara básicamente a temperatura ambiente, por ejemplo, entre 20 °C y 30 °C.

Es preferente tener el pH de la solución entre 5 y 8, más preferentemente entre 6 y 7.

El material compuesto de derivado de polisacárido/ácido policarboxílico aislado a partir de la solución acuosa es adecuado para la reticulación química para formar hidrogeles poliméricos que tienen propiedades de absorción mejoradas debido a los entrelazamientos inter-cadena. Sin quedar unido a ninguna teoría, se cree que la solubilización proporciona entrelazamientos moleculares que producen una red más estrecha y una distribución preferente de los grupos carboxilo y los grupos hidroxilo entre el derivado de polisacárido y el ácido policarboxílico. Un mayor entrelazamiento de las cadenas de derivado de polisacárido resulta de ese modo en una reticulación más uniforme después del tratamiento térmico, lo que resulta a su vez en un hidrogel polimérico superabsorbente con una mayor capacidad de captación de medios y una mejora considerable de las propiedades mecánicas y reológicas.

El material compuesto de derivado de polisacárido/ácido policarboxílico se puede aislar a partir de la solución mediante cualquier método que evite un deterioro sustancial de las características de absorción del hidrogel polimérico resultante. Ejemplos de tales métodos incluyen secado por evaporación, liofilización, precipitación, centrifugación, secado por pulverización, secado de punto crítico, y similares.

Preferentemente, el material compuesto de derivado de polisacárido/ácido policarboxílico se aisla mediante secado por evaporación a una temperatura dentro del intervalo de aproximadamente 10 °C a aproximadamente 100 °C, preferentemente de aproximadamente 45 °C a aproximadamente 80 °C. En ciertas realizaciones, el secado se lleva a cabo con una temperatura inicial mayor de 80 °C, por ejemplo, de 80 °C a 100 °C, para reducir sustancialmente el volumen de la solución, y a continuación la temperatura se reduce por debajo de 80 °C para completar el secado. Por ejemplo, la solución se puede secar inicialmente a 85 °C, y a continuación se puede reducir la temperatura a 50 °C para completar el secado. Naturalmente, se pueden emplear temperaturas mayores si la solución se pone a presión. Se pueden emplear temperaturas menores si la solución se pone al vacío. En una realización preferente, el secado por evaporación se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 70 °C. Cuando la solución se seca por calentamiento, la etapa de aislamiento del material compuesto de derivado de polisacárido/ácido policarboxílico y la etapa de reticulación del material compuesto se pueden combinar en una etapa única, preferentemente con un cambio de temperatura. Por ejemplo, la etapa de secado se puede llevar a cabo a una primera temperatura y a continuación la temperatura se puede aumentar hasta una segunda temperatura, mayor, una vez se haya completado el secado. De forma alternativa, la solución se puede secar inicialmente a una temperatura mayor, por ejemplo de aproximadamente 80 °C a aproximadamente 100 °C y, a continuación, antes de que se haya completado el secado, la temperatura se puede reducir por debajo de 80 °C para completar el secado. A continuación, la temperatura se puede aumentar por encima de 80 °C para iniciar la reticulación. En una realización, el secado se lleva a cabo con una temperatura inicial de aproximadamente 85 °C, la temperatura se reduce a aproximadamente 50 °C antes de que el secado se haya completado y, a continuación, después de completar el secado, la temperatura se eleva a aproximadamente 120 °C.

Otros métodos de aislamiento del material compuesto incluyen precipitación en la que se añade un agente precipitante (no disolvente), tal como metanol, etanol o acetona a la solución acuosa para precipitar el material compuesto a partir de la solución. El material compuesto se puede recuperar a continuación por filtración. Si se usa la precipitación para recuperar el material compuesto, el material compuesto se lava opcionalmente con agua para retirar el agente precipitante. Dependiendo de la forma en la que se recupere el material compuesto, puede ser necesario o deseable alterar su forma antes de la etapa de reticulación. Por ejemplo, si se emplea secado por evaporación, el material compuesto se puede recuperar en forma de una película o lámina. A continuación, esta película o lámina de material se puede granular, fragmentar, moler o triturar en partículas, copos o gránulos de material compuesto antes de la etapa de reticulación. En una realización, las partículas de material compuesto son básicamente esféricas.

Si se emplea secado por evaporación mediante secado por pulverización, el material compuesto se puede recuperar en forma de partículas, copos o gránulos antes de la etapa de reticulación.

En una realización, las partículas de material compuesto son básicamente esféricas. En otra realización, las partículas tienen básicamente una forma irregular.

Las partículas de material compuesto tienen preferentemente un diámetro máximo de sección transversal o su mayor dimensión dentro del intervalo de aproximadamente 5 micrometros a aproximadamente 2.000 micrometros, preferentemente dentro del intervalo de aproximadamente 100 micrometros a aproximadamente 1.000 micrometros, y preferentemente el diámetro medio de partícula de sección transversal debería ser de aproximadamente 300 micrometros a aproximadamente 800 micrometros.

Sin quedar ligado a ninguna teoría, se cree que la etapa de granulación del material compuesto antes de la reticulación proporciona una distribución homogénea de los sitios de reticulación así como una mejora de la evaporación de agua antes de que comience la reacción de reticulación, dando como resultado un material con un elevado módulo conservativo (G') y una estabilización química uniforme. Esto se debe al hecho de que el gradiente térmico en las partículas finamente granuladas es más homogéneo que en la estructura voluminosa, dando como resultado una cinética y una eficacia de reticulación uniformes. Esto también elimina el problema de la formación de áreas más rígidas y más débiles en el producto final, relacionadas con grados de reticulación mayores o menores, respectivamente. Este efecto puede causar el problema adicional de la formación de un estrés residual en la masa de hidrogel que corresponde a superficies de diferente rigidez, lo que puede conducir a su vez a la exfoliación del material durante la captación de medios, además de la ya indicada disminución de G'.

El material compuesto de derivado de polisacárido/ácido policarboxílico aislado se trata térmicamente a una temperatura elevada para reticular el derivado de polisacárido. Cualquier combinación de temperatura y tiempo que consiga el grado de reticulación deseado, sin daños indeseables en el derivado de polisacárido, es adecuada para su uso en la presente invención. Preferentemente, el material compuesto se mantiene a una temperatura de 80 °C o superior, por ejemplo, 100 °C o superior. En ciertas realizaciones, la temperatura está dentro del intervalo de aproximadamente 100 °C a aproximadamente 250 C, preferentemente de aproximadamente 120 °C a aproximadamente 200 °C, y más preferentemente de aproximadamente 120 °C a aproximadamente 170 °C. En una realización particularmente preferente, el material compuesto se mantiene a aproximadamente 120 °C. Cuanto mayor es la temperatura empleada, menor es el período de tiempo necesario para conseguir el grado de reticulación deseado. Generalmente, el proceso de tratamiento térmico se extenderá durante un período de tiempo dentro del intervalo de aproximadamente 1 minuto a aproximadamente 600 minutos, preferentemente de aproximadamente 1 minuto a aproximadamente 240 minutos, y más preferentemente de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 120 minutos.

El proceso de tratamiento térmico causa que las cadenas de derivado de polisacárido se reticulen a través del ácido policarboxílico y se vuelvan insolubles en agua. El proceso de tratamiento térmico produce de forma deseable un hidrogel polimérico que tiene la capacidad de absorber líquidos acuosos, en particular fluidos estomacales que tienen una alta salinidad y bajo pH.

Cualquier combinación de tiempo y temperatura que produzca un hidrogel polimérico que tenga una absorbancia deseada de un medio acuoso de interés se puede usar en la presente invención. La capacidad de un hidrogel polimérico para absorber un medio acuoso se indica mediante su Capacidad de Hinchado Libre o su relación de captación de medios para el medio de interés. El término "Capacidad de Hinchado Libre" se refiere a la cantidad, en gramos, de un medio acuoso específico que puede absorber 1 g del hidrogel polimérico seco a 37 °C en 60 minutos sin ninguna carga. Preferentemente, el hidrogel polimérico de la presente invención tiene una Capacidad de Hinchado Libre de al menos aproximadamente 50 gramos, más preferentemente de al menos aproximadamente 70 gramos, y lo más preferentemente de al menos aproximadamente 100 gramos en una solución acuosa que contiene aproximadamente un 11 % de fluido gástrico simulado (SGF/agua = 1 :8). El procedimiento para la determinación de la Capacidad de Hinchado Libre se expone posteriormente en los ejemplos.

La relación de captación de medios (MUR) es otra medida de la capacidad del hidrogel polimérico para absorber agua o una solución acuosa específica a una temperatura en particular. La MUR se obtiene a través de medidas de hinchado en equilibrio (usando, por ejemplo, una microbalanza Sartorius con una sensibilidad de 10"5 g) y se calcula con la siguiente fórmula: MUR = Ws/Wd, donde Ws es el peso del hidrogel polimérico después de la inmersión en agua destilada o en los medios especificados hasta que se alcanza el equilibrio, 24 horas a menos que se indica lo contrario. A menos que se especifique lo contrario, la MUR se determina a temperatura ambiente, o a aproximadamente 25 °C. Wa es el peso del hidrogel polimérico antes de la inmersión, habiéndose secado previamente el hidrogel polimérico para retirar cualquier cantidad de agua residual.

En una realización preferente, el método para la preparación de un hidrogel polimérico de la presente invención comprende las etapas de (a) proporcionar una solución acuosa que consiste básicamente en: (a) un derivado de celulosa, tal como carboximetilcelulosa o una sal de la misma, o hidroxietilcelulosa o una combinación de las mismas, un ácido policarboxilico, tal como ácido cítrico, y agua; (b) agitar la solución acuosa; (c) evaporar el agua libre de la solución para producir un material compuesto seco de polímero/ácido carboxílico; (d) moler el material compuesto seco para formar partículas de material compuesto; y (e) calentar las partículas de material compuesto a una temperatura de al menos aproximadamente 80 °C o al menos aproximadamente 100 °C, reticulando de ese modo el derivado de celulosa y formando un hidrogel polimérico.

En ciertas realizaciones, el producto de la etapa (e) se muele para producir partículas y las partículas se tamizan opcionalmente. Esto es particularmente deseable en los casos en los que la etapa (e) causa la aglomeración de las partículas producidas en la etapa (d). Las partículas se pueden tamizar para producir una muestra que comprende partículas dentro de un intervalo de tamaño deseado. El tamaño de las partículas puede afectar, por ejemplo, a la cantidad de hidrogel que se puede introducir dentro de una cápsula para una forma de dosificación oral. El tamaño de partícula también afecta a las propiedades Teológicas, tales como el módulo elástico, y a la cinética de hinchado del hidrogel. En una realización, el hidrogel consiste básicamente en partículas en el intervalo de tamaño de 1 µ?? a 2000 µ??, preferentemente de 10 µ?? a 2000 µ??, y más preferentemente de 100 µ?t? a 1000 µ?t?. Una muestra de hidrogel consiste básicamente en partículas en un intervalo de tamaño específico donde el hidrogel es mayor de un 50% en masa de las partículas en el intervalo de tamaño específico. Preferentemente, el hidrogel es al menos un 60 %, 70 %, 80 %, 90 % o un 95 % en masa de las partículas en el intervalo de tamaño específico.

El derivado de celulosa está presente preferentemente en la solución acuosa en una concentración de un 4 % o superior, preferentemente de aproximadamente un 4 % a aproximadamente un 8 %, de un 5 % a aproximadamente un 7 %, de un 5,5 % a aproximadamente un 6,5 % o de aproximadamente un 6 % en peso con respecto al peso del agua usada para preparar la solución. Preferentemente, el ácido policarboxílico está presente en la solución en una concentración de aproximadamente un 0,5 % o inferior, más preferentemente, de aproximadamente un 0,35 % o inferior o de aproximadamente un 0,3 % o inferior en peso con respecto al peso del derivado de celulosa. Preferentemente, el derivado de celulosa es carboximetilcelulosa en una concentración de aproximadamente un 5 % a aproximadamente un 7 %, más preferentemente de aproximadamente un 5,5 % a aproximadamente un 6,5 % y lo más preferentemente de aproximadamente un 6 % en peso con respecto al agua, y el ácido policarboxílico es ácido cítrico, en una concentración de aproximadamente un 0,15 % a aproximadamente un 0,35 %, preferentemente de aproximadamente un 0,2 % a aproximadamente un 0,35 %, de un 0,15 % a aproximadamente un 0,3 % o de aproximadamente un 0,3 % en peso con respecto a la carboximetilcelulosa.

El pH de la solución acuosa se mantiene preferentemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 9, de aproximadamente 6 a 8, de aproximadamente 6,5 a aproximadamente 7,5 o de aproximadamente 5,5 a aproximadamente 7.

En una realización del método de la presente invención, la solución acuosa se seca para formar el material compuesto seco en forma de una lámina, que se muele para formar partículas de material compuesto. Preferentemente, las partículas de material compuesto tienen su mayor dimensión entre 10 µ?t? y 1000 µ??, más preferentemente entre 100 µ?? y 1000 µ?? con un tamaño medio entre 300 µ?? y 600 µ??. Las partículas de material compuesto se tamizan opcionalmente para proporcionar partículas en un intervalo de tamaño deseado. Las partículas de material compuesto se reticulan a una temperatura elevada, preferentemente a 80 °C o superior o 100 °C o superior. En realizaciones preferentes, las partículas resultantes están reticuladas de forma básicamente homogénea. Se cree que la reticulación en forma de partícula crea un límite exterior reticulado más rígido preferente en la partícula que mejora la elasticidad de la partícula y mantiene aún una buena capacidad de absorción de agua en el núcleo de las partículas.

El tiempo requerido para la reticulación de las partículas depende de la temperatura de reticulación y de la concentración de ácido policarboxilico. Por ejemplo, para una concentración de ácido cítrico de un 0,3 % (p/p frente a carboximetilcelulosa) la reticulación de la carboximetilcelulosa tarda aproximadamente 2-10 minutos a 180 °C o 2-5 horas a 120 °C. A 80 °C tarda 4 horas con una concentración de ácido cítrico de un 2,5 % (p/p) o 20 horas con una concentración de ácido cítrico de un 1 % (p/p).

Las etapas (b)-(e) del proceso pueden tener lugar en una operación única. La solución de la etapa (a) se puede secar por pulverización, por ejemplo. Es decir, la solución se puede pulverizar en una cámara para formar gotitas que se secan y se reticulan mediante una corriente de aire caliente. En esta realización, la solución se fragmenta antes de la formación del material compuesto.

En una realización, el material compuesto se aisla de la solución acuosa secando básicamente la solución acuosa, por ejemplo, por calentamiento, como se ha descrito anteriormente.

En realizaciones preferentes, la solución acuosa se coloca en una cubeta, tal como una cubeta de acero inoxidable, polipropileno o teflón, antes del aislamiento del material compuesto. Esto aumenta el área superficial de la solución, facilitando la evaporación del agua. En una realización, la solución se mantiene a una temperatura elevada hasta que comienza a formar un sólido o semisólido, por ejemplo, con formación de un gel. A continuación, el gel se invierte opcionalmente en la cubeta, y se continúa el calentamiento hasta que esté básicamente seco. Preferentemente, el calentamiento se puede llevar a cabo en un horno u horno de vacío adecuado.

El material compuesto se granula, por ejemplo, mediante machacado, molienda o fragmentación, para formar partículas de material compuesto y las partículas se mantienen a temperatura elevada, llevándose a cabo de ese modo la reticulación y produciendo partículas de hidrogel polimérico. Preferentemente, la etapa de reticulación (e) se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 80 °C o superior o de aproximadamente 100 °C o superior, más preferentemente de aproximadamente 100 °C a aproximadamente 160 °C, y aún más preferentemente de aproximadamente 115 °C a aproximadamente 125 °C, o aproximadamente a 120 °C.

En realizaciones preferentes, el material compuesto básicamente seco se muele para formar partículas de un tamaño adecuado. Las partículas molidas se colocan en una cubeta, tal como una cubeta de acero inoxidable o se colocan en un horno rotatorio. Esto aumenta el área superficial, facilitando la reacción de reticulación preferentemente superficial. En una realización, las partículas se mantienen a una temperatura elevada de acuerdo con la etapa (e) hasta que se completa la reticulación. Preferentemente, el calentamiento se lleva a cabo en un horno u horno de vacío adecuado.

Las partículas molidas se ordenan opcionalmente por tamaño, por ejemplo mediante tamizado, antes o después de la etapa de reticulación, para obtener partículas dentro de un intervalo de tamaño deseado.

Los métodos de la presente invención pueden incluir además las etapas de purificar el hidrogel polimérico, por ejemplo, por lavado del hidrogel polimérico en un disolvente polar, tal como agua, un disolvente orgánico polar, por ejemplo, un alcohol tal como metanol o etanol, o una combinación de los mismos. El hidrogel polimérico sumergido en el disolvente polar se hincha y libera impurezas, tales como productos secundarios o ácido cítrico sin reaccionar. El agua es preferente como disolvente polar, siendo aún más preferente agua destilada y/o desionizada. El volumen de agua que se usa en esta etapa es preferentemente al menos el volumen para alcanzar el grado máximo de captación de medios del gel, o al menos aproximadamente de 2 a 20 veces mayor que el volumen inicial del propio gel hinchado. La etapa de lavado del hidrogel polimérico se puede repetir más de una vez, cambiando opcionalmente el disolvente polar empleado. Por ejemplo, el hidrogel polimérico se puede lavar con metanol o etanol seguido de agua destilada, repitiendo opcionalmente estas dos etapas una o más veces.

El hidrogel polimérico se puede secar además para retirar la mayoría o básicamente toda el agua.

En una realización, en la etapa de secado se lleva a cabo por inmersión del hidrogel polimérico completamente hinchado en un no disolvente de celulosa, un proceso conocido como inversión de fase. El término "no disolvente de celulosa", como se usa en el presente documento, es un compuesto líquido que no disuelve el derivado de celulosa y no hincha el hidrogel polimérico, pero es preferentemente miscible en agua. No disolventes de celulosa adecuados incluyen, por ejemplo, acetona, metanol, etanol, ¡sopropanol y tolueno. El secado del hidrogel polimérico por inversión de fase proporciona una estructura final microporosa que mejora las propiedades de absorción del hidrogel polimérico por capilarídad. Además, si la porosidad es interconectada o abierta, es decir, los microporos están comunicados entre sí, mejorará a su vez la cinética de absorción/desorción del gel. Cuando un gel completa o parcialmente hinchado se sumerge en un no disolvente, el gel experimenta una inversión de fase con la expulsión de agua, hasta que el gel precipita en la forma de un sólido vitreo en forma de partículas de color blanco. Pueden ser necesarios diversos aclarados en el no disolvente para obtener el gel seco en un corto período de tiempo. Por ejemplo, cuando el hidrogel polimérico hinchado se sumerge en acetona como no disolvente, se forma una mezcla de agua/acetona que aumenta el contenido de agua a medida que se seca el hidrogel polimérico; a una determinada concentración de acetona/agua, por ejemplo, aproximadamente un 55 % de acetona, el agua ya no es capaz de salir del hidrogel polimérico, y por lo tanto se tiene que añadir nueva acetona al hidrogel polimérico para proseguir con el proceso de secado. El aumento de la relación acetona/agua durante el secado aumenta la velocidad de secado. Las dimensiones de poro se ven afectadas por la velocidad del proceso de secado y las dimensiones iniciales de las partículas de hidrogel polimérico: partículas más grandes y un proceso más rápido tienden a aumentar las dimensiones de poro; las dimensiones de poro en un intervalo a microescala son preferentes, ya que los poros en este intervalo de tamaño exhiben un fuerte efecto de capilañdad, dando como resultado la mayor capacidad de absorción y retención de agua.

En otras realizaciones, el hidrogel polimérico no se seca mediante inversión de fase. En estas realizaciones, el hidrogel polimérico se seca mediante otro proceso, tal como secado con aire, secado al vacío, liofilización o por secado a una temperatura elevada, por ejemplo, en un horno o un horno de vacío. Estos métodos de secado se pueden usar solos o en combinación. En ciertas realizaciones, estos métodos se usan en combinación con la etapa de secado de no disolvente que se ha descrito anteriormente. Por ejemplo, el hidrogel polimérico se puede secar en un no disolvente, seguido de secado con aire, liofilización, secado en horno, o una combinación de los mismos para eliminar cualquier traza residual de no disolvente. El secado en horno se puede llevar a cabo a una temperatura, por ejemplo, de aproximadamente 30-45°C hasta que el agua o el no disolvente residual se haya retirado completamente. El hidrogel polimérico lavado y seco se puede usar a continuación como tal, o se puede moler para producir partículas de hidrogel polimérico de un tamaño deseado.

En realizaciones preferentes, el derivado de celulosa es carboximetilcelulosa, preferentemente sal sódica de carboximetilcelulosa. En otra realización, el derivado de celulosa es hidroxietilcelulosa.

En otra realización, el derivado de celulosa es una combinación de carboximetilcelulosa e hidroxietilcelulosa. La relación en peso de carboximetilcelulosa con respecto a hidroxietilcelulosa puede ser de aproximadamente 1 :10 a aproximadamente 10:1. Preferentemente la relación en peso de carboximetilcelulosa con respecto a hidroxietilcelulosa es aproximadamente 1 o inferior, más preferentemente, de aproximadamente 1 :5 a aproximadamente 1 :2, más preferentemente de aproximadamente 1 :3.

Una realización particularmente preferente del método de la presente invención comprende las siguientes etapas: Etapa 1 , se disuelven sal sódica de carboximetilcelulosa y ácido cítrico en agua purificada para producir una solución que consiste básicamente en aproximadamente de un 5 % a aproximadamente un 7 %, preferentemente de aproximadamente un 6 %, en peso de carboximetilcelulosa con respecto al peso de agua, y ácido cítrico en una cantidad de aproximadamente un 0,15 % a aproximadamente un 0,35 % o de aproximadamente un 0,15 % a aproximadamente un 0,30 % en peso con respecto al peso de carboximetilcelulosa; Etapa 2, mantener la solución a una temperatura de aproximadamente 40 °C a aproximadamente 70 °C o de 40 °C a aproximadamente 80 °C, preferentemente a aproximadamente 70 °C, para evaporar el agua y formar un material compuesto de carboximetilcelulosa/ácido cítrico básicamente seco; Etapa 3, moler el material compuesto para formar partículas de material compuesto; y Etapa 4, mantener las partículas de material compuesto a una temperatura de aproximadamente 80 °C a aproximadamente 150 °C o de aproximadamente 100 °C a aproximadamente 150 °C, preferentemente, aproximadamente a 120 °C, durante un periodo de tiempo suficiente para conseguir el grado de reticulación deseado y formar el hidrogel polimérico. Opcionalmente, el método puede incluir además la Etapa 5, lavar el hidrogel polimérico con agua purificada; y la Etapa 6, secar el hidrogel polimérico purificado a temperatura elevada.

La presente invención también proporciona hidrogeles poliméricos que se pueden preparar usando los métodos de la presente invención. Tales hidrogeles poliméricos comprenden carboximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa o una combinación de carboximetilcelulosa y hidroxietilcelulosa, reticuladas. En una realización preferente, el hidrogel polimérico consiste básicamente en carboximetilcelulosa reticulada con ácido cítrico.

En otra realización, la presente invención proporciona hidrogeles poliméricos, incluyendo hidrogeles poliméricos superabsorbentes, que se pueden preparar usando los métodos de la presente invención. La presente invención incluye artículos de fabricación, composiciones farmacéuticas, alimentos, productos alimenticios y dispositivos médicos, productos para agricultura y horticultura, y productos de higiene personal que comprenden tales hidrogeles poliméricos. La presente invención incluye además métodos de uso de los hidrogeles poliméricos de la presente invención para la preparación de alimentos y el tratamiento de la obesidad.

En ciertas realizaciones, los hidrogeles poliméricos producidos mediante los métodos que se describen en el presente documento forman xerogeles que tienen una densidad mayor que los xerogeles de carboximetilcelulosa producidos usando otros métodos, mientras que retienen propiedades de absorción significativas.

Los métodos de la presente invención producen hidrogeles poliméricos que combinan una reticulación tanto física como química y que tienen buenas propiedades mecánicas, estabilidad largo plazo en forma seca e hinchada y buena capacidad de retención y biocompatibilidad. [Demitri et al., Journal of Applied Polymer Science, Vol. 1 10, 2453-2460 (2008)]. Los hidrogeles poliméricos de la presente invención exhiben buenas propiedades de captación de medios en estado libre, alta densidad aparente, y una producción rentable. Además, los hidrogeles poliméricos tienen una rápida cinética de captación de medios en los fluidos corporales.

En realizaciones preferentes, los hidrogeles poliméricos de la presente invención tienen una relación de captación de medios en agua destilada de al menos aproximadamente 20, aproximadamente 30, aproximadamente 40, aproximadamente 50, aproximadamente 60, aproximadamente 70, aproximadamente 80, aproximadamente 90 o aproximadamente 100. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, los hidrogeles poliméricos de la presente invención tienen una relación de captación de medios en agua destilada de aproximadamente 20 a aproximadamente 1000, de aproximadamente 20 a aproximadamente 750, de aproximadamente 20 a aproximadamente 500, de aproximadamente 20 a aproximadamente 250, de aproximadamente 20 a aproximadamente 100. En cierta realización, los hidrogeles poliméricos de la presente invención tienen una relación de captación de medios en agua destilada de aproximadamente 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 o 100 a aproximadamente 120, 150, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000 o superior, o dentro de cualquier intervalo limitado por cualquiera de estos límites inferiores y cualquiera de estos límites superiores.

En ciertas realizaciones, los hidrogeles poliméricos de la presente invención pueden absorber una cantidad de uno o más fluidos corporales, tales como sangre, plasma sanguíneo, orina, fluido intestinal o fluido gástrico, que es al menos 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, o 100 veces su peso en seco. La capacidad del hidrogel polimérico para absorber fluidos corporales se puede ensayar usando medios convencionales, incluyendo el ensayo con muestras de fluidos corporales obtenidas de uno o más sujetos o con fluidos corporales simulados, tales como orina o fluido gástrico simulados. En ciertas realizaciones preferentes, los hidrogeles poliméricos pueden absorber cantidades considerables de un fluido preparado por combinación de un volumen de fluido gástrico simulado (SGF) con ocho volúmenes de agua. El SGF se puede preparar usando procedimientos con Soluciones de Ensayo USP que se conocen en la técnica. En algunas realizaciones, los hidrogeles poliméricos de la presente invención tienen una relación de captación de medios de 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, o 150 en SGF/agua (1 :8). En algunas realizaciones los hidrogeles poliméricos de la presente invención tienen una relación de captación de medios de 10 a 300, de 20 a 250, de 30 a 200, de 50 a 180 o de 50 a 150 en SGF/agua (1 :8). En realizaciones preferentes el hidrogel tiene una relación de captación de medios de 50 o superior en SGF/agua (1 :8).

Los hidrogeles poliméricos de la presente invención incluyen polímeros reticulados que tienen grados variables de hidratación. Por ejemplo, los hidrogeles poliméricos se pueden proporcionar en un estado de hidratación que varía de un estado básicamente seco o anhidro, tal como un xerogel o un estado en el que de aproximadamente un 0 % a aproximadamente un 5 % o hasta aproximadamente un 10 % en peso del hidrogel polimérico es agua o un fluido acuoso, a estados que comprenden una cantidad considerable de agua o fluido acuoso, incluyendo hasta un estado en el que el hidrogel polimérico ha absorbido la cantidad máxima de agua o de un fluido acuoso.

En una realización, los hidrogeles poliméricos de la presente invención son preferentemente vidriosos pero amorfos o materiales vitreos cuando están en forma básicamente seca o de xerogel. En una realización, los hidrogeles poliméricos de la presente invención tienen una densidad de compactación de más de aproximadamente 0,5 g/cm3. En realizaciones preferentes, la densidad de compactación es de aproximadamente 0,55 a aproximadamente 0,8 g/ml cuando se determina como se describe en US Pharmacopeia <616>, que se incorpora en el presente documento por referencia. En una realización preferente, la densidad de compactación es aproximadamente 0,6 g/cm3 o superior, por ejemplo, de aproximadamente 0,6 g/cm3 a aproximadamente 0,8 g/cm3.

Un hidrogel preferente de la presente invención consiste en carboximetilcelulosa reticulada con ácido cítrico. Preferentemente, el hidrogel tiene un contenido de agua de menos de aproximadamente un 10 % en peso, una densidad de compactación de al menos aproximadamente 0,6 g/ml, un módulo elástico de al menos aproximadamente 350 Pa, o una relación de captación de medios en SGF/agua 1 :8 de al menos aproximadamente 50. Más preferentemente, el hidrogel polimérico tiene cada una de las propiedades anteriores. En una realización particularmente preferente, el hidrogel polimérico consiste en partículas que están básicamente en el intervalo de tamaño de 100 µ?? a 1000 µ?t?. En una realización, al menos aproximadamente un 95 % en peso del hidrogel consiste en partículas en el intervalo de tamaño de 100 µ?? a 1000 µ?t?.

El grado de reticulación (d.c.) de un polímero reticulado se define como la densidad numérica de uniones que unen las cadenas de polímero en una estructura permanente. De acuerdo con esta definición el grado de reticulación viene dado por: donde es el número total de reticulaciones químicas y V es el volumen total del polímero.

La concentración de los elementos de cadena elásticamente eficaces, , corresponde a la concentración de todos los segmentos de polímero reticulado químicamente ( ??^ ): donde es el volumen específico del polímero, c es en peso molecular promedio entre reticulaciones, y es el número de moles de cadenas elásticamente eficaces por unidad de volumen de red.

El grado de reticulación se puede evaluar por medio de medidas de compresión uniaxial del hidrogel hinchado. De hecho, un hidrogel hinchado, cuando se somete a una carga compresiva uniaxial, presenta un comportamiento frente a la deformación que depende de la respuesta elástica de las cadenas deformadas, de la interacción entre cargas fijas y del cambio de energía libre asociado con la liberación de cierta cantidad de agua absorbida. Haciendo la suposición, para simplificar, de que no se producen cambios de volumen después de la compresión del hidrogel hinchado, Flory derivó una relación entre el estrés compresivo y la deformación compresiva para el caso de un polímero reticulado hinchado, basándose en la suposición de estadísticas Gaussianas y de una deformación afín, obteniendo: donde s ^7A> es el estrés compresivo uniaxial (donde F es la fuerza de tracción y o es el área inicial de la sección transversal de muestra hinchada), a = L/L¡ s¡encj0 L e| espesor real de la muestra hinchada comprimida y ' , el espesor inicial de la muestra hinchada, R, la constante universal de los gases, t la temperatura absoluta, ^2>s, la fracción de volumen de polímero en estado hinchado bajo compresión que se supone que es igual al valor para el gel hinchado sin el número de moles de cadenas elásticamente eficaces por cm3 de red de polímero seco y G es el módulo de cizalladura de la red hinchada. El Ejemplo 5 describe la determinación del grado de reticulación de muestras de CMC reticuladas con ácido cítrico usando la misma concentración de CMC y diferentes cantidades de ácido cítrico. En ciertas realizaciones en las que se usan concentraciones inferiores de ácido cítrico, por ejemplo, menos de aproximadamente un 0,5 % o un 0,4 % en peso de ácido cítrico con respecto a la carboximetilcelulosa, una fracción de la carboximetilcelulosa no se involucra en la formación de la red reticulada y se puede retirar por lavado del producto de hidrogel.

Los hidrogeles de la presente invención tienen preferentemente una relación de ácido cítrico reticulado y unido individualmente con respecto a la carboximetilcelulosa de un 0,05 % a un 1 % p/p y más preferentemente una relación de un 0,1 % un 0,4 % p/p. Todavía más preferentemente, la relación de ácido cítrico reticulado y unido individualmente con respecto a la carboximetilcelulosa es de un 0,225 % a un 0,375 % p/p.

Los hidrogeles de la presente invención tienen preferentemente un grado de reticulación de aproximadamente 2,5 x 10"5 mol/cm3 a aproximadamente 5 x 10" 5 mol/cm3, más preferentemente de aproximadamente 4 x 10~5 mol/cm3 a aproximadamente 5 x 10"5 mol/cm3.

Los hidrogeles poliméricos de la presente invención se pueden usar en métodos para el tratamiento de la obesidad, reducción de la ingesta calórica o de comida o conseguir o mantener la saciedad. Los hidrogeles de la presente invención también se pueden usar para mejorar el control de la glucemia, para tratar o prevenir la diabetes o como ayuda para el control del peso. Los métodos comprenden la etapa de administrar una cantidad eficaz de un hidrogel polimérico de la presente invención al estómago de un sujeto, preferentemente por administración oral, por ejemplo, haciendo que el sujeto, tal como un mamífero, incluyendo un ser humano, hinche el hidrogel polimérico, opcionalmente con la ingestión de un determinado volumen de agua. Después de entrar en contacto con el agua o los contenidos acuosos del estómago, el hidrogel polimérico se hincha y ocupa un determinado volumen del estómago disminuyendo la capacidad del estómago para los alimentos y/o la velocidad de absorción de alimentos. Cuando se ingiere junto con la comida, el hidrogel polimérico aumenta el volumen del bolo alimenticio sin la adición de contenido calórico a la comida. El sujeto puede ingerir el hidrogel polimérico antes de la comida o junto con la comida, por ejemplo, en forma de una mezcla del hidrogel polimérico con la comida.

El hidrogel polimérico se puede ingerir sólo, en una mezcla con líquido o comida seca o en forma de un componente de un alimento o matriz comestible, en estado parcialmente hinchado o completamente hinchado, aunque se ingiere preferentemente en un estado de hidratación que sea considerablemente inferior a su capacidad fluida, y más preferentemente el hidrogel polimérico se ingiere en un estado básicamente anhidro, es decir, con aproximadamente un 10 % en peso de agua o inferior. El hidrogel polimérico se puede formular para la administración oral en una cápsula, sobrecito o comprimido o suspensión. Cuando se administra en forma básicamente anhidra, el volumen de estómago ocupado por el hidrogel polimérico será considerablemente mayor que el volumen del hidrogel polimérico ingerido por el sujeto. Los hidrogeles poliméricos de la presente invención también pueden ocupar volumen y/o ejercer una presión sobre la pared del intestino delgado al trasladarse del estómago al intestino delgado y captar medios. Preferentemente, el hidrogel polimérico permanecerá hinchado en el intestino delgado durante un período de tiempo suficiente para inhibir la absorción de alimentos por el sujeto, antes de contraerse en lo suficiente para la excreción del cuerpo. El tiempo suficiente para inhibir la absorción de alimentos por el sujeto será generalmente el tiempo que necesita el sujeto para comer y para que los alimentos ingeridos pasen a través del intestino delgado. Tal contracción se puede producir, por ejemplo, mediante la degradación a través de la pérdida de reticulaciones, liberación de fluido y disminución del volumen lo suficiente para la excreción del cuerpo. En la Figura 2 se expone una representación esquemática del comportamiento teórico de tal hidrogel a medida que pasa a través del tracto gastrointestinal.

Los hidrogeles poliméricos de la presente invención exhiben preferentemente captación de medios dependiente de pH, observándose una mayor captación de medios a un pH mayor que a un pH menor. De ese modo, tal polímero no se hinchará considerablemente en el estómago a menos que estén presentes alimentos y/o agua para aumentar el pH de los contenidos del estómago y se trasladará al intestino delgado. Cuando se ingiere con la comida, el hidrogel polimérico se hincha preferentemente en primer lugar en el estómago, se contrae cuando el estómago se vacía de comida y disminuye el pH y a continuación se traslada desde el estómago al intestino delgado. En el entorno de mayor pH del intestino delgado el hidrogel polimérico se hincha de nuevo, ocupando un volumen en el intestino delgado y/o ejerciendo una presión sobre la pared del intestino delgado.

El hidrogel polimérico se puede administrar opcionalmente en combinación con un agente modificador del pH, que es un agente que altera el pH del microentorno del hidrogel polimérico, modificando de ese modo su capacidad para absorber fluidos. Por ejemplo, para hidrogeles poliméricos que comprenden un polímero aniónico, los agentes que aumentan el pH del microentorno pueden aumentar la capacidad de hinchado del hidrogel polimérico. Agentes modificadores del pH adecuados para su uso con los hidrogeles poliméricos de la presente invención incluyen agentes de tamponamiento, bloqueantes de H2, inhibidores de la bomba de protones, antiácidos, proteínas, batidos nutricionales, y las combinaciones de los mismos. Agentes de tamponamiento y antiácidos adecuados incluyen bicarbonato de amonio, bicarbonato sódico, carbonato de calcio, hidróxido de calcio, hidróxido de aluminio, carbonato de aluminio, carbonato de magnesio, hidróxido de magnesio, bicarbonato potásico, carbonato potásico, hidróxido potásico, carbonato sódico, hidróxido sódico y las combinaciones de los mismos. Bloqueantes de H2 adecuados incluyen cimetidina, ranitidina, famotidina, nizatidina y las combinaciones de las mismas. Inhibidores de la bomba de protones adecuados incluyen omeprazol, lansoprazol, esorneprazol, pantoprazol, abeprazol, y las combinaciones de los mismos.

El hidrogel polimérico de la presente invención se puede administrar a un sujeto en forma de un comprimido o de una cápsula o de otra formulación adecuada para la administración oral. El comprimido o la cápsula puede incluir además uno o más agentes adicionales, tales como un agente modificador del pH, y/o un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. El hidrogel polimérico también se puede administrar en forma de un componente de un alimento o una bebida, tal como se describe en el documento de Patente WO 2010/059725, que se incorpora en el presente documento por referencia en su totalidad.

En una realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un hidrogel polimérico de la presente invención. La composición farmacéutica puede comprender el hidrogel polimérico como agente activo, opcionalmente en combinación con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable. Por ejemplo, la composición farmacéutica se puede destinar a la administración oral para tratar la obesidad, proporcionar un aumento de la saciedad, mejorar el control de la glucemia, tratar o prevenir la diabetes o ayudar en el control de peso. En otra realización, la composición farmacéutica comprende el hidrogel polimérico en combinación con otro agente activo. El hidrogel polimérico puede servir como matriz, por ejemplo, para la liberación sostenida del agente activo.

El ámbito de la presente invención incluye el uso de los hidrogeles poliméricos que se pueden obtener mediante el método de la presente invención como materiales absorbentes en productos que son capaces de absorber agua y/o soluciones acuosas y/o que son capaces de captación de medios cuando se ponen en contacto con agua y/o una solución acuosa. Los hidrogeles poliméricos de la presente invención se pueden usar como materiales absorbentes en los siguientes campos, que se proporcionan como ejemplos no limitantes: suplementos dietéticos (por ejemplo, como agentes para aumentar el volumen en suplementos dietéticos para dietas hipocalóricas capaces de conferir una sensación de saciedad duradera quedando retenidos en el estómago durante un período de tiempo limitado, o como suplementos de compuestos de bajo peso molecular y agua, tales como sales minerales o vitaminas, que se incluyen en bebidas en forma seca o hinchada); en productos de uso agrícola, por ejemplo, en dispositivos para la liberación controlada de agua y/o nutrientes y/o productos fitoquímicos, particularmente para el cultivo en áreas áridas y desérticas y en todos los casos en los que no sea posible llevar a cabo una irrigación frecuente; tales productos, mezclados en forma seca con el suelo de las áreas circundantes a las raíces de las plantas, absorben agua durante la irrigación y son capaces de retenerla, liberándola lentamente en ciertos casos, junto con los nutrientes y productos fitoquímicos usados para el cultivo; en productos absorbentes de higiene personal y para el hogar, tales como, por ejemplo, en forma de núcleos absorbentes en pañales, apositos sanitarios y similares; en juguetes y dispositivos, tales como, por ejemplo, en productos que son capaces de cambiar considerablemente su tamaño una vez se han puesto en contacto con agua o una solución acuosa; en el campo biomédico, por ejemplo, en dispositivos biomédicos y/o médicos tales como vendajes absorbentes para el tratamiento de heridas altamente exudativas, tales como úlceras y/o quemaduras, o en películas poliméricas de liberación lenta adecuadas para liberar líquidos lentamente adaptadas para su uso en oftalmología; en el campo del control de los fluidos corporales, por ejemplo, para controlar la cantidad de líquidos en un organismo, por ejemplo en productos capaces de estimular la eliminación de fluidos del cuerpo, tales como, por ejemplo, en el caso de edema, CHF (insuficiencia cardiaca congestiva), diálisis; y en productos de limpieza del hogar.

Los productos mencionados anteriormente, que contienen un hidrogel polimérico de la presente invención como material absorbente, también entran dentro del ámbito de la presente invención.

La presente invención incluye además el uso de cualquiera de los hidrogeles poliméricos de la presente invención en medicina. Tal uso incluye el uso de un hidrogel polimérico en la preparación de un medicamento para el tratamiento de la obesidad o cualquier enfermedad o trastorno médico en el que la restricción calórica tenga un beneficio terapéutico, paliativo o profiláctico.

Ejemplos Ejemplo 1 Preparación de carboximetilcelulosa reticulada con ácido cítrico Materiales NaCMC E&V, número del catálogo 72537 - 7H3SXF Ácido cítrico Sigma, número de catálogo 43309268 Agua purificada Chimica D'Agostino (Bari - Italia) Método Se añadió agua purificada (10 kg) a una mezcladora Hobart de 10 I y se agitó a 30 rpm. Se añadió ácido cítrico (1 ,8 g) al agua y se disolvió. A continuación se añadió NaCMC (600 g) a la solución y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente a 60 rpm durante 90 minutos y a continuación a 30 rpm durante 15 horas. La solución resultante se añadió a 10 cubetas de acero inoxidable (1 ,030 kg de solución por cubeta). Las cubetas se colocaron en un horno Salvis Thermocenter TC240 a 45 °C durante 24 horas. Las cubetas se retiraron del horno, se invirtieron los contenidos y las cubetas se devolvieron al horno y se mantuvieron a 45 °C durante 30 horas. Después de la desecación, el material se molió por medio de un molino de corte (molino de corte Retsch) equipado con un filtro de 1 mm. A continuación se extendió el material granulado sobre las cubetas y se retículo en el homo Salvis Thermocenter TC240 a 120 °C durante 4 horas. El hídrogel polimérico reticulado obtenido de ese modo se lavó con agua purificada durante 24 horas para retirar los reactivos sin reaccionar (cambiando la solución de lavado 4 veces). La etapa de lavado permite la captación de medios del polímero reticulado por aumento de la relajación de la red, aumentando de ese modo la capacidad de captación de medios del material final obtenido después de una etapa de desecación adicional. Después del lavado, el material se colocó en bandejas y en el horno a 45 °C para su secado. A continuación el material seco se molió y se tamizó hasta un tamaño de partícula de 0,1 mm a 1 mm.

Relación de captación de medios (MUR) Para este ejemplo, se llevaron a cabo medidas de captación de medios en equilibrio para todas las muestras en una mezcla de fluido gástrico simulado (SGF) y agua (1 :8 v/v) usando una microbalanza Sartorius (10"5 de sensibilidad). La relación de captación de medios se midió por pesada de las muestras (tamizadas entre 400 µ?? y 600 µ??) antes y después de su inmersión en el SGF/agua (1 :8).

Los resultados indicaron que la relación de captación de medios (MUR) de la muestra aumenta con el tiempo y alcanza su valor máximo después de 30 minutos. La relación de captación de medios para cada muestra ensayada se muestra en la siguiente Tabla 1.

Tabla 1 Discusión Los datos muestran la dependencia de la capacidad de absorción con el tiempo hasta 30 min. No se observaron diferencias relevantes entre las muestras a 1 h y 2 h. Este es un comportamiento habitual exhibido por los hidrogeles superabsorbentes y se debe al Efecto Donnan. La presencia de cargas fijas en el esqueleto polimérico, habitual en los geles de polielectrolitos, conduce a un rápido y considerable hinchado del polímero en agua. Este comportamiento se debe al equilibrio de Donnan que se establece entre el gel y la solución externa, cuya fuerza iónica afecta fuertemente al grado de hinchado. En este caso, el hidrogel polimérico se puede considerar como una membrana semipermeable que permite que el agua entre para diluir las cargas fijas unidas a los esqueletos de polímero. Dado que las cargas son fijas y no se pueden mover en la dirección opuesta, es necesaria más agua para alcanzar el equilibrio, permitiendo de este modo el hinchado del hidrogel polimérico.

Los datos que se presentan aquí y en el Ejemplo 8 respaldan la idea de que un efecto significativo del lavado es la retirada del polímero sin reaccionar del hidrogel. Tal polímero sin reaccionar puede servir como espaciador molecular durante el proceso de reticulación, sirviendo para aumentar la distancia entre los sitios de reticulación. También se cree que el lavado estira la red de polímero reticulado, aumentando la movilidad y la cinética de absorción del polímero.

Ejemplo 2 Estudio del efecto del procedimiento de lavado en las propiedades de la carboximetilcelulosa reticulada con ácido cítrico Las muestras se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 con la excepción del procedimiento de lavado. En esta preparación la muestra se dividió en 4 partes, cada una de las cuales se lavó con agua destilada 1 , 2, 3 o 4 veces. Los 3 primeros lavados se llevaron a cabo durante 3 horas y el último durante 14 horas. El rendimiento del proceso se calculó como sigue a continuación: Y % = Whidrogel W^c donde Wh¡drogei es el peso del material seco que se obtiene después del proceso y Wcmc es el peso de la carboximetilcelulosa en el material de partida. Se determinó la relación de captación de medios de cada muestra lavada en SGF/agua (1 :8) y los resultados se exponen en la Tabla 2.

Tabla 2 Discusión Los resultados indican que la relación de captación de medios aumenta con el número de lavados. Esto se debe a la reducción del grado de reticulación. La red de hidrogel incluye tanto entrelazamientos físicos como reticulaciones químicas. Sin quedar limitado a ninguna teoría, se cree que los entrelazamientos físicos se reducen mediante el lavado debido a la repulsión electrostática entre las cadenas y el aumento de movilidad de estas cadenas debido al aumento de volumen del hidrogel. Como consecuencia directa de este aumento de la capacidad de absorción, el rendimiento del proceso disminuye. Se cree que esto se debe a la solubilización de la carboximetilcelulosa sin reaccionar durante el lavado que disminuye el peso final del producto. La reducción en el rendimiento también puede estar relacionada con las pérdidas surgidas de la manipulación adicional del material requerido para las etapas de lavado adicionales.

Ejemplo 3 Efecto del tiempo de reticulación en las propiedades de la carboximetilcelulosa reticulada con ácido cítrico Método Se añadió agua purificada (10 kg) a una mezcladora Hobart de 10 I y se agitó a 30 rpm. Se añadió ácido cítrico (1 ,8 g) al agua y se disolvió. A continuación se añadió NaCMC (600 g) a la solución y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente a 60 rpm durante 90 minutos y a continuación a 30 rpm durante 15 horas. La solución resultante se añadió a 10 cubetas de acero inoxidable (1 ,030 kg de solución por cubeta). Las cubetas se colocaron en un horno Salvis Thermocenter TC240 a 45 °C durante 24 horas. Las cubetas se retiraron del horno, se invirtieron los contenidos y las cubetas se devolvieron al horno y se mantuvieron a 45 °C durante 30 horas. Después del secado, parte del material se molió por medio de un molino de corte (molino de corte Retsch) equipado con un filtro de 1 mm, y una muestra se almacenó en forma de lámina para fines de control (muestra C). El material restante se tamizó a continuación y se dividió en 2 partes de acuerdo con Tabla 3.

Tabla 3 Las muestras A, B y C se dividieron cada una en tres partes. Estas porciones de las muestras A, B y C se extendieron a continuación sobre una bandeja y se reticularon en el horno Salvis Thermocenter TC240 a 120 °C durante 2, 3 o 4 horas. El hidrogel polimérico reticulado resultante se lavó con agua destilada durante 24 horas para retirar los reactivos sin reaccionar (cambiando la solución de lavado 4 veces). Después del lavado, el material se colocó sobre bandejas en el horno a 45 °C hasta una desecación completa. El material seco se molió y se tamizó a continuación entre 100 µ?t? y 1000 µ?t? de tamaño de partícula. Discusión La relación de captación de medios de estas muestras en SGF/agua (1 :8) se muestra en la Tabla 4.

Tabla 4 Es evidente que la capacidad de captación de medios disminuye con el aumento del tiempo de reticulación. Sin embargo, el tamaño principal de partícula no es el parámetro más dominante que afecta a la captación de medios.

Ejemplo 4 Efecto del tamaño de partícula de reticulación en las propiedades de la carboximetilcelulosa reticulada con ácido cítrico Método Se añadió agua purificada (10 kg) a una mezcladora Hobart de 10 I y se agitó a 30 rpm. Se añadió ácido cítrico (1 ,8 g) al agua y se disolvió. A continuación se añadió NaCMC (600 g) a la solución y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente a 60 rpm durante 90 minutos y a continuación a 30 rpm durante 15 horas. La solución resultante se añadió a 10 cubetas de acero inoxidable (1 ,030 kg de solución por cubeta). Las cubetas se colocaron en un horno Salvis Thermocenter TC240 a 45 °C durante 24 horas. Las cubetas se retiraron del horno, se invirtieron los contenidos y las cubetas se devolvieron al horno y se mantuvieron a 45 °C durante 30 horas. Después de la desecación, parte del material se molió por medio de un molino de corte (molino de corte Retsch) equipado con un filtro de 1 mm, y una pequeña muestra se almacenó en forma de lámina para fines de control (muestra D). El material molido se tamizó a continuación y se dividió en 3 partes de acuerdo con Tabla 5.

Tabla 5 Las muestras A-D se extendieron a continuación sobre las bandejas y se reticularon en el horno Salvis Thermocenter TC240 a 120 °C durante 4 horas. Los hidrogeles poliméricos reticulados obtenidos de ese modo se lavaron durante 24 horas con agua destilada para retirar los reactivos sin reaccionar (cambiando la solución de lavado 4 veces). Después del lavado, el material se extendió sobre las bandejas y se colocó en el horno a 45 °C hasta sequedad. El material seco se molió y se tamizó a continuación hasta un tamaño de partícula de 100 µ?? a 1000 µ?t?.

Discusión La relación de captación de medios (MUR) de las Muestras A-D en SGF:agua (1 :8) se muestra en la Tabla 6.

Tabla 6 Muestra Relación de captación de medios (g/g) Las Muestras A, B y C tienen diferencias insignificantes en la captación de medios (aproximadamente un 15 % que se puede atribuir al error experimental). La Muestra D, la lámina reticulada, demostró un aumento en la capacidad de captación de medios.

Conclusiones: Dado que se ha demostrado que la relación de captación de medios está relacionada directamente con la densidad/eficacia de reticulación, las muestras que se reticularon en forma de partículas demostraron una mayor eficacia de reticulación debido a su homogeneidad. La lámina mostró reticulación en su parte superior, mientras que la parte posterior apenas se retículo, dando como resultado una gran captación de medios (superior en un 35 %).

Ejemplo 5 Determinación del grado de reticulación de carboximetilcelulosa reticulada con ácido cítrico Método: Un disco de hidrogel hinchado se ensaya a través de una carga compresiva uniaxial por medio de un reómetro rotacional (ARES Rheometric Scientific) equipado con herramientas de placa paralela. Los discos se prepararon por remojo durante 24 h de una lámina reticulada seca del material en agua destilada. A continuación, la lámina hinchada se corta en discos circulares de 25 mm de diámetro con un punzón de PE. El disco se coloca en las placas paralelas del reómetro para el ensayo compresivo con una tasa de compresión de 0,001 mm/s. Suponiendo que no hay cambios en volumen de la muestra durante el ensayo de compresión, Flory derivó una relación entre el estrés compresivo y la deformación compresiva para el caso de un polímero reticulado hinchado, basándose en la suposición de estadísticas Gaussianas para una deformación afín (ec. 3).

Aunque este enfoque está demasiado simplificado, debido a la suposición de volumen constante (en realidad, se expulsa cierta cantidad de agua de la muestra hinchada como resultado de la compresión), se puede usar para comprender la deformación del gel e / son los máximos de la muestra de partida antes y después de la compresión, respectivamente) y el comportamiento bajo compresión uniaxial en el caso de pequeñas deformaciones ( OC— >\ ) y se puede usar para la evaluación de la relación O e/VQ y de Px (véase la ec. 3).

La desviación de las estadísticas Gaussianas a grandes deformaciones se puede tener en cuenta usando una expresión fenomenológica para describir el comportamiento de una red de reticulada hinchada sometida a extensión uniaxial. Esta expresión se puede derivar de la expresión de la función de energía de tensión de Mooney-Rivlin para cauchos hinchados que tiene en cuenta tanto la deformación debida al hinchado como la deformación debida a la compresión.

Haciendo la suposición de incompresibilidad, se puede derivar la siguiente expresión que relaciona el estrés uniaxial s (denominado área de sección transversal de la muestra hinchada sin deformar) con la relación de extensión, a: donde O" tiene la misma definición que en la Ec. (3) y los valores de K¡ y K 2 son proporcionales a la relación de hinchado de la muestra. De acuerdo con la Ec. (4), una representación de basada en datos experimentales debería ser lineal. En la Figura 3 se muestra una representación de s (Pa) frente a l0-l (µ) a partir de un ensayo típico. En la Figura 4 se expone una representación de -s(a-1/a2)"1 frente a 1/cc a partir de un ensayo típico.

La pendiente del ajuste lineal de los datos experimentales proporciona el valor de G que se usa en la ec. 3. Usando este valor es posible evaluar el grado de reticulación de la red de hidrogel hinchado. Se han llevado a cabo medidas a diferentes concentraciones de CMC y diferentes cantidades de ácido cítrico, y los resultados se presentan en la Figura 5. Se evaluaron cinco muestras para cada concentración y la representación de la Figura 5 es el promedio obtenido excluyendo tanto el mayor como el menor valor de las medidas obtenidas. Los resultados muestran que el grado de reticulación aumenta con el aumento de la concentración de ácido cítrico, que está de acuerdo con la suposición de que el ácido cítrico actúa como reticulador químico para la red de polímero, por medio de un mecanismo de doble anhidrificación/doble esterificación.

También se ha llevado a cabo una evaluación del grado de reticulación en función de la concentración de polímero (CMC) en la solución de partida, como se presenta en la Figura 6, con una concentración fija de ácido cítrico (0,3 % p/p con respecto a la CMC).

Se puede observar que el grado de reticulación aumenta al disminuir la concentración de polímero, para una concentración fija de reticulador, y esta correlación no es lineal. Esto se produce debido a que la reacción de estabilización se produce en un estado contraído, como se ha descrito anteriormente. Por lo tanto, con el aumento de la concentración de polímero, la distancia promedio entre dos moléculas adyacentes de polímero es menor, y se crean enlaces covalentes entre las moléculas que potencialmente pueden estar posicionadas a una distancia mucho mayor una vez que la red de polímero está hinchada, evitando de ese modo que el material se hinche hasta su mayor potencial, y aumentando el grado eficaz de reticulación, siendo inferior la distancia promedio entre los sitios de reticulación posteriores. De ese modo se explica la correlación no lineal ya que la variación de la distancia promedio entre las moléculas de polímero está relacionada con la variación volumétrica de la parte sólida de la masa reactiva.

De acuerdo con lo que se ha indicado anteriormente, se espera que la capacidad de captación de medios del hidrogel dependa de la concentración de polímero (CMC) en la solución de partida. Esto se confirma con el gráfico de la Figura 7, donde se presenta la relación de captación de medios del hidrogel en función de la concentración de polímero en la solución de partida, para una concentración fija (0,3 % del polímero) de reticulador (ácido cítrico). Los datos que se exponen en la Figura 7 se obtuvieron de las mismas muestras que se usaron para las medidas de compresión. Estas muestras con forma de disco se colocaron en agua desionizada durante 24 horas y a continuación se secaron a 45 °C durante 48 horas. Se calculó la relación de captación de medios usando el peso antes y después del secado.

La Tabla 7 compara las propiedades del material de este ejemplo preparado con una concentración de ácido cítrico de un 0,3 % en peso con respecto a la carboximetilcelulosa y el material preparado como se describe en el Ejemplo 10.

Tabla 7 Se observa que, excepto para una concentración muy baja de un 0,25 % de CMC en la solución de partida, donde no se espera la estabilización química completa de la red de polímero, la relación de captación de medios disminuye con la cantidad de CMC. Esta reducción se debe al aumento del valor de la componente elástica, debido a un mayor valor del grado de reticulación. Esto sugiere una correlación apropiada de la concentración de CMC usada durante la síntesis en función de la concentración de reticulador, con el objetivo de encontrar un intervalo de valores de la concentración de los reactivos capaz de proporcionar un comportamiento superabsorbente del polímero en condiciones lo más cercanas al uso real del material (agua, soluciones de agua, fluidos gastrointestinales, etc.).

Ejemplo 6 Comparación de las propiedades estructurales de hidrogeles preparados usando métodos diferentes En este ejemplo, se compararon las propiedades de los hidrogeles preparados usando los métodos de la presente invención con las de los hidrogeles preparados como se expone en el documento de Patente WO 01/87365 ejemplo IX, muestras 202 y 203.

Preparación de las muestras A y B Materiales: Carboximetilcelulosa sódica - Aqualon 7HOF, calidad farmacéutica Ácido cítrico - Cario Erba, calidad USP Las muestras A y B se prepararon como se describe para las muestras 202 y 203 del Ejemplo IX del documento de Patente WO 01/87365. Para ambas muestras, se preparó una solución al 2 % (p/p agua) de carboximetilcelulosa sódica y ácido cítrico (0,6 % (p/p CMC) para la Muestra A; 1 ,0 % (p/p CMC) para la Muestra B) en agua mediante mezcla hasta que se produjo la disolución completa. Las soluciones se vertieron en cubetas de polipropileno y se mantuvieron a 95 °C durante 16 horas. Después de esto, las láminas secas se molieron usando un molino Quadro Modelo U5 CoMill y el polvo resultante se tamizó. Se recogió la fracción entre 100 y 1000 um.

Preparación de la muestra C Materiales: Carboximetilcelulosa sódica - Aqualon 7H3SXF, calidad farmacéutica Ácido cítrico - Cario Erba, calidad USP Se preparó una solución acuosa de un 6 % (p/p agua) de carboximetilcelulosa sódica y ácido cítrico (0,3 % p/p CMC) y se mezcló durante 12 horas. La solución se vertió a continuación en una cubeta de polipropileno y se mantuvo a 45 °C durante 12 horas. El residuo se molió en un molino para proporcionar un polvo fino con una distribución de tamaño de partícula de 100-1000 µ?t?. El polvo se mantuvo a 120 °C durante 5 horas, y a continuación se lavó tres veces con agua desionizada con una relación agua: polvo de 80:1 (v/v) con mezclado constante. A continuación se secó el polvo durante 48 h a 45 °C. Después de esto, el material seco se molió de nuevo usando un molino Quadro Modelo U5 CoMill y el polvo se tamizó y se recogió la fracción entre 100 y 1000 um.

Preparación de la muestra D Materiales: Carboximetilcelulosa sódica - Aqualon 7H3SXF, calidad farmacéutica Ácido cítrico - Cario Erba, calidad USP Sorbitol (ADEA Srl -calidad alimentaria) Se preparó una solución acuosa de un 2 % (p/p agua) de carboximetilcelulosa sódica, sorbitol (4 % p/p agua) y ácido cítrico (1 % p/p CMC) y se mezcló durante 12 horas. La solución se vertió a continuación en una cubeta de polipropileno y se mantuvo a 45 °C durante 48 horas. El residuo se mantuvo a 80 °C durante 12 horas, y a continuación se molió y se lavó tres veces con agua desionizada con una relación agua: polvo de 80:1 (v/v) con mezcla constante. A continuación se secó el polvo durante 48 h a 45 °C. El material se vertió en un vaso de precipitados de vidrio con acetona para 3 etapas de desecación de 2 horas cada una: 1/1 , 1/1 , 1/10 de relación de material con respecto a la acetona para cada etapa, respectivamente. Después de esto, el material seco se molió de nuevo usando un molino Quadro Modelo U5 CoMill. El polvo se tamizó y se recogió la fracción entre 100 y 1000 um.

Caracterización de los hidrogeles Análisis por RMN Se transfirieron aproximadamente 0,02 g de cada muestra de hidrogel a un vial de vidrio y D20 (2 mi) a temperatura ambiente. Los hidrogeles hinchados se dejaron en reposo durante al menos 24 h antes de transferirse al rotor de RMN (véase posteriormente).

HR-MAS RMN Los espectros de RMN 1H de los sistemas de hidrogel se registraron en un espectrómetro Bruker Avance operando a una frecuencia de protón de 500 MHz, equipado con un cabezal de muestras de doble resonancia 1H/13C HR MAS (Alta Resolución por Giro de Ángulo Mágico) para muestras semisólidas (Lippens, G. et al., M. Curr. Org. Chem. 1999, 3, 147). El principio básico de este enfoque se puede resumir como sigue a continuación. La rápida rotación de la muestra en el denominado ángulo mágico (54,7° con respecto a la dirección z del campo magnético de dispersión del imán de RMN) promedia las interacciones dipolo-dipolo y distorsiones de susceptibilidad, produciendo una mejora espectacular de la resolución espectral (Viel, S.; Ziarelli, F.; Caldarelli, S., Proc. Nati. Acad. Sci. EE. UU. 2003, 100, 9696). Los hidrogeles preparados como se ha descrito anteriormente se transfirieron a un rotor de ZrÜ2 de 4 mm que contiene un volumen de aproximadamente 50 µ?. Todos los espectros de 1H se obtuvieron con una relación de giro de 4 kHz para eliminar la contribución dipolar.

Se consiguió filtración T2 usando la secuencia clásica de pulso de eco de espín de Carr-Purcell-Meiboom-Gill con un tiempo de eco de 1 ms.

Se midió el coeficiente de autodifusión del agua mediante experimentos de espectroscopia de correlación de difusión ordenada (DOSY), basada en la aproximación de eco de espín con gradiente de campo pulsado (PGSE). Se usó una unidad de gradiente pulsado capaz de producir gradientes de pulso de campo magnético en la dirección z de hasta 53 G.cm"1.

HRMAS-RMN: recogida de pulsos con presaturacion de agua Los espectros de las muestras de hidrogel C y D se muestran en la Figura 8. Los espectros correspondientes de las muestras A y B se exponen en la Figura 9. Los espectros se obtuvieron usando la presaturacion de la intensa señal debida al agua residual a 4,76 ppm. Los espectros representan una huella dactilar del gel polimérico. Los picos marcados con * desaparecieron después de algunos días. Por lo tanto, esto se puede deber a algunos estados metaestables que evolucionan hacia el equilibrio con el tiempo. Una característica sorprendente caracteriza estas muestras. En los espectros de las muestras A y B, está presente el cuadruplete AB del citrato sódico, indicado en los espectros como "SC". Esto significa que estos hidroqeles tienen una cierta cantidad de citrato sódico libre. Para realizar una doble comprobación de la asignación, también se muestran los espectros del citrato sódico puro en una preparación de hídrogel estándar de referencia (agarosa-carbómero) y en solución de D20 (primer y segundo trazos desde la parte superior, respectivamente). Es importante hacer énfasis en que la señal del citrato libre no está presente en las muestras C y D (véase posteriormente).

HRMAS-RMN: filtrado T2 En el caso general de polímeros hinchables reticulados, la adquisición de la señal de RMN después de la filtración T2 permite la extracción de la magnetización que surge de: a. las fracciones de bajo peso molecular de un polímero polidisperso; b. la parte del esqueleto de polímero con mayor movilidad; c. cualquier cadena o grupo lateral con movimientos más rápidos que el esqueleto; y d. cualquier molécula pequeña absorbida, adsorbida, atrapada o encapsulada dentro de la matriz polimérica.

Para las muestras A, B y C, las señales espectrales que sobreviven después de la filtración T2 son probablemente debidas a los factores b y d.

La Figura 10 muestra la superposición de los espectros de las muestras C y D recogidas con filtración T2. Como comentario general, la muestra C muestra algunos picos que se deben probablemente a estados metaestables. De hecho, los picos marcados con * desaparecen después de que se deje reposar la muestra durante 48 h. El espectro de la muestra D muestra picos definidos en la región espectral del esqueleto de glucosa, indicando una dinámica de cadena similar. La interpretación de la muestra C es menos clara, probablemente por las razones que se han mencionado anteriormente. Los espectros de HRMAS RMN con filtración T2 confirman que las muestras C y D no contienen citrato libre. La señal debida al citrato sódico en el gel de referencia se muestra en la traza de la parte superior de la Figura 10 (marco ovalado). Las flechas indican donde deberían estar tales señales en el espectro de estas muestras si estuvieran presentes.

Los resultados para las muestras A y B se muestran en la Figura 10. La señal es, en general, menos abundante que la observada en las muestras C y D, indicando una dinámica de cadena más lenta.

A diferencia de lo que se ha observado en las muestras C y D, las muestras A y B contienen cantidades detectables de citrato libre. Las señales de RMN correspondientes están en los marcos ovalados de la Figura 11.

HRMAS-RMN DOSY También se midió el coeficiente de autodifusión D de las moléculas de agua dentro de los hidrogeles. En algunos casos, las moléculas de agua pueden ¡nteractuar fuertemente con la matriz polimérica, dando lugar de ese modo a diferentes tipos de agua de acuerdo con el comportamiento de transporte: agua libre y agua enlazada. Si los dos tipos de agua mantienen un rápido intercambio con respecto a la escala de tiempo de RMN, el D observado es la media ponderada de la población de Deniazada y D|ibre, mientras que si el agua enlazada y el agua libre mantienen un intercambio lento con respecto a la escala de tiempo de RMN, se observan dos señales de RMN diferentes y se pueden medir los coeficientes Deniazada y Di¡bre (Melé, A.; Castiglione, F. et al J. Ind. Phenom. Macrocyc. Chem., 2011 , 69, 403-409).

En el presente estudio, el D experimental medido para cada muestra cae en el intervalo de 2,3 a 2,6 x 10~9 m2s~1. En vista de la incertidumbre asociada con la medición, se podría concluir que el agua en el interior de los hidrogeles muestra un coeficiente de autodifusión en buen acuerdo con el del agua libre que se informa en la bibliografía a la misma temperatura (Holz, M.; Heilo, S. R.; Sacco, A. Phys. Chem. Chem. Phys., 2000, 2, 4740-4742). Por lo tanto, no se puede tener en cuenta ninguna interacción específica agua/polímero en estos sistemas.

Conclusiones Los métodos de HRMAS-RMN son adecuados para la caracterización de huella dactilar de hidrogeles constituidos por hidrogeles poliméricos de CMC reticulados con ácido cítrico. La muestra C no muestra trazas detectables de ácido cítrico/citrato libre, mientras que las muestras A y B muestran claramente y de forma inequívoca la señal de RMN del citrato. Esto confirma que, en las muestras A y B, la reacción de doble anhidrificación/doble esterificacion se inhibe por la presencia de agua durante la etapa de reticulación en estas muestras, que está asociado con la ausencia de las etapas de desecación y molienda antes de la reticulación.

La muestra C muestra una dinámica de cadena más rápida en comparación con las muestras A y B. Esto es una consecuencia de la ausencia de cualquier etapa de lavado y desecación adicional en la síntesis de estas muestras. Esto está relacionado con la más rápida absorción de agua observada en la muestra C.

Las moléculas de agua en el interior de las matrices poliméricas muestran propiedades de transporte cercanas al agua libre volumétrica, indicando de ese modo que en estos hidrogeles no está presente ninguna interacción específica de las moléculas de agua con el polímero.

Los datos sugieren que las muestras A y B están reticuladas físicamente en una red compacta y estable en comparación con la estructura de red estabilizada químicamente altamente móvil y de baja reticulación de la muestra C. Como se muestra posteriormente, esto da como resultado una mayor capacidad de hinchado y una cinética de hinchado más rápida de la muestra C en comparación con las muestras A y B.

Cinética de hinchado Cada una de las muestras proporcionó un hidrogel altamente viscoso, transparente y uniforme después del tratamiento con agua deuterada, como se ha descrito anteriormente. Tanto la muestra B como la muestra C mostraron una disminución de la capacidad de absorción de agua en comparación con la muestra A (0,02 g de muestra / 1 mi de agua).

Durante la preparación de la muestra, se observó un comportamiento de hinchado diferente de la muestra C en comparación con las muestras A y B. La muestra C proporcionó un hidrogel viscoso y denso casi inmediatamente después de la adición de agua, mientras que las muestras A y B requirieron un período de tiempo mucho mayor para alcanzar estado de gel homogéneo de fase única.

Equilibrio de hinchado Las mediciones de captación de medios se llevaron a cabo en muestras en forma de polvo (distribución de tamaño de partícula de 100-1000 micrometros) empapadas durante 30 minutos en diferentes medios (agua DI, NaCI al 0,9 %, SGF/agua 1 :8). SGF es un Fluido Gástrico Simulado. Se obtiene 1 I de SGF por mezcla de 7 mi HCI al 37 % con 2 g de NaCI y 993 mi de agua. Después de la disolución del NaCI, se añaden 3,2 g de pepsina. Los resultados para tres alícuotas de cada muestra se presentan en las Tablas 8-10.

Tabla 8 Tabla 10 La relación de captación de medios en los tres medios es considerablemente mayor para la muestra C que para las muestras A y B. Esto se debe a las diferencias en la estructura molecular que se han discutido en los capítulos previos, y en particular a la diferencia en el mecanismo de estabilización de la red macromolecular y el aumento de movilidad de los restos macromoleculares. Estas propiedades están a su vez asociadas con los diferentes procesos de síntesis usados para estas muestras y, en particular, los procesos de desecación, molienda, lavado y segundo secado incluidos en la síntesis de la muestra C.

Propiedades mecánicas Se evaluaron el módulo de almacenamiento (G'), el módulo de pérdida (G") y la viscosidad de las muestras después de empapar tres alícuotas de cada muestra en SGF/agua 1 :8 durante 30 minutos. Se usó para los análisis un reómetro equipado con placas paralelas (25 mm de diámetro). El intervalo de frecuencias se fijó entre 1 rad/s y 50 rad/s y la tensión se fijó en un 0,5 % (valor en el que los parámetros presentan un comportamiento lineal en un ensayo de barrido de tensión: frecuencia fija a 1 Hz y tensión variable). Los valores (G'-G"-viscosidad) se registraron a 10 rad/s. Los resultados para las muestras A, B y C se exponen en las Tablas 11-13, respectivamente.

Tabla 11 Muestra A G' a 10 rad/s G" a 10 rad/s ? a 0,5 rad/s [Pa] [Pa] [Pa*s] 1 3252,83 704,47 279,68 2 2371 ,82 551 ,42 271 ,76 3 2585,11 594,41 283,98 Promedio 2736,59 616,77 278,47 Tabla 12 Muestra B G' a 10 rad/s G" a 10 rad/s ? a 0,5 rad/s [Pa] [Pa] [Pa*s] 1 4055,94 998,83 320,17 2 4425,04 1004,82 287,41 3 2654,34 702,95 279,89 Promedio 371 ,77 902,20 295,82 Tabla 13 Muestra C G' a 10 rad/s G" a 10 rad/s ? a 0,5 rad/s [Pa] [Pa] [Pa*s] 1 1176,55 158,67 337,28 2 1100 156,88 322,89 3 1004,05 144,58 299,81 Promedio 1093,53 153,38 319,99 Los mayores valores de los módulos tanto conservativo (C) como disipativo (G") están de acuerdo con la menor capacidad de hinchado de las muestras A y B. Debido a la ausencia de una etapa de lavado después de la reticulación, se espera una estructura compacta fuertemente estabilizada y altamente entrelazada con uniones secundarias para estas muestras en comparación con la muestra C. Esto da como resultado una mayor constricción química y, a su vez, una menor capacidad de hinchado para las muestras A y B. La menor movilidad química asociada con la estructura diferente de estas muestras también es responsable de sus mayores propiedades mecánicas.

Conclusiones Las diferencias en los procedimientos de síntesis entre las muestras A y B y la muestra C da como resultado diferentes propiedades del hidrogel. Las diferencias primarias están relacionadas con la ausencia de etapas de desecación, molienda, y secado para las muestras A y B. Sin quedar unido a ninguna teoría, se cree que esto da como resultado la inhibición del proceso de doble anhidrificación/doble esterificación, que requiere la eliminación de agua de la mezcla de reacción, ya que la propia agua es un producto de la reacción. También se cree que esto da como resultado un diferente mecanismo de estabilización para las muestras A y B en comparación con la muestra C y, a su vez, diferente estructura molecular y comportamiento en términos de cinética de hinchado, capacidad de hinchado y propiedades mecánicas.

Ejemplo 7 Preparación de hidrogeles a gran escala Se lleva a cabo un proceso para la producción de partículas de hidrogel a escala de multi kg usando el aparato que se representa esquemáticamente en la Figura 12. Se mezclan carboximetilcelulosa sódica (6 % p/p agua), ácido cítrico (0,3 % p/p carboximetilcelulosa sódica) y agua a temperatura y presión ambientes en un recipiente de mezcla de baja cizalla (mezcladora, 1 ) hasta que se forma una solución homogénea. La solución se transfiere a cubetas de modo que se mantenga una profundidad de solución de aproximadamente 30 mm. Las cubetas se colocan en un horno atmosférico de circulación forzada de aire (secador de cubeta, 2), y se secan durante 16 a 24 horas a 85 °C. La temperatura se disminuye a continuación a 50 °C hasta que se completa el secado. El tiempo de secado total es de aproximadamente 60 horas. El residuo resultante se forma en una lámina, que se muele usando un molino grueso (3) y un molino fino (4) y se tamiza (tamiz, 5) para proporcionar una muestra que comprende partículas de un tamaño entre 100 y 1600 µ??. Las partículas se colocan en un reactor de reticulación (6) y se mantienen a 120 °C y presión atmosférica durante 3 a 10 horas. El hidrogel resultante se transfiere a un tanque de lavado (7) y se lava a temperatura y presión ambiente con una cantidad de agua entre 150 y 300 veces el peso del polímero. El agua libre se retira del hidrogel por filtración (filtro, 8). El hidrogel se coloca en cubetas con un espesor de aproximadamente 40 mm. Las cubetas se colocan en un horno atmosférico de circulación forzada de aire (secador de cubeta, 9) y se secan durante 24-30 horas a 85 °C. La temperatura se disminuye a continuación a 50 °C hasta que se completa el secado. El tiempo total de secado es de aproximadamente 60 horas. El material seco se muele en partículas usando un molino fino (10) y se tamiza mecánicamente (tamiz, 1 1 ) para obtener fracciones de partículas entre 100 y 1000 µ?t?.

Usando este proceso general y partiendo de más de 4 kg de carboximetilcelulosa sólida, el rendimiento fue superior a un 70 % de polvo con un intervalo de tamaño de partícula entre 100 y 1000 µ??. El producto de hidrogel en polvo cumple las especificaciones de producto que se detallan en la Tabla 14.

Tabla 14 Especificaciones finales del producto Ejemplo 8 Estudio del efecto del procedimiento de lavado en las propiedades de la carboximetilcelulosa reticulada con ácido cítrico Se prepararon muestras de hidrogel de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 7.

Se mezclaron 100 g de hidrogel seco con 5000 g agua desionizada durante 90 minutos. Esta pasta húmeda se pasó a través de un filtro de acero inoxidable de malla grande (500 - 1000 um de tamaño de poro). Se recogieron 2,31 kg de hidrogel húmedo. El filtrado se guardó para un análisis posterior. El gel húmedo se añadió de nuevo a 5000 g agua desionizada durante un período adicional de 120 minutos. El material se filtró como se hizo anteriormente y se recogieron 2,28 kg de gel. El filtrado se guardó para análisis posterior.

El filtrado de los dos lavados se vertió en bandejas de secado de vidrio y se colocó en un horno de corriente forzada de aire durante una noche para sacar a 105 °C.

Resultados: Primer lavado: • Tara : 764,3 g • Peso de muestra: 778,4 g • Diferencia: 14,1 g Segundo lavado: • Tara: 764,3 g • Peso de muestra: 764,4 g • Diferencia: 0,1 g Observaciones: Es posible que algunas partículas de gel se deslicen a través del filtro, ya que se observó un pequeño número de partículas en la primera muestra de filtrado después del secado. No se observó ninguna partícula de gel en el residuo seco el segundo filtrado.

Conclusiones: 1 ) Aproximadamente un 15 % de CMC no reacciona y se retira por lavado del gel. 2) En este experimento, un 99,5 % de la CMC que no ha reaccionado se retira por lavado después de 90 minutos de lavado.

Ejemplo 9 Efecto de la concentración de ácido cítrico en las propiedades del hidroqel Se mezcló carboximetilcelulosa sódica en solución acuosa con ácido cítrico a diferentes concentraciones. La mezcla secó en un horno (45 °C) y a continuación se molió para formar partículas de 100 a 1000 µ?t?. Estas partículas se reticularon a 120 °C durante cuatro horas. Se determinaron para las partículas de gel el módulo elástico (almacenamiento) (G'), el módulo de pérdida (G"), la viscosidad (?), y la captación de medios en SGF/agua 1 :8 (registrada después de 30 minutos).

Los resultados se exponen en la Tabla 15, que presenta la concentración en peso de NaCMC con respecto al peso de agua y la concentración en peso de ácido cítrico con respecto al peso de NaCMC. MUR es la relación de captación de medios en agua: fluido gástrico simulado 8:1.

Tabla 15 Los datos anteriores se analizaron usando un Software de Diseño Experimental (JMP, de SAS Institute, Inc). Los resultados se muestran en la Figura 13, que muestra que el aumento de la concentración de ácido cítrico da como resultado el aumento del módulo elástico y de la viscosidad, pero a expensas de la capacidad de hinchado. De forma deseable, lo que tiene en cuenta los intervalos objetivo del módulo elástico, el módulo de viscosidad y la capacidad de hinchado, o la relación de captación media en SGF/agua 1 :8, se maximiza con una concentración de ácido cítrico de un 0,3 % en peso con respecto al peso del carboximetilcelulosa, con relativamente poco cambio de aproximadamente un 0,15 % a aproximadamente un 0,35 %.

Conclusiones: Los resultados mostraron una fuerte relación entre las concentraciones de NaCMC y ácido cítrico. Cuando se optimiza para beneficios terapéuticos humanos con un módulo elástico similar a la comida masticada (1000-5000 Pa para partículas sin lavar y 350-1000 Pa para partículas lavadas) la captación de medios máxima estuvo entre las concentraciones de ácido cítrico de un 0,15 % a un 0,3 %, con un 6 % de NaCMC.

Ejemplo 10 Para validar los resultados del Ejemplo 9, el estudio se repitió usando un 6 % de NaCMC con un 0,3 % de CA. El hidrogel se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 9 y a continuación se lavó tres veces en agua desionizada y a continuación se desecó de nuevo. Los resultados, que se exponen en la Tabla 16, demostraron una buena captación de medios de más de 70 en SGF/agua 1 :8 con un módulo elástico de más de 1000 Pa. La Tabla 17 presenta los resultados de un estudio de la cinética de hinchado de este material en SGF/agua 1 :8. resultados demuestran un rápido hinchado del hidrogel en este medio.

Tabla 16 Tabla 17 Ejemplo 11 Se prepararon hidrogeles del carboximetilcelulosa reticulados con ácido acético como se describe de forma general en el documento de Patente WO 2009/021701. Se agitaron soluciones acuosas de un 2 % de carboximetilcelulosa sódica (p/p agua), un 1 % de ácido cítrico (p/p carboximetilcelulosa) y sin sorbitol o con un 4 % de sorbitol (p/p carboximetilcelulosa), la solución se vertió en una bandeja, se secó a 30 °C durante 24 horas y a continuación se mantuvo a 80 °C durante 24 horas. Los hidrogeles resultantes se lavaron y se secaron en acetona, como se describe en el documento de Patente WO 2009/021701.

Las propiedades del hidrogel preparado con un 4 % sorbitol se exponen en la Tabla 18. Las propiedades del hidrogel preparado en ausencia de sorbitol no se pudieron determinar debido a que este hidrogel se disolvió en agua durante la etapa de lavado.

Tabla 18 Estos resultados demuestran que a bajas concentraciones de carboximetilcelulosa, por ejemplo un 2 % (p/p agua), la producción de un hidrogel estabilizado requiere un espaciador físico, tal como sorbitol, una mayor concentración de ácido cítrico y/o una temperatura de reticulación mayor.

Se cree que el sorbitol actúa como un plastificante para la carboximetilcelulosa, aumentando la movilidad de cadena y reduciendo de ese modo la energía necesaria para la reticulación.

Ejemplo 12 Se prepararon hidrogeles como se describen el Ejemplo 9 con concentraciones de carboximetilcelulosa de un 2 a un 6 % en peso con respecto al agua y una concentración de ácido cítrico de un 0,1 % en peso con respecto a la carboximetilcelulosa. El tiempo de reticulación fue de 4 horas o de seis horas. Los productos de hidrogel no se lavaron. Los hidrogeles se caracterizaron mediante la captación de medios en SGF/agua 1 :8, G', G" y ?. Los resultados se exponen en las Tablas 19 y 20.

Tabla 19 Tabla 20 Los resultados demuestran que a bajas concentraciones de ácido cítrico se necesita un mayor tiempo de reticulación. El aumento de la concentración de CMC conduce a un hidrogel estabilizado en comparación con un hidrogel preparado con una menor concentración de CMC y un tiempo de reticulación mayor.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Método para la producción de un hidrogel polimérico, que comprende las etapas de: (a) preparar una solución acuosa de un derivado de polisacárido soluble en agua y una cantidad de ácido policarboxílico menor de aproximadamente un 0,5 % en peso con respecto al peso del derivado de polisacárido; (b) agitar la solución; (c) aislar un material compuesto de derivado de polisacárido/ácido policarboxílico a partir de la solución; y (d) calentar el material compuesto de derivado de polisacárido/ácido policarboxílico a una temperatura de al menos aproximadamente 80 °C, reticulando de ese modo el polisacárido con el ácido policarboxílico.

2. El método de la reivindicación 1 , donde el material compuesto de polisacárido/ácido policarboxílico se granula antes de llevar a cabo la etapa (d).

3. El método de la reivindicación 1 , donde el derivado de polisacárido está presente en la solución de la etapa (a) en una concentración de aproximadamente un 4 % o mayor de un 8 % en peso con respecto al agua.

4. El método de la reivindicación 1 , donde el ácido policarboxílico está presente en la solución de la etapa (a) en una concentración de aproximadamente un 0,3 % o inferior en peso con respecto al peso de derivado de polisacárido.

5. El método de la reivindicación 1 , donde el ácido policarboxílico está presente en la solución de la etapa (a) en una concentración de aproximadamente un 0,05 % a aproximadamente un 0,3 % en peso con respecto al derivado de polisacárido.

6. El método de la reivindicación 3, donde el derivado de polisacárido está presente en la solución de la etapa (a) en una concentración de aproximadamente un 4 % a aproximadamente un 8 % en peso con respecto al agua.

7. El método de la reivindicación 6, donde el derivado de polisacárido está presente en la solución de la etapa (a) en una concentración de aproximadamente un 5 % a aproximadamente un 7 % en peso con respecto al agua.

8. El método de la reivindicación 7, donde el derivado de polisacárido está presente en la solución de la etapa (a) en una concentración de aproximadamente un 6 % en peso con respecto al agua.

9. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, donde el ácido policarboxílico está presente en la solución de la etapa (a) en una concentración de aproximadamente un 0,15 % a aproximadamente un 0,3 % en peso con respecto al derivado de polisacárido.

10. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, donde el derivado de polisacárido es carboximetilcelulosa.

11. El método de la reivindicación 10, donde el ácido policarboxílico es ácido cítrico.

12. El método de la reivindicación 11 , donde la carboximetilcelulosa está presente en la solución de la etapa (a) en una concentración de aproximadamente un 6 % en peso con respecto al agua y el ácido cítrico está presente en la solución de la etapa (a) en una concentración de aproximadamente un 0,15 % a aproximadamente un 0,3 % en peso de la carboximetilcelulosa.

13. El método de la reivindicación 12, donde el ácido cítrico está presente en la solución de la etapa (a) en una concentración de aproximadamente un 0,3 % en peso de la carboximetilcelulosa.

14. El método de la reivindicación 1 , donde el derivado de polisacárido es una combinación de hidroxietilcelulosa y carboximetilcelulosa.

15. El método de la reivindicación 13, donde el ácido policarboxílico es ácido cítrico.

16. El método de la reivindicación 1 , que comprende además la etapa de moler el material compuesto de derivado de polisacárido/ácido carboxilico para formar partículas de material compuesto antes que llevar a cabo la etapa (d).

17. Método para la producción de un hidrogel polimérico, que comprende las etapas de (a) preparar una solución acuosa de carboximetilcelulosa, donde la concentración de la carboximetilcelulosa es al menos un 4 % en peso con respecto al agua, y una cantidad de ácido cítrico menor de un 0,5 % en peso con respecto al peso del derivado de polisacárido, (b) agitar la solución; (c) secar la solución para formar un material compuesto de carboximetilcelulosa/ácido cítrico; (d) granular el material compuesto para producir partículas de material compuesto; (e) calentar las partículas de material compuesto a una temperatura de al menos aproximadamente 80 °C, reticulando de ese modo la carboximetilcelulosa con el ácido cítrico y formando el hidrogel polimérico.

18. El método de la reivindicación 16, donde la concentración de la carboximetilcelulosa en la etapa (a) es de aproximadamente un 4 % a aproximadamente un 8 % en peso con respecto al agua, y la concentración de ácido cítrico en la etapa (a) es de aproximadamente un 0,15 % a aproximadamente un 0,3 % en peso con respecto al peso de la carboximetilcelulosa.

19. El método de la reivindicación 17, donde la concentración de la carboximetilcelulosa en la etapa (a) es aproximadamente un 6 % en peso con respecto al agua, y la concentración de ácido cítrico en la etapa (a) es aproximadamente un 0,3 % en peso con respecto al peso de la carboximetilcelulosa.

20. El método de la reivindicación 16, que comprende además lavar el hidrogel polimérico con agua.

21. Hidrogel polimérico producido mediante el método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15.

22. Hidrogel polimérico producido mediante el método de cualquiera de las reivindicaciones 16 a 19.

23. Hidrogel polimérico que consiste básicamente en carboximetilcelulosa reticulada con ácido cítrico que tiene uno o más de los siguientes: (a) una densidad de compactación de al menos 0,5 g/cm3; (b) una relación de captación de medios en fluido gástrico simulado/agua (1 :8) de al menos aproximadamente 50 a 37 °C; (c) un módulo elástico de al menos aproximadamente 350 Pa.

24. El hidrogel polimérico de la reivindicación 23, que tiene menos de aproximadamente un 10 % en peso de agua.

25. El hidrogel polimérico de la reivindicación 23, donde un 95 % en peso del hidrogel consiste en partículas en el intervalo de tamaño de 100 µ?t? a 1000 µ?t?.

26. Hidrogel polimérico que consiste básicamente en carboximetilcelulosa reticulada con ácido cítrico caracterizado por al menos uno de los siguientes: (a) una relación de ácido cítrico unido con respecto a la carboximetilcelulosa de un 0,05 % a un 1 % p/p; y (b) un grado de reticulación de aproximadamente 2,5 x 10"5 mol/cm3 a aproximadamente 5 x 10"5 mol/cm3.

27. El hidrogel polimérico de la reivindicación 24 que tiene una relación de ácido cítrico unido con respecto a la carboximetilcelulosa de un 0,1 % a un 0,4 % p/p.

28. El hidrogel polimérico de la reivindicación 25 que tiene una relación de ácido cítrico unido con respecto a la carboximetilcelulosa de un 0,225 % a un 0,375 % p/p.

29. El hidrogel polimérico de la reivindicación 24 que tiene un grado de reticulación de aproximadamente 4 x 10'5 mol/cm3 a aproximadamente 5 x 10"5 mol/cm3.