KR20130121701A - 건조 및 안정한 지혈 조성물의 제조 방법 - Google Patents

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KR20130121701A
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박스터 헬쓰케어 에스에이
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Abstract

본 발명은
a) 응고 유도제의 건조 제제를 포함하는 제1의 성분을 제공하는 단계;
b) 지혈에 사용하기 적절한 생체적합성 중합체의 건조 제제를 포함하는 제2의 성분을 제공하는 단계;
c) c1) 최종 용기내의 건조 혼합물을 얻도록 상기 제1의 성분 및 상기 제2의 성분을 상기 최종 용기에 충전시키거나 또는
c2) 상기 최종 용기내의 상기 제1의 성분과 상기 제2의 성분의 배합물을 얻도록, 상기 제1의 성분 또는 상기 제2의 성분을 상기 최종 용기에 제공하고 그리고 상기 제2의 성분 또는 상기 제1의 성분을 첨가하여
상기 제1의 성분 및 상기 제2의 성분을 배합된 형태로 최종 용기에 제공하는 단계,
d) 건조 및 안정한 지혈 조성물로서 상기 제1의 성분 및 상기 제2의 성분을 배합된 형태로 함유하는 저장 가능한 제약 장치로 최종 용기를 피니쉬 처리하는 단계를 포함하는, 건조 및 안정한 지혈 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

건조 및 안정한 지혈 조성물의 제조 방법{PROCESS FOR MAKING DRY AND STABLE HEMOSTATIC COMPOSITIONS}
본 발명은 저장 안정성 형태의 지혈 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
생체적합성, 생체분해성, 건조 안정성 과립상 물질을 포함하는 건조 저장-안정성 형태의 지혈 조성물은 예를 들면 WO 98/008550 A 또는 WO 2003/007845 A에 공지되어 있다. 이들 생성물은 지혈에 대하여 당업계에 성공적으로 적용되어 왔다. 플로실(Floseal)®은 유동성 페이스트를 형성하기 위하여 트롬빈-함유 용액 중에서 팽윤된 과립상 젤라틴 매트릭스로 이루어진 강력하면서 다목적인 지혈제의 예이다.
이러한 제품은 사람에게 적용하여야만 하므로, 최종 생성물 및 그의 성분의 품질에 대한 최고의 안전 기준, 저장 안정성 및 멸균성을 제공하여야만 한다. 한편, 제조 및 취급은 가능한한 간편하면서 효율적으로 이루어져야만 한다. 지혈 조성물이 사용을 위하여 트롬빈 성분을 필요로 할 경우, 최종 생성물에 이러한 트롬빈 성분의 제공은 난제가 되고 있다. 트롬빈 및 매트릭스 물질은 일반적으로 제조 요건과 관련한 상이한 성질을 지니므로, 이들은 별도로 제조 및 제공되어야만 한다. 예를 들면 멸균 요건은 상대적으로 안정한 과립상(또한 종종 가교된) 매트릭스 물질 및 단백질 성분, 예컨대 트롬빈 사이에서 상당히 상이할 수 있다. 상기 매트릭스 물질은 일반적으로 강력한 살균 방법(예컨대 오토클레이브, 감마-조사 등)에 의하여 멸균 처리될 수 있는 한편, (효소로서) 트롬빈은 더욱 주의를 기울여 처리하여야만 한다. 이와 같은 강력한 멸균 방법은 일반적으로 트롬빈에 대하여서는 가능하지 않은데, 이는 강력한 처리에 의하여 효소 활성의 손실을 야기하기 때문이다. 안정성의 이유로, (본 발명에 의한 생성물뿐 아니라) 상기 생성물은 일반적으로 건조된 형태로 제공되며, 사용 직전에 (일반적으로 (하이드로)겔, 현탁액 또는 용액의 형태인) "사용 준비가 된(ready-to-use)" 형태로 만들어야 하며, 이는 수화제 또는 용매화(현탁)제의 첨가, 및 매트릭스 물질 성분과 트롬빈 성분의 혼합을 필요로 한다. 트롬빈 재구성 또는 트롬빈 용액과 과립상 매트릭스 물질의 혼합 단계는 일반적으로 소정 시간 및 취급을 필요로 하는 단계이며, 특히 집중 건강 관리에서는 문제를 야기할 수 있다.
본 발명은 상기 문제를 극복하며, 간편하게 제공할 수 있으며 그리고 사용 가능한 건조 및 저장 안정성 지혈 조성물을 제조하는 적절한 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다. 이러한 방법은 특히 취급 단계의 수가 가능한한 적게 유지되어야만 하는 집중 관리 의약에서 "사용 준비가 된" 지혈 조성물의 간편한 제공을 가능케 하는 생성물 포맷을 제공하여야만 한다.
발명의 요약
그러므로, 본 발명은
a) 응고 유도제의 건조 제제, 예컨대 건조 트롬빈 제제를 포함하는 제1의 성분을 제공하는 단계;
b) 지혈에 사용하기 적절한 생체적합성 중합체의 건조 제제를 포함하는 제2의 성분을 제공하는 단계;
c) c1) 상기 최종 용기내의 건조 혼합물을 얻도록 상기 제1의 성분 및 상기 제2의 성분을 상기 최종 용기에 충전시키거나 또는
c2) 상기 최종 용기내의 상기 제1의 성분과 상기 제2의 성분의 배합물을 얻도록 상기 제1의 성분 또는 상기 제2의 성분을 상기 최종 용기에 제공하고 그리고 상기 제2의 성분 또는 상기 제1의 성분을 첨가하여
상기 제1의 성분 및 상기 제2의 성분을 배합된 형태로 최종 용기에 제공하는 단계,
d) 건조 및 안정한 지혈 조성물로서 상기 제1의 성분 및 상기 제2의 성분을 배합된 형태로 함유하는 저장 가능한 제약 장치로 최종 용기를 피니쉬 처리하는 단계를 포함하는, 건조 및 안정한 지혈 조성물의 제조 방법을 제공한다.
이러한 방법은 조성물이 의료용 용도로 용이하게 재구성되도록 하는 간편한 방식으로 본 발명에 의한 건조 및 안정한 조성물을 제공한다. 본 발명은 추가로 본 발명의 방법에 의하여 생성된 지혈 조성물을 환자의 신체에서의 표적 부위로 전달하는 것을 포함하는, 지혈 조성물을 표적 부위로 전달하는 방법에 관한 것이다. 또다른 구체예에 의하면, 본 발명은 본 발명에 의한 방법에 의하여 얻은 피니쉬 처리된 최종 용기에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 본 발명의 방법에 의하여 생성된 지혈 조성물을 제약상 허용되는 희석제와 접촉시키는 것을 포함하는 사용 준비가 된 지혈 조성물의 제공 방법뿐 아니라, 피니쉬 처리된 최종 용기 및 조성물을 적용하기 위한 기타의 수단(예, 희석제 용기)을 포함하는 키트에 관한 것이다. 본 발명에 의한 조성물은 외과 출혈 부위, 외상 출혈 부위 등을 비롯한 출혈 부위에 지혈을 제공하기에 특히 유용하다. 조성물의 예시의 용도로는 혈관 카테터삽입을 위하여 생성된 혈관 관통 위의 조직관의 밀봉을 들 수 있다.
발명의 구체적 실시양태에 대한 설명
본 발명은 주로 2-성분 생성물을 간편한 단일-조성 포맷으로 제공하여 지혈 조성물의 전달 및 취급에 대한 개선을 제공한다. 본 발명에 의한 지혈 조성물은 응고 유도제의 건조 제제를 포함하는 제1의 성분, 예컨대 건조 트롬빈 제제("트롬빈 성분") 및 지혈에 사용하기 적절한 생체적합성 중합체의 건조 제제를 포함하는 제2의 성분("지혈 생체적합성 중합체 성분")을 함유한다. 추가의 성분이 존재할 수 있다. 이러한 유형의 생성물은 원칙적으로 당업계에, 여전히 상이한 포맷으로 공지되어 있다. 일반적으로, 성분은 별도의 개체로서 건조된 형태로 제공된다. 환자에게 투여하기 위하여 성분을 혼합하기 이전에, 건조 성분을 일반적으로 적절한 희석제와 별도로 접촉시킨다. 그후, 성분을 혼합하는 것은 별도로 재구성된 성분을 혼합하여 수행된다. 예를 들면, 제약상 허용되는 (수성) 희석제에 의하여 재구성되는 건조 트롬빈 성분이 제공될 수 있다. 재구성후 얻은 트롬빈 용액은 일반적으로 하이드로겔의 형성하에서 중합체를 수화 또는 가용화시키는데 사용된 후, 환자에게 적용된다. 이는 생성물이 "사용 준비가 되기" 이전에 적어도 2-단계 공정이므로, 생성물이 사용 준비가 되기 이전에 단 하나의 단계를 필요로 할 경우 더욱 간편하게 된다. 그러나, 상기 명시한 바와 같이, 2종의 성분의 성질은 주로 안정성 및 활성 손실로 인하여 제조 방법 도중에 성분의 단순 혼합을 방지한다.
본 발명에서는, 2종의 성분이 함께 재구성될 준비가 된 배합된 건조 형태로 이미 제공될 수 있는 제조 방법이 제공된다. 본 발명에 의한 방법은 과학적 벤치 실험을 위하여서만 실행 가능할 뿐 아니라, 공업적 제약상 대량 제조에 적절하다. 본 발명에서는, 효소 활성의 원치 않는 분해 또는 손실의 우려 없이 이와 같이 미리 혼합된 지혈 조성물을 제공할 수 있다. 생성된 조성물은 종래 공지된 생성물에 필적하는 저장 안정성을 지니지만, 의약적 투여 이전에 본 발명에 의하여 얻을 수 있는 생성물과 함께 별도의 재구성 및 혼합을 필요로 하지 않으므로 취급이 더욱 간편하다. 지혈 조성물의 사용 준비가 된 하이드로겔, 현탁액 또는 용액의 제공은 단순히 최종 용기내에서 적절한 제약상 허용되는 희석제를 조성물에 첨가하여 1 단계 공정으로 가능하다. 최종 용기는 바람직하게는 희석제와의 접촉후 재구성된 지혈 조성물을 직접 투여하도록 설계된 주사기이다.
응고 유도제는 트롬빈, 뱀독, 혈소판 활성화제, 트롬빈 수용체 활성화 펩티드 및 피브리노겐 침전제로 이루어진 군으로부터 선택된 물질이며, 바람직하게는 트롬빈이다.
"건조 트롬빈 제제"는 사람에게 사용하기 적절한(즉 제약상 허용되는) 임의의 트롬빈 제제로부터 생성될 수 있다. 트롬빈의 적절한 공급원으로는 사람 또는 소 혈액, 혈장 또는 혈청(유해한 면역 반응이 예상되지 않을 경우 기타 동물 공급원의 트롬빈을 적용할 수 있음) 및 재조합 기원의 트롬빈(예, 사람 재조합 트롬빈)을 들 수 있으며; 자가 사람 트롬빈은 일부 적용예에 대하여 바람직할 수 있다. 바람직하게는, 지혈 조성물은 10 내지 100,000 국제 단위(I.U.)의 트롬빈을 함유하며, 더욱 바람직하게는 100 내지 10,000 I.U., 특히 500 내지 5,000 I.U.를 함유한다. "사용 준비가 된" 조성물 중의 트롬빈 농도는 바람직하게는 10 내지 10,000 I.U., 더욱 바람직하게는 50 내지 5,000 I.U., 특히 100 내지 1,000 I.U./㎖ 범위내이다. 희석제는 "사용 준비가 된" 조성물에서 소정의 최종 농도를 달성하는 양으로 사용된다.
본 발명에 의한 "생체적합성 중합체의 건조 제제"는 예를 들면 WO 98/08550 A로부터 공지되어 있다. 바람직하게는, 중합체는 생체적합성, 생체분해성 건조 안정한 과립상 물질이다.
본 발명에 의한 "건조" 지혈 조성물은 대략 플로실®과 같은 필적할만한 시판중인 제품의 수분 함유량에 해당할 수 있는 수분의 잔류 함유량만을 갖는다(예를 들면 플로실은 건조 제품으로서 약 12%의 수분을 갖는다). 일반적으로, 본 발명에 의한 건조 조성물은 잔류 수분 함유량이 이들 제품보다 낮으며, 바람직하게는 10% 미만, 더욱 바람직하게는 5% 미만, 특히 1% 미만이다. 본 발명에 의한 지혈 조성물은 또한 더 낮은 수분 함유량, 예를 들면 0.1% 또는 심지어 이보다 낮을 수 있다. 본 발명에 의한 건조 지혈 조성물의 바람직한 수분 함유량은 0.1 내지 10%, 특히 0.5 내지 5%이다.
본 발명에 의하면, 지혈 조성물은 최종 용기내에 건조 형태로 제공된다. 건조 형태로, 성분에 대한 분해 또는 불활성화 과정은 저장 안정성을 가능케 하도록 상당히 그리고 적절하게 감소된다. 적절한 저장 안정성은 트롬빈 활성을 기준으로 하여 결정될 수 있다. 따라서, 건조 형태로 실온(25℃)에서 24 개월 저장후 재구성후 (500 I.U./㎖ 제품의 경우) 400 I.U./㎖ 이상이 여전히 존재하는 경우(즉 동결건조전 초기 활성에 비하여 80% 트롬빈 활성 이상이 잔존함) 이와 같은 유형의 건조 지혈 조성물은 저장 안정성이 있다. 바람직하게는, 본 발명에 의한 조성물은 더 높은 저장 안정성, 즉 24 개월 저장후 90% 이상의 트롬빈 활성, 특히 95% 이상의 트롬빈 활성이 잔존한다.
그러나, 트롬빈 및 생체적합성 중합체의 건조 혼합물을 제공하는 것은 사소한 일이 아닌데, 이는 혼합물이 건조 형태로 생성되어야만 하기 때문이다. 성분을 가용성(현탁된) 형태로 혼합한 후, 건조 공정을 개시하는 것은 물질의 허용 불가한분해를 초래한다. 예를 들면, 트롬빈 및 젤라틴을 4℃에서 보관하는 경우조차 24 시간 후 뚜렷한 분해가 보인다.
본 발명에 의한 "건조" 중합체 및 트롬빈은 일반적으로 입자 크기가 0.1 내지 5,000 ㎛로 제공된다. 일반적으로, 본원에 사용된 트롬빈 입자는 중합체 입자보다 더 작을 수 있으며; 트롬빈 입자는 바람직하게는 평균 입자 직경("평균 입자 직경"은 레이저 회절분석법에 의하여 측정한 바와 같은 중앙 크기이며; "중앙 크기"(또는 질량 중앙 입자 직경)는 주파수 분포를 절반으로 나눈 입자 직경이며; 소정의 제제의 입자의 50%는 더 큰 직경을 가지며, 입자의 50%는 더 작은 직경을 가짐)이 1 내지 100 ㎛, 특히 5 내지 50 ㎛이며; 중합체 입자는 10 내지 1,000 ㎛, 특히 50 내지 500 ㎛(중앙 크기)이다. 더 큰 입자를 적용하는 것은 주로 의약적 요구에 의존하며; 평균 입자 직경이 더 작은 입자는 종종 제조 공정에서 취급이 더 곤란하다. 그러므로, 건조 중합체 및 트롬빈은 과립상 형태로, 특히 분말 형태로 제공된다. 용어 분말 및 과립(또는 과립물)이 종종 물질의 별도의 유형을 구분하기 위하여 사용되기는 하나, 본원에서 분말은 특수한 하부-유형의 과립상 물질로서 정의된다. 특히, 분말은 더 미세한 그레인 크기를 지녀서 유동시 덩어리를 형성하는 경향이 더 큰 과립상 물질을 지칭하며; 본 발명에 의한 건조 트롬빈 분말은 바람직하게는 중앙 크기가 1 내지 10 ㎛이다. 과립은 습윤시를 제외하고 덩어리를 형성하는 경향이 없는 더 거친 과립상 물질을 포함한다.
따라서, 본 발명은 원칙적으로 이러한 목적에 도달하기 위한 2개의 실시양태를 사용한다. 제1의 원리는 최종 용기에 충전시키기 이전에 고체 상태로 2종의 성분을 혼합하는 것을 포함하며; 대안으로, 성분을 최종 용기에 연속적으로 첨가할 수 있다. 그후, 혼합은 필요할 경우 최종 용기의 진탕에 의하여 달성될 수 있다. 구체적으로, 본 발명의 방법에서 단계 c1)을 수행할 때, 즉 중간 직경이 바람직하게는 1 내지 10 ㎛(중앙 크기)인 응고 유도제의 건조 제제, 예컨대 분말 형태의 건조 트롬빈을 사용하는 것이 바람직하다. 응고 유도제, 예컨대 트롬빈의 동결건조된 제제는 더 큰 입자를 포함할 수 있으며, 심지어 (또한 트롬빈을 동결건조시키는 기법에 의존하여) 불연속 고체, 다공성 상으로서 얻을 수 있다. 상기 동결건조물을 입자로 분쇄시킬 경우, 얻은 입자는 입자 크기 분포가 클 수 있다. 그러한 경우에서, 동결건조된 응고 유도제, 예컨대 트롬빈을 제분하여 분말을 얻어 입자 크기 분포를 좁게 하는 것이 이롭다. 그러한 제분에서, 단백질 동결건조된 물질을 제분하는데 일반적으로 적용되는 제분 기법 및 장치를 적용한다. 응고 유도제의 입자, 예컨대 트롬빈 입자(특히 분무-건조된 트롬빈 입자의 경우)의 바람직한 입자 크기 범위는 0.1 내지 500 ㎛, 더욱 바람직하게는 0.5 내지 100 ㎛, 특히 1 내지 50 ㎛이다. 특히 바람직한 실시양태에 의하면, 제1의 성분은 분무 건조에 의하여, 바람직하게는 무균 분무 건조에 의하여 얻은 트롬빈을 함유한다. 분무 건조는 임의의 분무 건조 장치로 수행할 수 있으며, 특히 단백질 물질의 경우, 바람직하게는 분무 건조를 위한 트롬빈 용액 중에 있기 직전에 멸균시킨다. 바람직하게는, 분무 건조 단계에 이어서 응집 단계를 수행하여 트롬빈 분말을 생성한다.
제2의 원리에 의하면, 건조 성분 중 하나는 최종 용기에 제공되며, 그후 제2의 성분을 첨가한다. 이는 성분 중 하나를 건조 형태로 최종 용기에 넣은 후, 제2의 성분을 첨가하여 수행될 수 있다. 그러나, 이는 또한 성분 중 하나를 용액 또는 현탁액(또는 기타의 습윤 제제)으로서 최종 용기에 넣고, 성분을 바람직하게는 동결건조에 의하여 건조시킨 후-(최종 용기내에서 그 현장에서) 건조 공정을 완료한 후-기타의 성분을 건조 형태로 첨가하여 수행될 수 있다. 바람직하게는, 응고 유도제, 예컨대 트롬빈을 최종 용기에 제공한 후, 바람직하게는 동결건조에 의하여 건조시킨 후, 제2의 성분과 배합한다. 본 발명의 바람직한 실시양태에서, 단계 c2)는 상기 제1의 성분을 상기 최종 용기에 제공하기 위하여 수성 응고 유도제 함유 조성물, 예컨대 수성 트롬빈 함유 조성물을 상기 최종 용기내에서 동결건조시키고, 동결건조후 상기 제2의 성분을 첨가하여 수행된다.
바람직하게는, 본 발명에 의한 방법은 무균 환경에서 실시하며, 특히 최종 용기내에서의 배합 단계(단계 c1) 또는 c2))는 무균 상태로 실시하여야 한다. 또한, 이미 적절하게 멸균 처리된 성분에 의하여 공정을 개시한 후, 모든 추가의 단계를 무균 상태로 수행하는 것이 바람직하다.
방법의 최종 단계는 피니쉬 처리 단계이다. 이러한 단계 도중에, 최종 용기를 적절하게 밀봉시키고, 보관 및/또는 판매를 위하여 준비되도록 한다. 피니쉬 처리 단계는 최종 용기에 라벨링, 포장 및 (예를 들면 최종 용기상에서 또는 최종 용기를 포함하는 포장된 제품 또는 키트상에서 수행되는) (추가의) 멸균 공정을 실시하는 것을 포함할 수 있다.
바람직하게는, 단계 d)는 EO(에틸렌 옥시드) 멸균을 포함한다. EO 멸균은 본원의 기술에서는 통상적이다. 에틸렌 옥시드 기체는 박테리아(및 그의 내생포자), 곰팡이 및 진균을 사멸시킨다. EO 멸균을 사용하여 고온 기법, 예컨대 저온살균 또는 오토클레이브 처리에 의하여 손상되는 물질을 멸균시킨다.
멸균을 위한 기타의 바람직한 실시양태는 이온화 조사, 예컨대 β 또는 γ-조사의 적용 또는 기화된 과산화수소의 사용이다.
바람직한 실시양태에 의하면, 최종 용기는 멸균 조사에 노출시 중합체의 개질을 방지하는데 효과적인 양의 안정화제, 바람직하게는 아스코르브산, 아스코르브산나트륨, 아스코르브산의 기타의 염 또는 항산화제를 더 함유한다.
최종 용기는 제약상 투여 가능한 화합물을 수용(및 저장)하기에 적절한 임의의 용기가 될 수 있다. 주사기, 바이알, 튜브 등을 사용할 수 있으나, 주사기에 본 발명에 의한 지혈 조성물을 제공하는 것이 특히 바람직하다. 주사기는 의료 행위에서 주사기의 취급 잇점으로 인하여 종래 기술에 개시된 바와 같은 지혈 조성물에 바람직한 투여 수단이 되어 왔다. 그후, 조성물은 주사기의 특정 바늘에 의하여 또는 적절한 카테터에 의하여 (재구성후) 적용될 수 있는 것이 바람직하다. 재구성된 지혈 조성물(바람직하게는 재구성되어 하이드로겔을 형성함)은 또한 다양한 기타 수단에 의하여, 예를 들면 스파툴라, 브러쉬, 분무에 의하여, 수동으로 가압에 의하여 또는 임의의 기타 통상의 기법에 의하여 적용될 수 있다. 일반적으로, 본 발명에 의한 재구성된 지혈 조성물은 재구성된 조성물을 오리피스, 구경, 바늘, 튜브 또는 기타의 통로를 통하여 압출시켜 물질의 비드, 층 또는 유사 부분을 형성할 수 있는 주사기 또는 유사한 애플리케이터를 사용하여 적용될 것이다. 조성물의 기계적 붕괴는 통상적으로 크기가 0.01 ㎜ 내지 5.0 ㎜, 바람직하게는 0.5 ㎜ 내지 2.5 ㎜ 범위내인 주사기 또는 기타의 애플리케이터로 오리피스를 통한 압출에 의하여 수행될 수 있다. 그러나, 바람직하게는, 지혈 조성물은 초기에 (재구성시 특히 수화에 의하여 필수 크기를 갖는 서브유닛(예, 하이드로겔 서브유닛)을 생성하는) 소정의 입자 크기를 갖는 건조 형태로부터 생성되거나 또는, 최종 압출 또는 기타의 적용 단계 이전에 필수 크기로 부분적으로 또는 전체적으로 기계 붕괴될 것이다. 물론, 이들 기계적 부품은 (내부 및 외부) 멸균 형태로 제공되어 사람 용도를 위한 안전성 요건을 충족하여야만 하는 것이 명백하다.
특히 단계 c2)가 건조 단계와 함께 적용될 경우, 최종 용기의 설계는 바람직하게는 최종 용기내에서 건조 공정으로 변형될 수 있을 것이다.
본 발명에 의한 건조 지혈 조성물은 일반적으로 건조 조성물을 적절한 희석제와 접촉시켜 사용전 재구성(재수화)된다. 본 발명에 의한 희석제는 건조 조성물의 적절한 습윤을 허용하는 건조 지혈 조성물을 위한 임의의 적절한 재구성 매체가 될 수 있다. 바람직하게는, 건조 지혈 조성물은 "사용 준비가 된" 포맷으로서 하이드로겔로 재구성된다.
적절한 희석제는 특정한 이온 및/또는 완충제를 함유하는 제약상 허용되는 수성 유체, 예를 들면 제약 등급의 탈이온수(모든 이온성 또는 완충 성분이 건조 조성물 중에 이미 제공될 경우; "주사용수") 또는 제약 등급의 수용액이다. 이들 수성 용액은 추가로 기타의 성분, 예컨대 부형제를 함유할 수 있다. "부형제"는 예를 들면 저장(또는 (예, 조사에 의한) 멸균)시 트롬빈이 그의 화학적 안정성 및 생물학적 활성을 보유하는 것을 확보하기 위하여 또는 색상과 같은 미적 이유로 용액에 첨가되는 불활성 물질이다. 바람직한 부형제의 예로는 사람 알부민, 만니톨 및 아세트산나트륨을 들 수 있다. 제구성된 생성물 중의 사람 알부민의 바람직한 농도는 0.1 내지 100 ㎎/㎖, 바람직하게는 1 내지 10 ㎎/㎖이다. 바람직한 만니톨 농도는 0.5 내지 500 ㎎/㎖, 특히 10 내지 50 ㎎/㎖의 농도 범위내일 수 있다. 바람직한 아세트산나트륨 농도는 1 내지 10 ㎎/㎖, 특히 2 내지 5 ㎎/㎖ 범위내이다.
예를 들면, 적절한 희석제는 주사용수 및-서로 독립적으로-NaCl(바람직하게는 50 내지 150 mM, 특히 110 mM), CaCl2(바람직하게는 10 내지 80 mM, 특히 40 mM), 사람 알부민(바람직하게는 2% w/w 이하, 특히 0.5% w/w), 아세트산나트륨(바람직하게는 0 내지 50 mM, 특히 20 mM) 및 만니톨(바람직하게는 10% w/w 이하, 특히 2% w/w)를 포함한다. 바람직하게는, 희석제는 또한 재구성된 건조 조성물의 pH가 바람직하게는 6.4 내지 7.5의 pH, 특히 6.9 내지 7.1의 pH에서 완충되도록 완충제 또는 완충계를 포함할 수 있다.
바람직한 실시양태에서, 희석제는 별도의 용기에 제공된다. 이는 바람직하게는 주사기일 수 있다. 그후, 주사기내의 희석제는 본 발명에 의한 건조 지혈 조성물의 재구성을 위하여 최종 용기에 용이하게 적용될 수 있다. 최종 용기가 또한 주사기인 경우, 주사기 모두는 하나의 팩에서 함께 피니쉬 처리될 수 있다. 그러므로, 희석제 주사기로 피니쉬 처리된 주사기내의 본 발명에 의한 건조 지혈 조성물에 상기 건조 및 안정한 지혈 조성물을 재구성하기 위한 제약상 허용되는 희석제를 제공하는 것이 바람직하다.
본 발명의 지혈에 사용하기 적절한 생체적합성 중합체("건조 지혈 중합체")의 건조 제제는 생물학적 및 비-생물학적 중합체로부터 형성될 수 있다. 적절한 생물학적 중합체로는 단백질, 예컨대 젤라틴, 가용성 콜라겐, 알부민, 헤모글로빈, 카제인, 피브리노겐, 피브린, 피브로넥틴, 엘라스틴, 케라틴 및 라미닌; 또는 그의 유도체 또는 배합물을 들 수 있다. 젤라틴 또는 가용성 비-섬유상 콜라겐, 더욱 바람직하게는 젤라틴을 사용하는 것이 특히 바람직하며, 예시의 젤라틴 배합물은 하기에 명시되어 있다. 기타의 적절한 생물학적 중합체로는 다당류, 예컨대 글리코스아미노글리칸, 전분 유도체, 자일란, 셀룰로스 유도체, 헤미셀룰로스 유도체, 아가로스, 알기네이트 및 키토산; 또는 그의 유도체 또는 배합물을 들 수 있다. 적절한 비-생물학적 중합체는 (1) 중합체 주쇄의 분해 또는 (2) 수용해성을 초래하는 측쇄의 분해인 2가지의 기전 중 어느 하나에 의하여 붕괴될 수 있도록 선택될 것이다. 비생물학적 하이드로겔-형성 중합체의 예로는 합성물, 예컨대 폴리아크릴레이트, 폴리메타크릴레이트, 폴리아크릴아미드, 폴리비닐 수지, 폴리락티드-글리콜리드, 폴리카프로락톤 및 폴리옥시에틸렌; 또는 그의 유도체 또는 배합물을 들 수 있다. 또한, 상이한 유형의 중합체의 배합(예, 단백질과 다당류, 단백질과 비-생물학적 하이드로겔-형성 중합체 등)도 가능하다.
적절한 재수화 보조제와 함께 비-가교된 중합체는 재구성, 예를 들면 적절한 하이드로겔 베이스를 형성하기에 적절한 임의의 방식으로 가교될 수 있다. 예를 들면, 중합체 분자는 2종 이상의 중합체 분자 쇄에 공유 결합되는 2작용성 또는 다중작용성 가교제를 사용하여 가교될 수 있다. 예시의 2작용성 가교제의 예로는 알데히드, 에폭시드, 숙신이미드, 카르보디이미드, 말레이미드, 아지드, 카보네이트, 이소시아네이트, 디비닐 술폰, 알콜, 아민, 이미데이트, 무수물, 할로겐화물, 실란, 디아조아세테이트, 아지리딘 등을 들 수 있다. 대안으로, 가교는 중합체상의 측쇄 또는 부분을 활성화시켜 기타의 측쇄 또는 부분과 반응하여 가교 결합을 형성할 수 있는 산화제 및 기타의 물질, 예컨대 과요오드산염을 사용하여 달성될 수 있다. 가교의 추가의 방법은 중합체를 방사선, 예컨대 감마 방사선에 노출시켜 중합체 쇄를 활성화시켜 가교 반응을 허용하는 것을 포함한다. 탈열수 가교 방법도 또한 적절할 수 있다. 젤라틴 분자를 가교시키기 위한 바람직한 방법을 하기에 설명한다.
그러므로, 바람직한 실시양태에 의하면, 지혈에 사용하기 적절한 생체적합성 중합체는 가교된 다당류, 가교된 단백질 또는 가교된 비-생물학적 중합체; 또는 그의 혼합물을 함유한다.
바람직하게는, 지혈에 사용하기 적절한 생체적합성 중합체는 과립상 물질이다. 이러한 과립상 물질은 유체(즉 희석제)에 노출시 신속하게 팽윤될 수 있으며, 이러한 팽윤된 형태로는 출혈 부위에 적용될 수 있는 유동성 페이스트에 기여할 수 있다. 생체적합성 중합체, 예를 들면 젤라틴은 제분되어 과립상 물질을 형성할 수 있는 막으로서 제공될 수 있다. 이러한 과립상 물질에 함유된 대부분의 입자는 바람직하게는 입자 크기가 100 내지 1,000 ㎛, 특히 300 내지 500 ㎛(중앙 크기)이다.
바람직한 실시양태에 의하면, 지혈에 사용하기 적절한 생체적합성 중합체는 가교된 젤라틴이다. 건조 가교된 젤라틴 분말은 적절한 희석제와 접촉시 신속하게 재수화되도록 생성될 수 있다. 젤라틴 분말은 바람직하게는 WO 98/08550 A 및 WO 2003/007845 A에 기재된 바와 같이 분절 또는 서브유닛으로 지칭되는 비교적 큰 입자를 포함한다. 바람직한 (중앙) 입자 크기는 20 내지 1,000 ㎛, 바람직하게는 100 내지 750 ㎛, 특히 150 내지 500 ㎛ 범위내일 것이지만, 이러한 바람직한 범위밖의 입자 크기는 다수의 상황에서의 용도를 발견할 수 있다. 건조 조성물은 또한 수성 재수화 매체(=희석제)에 노출시 상당한 "평형 팽윤"을 나타낼 것이다. 바람직하게는, 팽윤은 400% 내지 1,000% 범위내일 것이다. "평형 팽윤"은 젤라틴 하이드로겔 분말의 건조 중량을 그의 완전 수화되어 완전 팽윤되었을 때의 중량으로부터 빼어 결정될 수 있다. 그후, 그 차이를 건조 중량으로 나누고, 100을 곱하여 팽윤의 측정치를 제공한다. 건조 중량은 모든 잔류 수분을 실질적으로 제거하기에 충분한 시간 동안, 예를 들면 2 시간 동안 120℃에서 물질을 승온에 노출시킨 후 측정하여야 한다. 물질의 평형 수화는 수분 함유량이 일정하게 되기에 충분한 시간 동안, 통상적으로는 18 내지 24 시간 동안 실온에서 건조 물질을 적절한 희석제, 예컨대 수성 염수에 침지시켜 달성될 수 있다.
재수화 보조제와 함께 비-가교된 젤라틴은 적절한 하이드로겔 베이스를 형성하기에 적절한 임의의 방식으로 가교될 수 있다. 이러한 바람직한 실시양태에 의한 건조 가교된 젤라틴 분말은 바람직하게는 특정한 재수화 보조제의 존재하에서 분말을 생성하여 얻는다. 그러한 재수화 보조제는 분말의 제조 중에 존재할 것이지만, 일반적으로 최종 생성물로부터 제거될 것이다. 예를 들면 총 고체 함유량의 약 20%로 존재하는 재수화 보조제는 통상적으로 최종 생성물 중에 1 중량% 미만, 종종 0.5 중량% 미만으로 감소될 것이다. 재수화 보조제의 예로는 바람직하게는 분자량이 약 1,000인 폴리에틸렌 글리콜(PEG); 바람직하게는 평균 분자량이 약 50,000인 폴리비닐피롤리돈(PVP); 및 통상적으로 평균 분자량이 약 40,000인 덱스트란을 들 수 있다. 본 발명에 의한 조성물의 제조시 이들 재수화 보조제 중 2종 이상을 사용하는 것이 바람직하며, 3종 모두를 사용하는 것이 더욱 특히 바람직하다.
가교된 젤라틴의 예시의 제조 방법은 하기와 같다: 젤라틴을 얻고, 수용액에 현탁시켜 통상적으로 고체 함유량이 1 내지 70 중량%, 일반적으로 3 내지 10 중량%인 비-가교된 하이드로겔을 형성한다. 젤라틴은 통상적으로 글루타르알데히드(예, 0.01% 내지 0.05% w/w, 수성 완충액 중에서 밤새 0℃ 내지 15℃), 과요오드산나트륨(예, 0.05 M, 0℃ 내지 15℃에서 48 시간 유지됨) 또는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드("EDC")(예, 0.5% 내지 1.5% w/w 밤새 실온)로의 노출에 의하여 또는 약 0.3 내지 3 메가래드의 감마 또는 전자 비임 방사로의 노출에 의하여 가교된다. 대안으로, 젤라틴 입자는 알콜, 바람직하게는 메틸 알콜 또는 에틸 알콜 중에서 1 내지 70 중량%, 일반적으로 3 내지 10 중량%의 고체 함유량으로 현탁될 수 있으며, 가교제, 통상적으로 글루타르알데히드(예, 0.01 내지 0.1% w/w, 실온에서 밤새)에 노출시켜 가교될 수 있다. 알데히드의 경우에서, pH는 약 6 내지 11, 바람직하게는 7 내지 10에서 유지되어야만 한다. 글루타르알데히드를 사용한 가교시, 차후의 환원에 의하여, 예를 들면 수소화붕소나트륨을 사용한 처리에 의하여 안정화될 수 있는 시프(Schiff) 염기에 의하여 형성된다. 가교후, 생성된 과립을 물 중에 세척하고, 임의로 알콜 중에서 헹구고, 건조시킨다. 그후, 생성된 건조 분말을 본원에 기재된 바와 같은 최종 용기에 제공할 수 있다.
가교후, 재수화 보조제의 50% (w/w) 이상은 하이드로겔로부터 제거될 것이다. 일반적으로, 재수화 보조제는 하이드로겔의 여과에 이어서 생성된 필터 케이크의 세척에 의하여 제거된다. 이러한 여과/세척 단계는 생성물을 소정 수준으로 세정하고 그리고 본래 존재하는 재수화 보조제의 50% (w/w) 이상을, 바람직하게는 재수화 보조제의 90% (w/w) 이상을 제거하기 위하여 1회 이상 추가의 횟수로 반복할 수 있다. 여과후, 통상적으로 생성된 최종 필터 케이크를 건조시켜 젤라틴을 건조시킨다. 그후, 건조된 필터 케이크를 붕괴 또는 분쇄하여 상기 명시된 소정의 범위내의 입자 크기를 갖는 가교된 분말을 생성할 수 있다.
바람직한 실시양태에 의하면, 최종 용기는 멸균 조사에 노출시 중합체의 개질을 억제하는데 효과적인 양의 안정화제, 바람직하게는 아스코르브산, 아스코르브산나트륨, 아스코르브산의 기타의 염 또는 항산화제를 추가로 함유한다.
또다른 구체예에 의하면, 본 발명은 또한 본 발명에 의한 방법에 의하여 생성된 지혈 조성물을 환자의 신체에서의 표적 부위에 전달하는 것을 포함하는, 표적 부위에 지혈 조성물을 전달하는 방법을 제공한다. 특정한 실시양태에서, 건조 조성물이 표적 부위에 직접 적용될 수 있기는 하나(그리고 임의로 표적 부위에서 희석제와 접촉될 수 있기는 하나), 지혈 조성물을 습윤화된 형태, 특히 하이드로겔 형태로 얻도록, 표적 부위에 투여 이전에 건조 지혈 조성물을 제약상 허용되는 희석제와 접촉시키는 것이 바람직하다.
본 발명은 또한 본 발명에 의한 방법에 의하여 얻은 피니쉬 처리된 최종 용기를 지칭한다. 이러한 피니쉬 처리된 용기는 무균, 저장 안정성 및 시판 가능한 형태로 배합된 성분을 함유한다.
본 발명의 또다른 구체예는 본 발명에 의한 방법에 의하여 생성된 지혈 조성물을 제약상 허용되는 희석제와 접촉시키는 것을 포함하는, 사용 준비가 된 지혈 조성물을 제공하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 피니쉬 처리된 형태로 본 발명에 의한 건조 및 안정한 지혈 조성물 및 적절한 희석제를 갖는 용기를 포함하는 키트에 관한 것이다. 키트의 추가의 성분으로는 용도를 위한 지시사항, 투여 수단, 예컨대 주사기, 카테터, 브러쉬 등(조성물이 투여 수단에 이미 제공되지 않는 경우) 또는 의료(수술) 행위에 사용하는데 필요한 기타의 성분, 예컨대 대체의 바늘 또는 카테터, 추가의 바이알 또는 추가의 상처 피복 수단일 수 있다. 바람직하게는, 본 발명에 의한 키트는 건조 및 안정한 지혈 조성물을 수용하는 주사기 및 희석제를 함유하는(또는 또다른 희석제 용기로부터 희석제를 취하기 위하여 제공되는) 주사기를 포함한다. 바람직하게는, 이들 2개의 주사기는 재구성된 조성물을 투여하기 위한 배출구보다는 또다른 투입구에 의하여 건조 지혈 조성물에 전달될 수 있도록 서로 변형된 형태로 제공된다.
본 발명은 하기의 실시예에서 추가로 설명되지만, 이로써 본 발명을 한정하지는 않는다.
실시예
1. 본 발명에 의한 건조 지혈 조성물의 제조
물질 및 방법
모든 변형은 플로실 젤라틴 매트릭스 및 트롬빈 모두를 안정한 형태로 함유하는 하나의 주사기, 및 적절한 액체 재구성 매체(예, 0.9% NaCl 또는 40 mM CaCl2)를 함유하는 하나의 주사기를 갖는 키트를 나타내는 동일한 방식을 사용한다. 주사기 모두는 내부 및 외부가 멸균 상태이어서 전체 재구성은 수술실의 소독 간호사쪽에서 실시할 수 있다. 재구성은 2개의 주사기를 익숙한 방식으로 연결하고, 2개의 주사기의 내용물을 "휙하는 소리를 내듯이(swooshing)" 혼합하여(즉 2개의 주사기 사이를 왔다갔다 하여 내용물을 반복해서 전달하여) 달성된다.
변형예 "분말 믹스"(c1)
"분말 믹스" 변형예는 건조 젤라틴 및 동결건조된 트롬빈을 혼합하고, 이를 단일 주사기에 충전시켜 생성된다. 가능하다면, 젤라틴 매트릭스는 (이미 시판되는 제품의 최종멸균을 위하여 사용되는 바와 동일한) 조사에 의하여 벌크-살균시킨다.
변형예 "동결건조 주사기내의 트롬빈"(c2)
"동결건조 주사기내의 트롬빈"은 우선 플로실 주사기 내부의 트롬빈 용액을 동결건조시킨 후, 동결건조된 트롬빈의 상부에 젤라틴 과립을 충전시켜 생성된다. 가능하다면, 젤라틴 매트릭스는 (통상의 제품의 최종멸균을 위하여 사용되는 바와 동일한) 조사에 의하여 벌크-살균시킨다.
트롬빈 용액을 배합하고, 용기의 폐쇄를 위하여 주사기의 내부를 비우도록 하는 스토퍼가 있는 플로실 주사기에 충전시킨다. 트롬빈 용액을 냉동시키고, 적절한 동결건조 프로그램을 사용하여 동결건조시킨다.
주사기는 뒤쪽에서 스토퍼로 막지 않아서 뒤쪽으로부터 젤라틴 분말이 충전되도록 한다. 필수량의 젤라틴을 트롬빈 동결건조물에 충전시킨다. 그후, 플런저를 주사기 동체에 설정한다. 주사기는 주사기에 스토퍼로 막기 위한 가동판이 있는 배출 챔버의 내부에 있는 적절한 랙에 배치한다. 배출이 주사기를 폐쇄한 후 가동판을 주사기 플런저에서 하향 이동시킨다. 이는 또한 주사기 내부의 적은 공간을 차지하도록 동결건조 케이크를 압축시키는 역할을 한다. 이제, 생성물은 희석제 주사기를 사용한 포장, 파우치의 EPO 멸균 및 저장에 대한 준비가 되어 있다.
희석제 주사기
희석제 주사기는 생성물을 수화시키기 위한 적절한 재구성 매체를 함유한다. 이는 플로실 주사기와 직접 연결할 수 있거나 또는 연결기에 의하여 연결할 수 있다. 희석제를 플로실 주사기로 옮기고, 수화된 생성물을 연결된 주사기 사이에서 앞뒤로 옮겨서 유동성 페이스트를 생성한다. 희석제 주사기는 예를 들면 하기와 같은 방법에 의하여 생성될 수 있다: 매체를 멸균 여과하고, 주사기(토팩(Toppac) 주사기, 클리어샷(Clearshot)... 등)에 충전시키고; 필요할 경우, 조사에 의하여 최종멸균시킨다.
젤라틴 과립물
젤라틴 과립 벌크 제조는 기존의 방법(WO 98/08550 A; WO 2003/00785 A; 등)에 의하여 수행한다. 과립("플로실" 과립; "플로실" 매트릭스)은 감마 조사에 의하여 즉시 멸균 처리한다. 임상전 멸균의 경우 플로실 매트릭스를 적절한 크기의 쇼트(Schott) 유리병에 충전시킨다.
통상의 미생물존재량(bioburden) 레벨(1,000 cfu/샘플)에서 필요한 조사 선량은 최종 용기내의 생성물의 경우 25-40 kGy이다. 그후, 벌크 물질을 -20℃에서 추가의 제조를 위하여 저장한다.
c1: "분말 믹스"
트롬빈 제제
본 실시예에서의 멸균 트롬빈 분말은 동결건조된 트롬빈을 무균 방식으로 제분하거나 또는 무균 분무 건조에 의한 2가지의 구분되는 방법으로 제조한다.
차후의 무균 제분을 사용한 벌크 동결건조
500 IU/㎖ 트롬빈, 50 g/ℓ HSA 및 4.4 g/ℓ NaCl로 배합된 트롬빈 용액을 층류 후드내에서 적절한 크기를 갖는 멸균 동결건조 트레이에 옮기고, 동결건조로의 수송을 위하여 멸균 알루미늄 호일로 트레이를 덮는다. 동결건조 트레이는 세정한 동결건조기에 배치하고, 동결건조를 적절한 프로그램으로 실시한다. 동결건조를 완료한 후, 의약 등급의 질소를 사용하여 동결건조기를 환기시키고, 동결건조 트레이를 다시 멸균 알루미늄 호일로 덮는다.
레치(Retsch) MM200 볼밀을 사용하는 볼밀의 경우, 25 ㎖ 나사 뚜껑이 있는 제분 용기 및 적절한 제분 볼(12 ㎜)을 오토클레이브 처리 또는 알콜 침지에 의하여 멸균시키고, 멸균 제분 용기를 층류 후드로 옮긴다. 제분 용기를 적량의 동결건조된 트롬빈으로 충전시키고, 멸균 제분 몰을 첨가한다. 그후, 용기를 나사 뚜껑으로 닫고, 제분을 위하여 볼 밀에 넣는다. 제분후, 용기를 다시 층류 후드로 옮기고, 여기서 멸균 스파츌라를 사용하여 멸균 수집 용기(50 ㎖ 팔콘(Falcon) 또는 유리 병)로 비우고, 반복된 제분을 위하여 다시 충전시킨다.
무균 분무 건조
임상전 제조의 경우, 분무 건조는 캐리어 기체에 대하여 상태조절하는 기체를 갖는 부치(Buchi) 분무 건조 장치를 사용하여 실시한다.
주사기에 충전시키는 무균 트롬빈 및 젤라틴 분말
2종의 멸균 분말은 분석 저울위의 플로실 주사기에 순차적으로 충전시킨다. 플로실 매트릭스의 중량은 % 단위로 g=70.4/고체 함유량의 충전 중량으로서 계산하며, 이는 704 ㎎의 건조 플로실 매트릭스를 주사기에 충전시키는 것을 확인하다. 5 ㎖의 플로실 최종 제품의 경우 2000 IU 트롬빈을 함유하는 트롬빈 분말의 중량은 4(㎖)×55(㎎/㎖)=220 ㎎이다. 충전은 ±5%의 정확도로 수행하며, 한계치는 플로실 매트릭스의 각각의 배취에 대하여 계산하여야만 한다.
우선, 적절한 멸균 루어(luer) 캡으로 닫으며 그리고 작은 랙을 사용하여 분석 저울에 배치하는 멸균 플로실 주사기에 제분된 트롬빈 분말을 충전시킨다. 저울을 영점 보정하고, 멸균 수동 스파츌라 또는 적절한 부착물이 있는 진공 스파출라를 사용하여 주사기에 적량의 트롬빈 분말을 충전시킨다. 그 다음, 다시 저울을 영점 보정하고, 멸균 수동 스파츌라 또는 적절한 부착물이 있는 진공 스파출라를 사용하여 주사기에 적량의 플로실 매트릭스를 충전시킨다. 그후, 필요할 경우 루어 플러그를 약간 열어서 뒤쪽으로부터 플로실 매트릭스의 바로 상부의 위치로 설정한다.
대안으로, 충전의 순서는 역전될 수 있으며, 그리하여 트롬빈 분말은 주사기의 뒤쪽에 위치하게 된다.
대안으로, 2종의 분말을 제분전에 혼합하여 제2의 충전 단계를 배제할 수 있다.
c2: "주사기 동결건조에서의 트롬빈"
4.0 ㎖ 트롬빈 500 IU/㎖를 동결건조 주사기에 충전시키고, 동결건조시키고, 진공하에서 압축시켰다. 그후, 압축된 트롬빈의 상부에 이를 충전시켜 플로실 젤라틴을 주사기로 평량하였다. 주사기를 닫고, 다시 진공하에서 압축시켰다. 제조의 모든 단계는 무균 조건하에서 실시하였다.
2. 돼지 간 마모 모델에서의 유효성
본 실험의 목적은 돼지 간 마모 모델에서 본 발명에 의한 건조 지혈 조성물의 유효성을 기존의 표준 제품(플로실 VH S/D; 박스터 헬스케어(Baxter Healthcare))과 비교하기 위함이다. 플로실 VH S/D는 적용 2 분 이내에 현성 출혈을 중지시키기 위하여 트롬빈을 전달하는 젤라틴 매트릭스이다. 이 제품은 (1) 트롬빈의 재구성 및 (2) 재구성된 트롬빈을 사용한 젤라틴 입자의 수화인 2-단계 제조를 필요로 한다. 본 발명에 의한 생성물은 1 단계에서 건조 지혈 조성물을 재구성하도록 설계되며, 생성물을 신속하게 또는 다량으로 필요로 할 때 바람직하지 않은 2-단계 제조에 대한 주요한 개선이 된다.
돼지 간 마모 모델
평균 체중이 55.0 ㎏(52.4-58.4 ㎏ 범위내)인 6마리의 가축용 돼지 암컷은 오크 힐 지네틱스(Oak Hill Genetics, 미국 일리노이주 유잉 소재)로부터 얻었으며, 수술시 체중을 잰다. 도착시, 동물을 6 일 동안 격리시킨다. 수술시, 6 마리 돼지 모두는 임상적 질환의 징후를 나타내지 않는다. 귀표를 사용하여 동물을 식별하며, 식별 번호를 할당하여 참조한다. 동물은 펜(pen)에 수용된 군이다. 돼지에게 물을 자유로이 주고, 1일 1회 표준 돼지 식이를 제공한다.
돼지는 심혈관 모델로서 널리 알려져 있으며, 이러한 유형의 실험에 적절하다. 간의 복수의 커다란 엽은 상이한 테스트 항목의 직접 비교를 위하여 복수의 병변을 허용하였다.
마취 및 유체 요법
돼지에게 미다졸람(0.3 ㎎/㎏, IM)으로 약물첨가하고, 2:1 질소 대 산소 캐리어 중의 이소플루란으로 차폐-유도한다. 돼지에게 삽관하고, 분당 10-15회의 호흡수로 환기시킨다. 산소 캐리어 중의 이소플루란으로 마취 상태를 유지한다. 돼지에게 따뜻한 젖산염을 첨가한 링거액을 일정한 속도로 주입한다.
간 마모 절차
이 실험에는 돼지 간 마모 모델을 사용한다. 120개의 병변(처치군당 40개)을 평가하고, 돼지 6 마리를 α=0.05 및 검정력(power)=90%로 80% 대 40%의 비율에서의 차이를 검출하기에 충분한 것을 목표로 생성한다. 각각의 시리즈를 내측, 좌측 또는 우측 엽에 구속시킨다(confide).
각각의 병변 시리즈는 사포가 고정되어 있는 핸드 드릴을 사용하여 생성된 3개의 직경 1 ㎝, 깊이 3-4 ㎜의 간 마모를 포함한다. 출혈을 평가하고, 병변은 기준 또는 테스트 물품으로 무작위로 그리고 맹검 처리한다. 기준 또는 테스트 물품은 난수 발생기를 사용하여 무작위로 정한다. 각각의 물품을 병변에 배치하고, 젖은 거즈로 2 분 동안 그 위치에서 유지하고, 처치후 지혈 2, 5 및 10 분 동안 맹검 평가한다. 과잉의 기준 또는 테스트 물품은 5 분 평가후 세척한다.
헤파린화 프로토콜
기준선 활성화 응고 시간(ACT)을 측정하고, 각각의 돼지에게 헤파린 부하량 200 IU/㎏을 투여한다. ACT가 기준선의 2배 이상이 될 때까지 ACT를 10 분마다 평가한다. ACT가 기준선의 2배 미만이거나 또는 거의 2배일 경우, 돼지를 볼루스 헤파린 투약 75 IU/㎏으로 처치한다.
일단 기준선의 2배보다 클 경우, ACT를 20 분마다 측정한다. ACT가 기준선의 목표 2배 미만이거나 또는 거의 2배로 측정되면, 돼지에게 헤파린의 볼루스 투약 40 IU/㎏을 제공한다. ACT가 기준선의 목표 2배보다 크게 측정될 경우, 돼지를 처치하지 않거나 또는 헤파린의 유지 볼루스 투약을 제공하지 않으며, 2,000 IU/시 이하로 제한한다.
모든 헤파린은 말초 정맥 카테터를 통하여 제공된다. 모든 혈액 샘플을 목의 카테터를 통하여 채취한다. 혈압 및 심박수 기준값을 ACT 측정 시점에서 기록한다.
지혈 평가
병변 시리즈를 생성하고 그리고 처치한 후 0, 2, 5 및 10 분에서 지혈을 평가하고, 여기서 0 분은 처치전을 지칭한다. 0, 1, 2, 3, 4 및 5의 점수는 각각 출혈 없음, 스며나옴, 매우 경미함, 경미함, 중간 정도 및 심함으로 할당한다. 3개 병변 모두는 대략 동일한 시점에서 처치하여 각각 독립적으로 처치로부터 발생할 수 있는 부위 및 응고의 차이를 배제시킨다. 병변으로부터의 혈액을 필요할 경우 각각의 평가후 블로팅시킨다.
측정 및 기록
ACT, 지혈, 혈압 및 심박수는 표준의 방법에 의하여 평가한다.
통계적 분석
본 실험을 위한 샘플링 단위는 총 120개의 병변에 대하여 처치군당 40 개의 병변을 갖는 간 병변 부위이다.
복수의 로지스틱 회귀를 사용하여 처치후 2, 5 및 10 분에서 출혈 점수(0=없음, 1=스며나옴, 2=매우 경미함, 3=경미함, 4=중간 정도 및 5=심함)에 대한 처치 효과를 평가한다. 독립 변수는 처치군, 돼지, 간 엽(내측, 우측 또는 좌측) 및 초기 출혈 점수를 들 수 있다. FB/FS, 동결건조/FS, FB/동결건조 및 그의 신뢰성 간격의 효과에 대한 교차비는 처치후 각각의 시점에서 계산한다.
병변의 부위는 3개의 엽 및 돼지에 대하여 균일하게 분포되지 않는다. 엽 효과는 크지 않은 것으로 밝혀지며, 그리하여 분석은 이러한 효과 없이 재실시된다. 결론은 모델에서 엽 효과가 없는 분석을 기준으로 한다.
결과
발명에 의한 건조 지혈 조성물의 성능은 모든 시점에서 플로실 VH S/D와는 크게 상이하지 않다. 이는 본 발명에 의한 제조 방법(c1/c2) 및 1 단계 재구성 방식이 조성물의 성능에 대한 부정적인 영향은 없으나, 실제의 취급에서의 소정의 잇점을 제공하여 본 발명의 목적이 해소되었다는 것을 입증한다는 것을 나타낸다.
추가의 동물 실험
임상전 평가는 매우 엄격한(강하게 항응고 처리한) 모델에서 플로실 "분말 믹스" 및 플로실 "주사기 동결건조에서의 트롬빈"의 생체내 효능을 플로실 VH와 비교하기 위하여 실시한다. 이러한 모델은 천자 결함으로부터 십자형으로 방사되는 4개의 추가의 절개를 갖는 5 ㎜ 총 두께의 간 천자로 이루어진다. 실험군당 동물 6 마리를 사용하며, 이들 동물을 4,000 I.U./㎏으로 헤파린화한다. 병변을 배치한 후, 재구성된 플로실을 적용하고, 2 분 동안 젖은 거즈로 약간의 가압을 적용한다. 그 후, 1차 지혈후를 평가한다. 1차 지혈이 달성되지 않을 경우, 지혈이 달성될 때까지 또는 생성물(5 ㎖)/시간(15 분)이 소모될 때까지 생성물을 다시 적용한다. 1차 종료점은 1차 지혈의 달성 여부(있음/없음) 및 지혈까지의 시간(분)이다.
1차 지혈이 달성될 경우, 동물을 수술로 닫고, 동물 24 마리를 재-출혈에 대하여 평가한다.
모든 변형예(c1/c2)는 지혈의 시간과 관련하여 이와 같은 특정한 임상전 실험실 기간에서 표준 플로실에 상응하거나 또는 이보다 우수하다는 결론을 얻었다.

Claims (23)

  1. a) 응고 유도제의 건조 제제를 포함하는 제1의 성분을 제공하는 단계;
    b) 지혈에 사용하기 적절한 생체적합성 중합체의 건조 제제를 포함하는 제2의 성분을 제공하는 단계;
    c) c1) 최종 용기내의 건조 혼합물을 얻도록 상기 제1의 성분 및 상기 제2의 성분을 상기 최종 용기에 충전시키거나 또는
    c2) 상기 최종 용기내의 상기 제1의 성분과 상기 제2의 성분의 배합물을 얻도록 상기 제1의 성분 또는 상기 제2의 성분을 상기 최종 용기에 제공하고 그리고 상기 제2의 성분 또는 상기 제1의 성분을 첨가하여
    상기 제1의 성분 및 상기 제2의 성분을 배합된 형태로 최종 용기에 제공하는 단계,
    d) 건조 및 안정한 지혈 조성물로서 상기 제1의 성분 및 상기 제2의 성분을 배합된 형태로 함유하는 저장 가능한 제약 장치로 최종 용기를 피니쉬 처리하는 단계를 포함하는, 건조 및 안정한 지혈 조성물의 제조 방법.
  2. 제1항에 있어서, 단계 c1) 또는 c2)가 무균 조건하에서 수행되는 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 단계 c2)가 상기 최종 용기에 상기 제1의 성분을 제공하도록 상기 최종 용기내의 응고 유도제의 수성 제제를 동결건조시키고, 동결건조후 상기 제2의 성분을 첨가하여 수행되는 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 d)가 에틸렌 옥시드 살균 단계 또는 이온화 조사를 사용한 처리를 포함하는 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1의 성분이 바람직하게는 미립자 형태, 바람직하게는 분말 형태의 건조 트롬빈 제제인 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1의 성분이 분무 건조, 바람직하게는 무균 분무 건조에 의하여 얻은 트롬빈을 함유하는 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 c2)가 배합후 상기 제1의 성분 및 상기 제2의 성분을 혼합하여 수행되는 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 주사기가 상기 최종 용기로서 사용되는 방법.
  9. 제8항에 있어서, 상기 주사기가 상기 건조 및 안정한 지혈 조성물을 재구성하기 위한 제약상 허용되는 희석제를 갖는 희석제 주사기와 함께 피니쉬 처리된 주사기인 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1의 성분이 사람 트롬빈을 포함하는 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1의 성분이 재조합 사람 트롬빈을 포함하는 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 지혈에 사용하기 적절한 상기 생체적합성 중합체가 젤라틴, 가용성 콜라겐, 알부민, 헤모글로빈, 피브리노겐, 피브린, 카제인, 피브로넥틴, 엘라스틴, 케라틴 및 라미닌 또는 그의 유도체 또는 배합물로 이루어진 군으로부터 선택된 단백질을 함유하는 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 지혈에 사용하기 적절한 상기 생체적합성 중합체가 글리코스아미노글리칸, 전분 유도체, 셀룰로스 유도체, 헤미셀룰로스 유도체, 자일란, 아가로스, 알기네이트 및 키토산 또는 그의 유도체 또는 배합물로 이루어진 군으로부터 선택된 다당류를 함유하는 방법.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 지혈에 사용하기 적절한 상기 생체적합성 중합체가 폴리아크릴레이트, 폴리메타크릴레이트, 폴리아크릴아미드, 폴리비닐 수지, 폴리락티드-글리콜리드, 폴리카프로락톤 및 폴리옥시에틸렌 및 그의 유도체 및 배합물로 이루어진 군으로부터 선택된 중합체를 함유하는 방법.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 지혈에 사용하기 적절한 상기 생체적합성 중합체가 가교된 다당류, 가교된 단백질 또는 가교된 비-생물학적 중합체 또는 그의 혼합물을 함유하는 방법.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 지혈에 사용하기 적절한 상기 생체적합성 중합체가 미립자 물질, 바람직하게는 과립상 물질인 방법.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 지혈에 사용하기 적절한 상기 생체적합성 중합체가 가교된 젤라틴인 방법.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 최종 용기가 멸균 조사에 노출시 중합체의 개질을 억제하기에 유효한 양의 안정화제, 바람직하게는 아스코르브산, 아스코르브산나트륨, 아스코르브산의 기타의 염 또는 항산화제를 더 함유하는 방법.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항의 방법에 의하여 생성된 지혈 조성물을 환자의 신체에서의 표적 부위에 전달하는 것을 포함하는, 표적 부위에 지혈 조성물을 전달하는 방법.
  20. 제19항에 있어서, 지혈 조성물을 하이드로겔 형태로 얻도록 상기 지혈 조성물을 제약상 허용되는 희석제와 접촉시키는 단계를 더 포함하는 방법.
  21. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항의 방법에 의하여 얻은 피니쉬 처리된 최종 용기.
  22. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항의 방법에 의하여 생성된 지혈 조성물을 제약상 허용되는 희석제와 접촉시키는 것을 포함하는, 사용 준비가 된(ready-to-use) 지혈 조성물을 제공하는 방법.
  23. 제21항에 의한 피니쉬 처리된 용기 및 제약상 허용되는 희석제를 갖는 용기를 포함하는 지혈 조성물을 투여하기 위한 키트.
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