KR20200105680A - 분무-건조된 트롬빈, 및 분무-건조된 트롬빈의 사용 및 제조 방법 - Google Patents

분무-건조된 트롬빈, 및 분무-건조된 트롬빈의 사용 및 제조 방법 Download PDF

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KR20200105680A
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알렉산더 웨슬리 스캇
폴 제프리 샌더스
앨리사 샌더스
에덤 크리스토퍼 머서
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백스터 인터내셔널 인코포레이티드
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Abstract

5 중량% 미만의 알부민을 포함하고 트레할로스 또는 다른 부형제를 포함하지 않는 공급원료 용액으로부터 수득된 분무-건조된 트롬빈 물질 뿐만 아니라, 상기 트롬빈 물질의 제조 방법 및 출혈 상처의 치료 방법이 개시된다. 사용 방법은 재구성된 분무-건조된 트롬빈을, 임의로 젤라틴과 함께, 출혈 부위에 국소적으로 적용하는 것을 포함한다.

Description

분무-건조된 트롬빈, 및 분무-건조된 트롬빈의 사용 및 제조 방법
과도한 출혈을 방지하고 치유를 촉진하는 것은 많은 의학적 절차의 중요한 측면이다. 과도한 출혈을 방지하면 수혈 속도를 감소시키고 심혈관 수술을 포함한 수술 시 경미한 합병증을 피할 수 있다.
지혈제로서 작용할 수 있는 다양한 제품이 입수가능하다. 예를 들어, 출혈을 감소시키는데 도움이 되는 장벽 물질이 또한 제안된 바 있지만, 대다수가 비-생분해가능한 물질로 제조되며 바람직하지 않은 부작용을 갖고서 체내에 잔류할 수 있다. 추가적으로, 임플란트를 출혈 부위에 적절하게 배치하고 고정시키는 것은 종종 어렵다. 비-고체형 접착방지 물질을 사용하는 것이 또한 문제가 될 수 있는데, 왜냐하면 이러한 물질은 종종 치료될 영역에 침투하여 그 영역에 부합하도록 충분히 유동적이어야 하면서도 동시에 조직이 치유될 때까지 출혈 부위에 잔류할 만큼 충분히 점성이어야 하기 때문이다. 이러한 목적은 또한 생체적합성 및 재흡수성의 요건과 균형을 이루어야 한다.
현재 과도한 출혈을 방지하고 치유를 촉진하는데 사용되는 특정 지혈 조성물은 수성 담체를 사용하거나 또는 히드로겔을 형성한다. 이러한 조성물은 분말 형태로 전달될 수 있고 사용 시 재구성될 수 있으며, 조성물은 생체적합성이고 방출 속도, 조성물 지속성, 약물 운반 능력, 제품 전달 특성 (예컨대 주사성) 등을 포함한 방출 특성의 최적화를 허용한다. 그러나, 수성 담체 또는 히드로겔 조성물의 초기 제조는 종종 시간-소모적이며, 이는 응급 의학적 상황과 같은 특정 환경에서 바람직하지 않을 수 있다. 더욱이, 지혈 조성물은 추가적인 제조 및 전달 단계를 필요로 하는 트롬빈과 같은 활성제를 필요로 할 수 있다.
특정 조성물은 또한 재구성 시간, 안정성, 또는 지혈 성능을 개선하기 위해 추가적인 첨가제를 필요로 한다. 이러한 첨가제, 예컨대 트레할로스는 제품의 복잡성을 증가시키고 첨가제에 대한 불내증을 갖는 환자에게 문제를 유발할 수 있다.
상기 이유로, 분말 형태로 제공될 수 있고 신속하고 효과적으로 용해 및 재구성될 수 있는 분말형 배합물을 사용하여 수술 또는 다른 외상 후의 과도한 출혈을 방지하고 치유를 촉진하기 위한, 개선된 지혈 조성물, 이러한 조성물의 제조 방법, 및 조성물의 관련 사용 방법을 제공하는 것이 바람직하다. 이러한 조성물은 성능을 잘 수행하기 위해 추가적인 첨가제를 필요로 하지 않는다.
의학적 치료를 개선하기 위한, 특히 과도한 출혈을 방지하고 치유를 촉진하기 위한, 신규한 지혈 조성물 및 그의 제조 및 사용 방법이 본원에 기재된다. 본 개시내용은, 재구성까지의 긴 시간, 및 모든 환자들에 허용되는 것은 아닐 수 있는 성분의 첨가와 같은 기존 조성물의 바람직하지 않은 특색을 갖지 않는 신규한 지혈 조성물을 구현하고자 한다.
본 개시내용은, 한 실시양태에서, 재구성되어 상처 부위에 국소적으로 적용되는 분무-건조된 분말형 트롬빈 물질을 제공함으로써 출혈을 억제하는 방법을 제시한다. 트롬빈 물질은 무균적으로 분무-건조되며 트레할로스 또는 유사한 탄수화물, 예를 들어 안정화 당의 첨가를 필요로 하지 않는다. 신규한 개선된 급속-재구성 트롬빈은 분무-건조되며, 예상치 못하게 감소된 양의 알부민을 함유한다.
본원의 개시내용에 비추어, 그리고 어떠한 방식으로든 본 발명의 범위를 제한하지 않으면서, 달리 명시되지 않는 한, 본원에 열거된 임의의 다른 측면과 조합될 수 있는 본 개시내용의 제1 측면에서, 지혈 조성물은 분무-건조된 트롬빈, 및 5 중량% 미만의 알부민, 예를 들어 3 중량% 미만의 알부민, 2.5 중량% 미만의 알부민, 1.5 중량% 내지 2 중량%의 알부민, 2 중량% 내지 2.5 중량%의 알부민, 2.5 중량% 내지 3.5 중량%의 알부민, 2.5 중량% 내지 3 중량%의 알부민, 및/또는 2.2 중량% 내지 2.5 중량%의 알부민을 포함한다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 열거된 임의의 다른 측면과 조합될 수 있는 본 개시내용의 제2 측면에서, 지혈 조성물은 탄수화물을 실질적으로 함유하지 않을 수 있다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 열거된 임의의 다른 측면과 조합될 수 있는 본 개시내용의 제3 측면에서, 지혈 조성물은 트레할로스를 실질적으로 함유하지 않을 수 있다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 열거된 임의의 다른 측면과 조합될 수 있는 본 개시내용의 제4 측면에서, 지혈 조성물은 만니톨을 실질적으로 함유하지 않을 수 있다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 열거된 임의의 다른 측면과 조합될 수 있는 본 개시내용의 제5 측면에서, 분무-건조를 위한 트롬빈 공급원료 용액은 분무-건조 전에 5 중량% 미만의 알부민, 예를 들어 3 중량% 미만의 알부민, 2.5 중량% 미만의 알부민, 1.5 중량% 내지 2 중량% 알부민, 2 중량% 내지 2.5 중량%의 알부민, 2.5 중량% 내지 3.5 중량%의 알부민, 2.5 중량% 내지 3 중량%의 알부민, 및/또는 2.2 중량% 내지 2.5 중량%의 알부민을 포함한다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 열거된 임의의 다른 측면과 조합될 수 있는 본 개시내용의 제6 측면에서, 분무-건조된 트롬빈 물질은 본원에 개시된 바와 같은 트롬빈 공급원료 용액을 분무-건조시킴으로써 수득될 수 있다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 열거된 임의의 다른 측면과 조합될 수 있는 본 개시내용의 제7 양태에서, 트롬빈은 무균적으로 분무-건조될 수 있다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 열거된 임의의 다른 측면과 조합될 수 있는 본 개시내용의 제8 측면에서, 분무-건조된 트롬빈 물질은 물질의 총 고형물 함량을 기준으로 75 중량% 내지 90 중량%의 총 단백질, 예를 들어 75 중량% 내지 80 중량%의 총 단백질, 80 중량% 내지 85 중량%의 총 단백질, 및/또는 85 중량% 내지 90 중량%의 총 단백질을 포함한다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 열거된 임의의 다른 측면과 조합될 수 있는 본 개시내용의 제9 측면에서, 출혈을 억제하는 방법은 본원에 개시된 바와 같은 분무-건조된 트롬빈 물질을 60초 미만 내에 재구성하고 재구성된 분무-건조된 트롬빈 물질을 상처 부위에 적용하고, 임의로, 생물학적 적합성 중합체를 상처 부위에 공동-투여하는 것을 포함한다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 열거된 임의의 다른 측면과 조합될 수 있는 본 개시내용의 제10 측면에서, 생물학적 적합성 중합체는 젤라틴일 수 있다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 열거된 임의의 다른 측면과 조합될 수 있는 본 개시내용의 제11 측면에서, 젤라틴은 가교될 수 있다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 열거된 임의의 다른 측면과 조합될 수 있는 본 개시내용의 제12 측면에서, 분무-건조된 트롬빈 물질은 1 중량% 미만의 NaCl 중에 재구성될 수 있다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 열거된 임의의 다른 측면과 조합될 수 있는 본 개시내용의 제13 측면에서, 분무-건조된 트롬빈 물질은 30초 미만, 예를 들어 20초 미만, 10초 미만, 및/또는 10 내지 20초 내에 재구성될 수 있다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 열거된 임의의 다른 측면과 조합될 수 있는 본 개시내용의 제14 측면에서, 분무-건조된 트롬빈 물질은 트레할로스를 포함하지 않을 수 있다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 열거된 임의의 다른 측면과 조합될 수 있는 본 개시내용의 제15 측면에서, 지혈 조성물의 제조 방법은 본원에 개시된 바와 같은 트롬빈 공급원료 용액을 무균적으로 분무-건조시켜 분무-건조된 트롬빈 물질을 수득하는 것을 포함한다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 열거된 임의의 다른 측면과 조합될 수 있는 본 개시내용의 제16 측면에서, 분무-건조된 트롬빈 물질은 트레할로스 및/또는 만니톨 없이도 안정성 및 효력을 유지할 수 있다.
개시된 조성물 및 방법의 추가적인 특색 및 이점은 하기 상세한 설명 및 도면에 기재되어 있고, 그들로부터 명백해질 것이다. 본원에 기재된 특색 및 이점은 모든 것을 포함하는 것은 아니며, 특히 많은 추가적인 특색 및 이점이 도면 및 설명을 통해 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백해질 것이다. 또한, 임의의 특정 실시양태가 본원에 열거된 모든 이점을 가질 필요는 없다. 더욱이, 본 명세서에 사용된 언어는 원칙적으로 가독성 및 교시 목적을 위해 선택되었고 본 발명의 특허대상의 범위를 제한하지 않는다는 것을 유념해야 한다.
도면은 본 발명의 전형적인 실시양태만을 도시하고 본 개시내용의 범위를 제한하는 것으로 간주되지 않아야 한다는 것을 이해해야 하며, 본 개시내용은 첨부된 도면들의 사용을 통해 추가로 구체적으로 상세하게 기재되고 설명된다. 도면은 하기에 열거되어 있다.
도 1은 돼지 간 펀치 모델에서의 지혈 성공까지의 시간을 보여주는, 트롬빈을 포함하는 상업적으로 입수가능한 대조군 지혈 조성물 (비-분무 건조되고 5 중량%의 알부민을 함유함)과 대략 2.5 중량%의 알부민을 함유하는 공급원료로부터 생성된 본 발명의 분무-건조된 트롬빈 물질을 포함하는 지혈 조성물을 비교한 것을 제시하는 차트이며, 여기서 지혈 성공이란 출혈 발생 없음으로서 정의된다.
도 2는 표 1의 배합비에 따라 본 발명의 트롬빈 물질을 포함하는 분무-건조된 지혈 조성물에 대한, 응고까지의 시간 검정에 의해 측정된 바와 같은 트롬빈 효력을 제시하는 표이다. 물질은 ~ 2.2% 알부민을 포함한다.
도 3은 5% 알부민을 포함하는 "기존 트롬빈"과 같은 배합물과 비교된, 본 발명의 트롬빈 물질을 포함하고 또한 3% 미만의 알부민을 포함하는 동결건조된 지혈 조성물 ("단계 12 트롬빈")의 재구성 시간을 제시하는 차트이다.
도 4는 5% 알부민을 포함하는 대조군 배합물 ("기존"), 및 트레할로스와 같은 부형제를 포함하는 배합물 (3_1은 4% 트레할로스를 포함하는 반면에 3_2는 2% 트레할로스를 포함함) 및 트레할로스 및 만니톨과 같은 부형제를 포함하는 배합물 (5_1은 2% 트레할로스 및 3% 만니톨을 포함함)과 비교된, 3% 미만의 알부민을 포함하는 본 발명의 트롬빈 물질을 포함하는 동결건조된 지혈 조성물에 대한, 용액에서의 48시간 후의 상대 트롬빈 활성을 제시하는 차트이다.
도 5는 트레할로스를 또한 포함하는 동일한 배합물과 비교된, 분무-건조된 트롬빈 물질에 대한, 응고까지의 시간 검정에 의해 측정된 바와 같은 트롬빈 효력에 의해 측정된 바와 같은 안정성을 제시하는 표이다.
상기에 간략하게 논의된 바와 같이, 본 개시내용은, 다양한 실시양태에서, 분무-건조된 트롬빈 물질 및 5 중량% 미만의 알부민을 포함하는 지혈 조성물을 사용하여 출혈을 억제하고 치유를 촉진하기 위한 조성물, 시스템, 및 방법에 관한 것이다. 지혈 조성물은 트레할로스, 만니톨 또는 다른 안정화 당을 포함하지 않는다. 지혈 조성물은 가교된 또는 비-가교된 분말형 젤라틴 또는 다른 생물학적 적합성 중합체와 공동-투여될 수 있다. 유사하게, 본 개시내용은 지혈 조성물의 제조 및 사용 방법에 관한 것이다.
본원에 개시된 지혈 조성물은 분무-건조된 트롬빈 물질을 포함할 수 있다. 트롬빈은 무균적으로 분무-건조될 수 있다. 분무-건조되지 않은 트롬빈 배합물과는 대조적으로, 분무-건조된 트롬빈 물질은 응고까지의 시간 측정에 의해 측정된 바와 같은 트롬빈 활성을 유지하면서 우수한 재구성 시간을 제공한다. 분무-건조된 트롬빈 물질은 물질의 총 고형물 함량을 기준으로 75 중량% 내지 90 중량%의 총 단백질, 예를 들어 75 중량% 내지 80 중량%의 총 단백질, 80 중량% 내지 85 중량%의 총 단백질, 및/또는 85 중량% 내지 90 중량%의 총 단백질을 포함할 수 있다. 분무-건조된 트롬빈 물질은 실질적으로 구형 입자의 형태일 수 있다.
지혈 조성물은 500 내지 2000 IU/mL, 바람직하게는 600 내지 1000 IU/mL, 보다 바람직하게는 700 내지 1500 IU/mL의 트롬빈을 포함할 수 있다.
지혈 조성물은 5 중량% 미만의 알부민을 추가로 포함할 수 있다. 조성물은 3% 미만, 또는 3% 또는 2.5% 미만 내지 2%, 또는 2% 내지 2.5%, 바람직하게는 2.2% 내지 2.5%의 알부민을 포함할 수 있다. 대안적으로, 지혈 조성물은 10 내지 30 mg/mL, 바람직하게는 15 내지 25 mg/mL의 알부민을 포함할 수 있다.
지혈 조성물은 또한 상업적으로 허용되는 세제를 포함할 수 있다. 예를 들어, 조성물은 폴리소르베이트 80과 같은 비이온성 계면활성제를 포함할 수 있다.
지혈 조성물은 트레할로스, 만니톨 또는 임의의 다른 탄수화물을 포함하지 않을 수 있다. 종래의 건조된 트롬빈 배합물은 건조 시간을 개선하고 단백질 안정성 및 보유 활성을 유지하기 위해 트레할로스, 만니톨 또는 다른 탄수화물의 첨가를 필요로 하였다. 분무-건조된 트롬빈 물질을 포함하는 본 발명의 지혈 조성물은 탄수화물 첨가제를 전혀 필요로 하지 않으면서도 안정성을 유지하고 높은 수준의 트롬빈 활성을 보유한다.
일부 경우에, 지혈 조성물은 추가적인 활성제를 추가로 포함할 수 있다. 활성제는 항생제, 항신생물제, 정균제, 살균제, 항바이러스제, 마취제, 항염증제, 호르몬, 항혈관신생제, 항체, 효소, 효소 억제제, 및 신경 전달 물질로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 경우에, 활성제는 추가적인 지혈 물질이다.
지혈 조성물은 NaCl 또는 임의의 다른 생물학적으로 허용되는 희석제 중에 용해될 수 있다. 희석제는 첨가된 적합한 완충제, 보조 결합제, 첨가제, 방부제, 항산화제, 생물활성제 등을 가질 수 있다.
본 개시내용의 지혈 조성물은 추가로 다른 물질 및 성분, 예를 들어, 케이킹방지제, 유동-촉진제, 대전방지제 등, 예컨대 스테아르산아연, 탄수화물 및 알콜, 및 재흡수율의 제어와 같은 다른 목적을 위해 의도된 다른 물질과 조합될 수 있다.
본 개시내용의 지혈 조성물은 트롬빈 외에도 활성제를 함유할 수 있다. 예시적인 활성제는 무기 및 유기 생물학적 활성 분자, 예컨대 효소, 효소 억제제, 항생제, 항신생물제, 정균제, 살균제, 항바이러스제, 지혈제 (예를 들어, 피브리노겐 및 응고 인자), 국소 마취제, 항염증제, 호르몬, 항혈관신생제, 항체, 신경 전달 물질, 향정신성 약물, 생식 기관 및 올리고뉴클레오티드에 영향을 미치는 약물, 예컨대 안티센스 올리고뉴클레오티드, 또는 무기 성분, 예컨대 히드록시아파타이트, 및 염화제2철을 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 지혈 조성물은 피브리노겐을 포함하지 않는다. 조성물은 피브리노겐을 실질적으로 함유하지 않을 수 있다.
지혈 조성물은 단독으로 또는 또 다른 분말 및 적절한 희석제와 함께 제공됨으로써 국소 수술 용도에 적합한 유동성 지혈제를 형성할 수 있다. 대안적으로, 지혈 조성물은, 단독으로 또는 또 다른 분말과 함께, 분말형 지혈제로서 출혈 부위에 투여될 수 있다.
예를 들어, 지혈 조성물은 젤라틴 분말과 공동-투여될 수 있다. 젤라틴은 가교되거나 또는 비-가교될 수 있다. 지혈 조성물은 또한 다른 생물학적 적합성 중합체와 함께 투여될 수 있다.
공동-투여되는 생물학적 적합성 중합체는 단백질, 탄수화물 또는 탄수화물 유도체, 비-생물학적 히드로겔-형성 중합체 또는 공중합체, 또는 히드로겔을 형성할 수 있는 다른 생물학적 적합성 중합체 또는 중합체의 조합일 수 있다. 적합한 중합체는 단백질, 예컨대 젤라틴, 콜라겐, 알부민, 헤모글로빈, 피브로넥틴, 피브리노겐, 피브로인, 엘라스틴, 케라틴, 라미닌, 카세인 등, 예를 들어 그의 일부, 예컨대 피브로넥틴 영역 또는 콜라겐 절편을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 적합한 탄수화물 및 탄수화물 유도체 중합체는 글리코사미노글리칸, 예를 들어 헤파린, 헤파린 술페이트, 히알루론산, 콘드로이틴 술페이트, 케라틴 술페이트, 및/또는 다른 세포외 매트릭스 단백질, 전분, 셀룰로스, 헤미셀룰로스, 크실란, 아가로스, 알기네이트, 키토산 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 예시적인 비-생물학적 히드로겔-형성 중합체 및 공중합체는 폴리아크릴레이트, 폴리메타크릴레이트, 폴리아크릴아미드, 폴리비닐 중합체, 폴리락티드-글리콜리드, 폴리카프로락톤, 폴리옥시에틸렌, 폴리에틸렌 글리콜, 및 그의 공중합체를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 표면 변화는 응고를 추가로 유도할 수 있다.
일부 경우에, 생물학적 적합성 중합체는 폴리아크릴레이트, 폴리메타크릴레이트, 폴리아크릴아미드, 폴리비닐 중합체, 폴리락티드-글리콜리드, 폴리카프로락톤, 폴리옥시에텔렌, 및 그의 공중합체로 이루어진 군으로부터 선택된, 가교된 비-생물학적 히드로겔-형성 중합체 또는 공중합체이다.
일부 경우에, 가교된 중합체는 임의적인 비-가교된 중합체의 건조된 매트릭스에 분산된다. 임의적인 비-가교된 생물학적 적합성 중합체는 단백질 또는 탄수화물 (또는 탄수화물 유도체)일 수 있고 가교된 중합체와 동일한 중합체일 수 있다. 예시적인 단백질은 젤라틴, 콜라겐, 알부민, 엘라스틴, 케라틴 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 예시적인 탄수화물 및 탄수화물 유도체는 글리코사미노글리칸, 알기네이트, 전분, 셀룰로스, 그의 유도체 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 비-가교된 중합체는 또한 비-생물학적 수용성 중합체, 예컨대 상기에 제시된 임의의 히드로겔-형성 중합체 및 공중합체일 수 있다. 본 개시내용에 따른 지혈 조성물과 공동-투여될 수 있는 예시적인 생물학적 적합성 물질은 비-가교된 젤라틴 중합체의 건조 매트릭스 또는 건조 젤라틴 매트릭스에 분산된 입자로서 존재하는 건조 가교된 젤라틴 중합체를 포함한다.
본 개시내용의 지혈 조성물과 공동-투여될 수 있는 생물학적 적합성 중합체는 생물학적 및 비-생물학적 중합체로부터 형성될 수 있다. 적합한 중합체는, 예를 들어, 미국 특허 번호 6,063,061, 6,066,325, 6,706,690, 7,435,425, 7,547,446, 8,092,820, 8,303,981, 8,357,378, 8,512,729, 8,603,511, 8,940,335, 9,084,728 및 9,408,945에 기재되어 있으며, 상기 특허의 전체 개시내용은 본원에 참조로 포함되며 근거로 삼아진다. 적합한 생물학적 중합체는 단백질, 예컨대 젤라틴, 가용성 콜라겐, 알부민, 헤모글로빈, 카세인, 피브로넥틴, 엘라스틴, 케라틴, 라미닌, 및 그의 유도체 및 조합을 포함한다. 하나의 바람직한 사용은 젤라틴 또는 가용성 비-섬유성 콜라겐, 더 바람직하게는 젤라틴의 사용이며, 예시적인 젤라틴 배합물은 하기에 제시되어 있다. 적합한 비-생물학적 중합체는 두 가지 메카니즘 중 하나, 즉 수성 용해도를 초래하는 (1) 중합체 골격의 분해 또는 (2) 측쇄의 분해에 의해 분해될 수 있도록 선택될 것이다. 예시적인 비-생물학적 히드로겔-형성 중합체는 합성물, 예컨대 폴리아크릴레이트, 폴리메타크릴레이트, 폴리아크릴아미드, 폴리비닐 수지, 폴리락티드-글리콜리드, 폴리카프로락톤, 폴리옥시에틸렌, 폴리에틸렌 글리콜, 및 그의 유도체 및 조합을 포함한다.
예를 들어, 지혈 조성물은, 분말 또는 유동성 형태로, 분말형 비-젤라틴 매트릭스, 예컨대 XL 이코덱스트린과 공동-투여될 수 있다. 대안적으로, 지혈 조성물은, 분말 또는 유동성 형태로, 적합한 희석제, 예컨대 식염수 또는 염화칼슘과 혼합된 분말형 비-젤라틴 매트릭스와 함께 공동-투여될 수 있다. 지혈 조성물은 분말형 피브리노겐과 함께 분말 형태로 투여될 수 있거나, 또는 지혈 조성물은 재구성된 피브리노겐과 함께 유동성 형태로 투여될 수 있다.
본 개시내용에 따른 지혈 조성물과의 공동-투여에 적합한 가교된 결합된 중합체는 미국 특허 번호 6,066,325에 상세하게 기재되어 있으며, 상기 특허의 전체 개시내용은 본원에 참조로 포함되며 근거로 삼아진다. 생물학적 적합성 중합체는 분자 가교될 수 있다. 용어 "분자 가교된"은, 물질이, 원소, 기 또는 화합물로 구성된 브릿지에 의해 부착된 중합체 분자 (즉, 개별 쇄)를 포함함을 의미할 수 있으며, 여기서 중합체 분자의 골격 원자는 화학 결합에 의해 결합된다. 대안적으로, 가교된 중합체는 정전기, 이온 또는 소수성과 같은 비-공유 상호작용에 의해 형성될 수 있다. 가교는 다양한 방식으로 실행될 수 있다.
분자 가교된 젤라틴을 제조하는 예시적인 방법은 하기와 같다. 젤라틴을 수득하고 (그를 목표 크기로 예비-분쇄할 수 있음), 수성 완충제에 넣어, 전형적으로 1 중량% 내지 70 중량%, 통상적으로 3 중량% 내지 10 중량%의 고형물 함량을 갖는, 비-가교된 히드로겔을 형성한다. 젤라틴을 전형적으로 글루타르알데히드 (예를 들어, 0.01% 내지 0.5% w/w, pH를 9-9.5로 유지하는 수성 완충제에서 0 내지 15℃에서 적어도 밤새, 바람직하게는 15-25시간, 이상적으로는 17-21시간 동안), 과아이오딘산나트륨 (예를 들어, 0.05M, 0 내지 15℃에서 48시간 동안 유지) 또는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카르보디이미드 ("EDC") (예를 들어, 0.5% 내지 1.5% w/w, 실온에서 밤새)에 노출시키거나, 또는 약 0.3 내지 3 메가래드의 γ 또는 전자-빔 방사선에 노출시킴으로써 가교시킨다. 젤라틴을, 가교제에 노출시키기 전에, 15-25분 동안 30-35℃로 가열함으로써 예비-가온한 후에 10-20℃ 미만으로 냉각시키며, 이상적으로는 첨가제를 포함하는 조성물의 경우에 20분 동안 35℃로 가열하거나, 또는 첨가제를 포함하지 않는 조성물의 경우에 27℃에서 1시간 동안 가열한 후에 냉각시킨다. 대안적으로, 젤라틴 입자는 1 중량% 내지 70 중량%, 통상적으로 3 중량% 내지 10 중량%의 고형물 함량을 가질 수 있고, 그를 가교제, 전형적으로 글루타르알데히드에 (예를 들어, 0.01 내지 0.5% w/w, 실온에서 밤새) 노출시킴으로써 가교시킬 수 있다. 알데히드의 경우에, pH를 약 6 내지 11로 유지할 수 있고, 한 바람직한 실시양태에서는 7 내지 10으로 유지할 수 있다. 글루타르알데히드를 사용한 가교 시, 가교는, 후속 환원에 의해, 예를 들어 수소화붕소나트륨 처리에 의해 안정화될 수 있는 쉬프(Schiff) 염기 또는 또 다른 반응을 통해 형성되는 것으로 보인다. 가교 후에, 생성된 과립을 물로 세척하고 임의로 알콜로 헹구고 건조시킬 수 있다. 대안적으로, 젤라틴을 가교 전 또는 후에 기계적으로 파쇄할 수 있고, 본 개시내용의 지혈 조성물과 공동-투여할 수 있다.
본 개시내용의 추가의 측면으로서, 상기에 기재된 바와 같은 가교된 생물학적 적합성 중합체의 입자를 수성 매질에 현탁시킴으로써 혈액활성 물질을 제조할 수 있다. 이어서, 수성 매질을 건조시켜, 건조된 중합체 입자를 포함하는 고체상을 형성한다. 동결건조 (동결-건조)는 일종의 건조 기법이다. 공기 건조, 열-보조된 건조, 분무 건조, 유동층 건조, 몰딩, 및 다른 방법을 또한 특정 상황에서 사용할 수 있다.
공동-투여를 위한 생물학적 적합성 중합체를 개별적으로 멸균할 수 있거나, 또는 본 개시내용의 중합체 및 지혈 조성물 둘 다를 멸균하고 무균 조건 하에서 수행되는 가공에 적용할 수 있다. 멸균을 전자-빔, γ-조사, 또는 에틸렌 옥시드 또는 다른 화학적 멸균제 등을 통해 수행할 수 있다. 바람직하게는, 본 개시내용의 지혈 조성물을 무균적으로 분무-건조시키며 사후 멸균할 필요는 없다.
본원에 개시된 지혈 조성물은 분말, 펠렛, 플러그, 튜브, 스플릿 튜브, 원통, 불규칙적 또는 규칙적 과립 또는 입자 등으로서 형성될 수 있다. 이들은 압축 없이 작은 틈을 갖는 성긴 분말로서 제공될 수 있다. 이러한 형태의 물질은 무균적으로 (예를 들어, 무균 가공에 의해) 제조되거나, 또는 멸균되어 키트의 일부로서 멸균팩 내에 제공될 수 있다. 멸균은 전자-빔, γ-조사, 또는 에틸렌 옥시드 또는 다른 화학적 멸균제 등을 통해 일어날 수 있다. 키트는, 고체 형태의 물질을 함유하는 멸균팩 외에도, 멸균된 지혈 조성물을 재구성하고 재구성된 멸균된 물질을 전달 장치 또는 전달 시스템을 사용하여 조직의 표적 부위 (예를 들어, 상처 또는 다른 출혈 조직 부위)에 배치함으로써 출혈을 억제하는 방법이 제시되어 있는 사용 설명서를 또한 함유할 수 있다.
지혈 조성물은 조성물이 0.01 mm 내지 1 mm, 더 구체적으로는 0.01 mm 내지 0.1 mm의 범위의 서브-유닛 또는 입자 크기를 갖도록 하는 크기 및 치수를 갖는다.
본 개시내용에 따른 조성물은 생물학적 적합성 물질을 포함하는 건조된 지혈 물질을 포함할 수 있다. 용어 "생물학적 적합성"은 물질이 표준 #ISO 10993-1 (스위스 제네바 소재의 국제 표준화 기구(International Organization for Standardization))의 기준을 충족한다는 것을 의미할 수 있다. 일반적으로, 생물학적 적합성 물질은 발열 물질을 포함하지 않으며 인간 조직에 적용 시 나쁜 생물학적 영향을 미치지 않을 것이다. 본 개시내용의 조성물은 재흡수성일 수 있다. 용어 "재흡수성"은 조성물이 1년 미만, 통상적으로는 1일 내지 120일의 기간에 걸쳐 환자의 신체의 표적 부위 상에 또는 내에 직접 배치될 때 분해되거나 또는 가용화됨을 의미할 수 있다.
용어 "히드로겔"은, 조성물이, 다량의 물 또는 수성 완충제를 흡수하는 친수성이면서도 가교된 생물학적 또는 비-생물학적 중합체를 포함함을 의미할 수 있다. 히드로겔은 자유수를 거의 또는 전혀 갖지 않으며, 즉 물은 단순 여과에 의해서는 히드로겔로부터 제거될 수 없다.
용어 "표적 부위"는 재구성된 지혈 조성물이 치료 효과를 위해 전달될 위치, 예를 들어 출혈 부위일 수 있다. 통상적으로, 표적 부위는 관심 조직 위치일 것이다. 그러나, 일부 경우에, 지혈 물질은 관심 위치 근처의 위치에 투여되거나 또는 분배될 수 있다.
지혈 조성물은 미분된 또는 분말형의 건조 고체로서 제공될 수 있으며, 이는 통상적으로 작은 범위 내에 좁게 한정된 원하는 크기를 갖는 입자를 제공하도록 추가의 분쇄에 의해 파쇄될 수 있다. 추가의 크기 선택 및 개질 단계, 예컨대 체질, 사이클론 분급 등이 또한 수행될 수 있다. 이하에 기재되는 예시적인 지혈 조성물의 경우에, 건조 입자 크기는 0.01 mm 내지 1.5 mm의 범위일 수 있고, 바람직한 한 실시양태에서는 0.05 mm 내지 1.0 mm일 수 있다. 예시적인 입자 크기 분포는 입자의 95 중량% 초과가 0.05 mm 내지 0.7 mm의 범위 내에 있도록 하는 것이다. 분말형 지혈 조성물은 분무 건조에 의해 형성될 수 있다. 입자 크기 분포는 체질, 응집, 추가의 분쇄 등과 같은 종래의 기법에 의해 추가로 제어되고 정제될 수 있다.
본 개시내용의 분무-건조된 트롬빈 물질을 포함하는 지혈 조성물은 사용 전에 재구성될 수 있다. 분무-건조된 트롬빈 물질은 염화나트륨, 염화칼슘 또는 유사한 희석제 중에 재구성될 수 있다. 비-분무 건조된 배합물 및 5% 이상의 알부민을 포함하는 배합물과는 대조적으로, 본 개시내용의 분무-건조된 트롬빈 물질을 포함하는 지혈 조성물은 60초 미만 내에 재구성될 수 있다. 도 3에 제시된 바와 같이, 다른 트롬빈 물질은 1분 이상의 재구성 시간을 필요로 하는 반면에, 본 발명의 지혈 조성물은 30초 이하 내에 재구성된다. 대안적으로, 본 발명의 지혈 조성물은 1분 미만, 또는 5-30초, 또는 15-30초 내에 재구성될 수 있다.
본 개시내용의 조성물은 벗겨지거나 또는 손상된 조직 표면, 예를 들어 간, 비장, 심장, 신장, 장, 혈관, 혈관 기관 등을 포함하는 임의의 기관 표면 상의 출혈의 억제 (지혈의 유발)에 특히 적합하다.
본 개시내용에 따른 키트는 과립 또는 다른 형태의, 예컨대 펠렛, 분말 등의 형태의 본 개시내용의 건조된 지혈 조성물 1을 포함할 수 있다. 상기 물질은 무균 가공을 통해 멸균 형성된다. 대안적으로, 물질은 γ-조사, 에틸렌 옥시드, 전자빔 조사 등을 사용하여 사후 멸균될 수 있다. 물질은, 여전히 멸균 형태인 동안에, 주머니, 튜브, 트레이, 박스 등과 같은 멸균 패키지 내에 포장될 것이다. 지혈 조성물을 재구성하고, 조성물을 혈액의 존재 하에서의 조직, 예를 들어 상처 또는 수술 부위에 배치하는 방법이 제시되어 있는 사용 설명서가 또한 키트의 일부로서 제공될 수 있다. 예시적인 키트는 건조된 분말형 젤라틴과 함께 시린지 내에 존재하는 건조된 지혈 조성물 (예를 들어, 2.5% 미만의 알부민을 포함하고 트레할로스를 포함하지 않는 분무-건조된 트롬빈 물질), 적용기 팁, 시린지와 함께 사용되도록 구성된 전달 장치, 및 사용 설명서를 포함한다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 열거된 임의의 다른 측면과 조합될 수 있는 본 개시내용의 한 측면에서, 출혈을 억제하는 방법은, 분무-건조된 트롬빈을 포함하는 지혈 조성물을 제공하고 지혈 조성물을 재구성한 후에 그를 상처 부위에 국소적으로 적용하는 것을 포함한다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 열거된 임의의 다른 측면과 조합될 수 있는 본 개시내용의 한 측면에서, 분무-건조된 트롬빈 물질은 건조 가교된 젤라틴 중합체 입자와 함께 제공된다. 대안적으로, 건조 비-가교된 젤라틴 중합체 입자가 제공될 수 있다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 열거된 임의의 다른 측면과 조합될 수 있는 본 개시내용의 한 측면에서, 분무-건조된 트롬빈 물질을 포함하는 지혈 조성물은 또한 알부민을 포함한다. 조성물은 5 중량% 미만, 또는 1.5 중량% 내지 2 중량% 또는 2 중량% 내지 2.5 중량%, 또는 2.5 중량% 내지 3.5 중량% 또는 2.5 중량% 내지 3 중량%, 바람직하게는 2.2 중량% 내지 2.5 중량%의 알부민을 포함할 수 있다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 열거된 임의의 다른 측면과 조합될 수 있는 본 개시내용의 한 측면에서, 분무-건조된 트롬빈 물질을 포함하는 지혈 조성물은 임의의 탄수화물을 함유하지 않을 수 있다. 예를 들어, 지혈 조성물은 트레할로스를 함유하지 않을 수 있다. 이는 또한 만니톨 또는 임의의 다른 안정화 당을 함유하지 않을 수 있다. 지혈 조성물은 트레할로스 및 만니톨 없이도 잘 재구성되고 안정성 및 성능을 유지한다. 지혈 조성물은 트레할로스를 실질적으로 함유하지 않을 수 있고/거나 만니톨을 실질적으로 함유하지 않을 수 있다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 열거된 임의의 다른 측면과 조합될 수 있는 본 개시내용의 한 측면에서, 분무-건조된 트롬빈 물질을 포함하는 지혈 조성물은 세제를 포함할 수 있다. 지혈 조성물은 폴리소르베이트 80, 바람직하게는 트윈-80과 같은 비이온성 계면활성제를 포함할 수 있다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 열거된 임의의 다른 측면과 조합될 수 있는 본 개시내용의 한 측면에서, 분무-건조된 트롬빈 물질을 포함하는 지혈 조성물은 식염수, 또는 유사한 용액, 또는 물 중에 용해될 수 있다. 이는 2 중량% 미만, 바람직하게는 1 중량% 미만의 염화나트륨 (NaCl) 용액 중에 용해될 수 있다. 용액 중 지혈 조성물은 또한 1 내지 10 mg/ML, 바람직하게는 2 내지 7 mg/mL, 또는 3 내지 6 mg/mL의 NaCl를 포함할 수 있다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 열거된 임의의 다른 측면과 조합될 수 있는 본 개시내용의 한 측면에서, 트롬빈 물질은 무균적으로 분무-건조된다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 열거된 임의의 다른 측면과 조합될 수 있는 본 개시내용의 한 측면에서, 분무-건조된 트롬빈 물질은 분무-건조 전의 형태와 비교하여, 유사한 활성, 바람직하게는 40% 내지 100%, 또는 45% 내지 95% 또는 70% 내지 90%, 또는 85% 내지 95% 또는 95% 내지 100%의 보유 활성을 보유하였다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 열거된 임의의 다른 측면과 조합될 수 있는 본 개시내용의 한 측면에서, 분무-건조된 트롬빈 물질은 다른 상업적으로 입수가능한 트롬빈 배합물, 예컨대 플로실(FLOSEAL)® VH S/D (또한 플로실® 헤모스태틱 매트릭스(HEMOSTATIC MATRIX) VH S/D, 플로실® 헤모스태틱 매트릭스, 및 플로실®로도 공지되어 있음) (박스터 헬스케어 코포레이션(Baxter Healthcare Corporation))와 비교하여, 유사한 활성, 바람직하게는 80% 내지 100%, 또는 90% 내지 100% 또는 95% 내지 100%의 보유 활성을 보유하였다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 열거된 임의의 다른 측면과 조합될 수 있는 본 개시내용의 한 측면에서, 분무-건조된 트롬빈 물질을 포함하는 지혈 조성물을 제공하고, 물질을 재구성하고, 그를 가교된 젤라틴과 같은 생물학적 적합성 중합체와 함께 출혈 부위에 적용함으로써 출혈을 억제할 수 있다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 열거된 임의의 다른 측면과 조합될 수 있는 본 개시내용의 한 측면에서, 분무-건조된 트롬빈 물질을 포함하는 지혈 조성물은 60초 미만 내에 재구성될 수 있고, 구체적으로는 이는 30초 미만, 바람직하게는 10초 미만 내에 재구성될 수 있다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 열거된 임의의 다른 측면과 조합될 수 있는 본 개시내용의 한 측면에서, 분무-건조된 트롬빈 물질을 포함하는 지혈 조성물은 트레할로스 또는 만니톨의 첨가 없이 5 중량% 미만, 바람직하게는 3 중량% 미만의 알부민과 함께 무균적으로 분무 건조시킴으로써 제조될 수 있다. 상기 조성물은 트레할로스 및 만니톨을 실질적으로 함유하지 않는다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 열거된 임의의 다른 측면과 조합될 수 있는 본 개시내용의 한 측면에서, 지혈 조성물은 독립적으로 제공될 수 있다. 대안적으로, 지혈 조성물은 밀봉제, 또는 분말형 지혈제로서, 또는 바람직한 실시양태에서는, 유동성 지혈제로서 제공될 수 있다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 열거된 임의의 다른 측면과 조합될 수 있는 본 개시내용의 한 측면에서, 지혈 조성물은 배합물로서 또는 밀봉제로서 제공될 수 있다. 지혈 조성물은 피브리노겐과의 조합으로서 제공될 수 있다. 대안적으로, 지혈 조성물은 피브리노겐을 포함하지 않는 상태로 제공될 수 있으며, 피브리노겐을 실질적으로 함유하지 않을 수 있다.
실시예
실시예 1 - 분무-건조된 트롬빈 물질의 제조 방법
분무 건조된 트롬빈 물질을, 표 1에 주어진 조성물을 갖고 분무 건조 전에 2-8℃에서 밤새 해동된 초기 냉동 벌크 약물 물질 (BDS)로부터 생성하였다. 이러한 배합물을, 분무 건조 전에, 증기 열 처리 및 용매/세제 처리에 적용하였다.
표 1
Figure pct00001
부치(Buchi)® 미니 분무 건조기 (B-290)를 사용하여 초기 벌크 약물 물질로부터 분말형 트롬빈을 생성하였다. 트롬빈 분말 특성화를 분취량의 분무 건조된 물질을 사용하여 수행하였다. 잔류 수분 (RM) 분석 (백분율로서 기록됨)을 전기량 측정 칼-피셔(Karl-Fischer) 적정을 사용하여 수행하였다. 입자 크기 분포 (PSD) 측정을 맬버른 마스터사이저(Malvern Mastersizer)를 사용하여 수행하고 결과를 D- 값으로서 기록하였다.
인간 혈장의 존재 하의 효소 활성을 스타고 스타트(Stago Start) 지혈 분석기를 사용하여 트롬빈 응고까지의 시간 검정을 통해 측정하였다. 분무 건조기 작업 파라미터 (출구 온도, 노즐 가스 압력 및 공급 속도) 및 분말 특성화 결과가 표 2에 나와 있다.
표 2
분무 건조 파라미터 및 트롬빈 분말 특성화
Figure pct00002
실시예 2 - 상업적으로 입수가능한 제제와 비교된, 트롬빈 물질을 포함하는 본 발명의 지혈 조성물의 지혈 효능
수컷 국내산 돼지의 간 손상 (돼지 간 펀치 모델)을 치료하기 위해, 분무 건조되고 유동성 지혈제로서 재구성된 본 발명의 트롬빈 물질을 포함하는 지혈 조성물의 지혈 효능을 평가하였다. 대조군은 분무-건조가 아니라 동결건조된 것이었다.
적용 후 10분에, 지혈 성공을, 상기 지혈 조성물과, 인간-유래된 트롬빈 용액과 조합된 소-유래된 젤라틴 매트릭스인 플로실® VH S/D (플로실® 헤모스태틱 매트릭스 VH S/D, 플로실® 헤모스태틱 매트릭스, 및 플로실®로도 공지되어 있음) (박스터 헬스케어 코포레이션)을 비교함으로써, 평가하였다. 플로실® 제품은 트롬빈 물질을 포함하고 대략 5%의 알부민을 포함한다.
지혈 조성물은 920 IU/mL의 트롬빈, 4.1 mg/mL의 염화나트륨, 22.00 mg/mL의 인간 혈청 알부민, 및 0.004 mg/mL의 트윈-80을 포함하였다.
연구를 위해, 2000 IU/시린지 내의 지혈 조성물 57 mg을 멸균된 가교된 소 젤라틴 (플로실® 과립) 0.73 g과 함께 5 mL 수형(male) 시린지에 동시-충전하였다.
대조군 조성물 (플로실® 매트릭스)은 500 IU/mL의 트롬빈, 4.5 mg/mL의 염화나트륨, 및 50 mg/mL의 알부민을 포함하였다.
플로실® 매트릭스를 제조업체의 사용 설명서 (박스터 헬스케어 코포레이션, 2014)에 따라 제조하였다. 예비 충전된 염화나트륨 용액 시린지를 바이알 어댑터의 루어 커넥터에 부착함으로써 트롬빈 용액을 제조하였다. 이어서, 트롬빈 바이알의 고무 마개를 천공하고, 염화나트륨 용액의 모든 내용물을 트롬빈 바이알로 옮겼다. 이어서 트롬빈 바이알을 통기시키고 트롬빈이 완전히 용해될 때까지 휘저어 섞었다. 빈 5 mL 시린지에 트롬빈 용액을 표시된 마크 (4 mL)까지 충전한 후에 젤라틴 매트릭스 시린지를 트롬빈 용액을 포함하는 시린지에 연결함으로써 플로실® VH S/D를 제조하였다. 이어서, 트롬빈 용액을 젤라틴 매트릭스 시린지에 넣고, 혼합물을 시린지들 사이에서 적어도 20회 앞뒤로 움직였다. 적용 전에, 제조된 플로실® 물질 1mL의 분취량을 3mL 시린지에 분배하여 대략 1 mL의 적용 부피를 제공하였다.
두 물질의 제조 후에, 지혈제 적용 전 30 ± 15 분의 대기 시간을 연구 전체에 걸쳐 유지하였다. 또한, 이러한 30 ± 15 기간 내에 병변당 지혈 매트릭스 1 mL를 적용하였다.
지혈 성공까지의 시간의 평가를, 신규한 지혈 조성물에 대한 대조군으로서의 플로실® VH S/D 제품과 비교하여, 측정하였다. 지혈 성공은 출혈 없음으로서 정의되었다. 도 1에 제시된 바와 같이, 600초까지는, 신규한 지혈 조성물은 93.9%의 지혈 성공에 도달한 반면에, 대조군은 87.7%의 지혈 성공에 도달하였다.
따라서, 연구 조건 하에, 본 개시내용의 신규한 지혈 조성물의 지혈 효능은 플로실® VH S/D에 필적할 만하였다.
실시예 3 - 분무-건조된 트롬빈의 트롬빈 효력
분무-건조된 트롬빈을 공급원료 용액 (대조군)과 비교함으로써 본 발명의 트롬빈 물질을 포함하는 신규한 지혈 조성물의 트롬빈 효력을 평가하였다. 트롬빈 효력 및 함량을 응고까지의 시간 방법을 통해 측정하였다.
도 2에 제시된 바와 같이, 분무-건조된 트롬빈은 공급원료 용액과 비교하여 효력 및 함량을 유지하였다.
따라서, 연구 조건 하에, 본 개시내용의 신규한 지혈 조성물의 지혈 효능은 공급원료 용액에 필적할 만하였다.
실시예 4 - 트레할로스를 포함하는 분무-건조된 트롬빈 및 트레할로스를 포함하지 않는 분무-건조된 트롬빈의 지혈 효능
분무-건조된 트롬빈 물질 및 3% 미만의 알부민을 포함하는 지혈 조성물을 트레할로스를 또한 포함하는 동일한 배합물과 비교하였다.
트롬빈 효력 및 함량을 응고까지의 시간 방법을 통해 측정함으로써 두 배합물을 비교하였다.
놀랍게도, 트레할로스를 실질적으로 함유하지 않는 배합물은 트레할로스를 포함하는 배합물에 필적할 만하였다.
실시예 5 - 분무-건조된 트롬빈의 효소 활성 유지
동결건조된 트롬빈 물질, 구체적으로는, 708 IU/mL의 트롬빈, 4.3 mg/mL의 NaCl 및 1.7 중량%의 알부민을 포함하는 지혈 조성물 ("단계 12 배합물")을, 5 중량%의 알부민을 포함하는 지혈 조성물을 포함하는 다양한 대안적 배합물 ("대조군"), 트레할로스와 같은 추가적인 부형제를 포함하는 배합물 (2% 트레할로스를 갖는 배합물 3_2 및 4% 트레할로스를 갖는 배합물 3_1) 및 만니톨 및 트레할로스와 같은 추가적인 부형제를 포함하는 배합물 (2% 트레할로스 및 3% 만니톨을 갖는 배합물 5_1)과 비교하였다.
도 4에 제시된 바와 같이, 본 개시내용에 따른 단계 12 배합물은 (5 mL의 0.9% NaCl로 희석된) 용액에서 48시간 후에 가장 우수한 상대 트롬빈 활성을 가졌다. 활성 측정을, 개시 시에, 24시간 후에 및 48시간째에, 혼주 인간 혈장을 사용하는 응고-기반 검정을 통해 수행하였다.
따라서, 임의의 부형제가 첨가되지 않은, 본 개시내용에 따른 지혈 조성물이 성능을 가장 잘 수행하였다.
실시예 6 - 분무-건조된 트롬빈의 재구성 시간
표 1의 배합비에 따라 제조된 분무-건조된 트롬빈을 포함하는 지혈 조성물을 용해 및 재구성 시간에 대해 시험하였다. 5% 이상의 알부민을 포함하는, 비-분무 건조된 배합물과는 대조적으로, 본 발명의 지혈 조성물은 10 내지 20초의 용해 시간을 가졌다.
실시예 7 - 트레할로스를 포함하는 분무 건조된 트롬빈 및 트레할로스를 포함하지 않는 분무 건조된 트롬빈의 안정성
분무-건조된 트롬빈 물질 및 3% 미만의 알부민을 포함하는 지혈 조성물 (BAX-DEV-19)을 트레할로스를 또한 포함하는 동일한 배합물 (BAX-DEV-20)과 비교하여 6개월의 기간에 걸친 배합물의 안정성을 평가하였다. 안정성을 응고까지의 시간 방법에 의해 측정된 바와 같은 트롬빈 효력을 사용하여 측정하였다.
샘플을 비-무균 조건에서 트롬빈의 벌크 분무 건조를 사용하여 실험실 규모로 제조하였다. 지혈 조성물을, 건조제를 갖는 주머니 형태의 이중 호일 내의, 6 mL 유리 바이알 내의 0.4 g 충전물로서 제공하였고, 2℃ -8℃에서 보관하였다.
도 5에 제시된 바와 같이, 트레할로스를 포함하지 않는 분무 건조된 트롬빈은 트레할로스를 포함하는 분무 건조된 트롬빈 배합물과 유사한 방식으로 6개월의 기간에 걸쳐 안정성을 유지하였다.
청구범위를 포함하여 본 명세서에서 사용된 용어 "및/또는"은 포괄적이거나 배타적인 접속사이다. 따라서, 용어 "및/또는"은 둘 이상의 것들이 하나의 군에 존재함을 나타내거나 또는 대안들로 이루어진 군으로부터 하나를 선택할 수 있음을 나타낸다.
본 개시내용의 많은 특색 및 이점은 기재된 설명을 통해 명백해지며, 따라서 첨부된 청구범위는 본 개시내용의 모든 이러한 특색 및 이점을 포함하도록 의도된다. 추가로, 관련 기술분야의 통상의 기술자라면 수많은 개질 및 변경을 용이하게 할 수 있을 것이기 때문에, 본 개시내용은 예시되고 기재된 바와 같은 정확한 구성 및 작업으로 제한되지 않는다. 그러므로, 기재된 실시양태는 예시적인 것이지 제한적인 것은 아닌 것으로 간주되어야 하고, 개시내용은 본원에 주어진 세부 사항들로 제한되지 않아야 하고, 현재 또는 미래에 예측가능하든 예측불가능하든, 하기 청구범위 및 그의 등가물의 전체 범위에 의해 정의되어야 한다.

Claims (19)

  1. 분무-건조된 트롬빈 및 5 중량% 미만의 알부민을 포함하는 지혈 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 3 중량% 미만의 알부민을 포함하는 지혈 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 2.5 중량% 미만의 알부민을 포함하는 지혈 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 조성물이 탄수화물을 실질적으로 함유하지 않는 것인 지혈 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 조성물이 트레할로스를 실질적으로 함유하지 않는 것인 지혈 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 조성물이 만니톨을 실질적으로 함유하지 않는 것인 지혈 조성물.
  7. 분무-건조 전에 5 중량% 미만의 알부민을 포함하는 분무-건조를 위한 트롬빈 공급원료 용액.
  8. 제7항의 트롬빈 공급원료 용액을 분무-건조시킴으로써 수득된 분무-건조된 트롬빈 물질.
  9. 제8항에 있어서, 트롬빈이 무균적으로 분무-건조된 것인 조성물.
  10. 물질의 총 고형물 함량을 기준으로 75 내지 90 중량%의 총 단백질을 포함하는 분무-건조된 트롬빈 물질.
  11. 분무-건조된 트롬빈 물질을 60초 미만 내에 재구성하고;
    재구성된 분무-건조된 트롬빈 물질을 상처 부위에 적용하고;
    임의로, 생물학적 적합성 중합체를 상처 부위에 공동-투여하는 것
    을 포함하는, 출혈을 억제하는 방법.
  12. 제11항에 있어서, 생물학적 적합성 중합체가 젤라틴인 방법.
  13. 제12항에 있어서, 젤라틴이 가교된 것인 방법.
  14. 제11항에 있어서, 분무-건조된 트롬빈 물질을 1 중량% 미만의 NaCl 중에 재구성하는 것인 방법.
  15. 제11항에 있어서, 분무-건조된 트롬빈 물질을 30초 미만 내에 재구성하는 것인 방법.
  16. 제11항에 있어서, 분무-건조된 트롬빈 물질을 10 내지 20초 내에 재구성하는 것인 방법.
  17. 제11항에 있어서, 분무-건조된 트롬빈 물질이 제1항의 트롬빈 공급원료 조성물을 분무-건조시킴으로써 수득된 것인 방법.
  18. 제11항에 있어서, 분무-건조된 트롬빈 물질이 조성물의 총 고형물 함량을 기준으로 75 내지 90 중량%의 총 단백질을 포함하는 것인 방법.
  19. 제11항에 있어서, 분무-건조된 트롬빈 물질이 트레할로스를 포함하지 않는 것인 방법.
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