JP6989757B2

JP6989757B2 - ゼラチン架橋体の製造方法および製造装置

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Publication number: JP6989757B2
Application number: JP2017119301A
Authority: JP
Inventors: 典明藤田
Original assignee: Shibuya Corp
Current assignee: Shibuya Corp
Priority date: 2017-06-19
Filing date: 2017-06-19
Publication date: 2022-02-03
Anticipated expiration: 2037-06-19
Also published as: JP2019001948A

Description

本発明はゼラチン架橋体の製造方法および製造装置に関し、詳しくはゼラチンを所定形状に形成して架橋するゼラチン架橋体の製造方法および製造装置に関する。

従来、ゼラチンに薬剤を含浸させた徐放性製剤を人体内に埋植し、含浸した薬剤を放出させて治療を行うことが知られ、ここで用いられるゼラチンとしては、製造過程において架橋を行ったゼラチン架橋体が用いられている（特許文献１）。
上記特許文献１では、上記ゼラチン架橋体を、所定形状に形成する工程と、当該ゼラチンを架橋する工程とを経て作製するようになっている。

登録第４６８５０９０号公報

しかしながら、上記ゼラチン架橋体の作製作業は、クリーンベンチで行われることが一般的となっており、これらの空間は一定の清浄度が確保されているものの、無菌環境として担保されてはいない。
そこで、原料ゼラチンを無菌環境に維持されたアイソレータの内部に搬入して、上記ゼラチン架橋体として無菌環境下で製造することが考えられる。この場合、原料ゼラチンは容器に密封された状態で供給されるが、容器内の無菌性は担保されていないため、アイソレータ内に搬入する際に外面のみならず内部の滅菌が必要となる。
そのような場合、一般的には容器の外部からガンマ線や電子線を照射して容器の内部を滅菌することが行われているが、ガンマ線や電子線の照射によって意図しない原料ゼラチンの架橋が生じるという問題があった。
このような問題に鑑み、本発明はゼラチン架橋体を無菌状態で製造することが可能なゼラチン架橋体の製造方法および製造装置を提供するものである。

すなわち請求項１の発明にかかるゼラチン架橋体の製造方法は、原料ゼラチンを液体に溶解してゼラチン溶解液とする溶解工程と、上記ゼラチン溶解液を加熱して無菌化フィルタに通す無菌化工程と、上記ゼラチン溶解液を所定形状のゼラチン形成物として形成する形成工程と、上記ゼラチン形成物を架橋してゼラチン架橋体を作製する架橋工程とを有し、
上記ゼラチン形成物が粒状であって、無菌化されたゼラチン溶解液から形成した粒状のゼラチン形成物を架橋してゼラチン架橋体を作製することを特徴としている。
また請求項３の発明にかかるゼラチン架橋体の製造装置は、原料ゼラチンを液体に溶解してゼラチン溶解液とする溶解手段と、上記ゼラチン溶解液を加熱する加熱手段と、管体により上記ゼラチン溶解液を送液する送液手段と、上記管体に設けられた無菌化フィルタと、上記ゼラチン溶解液を所定形状のゼラチン形成物として形成する形成手段と、上記ゼラチン形成物を架橋してゼラチン架橋体を作製する架橋手段とを備え、
上記形成手段および架橋手段を無菌作業室に設けるとともに、上記無菌作業室の外部に上記溶解手段および上記加熱手段を設け、
上記送液手段は、上記加熱手段で加熱したゼラチン溶解液を上記管体を介して無菌作業室内へ送液し、その際当該加熱されたゼラチン溶解液を上記無菌化フィルタに通過させることを特徴としている。

上記請求項１の発明によれば、無菌化されたゼラチン溶解液から形成した粒状のゼラチン形成物を架橋してゼラチン架橋体を作製することで、ゼラチン架橋体を無菌状態で製造することが可能となる。
その際、原料ゼラチンを液体で溶解してゼラチン溶解液として加熱することで、当該ゼラチン溶解液が無菌化フィルタを通過可能な粘度となるため、ゼラチン溶解液を無菌化フィルタによって無菌化することが可能となっている。
また請求項３の発明によれば、ゼラチン形成物を形成する形成手段と、ゼラチン形成物を架橋する架橋手段を無菌作業室に設けているため、ゼラチン架橋体を無菌状態で製造することができる。
この場合、原料ゼラチンを溶解し加熱する溶解手段および加熱手段を無菌作業室の外部に設け、得られたゼラチン溶解液を加熱手段によって加熱してから送液することにより、無菌化フィルタにより無菌化されたゼラチン溶解液を上記無菌作業室に供給することが可能となり、原料の無菌性が担保されるようになっている。

本実施例にかかるゼラチン架橋体の製造装置の構成図ゼラチン架橋体の製造方法を説明する工程図

以下図示実施例について説明すると、図１はゼラチン架橋体Ｇｃを製造するための製造装置１を示しており、当該製造装置１で製造されたゼラチン架橋体Ｇｃは、その後薬剤を含浸させることにより生体吸収性の徐放性製剤として利用することが可能となっている。
ここで、上記徐放性製剤は人体内に埋植して使用されることから、製造されるゼラチン架橋体Ｇｃには無菌性が要求され、従って上記製造装置１では上記ゼラチン架橋体Ｇｃを無菌環境で製造するものとなっている。
本実施例の製造装置１は、内部が所要の清浄度に維持されたクリーンベンチ２と、内部が無菌状態に維持されたアイソレータ３とを有している。
そして上記クリーンベンチ２の内部には、原料ゼラチンＧｍを溶解させる溶解手段４と、当該溶解手段４で溶解されたゼラチン溶解液Ｇｌを送液する送液手段５とが設けられている。
また上記アイソレータ３の内部には、上記送液手段５によって送液されたゼラチン溶解液Ｇｌを容器６に分注する分注手段７と、容器６に収容されたゼラチン溶解液Ｇｌを所定形状に形成する形成手段としての凍結乾燥機８と、凍結乾燥されてシート状に形成されたゼラチン形成物Ｇｆを加熱して架橋する架橋手段としての真空オーブン９と、上記架橋されたゼラチン架橋体Ｇｃの検査を行うとともにバイアル瓶１０に収容して密封するための収容部１１とが設けられている。

上記クリーンベンチ２は従来公知であって、前面に透明な窓２ａが設けられるとともに作業台２ｂの上部に作業空間を有しており、作業者は上記窓２ａと作業台２ｂとの隙間２ｃから腕を差し入れて作業を行うものとなっている。
クリーンベンチ２によって形成された作業空間は、空気清浄手段によって清浄化されているものの、上記隙間２ｃが外部に開口していることから、完全な無菌性は担保されていない。
しかしながら、上記隙間２ｃを介して各種の作業を行うことができるため、後述するグローブ３ｃを装着して作業を行うアイソレータ３に比べて作業効率がよく、またクリーンベンチ２内に原料ゼラチンＧｍや資材等を搬入する際には、アイソレータ３で行うような滅菌作業が不要である。
なお、本実施例ではクリーンベンチ２を用いているが、製造装置１の設置環境がある程度の清浄度を維持している場合には、安全キャビネットや単なる作業台であってもよい。

上記アイソレータ３は従来公知であり、開閉可能な開閉扉３ａによって内部空間が密閉可能となっており、この内部空間は無菌作業室３Ａとして事前に滅菌されるとともに無菌状態に維持され、さらに無菌エア供給手段によって陽圧化されている。
また前面の透明な窓３ｂには、作業者が内部の無菌作業室３Ａで作業を行うためのグローブ３ｃが複数設けられており、上記クリーンベンチ２と異なり、無菌性が担保された無菌環境で作業を行うことが可能となっている。
さらにアイソレータ３に隣接して滅菌機能を有するパスボックス１２が設けられており、上記開閉扉３ａを介して無菌作業室３Ａと連通するようになっている。
無菌作業室３Ａ内に資材等を搬入する際には、パスボックス１２の開閉扉１２ａを閉じてこのパスボックス１２内で予め資材等を滅菌してから、上記開閉扉３ａを開いて搬入するようになっており、外部からの塵埃や雑菌、微生物等の侵入を阻止するようになっている。
なお無菌環境下における作業を行うため、上記アイソレータ３に代えてアクセス制限バリアシステム（ＲＡＢＳ：ＲｅｓｔｒｉｃｔｅｄＡｃｃｅｓｓＢａｒｒｉｅｒＳｙｓｔｅｍ）を用いてもよい。

上記クリーンベンチ２の内部に設けられた溶解手段４には、原料ゼラチンＧｍを溶解する溶解容器２１と、溶解容器２１内の液体を撹拌するマグネティックスターラー２２と、上記溶解容器２１内の液体を一定温度に維持する恒温槽２３とが設けられている。
上記原料ゼラチンＧｍとしては、液体に溶解できるものであれば、粉末、顆粒、粒子、固形、ゲル、ジェル等、様々な態様のものを用いることができ、また原料ゼラチンＧｍを溶解させる溶媒としては注射用水Ｗを使用することができる。
マグネティックスターラー２２は、上記溶解容器２１を載置するドライブ部２２ａと、上記溶解容器２１の内部に設けられるとともに上記ドライブ部２２ａによる磁力によって回転する回転子２２ｂとから構成されている。
上記ドライブ部２２ａが上記回転子２２ｂを溶解容器２１の内部で回転させることで、溶解容器２１に投入された原料ゼラチンＧｍと注射用水Ｗとが撹拌されて、上記ゼラチン溶解液Ｇｌを得ることができる。
そして上記恒温槽２３は加熱手段として設けられ、上記溶解容器２１の内部で原料ゼラチンＧｍを溶解させる際に、当該溶解容器２１の内部を所定の温度に維持し、上記送液手段５によって送液する際には、ゼラチン溶解液Ｇｌを所要の温度まで加熱するようになっている。

上記送液手段５は、上記ゼラチン溶解液Ｇｌが流通する柔軟性を有するチューブからなる管体２４と、上記管体２４内のゼラチン溶解液Ｇｌを送液するチューブポンプ２５と、チューブポンプ２５の下流側に設けられて上記ゼラチン溶解液Ｇｌを無菌化する無菌化フィルタ２６とを備えている。
上記管体２４は一端が上記溶解容器２１の内部に挿入され、他端が上記アイソレータ３の内部に設けられた上記分注手段７に接続されており、上記無菌化フィルタ２６はアイソレータ３の外部に設けられている。
また上記チューブポンプ２５は、上記管体２４を外側から押圧することで、管体２４を介してゼラチン溶解液Ｇｌを無菌作業室３Ａ内へ送液するようになっており、上記分注手段７に設けられた電子秤２７による計量結果に基づいて制御され、所定量のゼラチン溶解液Ｇｌを送液するようになっている。
上記無菌化フィルタ２６としては従来公知の低吸着滅菌濾過フィルタを用いることができ、通過するゼラチン溶解液Ｇｌ中の雑菌や微生物、異物を除去するようになっている。
ここで、ゼラチン溶解液Ｇｌは粘性を有しており、常温では精密な無菌化フィルタ２６を通過させることができず、上記無菌化フィルタ２６にゼラチン溶解液Ｇｌを通過させるためには、当該ゼラチン溶解液Ｇｌの粘性を低くする必要がある。
このため本実施例では、原料ゼラチンＧｍを注射用水Ｗに溶解させる際の設定を４０℃以下とし、送液する際のゼラチン溶解液Ｇｌの温度を４０～８０℃の範囲で設定するようになっている。

アイソレータ３の内部に設けられた上記分注手段７には、上記送液手段５における管体２４の端部に形成された吐出口２４ａが配置され、当該吐出口２４ａの下方にはゼラチン溶解液Ｇｌを収容する容器６が位置し、また当該容器６に分注されたゼラチン溶解液Ｇｌの重量を測定する電子秤２７が設けられている。
上記送液手段５の管体２４は上記アイソレータ３の壁面を貫通して設けられており、上記壁面の貫通部分には、アイソレータ３の内部空間の無菌状態を維持するための図示しないシール手段が設けられ密閉されている。
上記容器６は金属製で、シート状もしくは板状のゼラチン形成物Ｇｆを形成するために、縦横数ｍｍ程度の幅で、深さ１ｍｍ程度の収容空間を有している。また上記容器６は上記グローブ３ｃを装着した作業者によって扱われるようになっている。
上記電子秤２７は、上記送液手段５が送液したゼラチン溶解液Ｇｌが上記容器６内に注入されるとその重量を計測し、所定の重量に達すると上記送液手段５を制御してゼラチン溶解液Ｇｌの供給を停止させるようになっている。

上記凍結乾燥機８は上記グローブ３ｃを装着した作業者によって操作可能な開閉扉８ａを有し、上記アイソレータ３の無菌状態を維持したまま上記容器６の出し入れが可能となっている。
また上記真空オーブン９も、上記グローブ３ｃを装着した作業者によって操作可能な開閉扉９ａを有し、上記アイソレータ３の無菌状態を維持したまま上記容器６の出し入れが可能となっている。
上記収容部１１には、容器６から取り出したゼラチン架橋体Ｇｃを切断するためのハサミ２８や、切断したゼラチン架橋体Ｇｃを収容するバイアル瓶１０、当該バイアル瓶１０を密閉するゴム栓１０ａ等が、予め滅菌された状態で準備されており、また切断したゼラチン架橋体Ｇｃの重量を測定するための電子秤２９が設けられている。

図２は上記ゼラチン架橋体Ｇｃの製造装置１を用いたゼラチン架橋体Ｇｃの製造方法を説明する作業フローを示している。
まず、上記クリーンベンチ２の溶解手段４において、原料ゼラチンＧｍを注射用水Ｗに溶解させてゼラチン溶解液Ｇｌを作製する工程を行う（Ａ）。
具体的には、まず作業者が密閉された原料ゼラチンＧｍの容器と注射用水Ｗの容器とをクリーンベンチ２内に搬入し、これを開放して上記溶解容器２１に投入する。このとき原料ゼラチンＧｍと注射用水Ｗとを所定の割合で投入する。
続いて、上記恒温槽２３によって溶解容器２１を２０～３０℃まで加温するとともに、この状態を１～１０時間撹拌する。これにより原料ゼラチンＧｍが注射用水Ｗによって膨潤される。
続いて、溶解容器２１にさらに注射用水Ｗを投入して、膨潤したゼラチンを溶解させてゼラチン溶解液Ｇｌを作製する。この時、上記マグネティックスターラー２２を用いてゼラチンと注射用水Ｗとを１～１０時間撹拌し、その際恒温槽２３によって溶解容器２１を３０～４０℃に維持する。

次に、ゼラチン溶解液Ｇｌを加熱するとともに、当該加熱したゼラチン溶解液Ｇｌを送液し、さらに加熱したゼラチン溶解液Ｇｌを無菌化フィルタ２６に通して無菌化する工程を行う（Ｂ）。
まず、上記溶解工程によってゼラチン溶解液Ｇｌを作製したら、上記恒温槽２３によって溶解容器２１中のゼラチン溶解液Ｇｌを改めて４０℃以上に加熱し、上記送液手段５を構成する管体２４の端部を上記溶解容器２１内に挿入する。
続いて、上記チューブポンプ２５を作動させ、溶解容器２１内の加熱されたゼラチン溶解液Ｇｌを管体２４に吸い上げて、これを上記アイソレータ３の内部に設けられた分注手段７に向けて送液する。
ゼラチン溶解液Ｇｌは上記管体２４を送液される間に、当該管体２４の途中に設けられた無菌化フィルタ２６を通過し、これにより上記ゼラチン溶解液Ｇｌを作製する工程において雑菌等が混入したとしてもこれを除去することができ、ゼラチン溶解液Ｇｌを無菌化することができる。
ここで、ゼラチン溶解液Ｇｌが無菌化フィルタ２６を通過するためには、当該ゼラチン溶解液Ｇｌの粘度が低い必要があるが、本工程においてゼラチン溶解液Ｇｌを加熱するため、ゼラチン溶解液Ｇｌの粘度を無菌化フィルタ２６に通すことの可能な粘度とすることができる。

次に、上記アイソレータ３の内部に設けられた分注手段７においてゼラチン溶解液Ｇｌを所定形状のゼラチン形成物Ｇｆとして形成する工程を行う（Ｃ）。
まず、作業者が上記分注手段７の電子秤２７に容器６を載置し、上記送液手段５のチューブポンプ２５によって送液されたゼラチン溶解液Ｇｌを上記吐出口２４ａから排出させて当該容器６内に注入する。
上記電子秤２７では投入されたゼラチン溶解液Ｇｌの重量を測定しており、所定量のゼラチン溶解液Ｇｌが注入されると、上記チューブポンプ２５による送液を停止させる。

次に、上記アイソレータ３の内部に設けられた凍結乾燥機８において、凍結乾燥する。
作業者は、上記分注手段７からゼラチン溶解液Ｇｌを収容した容器６を取り出すと、これを凍結乾燥機８の庫内に収容し、３時間程度かけてこれを冷却し、上記ゼラチン溶解液Ｇｌをゲル化させる。
このようにゼラチン溶解液Ｇｌをゲル化した後、凍結乾燥機８の庫内を－４０～－８０℃まで冷却するとともに、これを３時間程度保持して、ゲル化したゼラチン溶解液Ｇｌを凍結する。
続いて、凍結乾燥機８の内部を１０Ｐａに減圧して４日程度保持して低温乾燥した後、庫内を３０℃まで昇温させ、３時間程度かけて完全に乾燥させる。これにより、シート状もしくは板状のゼラチン形成物Ｇｆが形成される。

次に、ゼラチン形成物Ｇｆを架橋してゼラチン架橋体Ｇｃとする工程を行う（Ｄ）。
作業者は上記凍結乾燥機８から容器６を取り出すと、これを上記真空オーブン９に収容し、１０Ｐａ程度に減圧するとともに、温度１００～２５０℃、３０分から１２０時間の範囲で加熱する。加熱温度や加熱時間を変更することにより、ゼラチン架橋体Ｇｃを使用した徐放性製剤が人体で分解する速度を制御することができる。
これによりゼラチン形成物Ｇｆが熱によって架橋され、ゼラチン架橋体Ｇｃが得られる。またこのとき加熱による滅菌効果も得ることができる。また熱架橋であれば薬品を使用しないため人体への影響がなく、薬品の洗浄処理や残留検査が不要となる。
なお、真空オーブン９において減圧下で加熱するのに代えて、不活性ガス中において加熱する方法を用いても、ゼラチン形成物Ｇｆを熱架橋することができる。

最後に、得られたゼラチン架橋体Ｇｃをバイアル瓶１０に収容して密封する工程を行う（Ｅ）。
まず、作業者は上記真空オーブン９から容器６を取り出すと、当該容器６からシート状もしくは板状になったゼラチン架橋体Ｇｃを取り出し、さらにハサミ２８を用いて所要の大きさに切断する。
続いて、ゼラチン架橋体Ｇｃを上記バイアル瓶１０に収容するとともに、当該バイアル瓶１０をゴム栓１０ａによって密封する。
最後に、電子秤２９で計量して質量を確認した後、上記アイソレータ３の開閉扉３ａを開放して、上記バイアル瓶１０を上記パスボックス１２へと移動し、当該パスボックス１２からバイアル瓶１０を外部に取り出す。

上記実施例にかかるゼラチン架橋体Ｇｃの製造方法によれば、ゼラチンを温めながら注射用水Ｗに溶解してゼラチン溶解液Ｇｌを作成し、さらに高い温度に当該ゼラチン溶解液Ｇｌを加熱することで粘度が低下し、無菌化フィルタ２６に通すことが可能となる。
これにより、無菌化フィルタ２６により無菌化されたゼラチン溶解液Ｇｌを無菌状態に維持されたアイソレータ３の内部に搬入して取り扱うことが可能となり、ゼラチン架橋体Ｇｃを無菌環境で製造して密封し、供給することが可能となる。

なお、上記実施例ではシート状もしくは板状のゼラチン架橋体Ｇｃを作製する場合について説明したが、ゼラチン形成物Ｇｆとして粒子状に形成することも可能である。
すなわち、上記実施例では、形成機として凍結乾燥機８を使用したが、粒子状に形成する場合は、造粒装置や顆粒化装置を使用する。
また上記実施例では、架橋手段としての真空オーブン９により熱架橋を行っているが、ガンマ線や電子線による放射線架橋や、薬剤を用いる化学架橋を採用することもできる。

１製造装置２クリーンベンチ
３アイソレータ４溶解手段
５送液手段６容器
７分注手段８凍結乾燥機（形成手段）
９真空オーブン（架橋手段）２３恒温槽（加熱手段）
２４管体２６無菌化フィルタ
Ｇｗ原料ゼラチンＧｌゼラチン溶解液
Ｇｆゼラチン形成物Ｇｃゼラチン架橋体

Claims

原料ゼラチンを液体に溶解してゼラチン溶解液とする溶解工程と、上記ゼラチン溶解液を加熱して無菌化フィルタに通す無菌化工程と、上記ゼラチン溶解液を所定形状のゼラチン形成物として形成する形成工程と、上記ゼラチン形成物を架橋してゼラチン架橋体を作製する架橋工程とを有し、
上記ゼラチン形成物が粒状であって、無菌化されたゼラチン溶解液から形成した粒状のゼラチン形成物を架橋してゼラチン架橋体を作製することを特徴とするゼラチン架橋体の製造方法。
上記形成工程と上記架橋工程を無菌作業室で行い、
上記無菌化フィルタを備えた管体を介して外部から無菌作業室内にゼラチン溶解液を供給することを特徴とする請求項１に記載のゼラチン架橋体の製造方法。
原料ゼラチンを液体に溶解してゼラチン溶解液とする溶解手段と、上記ゼラチン溶解液を加熱する加熱手段と、管体により上記ゼラチン溶解液を送液する送液手段と、上記管体に設けられた無菌化フィルタと、上記ゼラチン溶解液を所定形状のゼラチン形成物として形成する形成手段と、上記ゼラチン形成物を架橋してゼラチン架橋体を作製する架橋手段とを備え、
上記形成手段および架橋手段を無菌作業室に設けるとともに、上記無菌作業室の外部に上記溶解手段および上記加熱手段を設け、
上記送液手段は、上記加熱手段で加熱したゼラチン溶解液を上記管体を介して無菌作業室内へ送液し、その際当該加熱されたゼラチン溶解液を上記無菌化フィルタに通過させることを特徴とするゼラチン架橋体の製造装置。