KR20130026492A

KR20130026492A - 심근경색의 ２차 예방치료를 위한 약제의 제조에 있어서 한약조성물의 용도

Info

Publication number: KR20130026492A
Application number: KR1020137002079A
Authority: KR
Inventors: 보리 장; 홍카이 상; 첸 아오; 바오얀 리우; 웨이량 웽; 유시아 쟈오; 궈화 다이; 시유메이 가오; 밍 렌; 준훠 쟝; 홍보 카오; 징유안 마오; 쉐준 후; 지쉥 진; 준핑 쟝; 이유 쳉; 시준 얀; 지아젠 쿠; 휘 왕; 홍주안 수
Original assignee: 타슬리 파마슈티컬 그룹 컴퍼니 리미티드
Priority date: 2010-06-28
Filing date: 2011-06-28
Publication date: 2013-03-13
Also published as: EP2586452A1; RU2013103160A; US20130209590A1; EP2586452A4; WO2012000425A1; CA2801099A1; CN102293820B; CN102293824A; CN102293821A; CN102293823A; US9211310B2; KR101519899B1; RU2549961C2; CN102293822A; EP2586452B1; CA2801099C; JP2013529655A; CN102293820A

Abstract

본 발명은 심근경색(myocardial infarction)의 2차 예방을 위한 약의 제조에 있어서, 한약조성물(Chinese medicine composition)의 용도에 관한 것이다. 상기 한약조성물은 하기의 중량비(weight percentage)에 의한 생약(crude drug)으로 구성된 제형으로부터 제조: 황기(Radix Astragli) 22.2% ~ 66.8%, 단삼(Radix Salviae Miltiorrhizae) 11.6% ~ 33.4%, 전칠삼(Radix Notoginseng) 2.5% ~ 13.5%, 및 강진향(Lignum Dalbergiae Odoriferae) 14.5% ~ 44.3%.

Description

심근경색의 ２차 예방치료를 위한 약제의 제조에 있어서 한약조성물의 용도{Use of a Chinese medicine composition in preparing medicaments for treating secondary prevention of myocardial infarction}

본 발명은 의학분야, 특히 심근경색(myocardial infarction)의 2차 예방치료를 위한 약재(medicament)의 제조에 있어서 한약(chinese medicine) 조성물의 용도에 관한 것이다.

심혈관질환(cardiovascular disease)은 인간의 삶 및 건강을 심각하게 위협하는 일반적이고 자주 발생하는 질병이다. 매년, 전 세계적으로 2천만(20 million) 명의 사람이 급성심혈관 이벤트(acute cardiovascular event)로 죽고, 그들 중 절반 이상은 급성심근경색(acute myocardial infaction, AMI)로 죽는다. 중국에서의 인구 노령화와 함께, AMI의 발생은 이미 국제적인 평균 수준과 비슷하게 명백히 증가하고 있음을 보인다. 최근에, 증가된 관찰(monitoring) 및 치료수준으로 심근경색의 사망률(mortality)은 감소했다. 그러나 생존자들은 여전히 급성심혈관 이벤트, 예를 들어 심근경색, 울혈성 심부전(congestive heart failure) 및 갑작스러운 죽음(sudden death) 등이 재발할 높은 위험에 있다. 따라서, 급성기(acute phase)에 있어서 적극 치료(active treatment)를 제외하고, 심근경색의 2차 예방은 강화되어야 한다.

심근경색의 2차 예방은 심근경색의 발생 이후, 심혈관 이벤트의 예방 및 환자의 삶의 질 향상에 관련이 있다. 여러 연구에서 보이듯이, 예를 들어, 혈소판 억제제(platelet inhibitor)(아스피린), β-수용체 차단제(β-receptor blocker), 스타틴(statin) 및 앤지오텐신 전환 효소억제제(angiotensin converting enzyme inhibitor, ACEI) 등과 같이 장기간(long-term) 심근경색의 2차 예방의 활성 및 긍정적인 효과(positive effect)를 갖는다고 보고된 많은 약이 있다. 또한, 상기 약의 효험(efficacy)은 나이 및 성별 등과 같은 환자의 다른 상태에 의해 영향을 받지 않는다.

대규모 의학 임상실험 결과에 의해 확인된 바와 같이, 비록 상기 약들, 예를 들어, 혈소판 억제제(platelet inhibitor)(아스피린), β-수용체 차단제(β-receptor blocker), 스타틴(statin) 및 앤지오텐신 전환 효소억제제(angiotensin converting enzyme inhibitor, ACEI) 등은 AMI에 의한 사망율(mortality rate)을 유의적으로 감소시킬 수 있고, 대단히 많은 수의 생존자들은 재경색(re-infarction), 극심한 부정맥(severe arrhythmia) 및 심부전 등과 같은 심혈관 이벤트 때문에 일반적으로 장애 또는 죽음으로 이어진다. 게다가, 상기 약은 더 많이(more) 또는 더 적게(less) 거부반응(adverse reaction)을 갖고, 그들 중 일부는 심지어 매우 심각하다. 이에 더하여, 몇몇의 서양인들은 2차 예방에 있어서 하나의 약의 효과는 혼합약(combined drug)만큼 좋지 않을 수 있다는 것을 서서히 알게되었고, 심근경색의 2차 예방을 위한 서양의학의 약 화합물(compound western medicine preparation)의 시리즈(series)를 개발하였다. 사실은, 약초(herbal) 처방전은 수천 년 동안 전통적인 중국의학(Traditional Chinese Medicine, TCM)에서 질병을 치료하기 위한 용도로 주로 사용되었다. 하나의 생약(herb medicine)조차 복잡한 구성요소(ingredient)를 포함하고 있었기 때문에 작은 화합물 처방전으로 고려될 수 있었다. 게다가, 상기 TCM 처방전은 2차 예방약으로 장기 투여에 부응하여 적합하여 약의 공존성(compatibility) 및 감소된 부작용(side effect)에 의한 완화된 효험(eased efficacy), 감소된 독성(attenuated toxicity) 및 증가된 효과(increased effect)의 이점을 갖는다.

발명의 요약

본 발명의 목적은 심근경색(myocardial infarction)의 2차 예방치료를 위한 약재(medicament)의 제조에 있어서 한약조성물(chinese medicine composition)의 용도를 제공하는 것이다. 상기 한약조성물은 하기의 중량퍼센트에 의한 생약(crude drug)으로 구성된 조제법(formula)으로 제조된다:

황기[Radix Astragali, TCM에서 황기(Huangqi)] 22.2% ~ 66.8%,

단삼(Radix Salviae Miltiorrhizae, Danshen 11.6% ~ 33.4%,

전칠삼(Radix Notoginseng, Sanqi) 2.5% ~ 13.5%, 및

강진향(Lignum Dalbergiae Odoriferae, Jiangxiang) 14.5% ~ 44.3%.

본 발명에 따르면, 상기 한약조성물은 급성심근경색(acute myocardial infarction)이 있었던 환자에 있어서 심혈관 이벤트(cardiovascular event)의 발생을 감소시키는 효과를 갖는다. 상기 심혈관 이벤트는 하기의 질환을 포함한다: a). 재경색(re-infarction); b). 심각한 부정맥(severe arrhythmia); c). 심부전(heart failure); d). 심장성 쇼크(cardiogenic shock); e). 혈관재생(revascularization)[중재적 치료법(interventional therapy) 및 관상동맥 우회로 이식술(coronary artery bypass grafting)].

본 발명에 따르면, 상기 한약조성물은 급성심근경색이 있었던 환자에 있어서 비-심혈관 이벤트(non-cardiovascular event)의 발생을 감소시키는 효과를 갖는다. 상기 비-심혈관 이벤트는 하기의 질환을 포함한다: a). 뇌졸중(stroke); b). 폐색전(pulmonary embolism); c). 말초혈관 이벤트(peripheral vascular event); d). 종양(tumor).

본 발명에 따르면, 상기 한약조성물은 급성심근경색이 있었던 환자에 있어서 죽음 이벤트(death event)의 발생을 감소시키는 효과를 갖는다. 상기 죽음 이벤트는 하기를 포함한다: a). 관상동맥성 심장질환(coronary heart disease, CHD) 죽음; b). 다른 심혈관질환 죽음; c). 비-심혈관질환 죽음.

본 발명에 따르면, 상기 한약조성물은 급성심근경색이 있었던 환자에 있어서 협심증(angina pectoris), 예를 들어, 발작(attack)의 빈도감소, 기간을 짧게함, 통증의 정도를 완화, 니트로글리세린(nitroglycerin)의 투여량 감소, 및 흉통(heart pain), 가슴의 답답함(heart tightness), 가쁜 숨(short breath), 피로(fatigue), 두근거림(palpitation), 자연적인 땀(spontaneous perspiration)에 더하여 창백한 안색(pale complexion)도 완화할 수 있다.

본 발명에 따르면, 상기 한약조성물은 급성심근경색이 있었던 환자에 있어서 삶의 질을 개선할 수 있다. 상기 한약조성물의 용도 이후, 신체활동의 정도 제한, 협심증의 지속적인 상태, 및 협심증의 발작빈도가 유의적으로 개선된다.

본 발명에 따르면, 상기 한약조성물은 중량퍼센트에 의한 생약(crude drug)으로 구성된 조제법(formula)으로 바람직하게 제조된다:

황기(Radix Astragali, Huanqi) 30.8% ~ 57.2%,

단삼(Radix Salviae Miltiorrhizae, Danshen) 15.4% ~ 28.6%,

전칠삼(Radix Notoginseng, Sanqi) 3.5% ~ 6.5%, 및

강진향(Lignum Dalbergiae Odoriferae, Jiangxiang) 20.6% ~ 38.2%.

더욱 바람직하게는,

황기(Radix Astragali, Huanqi) 44.7%,

단삼(Radix Salviae Miltiorrhizae, Danshen) 26.7%,

전칠삼(Radix Notoginseng, Sanqi) 6.3%, 및

강진향(Lignum Dalbergiae Odoriferae, Jiangxiang) 22.3%.

또는,

황기(Radix Astragali, Huanqi) 41.2%,

단삼(Radix Salviae Miltiorrhizae, Danshen) 23.8%,

전칠삼(Radix Notoginseng, Sanqi) 4.5%, 및

강진향(Lignum Dalbergiae Odoriferae, Jiangxiang) 30.5%.

본 발명에 따르면, 상기 한약조성물은 각각의 종래의 추출방법에 준거 또는 당업자에게 잘 알려진 방법 및 이의 혼합으로 생약을 추출하여 제조될 수 있다. 바람직하게는, 상기 한약조성물은 하기로 구성된 방법으로 제조된다: 가루화된 전칠삼 및 단삼을 물과 함께 추출, 여과, 여과액의 적절한 농축, 알콜침전 수행, 얻어진 상등액의 재수득 및 상기 추출물 즉, 단삼 및 전칠삼 추출물의 제공을 위한 지속적인 농축; 가루화된 황기를 물과 함께 추출, 여과, 여과액의 적절한 농축, 알콜침전 수행, 얻어진 상등액의 재수득 및 상기 추출물 즉, 황기 추출물의 제공을 위한 지속적인 농축; 강진향을 물과 함께 환류추출 및 휘발성 기름(volatile oil)의 수집; 약학적으로 허용가능한 제형(dosage form)의 어떤 하나, 바람직하게는 점적제제(dripping pill)로 제조하기 위한 상기 휘발성 기름 및 첨가제(excipient), 두 추출물의 혼합. 또한, 상기 점적제제는 하기의 단계로 제조된다: 상기 단삼 및 전칠삼 추출물, 황기 추출물, 및 상기 추출물의 전체 무게의 2 내지 4배의 PEG-6000 제조, 잘 섞기 위하여 중탕냄비(water bath)에 용해, 강진향 휘발성 기름 첨가 및 종래의 방법에 의해 점적제제를 만들기 위해 혼합(hormonizing). 또한, 종래의 방법에 의해서 정제(tablet)도 얻을 수 있다.

본 발명의 더 나은 이해를 위해서, 다중심(multi-center), 무작위적(randomized), 이중맹검법(double-blind), 이중더미(double-dummy) 및 양성약 제어시험(positive drug controlled trial)이 실시되었다. 28일에서 2년까지 기간동안 AMI의 진단성 표준(diagnostic standard) 및 Qi 결핍(deficiency)으로 차별화된 및 TCM에 의한 혈액 정체증후군(blood stagnation syndrome)에 부합되는 3508명의 환자들이 연구되었다. 실시예 1(QSYQ로 부호화된)의 방법으로 제조된 0.5 g 한약조성물은 하루에 세 번 식사 후에 30분 동안 투약되었다. 아스피린은 양성약으로 사용되었다. 상기 환자는 1년 동안 치료를 받고, 6개월 동안 관찰되었다. 결과에서 보이는 바와 같이, 치션이치(Qi Shen Yi Qi) 점적제제(본 발명에 따라 제조된)와 아스피린[그룹사이(inter-group)의 비교를 위해 사용된 로그순위 검정(log-rank test)]사이에서, 급성심근경색이 있었던 환자에 있어서 비-치명적(non-fetal) 재경색, 비-치명적 뇌졸중, 심혈관질환 죽음에 있어서 통계학적인 차이를 찾지 못했다. 게다가, 아스피린과 비교하여, 죽음의 종점(end point of death) 발생을 감소시킴, 중증도 점수(severity score), 협심증의 빈도 및 기간의 감소, 니트로글리세린 투여량의 저하, TCM 증상의 시리즈 예를 들어, 가슴의 답답함, 두근거림, 자연적인 땀, 창백한 안색과 또한 삶의 질[시애틀 협심증 설문지(SAQ) 사용)의 개선에 있어 통계학적 차이를 찾지 못하였다. 본 발명의 한약 조성물은 급성심근경색이 있었던 환자의 2차 예방에 있어서 아스피린과 비슷한 효과가 있음을 나타낸다.

본 발명의 약어 및 통계의 실례

AE 부작용

FAS 전체 분석셋트(full analysis set)

SS 안전셋트(safety set)

PP 계획성 순응(per-protocol)

LOCF 마지막 관측값 진행 대체법(last observation carried forward)

PP 계획성 순응(per protocol)

Mean 의미있는 숫자(mean number)

SD 표준 편차(standard deviation)

Median 중간값(median value)

Min 최소값(minimum value)

Max 최대값(maximum value)

CI 신뢰구간(confidence interval)

HR 위험비율(hazard ratio)

발명의 목적

우선, 본 발명의 목적은 QSYQ의 장기간 투약 결과, 비-치명적(non-fetal) 재경색(re-infarction), 심혈관질환(cardiovascular) 죽음 및 비-치명적 뇌졸중(stroke)의 위험비율(hazard ratio, HR)의 감소에 있어서 영향을 조사 및 아스피린과 비교하여 비-열등성(non-inferiority) 여부를 조사하기 위한 것이다. 두 번째는 환자의 다른 임상적인 사건(clinical event) 및 삶의 질에 있어서 QSYQ의 영향을 이해하기 위한 것이다.

도 1은 주요 종료점 이벤트 시간의 카플란-메이어 곡선(Kaplan-Meier curve)를 나타낸 도이다(FAS).
도 2는 주요 종료점 이벤트 시간의 카플란-메이어 곡선(Kaplan-Meier curve)를 나타낸 도이다(FAS).
도 3은 주요 종료점 이벤트 시간의 카플란-메이어 곡선(Kaplan-Meier curve)를 나타낸 도이다(PP).
도 4는 주요 종료점 이벤트 시간의 카플란-메이어 곡선(Kaplan-Meier curve)를 나타낸 도이다(PP).
도 5는 죽음 종료점 이벤트 시간의 카플란-메이어 곡선(Kaplan-Meier curve)를 나타낸 도이다(FAS).
도 6은 죽음 종료점 이벤트 시간의 카플란-메이어 곡선(Kaplan-Meier curve)를 나타낸 도이다(FAS).
도 7은 죽음 종료점 이벤트 시간의 카플란-메이어 곡선(Kaplan-Meier curve)를 나타낸 도이다(PP).
도 8은 죽음 종료점 이벤트 시간의 카플란-메이어 곡선(Kaplan-Meier curve)를 나타낸 도이다(PP).

일반적인 설계

다중심(multi-center), 이중맹검(double blind), 이중더미(double dummy), 무작위적(randomized) 및 양성약 제어 임상시험(positive drug controlled clinical study)가 수행되었다.

대규모 무작위 통제시험(large-scale randomized controlled trial) 방법이 사용되었다. 상기 방법은 동, 서, 남, 북 및 중심 중국의 5개 지역의 임상시험의 16개 부도심(sub-center)[3등급 병원(grade class III hospital)] 및 84개의 병원에서 동시에 수행되었다.

무작위적 방법: 집중형 무작위추출

제조된(ready-made) 임의 순서표(Random Sequence Table)(컴퓨터에 의해 생산됨)에 따르면, 개체는 자동음성정보시스템(Interactive Voice Respinse System, IVRS)를 통해 1:1dml 비율로 두 개의 치료군중 어느 하나에 임의로 배정된다.

개체가 포함(inclusion)/제외(exclusion) 기준(criteria)을 만날 때, 연구자들은 IVRS라 부르고, 상기 IVRS는 특정 식별 부호(code) 및 임의의 수를 배정한다. IVRS에 의해 배정된 상기 특정 식별 부호 및 임의의 번호는 고유의 것이다. 이들은 개체의 식별 및 어떤 약을 개체가 받았는지 나타내기 위해 사용된다.

본 발명에서 이중맹검의 목적을 달성하기 위하여, QSYQ의 플라시보(placebo)가 개발되었다. 이는 QSYQ와 반드시 같은 포장 및 기본적으로 같은 모습, 형태 및 색을 가져야 하는 것이 요구된다. 또한, 아스피린(aspirine) 정제(tablet)도 아스피린과 같은 포장 및 기본적으로 같은 모습, 형태 및 색을 갖는다. 각각의 개체를 위하여, 한 달 투여량이 QSYQ 및 아스피린의 플라시보 또는 아스피린 및 QSYQ의 플라시보를 포함하여 작은 박스에 포장되었다. 세 달 투여량은 큰 박스에 포장되었고, 각각의 약은 같은 번호를 갖는다.

고유의 번호는 연구약 라벨(study medicine label) 위에 견본인쇄(pre-print)되었다. IVRS를 통해, 상기 약은 이를 필요로 하는 개체에 무작위로 배정된다. 상기 라벨은 두 부분으로 나누어졌다: 약을 어떻게 사용하는지 설명하기 위해 박스 위에 붙여진 부분 및 다른 정보; 제거가능한 부분은 떼어지고, 약분포 표(Drug Distribution Table) 위에 붙여졌다. 게다가, 상기 약 분배자는 약분포 수첩(Drug Distribution Diary)에 각 관찰(observation)의 약번호(medicine number)를 기록해야한다.

양성 대조 약

아스피린(aspirine, AS)이 심근경색(myocardial infarction)의 2차 예방을 위한 일반적인 약으로 사용되었다.

투약 방법

1. QSYQ 치료군(treating group): 하루에 세 번 식사 후, QSYQ 0.5 g을 30분간 투약, 동시에 하루에 한번 장의(enteric) 코팅된 아스피린 정제(4 정제)의 100 mg 플라시보를 복용한다.

2. 아스피린 대조군(control group): 하루에 한번 식사 후, 장의 코팅된 아스피린 정제(4 정제)를 30분 간 투약, 동시에 하루에 세번, QSYQ의 0.5 g 플라시보를 복용한다.

샘플크기의 계산

샘플크기는 하기의 추정(assumption)에 의해 계산된다. 이전의 임상 경험에 따르면, 1년 이내에 MI(심근경색)의 발생은 약 5%이다. 치료가 죽음 위험을 50%(즉, HR이 0.5이였다), 하락 비율(dropping rate)을 20%까지 줄일 수 있다고 가정하면, 적어도 3000 연구 개체의 전체 번호가 필요하다[시험군(trial group): 1800 건(case), 힘 = 90%, 양쪽의 알파(bilateral alpha) = 0.05]. 연구기간은 18개월, 처음 12개월은 치료기간 및 나중의 6개월은 후속조치(follow-up)기간이었다.

평가지수

I. 1 지수의 정의

I. 1. 1 종료점 이벤트( endpoint event )

(1) 심혈관질환(cardiovascular) 이벤트는 a. 재경색(re-infarction), b. 심각한 부정맥(severe arrhythmia), c. 심부전(heart failure), d. 심장성 쇼크(cardiogenic shock), e. 혈관재생(revascularization)[중재적 치료(interventional therapy) 및 관상동맥 우회로 이식술(coronary artery bypass grafting)]을 포함한다.

(2) 비-심혈관질환(non-cardiovascular) 이벤트는 a. 뇌졸중(stroke), b. 폐색전(pulmonary embolism), c. 말초혈관(peripheral vascular) 이벤트, d. 종양(tumor)를 포함한다.

(3) 죽음 이벤트는 a. 관상동맥성 심장질환 죽음(coronary heart disease death), b. 다른 심혈관질환 죽음(other cardiovascular death), c. 비-심혈관질환 죽음을 포함한다.

I. 1. 2 협심증( angina pectoris ) 및 TCM 증상의 점수

I. 1. 3 삶의 질

하기 5개 부분을 포함하는 시애틀 협심증 설문지(Seattle angina questionnaire, SAQ)의 19개 질문이 있다: 물리적 제약(physical limitation, PL), 협심증의 안정성(anginal stability, AS), 협심증 빈도(anginal frequency, AF), 치료만족(treatment satisfaction, TS) 및 질병자각(disease perception, DP). 의사에 의해 필요한 설명을 들은 후, 상기 질문은 환자 각각에 의해서 답해진다.

I. 2 치료표준( treatment standard )

치료표준은 4등급으로 나누어졌다. 첫 번째 등급 표준은 1차 종료점 이벤트에 속하고, 그리고 2, 3 및 4등급은 2차 종료점 이벤트에 속한다.

상기 첫 번째 등급은 비-치명적 재경색, 비-치명적 뇌졸중 및 심혈관질환 죽음을 포함한다.

상기 두 번째 등급은 심각한 부정맥, 심부전, 심장성 쇼크 및 혈관재생을 포함한다.

상기 세 번째 등급은 말초혈관 이벤트, 폐색전 및 비-심혈관질환 죽음을 포함한다.

상기 네 번째 등급은 협심증, TCM 증상 및 SAQ를 포함한다.

본 발명의 상기 1차 종료점 이벤트는 약의 첫 번째 투약으로부터 1년 이내에 종료점 이벤트가 발생한다. 탈퇴한 개체(예를 들어, 합의에 의한 취소 또는 후속조치를 못함)는 마지막 평가에서 지워진다. 본 발명의 상기 종료점은 군으로 임의적으로 배정된 마지막 개체로부터 1년 후이다(12 개월).

I. 2. 1 치료법의 효과를 위한 주요 지표

주요 종료점 이벤트의 발생

상기 주요 종료점 이벤트는 비-치명적 재경색, 비-치명적 뇌졸중 및 심혈관질환 죽음을 포함하는 첫 번째 등급 종료점 이벤트로 정의된다. 상기 이벤트의 어느 하나가 발생할 때까지, 이는 주요 종료점 이벤트의 발생으로 간주된다. 다른 경우는 삭제될 것이다.

상기 주요 종료점 이벤트 시간은 하기의 방법에 따라 계산되었다. 만약 상기 종료점 이벤트가 발생하면, 그 시간은 약의 첫 번째 투약에서부터 상기 언급된 이벤트의 어느 하나가 발생한 때의 시간까지 기간으로 정의된다(만약 같은 질병에 있어서 복수의 종료점 이벤트가 있을 경우, 이벤트가 발생한 가장 최근의 시간이 주요 종료점 이벤트 시간이라고 간주된다.). 만약 연구의 종료 전에 어떠한 이유로 개체가 실험에서 탈퇴하거나, 후속조치를 못했을 경우, 상기 시간은 철회의 기본(basis of withdrawal) 또는 후속조치를 못한 시간으로 계산된다. 만약 개체가 마지막 관찰까지 생존한다면, 상기 시간은 마지막 관찰 시간으로 계산된다.

I. 2. 2 치료법의 효과를 위한 두 번째 지표

상기 두 번째 지표는 전반적인 생존시간, 협심증점수, TCM 증상점수 및 SAQ를 포함한다.

전반적인 생존시간

죽음 종료점은 연구기간 동안 어떠한 이유가 원인이 되어 사망한 것을 언급한다. 다른 경우는 검열(censorship)으로 정의된다.

죽음 종료점 시간은 하기의 방법에 따라 계산된다. 상기 시간은 약의 첫 번째 투약으로부터 종료점 이벤트가 발생하는 시간까지의 기간을 고려하고, 비-종료점 시간은 주요 종료점 이벤트의 방법과 관련하여 정의된다.

I. 3 안전지표는 하기를 주로 포함한다:

부작용은 환자가 피험자동의서(informed consent form, ICF)에 사인을 하고 시험에 등록을 한 시간에서부터 치료의 끝까지 기간 동안, 시험약 또는 시험약이 아닌 약을 복용한 여부에 관계없이 발생한 어떠한 부정적인 의학의 이벤트를 고려한다.

심각한 부작용은 죽음 또는 삶에 위협적인 다른 경우, 입원치료를 유발하는 이벤트, 지속적인 입원치료, 영구적(permanently) 또는 심각한 장애(disability) 또는 기형(malformation)의 원인을 포함한다.

통계적모집단( statistical population )

1. 전체 분석셋트(full analysis set, FAS) 집단

이상적인 경우의 셋트는 가능한 한 무작위적인 개체로부터 최소의 또는 부당한 경우를 제외하고 의도적 치료원칙(intentional treatment principle)에 따라서 수립되었다.

분실한 데이타 처리( missing data processing )

(1). 종료점 이벤트는 생존(survival) 데이타 분석에 따라 처리된다. 통계학적 분석의 부분에서 치료법의 효과를 위한 주요지표를 보라.

(2). 다른 치료지표는 SAQ에 기록된 협심증 점수, TCM 증상 점수 및 다양한 평가결과를 포함한다. 앞서 언급된 지표를 위한 상기 분실한 값은 가장 가까운 마지막 관측값 진행 대체법(last observation carried forward, LOCF) 추정법(estimation method) 근거에 의해 추정된다.

2. 순응 피험자(per-protocol, PP) 집단

또한, 상기 PP군은 유효한 경우(valid case), 유효한 샘플(valid sample) 또는 평가할 수 있는 경우(evaluable case)로 불려졌다. 모든 시험 프로그램에 응하여 상기 데이타 셋트가 과학적 모델에 의해 보여진 유효한 경우의 부분집합을 발생시킴을 확신시켰다.

3. 안전셋트(safety set, SS) 집단

상기 본 시험의 SS군은 무작위추출(randomization) 후 적어도 하나의 치료를 받은 개체로 구성되었다.

통계학적 분석 모집단의 분할은 블라인드 검토모임(blind review meeting)에서 임상연구자(clinical researcher), 데이타 매니저(data manager) 및 통계분석전문가(statistical analysis expert)에 의해 연대적으로 결정된다.

통계학적 분석방법

I. 4 일반적원리

양측검정(two-sided test)가 모든 통계학적 검정에 사용되었다. 이는 통계학적 유의성(significance)를 갖도록 믿어졌다(p ≤ 0.05, 특별히 명시하지 않는 한).

양적인 지표(quantitative indexes)는 의미있는 숫자(mean value), 표준 편차(standard deviation), 중간값(median value), 최소값(minimum value), 최대값(maximum value)로 나타난다.

분류지표(classification indexes)는 샘플의 숫자 및 이의 퍼센트(percentage)로 나타난다.

I.5 치료법 효과의 평가

I. 5. 1 기준치

상기 기준치는 투약 전에 군에 들어온 환자의 #1 관찰로 정의되었다. 상기 기준치 평가는 FAS 집단에서 수행되었다.

t-검정 또는 윌콕슨 순위 합 검정(Wilcoxon rank sum test) 중 하나가 협심증의 전체 및 하나의 점수, TCM 증상의 전체 및 하나의 점수 및 SAQ에 기록된 각각 질문의 점수에 의해 비교된 그룹-사이(inter-group) 기준치로 사용되었다.

I. 5. 2 주요 치료법 효과의 평가

주요 치료법 효과는 주요 종료점 이벤트의 생존률(survival rate)을 고려한다.

캐플런-메이어(Kaplan-Meier) 방법은 실험군 및 대조군 양쪽에 있어서 주요 종료점 이벤트의 생존률을 추정하기 위하여 사용되었다. 상기 생존곡선(survival curve)는 25%, 50% 및 75% 변위치(quantile)에서 시작시간을 계산 후 수립되었다. 로그-순위 검정법은 그룹-사이 비교를 위하여 사용되었다.

콕스 비례 위험 회귀모델(Cox proportional hazard model)는 이의 95% 신뢰구간(confidence interval)을 계산하기 위하여 대조군과 비교한 시험군의 종료점 이벤트 생성 위험을 확인하기 위해 사용되었다.

주요 종료점 이벤트의 정의 및 계산 방법에 대하여, 치료법 효과의 지표에서 관련부분을 보라.

I. 5. 3 2차 치료법 효과의 평가

이는, 치료 1, 3, 6, 9, 12개월 후 및 후속처리 18개월 후에 있어서, 협심증 점수, TCM 증상 점수 및 삶의 질 점수가 무작위 추출로 측정된 전반적인 생존시간, 협심증 점수, TCM 증상 점수 및 삶의 질 점수를 포함한다.

I. 5. 3. 1 전반적인 생존시간

분석방법은 주요 종료점 이벤트의 생존률을 고려한다. 전반적인 생존시간의 정의 및 계산 방법에 대하여, 치료법 효과의 지표에서 관련부분을 보라.

I. 5. 3. 2 협심증 점수

협심증 점수의 합은 매일 관찰기간 및 기준치와 비교하여 관찰의 변화에 의해 설명되었다. t-검정 또는 윌콕슨 순위 합 검정은 그룹-사이의 비교를 위해 사용되었다. 총 점수의 등급은 모든 관찰에 의해 평가되었고, 윌콕슨 순위 합 검정은 그룹-내의 비교를 위해 사용되었다. t-검정 및 한 쌍인(pairing) 부호 순위 검정(signed rank sum test)는 기준치와 비교하여 군 사이의 모든 관찰에 의한 점수의 합의 변화를 분석하기 위해 사용되었다.

하나의 협심증 점수는 모든 관찰 시간-지점(time-point) 및 기준치와 비교한 관찰의 변화를 나타낸다. 윌콕슨 순위 합 검정은 그룹-사이 비교를 위해 사용되었다. 한 쌍인 부호 순위 검정법은 기준치와 비교하여 군 사이의 모든 관찰에 의한 점수의 합의 변화를 분석하기 위해 사용되었다.

I. 5. 3. 3 TCM 증상 점수

상기 분석방법은 협심증 점수를 고려한다.

I. 5. 3. 4 SAQ

SAQ의 모든 평가 결과는 관찰 기간동안 나타나고, 및 윌콕스 순위 합 검정법은 그룹-사이 비교를 위하여 사용되었다.

I.6 안전의 평가

I. 6. 1 연구에서 환자의 노출시간( exposure time )

관찰시간(일) = (끝난 날짜 - 시작 날짜) + 1

치료시간(medication time)(일) = (마지막 날짜 + 처음 날짜) + 1

I. 6. 2 안전의 평가를 위한 지표

부정적인 이벤트는 등록 후에 어떤 시간에도 평가된다. 안전 집단(safety population)은 안전의 평가를 위한 지표를 위해 사용되었다.

I. 6. 3 안전평가 방법

발생, 부정적인 이벤트의 비율(proportion) 및 수는 각각의 치료군 내의 군에 의해 군으로 설명되었다. 부정적인 이벤트, 및 부정적인 이벤트와 관련된 하나 및 심각한 부정적 이벤트에 의해서 시험으로부터 실패한 환자는 리스트에 설명되었다.

통계학적 분석의 결과

본 연구에 있어서, 상기 데이타는 블라인드 검토(blind review)를 위한 것이고, 그리고나서 잠겼다(locked).

스폿(spot)에서 블라인드가 열린 후, 상기 결과는 첫 번째 시간을 위해 #A 및 #B의 두 개의 군으로 나누어졌고, 치료법 효과를 위한 주요 지표가 계산되었다. 두번째로 블라인드가 열린 후, #A군은 시험군 및 #B는 대조군이었다.

총 3508명의 환자가 본 연구에 등록되었고, 각각 1748명의 환자가 시험군 및 1760명의 환자가 대조군이었다. FAS 집단에 들어간 3505명의 환자가 있었고, 각각 1746명의 환자가 시험군 및 1759명의 환자가 대조군이었다. PP 집단에 들어간 2956명의 환자가 있었고, 각각 1747명의 환자가 시험군 및 1760명의 환자가 대조군이었다.

치료법 효과를 위한 지표

기준치:

군(group)사이에 TCM 증상의 피로(fatigue) 지표에 의한 통계학적으로 중요한 차이점을 제외하고(P ＞ 0.05), 다른 지표에서 통계학적으로 중요한 차이점은 발견되지 않았다(P ＞ 0.05).

치료법 효과를 위한 주요 지표:

주요 종료점 이벤트의 발생

주요 종료점 이벤트의 카플란-메이어 시간곡선(FAS)에 대해서는, 도 1 및 도 2를 보라.

주요 종료점 이벤트의 카플란-메이어 시간곡선(FAS)에 대해서는, 도 3 및 도 4를 보라.

I. 6. 4 2차 치료법 효과

I. 6. 4. 1 전체적인 생존시간

주요 종료점 이벤트의 카플란-메이어 시간곡선(FAS)에 대해서는, 도 5 및 도 6을 보라.

주요 종료점 이벤트의 카플란-메이어 시간곡선(PP)에 대해서는, 도 7 및 도 8을 보라.

I. 6. 4. 2 협심증 점수

협심증 점수의 합은 모든 관찰기간 및 기준치와 비교하여 관찰의 변화에 의해서 설명되었다. t-값 또는 윌콕스 순위 합 검정이 그룹-사이 비교를 위해 사용되었다. 총합점수의 등급은 모든 관찰에 의해 계산되었고, 윌콕스 순위 합 검정이 그룹-사이 비교를 위해 사용되었다. t-값 및 한 쌍인 부호 순위 검정은 기준치와 비교하여 군 사이의 모든 관찰에 있어서 총 점수의 변화를 분석하기 위해 사용되었다.

한 협심증 점수는 모든 관찰 시간-지점 및 기준치와 비교하여 관찰의 변화에 의해 설명되었다. 윌콕스 순위 합 검정은 그룹-사이 비교를 위하여 사용되었다. 한 쌍인 부호 순위 검정은 기준치와 비교하여 군 사이의 모든 관찰에 있어서 총 점수의 변화를 분석하기 위해 사용되었다.

I. 6. 4. 3 TCM 증상 점수

분석 방법은 협심증 부분에 언급되었다.

I. 6. 4. 4 시애틀 협심증 설문지( Seattle angina questionnaire , SAQ )

다른 관찰 및 그룹 내 비교에 있어서 묘사된 SAQ의 설문지 평가 결과는 윌콕스 순위-합 검정(Wilcoxon Rank-sum test)에 의해 검정되었다.

I. 7 안전성 평가

심각한 부작용은 관찰되지 않았다.

실시예

본 발명의 약제(medicament)는, 하기에 언급된 실시예에 의해서 더욱 자세히 설명될 것이고, 이는 단지 본 발명을 자세히 묘사하기 위한 것일 뿐 제한하는 것은 아니다.

실시예 1

(1) 제형(formulation)

황기(Radix Astragli) 86.5 g

단삼(Radix Salviae Miltiorrhizae) 21.3 g

전칠삼(Radix Notoginseng) 3.5 g

강진향(Lignum Dalbergiae Odoriferae) 20.6 g

애주번트(adjuvant) PEG-6000 30 g

단삼 및 전칠삼의 추출

굵게 파쇄한 단삼 및 전칠삼을 추출 탱크에 넣고, 상기 단삼 및 전칠삼 생약(crude drug) 중량부의 7배의 물을 붓고 각 2시간씩 2회 달인다(decoct). 상기 달인즙(decoction)을 혼합(combination) 후, 상기 혼합액에서 900 mL 양의 추출물을 얻기 위해 여과 및 농축하였다. 그리고 나서, 95%(v/v) 에탄올을 상기 얻어진 추출물에 첨가하여 최종 에탄올의 함량(content)을 70%(v/v)가 되도록 만들고, 상층액(supernatant)를 분리하기 위하여 12 내지 24시간 동안 가만히 두었다가 상기 상층액을 여과하였다. 상기 여과액은 에탄올 제거를 통하여 1.32 ~ 1.38(50 ~ 60℃)의 상대밀도(relative density)를 가진 추출물로 농축되었다.

황기의 추출

파쇄된 황기를 추출 탱크에 넣고, 상기 황기 생약 중량부의 6배의 물을 붓고 첫 번째는 2시간 동안, 두 번째는 1시간 동안 2회 달인다. 상기 달인즙을 혼합 후, 상기 혼합액에서 1500 mL 양의 추출물을 얻기 위해 여과 및 농축하였다. 그리고나서, 95%(v/v) 에탄올을 상기 얻어진 추출물에 첨가하여 최종 에탄올의 함량(content)을 60%(v/v)가 되도록 만들고, 상층액을 분리하기 위하여 12 내지 24시간 동안 가만히 둔 후, 상기 상층액은 에탄올 제거를 통하여 400 mL 양의 추출물로 농축되었다. 반복적으로, 95%(v/v) 에탄올을 상기 얻어질 추출물에 첨가하여 최종 에탄올의 함량을 80(v/v)가 되도록 만들고, 상층액을 분리하기 위하여 12 내지 24시간 동안 가만히 둔 후, 상기 상층액은 에탄올 제거를 통하여 1.32 ~ 1.38(50 ~ 60℃)의 상대밀도를 가진 추출물로 농축되었다.

강진향의 추출

강진향은 휘발성 기름(volatile oil)을 모으기 위하여, 상기 강진향 생약 중량부의 5배의 물을 첨가하여 5시간 동안 환류추출되었다.

상기 언급된 단삼 및 전칠삼의 추출물, 황기 추출물 및 PEG-6000을 중탕 냄비(water bath)에서 혼합되고 녹여졌다(melted). 잘 녹을 때까지 상기 강진향의 휘발성 기름을 첨가하였다. 균질하게(homogenized) 혼합된 후, 상기 혼합물(mixture)은 1000개의 점적제제(dripping pill)을 제공하기 위해 드립핑 기계(dripping machine)로 옮겨졌다.

실시예 2

1000개의 점적제제는 제형을 제외하고, 상기 실시예 1과 같은 방법으로 제조되었다:

황기(Radix Astragli) 40.6 g

단삼(Radix Salviae Miltiorrhizae) 44.8 g

전칠삼(Radix Notoginseng) 11.2 g

강진향(Lignum Dalbergiae Odoriferae) 38.6 g

애주번트(adjuvant) PEG-6000 30 g

실시예 3

황기(Radix Astragli) 77.3 g

단삼(Radix Salviae Miltiorrhizae) 22.8 g

전칠삼(Radix Notoginseng) 4.8 g

강진향(Lignum Dalbergiae Odoriferae) 30.5 g

애주번트(adjuvant) PEG-6000 28 g

실시예 4

황기(Radix Astragli) 40.3 g

단삼(Radix Salviae Miltiorrhizae) 39.2 g

전칠삼(Radix Notoginseng) 8.2 g

강진향(Lignum Dalbergiae Odoriferae) 46.8 g

애주번트(adjuvant) PEG-6000 25 g

실시예 5

황기(Radix Astragli) 36.5 g

단삼(Radix Salviae Miltiorrhizae) 32.4 g

전칠삼(Radix Notoginseng) 6.2 g

강진향(Lignum Dalbergiae Odoriferae) 41.7 g

애주번트(adjuvant) PEG-6000 22 g

실시예 6

황기(Radix Astragli) 65.2 g

단삼(Radix Salviae Miltiorrhizae) 38.9 g

전칠삼(Radix Notoginseng) 9.3 g

강진향(Lignum Dalbergiae Odoriferae) 32.5 g

애주번트(adjuvant) PEG-6000 40 g

실시예 7

황기(Radix Astragli) 56.2 g

단삼(Radix Salviae Miltiorrhizae) 32.5 g

전칠삼(Radix Notoginseng) 6.2 g

강진향(Lignum Dalbergiae Odoriferae) 41.6 g

애주번트(adjuvant) PEG-6000 22 g

실시예 8

제형

황기(Radix Astragli) 86.5 g

단삼(Radix Salviae Miltiorrhizae) 21.3 g

전칠삼(Radix Notoginseng) 3.5 g

강진향(Lignum Dalbergiae Odoriferae) 20.6 g

상기 언급된 생약의 추출방법은 실시예 1과 같고, 상기 추출물, 자당(sucrose) 및 덱스트린(dextrin)이 1:3:1 중량부의 비율로 제공되었으며, 종래의 방법에 의해 캡슐(capsule)로 제조되었다.

실시예 9

제형

황기(Radix Astragli) 65.5 g

단삼(Radix Salviae Miltiorrhizae) 25.8 g

전칠삼(Radix Notoginseng) 9.5 g

강진향(Lignum Dalbergiae Odoriferae) 46.4 g

상기 언급된 생약의 추출방법은 실시예 1과 같고, 상기 추출물, 자당(sucrose) 및 덱스트린(dextrin)이 1:3:1 중량부의 비율로 제공되었으며, 종래의 방법에 의해 200개의 정제(tablet)로 제조되었다.

실시예 10

제형

황기(Radix Astragli) 35.5 g

단삼(Radix Salviae Miltiorrhizae) 50.8 g

전칠삼(Radix Notoginseng) 16.3 g

강진향(Lignum Dalbergiae Odoriferae) 52.3 g

상기 언급된 생약의 추출방법은 실시예 1과 같고, 상기 추출물, 자당(sucrose) 및 덱스트린(dextrin)이 1:3:1 중량부의 비율로 제공되었으며, 종래의 방법에 의해 200 봉지의 과립제(granules)로 제조되었다.

Claims

하기의 중량비(weight percentage)에 의한 생약(crude drug)으로 구성된 제형으로부터 제조된, 심근경색(myocardial infarcion)의 2차 예방을 위한 약재(medicament)의 제조에 있어서 한약조성물(Chinese medicine composition)의 용도:
황기(Radix Astragli) 22.2% ~ 66.8%,
단삼(Radix Salviae Miltiorrhizae) 11.6% ~ 33.4%,
전칠삼(Radix Notoginseng) 2.5% ~ 13.5%, 및
강진향(Lignum Dalbergiae Odoriferae) 14.5% ~ 44.3%.
제 1항에 있어서, 상기 심근경색의 2차 예방은 급성(acute) 심근경색 후의 환자에 있어서 심혈관질환 이벤트(cardiovascular event)의 발생을 감소시키기 위한 것을 특징으로 하는 한약조성물의 용도.
제 2항에 있어서, 상기 심혈관질환 이벤트는 재경색(re-infarction), 심각한 부정맥(severe arrhythmia), 심부전(heart failure), 심장성 쇼크(cardiogenic shock) 및 혈관재생(revascularization)의 하나 또는 그 이상의 질병을 포함하는 것을 특징으로 하는 한약조성물의 용도.
제 1항에 있어서, 상기 심근경색의 2차 예방은 급성 심근경색 후 환자에 있어서 비-심혈관질환 이벤트(non-cardiovascular event)의 발생을 감소시키기 위한 것을 특징으로 하는 한약조성물의 용도.
제 4항에 있어서, 상기 비-심혈관질환 이벤트는 뇌졸중(stroke), 폐색전(pulmonary embolism), 말초혈관(peripheral vascular) 이벤트 및 종양(tumor)의 하나 또는 그 이상의 질병을 포함하는 것을 특징으로 하는 한약조성물의 용도.
제 1항에 있어서, 상기 심근경색의 2차 예방은 죽음 이벤트(death event)의 발생을 감소시키기 위한 것을 특징으로 하는 한약조성물의 용도.
제 6항에 있어서, 상기 죽음 이벤트는 관상동맥성 심장질환 죽음(coronary heart disease death), 다른 심혈관질환 죽음(other cardiovascular death) 및 비-심혈관질환 죽음(non-cardiovascular death)의 하나 또는 그 이상의 질병을 포함하는 것을 특징으로 하는 한약조성물의 용도.
제 1항에 있어서, 상기 심근경색의 2차 예방은 급성 심근경색 후의 환자에 있어서 협심증(angina pectoris)의 발작을 완화하기 위한 것을 특징으로 하는 한약조성물의 용도.
제 8항에 있어서, 상기 급성 심근경색 후의 환자에 있어서 협심증의 발작 완화의 효과는 발작의 빈도 감소, 지속이 짧아짐, 통증 정도를 덜어줌, 니트로글리세린 투약량의 감소 및 가슴통증, 가슴의 답답함, 가쁜 숨, 피로, 두근거림, 자연적인 땀 발생뿐만 아니라 창백한 안색의 하나 또는 그 이상의 증상 개선을 위한 것을 특징으로 하는 한약 조성물의 용도.
제 1항에 있어서, 상기 심근경색의 2차 예방은 급성 심근경색 후의 환자에 있어서 삶의 질을 개선하기 위한 것을 특징으로 하는 한약조성물의 용도.
제 10항에 있어서, 상기 급성 심근경색 후의 환자에 있어서 삶의 질을 개선 효과는 물리적인 활동의 제한 정도, 협심증의 꾸준한 상태(steady status) 및 협심증(angina)의 발작 빈도의 하나 또는 그 이상을 개선하기 위한 것을 특징으로 하는 한약조성물의 용도.
제 1항 내지 제 11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 한약조성물은 하기의 중량비(weight percentage)에 의한 생약(crude drug)으로 구성된 제형으로부터 제조된 것을 특징으로 하는 한약조성물의 용도:
황기(Radix Astragli) 30.8% ~ 57.2%,
단삼(Radix Salviae Miltiorrhizae) 15.4% ~ 28.6%,
전칠삼(Radix Notoginseng) 3.5% ~ 6.5%, 및
강진향(Lignum Dalbergiae Odoriferae) 20.6% ~ 38.2%.
제 6항에 있어서, 상기 한약조성물은 하기의 중량비(weight percentage)에 의한 생약(crude drug)으로 구성된 제형으로부터 제조된 것을 특징으로 하는 한약조성물의 용도:
황기(Radix Astragli) 44.7%,
단삼(Radix Salviae Miltiorrhizae) 26.7%,
전칠삼(Radix Notoginseng) 6.3%, 및
강진향(Lignum Dalbergiae Odoriferae) 22.3%.
제 6항에 있어서, 상기 한약조성물은 하기의 중량비(weight percentage)에 의한 생약(crude drug)으로 구성된 제형으로부터 제조된 것을 특징으로 하는 한약조성물의 용도:
황기(Radix Astragli) 41.2%,
단삼(Radix Salviae Miltiorrhizae) 23.8%,
전칠삼(Radix Notoginseng) 4.5%, 및
강진향(Lignum Dalbergiae Odoriferae) 30.5%.