CN104547522B - 一种治疗心律失常的中药组合物及其应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种治疗心律失常的中药组合物，它是由下列重量份的原料药制成：黄芪9‑30份、葛根12‑30份、麦冬9‑15份、益母草15‑30份、川芎9‑15份、徐长卿15‑30份、瓜蒌皮9‑12份、苦参9‑15份。本发明还涉及上述药物在治疗心律失常中的应用。本发明在传统的益气养阴、活血化瘀的治疗方法上，提出怯风的治疗法则，将益气养阴、活血化瘀、怯风安神三法融合，取其“养、通、宁”之意，以达调养气血、阴平阳秘、活血祛风、宁心安神之效，临床实验表明，取得良好疗效。

Description

一种治疗心律失常的中药组合物及其应用

技术领域

本发明涉及一种治疗心律失常的中药组合物及其应用，具体地说，是一种以中草药为原料制备的中成药。

背景技术

心律失常是由于窦房结激动异常或激动产生于窦房结以外，激动的传导缓慢、阻滞或经异常通道传导，即心脏活动的起源和(或)传导障碍导致心脏搏动的频率和(或)节律异常。心律失常种类繁多，为便利诊治，根据心跳频率可分为缓慢型和迅速型两类。临床通常的早搏、房颤、房扑、室速、室颤等都为迅速心律失常；病态窦房结综合征、房室传导阻滞等属缓慢心律失常。

阵发性房颤为临床上常见的心律失常，未经正规治疗干预多数可演变成持续性房颤，并最终导致脑卒中、心衰甚至死亡等临床危险事件发生。高血压是导致房颤的最常见因素之一，两者同为脑卒中的高危因素，合并存在可增加脑卒中的发生。临床上针对两者合并存在的患者，在进行控制心室率及维持窦律的基础上，可使用ATI受体阻滞剂控制血压、逆转心房重构。常用以维持窦律的抗心律失常药在调节心肌细胞异常传导冲动消除心房内折返的同时，可存在着诱发心律失常的副反应。房颤的非药物治疗，包括了电复律、射频消融及外科迷宫手术治疗但因存在治疗后易复发、创伤较大、费用较高、技术尚未普及等多重因素，故虽然房颤射频消融术在2012版ESC指南中已提升至I类，但在我国药物治疗仍是大多数房颤治疗的首选。

房颤在80岁以上老年人群中发病率超过8％，此类老年人常同时合并高血压、心功能不全等慢性疾病。合并高血压的房颤患者更容易出现脑卒中、心衰等危险事件，治疗房颤时应立足于减少房颤复发，防止血栓形成及其并发症发生，彻底改善血流动力学状态以达到降低病死率的作用。西医研究显示，运用他汀类药物可以对高血压合并房颤患者的预后起到干预作用，他汀类药物可在很大程度上提高血管内皮功能，可通过抗炎和抗氧化机制来预防房颤。单纯运用西药控制心率、维持窦律，往往存在临床症状缓解不明显、易复发、副反应大等问题。中药复方以效果良好、副作用小等特点，为中药加载治疗房颤开拓了新思路。越来越多研究显示，中药复方加载治疗在缓解房颤患者临床不适症状方面相对于单纯西药治疗有着显著的优势。

冠心病心律失常是冠心病的主要临床表现之一，常能引起患者躯体不适，严重者进展为恶性心律失常，可引起严重血流动力学障碍，突发心脏猝死。一致认为恶性心律失常是心脏猝死(SCD)的主要原因，有效干预冠心病恶性心律失常的发生是降低SCD发生的关键。如何有效减少及防止恶性心律失常的产生，是目前临床研究的难点。冠心病心律失常的中医症型分布以心血瘀阻、气阴两虚等最为常见，在辨证施治过程中以益气养阴、活血化瘀等治疗常可取得显著的疗效，在临床上广为应用的治疗早搏的中成药稳心颗粒就是以益气养阴、活血化瘀为主创立。

目前，中医治疗心律失常多集中在益气养阴、活血化瘀，和补益心肺、活血化瘀，或益气健脾、活血化瘀等各种治疗手段上，医者们日趋一致认为活血化瘀应贯穿于治疗心悸始终，也从侧面反映出学者们一致认为血瘀证是心悸的主要病因之一。近来有更多的文献证明，益气养阴、活血化瘀法是有效治疗心律失常的治法，但单纯使用益气养阴、活血化瘀法治疗心律失常，仍不能获得满意疗效。

中国期刊《辽宁中医杂志》第41卷第4期，2010年4月，刊出的论文《定悸方对冠心病早搏的临床观察》，公开了定悸方与稳心颗粒治疗冠心病早搏气阴两虚型患者的临床疗效，其中定悸方方药组成为：黄芪、葛根、麦冬、益母草、川穹、徐长卿、瓜蒌、苦参等等。但上述论文并未公开该中药复方的所有组份及原料配比。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术中的不足，提供一种治疗心律失常的中药组合物。

本发明的再一的目的是，提供上述组合物在制备治疗心律失常的药物中的应用。

本发明的另一的目的是，提供上述组合物在制备治疗和/或预防高血压合并阵发性房颤药物中的应用。

为实现上述目的，本发明采取的技术方案是：

一种治疗心律失常的中药组合物，它是由下列重量份的原料药制成：黄芪9-30份、葛根12-30份、麦冬9-15份、益母草15-30份、川芎9-15份、徐长卿15-30份、瓜蒌皮9-12份、苦参9-15份。

所述的组合物是由下列重量份的原料药制成：黄芪12-25份、葛根12-25份、麦冬9-12份、益母草15-25份、川芎9-12份、徐长卿15-25份、瓜蒌皮9-11份、苦参9-13份。

所述的组合物是由下列重量份的原料药制成：黄芪12-18份、葛根12-18份、麦冬9-10份、益母草15-20份、川芎9-10份、徐长卿15-20份、瓜蒌皮9-10份、苦参9-11份。

所述的组合物是由下列重量份的原料药制成：黄芪15份、葛根15份、麦冬9份、益母草15份、川芎9份、徐长卿15份、瓜蒌皮9份、苦参9份。

所述的中药组合物的药剂是汤剂、胶囊剂、颗粒剂、片剂或合剂。

为实现上述第二个目的，本发明采取的技术方案是：

所述的中药组合物在制备治疗心律失常的药物中的应用。

所述的心律失常为室性早搏或房性早搏。

所述的心律失常为阵发性房颤、持续性房颤或永久性房颤。

所述的心律失常为气虚两阴型冠心病心律失常。

为实现上述第三个目的，本发明采取的技术方案是：

所述的中药组合物在制备治疗和/或预防高血压合并阵发性房颤药物中的应用。

表2结果表明，联合治疗组总有效率高于西医对照组；表3结果表明，在中医症候积分方面，联合治疗组临床症状改善率高于西医对照组，且统计学有明显差异性；表4结果表明，在炎症因子改善方面，联合治疗组中hs-CRP、IL-6相对于单纯西药组能降低到更低的阈值；表5结果表明，联合治疗组血清BNP水平降幅度优于对照组，差异具有统计学意义；表6结果表明，对于已存在左房结构改变、房径接近或超过正常值范围的房颤患者，能更加有效的控制及改善左房结构的改变，对可能存在发生房颤病理基础的患者进行早期及时干预，更好地调节离子通道紊乱、改善心功能情况、减轻心肌炎症、逆转房室重构、消除微循环障碍，从而对房颤患者的预后起到积极的作用；表7结果表明，照组的临床终点事件发生例数多于治疗组，且再住院率显著高于治疗组，本发明的药物在改善高血压合并阵发性房颤患者预后方面具有明显优势；表9结果表明，在药物治疗心律失常总体有效率方面，治疗组疗效优于西医对照组，优于活血祛风组；表10-表15结果表明，本发明的药物较单独使用益气养阴方或者单独使用活血祛风方更可有效治疗心律失常及干预恶性心律失常危险因子，尤其在QTc值研究中，功效显著，而且益气养阴、活血祛风法干预治疗QTc有交互作用趋势，能更好的干预治疗QTc，防止LQTs疾病发生，降低恶性心律失常发生可能性；表19结果表明，治疗组在西药撤减方面由于对照组，差异具有统计学意义；表20结果表明，治疗组对心悸症状的改善明显优于对照组，差异具有统计学意义。

注：瓜蒌为葫芦科植物栝楼、双边栝楼的果实。其全果称“瓜蒌”、“全瓜蒌”。其果皮称“瓜蒌皮”。其种子称“蒌仁”。其根称“天花粉”。处方别名：瓜蒌、栝楼、天瓜、全瓜蒌、银瓜蒌、糖瓜蒌；(瓜蒌皮)蒌皮、炙蒌皮、栝楼皮、栝楼壳；(瓜蒌仁)蒌仁、蒌子、瓜蒌子、栝楼子、栝楼仁、炒蒌仁。

本发明优点在于：

1、在传统的益气养阴、活血化瘀的治疗方法上，提出怯风的治疗法则，将益气养阴、活血化瘀、怯风安神三法融合，取其“养、通、宁”之意，以达调养气血、阴平阳秘、活血祛风、宁心安神之效，临床实验表明，取得良好疗效。

2、创新提出气阴两虚是缺血性心律失常的重要证型，痰瘀贯穿始终，风邪是其复发、迁延以及转变为恶性心律失常的重要致病因素。

3、创新提出干预危险因子，逆转心室重构，早期预防心律失常的发作，截断不良临床转归，体现中医“治未病-既病防变”思想。

4、本发明的治疗心律失常的中药组合物，其配伍符合中药“君臣佐使”原则，具有药味数较少，疗效高、无毒副作用的优点。

附图说明

附图1为实施例26中治疗后QTc(s)析因设计交互作用图。

附图2为实施例26中治疗后QTd(s)析因设计交互作用图。

具体实施方式

下面对本发明提供的具体实施方式作详细说明。

实施例1治疗儿心律失常药物一的制备(一)

黄芪15份、葛根15份、麦冬9份、益母草15份、川芎9份、徐长卿15份、瓜蒌皮9份、苦参9份。

实施例2治疗儿心律失常药物一的制备(二)

黄芪9份、葛根12份、麦冬9份、益母草15份、川芎9份、徐长卿15份、瓜蒌皮9份、苦参9份。

实施例3治疗儿心律失常药物一的制备(三)

黄芪9份、葛根30份、麦冬15份、益母草30份、川芎15份、徐长卿30份、瓜蒌皮12份、苦参15份。

实施例4治疗儿心律失常药物一的制备(四)

黄芪9份、葛根12份、麦冬15份、益母草30份、川芎15份、徐长卿30份、瓜蒌皮12份、苦参15份

实施例5治疗儿心律失常药物一的制备(五)

黄芪9份、葛根12份、麦冬9份、益母草30份、川芎15份、徐长卿30份、瓜蒌皮12份、苦参15份。

实施例6治疗儿心律失常药物一的制备(六)

黄芪9份、葛根12份、麦冬9份、益母草15份、川芎15份、徐长卿30份、瓜蒌皮12份、苦参15份。

实施例7治疗儿心律失常药物一的制备(七)

黄芪9份、葛根12份、麦冬9份、益母草15份、川芎9份、徐长卿30份、瓜蒌皮12份、苦参15份。

实施例8治疗儿心律失常药物一的制备(八)

黄芪9份、葛根12份、麦冬9份、益母草15份、川芎9份、徐长卿15份、瓜蒌皮12份、苦参15份。

实施例9治疗儿心律失常药物一的制备(九)

黄芪9份、葛根12份、麦冬9份、益母草15份、川芎9份、徐长卿15份、瓜蒌皮9份、苦参15份。

实施例10治疗儿心律失常药物一的制备(十)

黄芪30份、葛根30份、麦冬15份、益母草30份、川芎15份、徐长卿30份、瓜蒌皮12份、苦参15份。

实施例11治疗儿心律失常药物一的制备(十一)

黄芪25份、葛根18份、麦冬9份、益母草15份、川芎9份、徐长卿15份、瓜蒌皮9份、苦参9份。

实施例12治疗儿心律失常药物一的制备(十二)

黄芪25份、葛根25份、麦冬13份、益母草15份、川芎9份、徐长卿15份、瓜蒌皮9份、苦参9份。

实施例13治疗儿心律失常药物一的制备(十三)

黄芪28份、葛根26份、麦冬14份、益母草28份、川芎14份、徐长卿28份、瓜蒌皮11份、苦参13份。

实施例14治疗儿心律失常药物一的制备(十四)

黄芪19份、葛根18份、麦冬11份、益母草18份、川芎11份、徐长卿19份、瓜蒌皮11份、苦参11份。

实施例15治疗儿心律失常药物一的制备(十五)

黄芪12份、葛根14份、麦冬10份、益母草17份、川芎10份、徐长卿17份、瓜蒌皮10份、苦参11份。

实施例16治疗儿心律失常药物一的制备(十六)

黄芪22份、葛根24份、麦冬13份、益母草17份、川芎12份、徐长卿16份、瓜蒌皮12份、苦参10份。

实施例17治疗儿心律失常药物一的制备(十七)

黄芪15份、葛根12份、麦冬9份、益母草15份、川芎9份、徐长卿15份、瓜蒌皮9份、苦参9份。

实施例18治疗儿心律失常药物一的制备(十八)

黄芪15份、葛根30份、麦冬9份、益母草17份、川芎14份、徐长卿16份、瓜蒌皮9份、苦参11份。

实施例19治疗儿心律失常药物一的制备(十九)

黄芪30份、葛根12份、麦冬9份、益母草20份、川芎13份、徐长卿16份、瓜蒌皮10份、苦参11份。

实施例20治疗儿心律失常药物一的制备(二十)

黄芪22份、葛根18份、麦冬12份、益母草26份、川芎14份、徐长卿26份、瓜蒌皮11份、苦参14份。

实施例21治疗儿心律失常药物一的制备(二十一)

黄芪12份、葛根13份、麦冬10份、益母草26份、川芎13份、徐长卿17份、瓜蒌皮9份、苦参14份。

需要说明的是，实施例1-21所述的常规方法煎煮是中药汤剂常规的制作方法，即将所述的原料药加水煎煮成汤剂。

实施例22本发明中药组合物片剂/胶囊剂的制备

取实施例1-21任一所述的中药组合物，加8-12倍量水，煎煮1-3小时，滤出药汁。再加10倍量水，煎煮1.5-2.5小时，滤出药汁，合并二次煎液，静置，滤取上清液，浓缩，放冷，加浓缩液2.5倍量酒精，搅拌沉淀过夜。取上清液，浓缩至稠浸膏；加入制药辅料，真空干燥，粉碎制粒，压制成片剂或填充装胶囊剂。

实施例23本发明中药组合物颗粒剂的制备

取实施例1-21任一所述的中药组合物，加8-10倍量水，煎煮2.5-3.5小时，滤出药汁。再加10倍量水，煎煮2小时，滤出药汁，合并二次煎液，静置，滤取上清液，浓缩，放冷，加浓缩液2倍量酒精，搅拌沉淀过夜。取上清液，浓缩至稠浸膏；加适当制药辅料，制粒，干燥，整粒，得20g颗粒，分装10g/袋。

实施例24本发明中药组合物合剂的制备

取实施例1-21任一所述的中药组合物，加8-10倍量水，煎煮3小时，滤出药汁。再加8倍量水，煎煮2小时，滤出药汁，合并二次煎液，静置，滤取上清液，浓缩，放冷，加浓缩液2倍量酒精，搅拌沉淀过夜。取上清液，浓缩至稠浸膏；加适当制药辅料，制成合剂。

实施例25本发明中药组合物干预高血压合并阵发性房颤临床疗效评价

1.临床资料

1.1一般资料

全部病例为2013年-2014年岳阳医院中医内科心律失常专病门诊、中医内科普通门诊、中医内科病房及心内科普通门诊、心内科病房。分层随机化进行分组，根据高血压不同分级分为3层，每层例数随机排列，每层中的受试者随机分配到联合治疗组、西药对照组中。

1.2纳入标准

1.2.1随访病例符合2006版欧洲心脏病学会(ESC)《心房颤动治疗指南》的阵发性房颤诊断；2007年欧洲高血压学会ESH/欧洲心脏病学会ESC血压水平的定义。

1.2.2中医辨证主症：心悸；次症：气短，体倦乏力，少寐多梦，心烦，自汗盗汗，口干；舌脉：舌红，少苔，脉细数无力，中医辨证为气阴两虚证。

1.3排除标准

⑴年龄在18周岁以下或80周岁以上者；⑵心肌病、心包炎所致阵发性房颤者；⑶合并慢性阻塞性肺疾病、甲状腺功能亢进和嗜铬细胞瘤者；⑷电解质紊乱，药物所致阵发性房颤患者；⑸适合进行ICD(植入型体内自动除颤器)或射频消融术患者；⑹有肝、肾、肺脏病变、血液病变、肿瘤或其他代谢疾病；⑺严重心衰，心功能3级以上；⑻妊娠期女性、分娩不足1年者、外科手术不足1年者；⑼心率＜60次/分；⑽已接受其它有关治疗，可能影响本研究的效应指标观察者；⑾已知对试验药物成份过敏者。

1.4脱落标准

不符合纳入标准或符合排除标准者；受试者依从性差，不能按时按疗程完成中药治疗者；治疗过程中出现过敏反应或严重不良事件者。

2.治疗与观察方法

2.1治疗方法

2.1.1药物干预：⑴节律控制：普罗帕酮150mg每日三次；⑵室率控制：地高辛0.125—0.25mg/d或倍他乐克起始6.25mg每日两次；⑶抗凝治疗：CHADS2评分大于2分者华法林抗凝治疗，不适合华法林抗凝者阿司匹林加氯吡格雷治疗；⑷上游干预：包括基础病治疗，ACEI或ARB类药物抑制心室重构等。

2.1.2西药对照组：仅采用常规西医治疗8周。

2.1.3联合治疗组：在常规西医治疗的基础上，给予实施例1所制备的药物12g，按常规方法煎煮，一日三次，并按期随访一年。

2.2观察指标与方法

2.2.1安全性指标：治疗随访期间一般体检项目情况，血常规、肝、肾功能等变化详细记录用药期间不良反应。

2.2.2主要效应指标：比较两组患者治疗8周后的房颤复发率，疗效评定标准按照1979年全国中西结防治冠心病、心绞痛、心律失常研究座谈会修订的《常见心律失常病因、严重程度及疗效判断标准》。

2.2.3次要效应指标：比较两组患者治疗8周前后的中医症候积分量表评分，中医证候疗效评价标准按照参照1993年《中药新药临床研究指导原则》中的有关规定。

2.2.4干预指标：分为特殊实验室指标，包括BNP、二聚体DDi、C-反应超敏蛋白(hsCRP)、肿瘤坏死因子-a(TNF-a)、白介素6(IL-6)及左房内径和左室功能。血清IL-6及TNF-a采用Elisa法，试剂盒由R&D公司提供。

2.3统计学方法

采用SPSS17.0进行。计量资料：若数据服从正态分布，数据以均数士标准差表示，统计学推断选用t检验或方差分析；如数据不服从正态分布，数据以中位数、最大值、最小值表示，统计推断选用秩和检验。计数资料：频率、相对数、率、比等，统计推断选用卡方或秩和检验。P值<0.05认为是有统计学差异。

3.治疗结果

3.1一般资料：其中西药对照组32例，女性17例，男性15例；联合治疗组33例，女性18例，男性15例。对照组32例，平均年龄(72.96±6.8)岁，平均病程(55.28±15.3)月，其中兼合并瓣膜病1例，慢性心功能不全1例，冠状动脉粥样硬化4例。联合治疗组33例，平均年龄(72.46±7.1)岁，平均病程(54.82±16.7)月，其中兼合并瓣膜病1例，慢性心功能不全1例，冠状动脉粥样硬化5例。两组人群在年龄、基础疾病、肝肾功能、心功能等指标无显著性差异(P>0.05)，如表1。

表1研究人群一般资料(含兼并其他疾病)

项目	对照组	治疗组	P
				例数	32	33
男/女	15(46.9％)/17(53.1％)	15(45.5％)/18(54.5％)	0.907
				年龄(岁)	72.96±6.8	72.46±7.1	0.839
病程(月)	55.28±15.3	54.82±16.7	0.967
				吸烟(％)	14(43.8)	12(36.4)	0.533
高血压(％)	32(100.0)	33(100.0)	1.000
				高心病(％)	4(12.5)	5(15.2)	0.760
糖尿病(％)	8(29.9)	6(18.2)	0.501
				冠心病(％)	4(12.5)	5(15.2)	0.961
卒中/栓塞/TIA(％)	8(29.9)	9(27.3)	0.838
				风心病/瓣膜病(％)	1(3.12)	1(3.03)	0.981
高脂血症(％)	1(3.12)	1(3.03)	0.981
				慢性心功能不全(％)	1(3.12)	1(3.03)	0.981
ALT(U/L)	24.3±4.7	23.8±5.1	0.856
				AST(U/L)	21.3±5.3	19.5±4.2	0.688
Scr(umol/L)	77.4±18.5	75.7±17.9	0.709
				LDL(mmol/L)	2.3±0.7	2.4±0.6	0.569
左房内径(mm)	39.9±5.9	39.4±6.2	0.741
				左室射血分数(％)	53.5±7.5	55.3±6.6	0.438

3.2两组临床症状的改善率比较：联合治疗组与西医对照组临床改善率比较，联合治疗组总有效率高于西医对照组，但无明显统计学差异(P＝0.237)，见表2。

表2治疗组及对照组临床症状的改善率比较(％)

组别

例数

显效

有效

无效

加重

总有效

治疗组

33

8(24.2)

23(69.7)

2(6.1)

0

29(93.9％)

对照组

32

4(12.5)

22(68.8)

6(18.7)

0

24(81.3％)

与西医对照组相比，*P<0.05

3.3两组中医症候积分的有效率比较：联合治疗组临床症状改善率高于西医对照组，且统计学有明显差异性(P＝0.006)，见表3。

表3治疗组与对照组中医症候积分的有效率比较(％)

辩证分型	组别	例数	显效	有效	无效	加重	总有效
								气阴两虚	治疗组	33	8(24.2)	24(72.7)	1(3.1)	0	30(96.9％)*
	对照组	32	1(3.1)	22(68.8)	9(28.1)	0	21(71.9％)

与西医对照组相比，*P<0.05

3.4两组血清炎症因子指标比较：两组患者经治疗后血清hsCRP、IL-6均显著低于治疗前(P<0.05)，血清TNF-α治疗前后无明显变化(P>0.05)。联合治疗组血清hsCRP、IL-6均低于西医对照组，且统计学上有明显差异性，见表4。

表4治疗组与对照组治疗前后血清hsCRP、IL-6、TNF-α水平比较

组别	例数	时间	hsCRP(pg/l)	IL-6(pg/ml)	TNF-α(pg/ml)
						治疗组	33	治疗前	15.81±4.39	17.22±4.61	3.11±0.67
		治疗后	6.45±2.04*	8.46±2.66*	2.82±0.61
						对照组	32	治疗前	16.28±4.71	18.05±4.52	3.29±0.66
		治疗后	8.38±2.17*	10.31±2.82*	2.91±0.57

与治疗前相比，*P<0.05；与西医对照组相比，^P<0.05

3.5两组血清BNP及二聚体D-Di比较：联合治疗组及西医对照组治疗后血清BNP水平均明显下降(P<0.05)，且治疗组下降幅度优于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)。两组患者治疗前二聚体D-Di均明显高于正常水平，经治疗后均显著低于治疗前(P<0.05)，但两组治疗后组间比较无明显统计学差异(P>0.05)，见表5。

表5治疗组与对照组治疗前后血清BNP及二聚体D-Di水平比较

组别	例数	时间	BNP(pg/ml)	DDi(mg/L)
					治疗组	33	治疗前	214.3±50.6	0.73±0.33
		治疗后	65.8±32.2*^	0.26±0.12*
					对照组	32	治疗前	206.8±46.3	0.80±0.32
		治疗后	93.5±28.6*	0.27±0.14*

与治疗前相比，*P<0.05；与西医对照组相比，^P<0.05

3.6左房内经及左室功能比较

病例随访一年后，两组LVEF、FS值均比治疗前显著升高，具有统计学差异(P<0.05)，且加载治疗组LVEF值较西药对照组升高更为明显(P<0.05)；加载治疗组左房内径较治疗前有明显减小趋势，其差异具有统计学意义(P<0.05)，西药对照组则与治疗前无明显差异，见表6。

表6治疗组与对照组治疗前后左房内径、LVEF、FS比较

组别	时间	左房内径(mm)	LVEF(％)	FS(％)
					治疗组	治疗前	40.2±3.9	55.1±6.5	37.5±4.9
	一年后	37.2±2.9*	65.7±7.3*^	42.1±4.7*
					对照组	治疗前	40.3±3.5	55.5±6.9	36.1±4.8
	一年后	38.7±3.3	61.6±5.7*	39.2±4.7*

与治疗前相比，*P<0.05；与西医对照组相比，^P<0.05

3.7一年后终点事件及再住院率比较

研究共随访房颤患者98例，随访一年期间，加载治疗组中风1例、心力衰竭2例，死亡0例；西药对照组中风3例、心力衰竭7例，死亡0例。加载治疗组再住院率低于西药对照组，且有明显统计学差异性(P<0.05)，见表7。

表7加载治疗组和西药对照组主要终点事件及再住院率比较

组别	随访时间点	中风	心力衰竭	死亡	再住院率(％)
						治疗组	半年	0	0	0	0
对照组	半年	0	1	0	5
						治疗组	一年	1	2	0	3*
对照组	一年	3	7	0	16

与西医对照组相比，*P<0.05

4.讨论

阵发性房颤常规治疗包括恢复窦性心律、控制心室率、维持窦性心律预防复发及防治血栓栓塞并发症。除常规治疗，房颤的“上游”治疗可通过干预心肌重构而减少新发房颤的发生及复律后复发，但目前还是作为房颤的II类指证用于治疗和预防。房颤的非药物治疗，包括了电复律、射频消融及外科迷宫手术治疗。但因存在治疗后易复发、创伤较大、费用较高、技术尚未普及等多重因素，故虽然房颤射频消融术在2012版ESC指南中已提升至I类，但在我国药物治疗仍是大多数房颤治疗的首选。阵发性房颤属中医学“心动悸”范畴，为本虚标实、虚实夹杂之证，本虚为心或兼其他脏腑气血阴阳亏损，实邪多为痰热、风邪、气滞、血瘀等。现临床治疗在继承中医学对房颤病机理论的基础上，结合诱发房颤的不同病因、不同类型，将辨病和辨证相结合治疗房颤。现研究常见各医家善用益气活血法，对于房颤患者在益气养阴的基础上进行辩证辨病，结合痰热、气滞、血瘀等标本兼顾，在临床上往往能取得显著疗效。

此次研究共入组65人，通过8周治疗，分别从临床症状改善情况、相关炎症因子变化及心功能等多个方面对单纯西药治疗和中西医联合治疗进行疗效观察。结果显示两组在心室率控制及窦律维持方面无明显差异性，但对中医症候改善情况两组存在显著差异，联合治疗组总有效率明显高于单纯西药治疗。同时结果显示两组治疗前后的炎症因子hs-CRP、IL-6、TNF-α也存在不同程度的差异，其中联合西药组中hs-CRP、IL-6相对于单纯西药组能降低到更低的阈值；值得注意的是两组治疗前后TNF-α水平无明显变化。单纯西药组治疗后BNP降至正常临界范围，而联合治疗组可降至更低程度。

本发明的药物根据房颤本标虚实的病机，由黄芪、麦冬、葛根、益母草、川芎、徐长卿、苦参、瓜蒌组成。全方以补益脏腑气血阴阳为本，活血行气贯穿始终为要，引入祛风定悸之意，共奏其功。其“祛风”之“风”非六淫之风，非热极生风，而是心之气阴亏虚而成的内风。风为百病之长，风性主动，善行而数变，这与阵发性房颤时发时止，发无定数，心跳加速，心脉乱颤的表现颇为相符。相对于单纯西药治疗，中西医联合治疗在改善房颤患者临床不适症状及减少房颤复发次数方面优势明显。同时对房颤患者常存在的血栓前状态，组方中益母草、川芎、徐长卿等活血祛风通络的药物同样具有抗血小板聚集、抗凝血及扩血管作用，能在西医规范抗凝治疗的基础上活其血脉化其瘀滞从而改善血管浓、黏、聚、集的状态。西医常运用他汀类药物来抑制心肌细胞肥大和房室重构、改善内皮功能等，其独立的抗炎作用更能减少巨噬细胞对心肌组织的浸润、降低炎症因子的表达，从而抑制心肌纤维化的发展。本方在益气养阴的基础上重用风药，取其抑制免疫反应、干预各种炎症反应以改善心肌细胞纤维化的作用。风药以升散阳气、行气导滞、活血通络之功，祛除滞留脉络中的病邪来祛邪散瘀通络，起到类似于他汀类药物的作用。

全方以“益气养阴、活血祛风”立法，尤重活血祛风的运用。临床上房颤患者多兼见血瘀证表现，因阵发性房颤反复发作，左心血流动力学改变，发生心房结构重构；同时血小板功能明显激活，产生血栓形成、栓塞等并发症，故在房颤治疗中活血化瘀法贯彻始终以改善血流动力学情况。且善用风药，以“升、散、透、窜、通、燥、动”的特点，祛风散邪定悸以抑制免疫反应、干预各种炎症反应从而改善心肌细胞纤维化，通过祛除滞留脉络中的病邪来祛邪散瘀通络，起到类似于他汀类药物的抗炎治疗作用。

此外，患者在随访一年所观察到的左房内径变化情况，加载治疗组相对于西药对照组的左房内径大小较治疗前可见减小趋势更为明显，其LVEF值较西药对照组升高更为显著。通过此次研究可见对于已存在左房结构改变、房径接近或超过正常值范围的房颤患者，联合治疗组能更加有效的控制及改善左房结构的改变，这可能与其干预了炎症反应从而减轻甚至抑制心肌纤维化的发展有关；而对于个别房径已明显增大、心房结构严重改变的患者，分析可能与病程时间较长且合并瓣膜病等其他基础疾病有关，故所观察的房径值及LVEF、FS值无明显变化。

在终点事件和再住院率方面，西药对照组的临床终点事件发生例数多于联合治疗组，且再住院率显著高于联合治疗组。随访中观察到两组的中风发生例数均很少，这与有效控制患者血压及规范使用华法林等抗凝治疗有着密切关系。在整个随访过程中观察到的临床终点事件，西药对照组心衰事件相对于卒中及死亡发生例数较多，而联合治疗组少见终点事件发生。这可能与西医基础治疗是在基础疾病引起房颤时才进行干预的时间节点有关，往往房颤发作前患者可能已存在心肌纤维化及心房结构改变的病理基础，一旦房颤发生就形成加重病理变化的恶性循环，而这一恶性循环可能影响了抗心律失常药物维持窦律或进一步控制心室律的疗效，以至于阵发性房颤患者会出项频繁发作或复发可能，进一步影响心功能，最终导致例如心房重构、或心衰等更严重的临床事件的发生。联合治疗可对可能存在发生房颤病理基础的患者进行早期及时干预，更好地调节离子通道紊乱、改善心功能情况、减轻心肌炎症、逆转房室重构、消除微循环障碍等，从而对房颤患者的预后起到积极的作用。

以上结果显示，本发明的药物联合西药只要能有效缓解高血压合并阵发性房颤患者的临床症状，降低相关炎症因子水平，改善患者的预后。

实施例26本发明中药组合物干预冠心病心律失常恶性危险因子的临床研究

1.临床资料与治疗方法

1.1一般资料83例病例均为2011年1月至2012年12月上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院心律失常专科门诊患者。采用随机区组设计，将患者分为四组：治疗1组(益气养阴组)纳入病例20人，男性8人，女性12人，年龄(63.2±17.7)岁，病程(4.8±1.7)年；治疗2组(活血祛风组)纳入病例21人，男性8人，女性13人，年龄(58.7±18.9)岁，病程(5.2±1.9)年；治疗组纳入病例21人，男性7人，女性14人，年龄(60.2±17.4)岁，病程(5.4±2.0)年；西医对照组(单纯西医治疗组)纳入21人，男性7人，女性14人，年龄(58.5±19.4)岁，病程(5.0±2.1)年。4组在性别、年龄、病程上差异不显著(P>0.05)，具有可比性。

1.2诊断标准西医诊断标准：参照1985年《美国心脏病学会杂志》温斯特等制定的心律失常诊断标准；1979年全国中西医结合防治冠心病、心绞痛、心律失常研究座谈会修订《常见心律失常病因、严重程度及疗效参考标准》。中医辨证诊断标准(气阴两虚证)：参照《中医诊断与鉴别诊断学》和全国中西医结合虚证及老年病研究专业委员会1986年修订的《中医虚证参考标准》。

1.3纳入标准⑴符合1985年《美国心脏病学会杂志》温斯特等制定的心律失常诊断标准；1979年全国中西医结合防治冠心病、心绞痛、心律失常研究座谈会修订《常见心律失常病因、严重程度及疗效参考标准》者；⑵符合中医辨证气阴两虚证者；⑶年龄在18周岁至85周岁之间者。

1.4排除标准⑴年龄18岁以下或85岁以上；妊娠或哺乳期妇女；⑵严重肝肾功能不全，精神疾病患者；⑶电解质紊乱，药物所致心律失常类型；⑷心率<50次/min；⑸严重心衰，心功能3级以上；⑹快速性房颤，尖端扭转，三度房室传导阻滞、交界性逸博>2.5ms等具备安装起搏器指征者；⑺恶性心律失常患者；⑻不愿意配合观察表填写者。

1.5治疗方法治疗1组(益气养阴组)：20例，采用自拟益气养阴方进行治疗。益气养阴方：黄芪15g、麦冬9g、五味子9g、景天三七、葛根12g、煅龙牡各30g。治疗2组(活血祛风组)：21例，采用自拟活血祛风方进行治疗。活血祛风方：黄芪15g、赤芍9g、川芎9g、益母草15g、景天三七15g、徐长卿15g、煅龙牡各30g。治疗组：21例。给予实施例1所制备的药物12g，按常规方法煎煮，一日三次。以上三组治疗组均合并使用西医基础治疗和抗心律失常药物。抗心律失常药物的选用则按照2009年《赫斯特心脏病学手册》。西医对照组(单纯西医治疗组)：21例。使用西医基础治疗和抗心律失常药物。各组疗程为3个月。

1.6疗效指标四组患者经3个月治疗后，复查心电图提示的Q-Td及Q-Tc数值变化；24小时动态心电图(Holter)心率变化、多源性、二联律/三联律的发生。

1.7疗效评判标准

疗效判定参照1979年9月全国中西医结合防治冠心病、心绞痛及心律失常研究座谈会修订的《常见心律失常病因严重程度及疗效制定标准》。分显效，有效，无效等三种。显效：①心电图：心悸症状消失，心电图明显改善，异位心搏数减少＞75％，过早搏动消失，阵发性室上速或房颤发作基本控制或频发转为偶发；Q-T间期缩短并居于正常范围；②Holter：动态心电图检查，早搏次数较治疗前减少50％以上或Lown氏分级前进2级；③患者自诉症状缓解。有效：①心电图：心悸症状基本消失，心电图有改善，异位心搏数减少>50％，持续时间较治前缩短50％以上，或频发转为多发或多发转为偶发；Q-T间期缩短并趋于正常范围；②Holter:早搏次数减少50％以上或Lown分级前进1级；③患者自诉症状缓解。无效：①心悸症状和心电图无变化或加重；Q-T间期延长趋势无改变；②Holter：早搏次数较治疗前减少小于50％，无变化或加重；③患者自诉症状无缓解。

1.8统计分析方法

所有数据用统计软件SPSS18.0进行分析统计，P≤0.05被认为检验的差别有统计意义。服从正态分布资料，采用进行统计描述；不服从正态分布资料，采用中位数和四分位数间距或中位数(最小值±最大值)进行描述。研究两因素间的交互作用，采用2×2析因设计，设两个因素(益气养阴方和活血祛风方)，每个因素都分为“用药”或“不用药”两个水平。

1.9析因分析表格设计

表8本研究析因设计方案

2研究结果

2.1药物治疗心律失常总体有效率

数据采用Kruskal-Wallis Test得：χ²＝14.959，P＝0.002，四组总体有效率比较有统计学意义。采用Nemenyi多重比较得：与西医组比较，治疗组有统计学意义，P＝0.005，根据平均秩次，治疗组疗效优于西医对照组；中药治疗组间两两间比较，活血祛风组与治疗组比较P＝0.04，有统计学意义，根据平均秩次，治疗组疗效优于活血祛风组，余两两比较无统计学差异。(详见表9)

表9

组别	显效	有效	无效	合计	平均秩次
						益气养阴组	8	9	3	20	41.83
活血祛风组#	7	10	4	21	44.98
						治疗组组#*	16	4	1	21	27.48
西医对照组	5	7	9	21	53.71

组别	显效	有效	无效	合计	平均秩次
						益气养阴组	8	9	3	20	41.83
活血祛风组#	7	10	4	21	44.98
						治疗组组#*	16	4	1	21	27.48
西医对照组	5	7	9	21	53.71
						Total	36	30	17	83	--

注：与西医对照组比较，*P≤0.05；中药治疗组两两间比较，#P≤0.05。

2.2四组心律失常患者恶性心律失常危险因子干预疗效析因分析

2.2.1治疗前后四组药物QTc组间比较及各组QTc指标治疗前后比较

四组药物治疗前QTc比较无统计学意义，F＝1.180，P＝0.332；治疗后比较无统计学意义，F＝0.794，P＝0.506；各组QTc指标治疗前后比较均无统计学意义。(详见表10)

表10四组药物治疗干预QTc(s)疗效比较

2.2.2析因分析各组药物治疗干预QTc疗效比较

数据经正态性检验服从正态分布。析因分析得：治疗组(即益气养阴方+活血祛风方)治疗干预QTc疗效有交互作用的趋势，F＝3.778，P＝0.057。(详见表11、表12和图1)

表11治疗后QTc(s)析因设计结果

表12治疗后QTc(ms)析因设计方差结果

变异来源	SS	Df	MS	F值	P值
						A(益气养阴方)	0.002	1	0.002	1.238	0.270
B(活血祛风方)	0.001	1	0.001	0.488	0.487
						A*B(治疗组)	0.005	1	0.005	3.778	0.057
误差	0.085	60	0.001	--	--
						总变异	0.093	63	--	--	--

2.2.3各组QTd指标前后比较

四组药物治疗前QTd比较无统计学意义，F＝1.310，P＝0.439；治疗后比较无统计学意义，F＝0.308，P＝0.728；各组QTd指标治疗前后比较均无统计学意义。提示四组治疗组具有均衡可比性，但无统计学意义。(详见表13)

表13四组药物治疗干预QTd(ms)疗效比较

2.2.4析因分析各组药物治疗干预QTd疗效比较

数据经正态性检验服从正态分布。析因分析得：治疗组(即益气养阴方+活血祛风方)治疗干预QTd疗效无交互作用的趋势，F＝2.143，P＝0.152。(详见表14、表15和图2)

表14治疗后QTd(ms)析因设计结果

表15治疗后QTd(ms)析因设计方差结果

变异来源	SS	Df	MS	F值	P值
						A(益气养阴方)	36.55	1	36.54	0.128	0.723
B(活血祛风方)	0.58	1	0.58	0.002	0.964
						A*B(治疗组)	613.57	1	613.57	2.143	0.152
误差	10594.41	37	286.34	--	--
						总变异	11324.88	40	--	--	--

3.讨论

本研究共纳入83例病例，研究比较益气养阴法、活血祛风法、益气养阴+活血祛风法三者治疗心律失常总体疗效差异，结果提示治疗疗效存在差异。Nemenyi多重比较提示治疗组疗效优于西医对照组(P≤0.05)；中药组间两两比较提示，治疗组(益气养阴+活血怯风)组疗效优于活血祛风组(P≤0.05)。即益气养阴、活血祛风法治疗心律失常总体疗效评判最优，更能有效干预治疗心律失常事件，减少各类心律失常事件发生次数等，从而更全面的干预心律失常的恶性危险因素，间接提示该法能提高患者远期生活质量。

中药药理研究亦证实了祛风药可有效治疗心律失常，徐长卿有效成分丹皮酚、白蒺藜、川芎、钩藤等均被证实具抗心律失常功效及改善心肌缺血、提高心肌耐缺氧能力等。本研究将益气养阴、活血祛风二法融合，较单一治法更可有效治疗心律失常和干预恶性心律失常危险因子疗效，也从疗效评判上证实了风邪为心律失常病机之一。

本研究在评判治疗心律失常总体有效率的同时，观察了恶性心律失常危险因子的干预疗效。研究采用2×2析因设计，围绕QTc值、QTd值开展益气养阴、活血祛风交互作用析因分析。二组数据资料经检验均具有较好的均衡性、可比性。析因分析提示益气养阴、活血祛风法干预治疗QTc有交互作用趋势，若样本量扩大，此趋势将更为明显；同时析因分析提示益气养阴、活血祛风法干预治疗QTd无交互作用趋势，可通过继续纳入患者，增加样本量数量，再次行析因分析统计以观疗效。本发明的药物可更好的干预治疗QTc，防止LQTs疾病发生，降低恶性心律失常(MVA)发生可能性。益气养阴、活血祛风药物可有效作用于QTc值，稳定患者QTc值可能是中药提高心律失常患者远期生存疗效的治疗目标之一。

综上所述，本研究结果提示治疗组(即益气养阴、活血祛风方)较单独使用益气养阴方或者单独使用活血祛风方更可有效治疗心律失常及干预恶性心律失常危险因子，尤其在QTc值研究中，治疗组功效良好。加入祛风药物治疗心律失常的疗效得以肯定，从疗效评判结果也侧面证实风邪与心律失常发病、演变息息相关，是心律失常病机之一。

实施例27本发明中药组合物对冠心病早搏的临床实验

1.1一般资料

全部病例为2009年5月—2010年4月上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院和上海中西医结合医院门诊及住院患者。其中治疗组30例，男10例，女20例，年龄46～92岁，平均年龄(69.93±11.75)岁，病程2～30年，平均病程(9.80±6.68)年。其中室早18例，房早12例。对照组30例，男11例，女19例，年龄(59～91)岁，平均年龄(73.13±11.67)岁，病程0.5～24年，平均(9.25±6.36)年。其中室早18例，房早12例。治疗组与对照组采用随机数字表法分组，两组一般情况、临床表现及患者冠心病、早搏的病变程度与服用西药方面均无统计学上差异(P>0.05)。

1.2纳入标准

1.2.1入选病例符合《西医内科学》冠心病诊断标准，并经2次以上的心电图或hotller检查确诊为早搏。

1.2.2中医辨证主症:乏力、气短，头晕、面色少华，自汗盗汗，失眠多梦，虚不耐劳，劳则尤甚，脉弦细或细数中医辨证为气阴两虚。

1.3排除标准

(1)不符合纳入标准者；(2)电解质紊乱引起的早搏；(3)合并有其他严重心律失常如室上性心动过速、室性心动过速、室性并行心律、房扑和慢快综合症；(4)合并有心肌病、风湿性心脏病、二尖瓣脱垂及甲亢者及急性心肌梗塞伴早搏的患者。

1.4脱落标准

试验过程中发现不符合病例选择标准者，用药过程中出现严重不良反应，如因非药物因素出现合并症、并发症及不宜继续接受治疗者，在药物使用、接受随访等方面较严重违背临床方案者、或自行退出试验者。

1.5治疗方法

1.5.1病例分组将入选病例按照年龄、性别、病程、冠心病及心律失常病情、服用西药情况及主症等以随机数字表法，随机抽样分为治疗组对照组，各30例。

1.5.2治疗方法

两组均开放西药治疗(维持原扩冠，抗心衰等)，并在原有抗心律失常西医基础上两组加服中成药如下：(1)治疗组:在常规西医治疗的基础上，给予实施例1所制备的药物12g，按常规方法煎煮，一日三次。(2)对照组：稳心颗粒(山东步长制药有限公司，国药准字Z10950026)。方药组成：黄精、党参、甘松、琥珀、三七。服法及疗程：1包tid口服(疗程:60天)。

1.6观察指标

1.6.1心律失常疗效观察治疗前、治疗60天后24h动态心电图的变化情况。严密监测血压、心率等，如发现心衰，恶性心率失常等，积极治疗。

1.6.2中医症状疗效观察治疗前后中医症状总积分变化情况。主要观察心悸动不安，胸闷，气短乏力，口干少津，心烦失眠，自汗盗汗，手足心热。舌苔脉象另做记录。

1.6.3中药对撤减西药的作用

观察并记录治疗前后服用抗心律失常西药心律平的剂量，分别比较治疗组与对照组组内与组间治疗前后对心律平的撤减量作用。

1.6.4中医单项症状改善

治疗组与对照组对中医单项症状(中医症状轻重分级记分，中药新药临床研究指导原则)的改善疗效比较、疗效评定。

1.6.5安全性观察指标

治疗前后一般体检项目情况，血常规、肝、肾功能等变化详细记录用药期间不良反应。

1.6.6疗效评定标准

(1)早搏疗效判定标准:分显效、有效、无效等。(2)中医临床症状、体征疗效判定标准：采用“尼莫地平方法”以百分数表示。分临床痊愈、显效、有效、无效等。(3)心律平撤减量计算：治疗前服药剂量-治疗后(60日)心律平服用剂量。

1.7统计学处理

采用SPSS 13.0统计软件包进行统计分析，计量资料用平均数±标准差 表示，用t检验进行统计学处理；不符合正态分布时用非参数检验；计数资料用χ²检验，统计显著性水平P<0.05。

2治疗结果

2.1两组早搏疗效比较

表16两组早搏疗效比较

组别	例数	显效	有效	无效
					治疗组	30	4	23	3
对照组	30	3	22	5

表16经卡方检验P＝0.826，两组早搏数量控制疗效无显著差异。

2.2两组中医症状疗效比较

表17两组症状积分疗效比较

组别	例数	痊愈	显效	有效	无效
						治疗组	30	3	5	17	5
对照组	30	1	10	16	3

表17经卡方检验P＝0.38，两组中医症状疗效控制无显著差异。

2.3两组治疗前后症状积分比较

表18两组治疗前后中医症状积分比较

表18经t检验，治疗组治疗前后积分明显改善，t＝10.89，^*P<0.05；对照组治疗前后积分明显改善，t＝16.38，^**P<0.05。两组治疗后积分差值无统计学意义，^***P＝0.066>0.05。

2.4两组对裁剪西药作用比较

两组患者服用抗西医心律失常药物中，服用心律平患者最多(治疗组17例，对照组15例)，观察服用中药后对西医撤减的影响，见表19。

表19两组患者治疗前后西药撤减情况比较

组别	例数	治疗前	治疗后	药物撤减量
					治疗组	17	5.73±0.90	2.80±1.01*	2.88±1.40***
对照组	15	5.86±0.63	4.00±0.92**	1.86±0.63

治疗组治疗前后西药撤减明显，*P<0.05；对照组治疗前后西药撤减明显；**P<0.05；两组比较，治疗组在西药撤减方面由于对照组***P<0.05。

2.5两组中医单项症状疗效比较

由表20可见，治疗组对心悸症状的改善明显优于对照组(P<0.05)，其余症状改善方面，二者无明显差异(P>0.05)。

表20两组中医单项症状疗效比较

以上结果表明，本发明的药物与稳心颗粒在减少早搏数量及减轻患者总症状积分方面无统计学差异，在撤减西药作用及改善心悸症状方面，治疗组则优于对照组。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明方法的前提下，还可以做出若干改进和补充，这些改进和补充也应视为本发明的保护范围。

Claims (7)

1.一种治疗心律失常的中药组合物，其特征在于，它是由下列重量份的原料药制成：黄芪15份、葛根15份、麦冬9份、益母草15份、川芎9份、徐长卿15份、瓜蒌皮9份、苦参9份。

2.根据权利要求1所述的中药组合物，其特征在于，所述的中药组合物的药剂是汤剂、胶囊剂、颗粒剂、片剂或合剂。

3.权利要求1所述的中药组合物在制备治疗心律失常的药物中的应用。

4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述的心律失常为室性早搏或房性早搏。

5.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述的心律失常为阵发性房颤、持续性房颤或永久性房颤。

6.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述的心律失常为气虚两阴型冠心病心律失常。

7.权利要求1所述的中药组合物在制备治疗和/或预防高血压合并阵发性房颤药物中的应用。