CN107754005A - 止血组合物及其制造方法 - Google Patents

止血组合物及其制造方法 Download PDF

Info

Publication number
CN107754005A
CN107754005A CN201610666290.2A CN201610666290A CN107754005A CN 107754005 A CN107754005 A CN 107754005A CN 201610666290 A CN201610666290 A CN 201610666290A CN 107754005 A CN107754005 A CN 107754005A
Authority
CN
China
Prior art keywords
composition
powder
orc
hemostatic composition
fibrinogen
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201610666290.2A
Other languages
English (en)
Other versions
CN107754005B (zh
Inventor
陈爽
李玉甫
冯登敏
万翔
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Guangzhou Bioseal Biotech Co Ltd
Johnson and Johnson Medical SAS
Ethicon Inc
Original Assignee
Guangzhou Bioseal Biotech Co Ltd
Ethicon SAS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Guangzhou Bioseal Biotech Co Ltd, Ethicon SAS filed Critical Guangzhou Bioseal Biotech Co Ltd
Priority to CN201610666290.2A priority Critical patent/CN107754005B/zh
Priority to US15/258,549 priority patent/US11229720B2/en
Priority to EP17765256.7A priority patent/EP3496769B1/en
Priority to RU2019107165A priority patent/RU2756891C2/ru
Priority to JP2019508943A priority patent/JP6968870B2/ja
Priority to BR112019003015-8A priority patent/BR112019003015B1/pt
Priority to MA053939A priority patent/MA53939A/fr
Priority to PCT/IB2017/054884 priority patent/WO2018033835A1/en
Priority to EP20196162.0A priority patent/EP3766526A1/en
Priority to AU2017311658A priority patent/AU2017311658B2/en
Priority to ES17765256T priority patent/ES2831854T3/es
Priority to CA3033932A priority patent/CA3033932A1/en
Publication of CN107754005A publication Critical patent/CN107754005A/zh
Priority to IL264613A priority patent/IL264613B/en
Application granted granted Critical
Publication of CN107754005B publication Critical patent/CN107754005B/zh
Priority to US17/549,131 priority patent/US20220096708A1/en
Priority to US17/560,432 priority patent/US20220111020A1/en
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
    • A61L24/04—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices containing macromolecular materials
    • A61L24/10—Polypeptides; Proteins
    • A61L24/108—Specific proteins or polypeptides not covered by groups A61L24/102 - A61L24/106
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
    • A61L24/001—Use of materials characterised by their function or physical properties
    • A61L24/0015—Medicaments; Biocides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/716—Glucans
    • A61K31/717—Celluloses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/36—Blood coagulation or fibrinolysis factors
    • A61K38/363—Fibrinogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
    • A61K38/46—Hydrolases (3)
    • A61K38/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
    • A61K38/482—Serine endopeptidases (3.4.21)
    • A61K38/4833—Thrombin (3.4.21.5)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1611—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
    • A61L24/001—Use of materials characterised by their function or physical properties
    • A61L24/0042—Materials resorbable by the body
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
    • A61L24/02—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices containing inorganic materials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
    • A61L24/04—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices containing macromolecular materials
    • A61L24/08—Polysaccharides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
    • A61L24/04—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices containing macromolecular materials
    • A61L24/10—Polypeptides; Proteins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
    • A61L24/04—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices containing macromolecular materials
    • A61L24/10—Polypeptides; Proteins
    • A61L24/106—Fibrin; Fibrinogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
    • C08J3/00—Processes of treating or compounding macromolecular substances
    • C08J3/12—Powdering or granulating
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Y—ENZYMES
    • C12Y304/00—Hydrolases acting on peptide bonds, i.e. peptidases (3.4)
    • C12Y304/21—Serine endopeptidases (3.4.21)
    • C12Y304/21005—Thrombin (3.4.21.5)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/20—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices containing or releasing organic materials
    • A61L2300/23—Carbohydrates
    • A61L2300/232—Monosaccharides, disaccharides, polysaccharides, lipopolysaccharides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/20—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices containing or releasing organic materials
    • A61L2300/252—Polypeptides, proteins, e.g. glycoproteins, lipoproteins, cytokines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/20—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices containing or releasing organic materials
    • A61L2300/252—Polypeptides, proteins, e.g. glycoproteins, lipoproteins, cytokines
    • A61L2300/254—Enzymes, proenzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
    • A61L2300/418—Agents promoting blood coagulation, blood-clotting agents, embolising agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/80—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a special chemical form
    • A61L2300/802—Additives, excipients, e.g. cyclodextrins, fatty acids, surfactants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2400/00—Materials characterised by their function or physical properties
    • A61L2400/04—Materials for stopping bleeding
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2430/00—Materials or treatment for tissue regeneration
    • A61L2430/36—Materials or treatment for tissue regeneration for embolization or occlusion, e.g. vaso-occlusive compositions or devices
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
    • C08J2301/00—Characterised by the use of cellulose, modified cellulose or cellulose derivatives
    • C08J2301/02—Cellulose; Modified cellulose
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
    • C08J2389/00—Characterised by the use of proteins; Derivatives thereof

Abstract

本发明涉及包含至少部分上整合聚团的ORC纤维、血纤蛋白原和凝血酶的止血组合物和形成粉末状止血组合物的方法，所述方法包括以下步骤：形成包含血纤蛋白原、凝血酶、ORC纤维的颗粒的混合物在非水性低沸点溶剂中的悬浮液；通过喷嘴将悬浮液喷射到基底上，让非水性溶剂蒸发；从所述基底分离并筛分组合物。

Description

止血组合物及其制造方法
发明领域
本发明一般地涉及用于促进止血和组织封闭的剂和材料，更具体地，涉及具有改善的功效的可吸收止血颗粒，特别地由血纤蛋白原、凝血酶和氧化再生纤维素制成的颗粒聚集体，和涉及用于制造这样的组合物的方法。
发明背景
在各种各样的情况下，动物，包括人，由于伤口或在外科手术程序期间可遭受出血。在一些情况下，出血相对较少，正常血液凝固功能加上施用简单急救即为全部所需。在其它情况下可发生大量出血。这些情况通常需要专门的设备和材料以及受过训练以给予适当援助的人员。
外科手术程序期间出血可以以多种形式显现。其可为离散的或从巨大表面区域扩散。其可来自大或小血管、高或低容量动脉(高压)或静脉(低压)。其可以是容易地接近的或可源自难以接近的部位。外科手术程序中控制出血是必要和关键的，以使失血降到最低，以及减少术后并发症和缩短在手术室中的外科手术持续时间。用于控制出血的适当方法或产品的选择取决于许多因素，其包括但不限于出血严重性、源的解剖学位置和邻近关键结构的接近度，出血是否来自离散的源或来自较广泛的表面区域，源的可见度和准确鉴定以及源的接近。
达到止血的常规方法包括使用外科技术，缝合、绑扎或夹子，和基于能量的凝固或烧灼。当这些常规措施失效或行不通时，通常利用辅助止血技术和产品。
试图解决上述问题，开发了用于控制过量出血或作为止血辅助物的材料。局部可吸收止血物(Topical Absorbable HemostatsTAHs)在外科手术应用中广泛使用。TAHs包括各种形式的产品，例如基于机织或非机织织物或海绵，并且通常至少部分上由可吸收的材料制成，所述材料的范围为从天然到合成的聚合物及它们的组合，包括基于丙交酯-乙交酯的共聚物例如polyglactin 910、氧化纤维素、氧化再生纤维素(ORC)、明胶、胶原、壳多糖、壳聚糖、淀粉等。明胶以多种形式使用，在有或没有外用凝血酶溶液的情况下。同样广泛使用的为生物学活性局部止血产品(外用凝血酶溶液、血纤蛋白粘合剂，等)和多种合成的局部封闭剂。
为了改善止血性能，基于上文提及的TAH材料的支架可与生物学-衍生的凝血因子，例如凝血酶和血纤蛋白原组合。
由于其生物可降解性以及其杀菌和止血性质，氧化纤维素，以及氧化再生纤维素在多种外科手术程序中一直被用作局部止血的伤口敷料，所述外科手术程序包括神经外科手术、腹部外科手术、心血管外科手术、胸外科手术、头和颈外科手术、骨盆外科手术以及皮肤和皮下组织程序。已经知道许多用于形成多种类型的基于氧化纤维素材料的止血物(Hemostats)的方法，无论是否制成粉末、机织织物、非机织织物、针织品和其它形式。当前利用的止血伤口敷料包括含有氧化再生纤维素(ORC)的针织织物或非机织的织物，所述氧化再生纤维素(ORC)为具有增加的纤维素纤维同质性的氧化纤维素。
ORC在20世纪60年代引入，为许多外科手术程序提供了安全和有效的止血。认为ORC止血物的作用机制始于材料吸水然后轻微溶胀以在出血部位提供填塞。ORC纤维最初捕获流体、血液蛋白、血小板和细胞，形成凝胶样“假凝块”，其充当血流屏障，并随后作为固体血纤蛋白凝块形成的基质。ORC织物在其基质结构中具有松散的针织并快速适应其紧邻的环境，比其它可吸收剂更易管理，这是因为其不粘附外科器械并且尺寸容易修整。这允许外科医生将该纤维素牢固地固定就位，直至所有出血停止。
一种最普遍使用的局部止血物为由氧化再生纤维素(ORC)制成的SURGICEL®独创可吸收止血物。当绑扎或其它常规控制方法行不通或失效时，SURGICEL®可吸收止血物在外科手术程序中辅助使用以帮助控制毛细血管、静脉和小动脉出血。SURGICEL®可吸收止血物家族由四个主要产品群组成，所有的止血伤口敷料从Ethicon, Inc., Somerville,N.J., a Johnson & Johnson Company的一个部门，Johnson & Johnson WoundManagement Worldwide市售可得：
SURGICEL®独创止血物为淡黄特性的白色织物（a white fabric with a paleyellow），具有微弱的焦糖样香气。其为坚韧的（strong）并且可缝合或剪切而不受磨损。
SURGICEL® NU-KNIT®可吸收止血物与之相似，但具有密集的针织因此具有更高的抗张强度。由于其可在适当的位置缠绕或缝合以控制出血，特别推荐在外伤和移植手术中使用。
SURGICEL® FIBRILLAR™可吸收止血物形式的产品具有层状结构，其允许外科医生用镊子剥取和抓握所需任何量的SURGICEL® FIBRILLAR™止血物以在特定出血部位实现止血。SURGICEL® FIBRILLAR™止血物形式与针织形式相比可更合宜用于难以达到或形状不规则的出血部位。其特别推荐用于矫形外科手术/脊柱外科手术和神经外科手术。
SURGICEL® SNoW™可吸收止血物形式的产品为有结构的非机织织物。由于有结构的非机织织物，对于内窥镜用途SURGICEL® SNoW™止血物可能比其它形式的SURGICEL®更合宜。其具有高度适应性并且推荐在开放性和微创性程序（minimally invasiveprocedure）二者中使用。
包含氧化纤维素的市售可吸收止血物的其它实例包括来自荷兰阿姆斯特丹Gelita Medical BV的GelitaCel®可吸收纤维素外科敷料。上文所指出的市售可得的氧化纤维素止血物为具有用于提供止血的多孔结构的针织的或非机织的织物。
血纤蛋白原和凝血酶为血管损伤之后达到止血所涉及的关键性蛋白并且为血块形成所必不可少的。血纤蛋白原和凝血酶可以以粉末形式或以非水性悬浮液组合，而不开始典型的凝固反应，因此防止血纤蛋白凝块形成，直至蛋白在水性介质或蛋白质在其中可溶解的其它液体环境中水合。粉末形式的这些蛋白的混合物具有多种潜在的生物医学应用，包括局部止血、组织修复、药物递送等。另外，这些蛋白质的混合物可以以粉末形式装载到载体或基底（substrate），或其它医学装置上以形成可用作例如止血装置的产品。
血纤蛋白粘合剂，也称为血纤蛋白胶，已经用在临床上数十年。血纤蛋白粘合剂常常由两种液体组分组成，包含血纤蛋白原的组分和包含凝血酶的组分，由于它们的固有不稳定性其被冷冻储存。有时血纤蛋白粘合剂产品由两种冷冻干燥的组分组成，其在即将使用和递送前需要通过连接在一起的注射器或其它双管递送装置重构。冷冻干燥的制剂通常为稳定的，但血纤蛋白原组分难以重构。当前市售可得的或开发中的许多止血制剂利用冻干的血纤蛋白原，其往往与冻干的凝血酶组合，其中止血制剂以干粉、半液体糊剂、液体制剂的形式或任选地布置在支架例如可吸收织物支架上施用。
试图提供具有增强的止血和组织封闭及粘附性质的敷料，已将治疗剂（其包括但不限于，凝血酶、血纤蛋白和血纤蛋白原）与敷料载体或基底组合，所述载体或基质包括基于明胶的载体、基于多糖的载体、基于乙醇酸或乳酸的载体和胶原基质。这样的敷料的实例在美国专利号6,762,336止血夹层绷带、美国专利号6,733,774具有固体血纤蛋白原和固体凝血酶的载体、PCT出版物WO2004/064878止血材料和欧洲专利EP1809343B1强化的可吸收多层止血伤口敷料及其制造方法中公开。
欧洲专利号EP1493451B1“包含氧化纤维素颗粒和多糖粘合剂的止血装置和组合物”公开使用羧基-氧化纤维素作为酸敏感种类，例如凝血酶和血纤蛋白原以及其它酸敏感生物制品和药剂的载体是有问题的。其进一步公开一种由生物相容的具有0.035-4.35 mm的平均指定标称粒径的氧化纤维素颗粒；除壳聚糖之外的生物相容的多孔水溶性多糖粘合剂组分；和任选地，选自凝血酶、血纤蛋白原或血纤蛋白的止血剂组成的止血组合物，其中所述水溶性多糖与所述氧化纤维素颗粒的重量比为3:97-15:85，并且其中所述组合物为可通过包括以下步骤的方法可获得的多孔泡沫海绵：提供具有溶解在适当溶剂中的所述多糖粘合剂组分的聚合物溶液，提供所述生物相容的氧化纤维素颗粒，使所述聚合物溶液与所述氧化纤维素颗粒在有效使所述氧化纤维素颗粒基本上同质地分散在整个所述聚合物溶液中的条件下接触以形成基本上同质的分散体，使具有所述颗粒分散在各处的所述聚合物溶液经受有效固化所述基本上同质分散体的条件；和从固化的分散体去除所述溶剂，从而形成所述止血组合物。
俄罗斯专利公开RU2235539C1“用于制备停止出血的粉末样材料的方法”公开用于制备诱发止血作用的粉末样材料的方法，涉及在水性介质中混合部分氧化纤维素与凝血酶和血纤蛋白原作为基础。向标明的物质中额外加入明胶、ε-氨基己酸和溶菌酶，二醛纤维素如织物用作部分氧化纤维，即在下列组分比率中醛基的含量为4-6%：二醛纤维素，1 g；血纤蛋白原，18-22 mg；明胶，27-33 mg；ε-氨基己酸，45-55 mg；溶菌酶，9.5-10.5 mg；凝血酶，350 U；水，6.5 ml。该方法涉及在总含量二分之一量的明胶和总含量二分之一量的水中制备包含血纤蛋白原、ε-氨基己酸的溶液，和分开制备在剩余量的水中剩余量的明胶和凝血酶、溶菌酶的溶液。在制备的溶液中二分之一量的二醛纤维素保持3-4 h，将半成品挤压、空气干燥并经受组合粉磨。
美国专利公开号20060159733A1“提供伤口止血的方法”公开接触时羧基-氧化纤维素基底的酸性性质可快速变性和灭活酸敏感蛋白，包括凝血酶或血纤蛋白原。凝血酶和因子XIII的大量酶活可在反应期间丧失。这使得难以使用羧基-氧化纤维素作为凝血酶、血纤蛋白原、血纤蛋白或其它酸敏感生物制品和药剂的载体。其进一步公开包含中和的羧基-氧化纤维素和基于蛋白的止血剂，例如凝血酶、血纤蛋白原和血纤蛋白的止血伤口敷料为已知的。中和的羧基-氧化纤维素材料通过在加入凝血酶之前用弱有机酸的碱性盐的水或醇溶液处理酸性羧基-氧化纤维素以通过中和纤维素上的酸基团将纤维素材料的pH提高至5-8而制备以便使其可与凝血酶相容。公开了一种凝血酶止血贴，其中在存在酸中和剂，ε氨基己酸(EACA)以将材料的pH提高至其中凝血酶可表现为止血物的区域下的情况下向酸性羧基-氧化再生纤维素或其它材料中加入凝血酶。尽管这样的中和羧基-氧化纤维素可与凝血酶相容，但其不再杀菌，因为氧化纤维素的抗微生物活性由其酸性性质引起。
美国专利号7094428B2“止血组合物、装置和方法”公开包含至少一种促凝血金属离子，例如银(I)或汞(II)和至少一种促凝血生物聚合物，例如胶原、凝血酶、凝血酶原、血纤蛋白、血纤蛋白原、肝素酶、因子VIIa、因子VIII、因子IXa、因子Xa、因子XII、血管假性血友病因子、选择素、促凝血毒液、纤溶酶原激活物抑制剂、糖蛋白IIb-IIIa、蛋白酶或血浆的止血组合物。对于施用于伤口，可提供糊、面团、胶、液体、冻干粉或泡沫形式的组合物。止血组合物包含至少一种与促凝血金属离子组合的促凝血生物聚合物，所述促凝血金属离子在所述组合物中以低于其在没有所述促凝血生物聚合物情况下有效止血浓度的水平存在，其中止血组合物选自银(I)和胶原、银(I)和凝血酶、银(I)和凝血酶原、银(I)和血纤蛋白、银(I)和血纤蛋白原、银(I)和肝素酶、银(I)和因子VIIa、银(I)和因子VIII、银(I)和因子IXa、银(I)和因子Xa、银(I)和因子XII、银(I)和血管假性血友病因子、银(I)和选择素、银(I)和促凝血毒液、银(I)和纤溶酶原激活物抑制剂、银(I)和糖蛋白IIb-IIIa、银(I)和蛋白酶、银(I)和血浆、汞(II)和胶原、汞(II)和凝血酶、汞(II)和凝血酶原、汞(II)和血纤蛋白、汞(II)和血纤蛋白原、汞(II)和肝素酶、汞(II)和因子VIIa、汞(II)和因子VIII、汞(II)和因子IXa、汞(II)和因子Xa、汞(II)和因子XII、汞(II)和血管假性血友病因子、汞(II)和选择素、汞(II)和促凝血毒液、汞(II)和纤溶酶原激活物抑制剂、汞(II)和糖蛋白IIb-IIIa、汞(II)和蛋白酶以及汞(II)和血浆。本发明止血组合物还可包含载体，例如，但不限于，聚乙二醇、透明质酸、纤维素、氧化纤维素、甲基纤维素或白蛋白。这些可用于提供基质、适当粘度、递送能力、粘附或为易于施用到伤口而期望赋予本文组合物的其它性质。本文包含赋予这些性质的许多其它载体。
美国专利号6162241A“止血组织封闭剂”公开一种止血组织封闭剂，包括：包含具有有效量的止血剂掺入其中以在医学上可接受的时期内使组织流血停止的可交联基团的生物相容的、生物可降解的水凝胶组织封闭剂。
美国专利号6177126B1“用于生产封闭和愈合伤口的材料的方法”公开一种用于生产封闭和/或愈合伤口的材料的方法，包括：i) 将液体组合物装入具有两个或更多个板的容器中，至少两个所述板穿有一个或多个流通孔，并且至少一个所述穿孔的板相对于另一个所述穿孔的板可移动，ii) 在容器下方以一个传送方向传送载体，和iii) 连续相对于彼此移动穿孔的板以便允许液体组合物滴在容器下方传送的载体上，借此液体组合物基本上均匀地施于载体上。
PCT出版号WO2014135689A2“粉末制剂”公开适合医学用途的包含凝血酶和血纤蛋白原的无菌粉末组合物，其中凝血酶粉末从液体原料产生，其中原料包括凝血酶的溶液或悬浮液，优选溶液，其中粉末通过经由选自无菌喷雾干燥或无菌流体床干燥的过程去除液体产生，其中从原料去除液体所得的粉末显示液体原料的至少80%的凝血酶效能或活性，并且其中血纤蛋白原粉末通过经由无菌喷雾干燥或无菌流体床干燥从原料除去液体产生，其中原料包括血纤蛋白原的溶液或悬浮液，优选溶液，其中所述组合物作为用于医学用途的无菌最终药品包装。
美国专利申请号20100119,563“固体血纤蛋白原制剂”公开包含血纤蛋白原并进一步包含：(a) 白蛋白，(b) 非离子表面活性剂，(c) 碱性氨基酸或其盐，和(d) 选自酸性氨基酸、其盐、中性氨基酸和其盐的至少两种氨基酸或其盐的固体血纤蛋白原制剂。
存在对有助于简易施用和快速开始止血的改善的止血形式和材料的需求。
发明概述
本发明涉及包含含有血纤蛋白原、凝血酶和氧化再生纤维素纤维的聚集体的止血材料。在一些方面，所述止血材料进一步包含添加剂，例如氯化钙、Tris。在另一个方面，本发明涉及通过将血纤蛋白原、凝血酶和ORC粉末的混合物悬浮在非水性溶剂中、通过喷嘴将悬浮液喷射到基底上，从基底取出止血材料并筛分来制造上述止血材料的方法。
在又一个方面，本发明涉及通过将上述止血材料施用到患者伤口上和/或施用入患者伤口中而治疗伤口的方法。
在一个实施方案中，本发明涉及通过以下形成粉末状止血组合物的方法：形成包含血纤蛋白原、凝血酶、ORC纤维颗粒的混合物在非水性低沸点溶剂中的悬浮液；经由喷嘴将悬浮液喷射到基底上，让非水性溶剂蒸发；从基底分离组合物并筛分组合物；和因此形成粉末状止血组合物。所述非水性低沸点溶剂可为氢氟醚C4F9OCH3，例如但不限于HFE7100。该悬浮液可进一步包含Tris和/或氯化钙。液体悬浮液可包含血纤蛋白粘合剂粉末，其含有以重量计约90%的血纤蛋白原、约8%的凝血酶和约2.5%的氯化钙。所述悬浮的粉末状止血组合物可具有以重量计约1:1-约10:1的血纤蛋白粘合剂粉末与ORC的比率。悬浮的粉末状止血组合物可为具有主要在约250-约850微米，更优选约355-约850微米范围内的测量粒径的粉末形成。所得的粉末状止血组合物包含至少部分上整合聚团的ORC纤维、血纤蛋白原和凝血酶，并且可进一步包含Tris和/或氯化钙。
本发明进一步涉及通过将上述得到的止血组合物施用到伤口上和/或施用入伤口中治疗伤口的方法。
附图简述
图1为制造过程的示意图。
图2为显示评估本发明和比较组合物在水中的胶凝的检验小瓶的照片。
图3为显示评估与本发明和比较组合物接触的血液的凝固的检验小瓶的照片。
图4为显示评估与本发明和比较组合物接触的血液的凝固的检验小瓶的照片。
图5为显示比较组合物的溶解检验结果的组合照片（composite photo）。
图6为显示本发明组合物的溶解检验结果的组合照片。
图7为显示比较组合物的溶解检验结果的组合照片。
图8为显示不同粒径的本发明组合物的溶解检验结果的组合照片。
图9显示本发明组合物之一的SEM图像。
发明详述
本发明人发现了止血材料及其制造方法，所述止血材料具有令人惊讶的和高度有益的止血性质。
本发明止血材料从基于氧化纤维素的纤维材料，更优选从氧化再生纤维素粉末、血纤蛋白原粉末和凝血酶粉末制成。本发明止血材料代表粉末形式的至少部分上整合的ORC纤维、血纤蛋白原和凝血酶。
参考图1，显示了制造本发明止血材料的方法的示意框图，包括步骤：
制备血纤蛋白原、凝血酶和ORC的干粉
将血纤蛋白原、凝血酶和ORC粉末的混合物悬浮在能够在环境条件下快速蒸发的非水性溶剂中
通过喷嘴将悬浮液喷射到基底上
让非水性溶剂蒸发并干燥所得的止血材料
从基底取出/分离止血材料并筛分，因此形成粉末形式的至少部分上整合的ORC纤维、血纤蛋白原和凝血酶。
在一个实施方案中，向血纤蛋白原、凝血酶和ORC混合物中加入粉末形式的Tris或三(羟甲基)氨基甲烷缓冲剂用于调节pH。然后将混合的组合物加入HFE中以形成悬浮液。在一个实施方案中，喷射期间由于HFE蒸发引起的材料流的冷却/变冷效果允许一些环境水分吸收到所得止血材料上或吸收入所得止血材料中。因此吸收的任何过量水分在最终的干燥步骤中于真空干燥箱内除去。
根据本发明的一个方面，本发明止血材料中血纤蛋白原/凝血酶混合物与ORC粉末的比率按重量计为约1:1-约10:1。
根据本发明的一个方面，本发明止血材料包含具有250-850微米尺寸的颗粒。
根据本发明的一个方面，本发明止血材料包含基本上均匀分布的粉末形式的至少部分上整合的ORC纤维、血纤蛋白原和凝血酶。
根据本发明的一个方面，本发明止血材料具有高均匀度、整合、快速胶凝/凝固和强粘附力。
根据本发明的一个方面，悬浮液喷射在其上的收集表面或基底包括惰性非机织毡或网或钢板。
实施例1 止血组合物的制备
本发明止血组合物的个体组分如下述制备。
血纤蛋白原：可利用任何制备血纤蛋白原粉末的方法，包括冻干、冷冻干燥等。在本实施例中，血纤蛋白原粉末通过喷雾干燥方法(喷雾干燥器制造商：ProCepT，样式：4M8-TriX)制备。血纤蛋白原溶液为从位于中国广州的Bioseal Biotech CO. LTD市售可得的制剂，包含血纤蛋白原、白蛋白和WFI中所需的其它试剂。血纤蛋白原溶液首先通过喷嘴在热气流中雾化，然后立即干燥。喷雾干燥参数如表1中所示。
表1
补料速率 130 ml/h
干燥柱 3 (Mode II)
柱气流（Column Air Flow） 0.6 m3/min
入口空气温度 150℃
喷嘴直径 0.8 mm
雾化气流 12 L/min
旋流器气体 0.15 m3/min
凝血酶：可利用任何制备凝血酶粉末的方法，包括冻干、冷冻干燥等。在本实施例中，凝血酶粉末用凝血酶制剂溶液通过喷雾干燥方法制备。凝血酶溶液为从位于中国广州的Bioseal Biotech CO. LTD市售可得的制剂，包含凝血酶、白蛋白和WFI中所需的其它试剂。喷雾干燥参数如表2中所示。
表2
补料速率 258±20 ml/h
干燥柱 2
柱气流 0.3 m3/min
冷却气流 0.3 m3/min
入口空气温度 160℃
喷嘴直径 0.4 mm
雾化气流 7 L/min
旋流器气体 0.1 m3/min
然后将凝血酶和血纤蛋白原粉末以按重量计89.7%血纤蛋白原7.8%凝血酶和2.5%氯化钙的比率混合在一起用于制备复合物，因此形成血纤蛋白粘合剂粉末。
血纤蛋白原和凝血酶的源为猪血血浆，其经分级以获得血纤蛋白原和凝血酶，由位于中国广州的Bioseal Biotech CO. LTD提供。
ORC粉末可通过处理Surgicel原织物获得。参考Yi-Lan Wang 2015年11月06日提交的标题为“致密的止血纤维质聚集体”的美国临时专利申请号62/251773，该临时专利申请通过引用以其整体结合用于所有目的。
简言之，ORC粉末通过以下列方法处理Surgicel原织物获得：
1) 将织物割裂和切割成约2” x 8”小片，
2) 使用已知的研磨方法将织物研磨成粉末粒径(D50小于94微米)。此制备中使用的一种方法为球研磨方法—将~100克织物放入500-ml氧化锆罐中，然后向同一罐中放入12-13片20 mm氧化锆球(玛瑙)，盖上盖子并将罐固定在Retsch行星式球磨机(Model PM100)中，450 rpm研磨织物20分钟。将研磨的粉末转移至8”直径和300-微米孔（300-micronopening）筛上，通过轻微摇动分离玛瑙与粉末，收集粉末。
本发明止血组合物通过使用共喷射方法如下制备。将按重量计1份ORC纤维与1份、或2份、或5份、或10份血纤蛋白粘合剂粉末组合。因此，作为一个实例，将10 g ORC粉末与10g、20 g、50 g或100 g血纤蛋白粘合剂混合粉末组合，以产生20 g、30 g、50 g或100 g混合物。
对于每一涉及的ORC:血纤蛋白粘合剂比率，加入小量Tris以调节PH至7.0。pH通过将粉末放置在润湿表面上并测量所得的pH和评估获得中性pH 7所需的TRIS的量来调节。然后丢弃样品。然后在共喷射之前向粉末混合物中加入相应比例量的Tris干粉。
ORC自身不被中和，因为Tris以干燥形式加入。当施用期间将整个粉末制剂润湿并且Tris溶解时ORC被中和。利用低沸点非水性溶剂制造FS和ORC粉末的悬浮液。使用作为HFE7100获得的氢氟醚C4F9OCH3，例如作为Novec 7100 Engineered Fluid以3M供应的，其具有61℃的沸点。向粉末组合物加入HFE7100溶剂并过滤通过150 µm筛。通过于20±5℃温度在贮备槽中以90 rpm/min不断搅拌产生均匀分布的悬浮液。将悬浮的组分通过0.7 mm直径喷嘴喷射。使用的喷嘴型为Spraying Systems Co.制造的B1/8VAU-316SS+SUV67-316SS。通过喷嘴的流以130 ml/min的流速，于20±5℃温度下至非机织织物或不锈钢基底上。
在喷射悬浮液时，大部分HFE 7100溶剂蒸发。在真空干燥箱中让粉末中的HFE7100溶剂残留和吸收的环境水分（若存在）于20±5℃下蒸发24 h±5h。
将所得止血组合物从基底铲出或剥下或以别的方式分离，依序（sequentially）通过具有850 µm、355 µm、250 µm孔的筛。
表3显示共喷射组合物使用的参数
表3 用于共喷射组合物的参数
风机压力 0.3 bar
雾化压力 3 bar
流速 130 ml/min
液体压力 16 kpa
喷嘴直径 0.7 mm
搅拌速度 90 rpm/min
作为比较实施例，还通过相同的喷雾方法HFE 7100制备了无ORC和无Tris的纯血纤蛋白粘合剂混合物组合物。
实施例2 机械混合与喷雾混合的止血组合物胶凝的比较
快速胶凝和形成强凝胶对止血材料非常重要。
本发明止血组合物如上所述通过共喷雾方法制备。
通过用手摇动干粉，即如上所述获得的FS和ORC粉末制备比较机械混合组合物，通过在容器中用手摇动成均匀混合的组合物，不进行共喷射。该组合物包含所有相同组分，包括Tris，区别在于混合方法。
检验的血纤蛋白粘合剂粉末与ORC比率为：血纤蛋白粘合剂(FS): ORC比率 - 1:1、2:1、5:1、10:1 (以重量计)。因此对于1:1 FS/ORC比率，将1份血纤蛋白粘合剂粉末(含有血纤蛋白原、凝血酶、氯化钙)与1份ORC粉末组合(以重量计)。
然后在水表面的顶部向50-ml小瓶中的20 ml水中以200 mg的量加入机械混合的组合物和本发明喷雾混合的组合物。胶凝2 min后，将小瓶倒置并观察是否组合物的凝胶层形成，在该情况下观察到水被凝胶层封闭并且被形成的凝胶层维持在小瓶底部。
现在参考图2，显示检验结束时倒置的检验小瓶的图像，
检验小瓶1显示1:1 FS/ORC比率的机械混合的组合物
检验小瓶2显示2:1 FS/ORC比率的机械混合的组合物
检验小瓶3显示5:1 FS/ORC比率的机械混合的组合物
检验小瓶4显示10:1 FS/ORC比率的机械混合的组合物
检验小瓶5显示机械混合的无ORC粉末(仅血纤蛋白粘合剂粉末)组合物
检验小瓶6显示1:1 FS/ORC比率的本发明止血组合物
图2中所示的结果的分析表明在检验小瓶1-5中胶凝不足以托住流体并且流体在小瓶的下部可见。在检验小瓶6中，流体在小瓶的上部可见，即水被凝胶层托住并防止其在重力下移动至小瓶的下部。因此对于所有比率的机械混合组合物和对于无ORC的血纤蛋白粘合剂组合物胶凝是不足的，而以1:1比率制备的本发明止血组合物显示出人意料强的胶凝。
实施例3 血液凝固的体外检验
如下检验了经由若干发明以及比较组合物的体外血液凝固。
将20 ml柠檬酸盐处理的全血(猪的)加入50-ml小瓶中。向血液表面的顶部加入200 mg待检验的止血组合物。凝固2 min后，将小瓶倒置并观察血液凝固。在完全凝固的情况下，凝固的血液停留在倒置小瓶的上部。在不完全凝固的情况下，血液仍为流体并且由于重力向小瓶的下部流尽（drain）。
代替ORC加入血纤蛋白粘合剂粉末的比较赋形剂为海藻糖、PEG4000、甘露醇和Alfa-纤维素(α-纤维素)。所有的赋形剂均购自阿拉丁工业公司。血纤蛋白粘合剂粉末与海藻糖、PEG4000、甘露醇或Alfa-纤维素的混合物通过如上所述的喷雾方法以10:1比率制备，即10份血纤蛋白粘合剂(FS)粉末与1份的各个赋形剂组合。加入20 ml血液中的本发明以及比较组合物的总量为200 mg。
现在参考图3，显示检验结束时倒置的检验小瓶的图像，
检验小瓶8显示具有2:1 FS/ORC比率的本发明止血组合物
检验小瓶9显示具有5:1 FS/ORC比率的本发明止血组合物
检验小瓶10显示具有1:1 FS/ORC比率的本发明止血组合物
检验小瓶11显示通过共喷雾制造的仅包含血纤蛋白粘合剂粉末无ORC的比较组合物
检验小瓶12显示包含血纤蛋白粘合剂粉末外加按重量计10:1 FS/ α-纤维素比率的α-纤维素的比较组合物
检验小瓶13显示包含血纤蛋白粘合剂粉末外加按重量计10:1 FS/海藻糖比率的海藻糖的比较组合物
检验小瓶14显示包含血纤蛋白粘合剂粉末外加按重量计10:1 FS/ PEG4000比率的PEG4000的比较组合物
检验小瓶15显示包含血纤蛋白粘合剂粉末外加按重量计10:1 FS/甘露醇比率的甘露醇的比较组合物
图3中所呈现结果的分析表明在包含本发明止血组合物的检验小瓶8-10中血液凝固，倒置小瓶的上部可见血凝块，凝固的血液被阻止在重力下向小瓶下部移动。因此以2:1、5:1、1:1 FS/ORC比率制备的本发明止血组合物显示出人意料强的血液凝固。小瓶12中的包含α-纤维素的比较样品也显示血液凝固。小瓶11 (仅血纤蛋白粘合剂粉末无ORC)、小瓶13(血纤蛋白粘合剂粉末加上海藻糖)、小瓶14 (血纤蛋白粘合剂粉末加上PEG4000)、小瓶15(血纤蛋白粘合剂粉末加上甘露醇)中的比较实施例显示无凝固或凝固不足，因此凝固不足以托住流体并且流体在小瓶下部可见，即血液仍为流体并且由于重力向小瓶的下部排流。本发明止血组合物显示出人意料强的血液凝固。
使用相同的检验方法，对本发明止血组合物和通过在容器中用手摇动干粉制备的比较机械混合组合物以及仅血纤蛋白粘合剂粉末无ORC进行了额外的体外血液凝固检验。
现在参考图4，显示检验结束时倒置的检验小瓶的图像，其中
检验小瓶1显示1:1 FS/ORC比率的机械混合的组合物
检验小瓶2显示2:1 FS/ORC比率的机械混合的组合物
检验小瓶3显示5:1 FS/ORC比率的机械混合的组合物
检验小瓶4显示10:1 FS/ORC比率的机械混合的组合物
检验小瓶5显示包含如Yi-Lan Wang 2015年11月06日提交的标题为“致密的止血纤维质聚集体”的美国临时专利申请号62/251773所述制备的致密ORC粉末聚集体的比较组合物(200 mg)
检验小瓶6显示通过共喷雾方法制备的仅包含血纤蛋白粘合剂粉末无ORC的比较组合物
检验小瓶7显示具有1:1 FS/ORC比率的本发明止血组合物
检验小瓶8显示具有2:1 FS/ORC比率的本发明止血组合物
检验小瓶9显示具有5:1 FS/ORC比率的本发明止血组合物
检验小瓶10显示具有10:1 FS/ORC比率的本发明止血组合物
图4中所呈现结果的分析表明检验小瓶1-6中的比较实施例（其包含以所有比率机械混合的组合物、仅ORC粉末以及无ORC的血纤蛋白粘合剂粉末）显示无凝固或凝固不足，因此凝固不足以托住流体并且流体在小瓶下部可见，即血液仍为流体并且由于重力向小瓶的下部排流。相反，并且与图3中呈现的结果类似，在包含本发明止血组合物的检验小瓶7-10中，血液凝固，其中倒置小瓶的上部可见血凝块，凝固的血液被阻止在重力下向小瓶下部移动。因此以1:1 – 10:1 FS/ORC比率制备的本发明止血组合物显示出人意料强的血液凝固。
实施例4 组合物溶解
当与体液接触时粉末状止血组合物的快速溶解或溶解度可帮助建立快速止血并指示与流体的快速相互作用。溶解的目视检查如下进行：将1克检验的止血粉末状组合物均匀施于包含位于放置在含有纯水的浅盘中的海绵材料顶部的非机织织物的润湿基底区域。在将检验的粉末状止血组合物施于润湿基底的表面之后，进行组合物溶解度的目视观察，并记录零点时间(施加组合物后立即)、施加检验组合物1 min和2 min后的结果。
现在参考图5，显示代表通过在容器中用手摇动干粉制备的比较机械混合组合物的检验结果的组合图像。对于FS/ORC比率- 1:1、2:1、5:1、10:1以及无ORC的FS粉末在0、1和2 min时获取图像。结果表明比较实施例较差的溶解，甚至在2 min时间点时。
现在参考图6，显示代表通过喷雾方法制备的本发明止血组合物的检验结果的组合图像。对于FS/ORC比率- 1:1、2:1、5:1、10:1以及无ORC的FS粉末在0、1和2 min时获取图像。结果表明甚至在1 min时间点的良好的溶解，在2 min时间点的非常好溶解，其中对于1:1和2:1比率在1 min时已经观察到快速的完全溶解，对于所有比率在2 min时观察到良好溶解。对于比较实施例，纯FS显示差溶解，甚至在2 min时间点时。
现在参考图7，显示代表包含FS与代替ORC加入血纤蛋白粘合剂粉末的赋形剂以及无ORC的FS粉末的比较组合物的检验结果的组合图像。赋形剂为海藻糖、PEG 4000、甘露醇。血纤蛋白粘合剂粉末与海藻糖、PEG 4000、甘露醇的混合物通过如上所述的喷雾方法以10:1 FS/赋形剂比率制备。显示了0、1和2 min时获取的图像。结果表明比较实施例较差的溶解，甚至在2 min时间点时。
通过喷雾方法制备的本发明止血组合物的溶解度受ORC组分的浓度影响。甚至在低浓度ORC时，组合物的溶解度也得到改善。
实施例5. 粒径作用
评估了粒径对本发明止血组合物性能的作用。粒径通过使组合物依序通过具有850 µm、355 µm和250 µm孔的筛而控制。将本发明组合物粉末分离为主要在850 µm以上、主要355-850 µm、主要250-355 µm和主要在250 µm以下的尺寸组中。检验以5:1 FS/ORC比率制造的本发明止血组合物的溶解度。
现在参考图8，显示代表通过喷雾方法制备的本发明止血组合物的检验结果的组合图像。对于不同的粉末尺寸范围在0、1和2 min时获取图像。结果表明在2 min点时对于主要地355-850 µm的组合物特别出色的溶解和对于主要地250-355 µm的组合物良好的溶解，其中对于主要在850 µm以上和主要在250 µm以下的组合物具有不太有效的溶解。因此主要地250-850 µm的范围显示良好的溶解并且为优选的粒径范围，特别优选主要在355-850 µm范围内的颗粒。所得的粉末为血纤蛋白原、凝血酶和ORC的团块，具有许多尺寸大于起始材料粒径的颗粒。
实施例6. 加入Tris的作用
进行了加入Tris和不加入Tris的本发明组合物的剥离检验。将Tris添加滴定至达到pH=7。将Tris粉末磨碎并通过150 µm筛。收集150 µm以下的粉末，向干燥混合物中加入预定的量以调节组合物的pH，然后共喷雾。
剥离检验如下进行。将0.5 g本发明组合物施用于真皮组织，其覆盖复合双层基质，所述组织被压入粉末3分钟，通过Instron张力试验机测量样品从组织分离的力并记录为每单位宽度的力(N/m)。复合双层基质包含一层针刺入针织羧基-氧化再生纤维素织物(ORC)的合成的可吸收聚(乙交酯-共-丙交酯) (PGL, 90/10 mol/mol)非机织织物，如D.Shetty等人在标题为“用于医学装置的强化可吸收多层织物”的美国专利号7,666,803中所述，该专利通过引用结合到本文中。
现在参考表NN，本发明制剂的粘附力作为ORC添加的函数显示。尽管ORC含量越高粘附越低，但甚至1:1 FS粉末:ORC纤维制剂也具有可感知的剥离力。
现在参考表4，示出了对于不同FS/ORC比率含有和不含Tris的本发明制剂的粘附力连同相应的pH值。TRIS以所列的重量百分比添加以调节pH至7.0。尽管所有组合物均显示高剥离力，对于相同FS/ORC比率，TRIS的存在清楚地导致更高的剥离力，其中一些显示高2-4倍的剥离力。
表4 含有和不含Tris的本发明制剂的粘附力
数据分析表明对于具有通过添加Tris取得的中性pH的本发明组合物粘附力或剥离力出人意料地改善。尽管该力偏低。
实施例7 颗粒的表征
现在参考图9，其显示放大的5:1 FS/ORC本发明组合物的SEM图像，很明显组合物的组分至少部分上整合，即彼此粘附或相互包覆，不是简单的机械混合。
粉末形式的本发明组合物的检查显示组分混合良好并且生物制品紧密粘附在ORC纤维上。
实施例8 止血检验
在肝擦伤模型中使用本发明止血组合物如下进行止血功效的体内检验。通过在猪肝表面上建立3 cm X 3 cm渗漏区域（oozing area）而建立肝擦伤模型。施用0.5 g具有5:1的FS/ORC比率的本发明止血组合物以覆盖渗漏区域，不施加任何压塞。止血在2 min内达到。
在肝切除模型中使用本发明止血组合物如下进行止血功效的体内检验。通过使用Pringle策略建立肝切除模型，该策略为一些腹部手术中使用的外科策略，借此应用大的无创止血物如钳子（whereby a large atraumatic haemostat is a clamp）。首先应用Pringle策略控制出血，然后沿肝边缘建立5 cm长和5 cm宽的肝组织切口以暴露胆管。其后立即施用本发明止血组合物粉末以覆盖横切面，同时喷射盐水直至出血停止。然后松开Pringle钳以检查结果。在松开Pringle钳后观察到实现止血并且阻止了胆汁渗漏。在2 min内实现止血。

Claims (18)

1.一种形成粉末状止血组合物的方法，其包括步骤：
a) 形成包含血纤蛋白原、凝血酶、ORC纤维颗粒的混合物在非水性低沸点溶剂中的悬浮液；
b) 通过喷嘴将所述悬浮液喷射到基底上；
c) 让所述非水性溶剂蒸发；
d) 从所述基底分离所述组合物并筛分所述组合物；和
因此形成所述粉末状止血组合物。
2.权利要求1的方法，其中所述非水性低沸点溶剂包括氢氟醚C4F9OCH3。
3.权利要求1的方法，其中所述非水性低沸点溶剂包括HFE7100。
4.权利要求1的方法，其中所述悬浮液进一步包含Tris。
5.权利要求1的方法，其中所述悬浮液进一步包含氯化钙。
6.权利要求1的方法，其中所述悬浮液包含血纤蛋白粘合剂粉末，其含有以重量计约90%的血纤蛋白原、约8%的凝血酶和约2.5%的氯化钙。
7.权利要求6的方法，其中所述粉末状止血组合物具有以重量计约1:1-约10:1的血纤蛋白粘合剂粉末与ORC比率。
8.权利要求1的方法，其中所述粉末状止血组合物包含具有主要在约250-约850微米范围内的粒径的粉末。
9.权利要求8的方法，其中所述粉末状止血组合物包含具有主要在约355-约850微米范围内的粒径的粉末。
10.权利要求1的方法，其中所述粉末状止血组合物包含至少部分上整合聚团的ORC纤维、血纤蛋白原和凝血酶。
11.一种止血组合物，其包含至少部分上整合聚团的ORC纤维、血纤蛋白原和凝血酶。
12.权利要求11的止血组合物，其进一步包含Tris。
13.权利要求11的止血组合物，其进一步包含氯化钙。
14.权利要求11的止血组合物，其中所述组合物包含血纤蛋白粘合剂粉末，其含有以重量计约90%的血纤蛋白原、约8%的凝血酶和约2.5%的氯化钙。
15.权利要求14的止血组合物，其具有以重量计约1:1-约10:1的血纤蛋白粘合剂粉末与ORC比率。
16.权利要求11的止血组合物，其包含具有主要在约250-约850微米范围内的粒径的粉末。
17.权利要求16的止血组合物，其包含具有主要在约355-约850微米范围内的粒径的粉末。
18.通过将权利要求11的止血组合物施用到伤口上和/或施用入伤口中治疗所述伤口的方法。
CN201610666290.2A 2016-08-15 2016-08-15 止血组合物及其制造方法 Active CN107754005B (zh)

Priority Applications (15)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610666290.2A CN107754005B (zh) 2016-08-15 2016-08-15 止血组合物及其制造方法
US15/258,549 US11229720B2 (en) 2016-08-15 2016-09-07 Hemostatic compositions and methods of making thereof
CA3033932A CA3033932A1 (en) 2016-08-15 2017-08-10 Hemostatic compositions and methods of making thereof
JP2019508943A JP6968870B2 (ja) 2016-08-15 2017-08-10 止血組成物及びその作製方法
BR112019003015-8A BR112019003015B1 (pt) 2016-08-15 2017-08-10 Composições hemostáticas e métodos de preparo das mesmas
MA053939A MA53939A (fr) 2016-08-15 2017-08-10 Compositions hémostatiques et leurs procédés de fabrication
PCT/IB2017/054884 WO2018033835A1 (en) 2016-08-15 2017-08-10 Hemostatic compositions and methods of making thereof
EP20196162.0A EP3766526A1 (en) 2016-08-15 2017-08-10 Hemostatic compositions and methods of making thereof
EP17765256.7A EP3496769B1 (en) 2016-08-15 2017-08-10 Hemostatic compositions and methods of making thereof
ES17765256T ES2831854T3 (es) 2016-08-15 2017-08-10 Composiciones hemostáticas y métodos para elaborar las mismas
RU2019107165A RU2756891C2 (ru) 2016-08-15 2017-08-10 Гемостатические композиции и способы их получения
AU2017311658A AU2017311658B2 (en) 2016-08-15 2017-08-10 Hemostatic compositions and methods of making thereof
IL264613A IL264613B (en) 2016-08-15 2019-02-03 Hemostatic preparations and methods for their preparation
US17/549,131 US20220096708A1 (en) 2016-08-15 2021-12-13 Hemostatic compositions and methods of making thereof
US17/560,432 US20220111020A1 (en) 2016-08-15 2021-12-23 Hemostatic compositions and methods of making thereof

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610666290.2A CN107754005B (zh) 2016-08-15 2016-08-15 止血组合物及其制造方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN107754005A true CN107754005A (zh) 2018-03-06
CN107754005B CN107754005B (zh) 2021-06-15

Family

ID=61159989

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201610666290.2A Active CN107754005B (zh) 2016-08-15 2016-08-15 止血组合物及其制造方法

Country Status (12)

Country Link
US (2) US11229720B2 (zh)
EP (2) EP3496769B1 (zh)
JP (1) JP6968870B2 (zh)
CN (1) CN107754005B (zh)
AU (1) AU2017311658B2 (zh)
BR (1) BR112019003015B1 (zh)
CA (1) CA3033932A1 (zh)
ES (1) ES2831854T3 (zh)
IL (1) IL264613B (zh)
MA (1) MA53939A (zh)
RU (1) RU2756891C2 (zh)
WO (1) WO2018033835A1 (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110732037A (zh) * 2018-07-20 2020-01-31 广州倍绣生物技术有限公司 止血糊剂及其制备方法
CN111787958A (zh) * 2017-12-29 2020-10-16 巴克斯特国际公司 喷雾干燥凝血酶以及使用和制造喷雾干燥凝血酶的方法
CN112807478A (zh) * 2018-08-20 2021-05-18 稳得希林(杭州)生物科技有限公司 多糖基组织粘合医用胶及其应用

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108348633B (zh) 2015-11-06 2022-07-08 伊西康公司 压实止血纤维素聚集体
US11413335B2 (en) * 2018-02-13 2022-08-16 Guangzhou Bioseal Biotech Co. Ltd Hemostatic compositions and methods of making thereof
CN107754005B (zh) 2016-08-15 2021-06-15 广州倍绣生物技术有限公司 止血组合物及其制造方法
WO2021109979A1 (en) * 2019-12-06 2021-06-10 Guangzhou Bioseal Biotech Co., Ltd. Flowable fibrinogen thrombin paste
CN112972755B (zh) * 2021-03-25 2022-07-05 哈尔滨瀚邦医疗科技有限公司 一种基于猪源纤维蛋白原和凝血酶的生物止血材料的制备方法
WO2023196787A2 (en) * 2022-04-04 2023-10-12 Vascudyne, Inc. Improved constructed tissue

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5645849A (en) * 1993-11-03 1997-07-08 Clarion Pharmaceuticals, Inc. Hemostatic patch
US20160074602A1 (en) * 2014-09-11 2016-03-17 Ethicon, Inc. Methods and Devices for Co-Delivery of Liquid and Powdered Hemostats and Sealants
US20160193381A1 (en) * 2015-01-06 2016-07-07 St. Teresa Medical, Inc. Hemostatic products

Family Cites Families (73)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2517772A (en) * 1945-05-11 1950-08-08 Parke Davis & Co Neutralized oxidized cellulose products
US3364200A (en) 1960-03-28 1968-01-16 Johnson & Johnson Oxidized cellulose product and method for preparing the same
ATE20824T1 (de) * 1981-06-25 1986-08-15 Serapharm Gmbh & Co Kg Angereichertes plasmaderivat zur unterstuetzung von wundverschluss und wundheilung.
US4442655A (en) 1981-06-25 1984-04-17 Serapharm Michael Stroetmann Fibrinogen-containing dry preparation, manufacture and use thereof
US4626253A (en) 1984-10-05 1986-12-02 Johnson & Johnson Products, Inc. Surgical hemostat comprising oxidized cellulose
DK160809C (da) * 1989-01-09 1995-10-02 Niro Holding As Fremgangsmåde og forstøvningstørringsapparat til fremstilling af stabile partikelagglomerater
US5696191A (en) 1989-09-18 1997-12-09 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Surface-segregatable compositions and nonwoven webs prepared therefrom
US5134229A (en) * 1990-01-12 1992-07-28 Johnson & Johnson Medical, Inc. Process for preparing a neutralized oxidized cellulose product and its method of use
US7208179B1 (en) * 1990-11-27 2007-04-24 The American National Red Cross Methods for treating disease and forming a supplemented fibrin matrix
US5180398A (en) 1990-12-20 1993-01-19 Johnson & Johnson Medical, Inc. Cellulose oxidation by a perfluorinated hydrocarbon solution of nitrogen dioxide
US6177126B1 (en) 1993-03-31 2001-01-23 Nycomed Arzneimittel Gmbh Process for the production of a material for sealing and healing wounds
CZ288792B6 (cs) 1993-12-23 2001-09-12 Johnson & Johnson Medical, Inc. Bioabsorbovatelný chirurgický hemostat a způsob jeho výroby
WO1997028832A1 (en) * 1996-02-06 1997-08-14 New Generation Medical Corporation Composition for sealing wounds
WO1997044015A1 (en) * 1996-05-17 1997-11-27 Andaris Limited Microparticles and their use in wound therapy
GB2314842B (en) 1996-06-28 2001-01-17 Johnson & Johnson Medical Collagen-oxidized regenerated cellulose complexes
ZA987019B (en) 1997-08-06 1999-06-04 Focal Inc Hemostatic tissue sealants
JP3287798B2 (ja) 1997-12-17 2002-06-04 レンゴー株式会社 球状セルロース微粒子の製造方法
US6762336B1 (en) 1998-01-19 2004-07-13 The American National Red Cross Hemostatic sandwich bandage
JP3578627B2 (ja) 1998-05-15 2004-10-20 株式会社ホギメディカル 創傷患部の治癒を促進する組織シーラント
DE19849589C1 (de) 1998-10-27 2000-06-15 Glatt Process Technology Gmbh Fibrin-Gewebekleber-Formulierung und Verfahren zu dessen Herstellung
DE19859611C2 (de) * 1998-12-23 2003-07-03 Aventis Behring Gmbh Fibrinklebergranulat und Verfahren zu dessen Herstellung
ATE222781T1 (de) 1998-12-23 2002-09-15 Aventis Behring Gmbh Fibrinklebergranulat und verfahren zu dessen herstellung
GB2354708B (en) 1999-10-01 2004-06-02 Johnson & Johnson Medical Ltd Compositions for the treatment of wound contracture
US6627749B1 (en) 1999-11-12 2003-09-30 University Of Iowa Research Foundation Powdered oxidized cellulose
JP3576063B2 (ja) 2000-02-22 2004-10-13 株式会社ホギメディカル 凝固蛋白質を含む可溶性創傷治癒止血セルロース繊維とその製造方法
US6309454B1 (en) 2000-05-12 2001-10-30 Johnson & Johnson Medical Limited Freeze-dried composite materials and processes for the production thereof
US7094428B2 (en) 2000-06-16 2006-08-22 The University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey Hemostatic compositions, devices and methods
US6733774B2 (en) 2001-01-25 2004-05-11 Nycomed Pharma As Carrier with solid fibrinogen and solid thrombin
US7052713B2 (en) 2001-02-13 2006-05-30 Nycomed Pharma As Carrier with solid fibrinogen and solid thrombin
US20030124087A1 (en) 2001-12-26 2003-07-03 Amitie Co. Ltd. Anti-adhesion barrier
US7279177B2 (en) 2002-06-28 2007-10-09 Ethicon, Inc. Hemostatic wound dressings and methods of making same
US20040101546A1 (en) 2002-11-26 2004-05-27 Gorman Anne Jessica Hemostatic wound dressing containing aldehyde-modified polysaccharide and hemostatic agents
WO2004064878A1 (ja) 2003-01-20 2004-08-05 Juridical Foundation The Chemo-Sero-Therapeutic Research Institute 止血用材料
RU2235539C1 (ru) * 2003-04-25 2004-09-10 Филатов Владимир Николаевич Способ получения порошкообразного материала для остановки кровотечений
CN1454667A (zh) * 2003-05-07 2003-11-12 徐振彪 使用方便的纤维蛋白封闭剂
US20040265371A1 (en) * 2003-06-25 2004-12-30 Looney Dwayne Lee Hemostatic devices and methods of making same
US20070141156A1 (en) 2005-12-21 2007-06-21 Uri Herzberg Compositions and methods for preventing or reducing postoperative ileus and gastric stasis
ATE405643T1 (de) * 2004-06-22 2008-09-15 Zymogenetics Inc Thrombinzusammensetzungen
KR20130060276A (ko) 2004-10-20 2013-06-07 에디컨인코포레이티드 의료 장치에 사용하기 위한 강화 흡수성 다층 직물 및 이의 제조방법
EP2052746B1 (en) * 2004-10-20 2014-11-26 Ethicon, Inc. Absorbable hemostat
US9358318B2 (en) 2004-10-20 2016-06-07 Ethicon, Inc. Method of making a reinforced absorbable multilayered hemostatic wound dressing
US20080027365A1 (en) 2006-06-01 2008-01-31 Huey Raymond J Hemostatic device with oxidized cellulose pad
CA2682173C (en) 2007-03-22 2015-10-27 Shinichi Miyagawa Solid fibrinogen preparation
GB0811743D0 (en) 2008-06-26 2008-07-30 Hemosol Biopharma Inc Composition
AU2009327592B2 (en) 2008-12-19 2015-02-12 Essity Hygiene And Health Aktiebolag Superabsorbent polymer composite comprising a superabsorbent polymer and cellulosic nanofibrils
CN101716383A (zh) 2009-11-26 2010-06-02 贵州金玖生物技术有限公司 一种止血防粘连材料的制备方法
KR20120125465A (ko) 2010-01-08 2012-11-15 프로피브릭스 비.브이. 건조 분말 피브린 실란트
US8273369B2 (en) * 2010-05-17 2012-09-25 Ethicon, Inc. Reinforced absorbable synthetic matrix for hemostatic applications
US8329211B2 (en) 2010-05-17 2012-12-11 Ethicon, Inc. Reinforced absorbable multi-layered fabric for hemostatic applications
CN101890181B (zh) * 2010-06-12 2014-04-30 广州倍绣生物技术有限公司 一种猪源纤维蛋白胶粉雾剂及其制备方法和应用
RU2013155713A (ru) * 2011-07-06 2015-08-20 Профибрикс Бв Составы для лечения ран
WO2013056116A1 (en) 2011-10-12 2013-04-18 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Hemostatic dressing for arterial bleeding
US9056092B2 (en) 2011-12-02 2015-06-16 Ethicon, Inc. Hemostatic bioabsorbable device with polyethylene glycol binder
US9795773B2 (en) 2011-12-16 2017-10-24 Indosys Limited Medicament unit dose cartridge and delivery device
US9028851B2 (en) 2011-12-21 2015-05-12 Ethicon, Inc. Hemostatic materials and devices with galvanic particulates
US8815832B2 (en) * 2012-05-25 2014-08-26 Ethicon, Inc. Oxidized regenerated cellulose hemostatic powders and methods of making
US9271937B2 (en) * 2012-05-31 2016-03-01 Covidien Lp Oxidized cellulose microspheres
TW201415893A (zh) 2012-06-29 2014-04-16 Vid Scale Inc 以預測資訊為基礎之訊框優先
KR102171570B1 (ko) 2012-09-25 2020-10-29 다우 글로벌 테크놀로지스 엘엘씨 높은 벌크 밀도, 우수한 유동성 및/또는 우수한 냉수 분산성 및 약한 용액 색을 갖는 셀룰로스 유도체의 제조 방법
WO2014077854A1 (en) 2012-11-19 2014-05-22 Washington State University Research Foundation Nanocrystalline cellulose materials and methods for their preparation
KR101624625B1 (ko) * 2012-12-28 2016-05-26 주식회사 삼양바이오팜 개선된 흡수성 지혈제 및 그 제조방법
BR112015017463A8 (pt) 2013-03-07 2017-11-28 Profibrix Bv Formulação em pó
US20140274944A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-18 Covidien Lp Sprayable Hemostat Using Soluble Oxidized Cellulose With Miniaturized Electrospray System And Method
CA2910017C (en) * 2013-04-22 2022-07-05 Sealantium Medical Ltd Fibrinogen-based tissue adhesive patches
RU2522980C1 (ru) 2013-05-24 2014-07-20 ОАО "Научно-исследовательский институт тесктильных материалов" (ОАО "НИИТМ") Биодеградируемое гемостатическое лекарственное средство
US10765774B2 (en) 2013-07-09 2020-09-08 Ethicon, Inc. Hemostatic pad assembly kit and method
KR101588633B1 (ko) 2013-12-26 2016-01-26 주식회사 삼양바이오팜 지혈 또는 유착방지용 겔 형성용 조성물 및 키트
US9782549B2 (en) * 2014-10-22 2017-10-10 Ethicon, Inc. Distance indicators for medicinal spray devices
CN104721878B (zh) 2015-04-07 2018-04-06 广州市电纺生物科技有限公司 一种止血材料的制备方法
CN108348633B (zh) 2015-11-06 2022-07-08 伊西康公司 压实止血纤维素聚集体
CN105536039A (zh) 2015-12-25 2016-05-04 北京大清生物技术有限公司 一种可吸收流体止血材料及其制备方法与应用
CN105617453A (zh) 2016-01-08 2016-06-01 广州市众为生物技术有限公司 一种外科止血生物制品及其使用方法
CN107754005B (zh) 2016-08-15 2021-06-15 广州倍绣生物技术有限公司 止血组合物及其制造方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5645849A (en) * 1993-11-03 1997-07-08 Clarion Pharmaceuticals, Inc. Hemostatic patch
US20160074602A1 (en) * 2014-09-11 2016-03-17 Ethicon, Inc. Methods and Devices for Co-Delivery of Liquid and Powdered Hemostats and Sealants
US20160193381A1 (en) * 2015-01-06 2016-07-07 St. Teresa Medical, Inc. Hemostatic products

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111787958A (zh) * 2017-12-29 2020-10-16 巴克斯特国际公司 喷雾干燥凝血酶以及使用和制造喷雾干燥凝血酶的方法
US11583610B2 (en) 2017-12-29 2023-02-21 Baxter International Inc. Spray-dried thrombin and methods of using and making spray-dried thrombin
CN110732037A (zh) * 2018-07-20 2020-01-31 广州倍绣生物技术有限公司 止血糊剂及其制备方法
US11413192B2 (en) 2018-07-20 2022-08-16 Guangzhou Bioseal Co., Ltd. Hemostatic paste and methods of making thereof
CN112807478A (zh) * 2018-08-20 2021-05-18 稳得希林(杭州)生物科技有限公司 多糖基组织粘合医用胶及其应用

Also Published As

Publication number Publication date
RU2019107165A (ru) 2020-09-15
WO2018033835A1 (en) 2018-02-22
BR112019003015B1 (pt) 2022-10-11
ES2831854T3 (es) 2021-06-09
MA53939A (fr) 2021-09-15
RU2019107165A3 (zh) 2020-12-14
IL264613B (en) 2022-03-01
JP2019524348A (ja) 2019-09-05
CN107754005B (zh) 2021-06-15
AU2017311658B2 (en) 2021-09-23
US20180043054A1 (en) 2018-02-15
AU2017311658A1 (en) 2019-02-07
BR112019003015A2 (pt) 2019-05-14
CA3033932A1 (en) 2018-02-22
EP3766526A1 (en) 2021-01-20
EP3496769B1 (en) 2020-09-23
US11229720B2 (en) 2022-01-25
EP3496769A1 (en) 2019-06-19
JP6968870B2 (ja) 2021-11-17
IL264613A (en) 2019-02-28
RU2756891C2 (ru) 2021-10-06
US20220096708A1 (en) 2022-03-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2756891C2 (ru) Гемостатические композиции и способы их получения
JP5883895B2 (ja) 生物相容性の止血、癒着防止、癒合促進、外科密封可能な変性澱粉材料
RU2702339C1 (ru) Уплотненные гемостатические целлюлозные агрегаты
JP7204784B2 (ja) 止血組成物の製造方法
JP2011509932A5 (zh)
CN108366967B (zh) 凝血酶微胶囊
MX2014005088A (es) Composiciones hemostaticas.
CN108472404B (zh) 止血组合物
US20220023491A1 (en) Hemostatic Composite Aggregate Materials Having Surface Enriched with Hemostatis
US20220111020A1 (en) Hemostatic compositions and methods of making thereof
RU2731371C2 (ru) Гемостатическая смесь коротких и длинных волокон на основе целлюлозы
KR102665892B1 (ko) 셀룰로오스-기반의 짧은 섬유 및 긴 섬유의 지혈 혼합물

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant