KR20140035879A - 함수계 첩부제 - Google Patents
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Abstract
본 발명의 목적은, 록소프로펜 등의 일정한 환상 케톤 구조를 갖는 유효성분의 안정성이 뛰어난 함수계 첩부제를 제공하는 것이다.
본 발명은, 지지체와, 이 지지체상에 위치하는 점착제층을 구비하는 함수계 첩부제에 있어서, 점착제층은, 일정한 환상 케톤 구조를 갖는 화합물, 그 약리학적으로 허용되는 염 또는 용매화물로 이루어진 유효성분, 비이온성 계면활성제, 및 물을 함유한다. 비이온성 계면활성제는, 6.0이상 9.5이하인 HLB값을 갖는 것이 바람직하고, 산화 에틸렌 부가형이며, 산화 에틸렌 부가 몰수가 5몰 이하인 것이 바람직하다.
본 발명은, 지지체와, 이 지지체상에 위치하는 점착제층을 구비하는 함수계 첩부제에 있어서, 점착제층은, 일정한 환상 케톤 구조를 갖는 화합물, 그 약리학적으로 허용되는 염 또는 용매화물로 이루어진 유효성분, 비이온성 계면활성제, 및 물을 함유한다. 비이온성 계면활성제는, 6.0이상 9.5이하인 HLB값을 갖는 것이 바람직하고, 산화 에틸렌 부가형이며, 산화 에틸렌 부가 몰수가 5몰 이하인 것이 바람직하다.
Description
본 발명은, 함수계 첩부제에 관한 것이다.
최근, 약물의 경구투여, 주사에 의한 정맥투여 등을 대신하여, 경피 투여를 위해, 점착제에 유효성분을 배합한 점착제층이 지지체상에 위치하는 첩부제가 활발히 개발되고 있다. 첩부제는, 피부에 붙인 후 떼어낼 때까지, 장시간에 걸쳐 대략 일정량의 유효성분을 경피 흡수시킬 수 있다는 점에서 유용하다.
한편, 첩부제의 점착제층에는, 유효성분 이외에도, 점착제를 비롯하여 각종 성분이 포함되어 있고, 이것에 의해, 첩부제중의 유효성분은 시간이 지남에 따라 열화되기 쉬워, 그 안정성을 향상시키는 것이 중요하다.
첩부제에는, 물을 함유하는 함수계 첩부제(파프제), 및 비수계 첩부제(테이프제, 플라스터제 등)의 두가지 타입이 있다. 그 중, 비수계 첩부제에 대해서는, 2-메르캅토벤즈이미다졸 등의 항산화제를 이용함으로써, 유효성분의 안정성을 향상시킬 수 있는 것이 시사되어 있다(특허문헌1).
그러나, 함수계 첩부제에는, 점착제층에 물이 더 포함되어 있다는 점에서, 비수계 첩부제와는 다른 관점에서의 유효성분의 안정성 향상이 필요하다고 생각된다. 또한, 유효성분의 분해는, 그 유효성분에 따라 상이하므로, 안정성 향상에 필요한 대책도 유효성분마다 검토할 필요가 있다.
본 발명은, 이상의 실정을 고려하여 이루어진 것으로, 록소프로펜 등의 일정한 환상 케톤 구조를 갖는 유효성분(약물)의 안정성이 뛰어난 함수계 첩부제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명자들은, 일정한 환상 케톤 구조를 갖는 유효성분의 수계에서의 반응성(분해성)이, 비이온성 계면활성제에 의해 억제되는 것을 발견하여 본 발명을 완성하기에 이르렀다. 구체적으로, 본 발명은 이하의 것들을 제공한다.
(1)지지체와, 이 지지체상에 위치하는 점착제층을 구비하는 함수계 첩부제로써, 상기 점착제층은, 일반식 1로 표시되는 화합물, 그 약리학적으로 허용되는 염 또는 용매화물로 이루어진 유효성분, 비이온성 계면활성제, 및 물을 함유하는 함수계 첩부제.
[화학식 1]
(상기 식중, n은 0, 1, 또는 2이며, R은 유기기이다. )
(2) (1)에 있어서, 상기 화합물은, 록소프로펜인 함수계 첩부제.
(3) (1) 또는 (2)에 있어서, 상기 비이온성 계면활성제는, 6.0이상 9.5이하의 HLB값을 갖는 함수계 첩부제.
(4) (1) 내지 (3) 중 어느 하나에 있어서, 상기 비이온성 계면활성제는, 산화 에틸렌 부가형이며, 산화 에틸렌 부가 몰수가 5몰 이하인 함수계 첩부제.
(5) (4)에 있어서, 상기 비이온성 계면활성제는, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유(산화 에틸렌 부가 몰수가 5몰), 및 폴리옥시에틸렌 라우릴에테르(산화 에틸렌 부가 몰수가 2몰)로 이루어진 그룹에서 선택되는 1종 이상인 함수계 첩부제.
(6) 지지체와, 이 지지체상에 위치하는 점착제층을 구비하는 함수계 첩부제에 있어서, 상기 점착제층에, 일반식 1로 표시되는 화합물, 그 약리학적으로 허용되는 염 또는 용매화물로 이루어진 유효성분과, 물과 함께, 비이온성 계면활성제를 배합함으로써, 상기 화합물이 일반식 2 또는 일반식 3으로 표시되는 화합물로 변화되는 것을 억제하는 방법.
[화학식 2]
[화학식 3]
[화학식 4]
(일반식 1∼3중, n은 0, 1, 또는 2이며, R은 유기기이다. )
(6)지지체와, 이 지지체상에 위치하는 점착제층을 구비하는 함수계 첩부제에 있어서, 상기 점착제층에, 일반식 1로 표시되는 화합물, 그 약리학적으로 허용되는 염 또는 용매화물로 이루어진 유효성분과, 물과 함께 배합되어, 상기 화합물이 일반식 2 또는 일반식 3으로 표시되는 화합물로 변화되는 것을 억제하기 위해 이용되고, 비이온성 계면활성제로 이루어진 제제.
본 발명에 의하면, 일정한 환상 케톤 구조를 갖는 유효성분의 수계에서의 반응성이, 비이온성 계면활성제에 의해 억제되므로, 함수계 첩부제에서의 록소프로펜 등의 일정한 환상 케톤 구조를 갖는 유효성분의 안정성을 향상시킬 수 있다.
이하에서 본 발명의 실시 형태에 대해 설명하지만, 본 발명을 한정하려는 취지는 아니다.
본 발명에 의한 첩부제는, 지지체와, 이 지지체상에 위치하는 점착제층을 구비하며, 이 점착제층은, 일반식 1로 표시되는 화합물, 그 약리학적으로 허용되는 염 또는 용매화물로 이루어진 유효성분, 비이온성 계면활성제, 및 물을 적어도 함유한다.
[점착제층]
비이온성 계면활성제는, 종래에 수계 첩부제에서의 계면활성제로 사용되어 왔으나, 약물안정제로서 유용하다는 것은 상정되지 않았다. 본 발명자는, 놀랍게도, 비이온성 계면활성제가 수계 첩부제에 있어서 일정한 환상 케톤 구조를 갖는 유효성분의 반응성(분해성)을 억제하는 것을 발견했다. 구체적으로, HLB값이 6.0이상 9.5이하이고, 및/또는 산화 에틸렌 부가형이며, 산화 에틸렌 부가 몰수가 5몰 이하인 비이온성 계면활성제는, 수계 첩부제에 있어서, 일반식 1로 표시되는 화합물이, 일반식 2 또는 3으로 표시되는 화합물로 변화되는 것을 억제한다. 또한, 해당 반응은, 유효성분의 에스테르화(특히 멘톨 등과의 에스테르체 생성)와는 완전히 상이하다(상세한 것은, Journal of Chromatography A, 2008년, 1208, p. 164-174참조).
일반식 1에서 일반식 2로의 변화는, 케톤의 탄소와, 그 알파 위치의 탄소 사이의 결합이 개열(開裂)됨으로써 발생하고, 일반식 1에서 일반식 3으로의 변화는, 알파 위치의 탄소가 히드록실화됨으로써 발생한다. 어느쪽의 반응에도, 환식 구조의 탄소수 및 R은 기여하지 않는다고 생각되므로, n은 0, 1, 또는 2 중 어느 하나일 수 있고, R은 임의의 유기기일 수 있다. 한편, 본 발명에서의 유효성분의 안정성은, 일반식 1의 화합물에서 생성되는 일반식 2 및 3의 화합물의 총합이 감소되는 것을 의미하고, 바람직하게는 일반식 2 및 3의 화합물 양쪽의 생성량이 감소되는 것을 의미하지만, 적어도 한쪽의 생성량이 감소되면 된다.
따라서, 일반식 1로 표시되는 화합물은, 특별히 한정되지 않고, 록소프로펜 등일 수 있다. 또한, 약리학적으로 허용되는 염은, 상기 화합물 및/또는 그 용매화물의 염으로, 특별히 한정되지 않지만, 나트륨염, 칼륨염 등의 알칼리 금속염, 칼슘염, 마그네슘염 등의 알칼리 토류 금속염 등의 1종 또는 2종 이상일 수 있다. 또한, 용매화물은, 상기 화합물 및/또는 그 약리학적으로 허용되는 염의 용매화물로, 특별히 한정되지 않지만, 일반적으로는 수화물이다. 또한, 유효성분(약물)은, 염, 유리체, 용매화물(예를 들어 수화물), 비용매화물(예를 들어 비수화물) 등이 임의의 형태로 배합될 수 있다.
구체적으로, 록소프로펜은, 다음의 화학식 1로 표시되는 나트륨염ㆍ이수화물의 형태로 배합되는 것이 일반적이지만, 특별히 한정되지 않고, 다른 염, 유리체, 비수화물 중 어느 하나의 형태로 배합될 수 있다.
[화학식 5]
그리고, 비이온성 계면활성제는, 수계중에 있어서, 이하의 화학식 2 또는 3으로 표시되는 화합물의 생성을 억제한다.
[화학식 6]
[화학식 7]
HLB값이 6.0이상 9.5이하인 비이온성 계면활성제는, 특별히 한정되지 않고, 스테아린산 글리세릴(모노글리세라이드 20% 함유. HLB값 7.0), 모노스테아린산 폴리글리세릴(HLB값 9.0), 트리스테아린산 폴리글리세릴(HLB값 9.5), 트리스테아린산 데카글리세릴(HLB값 7.5), 트리올레인산 폴리글리세릴(HLB값 7.0), 모노스테아린산 폴리옥시에틸렌 글리세릴(산화 에틸렌 부가 몰수 5, HLB값 9.5), 야자유 지방산 솔비탄(HLB값 8.6), 모노팔미트산 솔비탄(HLB값 6.7), 모노스테아린산 폴리옥시에틸렌 솔비탄(산화 에틸렌 부가 몰수 6, HLB값 9.5), 테트라 올레인산 폴리옥시에틸렌 솔비톨(산화 에틸렌 부가 몰수 6, HLB값 8.5), 폴리옥시에틸렌 경화피마자유(산화 에틸렌 부가 몰수 5, HLB값 6.0), 폴리옥시에틸렌 경화피마자유(산화 에틸렌 부가 몰수 10, HLB값 6.5), 폴리옥시에틸렌 피토스테롤(산화 에틸렌 부가 몰수 5, HLB값 9.5), 폴리옥시에틸렌 라우릴에테르(산화 에틸렌 부가 몰수 2, HLB값 9.5), 폴리옥시에틸렌 스테아릴에테르(산화 에틸렌 부가 몰수 2, HLB값 8.0), 폴리옥시에틸렌 라우릴에테르(산화 에틸렌 부가 몰수 4, HLB값 9.0), 폴리옥시에틸렌 올레일에테르(산화 에틸렌 부가 몰수 2, HLB값 7.5), 폴리옥시에틸렌 베헤닐에테르(산화 에틸렌 부가 몰수 5, HLB값 7.0), 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필 세틸에테르(산화 에틸렌 부가 몰수 1, 산화 프로필렌 부가 몰수 4, HLB값 9.5), 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 세틸에테르(산화 에틸렌 부가 몰수 1, 산화 프로필렌 부가 몰수 8, HLB값 9.5), 모노올레인산 폴리에틸렌 글리콜(산화 에틸렌 부가 몰수 6, HLB값 8.5) 등의 1종 또는 2종 이상일 수 있다. 또한, 산화 에틸렌 부가형이며, 산화 에틸렌 부가 몰수가 5몰 이하인 것이 바람직하고, 구체적으로는, 리옥시에틸렌 경화피마자유(산화 에틸렌 부가 몰수가 5몰), 및 폴리옥시에틸렌 라우릴에테르(산화 에틸렌 부가 몰수가 2몰)의 1종 또는 2종이 바람직하다.
비이온성 계면활성제의 배합량은, 특별히 한정되지 않지만, 유효성분의 배합량 대비 10∼500질량%인 것이 바람직하다. 비이온성 계면활성제의 배합량은, 일반적으로는, 점착제층 대비 3.0질량% 이하의 범위에서 선택될 수 있다.
비이온성 계면활성제에 의해 유효성분의 안정성이 상당히 향상되기 때문에, 안정성을 목적으로 한 다른 성분의 배합량은 작아도 되고, 또는 배합하지 않아도 된다. 구체적으로, 점착제층에는, 아황산염, 아황산수소염, 및 피로아황산염으로 이루어진 그룹에서 선택되는 1종 이상을 배합할 수 있으나, 그 배합량은 유효성분의 배합량 대비 1질량% 이하일 수 있다.
아황산염은, 아황산수소의 나트륨염, 칼륨염 등의 알칼리 금속염, 칼슘염, 바륨염 등의 알칼리 토류 금속염 등일 수 있고, 아황산수소염은, 나트륨염, 칼륨염 등의 알칼리 금속염, 암모늄염 등일 수 있고, 피로아황산염은, 나트륨염, 칼륨염 등의 알칼리 금속염 등, 구체적으로는 아황산나트륨, 아황산수소나트륨, 피로아황산나트륨일 수 있다.
본 발명에 의한 함수계 첩부제에서의 점착제층은, 물을 함유한다. 물의 배합량은, 특별히 한정되지 않지만, 점착제층 대비 30∼70질량% 정도일 수 있다.
점착제층은, 상기성분 이외에, 필요에 따라 폴리아크릴산 및/또는 그 염 등의 부형제, 계면활성제, 가교제, 가교 조절제, 점착 증강제, 보습제, 약물의 용해 조제, pH조절제, 청량화제, 수용성 고분자 화합물, 무기 분체, 산화 방지제, 방부제, 색소 등의 임의 성분을 포함할 수 있다.
폴리아크릴산 및/또는 그 염으로는, 폴리아크릴산 , 폴리아크릴산 나트륨, 폴리아크릴산 부분 중화물 「NP-800(상품명)」 및 「NP-700(상품명)」(쇼와덴코) 등을 들 수 있고, 이들은 1종 단독으로 또는 2종 이상을 조합하여 포함될 수 있다.
비이온성 계면활성제에 추가로, 일반적인 계면활성제를 배합할 수 있다. 이러한 계면활성제로는, 예를 들어, 디옥틸 황화숙신산 나트륨, 알킬설페이트염, 2-에틸헥실알킬황산에스테르나트륨염, 노말도데실벤젠술폰산나트륨 등의 음이온 계면활성제; 헥사데실트리메틸암모늄 클로라이드, 옥타데실디메틸벤질암모늄 클로라이드, 폴리옥시에틸렌도데실모노메틸암모늄 클로라이드 등의 양이온 계면활성제가 첨가될 수 있다.
가교제로는, 다가 금속염을 들 수 있고, 그 중에서도 알루미늄 화합물이 바람직하다. 알루미늄 화합물로는, 디히드록시알루미늄 아미노아세테이트, 수산화 알루미늄과 같은 수산화물, 혹은 염화 알루미늄, 황산 알루미늄, 초산 알루미늄, 스테아린산 알루미늄과 같은 무기산 또는 유기산의 염, 알루미늄 명반과 같은 복염, 알루민산 나트륨과 같은 알루민산염, 무기성 알루미늄 착염 및 유기성 알루미늄 킬레이트 화합물 등을 들 수 있다. 이 알루미늄 화합물은 수용성일 수도 있고, 난용성일 수도 있다.
또한, 가교제로 수산화 알루미늄 겔을 이용할 수 있으나, 이 경우에는 pH가 4.5이상 6.0이하인 것이 바람직하다. pH가 6.0을 초과하면, 수산화 알루미늄 겔의 알루미늄이 용출되기 어렵고, 점착제의 가교 반응이 불충분하여 보형성이 악화되기 쉽다. 반면, 디히드록시알루미늄 아미노아세테이트를 이용할 경우, 점착제층의 pH는 6.0를 초과해도 된다.
또한, pH는 pH조정제를 이용해서 설정할 수 있고, 이러한 pH조정제로는, 주석산, 인산, 말산, 시트르산, 염산, 수산화 나트륨, 트리에탄올아민, 디에탄올아민, 디이소프로판올아민 등을 들 수 있고, 이들은 1종 단독으로 또는 2종 이상을 조합하여 포함될 수 있으나, 주석산이 바람직하다.
점착 증강제로는, 메타크릴산ㆍ아크릴산 n-부틸 공중합체, 아크릴산 메틸ㆍ아크릴산 2-에틸 헥실 공중합체, 폴리부텐, 에스테르검, 테르펜 수지, 지환족 포화 탄화수소 수지 등을 들 수 있다. 그 배합량은, 점착제층 대비 1질량% 이상 30질량% 이하일 수 있고, 바람직하게는 2질량% 이상 10질량% 이하이다.
가교 조절제로는, 에데트산 나트륨(에틸렌다이아민테트라아세테이트), 시트르산 등을 들 수 있고, 이들은 1종 단독으로 또는 2종 이상을 조합하여 포함될 수 있으나, 에데트산 나트륨이 바람직하다.
보습제로는, 농글리세린, 솔비톨, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 유동 파라핀, 1, 3-프로판디올, 1, 3-부틸렌 글리콜, 말티톨, 자일리톨 등의 다가 알코올 등을 들 수 있고, 이들은 1종 단독으로 또는 2종 이상 조합하여 포함될 수 있으나, 그 중에서도, 농글리세린이 바람직하다. 한편, 글리세린의 배합량은, 제조 비용이나 블리딩(bleeding)이 생기기 쉬운 점 등을 고려하여 적절하게 설정될 수 있다.
약물의 용해 조제로는, 크로타미톤, N-메틸-2-피롤리돈 등의 피롤리돈 유도체, 박하유, 1, 3-부틸렌 글리콜 등을 들 수 있고, 이들은 1종 단독으로 또는 2종 이상 조합해서 포함될 수 있다.
청량화제로는, 캄포, 티몰 이외에, l-멘톨, dl-멘톨, 2-메틸-3-(l-멘틸옥시)프로판-1, 2-디올, 3-l-멘톡시 프로판-1, 2-디올, 5-메틸-2-(l-메틸 에틸)-시클로 헥실-2-히드록시 프로피오네이트 등의 멘톨 유도체 등을 들 수 있고, 이들은 1종 단독으로 또는 2종 이상 조합하여 포함될 수 있다.
수용성 고분자 화합물로는, 젤라틴, 한천, 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 피롤리돈, 프로필렌 카보네이트, 카복시메틸 셀룰로오스, 카르멜로스 나트륨, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 알긴산 나트륨, 무수 말레인산 공중합체, 카라기난 등을 들 수 있고, 이들은 1종 단독으로 또는 2종 이상 조합하여 포함될 수 있다.
무기 분체로는, 예를 들어, 카올린, 산화 아연, 산화 티탄, 무수 규산 등을 들 수 있고, 이들은 1종 단독으로 또는 2종 이상 조합하여 포함될 수 있다.
산화 방지제로는, 초산 토코페롤, 아스코르빈산 및/또는 그 유도체, 아황산나트륨, 디부틸 히드록시 톨루엔 등을 들 수 있고, 이들은 1종 단독으로 또는 2종 이상 조합하여 포함될 수 있다.
방부제로는, 메틸파라벤, 부틸파라벤, 프로필파라벤, 티몰 등을 들 수 있고, 이들은 1종 단독으로 또는 2종 이상 조합하여 포함될 수 있다.
색소로는, 그 종류는 특별히 한정되지 않고, 법정 색소 핸드북에 기재된 색소를 들 수 있고, 이들은 1종 단독으로 또는 2종 이상 조합하여 사용할 수 있다.
[지지체]
지지체는, 종래에 알려진 첩부제에 이용되는 직포, 부직포, 편포(編布) 등의 포백(布帛), 수지 필름, 종이 및, 그들의 적층체로 구성될 수 있다. 지지체의 재질은, 폴리프로필렌, 폴리에틸렌, 폴리부틸렌, 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 레이온, 면, 폴리우레탄으로 이루어진 그룹에서 선택되는 1종 또는 2종 이상 일 수 있고, 특별히 한정되지 않지만, 폴리에틸렌 테레프탈레이트인 것이 바람직하다. 비용 측면에서는, 폴리에틸렌 테레프탈레이트로 이루어진 부직포로 구성된 지지체가 바람직하게 이용된다. 또한, 수지 필름을 이용할 경우에는, 백색, 살색 등의 도료를 인쇄하거나 또는 반죽하여 착색을 실시하거나, 문자 등을 기입한 지지체를 이용할 수 있고, 점착제의 투묘성(投錨性)을 향상시키기 위해서, 폴리우레탄 처리나 광택 제거 처리 등을 실시한 지지체를 사용할 수도 있다.
[박리 라이너]
본 발명에 의한 첩부제는, 점착제층을 피복하는 박리 라이너를 더 구비할 수 있다. 이러한 박리 라이너로는, 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 폴리프로필렌 등의 수지 필름이 바람직하고, 실리콘 등의 박리 처리를 한 것, 엠보스 가공을 실시한 것을 이용할 수 있다. 또한, 백색 등의 도료를 인쇄하거나 또는 반죽한 것을 박리 라이너로 이용할 수도 있다.
(조제 방법)
본 발명의 첩부제는, 종래의 방법으로 조제할 수 있고, 상기 필수 성분 및 필요에 따라 상기 임의 성분을 적절하게 배합하여 공지된 방법으로 균일해질 때까지 반죽하여, 첩부제 단위 면적당 점착제 질량이 0.03~0.15g/cm2가 되도록 박리 라이너에 전연(展延)시킨 후, 그 점착제층의 표면에 지지체를 더 적층하고, 이어서 100mm×140mm의 직사각형으로 재단하여 조제할 수 있다. 또한, 지지체상에 먼저 점착제를 전연시킨 후, 박리 라이너를 그 위에 적층함으로써 조제할 수도 있다.
이하에서는 실시예 및 비교예를 나타내어 본 발명을 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 실시예에 한정되는 것이 아니다.
실시예
[시험예1]
표 1에 나타낸 각성분을 일정시간에 걸쳐 교반하여 혼합한 후, 박리 라이너상에, 첩부제 1장당(140mm×100mm) 점착제 질량이 약 10g이 되도록 균일하게 전연시켰다. 그 후, 점착제층의 표면에 폴리에틸렌 테레프탈레이트제 부직포를 붙임으로써 첩부제를 조제했다.
| 성분 | 배합량(질량%) |
| 록소프로펜나트륨ㆍ이수화물 | 1 |
| 폴리아크릴산 부분중화물 | 6 |
| 폴리아크릴산 나트륨 | 2 |
| 카르멜로스 나트륨 | 3 |
| 아크릴산메틸ㆍ아크릴산2-에틸 헥실 공중합체 | 3 |
| 건조수산화알루미늄겔 | 0.1 |
| 무기 분체 | 적당량 |
| pH조정제 | 적당량 |
| 1-멘톨 | 0.2 |
| N-메틸-2-피롤리돈 | 5 |
| 농글리세린 | 30 |
| 계면활성제 | 표 2와같음 |
| 정제수 | 45 |
| 합계 | 100 |
표 1에서의 계면활성제를 표2에 나타낸 것으로 하여 첩부제를 조제했다. 각 첩부제를 40℃ 또는 60℃에서 방치한 후, 표면적 10cm2의 단편을 잘라내고, 그 질량을 정밀하게 측정했다. 그 후, 박리 라이너 필름을 벗겨내고, 50mL의 원심관에 넣어, 거기에 메탄올을 첨가하고, 30분간 진탕(振蕩)하여 약물을 추출했다. 추출액을 고속 원심분리하고, 여과 처리한 용액을 시료 용액으로 하여, HPLC로 화학식 1~3, 록소프로펜의 글리세롤 에스테르(「GE」라고 한다), 멘톨 에스테르(「ME」라고 한다)의 질량을 측정했다. 이 결과를 표3에 나타냈다.
| 계면활성제 | HLB값 | 배합량(질량%) | ||
| 실시예 | 1 | 트리올레인산 폴리옥시에틸렌솔비탄 (산화 에틸렌 부가 몰수 30) |
11 | 3 |
| 2 | 폴리소르베이트 80 | 15 | ||
| 3 | 모노올레인산 폴리옥시에틸렌솔비탄 (산화 에틸렌 부가 몰수 6) |
10 | ||
| 4 | 폴리옥시에틸렌야자유지방산솔비탄 (산화 에틸렌 부가 몰수 20) |
16.9 | ||
| 5 | 폴리옥시에틸렌경화피마자유 (산화 에틸렌 부가 몰수 60) |
14 | ||
| 6 | 폴리옥시에틸렌라우릴에테르 (산화 에틸렌 부가 몰수 9) |
14.5 | ||
| 7 | 세스키올레인산솔비탄 | 3.7 | ||
| 8 | 폴리옥시에틸렌경화피마자유 (산화 에틸렌 부가 몰수 5) |
6 | 3 | |
| 9 | 2 | |||
| 10 | 1 | |||
| 11 | 폴리옥시에틸렌라우릴에테르 (산화 에틸렌 부가 몰수 2) |
9.5 | 3 | |
| 12 | 2 | |||
| 13 | 1 | |||
| 40℃, 6개월 | 60℃, 2개월 | ||||||||||
| 화학식1 | 화학식2 | 화학식3 | GE | ME | 화학식1 | 화학식2 | 화학식3 | GE | ME | ||
| 실시예 | 1 | 99.3 | 1.1 | 0.1 | 1.5 | 0.2 | 101.0 | 0.9 | 0.1 | 2.8 | 0.4 |
| 2 | 99.8 | 1.5 | 0.1 | 1.6 | 0.2 | 98.3 | 1.6 | 0.2 | 2.9 | 0.3 | |
| 3 | 97.3 | 1.1 | 0.1 | 1.6 | 0.2 | 96.9 | 1.1 | 0.1 | 2.7 | 0.2 | |
| 4 | 102.4 | 0.6 | 0.1 | 1.6 | 0.2 | 100.6 | 0.6 | 0.1 | 2.9 | 0.3 | |
| 5 | 101.9 | 0.7 | 0.1 | 1.6 | 0.2 | 100.2 | 1.2 | 0.1 | 2.9 | 0.3 | |
| 6 | 99.2 | 1.4 | 0.1 | 1.4 | 1.1 | 101.4 | 1.3 | 0.1 | 2.7 | 0.2 | |
| 7 | 97.7 | 1.7 | 0.1 | 1.7 | 0.3 | 96.7 | 1.5 | 0.1 | 2.9 | 0.3 | |
| 8 | 102.1 | 0.2 | 0.0 | 1.4 | 0.2 | 100.5 | 0.3 | 0.0 | 2.7 | 0.2 | |
| 9 | 100.4 | 0.2 | 0.0 | 1.5 | 0.3 | 97.7 | 0.2 | 0.0 | 3.3 | 0.3 | |
| 10 | 101.1 | 0.1 | 0.1 | 1.6 | 0.3 | 98.5 | 0.2 | 0.1 | 3.4 | 0.4 | |
| 11 | 97.9 | 0.2 | 0.0 | 1.2 | 0.2 | 100.6 | 0.3 | 0.1 | 2.5 | 0.2 | |
| 12 | 97.3 | 0.2 | 0.1 | 1.4 | 0.2 | 96.9 | 0.3 | 0.1 | 3.0 | 0.5 | |
| 13 | 97.7 | 0.1 | 0.1 | 1.5 | 0.3 | 97.3 | 0.2 | 0.1 | 3.2 | 0.3 | |
(개시시의 록소프로펜 나트륨의 양을 100으로 했을 때의 상대 질량)
표2 및 3에 나타낸 바와 같이 모든 실시예에서 특히 화학식 3의 생성이 억제되고, 그 중에서도 실시예 8~13에서는, 화학식 2 및 3 양쪽의 생성이 더욱 억제되었다. 이것에 의해, 비이온성 계면활성제가 수계에서의 화학식 3의 생성을 억제하고, 6.0이상 9.5이하의 HLB값을 갖는 산화 에틸렌 부가형이며, 산화 에틸렌 부가 몰수가 5몰 이하인 비계면활성제는, 화학식 2 및 3 양쪽의 생성을 더욱 억제하는 것을 알 수 있었다. 한편, 록소프로펜의 에스테르체 생성량은 각 첩부제간의 유의한 차이는 확인할 수 없었다. 이것에 의해, 비이온성 계면활성제는, 수계에서의 화학식 1에서 화학식 2 및 3으로의 변화를 특이적으로 억제하는 것을 알 수 있었다.
실시예 8 및 시판품(록소닌(등록 상표)파프 100mg:계면활성제로 폴리소르베이트 80을 배합)의 첩부제를 40℃ 및 60℃에서 1~6개월간에 걸쳐 방치하여, 점착제층(약제면)이 첩부제의 제작 직후로부터 어느 정도 착색되었는지를 색차(△E)로 평가했다. 그 결과를 표 4에 나타냈다. 색차(△E)는, 점착제층 표면의 색도를 색채 색차계(X-Rite Inc., Model SP64)로 측정하여, 첩부제 제작 직후와, 40℃ 및 60℃에서 1~6개월간 방치한 후 사이에서의 색도의 차이를, 하기 식으로 산출함으로써 취득했다. 즉, 백색-흑색의 정도를 L-스케일, 적색-녹색의 정도를 a-스케일, 청색-황색의 정도 b-스케일로 각각 나타낼 경우, 색차는, 각 스케일의 차이의 제곱합의 평방근, △E(=((△a)2+(△b)2+(△L)2)1/2)로 나타낸다.
| 40℃ | 60℃ | ||||
| 1개월 | 3개월 | 6개월 | 1개월 | 2개월 | |
| 실시예8 | 0.4 | 1.2 | 1.7 | 2.4 | 3.6 |
| 시판품 | 0.7 | 2.3 | 8.3 | 6.1 | 14.4 |
표 4에 나타낸 바와 같이, 시간의 경과에 따른 점착제층의 착색이, 시판품보다도 실시예 8에서 억제되는 것이 확인되었다.
Claims (7)
- 지지체와, 이 지지체상에 위치하는 점착제층을 구비하는 함수계 첩부제로써,
상기 점착제층은, 일반식 1로 표시되는 화합물, 그 약리학적으로 허용되는 염 또는 용매화물로 이루어진 유효성분, 비이온성 계면활성제, 및 물을 함유하는 함수계 첩부제.
[화학식 1]
ㆍㆍㆍ일반식 1
(상기 식중, n은 0, 1, 또는 2이며, R은 유기기이다. )
- 제 1항에 있어서,
상기 화합물은, 록소프로펜인 함수계 첩부제.
- 제 1항 또는 제 2항에 있어서,
상기 비이온성 계면활성제는, 6.0이상 9.5이하의 HLB값을 갖는 함수계 첩부제.
- 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한항에 있어서,
상기 비이온성 계면활성제는, 산화 에틸렌 부가형이며, 산화 에틸렌 부가 몰수가 5몰 이하인 함수계 첩부제.
- 제 4항에 있어서,
상기 비이온성 계면활성제는, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유(산화 에틸렌 부가 몰수가 5몰), 및 폴리옥시에틸렌 라우릴에테르(산화 에틸렌 부가 몰수가 2몰)로 이루어진 그룹에서 선택되는 1종 이상인 함수계 첩부제.
- 지지체와, 이 지지체상에 위치하는 점착제층을 구비하는 함수계 첩부제에 있어서, 상기 점착제층에, 일반식 1로 표시되는 화합물, 그 약리학적으로 허용되는 염 또는 용매화물로 이루어진 유효성분과, 물과 함께, 비이온성 계면활성제를 배합함으로써, 상기 화합물이 일반식 2 또는 일반식 3으로 표시되는 화합물로 변화되는 것을 억제하는 방법.
[화학식 2]
ㆍㆍㆍ일반식 1
[화학식 3]
ㆍㆍㆍ일반식 2
[화학식 4]
ㆍㆍㆍ일반식 3
(일반식 1∼3중, n은 0, 1, 또는 2이며, R은 유기기이다. )
- 지지체와, 이 지지체상에 위치하는 점착제층을 구비하는 함수계 첩부제에 있어서, 상기 점착제층에, 일반식 1로 표시되는 화합물, 그 약리학적으로 허용되는 염 또는 용매화물로 이루어진 유효성분과, 물과 함께 배합되어, 상기 화합물이 일반식 2 또는 일반식 3으로 표시되는 화합물로 변화되는 것을 억제하기 위해 이용되고, 비이온성 계면활성제로 이루어진 제제.
[화학식 5]
ㆍㆍㆍ일반식 1
[화학식 6]
ㆍㆍㆍ일반식 2
[화학식 7]
ㆍㆍㆍ일반식 3
(일반식 1∼3중, n은 0, 1, 또는 2이며, R은 유기기이다. )
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