CN111787958A - 喷雾干燥凝血酶以及使用和制造喷雾干燥凝血酶的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了从包含低于5重量％的白蛋白且不包括海藻糖或其他赋形剂的原料溶液获得的喷雾干燥凝血酶材料，以及制备所述凝血酶材料的方法和治疗出血伤口的方法。使用方法包括将重构的喷雾干燥凝血酶任选地连同明胶局部地施加于出血部位。

Description

喷雾干燥凝血酶以及使用和制造喷雾干燥凝血酶的方法
技术领域和背景技术
防止大量出血和促进愈合是许多医疗过程的重要方面。防止大量出血能够降低输血率，并避免在包括心血管手术的手术中出现小并发症。
可获得能够用作止血剂的多种产品。例如，也已经提出了阻隔材料有助于减少出血，但是许多阻隔材料由不可生物降解的材料制成并且能够保留在体内，具有不希望的副作用。另外，通常难以将植入物正确地放置并固定在出血部位上。使用非固体抗粘性材料也可能存在问题，因为此类材料通常应具有足够的流动性以进入并顺应所治疗的区域，同时又具有足够的粘性以留在出血部位直至组织愈合。这些目的还必须与生物相容性和可再吸收性的要求相平衡。
当前用于防止大量出血并促进愈合的某些止血组合物使用了水性载体或形成水凝胶。这些组合物可以粉末形式递送并在使用时重构，所述组合物是生物相容性的并且允许释放特性的优化，释放特性包括释放速率、组合物持久性、药物承载能力、产品递送特性(例如可注射性)等。然而，水性载体或水凝胶组合物的初始制备通常是耗时的，这在某些环境例如急诊医学情况下可能是不希望的。此外，止血组合物可以需要活性剂，例如凝血酶，其需要额外的制备和递送步骤。
某些组合物还需要额外的添加剂以改善重构时间、稳定性或止血性能。这些添加剂，例如海藻糖，增加了产品的复杂性，并可导致对添加剂不耐受的患者出现问题。
由于上述原因，期望提供改善的止血组合物、制备这些组合物的方法以及使用所述组合物的相关方法，使用可以粉末形式提供并快速有效地溶解和重构的粉末制剂，所述组合物用于预防大量出血并促进手术后或其他创伤后的愈合。这些组合物不需要另外的添加剂即可表现良好。
发明内容
为了改善医学治疗，特别是防止大量出血并促进愈合，本文描述了新的止血组合物及其制备和使用方法。本公开寻求实现新的止血组合物，所述止血组合物消除了当前组合物的不希望特征，例如重构时间长以及添加有并非所有患者都可以耐受的成分。
在一个实施方案中，本公开阐述了通过提供喷雾干燥的粉末状凝血酶材料来抑制出血的方法，所述粉末状凝血酶材料被重构并局部地施加至伤口部位。凝血酶材料经无菌喷雾干燥，并且不需要添加海藻糖或类似的碳水化合物，例如稳定化糖。新型和改良的快速重构凝血酶是喷雾干燥的，并且含有意外降低的白蛋白含量。
鉴于本文中的公开内容，并且不以任何方式限制本发明的范围，在本公开内容的第一方面(除非另有说明，其可以与本文所列的任何其他方面组合)中，所述止血组合物包含喷雾剂干燥的凝血酶和低于5％重量的白蛋白，例如，低于3重量％的白蛋白，低于2.5重量％的白蛋白，1.5重量％至2重量％的白蛋白，2重量％至2.5重量％的白蛋白，2.5重量％至3.5重量％白蛋白，2.5重量％至3重量％白蛋白，和/或2.2重量％至2.5重量％的白蛋白。
在本公开的第二方面(除非另有说明，其可以与本文所列的任何其他方面组合)中，所述止血组合物可以基本上不含碳水化合物。
在本公开的第三方面(除非另有说明，其可以与本文所列的任何其他方面组合)中，所述止血组合物可以基本上不含海藻糖。
在本公开的第四方面(除非另有说明，其可以与本文所列的任何其他方面组合)中，所述止血组合物可以基本上不含甘露醇。
在本公开的第五方面(除非另有说明，其可以与本文所列的任何其他方面组合)中，用于喷雾干燥的凝血酶原料溶液在喷雾干燥之前包含低于5重量％的白蛋白，例如，低于3重量％的白蛋白，低于2.5重量％的白蛋白，1.5重量％至2重量％的白蛋白，2重量％至2.5重量％的白蛋白，2.5重量％至3.5重量％的白蛋白，2.5重量％至3重量％的白蛋白，和/或2.2重量％至2.5重量％的白蛋白。
在本公开的第六方面(除非另有说明，其可以与本文所列的任何其他方面组合)中，可以通过将如本文中公开的凝血酶原料溶液进行喷雾干燥来获得喷雾干燥的凝血酶材料。
在本公开的第七方面(除非另有说明，其可以与本文所列的任何其他方面组合)中，所述凝血酶可以是无菌喷雾干燥的。
在本公开的第八方面(除非另有说明，其可以与本文所列的任何其他方面组合)中，基于材料的总固形物含量，喷雾干燥的凝血酶材料包含75重量％至90重量％的总蛋白质，例如75重量％至80重量％的总蛋白质，80重量％至85重量％的总蛋白质，和/或85重量％至90重量％的总蛋白质。
在本公开的第九方面(除非另有说明，其可以与本文所列的任何其他方面组合)中，用于抑制出血的方法包括：在少于六十秒内重构如本文中公开的喷雾干燥的凝血酶材料，将重构的喷雾干燥的凝血酶材料施加至伤口部位，以及任选地将生物相容性聚合物共同施用至所述伤口部位。
在本公开的第十方面(除非另有说明，其可以与本文所列的任何其他方面组合)中，生物相容性聚合物可以是明胶。
在本公开的第十一方面(除非另有说明，其可以与本文所列的任何其他方面组合)中，明胶可以是交联的。
在本公开的第十二方面(除非另有说明，其可以与本文所列的任何其他方面组合)中，喷雾干燥的凝血酶材料可以在低于1重量％的NaCl中重构。
在本公开的第十三个方面(除非另有说明，其可以与本文所列的任何其他方面组合)中，喷雾干燥的凝血酶材料可以在少于三十秒内，例如少于二十秒内，少于十秒内，和/或在十秒至二十秒内重构。
在本公开的第十四方面(除非另有说明，其可以与本文所列的任何其他方面组合)中，喷雾干燥的凝血酶材料可以不包含海藻糖。
在本公开的第十五方面(除非另有说明，其可以与本文所列的任何其他方面组合)中，一种制造止血组合物的方法包括将本文公开的凝血酶原料溶液进行无菌喷雾干燥以获得喷雾干燥的凝血酶材料。
在本公开的第十六方面(除非另有说明，其可以与本文所列的任何其他方面组合)中，在没有海藻糖和/或甘露醇的情况下，喷雾干燥的凝血酶材料可以保持稳定性和效力。
在以下详细描述和附图中描述了所公开的组合物和方法的附加特征和优点，并且这些特征和优点将从以下详细描述和附图中变得清楚。鉴于附图和描述，本文描述的特征和优点不是包括一切的，并且特别地，许多附加特征和优点对于本领域的普通技术人员将是清楚的。而且，任何特定实施方案并非必须具有本文列出的所有优点。此外，应当注意，说明书中使用的语言主要是出于可读性和指导性目的而选择的，而并非限制发明主题的范围。
附图说明
应当理解，附图仅描绘了本发明的典型实施方案，而不应视为限制本公开的范围，通过使用附图，以附加的具体性和细节来描述和解释本公开。这些图在下面列出。
图1是呈现包含凝血酶(未喷雾干燥且包含5重量％的白蛋白)的对照市售止血组合物与包含由包含约2.5重量％的白蛋白的原料产生的本发明喷雾干燥的凝血酶材料的止血组合物之间的比较的图表，示出了在猪肝穿孔模型中止血成功的时间，其中止血成功定义为没有出血发生。
图2是示出了根据表1的制剂的包含本发明凝血酶材料的喷雾干燥止血组合物的根据凝结时间测定测量的凝血酶效力的表。该材料包含约2.2％的白蛋白。
图3是呈现与包含5％白蛋白的制剂例如“当前凝血酶”的制剂相比，包含本发明凝血酶(“步骤12凝血酶”)材料并且还包含低于3％白蛋白的冻干止血组合物的重构时间的图表。
图4是呈现与包含5％白蛋白的对照制剂(“当前”)和具有赋形剂例如海藻糖(3_1包含4％海藻糖，而3_2包含2％海藻糖)和海藻糖和甘露醇(5_1包含2％海藻糖和3％甘露醇)的制剂相比，包含本发明的包含低于3％白蛋白的凝血酶材料的冻干止血组合物在溶液中48小时后的相对凝血酶活性的图表。
图5是示出与也包含海藻糖的相同制剂相比，喷雾干燥的凝血酶材料的通过根据凝结时间测定测量的凝血酶效力测量的稳定性的表。
发明概述
如以上简要讨论的，在各种实施方案中，本公开涉及使用包含喷雾干燥的凝血酶材料和低于5重量％的白蛋白的止血组合物来抑制出血和促进愈合的组合物、系统和方法。所述止血组合物不包含海藻糖、甘露醇或其他稳定化糖。止血组合物可以与交联的或非交联的粉末状明胶或其他生物相容性聚合物共同施用。类似地，本发明涉及制备和使用止血组合物的方法。
本文公开的止血组合物可以包含喷雾干燥的凝血酶材料。凝血酶可以被无菌喷雾干燥。与未经喷雾干燥的凝血酶制剂相比，喷雾干燥的凝血酶材料在保持凝血酶活性(根据凝结时间方法测量的)的同时，产生了更优的重构时间。基于材料的总固形物含量，喷雾干燥的凝血酶材料可以包含75重量％至90重量％的总蛋白质，例如75重量％至80重量％的总蛋白质，80重量％至85重量％的总蛋白质，和/或85重量％至90重量％的总蛋白质。喷雾干燥的凝血酶材料可以呈基本上球形颗粒的形式。
所述止血组合物可以包含500IU/mL至2000IU/mL的凝血酶，优选600IU/mL至1000IU/mL的凝血酶，更优选700IU/mL至1500IU/mL的凝血酶。
所述止血组合物可以还包含低于5重量％的白蛋白。所述组合物可以包含低于3％的白蛋白，或低于3％或2.5％至2％的白蛋白或2％至2.5％或优选2.2％至2.5％的白蛋白。可替代地，止血组合物可以包含10mg/m至30mg/mL的白蛋白，优选15mg/mL至25mg/mL的白蛋白。
所述止血组合物还可以包含商业上可接受的清洁剂。例如，所述组合物可以包含非离子表面活性剂，例如聚山梨醇酯80。
所述止血组合物可以不包含海藻糖、甘露醇或任何其他碳水化合物。现有的干燥的凝血酶制剂需要添加海藻糖、甘露醇或其他碳水化合物以改善干燥时间并保持蛋白质稳定性和保留活性。包含喷雾干燥的凝血酶材料的本发明止血组合物无需任何碳水化合物添加剂即可保持稳定性并保持高水平的凝血酶活性。
在某些情况下，止血组合物可以还包含另外的活性剂。活性剂选自抗生素、抗肿瘤剂、抑菌剂、杀菌剂、抗病毒剂、麻醉剂、抗炎剂、激素、抗血管生成剂、抗体、酶、酶抑制剂和神经传导物质。在某些情况下，活性剂是另外的止血物质。
止血组合物可以溶解在NaCl或任何其他生物学上可接受的稀释剂中。稀释剂可以添加有合适的缓冲液、辅助粘合剂、添加剂、防腐剂、抗氧化剂、生物活性剂等。
本公开的止血组合物可以还与其他材料和组分组合，其他材料和组分例如抗结块剂、增流剂、抗静电剂等，例如硬脂酸锌、碳水化合物和醇，以及用于其他目的(例如控制再吸收速率)的其他材料。
本公开的止血组合物除凝血酶外还可以包含活性剂。示例性活性剂可包括但不限于无机和有机生物活性分子，例如酶、酶抑制剂、抗生素、抗肿瘤剂、抑菌剂、杀菌剂、抗病毒剂、止血剂(例如纤维蛋白原和凝血因子)、局部麻醉剂、抗炎剂、激素、抗血管生成剂、抗体、神经传导物质、精神药物、影响生殖器官的药物和寡核苷酸(例如反义寡核苷酸)或无机组分(例如羟基磷灰石和氯化铁)。在一些实施方案中，止血组合物不包含纤维蛋白原。所述组合物可以基本上不含纤维蛋白原。
止血组合物可以单独提供或与另一种粉末以及适当的稀释剂一起提供，以形成适合于局部手术应用的流动性止血剂。可替代地，可以将止血组合物作为粉末止血剂单独或与另一种粉末一起施用到出血部位。
例如，止血组合物可以与明胶粉末共同施用。明胶可以是交联的或非交联的。止血组合物还可以与其他生物相容性聚合物一起施用。
共同施用的生物相容性聚合物可以是蛋白质、碳水化合物或碳水化合物衍生物、非生物性的形成水凝胶的聚合物或共聚物、或其他生物相容性聚合物或能够形成水凝胶的聚合物的组合。合适的聚合物包括但不限于蛋白质，例如明胶、胶原蛋白、白蛋白、血红蛋白、纤连蛋白、纤维蛋白原、蚕丝蛋白、弹性蛋白、角蛋白、层粘连蛋白、酪蛋白等，包括其部分，例如纤连蛋白区域或胶原蛋白片段。合适的碳水化合物和碳水化合物衍生物聚合物包括但不限于糖胺聚糖，包括肝素、硫酸肝素、透明质酸、硫酸软骨素、硫酸角蛋白，和/或其他细胞外基质蛋白、淀粉、纤维素、半纤维素、木聚糖、琼脂糖、藻酸盐、壳聚糖等。示例性的非生物性形成水凝胶的聚合物和共聚物包括但不限于聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯酰胺、聚乙烯基聚合物、聚丙交酯-乙交酯、聚己内酯、聚氧化乙烯、聚乙二醇及其共聚物。表面变化可以进一步引起凝结。
在某些情况下，生物相容性聚合物是选自聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯酰胺、聚乙烯基聚合物、聚丙交酯-乙交酯、聚己内酯、聚氧化乙烯及其共聚物的交联的非生物性的形成水凝胶的聚合物或共聚物。
在某些情况下，将交联聚合物分散在任选的非交联聚合物的干燥基质中。任选的非交联的生物相容性聚合物可以是蛋白质或碳水化合物(或碳水化合物衍生物)，并且可以是与交联的聚合物相同的聚合物。示例性蛋白质包括但不限于明胶、胶原蛋白、白蛋白、弹性蛋白、角蛋白等。示例性的碳水化合物和碳水化合物衍生物包括但不限于糖胺聚糖、藻酸盐、淀粉、纤维素、其衍生物等。非交联的聚合物也可以是非生物的水溶性聚合物，例如上述的任何形成水凝胶的聚合物和共聚物。可以与根据本公开的止血组合物共同施用的示例性生物相容性材料包括非交联明胶聚合物的干燥基质或作为分散在干燥明胶基质中的颗粒存在的干燥交联明胶聚合物。
可以与本公开的止血组合物共同施用的生物相容性聚合物可以由生物聚合物和非生物聚合物形成。合适的聚合物描述于，例如，美国专利No.6,063,061、No.6,066,325、No.6,706,690、No.7,435,425、No.7,547,446、No.8,092,820、No.8,303,981、No.8,357,378、No.8,512,729、No.8,603,511、No.8,940,335、No.9,084,728和No.9,408,945，其全部公开内容通过引用并入本文并被依据。合适的生物聚合物包括蛋白质，例如明胶、可溶性胶原蛋白、白蛋白、血红蛋白、酪蛋白、纤连蛋白、弹性蛋白、角蛋白、层粘连蛋白及其衍生物和组合。一种优选的用途是使用明胶或可溶性非原纤维胶原蛋白，更优选使用明胶，并且示例性明胶制剂在下面陈述。合适的非生物聚合物将被选择为可通过两种机理之一降解，即，(1)聚合物主链的分解或(2)导致水溶性的侧链的降解。示例性的非生物性的形成水凝胶的聚合物包括合成物，例如聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯酰胺、聚乙烯树脂、聚丙交酯-乙交酯、聚己内酯、聚氧化乙烯、聚乙二醇及其衍生物和组合。
例如，止血组合物可以粉末或可流动形式与粉末状非明胶基质例如XL艾考糊精共同施用。可替代地，止血组合物可以粉末或可流动形式与混合有合适的稀释剂(例如盐水或氯化钙)的粉末状非明胶基质共同施用。止血组合物可以粉末形式与粉末状纤维蛋白原一起施用，或者止血组合物可以可流动形式与重构的纤维蛋白原一起施用。
用于与根据本公开的止血组合物共同施用的合适的交联聚合物在美国专利No.6,066,325中详细描述，该专利的全部公开内容通过引用并入本文并被依据。生物相容性聚合物可以是分子交联的。术语“分子交联的”可以意指材料包含通过由元素、基团或化合物组成的桥附接的聚合物分子(即，单个链)，其中聚合物分子的主链原子通过化学键连接。可替代地，可以通过非共价相互作用例如静电相互作用、离子相互作用或疏水相互作用来形成交联聚合物。交联可以以多种方式实现。
用于生产分子交联明胶的示例性方法如下。获得明胶(可以将其预研磨至目标尺寸)，并将其置于水性缓冲液中以形成非交联水凝胶，其通常具有固形物含量为1重量％至70重量％，通常为3重量％至10重量％。明胶通常通过以下交联：通过将其暴露于戊二醛(例如0.01％w/w至0.5％w/w，在保持pH值在9-9.5的水性缓冲液中在0℃至15℃持续至少过夜，优选地15-25小时，理想地17-21小时)、高碘酸钠(例如0.05M，在0℃至15℃持续48小时)或1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(“EDC”)(例如0.5％w/w至1.5％w/w，在室温过夜)，或通过暴露于约0.3兆拉德至3兆拉德的γ或电子束辐射中。在暴露于交联剂之前，通过加热至30-35℃持续15-25分钟预热明胶，然后在10-20℃以下进行冷却，理想地，对于包含添加剂的组合物，明胶被加热至35℃持续20分钟，或对于不含添加剂的组合物，明胶在27℃持续加热1小时，然后进行冷却。可替代地，明胶颗粒可以具有1重量％至70重量％，通常3重量％至10重量％的固形物含量，并且通过暴露于交联剂(通常为戊二醛)(例如0.01％w/w至0.5％w/w，在室温下过夜)而交联。在醛的情况下，pH值可保持为约6至11，在一个优选的实施方案中，pH值可以为7至10。当用戊二醛交联时，交联似乎是通过席夫碱或另一种反应形成的，其可以通过随后的还原例如通过用硼氢化钠处理来稳定。交联后，可以将所得颗粒在水中洗涤，并任选在乙醇中漂洗并干燥。可替代地，可以在交联之前或之后机械破坏明胶，并与本公开的止血组合物共同施用。
作为本公开的另一方面，可以通过将如上所述的交联的生物相容性聚合物的颗粒悬浮在水性介质中来制备止血(hemoactive)材料。然后将水性介质干燥以形成包含干燥的聚合物颗粒的固相。冻干(冷冻干燥)是一种干燥技术。在某些情况下，也可以使用空气干燥、热辅助干燥、喷雾干燥、流化床干燥、成型和其他方法。
用于共同施用的生物相容性聚合物可以被单独地灭菌，或者聚合物和本公开的止血组合物两者可以被灭菌并且在无菌条件下进行处理。灭菌可以通过电子束、γ照射或通过环氧乙烷或其他化学灭菌剂等进行。优选地，本公开的止血组合物被无菌喷雾干燥并且不需要最终灭菌。
本文公开的止血组合物可以形成为粉末、丸粒、栓、管、分流管、圆柱体、不规则或规则的粒子或颗粒等。这些可以不被压实而以具有间隙的松散粉末被提供。这种形式的材料可以被无菌生产(例如，通过无菌处理)或灭菌，并作为试剂盒的一部分以无菌包提供。灭菌可以通过电子束、γ照射或通过环氧乙烷或其他化学灭菌剂等进行。除了包含固体形式材料的无菌包外，所述试剂盒还可以包含使用说明，其列出了通过重构灭菌的止血组合物并使用递送装置或递送系统将重构的灭菌材料放置在组织中的目标部位(例如，伤口或出血组织的其他部位)来抑制出血的方法。
对止血组合物进行尺寸设定和规格设定，使得所述组合物具有在0.01mm至1mm，或更具体地，0.01mm至0.1mm范围内的亚单位或颗粒尺寸。
根据本公开的组合物可以包含有包含生物相容性材料的干燥的止血材料。术语“生物相容性的”可以意指所述材料将符合标准#ISO10993-1(国际标准化组织，瑞士日内瓦)中的标准。通常，生物相容性材料不含热原性物质，并且在施加于人类组织时将不会引起不利的生物学影响。本公开的组合物可以是可再吸收的。术语“可再吸收的”可以意指当将组合物直接放置在患者体内的目标部位上或内时，所述组合物会在不到一年(通常为1天至120天)的时间段内降解或溶解。
术语“水凝胶”可以意指所述组合物包含亲水性交联的生物或非生物聚合物，其吸收大量的水或水性缓冲液。水凝胶含有很少的水或不含水，即，不能通过简单的过滤将水从水凝胶中除去。
术语“目标部位”可以是重构的止血组合物将被递送至其以达到治疗效果的位置，例如出血部位。通常，目标部位将是所关注的组织位置。然而，在某些情况下，可以将止血材料施用或分配到所关注位置附近的位置。
止血组合物可以细碎或粉末状的干燥固体的形式提供，可以通过进一步粉碎将其破坏以提供具有所需尺寸的颗粒，通常将其有限地限制在小范围内。还可以执行进一步的尺寸选择和修改步骤，例如筛分、旋风分离器分类等。对于下文所述的示例性止血组合物，干燥颗粒尺寸可以在0.01mm至1.5mm的范围内，并且在一个优选的实施方案中为0.05mm至1.0mm。示例性的颗粒尺寸分布使得多于95重量％的颗粒在0.05mm至0.7mm的范围内。粉末状止血组合物可以通过喷雾干燥形成。可通过常规技术如筛分、聚集、进一步研磨等进一步控制和细化颗粒尺寸分布。
包含本公开的喷雾干燥的凝血酶材料的止血组合物可以在使用前被重构。喷雾干燥的凝血酶材料可以在氯化钠、氯化钙或类似的稀释剂中被重构。与非喷雾干燥的制剂和包含5％或更多白蛋白的制剂相比之下，包含本公开的喷雾干燥的凝血酶材料的止血组合物可以在少于60秒的时间内重构。如图3所示，其他凝血酶材料需要一分钟或更长的重构时间，而本发明的止血组合物在30秒或更短的时间内重构。可替代地，本发明的止血组合物可以在少于一分钟内，或在5-30秒内或在15-30秒内重构。
本公开的组合物特别适用于抑制磨损或损坏的组织表面，例如任何器官(包括肝脏、脾脏、心脏、肾脏、肠、血管、血管器官等)表面的出血(引起止血)。
根据本公开的试剂盒可以包含本公开的干燥止血组合物1的颗粒或其他形式，例如丸粒、粉末等。所述材料通过无菌处理无菌地形成。可替代地，可以使用γ照射、环氧乙烷、电子束照射等对所述材料进行最终灭菌。当还在无菌形式时，所述材料将被包装在无菌包装物(例如小袋、管、托盘、盒子等)中。也可以作为试剂盒的一部分提供使用说明，其阐述了在存在血液的情况下(例如在伤口或手术部位处)重构止血组合物并将该组合物放置在组织上的方法。示例性的试剂盒包含存在于注射器中的干燥的止血组合物(例如，包含低于2.5％的白蛋白且不含海藻糖的喷雾干燥的凝血酶材料)以及干燥的粉末状明胶、涂药器尖端、配置为与注射器一起使用的递送装置、以及使用说明。
在本公开的一个方面(除非另有说明，该方面可以与本文列出的任何其他方面组合)中，用于抑制出血的方法包括提供包含喷雾干燥的凝血酶的止血组合物，重构所述止血组合物，然后将其局部地施加至伤口部位。
在本公开的一个方面(除非另有说明，该方面可以与本文列出的任何其他方面组合)中，将喷雾干燥的凝血酶材料与干燥的交联的明胶聚合物颗粒一起提供。可替代地，可以提供干燥的、非交联的明胶聚合物颗粒。
在本公开的一个方面(除非另有说明，该方面可以与本文列出的任何其他方面组合)中，包含喷雾干燥的凝血酶材料的止血组合物还包含白蛋白。所述组合物可以包含低于5重量％的白蛋白，或1.5％至2％的白蛋白或2％至2.5％或2.5％至3.5％或2.5％至3％，或优选2.2％至2.5％的白蛋白。
在本公开的一个方面(除非另有说明，该方面可以与本文列出的任何其他方面组合)中，包含喷雾干燥的凝血酶材料的止血组合物可以不包含任何碳水化合物。例如，止血组合物可以不包含海藻糖。它也可不包含甘露醇或任何其他稳定化糖。在没有海藻糖和甘露醇的情况下，止血组合物很好地重构并保持稳定性和性能。止血组合物可以基本上不含海藻糖和/或基本上不含甘露醇。
在本公开的一个方面(除非另有说明，该方面可以与本文列出的任何其他方面组合)中，包含喷雾干燥的凝血酶材料的止血组合物可以包含清洁剂。止血组合物可以包含非离子表面活性剂，例如聚山梨醇酯80，优选吐温-80。
在本公开的一个方面(除非另有说明，该方面可以与本文列出的任何其他方面组合)中，可以将包含喷雾干燥的凝血酶材料的止血组合物溶解在盐溶液或类似溶液中，或水中。可以将其溶解在低于2重量％的氯化钠(NaCl)，优选低于1％的溶液中。溶液中的止血组合物还可以包含1mg/ML至10mg/ML的NaCl，优选2mg/mL至7mg/mL，或3mg/mL至6mg/mL的NaCl。
在本公开的一个方面(除非另有说明，该方面可以与本文列出的任何其他方面组合)中，将凝血酶材料进行无菌喷雾干燥。
在本公开的一个方面(除非另有说明，该方面可以与本文列出的任何其他方面组合)中，与喷雾干燥之前的其形式相比，喷雾干燥的凝血酶材料保留了相似的活性，优选地保留活性为40％至100％，或45％至95％或70％至90％，或85％至95％或95％至100％。
在本公开的一个方面(除非另有说明，该方面可以与本文列出的任何其他方面组合)中，与其他市售凝血酶制剂例如
Figure BDA0002536302170000141
VH S/D(也称为
Figure BDA0002536302170000142
HEMOSTATICMATRIX VH S/D，
Figure BDA0002536302170000143
HEMOSTATIC MATRIX和
Figure BDA0002536302170000144
)(巴克斯特医疗保健公司)相比，喷雾干燥的凝血酶材料保留了相似的活性，优选地保留活性为80％至100％，或90％至100％或95％至100％。
在本公开的一个方面(除非另有说明，该方面可以与本文列出的任何其他方面组合)中，可以通过提供包含喷雾干燥的凝血酶材料的止血组合物、重构所述材料并将其连同生物相容性聚合物(例如交联明胶)一起施加至出血部位来抑制出血。
在本公开的一个方面(除非另有说明，该方面可以与本文列出的任何其他方面组合)中，包含喷雾干燥的凝血酶材料的止血组合物可以在少于60秒内重构，具体地，可以在少于30秒，或优选地少于10秒内重构。
在本公开的一个方面(除非另有说明，该方面可以与本文列出的任何其他方面组合)中，可以通过无菌喷雾干燥使用低于5重量％(优选低于3重量％)的白蛋白并且在不添加海藻糖或甘露醇的情况下制备包含喷雾干燥的凝血酶材料的止血组合物。所述组合物基本上不含海藻糖和甘露醇。
在本公开的一个方面(除非另有说明，该方面可以与本文列出的任何其他方面组合)中，可以独立地提供止血组合物。可替代地，止血组合物可以被提供为密封剂或粉末状止血剂，或在优选的实施方案中被提供为可流动的止血剂。
在本公开的一个方面(除非另有说明，该方面可以与本文列出的任何其他方面结合)，止血组合物可以被提供为制剂或密封剂。止血组合物可以与纤维蛋白原组合提供。可替代地，止血组合物可以在不存在纤维蛋白原的情况下被提供，并且基本上不含纤维蛋白原。
具体实施方式
实施例1-制造喷雾干燥的凝血酶材料的方法
由初始冷冻的原料药物物质(BDS)产生喷雾干燥的凝血酶材料，在用表1给出的组合物喷雾干燥之前，将所述原料药物物质(BDS)在2-8℃解冻过夜。在喷雾干燥之前对所述制剂进行蒸汽热处理和溶剂/清洁剂处理。
表1
Figure BDA0002536302170000161
使用
Figure BDA0002536302170000163
迷你喷雾干燥器(B-290)由初始原料药物物质产生粉末状凝血酶。使用喷雾干燥的材料的等份(aliquots)进行凝血酶粉末表征。使用库仑卡尔-费休滴定法进行残留水分(RM)分析(以百分比报告)。使用马尔文粒度分析仪(Malvern Mastersizer)进行颗粒尺寸分布(PSD)测量，并将结果报告为D值。
使用凝血酶凝结时间测定，并使用Stago Start止血分析仪测量在人血浆存在下的酶活性。表2给出了喷雾干燥器的工作参数(出口温度、喷嘴气体压力和进料速率)和粉末表征结果。
表2喷雾干燥参数和凝血酶粉末表征
Figure BDA0002536302170000162
实施例2-与市售制剂相比，包含凝血酶材料的本发明止血组合物的止血功效
评价被喷雾干燥并重构为可流动的止血剂以治疗雄性家猪的肝损伤(猪肝穿孔模型)的包含本发明凝血酶材料的止血组合物的止血功效。将对照组冻干而不是喷雾干燥。
评估施用后10分钟的止血成功性，以在止血组合物和
Figure BDA0002536302170000174
VH S/D(也称为
Figure BDA0002536302170000171
HEMOSTATIC MATRIX VH S/D，
Figure BDA0002536302170000172
HEMOSTATIC MATRIX和
Figure BDA0002536302170000173
)(巴克斯特医疗保健公司)(结合有源自人的凝血酶溶液的源自牛的明胶基质)之间进行比较。
Figure BDA0002536302170000175
产品包含凝血酶材料，并包含约5％的白蛋白。
止血组合物包含920IU/mL的凝血酶、4.1mg/mL的氯化钠、22.00mg/mL的人血清白蛋白和0.004mg/mL的吐温-80。
为了研究，将57mg的以2000IU/注射器的止血组合物与0.73g无菌交联牛明胶(
Figure BDA0002536302170000176
颗粒)共填充到5mL公注射器(male syringe)中。
对照组合物(
Figure BDA0002536302170000177
基质)包含500IU/mL的凝血酶、4.5mg/mL的氯化钠和50mg/mL的白蛋白。
根据制造商的使用说明(巴克斯特医疗保健公司，2014)制备
Figure BDA0002536302170000178
基质的。通过将预填充的氯化钠溶液注射器连接到小瓶适配器的鲁尔接头上制备凝血酶溶液。然后，刺穿凝血酶小瓶的橡胶塞，并将氯化钠溶液的所有内容物转移到凝血酶小瓶中。然后将凝血酶小瓶通气并旋转直至凝血酶完全溶解。通过如下制备VOSE S/D：用凝血酶溶液填充空的5mL注射器达指示标记(4mL)，然后将明胶基质注射器连接至装有凝血酶溶液的注射器。然后将凝血酶溶液送入明胶基质注射器中，并将混合物在注射器之间来回转移至少20次。施用前，将等份的1mL制备的
Figure BDA0002536302170000179
材料分配到3mL注射器中，以提供约1mL的施用体积。
在制备两种材料之后，在整个研究过程中维持止血剂施用前的30±15分钟等待时间。此外，在此30±15的时间范围内，每个病变施加1mL部分的止血基质。
通过将作为对照的
Figure BDA0002536302170000181
VOSE S/D产品与新型止血组合物进行比较，测量对止血成功时间的评定。止血成功定义为无出血。如图1所示，到600秒时，新型止血组合物具有93.9％的止血成功率，而对照仅达到了87.7％的止血成功率。
因此，在研究条件下，本发明的新型止血组合物的止血功效比得上
Figure BDA0002536302170000182
VH S/D。
实施例3-喷雾干燥的凝血酶的凝血酶效力
通过将喷雾干燥的凝血酶与原料溶液(对照)进行比较来评估包含本发明凝血酶材料的新型止血组合物的凝血酶效力。通过凝结时间方法测量凝血酶的效力和含量。
如图2所示，与原料溶液相比，喷雾干燥的凝血酶保持了效力和含量。
因此，在研究条件下，本公开的新型止血组合物的止血功效比得上原料溶液。
实施例4-包含海藻糖和不包括海藻糖的喷雾干燥的凝血酶的止血功效
将包含喷雾干燥的凝血酶材料和低于3％白蛋白的止血组合物与也包含海藻糖的同类制剂进行比较。
通过经由凝结时间方法测量凝血酶的效力和含量来比较这两种制剂。
令人惊讶地，基本上不含海藻糖的制剂比得上包含海藻糖的制剂。
实施例5-维持喷雾干燥的凝血酶的酶活性
将包含冻干的凝血酶材料-特别是708IU/mL的凝血酶、4.3mg/mL的NaCl和1.7重量％的白蛋白的止血组合物(包括“步骤12制剂”)与各种可替代制剂(包括一种包含5重量％白蛋白的制剂(“对照”))以及包含另外的赋形剂的制剂进行比较，另外的赋形剂例如海藻糖(具有2％海藻糖的配制物3_2和具有4％海藻糖的配制物3_1)和甘露醇和海藻糖(具有2％海藻糖和3％甘露醇的配制物5_1)。
如图4所示，根据本公开的步骤12制剂在溶液(稀释的5mL的0.9％NaCl)中48小时后具有最佳的相对凝血酶活性。在开始时、稍后的24小时和48小时时，使用汇集的人血浆通过基于凝结的测定，进行活性测量。
因此，根据本公开的止血组合物在没有添加任何赋形剂的情况下表现最佳。
实施例6-喷雾干燥的凝血酶的重构时间
测试根据表1的制剂制备的包含喷雾干燥的凝血酶的止血组合物的溶解和重构时间。与包含5％或更多的白蛋白的非喷雾干燥制剂相比之下，本发明的止血组合物具有10秒至20秒的溶解时间。
实施例7-包含海藻糖和不包含海藻糖的喷雾干燥的凝血酶的稳定性
将包含喷雾干燥的凝血酶材料和低于3％白蛋白的止血组合物(BAX-DEV-19)与还包含海藻糖的同类制剂(BAX-DEV-20)进行比较，以评估制剂在六个月时间段的稳定性。通过凝血酶效力来测量稳定性，凝血酶效力通过凝结时间方法来测量。
在非无菌条件下使用凝血酶散料喷雾干燥以实验室规模制备样品。以0.4g装在6ml玻璃小瓶中的形式提供止血组合物，置于袋装有干燥剂的双箔袋中，并在2℃-8℃之间储存。
如图5所示，不含海藻糖的喷雾干燥的凝血酶以与含有海藻糖的喷雾干燥的凝血酶制剂类似的方式在六个月的时间段保持稳定性。
如在本说明书(包括权利要求)中使用的，术语“和/或”是包含性或排除性的连词。因此，术语“和/或”表示一组中存在两个或更多个对象，或者表示可以从一组替代对象中进行一个选择。
根据书面描述，本公开的许多特征和优点是清楚的，因此，权利要求书旨在覆盖本公开的所有这些特征和优点。此外，由于本领域技术人员将容易进行许多修改和改变，因此本公开不限于所示出和描述的确切构造和操作。因此，所描述的实施方案应被认为是说明性的而不是限制性的，并且本公开不应当限于本文给出的细节，而应当由权利要求书及其等同方案的全部范围来定义，无论现在或将来是可预见的还是不可预见的。

Claims (19)

1.一种止血组合物，其包含喷雾干燥凝血酶和低于5重量％的白蛋白。
2.根据权利要求1所述的止血组合物，其包含低于3重量％的白蛋白。
3.根据权利要求1所述的止血组合物，其包含低于2.5重量％的白蛋白。
4.根据权利要求1所述的止血组合物，其中所述组合物基本上不含碳水化合物。
5.根据权利要求1所述的止血组合物，其中所述组合物基本上不含海藻糖。
6.根据权利要求1所述的止血组合物，其中所述组合物基本上不含甘露醇。
7.一种喷雾干燥用凝血酶原料溶液，其在喷雾干燥之前包含低于5重量％的白蛋白。
8.一种通过对权利要求7所述的凝血酶原料溶液进行喷雾干燥而获得的喷雾干燥凝血酶材料。
9.根据权利要求8所述的组合物，其中所述凝血酶经无菌喷雾干燥。
10.一种喷雾干燥凝血酶材料，其包含基于所述材料总固形物含量的75重量％到90重量％的总蛋白质。
11.一种抑制出血的方法，所述方法包括：
在少于60秒内重构喷雾干燥凝血酶材料；
将重构的喷雾干燥凝血酶材料施加至伤口部位；和
任选地将生物相容性聚合物共同施用至所述伤口部位。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述生物相容性聚合物是明胶。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述明胶是交联的。
14.根据权利要求11所述的方法，其中所述喷雾干燥凝血酶材料在低于1重量％的NaCl中重构。
15.根据权利要求11所述的方法，其中所述喷雾干燥凝血酶材料在少于30秒内重构。
16.根据权利要求11所述的方法，其中所述喷雾干燥凝血酶材料在10秒至20秒内重构。
17.根据权利要求11所述的方法，其中所述喷雾干燥凝血酶材料是通过对权利要求1所述的凝血酶原料组合物进行喷雾干燥而获得的。
18.根据权利要求11所述的方法，其中所述喷雾干燥凝血酶材料包含基于所述组合物总固形物含量的75重量％至90重量％的总蛋白质。
19.根据权利要求11所述的方法，其中所述喷雾干燥凝血酶材料不包含海藻糖。
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