KR20120139732A - 수술후 통증에 있어서의 아편유사제 및 아편제의 진통효과의 증강 및 이들에 대한 의존성을 약화시키기 위한 시그마 리간드 - Google Patents

수술후 통증에 있어서의 아편유사제 및 아편제의 진통효과의 증강 및 이들에 대한 의존성을 약화시키기 위한 시그마 리간드 Download PDF

Info

Publication number
KR20120139732A
KR20120139732A KR1020127023172A KR20127023172A KR20120139732A KR 20120139732 A KR20120139732 A KR 20120139732A KR 1020127023172 A KR1020127023172 A KR 1020127023172A KR 20127023172 A KR20127023172 A KR 20127023172A KR 20120139732 A KR20120139732 A KR 20120139732A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
dichlorophenyl
pyrazol
yloxy
substituted
methyl
Prior art date
Application number
KR1020127023172A
Other languages
English (en)
Other versions
KR101794887B1 (ko
Inventor
에르난데즈 호세 미구엘 벨라
다니엘 자마닐로-까스타네도
Original Assignee
라보라토리오스 델 드라. 에스테브.에스.에이.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 라보라토리오스 델 드라. 에스테브.에스.에이. filed Critical 라보라토리오스 델 드라. 에스테브.에스.에이.
Publication of KR20120139732A publication Critical patent/KR20120139732A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101794887B1 publication Critical patent/KR101794887B1/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4152—1,2-Diazoles having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. antipyrine, phenylbutazone, sulfinpyrazone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4468—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a nitrogen directly attached in position 4, e.g. clebopride, fentanyl
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4535—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom, e.g. pizotifen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

본 발명은 외과수술의 결과 발생하는 통증, 특히 말초 신경병성 통증, 이질통, 작열통, 통각과민증, 감각과민증, 통각이상증, 신경통, 신경염 또는 신경병증의 예방 및/또는 치료에 사용되는, 화학식 (I)의 시그마 리간드 및 아편유사제 또는 아편제를 함유하는 조합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 외과수술의 결과로 발생하는 통증을 예방 및/또는 치료하기 위하여 아편유사제 또는 아편제가 사용될 경우, 상기 아편유사제 및/또는 아편제의 진통 효과를 강화시키고 및/또는 상기 아편유사제 및/아편제로부터 유도되는 의존성을 감소시키기 위하여 사용되는, 제1항 내지 제9항 중 어느 하나의 항에 기재된 화학식 (I)의 시그마 리간드에 관한 것이기도 하다.

Description

수술후 통증에 있어서의 아편유사제 및 아편제의 진통효과의 증강 및 이들에 대한 의존성을 약화시키기 위한 시그마 리간드{SIGMA LIGANDS FOR POTENTIATING THE ANALGESIC EFFECT OF OPIOIDS AND OPIATES IN POST-OPERATIVE PAIN AND ATTENUATING THE DEPENDENCY THEREOF}
통증 증상의 치료는 의료 분야에 있어서 매우 중요하다. 현재 전세계적으로 부가적인 통증 치료법이 요구되고 있다. 통증 증상의 특이적인 치료를 위한 긴박성은 응용 진통제 분야에서 최근 나타나고 있는 다수의 과학 저술을 통해 잘 나타나 있다.
통증은 국제통증연구협회(IASP: International Association for the Study of Pain)에 의하면 "실질적 또는 잠재적인 조직 손상과 연관된 불쾌한 감각적 및 감정적 경험 또는 그러한 손상 측면에서 설명되는 경험"으로 정의된다 (IASP, Classification of chronic pain, 2nd Edition, IASP Press (2002), 210). 통증은 생리적 인자와 정신적 인자 모두에 의해 영향을 받는 복잡한 프로세스이기는 하지만, 그의 원인이나 증상은 분류될 수 있다. 가장 관련있는 통증 서브타입 중 일부는 신경병성 통증, 이질통, 통각과민증 및 말초 신경병증이다.
매년 2천만명이 넘는 환자들이 외과수술을 받는다. 외과수술후 통증 (절개후 통증이라는 용어와 호환됨), 또는 외과수술이나 트라우마성 상해를 입은 후 일어나는 통증은 심각할 뿐만 아니라 종종 의료분야의 난치성 문제가 되곤 한다. 통증은 대개 외과수술 부위에 근접하여 일어난다. 외과수술후 통증에는 2가지 중요한 임상학적 측면, 즉, 휴지기 통증(resting pain) 또는 환자가 움직이지 않을 때 일어나는 통증과, 움직임(재채기/코풀기, 침대에서 일어나기, 물리치료 등)에 의해 악화되는 기계적 통증이 있다. 주요 외과수술의 경우 외과수술후 통증의 관리와 관련된 주요한 문제점은 현재 사용되는 약물들이 회복을 지연시키고 입원기간을 장기화시키며 특정한 약한 환자집단을 심각한 합병증에 걸릴 위험에 처하게 하는, 다양하고 위험한 부작용에 직면하게 한다는 것이다.
외과수술후 통증을 치료하는데 사용되는 약물의 3가지 주요한 부류는 아편유사제(opioid) 진통제, 국소마취제 및 비스테로이드계 소염제 약물(NSAID)이다. 이들 약물들 중 2가지 부류, 즉 아편유사제 진통제와 NSAID는 일반적으로 전신투여되는 반면, 국소마취제(예컨대 채널 차단제)는 외과수술 중 비전신적으로 투여된다.
외과수술 후 통증을 경감시키기 위하여 약물을 전신투여하는 것은 종종 적절하지 못하다. 예를 들어, 외과수술후 아편유사제를 전신투여하면 구토, 장기능의 저해, 요폐, 폐기능 저해, 심혈관에 대한 악영향, 진정작용을 일으킬 수 있다.
"외과수술후 통증"은 "절개후 통증" 또는 "트라우마후 통증"이라는 용어와 호환되며, 절단, 천공, 절개, 창상 또는 대상자의 조직내에 생기는 상처(침습성이건 비침습성이건 모든 외과수술 과정으로부터 발생하는 것들을 포함한다)에 의해 야기되거나 그로부터 기인하는 통증, 즉 외과수술의 결과로 발생하는 통증을 가리킨다. 본 발명에서 "외과수술후 통증"은 외부의 물리적 트라우마 없이 생기는 통증은 포함하지 않는다. 몇가지 구체예에서, 외과수술후 통증은 내부 또는 외부의 통증이며, 상처, 절단, 트라우마, 창상 또는 절개가 우발적으로(트라우마성 상처와 같이) 또는 고의적으로(외과수술시 절개와 같이) 일어나는 것일 수 있다. 본 발명에서 "통증"이라 함은 통각 및 아프다는 느낌을 포함하며 통증은 통즘 점수 및 기술 분야에 잘 알려진 프로토콜을 이용하는 기타 방법에 의해 객관적 및 주관적으로 평가할 수 있다. 본 발명에서 말하는 외과수술 후 통증에는 이질통 (즉, 보통은 통증을 일으키지 않는 자극에 의한 통증)과 통각과민증(즉 어떤 자극에 대해 보통 아픈것보다 더 증가된 반응)이 포함되며, 이는 그 특성상 다시 열 또는 기계(촉각)적인 것으로 나눌 수 있다. 따라서, 통증은 열에 의한 민감성, 기계적 민감성 및/또는 휴지기 통증(예컨대 외부 자극 부재하에 지속되는 통증)으로 특징지어진다. 또한, 통증은 1차(예컨대 통증 유발 원인으로부터 직접 야기되는 것) 또는 2차 통증(예컨대 통증-유발 원인과 연관은 있으나 이로부터 직접 야기되는 것은 아닌 통증)으로 나뉠 수 있다.
종래기술에는 수술후 절개 통증에 관한 여러가지 동물 모델 및 연구 결과가 개시되어 있다(T.J. Brennan et al. Pain 1996, 64, 493-501; P.K. Zahn et al. Regional Anesthesia and Pain Medicine 2002, Vol. 27, No 5 (September-October), 514-516).
아편유사제와 아편제는 임상 실무에서 널리 사용되는 강력한 진통제이다. 아편유사제와 아편제 약물은 아편유사제와 아편제 약물은 일반적으로 특정 약물종이 리간드로서 결합하게 되는 세포 및 분화된 조직 수용체와 관련한 이들의 결합 특이성에 따라 분류된다. 이러한 수용체로는 뮤(μ), 델타(δ), 카파(κ) 및 통각수용기 수용체를 들 수 있다.
모르핀 및 그의 유사체와 같이, 잘 알려진 마약류인 아편제는 아편유사제 뮤 수용체에 대해 선택적이다. 뮤 수용체는 진통, 호흡 억제, 및 위장관 이행 억제를 매개한다. 카파 수용체는 진통과 얕은 진정을 매개한다. 그러나, 진통제로서의 이들의 우수한 홀성에도 불구하고, 아편유사제와 아편제는 의존성을 갖는다는 치명적인 단점이 있다.
시그마 수용체는 진통과 관련된 프로세스에 있어서의 이들의 역할로 인해 약학 분야에서 지대한 관심을 받고 있는 비아편성(non-opiaceous) 종류의 수용체이다. 시그마 결합 부위는 (+)SKF 10047, (+)시클라조신, 및 (+)펜타조신과 같은 특정한 아편제 벤조모르판의 우선성 이성질체와, 할로페리돌과 같은 몇몇 수면발작성 물질에 대해 우선적인 친화성을 갖는다. 시그마 수용체에는 적어도 2개의 서브타입이 있는데, 이들은 이들의 약리활성 약물의 입체선택적 이성질체에 의해 구별될 수 있다. SKF 10047은 시그마 1 (σ-1) 부위에 대해 나노몰 수준의 친화성을 가지며, 시그마 2 (σ-2) 부위에 대하여는 마이크로몰 수준의 친화성을 갖는다. 할로페리돌은 이들 두가지 서브타입에 대해 유사한 친화성을 갖는다.
어떤 시그마 리간드들은 아편유사제나 아편제와 조합시 그의 진통 효과에 변형을 가할 수 있는 것으로 보고된 바 있다. 예컨대, 할로페리돌은 모르핀,DADL 또는 브레마조신과 같은 여러가지 아편유사제와 아편제의 활성을 증강시키는 것으로 알려져 있다 [Chichenkov , O. N. et al: Effect of haloperidol on the analgesic activity of intracisternally 및 intrathecally injected opiate agonists, Farmakologiya i Toksikologiya (Moscow) (1985), 48(4), 58-61]. Chien C. et al . 등은 할로페리돌과 모르핀 조합의 상승 효과에 대하여 언급한 바 있으며 [Selective antagonism of opioid analgesia by a sigma system, J Pharmacol Exp Ther (1994), 271, 1583-1590 및 sigma antagonists potentiate 아편유사제 analgesia in rats, Neurosci Lett (1995), 190, 137-139]및 Marazzo A. et al 은카파-아편유사제 수용체에 의해 매개된 진통효과를 조절할 수 있는 시그마 리간드(+)-MR200의 능력에 대해 설명한 바 있다 [Sigma1 receptor modulation of opioid analgesia in the mouse, J Pharmacol Exp Ther (2002), 300(3), 1070-1074]. 상기 사실에도 불구하고, 이들 모든 경우에 있어서, 아편유사제와 아편제에 의해 유발되는 의존성 문제는 현재까지도 여전히 해결되지 않은 채로 남아있다.
아편유사제와 아편제의 의존성 문제를 해결하기 위한 약리학적 접근 방법들 중 하나는 아편유사제와 아편제를 시그마 리간드와 함께 투여하는 것이었다. 예컨대, SA4503에 대한 시그마-1 수용체 아고니스트는 모르핀 중독에 대한 조절 효과를 갖는 것으로 나타났다 [Nomura, M. et al: Studies on drug dependence (Rept. 322)　: Attenuation of 모르핀- and psychostimulants-induced place preference by sigma1 receptor agonist SA4503, 72 nd Annual Meeting of the Japanese Pharmacological Society (Sapporo, Japan-March 1999)]. 또한, DHEA에 대한 시그마-1은 모르핀 의존성의 발달을 감소시키는 어떤 능력이 있는 것으로 나타났다 [Noda, Y. et al: A neuroactive steroid, dehydroepiandrosterone sulfate, attenuates the development of 모르핀 dependence: an association with sigma1 receptors, 31 st Annual Meeting of the Society of Neuroscience (San Diego-Nov 2001)]. EP1130018에는 모르핀, 코카인 및 메탐페타민과 같은 약물 중독을 치료하기 위한 시그마 리간드의 용도가 개시되어 있다. 그러나, 이러한 접근 방법들 중 어느 것도 모르핀의 진통 효과 증강을 나타내지는 못하였다.
따라서, 공지 약물에 의해 나타나는 부작용을 감소시키기 위한, 외과수술후 통증에 대한 새로운 치료 수단에 대한 필요성이 시급한 실정이다.
발명의 간단한 설명
본 발명자들은 몇몇의 특정 시그마 수용체 리간드들을 아편유사제 또는 아편제와 조합하여 투여할 경우 놀랍게도 후자, 즉 아편유사제나 아편제의 진통효과를 상승적으로 강화시키는 한편 이들 후자 물질과 관련된 의존성은 감소시켜주는 것을 발견 및 입증하였다.
따라서, 본 발명의 한가지 측면은 외과수술의 결과로서 발생하는 통증을 예방 및/또는 치료하기 위하여, 적어도 1종의 화학식 (I)의 시그마 리간드, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염, 이성질체, 전구약물 또는 용매화합물 및 적어도 1종의 아편유사제 또는 아편제를 동시, 분리 또는 순차 투여하기 위한 조합물에 관한 것이다
스캐닝 5
식 중,
R 1 은 수소, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 알케닐, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 아릴알킬, 치환 또는 비치환, 방향족 또는 비방향족 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환 헤테로시클릴알킬, -COR8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -CH=NR8, -CN, -OR8, -OC(O)R8, -S(O)t-R8 , -NR8R9, -NR8C(O)R9, -NO2, -N=CR8R9, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된다;
R 2 는 수소, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 알케닐, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 아릴알킬, 치환 또는 비치환된, 방향족 또는 비방향족 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환 헤테로시클릴알킬, -COR8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9 -C, -CH=NR8, -CN, -OR8, -OC(O)R8, -S(O)t-R8 , -NR8R9, -NR8C(O)R9, -NO2, -N=CR8R9, 또는 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된다;
R 3 및 R 4 는 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 알케닐, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 아릴알킬, 치환 또는 비치환, 방향족 또는 비방향족 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴알킬,-COR8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9 -C, -CH=NR8, -CN, -OR8, -OC(O)R8, -S(O)t-R8 , -NR8R9, -NR8C(O)R9, -NO2, -N=CR8R9, 또는 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되거나 또는 이들은 함께 임의 치환된 융합 고리계를 형성한다;
R 5 및 R 6 는 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 알케닐, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 아릴알킬, 치환 또는 비치환된, 방향족 또는 비방향족 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환 헤테로시클릴알킬, -COR8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9 -C, -CH=NR8, -CN, -OR8, -OC(O)R8, -S(O)t-R8 , -NR8R9, -NR8C(O)R9, -NO2, -N=CR8R9, 또는 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 이들이 결합한 질소 원자와 함께, 치환 또는 비치환된, 방향족 또는 비방향족 헤테로시클릴기를 형성한다;
n은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8 중에서 선택되고;
t는 1,2 또는 3이며;
R 8 및 R 9 은 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 알케닐, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환된 방향족 또는 비방향족 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환 알콕시, 치환 또는 비치환 아릴옥시, 또는 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 측면은 아편유사제나 아편제가 외과수술의 결과 발생하는 통증을 예방 및/또는 처리하는데 사용될 경우, 이들 아편유사제나 아편제의 진통 효과를 증강시키고 및/또는 이들에 대한 의존성은 감소시키는데 사용하기 위한 전술한 화학식 (I)의 시그마 리간드 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염, 이성질체, 전구약물 또는 용매화물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은 아편유사제나 아편제가 외과수술의 결과 발생하는 통증을 예방 및/또는 처리하는데 사용될 경우, 이들 아편유사제나 아편제의 진통 효과를 증강시키는데 사용하기 위한 전술한 화학식 (I)의 시그마 리간드 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염, 이성질체, 전구약물 또는 용매화물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은 아편유사제나 아편제가 외과수술의 결과 발생하는 통증을 예방 및/또는 처리하는데 사용될 경우, 이들 아편유사제나 아편제에 대한 의존성은 감소시키는데 사용하기 위한 전술한 화학식 (I)의 시그마 리간드 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염, 이성질체, 전구약물 또는 용매화물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은 전술한 화학식 (I)의 시그마 리간드 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염, 이성질체, 전구약물 또는 용매화물과 적어도 1종의 아편유사제 또는 아편제를 포함하여 이루어지는 조합물을 동시, 개별 또는 순차 투여함으로써, 외과수술의 결과로서 발생하는 통증의 예방 및/또는 치료용 약제의 제조하는 용도에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은 외과수술의 결과 발생하는 통증을 예방 및/또는 처리하는 것과 관련하여, 아편유사제나 아편제의 진통 효과를 증강시키고 및/또는 이들에 대한 의존성은 감소시키기 위한, 전술한 화학식 (I)의 시그마 리간드 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염, 이성질체, 전구약물 또는 용매화물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은 외과수술의 결과 발생하는 통증에 시달리거나 또는 외과수술 처리의 결과 통증을 겪을 가능성이 있는 환자를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 적어도 전술한 화학식 (I)의 시그마 리간드 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염, 이성질체, 전구약물 또는 용매화물, 및 아편유사제나 아편제를 함유하는 조합물의 치료적 유효량을 이러한 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하여 이루어진다.
발명의 상세한 설명
본 발명의 문맥 상, 다음 용어들은 후술하는 의미를 갖는 것으로 정의한다.
"알킬"이라 함은 탄소와 수소 원자로 구성된 직쇄 또는 분지상 탄화수소 사슬 라디칼로서 불포화 결합이 없고, 1 내지 8개의 탄소 원자를 가지며, 분자의 나머지가 단일 결합에 의해 결합되어 있는 라디칼을 가리키며, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, t-부틸, n-펜틸 등을 들 수 있다. 알킬 라디칼은 아릴, 할로, 히드록시, 알콕시, 카르복시, 시아노, 카르보닐, 아실, 알콕시카르보닐, 아미노, 니트로, 머캅토, 알킬티오 등과 같은 하나 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있다. 아릴에 의해 치환될 경우, 이것은 "아릴알킬" 라디칼에 해당하며, 그 예로 벤질과 페네틸을 들 수 있다. 헤테로시클릴에 의해 치환될 경우에는 "헤테로시클릴알킬" 라디칼에 대응한다.
"알케닐"은 적어도 2개의 C 원자와 1개 이상의 불포화 결합을 갖는 알킬 라디칼이다. 특정 구체예에서 알케닐기는 2 내지 8개의 탄소 원자를 갖는다. 특정 구체예에서, 알케닐기는 비닐, 1-메틸-에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐 또는 부테닐이다.
"시클로알킬"은 포화 또는 부분적으로 포화된, 안정한 3원 내지 10원 모노시클릭 또는 바이시클릭 라디칼로서, 탄소와 수소 원자만으로 구성되어 있고, 예를 들어 시클로헥실 또는 아다만틸을 들 수 있다. 본 명세서에서 달리 언급하지 않는 한, "시클로알킬"이라는 용어는 알킬, 할로, 히드록시, 아미노, 시아노, 니트로, 알콕시, 카르복시, 알콕시카르보닐 등과 같이 하나 이상의 치환기에 의해 임의 치환된 시클로알킬 라디칼을 포함하는 것으로 한다.
"아릴"이라 함은 분리 및/또는 융합된 아릴기를 함유하는 고리 라디칼을 비롯하여, 단일 또는 복수개의 방향족 고리 라디칼을 가리키는 것이다. 전형적인 아릴기는 1 내지 3개의 분리 또는 융합된 고리와, 페닐, 나프틸, 인데닐, 페난트릴 또는 안트라실 라디칼과 같은 6 내지 약 18개의 탄소 고리 원자를 함유한다. 아릴 라디칼은 히드록시, 머캅토, 할로, 알킬, 페닐, 알콕시, 할로알콕시, 니트로, 시아노, 디알킬아미노, 아미노알킬, 아실, 알콕시카르보닐 등과 같은 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있다.
"헤테로시클릴"이라 함은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자와 탄소 원자로 구성된 안정한 3원 내지 15원 고리 라디칼을 가리키며, 좋기로는 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 8원 고리인 것이 바람직하고, 더욱 좋기로는 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 고리인 것이 바람직하다. 이것은 방향족 또는 비방향족일 수 있다. 본 발명의 목적상, 헤테로사이클은 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트리시클릭 고리계일 수 있고 여기에는 융합된 고리계도 포함될 수 있으며; 헤테로시클릴 라디칼 중의 질소, 탄소 또는 황 원자는 임의로 산화될 수 있고; 질소 원자는 임의로 4급화될 수 있으며; 헤테로시클릴 라디칼은 부분적으로나 완전히 포화되거나 방향족일 수 있다. 이러한 헤테로사이클의 비제한적인 예로는 아제핀, 벤즈이미다졸, 벤조티아졸, 퓨란, 이소티아졸, 이미다졸, 인돌, 피페리딘, 피페라진, 퓨린, 퀴놀린, 티아디아졸, 테트라히드로퓨란, 쿠마린, 모르폴린; 피롤, 피라졸, 옥사졸, 이속사졸, 트리아졸, 이미다졸 등을 들 수 있다.
"알콕시"라 함은 화학식 -ORa의 라디칼을 가리키는데, 여기서 Ra는 예컨대 메톡시, 에톡시, 프로폭시 등과 같은 상기 정의된 바와 같은 알킬 라디칼이다. 마찬가지로, "아릴옥시"는 화학식 화학식 -ORc의 라디칼을 가리키는데, 여기서 Rc는 예컨대 페녹시와 같은 상기 정의한 아릴 라디칼이다.
"아미노"라 함은 임의로 사급화될 수 있는 화학식 -NH2, -NHRa 또는 -NRaRb의 라디칼을 가리킨다. 본 발명의 한가지 구체예에서, Ra 및 Rb 각각은 독립적으로 상기 정의한 바와 같은 알킬 라디칼로부터 선택된다.
"할로" 또는 "hal"이라 함은 브로모, 클로로, 요오도 또는 플루오로를 가리킨다.
본 발명의 화합물 중 치환된 기와 관련된 설명은 하나 이상의 이용가능한 위치에서 하나 이상의 다음과 같은 적절한 기에 의해 치환될 수도 있는 특정한 부분(moiety)를 가리키는 것이다: 예컨대 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도와 같은 할로겐; 시아노; 히드록실; 니트로; 아지도; 아실 등과 같은 C1 -6 알카토일기와 같은 알카노일; 카르복사미도; 1 내지 약 12개의 탄소 원자 또는 1 내지 약 6개의 탄소 원자 및 더욱 좋기로는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 기들을 비롯한 알킬기; 하나 이상의 불포화 결합과 2 내지 약 12개의 탄소 또는 2 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는 알케닐기 및 알키닐기; 하나 이상의 산소 결합과 1 내지 약 12개의 탄소 원자 또는 1 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는 알콕시기; 페녹시와 같은 아릴옥시; 1 내지 약 12개의 탄소 원자 또는 1 내지 약 6개의 탄소 원자와 1개 이상의 티오에테르 결합을 갖는 부분들을 포함하는 알킬티오기; 1개 이상의 설피닐 결합과 1 내지 약 12개의 탄소 원자 또는 1 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는 부분들을 포함하는 알킬설피닐기; 하나 이상의 설포닐 결합과 1 내지 약 12개의 탄소 원자 또는 1 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는 부분들을 포함하는 알킬설포닐기; 하나 이상의 N 원자와 1 내지 약 12개의 탄소 원자 또는 1 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는 기와 같은 아미노알킬기; 6개 이상의 탄소를 갖는 카르보시클릭 아릴, 특히 페닐 또는 나프틸 및 아르알킬, 예컨대 벤질. 달리 언급하지 않는 한, 임의로 치환된 기는 그 기의 각각의 치환가능한 위치에서 치환기를 가질 수 있으며 각각의 치환은 상호 독립적이다.
"아편유사제(opioids)" 및 "아편제(opiates)"라 함은 아편유사제 수용체에 결합하는 화합물을 가리킨다. 본 발명의 범위에서 아편유사제 수용체에 결합하는 화합물은 천연 아편제, 예컨대 모르핀, 코데인 및 테바인; 천연 아편유사제로부터 유래된 반합성 아편제, 예컨대 히드로모르폰, 히드로코돈, 옥시코돈, 옥시모르폰, 데소모르핀, 디아세틸모르핀, 니코모르핀, 디프로파노일모르핀, 벤질모르핀 및 에틸모르핀; 전적으로 합성된 아편유사제, 예컨대 수펜타닐, 레미펜타닐, 펜타닐, 페티딘, 메타돈, 타펜타돌, 트라마돌 및 프로폭시펜; 및 체내에서 자연 생성되는 내인성 아편유사제 펩타이드, 예컨대 엔도르핀, 엔케팔린, 디노르핀, 및 엔도모르핀 및 이들의 유사체를 들 수 있다.
본 발명에서 "염"이라는 용어는 본 발명의 화합물이 이온 형태로 있거나 또는 전하를 띄어서 카운터 이온 (양이온 또는 음이온)과 커플링되어 있거나 또는 용액 형태로 있는, 본 발명에 사용되는 활성 화합물의 여하한 형태를 모두 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 이 정의는 4급 암모늄염 및 활성 분자와 다른 분자와의 착화합물, 특히, 이온 상호반응에 의해 형성되는 착화합물을 모두 포괄한다. 이 정의는 특히 생리학적으로 허용가능한 염을 포함하며; 이 용어는 "약학적으로 허용가능한 염"과 동등한 의미인 것으로 이해되어야 한다.
본 발명에서 "약학적으로 허용가능한 염"이라는 용어는 특히 인간 및/또는 포유동물에 치료를 위해 적절한 방식으로 적용 또는 사용될 경우 생리적으로 관용되는 (특히, 카운터-이온의 결과로서 일반적으로 독성이 아니라는 의미) 여하한 염을 모두 포괄하는 것이다. 이러한 생리적으로 허용가능한 염은 양이온 또는 염기와 함께 형성될 수 있으며, 본 발명의 내용 상, 본 발명에 사용되는 적어도 1종의 화합물 - 대개 산(탈양성자화된 산) - 예컨대 음이온 및 1종 이상의 생리적으로 관용되는 양이온, 특히 인간 및/또는 포유동물에게 사용될 경우, 바람직하게는 무기 양이온에 의해 형성되는 염으로 이해된다. 알칼리 금속 및 알칼리토 금속과의 염이 특히 바람직하며, 암모늄 양이온(NH4 +)과 함께 형성되는 것도 좋다. 바람직한 염들은 (모노) 또는 (디)소듐, (모노) 또는 (디)포타슘, 마그네슘 또는 칼슘이다. 이들 생리적으로 허용가능한 염은 본 발명의 내용상, 또한 음이온 또는 산과 함께 형성될 수 있으며, 본 발명에 따라 사용되는 1종 이상의 화합물 - 대개 예컨대 질소에서 양성자화됨 - 예컨대 양이온과, 특히 인간 및/또는 포유동물에게 사용될 경우1종 이상의 생리적으로 관용되는 음이온에 의해 형성되는 염인 것으로 이해된다. 이러한 정의는 본 발명의 내용상 특히 인간 및/또는 포유동물에 사용될 경우, 생리적으로 관용되는 산에 의해 형성되는 염, 즉, 특이 활성적인 화합물과 생리적으로 관용되는 유기 또는 무기염에 의해 형성되는 것을 포괄한다. 이러한 염의 유형의 예로는: 염산, 브롬화수소산, 황산, 메탄설폰산, 포름산, 아세트산, 옥살산, 숙신산, 말산, 타르타르산, 만델산, 푸마르산, 락트산 또는 시트르산을 들 수 있다.
본 발명에서 "용매화물(solvate)"이라 함은 본 발명의 화합물이 특히 수화물, 알코올레이트, 예컨대 메탄올레이트를 비롯한 다른 분자(일반적으로 극성 용매)에 비공유 결합에 의해 결합되어 있는, 활성 화합물의 여하한 형태를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 바람직한 용매화물은 수화물(hydrate)이다.
화학식 (I)의 시그마 리간드의 전구약물인 모든 화합물이 본 발명의 범위에 포괄된다. 본 발명에서 "전구약물"이라는 용어는 최광의로 사용되며 생체내에서 본 발명의 화합물로 전환되는 유도체들을 모두 포괄한다. 전구약물의 비제한적인 예로는 화학식 (I)의 화합물의 유도체 및 대사산물을 들 수 있으며, 생체가수분해가능한 모이어티, 예컨대 생체가수분해가능한(biohydrolyzable) 아미드, 생체가수분해가능한 에스테르, 생체가수분해가능한 카르바메이트, 생체가수분해가능한 카르보네이트, 생체가수분해가능한 우레이드, 및 생체가수분해가능한 포스페이트 유사체를 들 수 있다. 바람직하게는, 카르복실 관능기를 갖는 화합물의 전구약물은 카르복실산의 저급 알킬 에스테르인 것이 좋다. 카르복실레이트 에스테르는 분자 상에 존재하는 카르복실산 모이어티를 아무거나 에스테르화시킴으로써 간편하게 만들어진다. 전구약물들은 일반적으로 잘 알려진 방법, 예컨대 문헌 [Burger "Medicinal Chemistry and Drug Discovery 6th ed. (Donald J. Abraham ed., 2001, Wiley) 및 "Design and Applications of Prodrugs" (H. Bundgaard ed., 1985, Harwood Academic Publishers)]에 설명된 방법을 이용하여 제조할 수 있다.
본 발명에 명시된 모든 화합물들은 특정한 변형예 또는 형태 뿐만 아니라 이러한 특정한 화합물도 나타내는 것으로 의도된다. 특히, 본 발명에서 일컬어지는 화합물들은 비대칭 중심을 가질 수 있기 때문에 여러가지 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 따라서, 본 발명에서 말하는 주어진 어떠한 화합물이든지 라세메이트,하나 이상의 거울상이성질체 형태, 하나 이상의 부분입체이성질체 형태 및 그들의 혼합물을 나타내는 것으로 의도된다. 마찬가지로, 이중 결합과 관련된 입체이성질성 또는 기하이성질성 역시도 가능하며, 그에 따라 몇몇 경우에 있어서는 분자가 (E)-이성질체 또는 (Z)-이성질체(트랜스 및 시스 이성질체)로서 존재할 수 있다. 만일 해당 분자가 이중 결합을 수개 함유하는 경우, 각각의 이중 결합은 그 자체의 입체이성질성을 가질 것이고 이는 해당 분자 내의 다른 이중 결합의 입체이성질체와 같거나 다를 수 있다. 뿐만 아니라, 본 발명의 화합물들은 아트로프이성질체로서 존재할 수도 있다. 본 발명에 명시된 화합물들의 입체이성질체, 예컨대 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 기하이성질체 및 아트로프이성질체 모두가 본 발명의 범위에 포함되는 것이다.
뿐만 아니라, 본 발명에 명시된 모든 화합물들은 호변이성질체로서 존재할 수도 있다. 특히, 호변이성질체라는 용어는 평형 상태로 존재하는 화합물의 두가지 이상의 구조 이성질체들 중 하나를 가리키며 하나의 이성질체에서 다른 이성질체로 쉽게 변환된다. 흔한 호변이상질체 쌍으로는 아민-이민, 아미드-이미드산, 케토-에놀, 락탐-락팀 등을 들 수 있다.
달리 언급하지 않는 한, 본 발명의 화합물은 동위원소로 표지된 형태의 화합물, 즉, 하나 이상의 동위원소가 풍부한 원자의 존재 여부만이 다른 화합물들도 포괄한다. 예를 들어, 적어도 하나의 수소 원자가 중수소 또는 삼중수소로 대체되거나, 적어도 하나의 탄소가 13C 또는 14C가 풍부한 탄소에 의해 대체되거나, 또는 적어도 하나의 질소가 15N이 풍부한 질소로 대체된 것을 제외하고는 본 발명의 것과 동일한 구조를 갖는 화합물 역시도 본 발명의 범위에 포괄된다.
화학식 (I)의 시그마 리간드 또는 이들의 염이나 용매화물은 좋기로는 약학적으로 허용가능하거나 실질적으로 순수한 형태인 것이 바람직하다. 약학적으로 허용가능한 형태라 함은, 특히, 희석제 및 담체와 같은 일반적인 제약용 첨가제를 배제하고, 정상적인 투여량 범위에서 독성을 나타내는 것으로 여겨지는 물질은 포함하지 않으면서 약학적으로 허용가능한 수준의 순도를 갖는다는 것을 의미한다. 어떤 약물에 있어서 순도 레벨은 좋기로는 50% 이상, 더욱 좋기로는 70% 이상, 가장 좋기로는 90% 이상인 것이 바람직하다. 바람직한 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물, 그의 염, 용매화물 또는 전구약물의 순도는 95% 이상인 것이 좋다.
본 발명에서, "치료/처리하다(treat)", "치료/처리하는(treating)", 및 "치료/처리 (treatment)라는 용어는 통증 개시후, 외과수술에 의해 유도된 통증을 근절, 제거, 역전, 경감, 변조 또는 조절하는 것을 포함하는 것이다.
본 발명에서, "예방", "예방하는", "예방적", "예방하다" 및 예방이라는 용어는 질환이나 증상의 개시 또는 발달이 시작되기 전에, 즉 본 발명의 경우 외과수술에 의해 유도되는 통증이 개시되기 전에 이를 회피, 최소화 또는 곤란하게 하는 치료능을 가리키는 것이다.
따라서, "치료하다" 또는 "치료하는" 및/또는 "예방하다" 또는 "예방"이라는 용어는 그 전체로서 대상자가 겪는 질병 상태와 연관된 증상을 적어도 억제하거나 경감시키는 의미로 사용되며, 여기서 억제 또는 경감이라는 표현은 통증과 같은 치료하고자 하는 상태와 연관된 증상과 같이 어떤 파라미터의 강도를 적어도 감소시키는 의미로 광의로 사용된다. 따라서, 본 발명의 방법은 또한 질병 상태가 완전히 억제되는 상황, 즉 발생이 방지되거나, 중단되거나, 예컨대 종결되거나 하는 경우를 포괄하며, 환자가 더 이상 그러한 질병 상태를 경험하지 않는 경우를 포함한다. 이에 따라, 본 발명의 방법은 외과적 수술에 의해 유발되는 통증, 특히 말초 신경병성 통증, 이질통, 작열통, 통각과민증, 감각과민증, 통각이상증, 신경통, 신경염 또는 신경병증을 예방 및 관리하는 것을 포함한다.
본 발명에서, "아편유사제 또는 아편제의 진통 효과를 강화하다"라는 표현은 상기 화학식 (I)의 시그마 리간드에 의해 생산되는 아편유사제 또는 아편제의 진통효과의 영향성(affectivity)에 있어서의 증가를 나타낸다. 본 발명의 한가지 구체예에 있어서 상기 강화 효과는 아편유사제 또는 아편제와 비교하거나 또는 화학식 (I)의 시그마 리간드를 분리하여 투여하여 비교할 때, 아편유사제의 진통 효과를 1.2배, 1.5배, 2배, 3배, 4배 이상, 심지어 14배 또는 15배 이상 증강시키는 효과를 가리킨다. 측정은 기술 분야에 공지인 방법에 의하여 수행할 수 있다. 본 발명의 한가지 구체예에서, 화학식 (I)의 시그마 리간드는 기계적 이질통 래트 모델 또는 열에 의한 통각과민증 래트 모델에서 측정시, 아편유사제 또는 아편제의 진통효과를 적어도 1.2배 강화시킨다. 또 다른 구체예에서, 상기 인수는 적어도 1.5배, 2배, 3배, 4배 이상, 심지어 몇몇 경우에 있어서는 14배 또는 15배까지 증가시킨다.
본 발명에서, "아편유사제 또는 아편제에 의해 유도되는 의존성을 감소시킨다"라는 의미는 화학식 (I)의 시그마 리간드에 의해 생성되는, 상기 아편유사제 또는 아편제로부터 환자의 의존성의 경감, 감소 또는 저하를 가리킨다. 본 발명의 한가지 구체예에서, 상기 감소 효과는 아편유사제에 대한 의존성을 아편유사제나 아편제를 분리 투여한 경우와 비교할 때, 1.2배, 1.5배, 2배, 3배, 4배 이상, 심지어 몇몇 경우 14배 또는 15배 감소시켜준다. 측정은 당해 기술 분야에 공지인 방법에 의하여 수행할 수 있다. 본 발명의 한가지 구체예에서, 화학식 (I)의 시그마 리간드는 플레이스 컨디셔닝 파라다임 모델로 측정시 상기 아편유사제 또는 아편제에 대한 환자의 의존성으 f적어도 1.2배 감소시킨다. 또 다른 구체예에서, 상기 인수는 적어도 1.5배, 2배, 3배, 4배 이상, 심지어 14배 또는 15배이다.
바람직한 한가지 실시 상태에서, 화학식 (I)의 화합물에서 R1은 H, -COR8, 및 치환 또는 비치환 알킬 중에서 선택된다. 더욱 바람직하게는, R1은 H, 메틸 및 아세틸 중에서 선택된다. 더욱 바람직한 실시 상태는 R1이 H인 경우이다.
또 다른 바람직한 실시 상태에서, 화학식 (I)의 화합물에서 R2는 H 또는 알킬이고, 더욱 바람직하게는 메틸이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시 상태에서, 화학식 (I)의 화합물 중 R3 및 R4는 페닐기의 메타 및 파라 위치에 존재하며, 바람직하게는 이들은 할로겐 및 치환 또는 비치환 알킬로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명의 특히 바람직한 실시 상태에서, 화학식 (I)의 화합물에서 R3과 R4는 두 개 모두 페닐기와 함께 임의로 치환된 융합 고리계(예컨대, 치환 또는 비치환 아릴기 또는 치환 또는 비치환 방향족 또는 비방향족 헤테로시클릴기가 융합될 수 있다), 더욱 바람직하게는, 나프틸 고리계를 형성한다.
또한, 화학식 (I)의 화합물에서 n이 2, 3, 4 중에서 선택되는 실시 상태가 바람직하며, 더욱 좋기로는 n이 2인 것이 바람직하다.
마지막으로, 또 다른 실시 상태에서 화학식 (I)의 화합물에서 R5 및 R6는 각각 독립적으로 C1 - 6알킬인 것이 바람직하고 또는 이들이 결합한 질소 원자와 함께 치환 또는 비치환 헤테로시클릴기를 형성하는 것이 좋으며, 특히 모르폴리닐, 피페리디닐 또는 피롤리디닐기로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이 좋다. 더욱 좋기로는 R5 및 R6은 함께 모르폴린-4-일기를 형성하는 것이 바람직하다.
본 발명의 바람직한 변형예에서, 화학식 (I)의 시그마 리간드는 다음, 즉:
[1]4-{2-(1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H 피라졸-3-일옥시)에틸}모르폴린
[2]2-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일옥시]-N,N-디에틸에탄아민
[3]1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-3-[2-(피롤리딘-1-일)에톡시]-1H-피라졸
[4]1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-3-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]-1H-피라졸
[5]1-{2-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}피페리딘
[6]1-{2-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}-1H-이미다졸
[7]3-{1-[2-(1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일옥시)에틸]피페리딘-4-일}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
[8]1-{2-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}-4-메틸피페라진
[9]에틸 4-{2-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}피페라진 카르복실레이트
[10]1-(4-(2-(1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일옥시)에틸)피페라진-1-일)에탄온
[11]4-{2-[1-(4-메톡시페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}모르폴린
[12]1-(4-메톡시페닐)-5-메틸-3-[2-(피롤리딘-1-일)에톡시]-1H-피라졸
[13]1-(4-메톡시페닐)-5-메틸-3-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]-1H-피라졸
[14]1-[2-(1-(4-메톡시페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일옥시)에틸]피페리딘
[15]1-{2-[1-(4-메톡시페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}-1H-이미다졸
[16]4-{2-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-페닐-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}모르폴린
[17]1-(3,4-디클로로페닐)-5-페닐-3-[2-(피롤리딘-1-일)에톡시]-1H-피라졸
[18]1-(3,4-디클로로페닐)-5-페닐-3-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]-1H-피라졸
[19]1-{2-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-페닐-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}피페리딘
[20]1-{2-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-페닐-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}-1H-이미다졸
[21]2-{2-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-페닐-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린
[22]4-{4-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일옥시]부틸}모르폴린
[23]1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-3-[4-(피롤리딘-1-일)부톡시]-1H-피라졸
[24]1-{4-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일옥시]부틸}피페리딘
[25]1-{4-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일옥시]부틸}-4-메틸피페라진
[26]1-{4-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일옥시]부틸}-1H-이미다졸
[27]4-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일옥시]-N,N-디에틸부탄-1-아민
[28]1-{4-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일옥시]부틸}-4-페닐피페리딘
[29]1-{4-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일옥시]부틸}-6,7-디히드로-1H-인돌-4(5H)-온
[30]2-{4-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일옥시]부틸}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린
[31]4-{2-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-이소프로필-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}모르폴린
[32]2-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-이소프로필-1H-피라졸-3-일옥시]-N,N-디에틸에탄아민
[33]1-(3,4-디클로로페닐)-5-이소프로필-3-[2-(피롤리딘-1-일)에톡시]-1H-피라졸
[34]1-(3,4-디클로로페닐)-5-이소프로필-3-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]-1H-피라졸
[35]1-{2-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-이소프로필-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}피페리딘
[36]2-{2-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-이소프로필-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린
[37]4-{2-[1-(3,4-디클로로페닐)-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}모르폴린
[38]2-[1-(3,4-디클로로페닐)-1H-피라졸-3-일옥시]N,N-디에틸에탄아민
[39]1-(3,4-디클로로페닐)-3-[2-(피롤리딘-1-일)에톡시]-1H-피라졸
[40]1-{2-[1-(3,4-디클로로페닐)-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}피페리딘
[41]1-(3,4-디클로로페닐)-3-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]-1H-피라졸
[42]1-{2-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}피페라진
[43]1-{2-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}피롤리딘-3-아민
[44]4-{2-[1-(3,4-디클로로페닐)-4,5-디메틸-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}모르폴린
[46]2-[1-(3,4-디클로로페닐)-4,5-디메틸-1H-피라졸-3-일옥시]-N,N-디에틸에탄아민
[47]1-(3,4-디클로로페닐)-4,5-디메틸-3-[2-(피롤리딘-1-일)에톡시]-1H-피라졸
[48]1-(3,4-디클로로페닐)-4,5-디메틸-3-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]-1H-피라졸
[49]1-{2-[1-(3,4-디클로로페닐)-4,5-디메틸-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}피페리딘
[50]4-{4-[1-(3,4-디클로로페닐)-1H-피라졸-3-일옥시]부틸}모르폴린
[51](2S,6R)-4-{4-[1-(3,4-디클로로페닐)-1H-피라졸-3-일옥시]부틸}-2,6-디메틸모르폴린
[52]1-{4-[1-(3,4-디클로로페닐)-1H-피라졸-3-일옥시]부틸}피페리딘
[53]1-(3,4-디클로로페닐)-3-[4-(피롤리딘-1-일)부톡시]-1H-피라졸
[55]4-[1-(3,4-디클로로페닐)-1H-피라졸-3-일옥시]-N,N-디에틸부탄-1-아민
[56]N-벤질-4-[1-(3,4-디클로로페닐)-1H-피라졸-3-일옥시]-N-메틸부탄-1-아민
[57]4-[1-(3,4-디클로로페닐)-1H-피라졸-3-일옥시]-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸부탄-1-아민
[58]4-{4-[1-(3,4-디클로로페닐)-1H-피라졸-3-일옥시]부틸}티오모르폴린
[59]1-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-3-(2-모르폴리노에톡시)-1H-피라졸-4-일]에탄온
[60]1-{1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-3-[2-(피롤리딘-1-일)에톡시]-1H-피라졸-4-일}에탄온
[61]1-{1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-3-[2-(피페리딘-1-일)에톡시]-1H-피라졸-4-일}에탄온
[62]1-{1-(3,4-디클로로페닐)-3-[2-(디에틸아미노)에톡시]-5-메틸-1H-피라졸-4-일}에탄온
[63]4-{2-[5-메틸-1-(나프탈렌-2-일)-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}모르폴린
[64]N,N-디에틸-2-[5-메틸-1-(나프탈렌-2-일)-1H-피라졸-3-일옥시]에탄아민
[65]1-{2-[5-메틸-1-(나프탈렌-2-일)-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}피페리딘
[66]5-메틸-1-(나프탈렌-2-일)-3-[2-(피롤리딘-1-일)에톡시]-1H-피라졸
및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물로부터 선택된다.
본 발명의 한가지 바람직한 변형예에서, 화학식 (I)의 시그마 리간드는 4-{2-[5-메틸-1-(나프탈렌-2-일)-1H-피라졸-3-일옥시]에틸} 모르폴린 또는 그의 염이다.
좋기로는 사용된 화학식 (I)의 화합물이 4-{2-[5-메틸-1-(나프탈렌-2-일)-1H-피라졸-3-일옥시]에틸} 모르폴린 염산염인 것이 좋다.
이들 특정 화합물들은 본 발명의 실시예에서 화합물 63 (및 그의 염)인 것으로 표시된다.
본 발명의 바람직한 구체예는 4-{2-[5-메틸-1-(나프탈렌-2-일)-1H-피라졸-3-일옥시]에틸} 모르폴린 염산염과, 모르핀, 트라마돌, 수펜타닐, 레미펜타닐, 펜타닐, 타펜타돌, 옥시코돈 및 부프레노르핀으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아편유사제 또는 아편제와의 조합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 바람직한 구체예에서, 사용된 아편제는 모르핀 또는 그의 유사체이다. 본 발명의 또 다른 바람직한 구체예에서, 사용되는 아편유사제는 수펜타닐 또는 그의 유사체이다. 본 발명의 또 다른 바람직한 구체예에 있어서, 사용된 아편유사제는 레미펜타닐 또는 그의 유사체이다. 본 발명의 또 다른 바람직한 구체예에서, 사용되는 아편유사제는 펜타닐 또는 유사체이다. 본 발명의 또 다른 바람직한 구체예에서, 사용되는 아편유사제는 타펜타돌 또는 그의 유사체이다. 본 발명의 또 다른 바람직한 구체예에서, 사용되는 아편유사제는 옥시코돈 또는 그의 유사체이다. 본 발명의 또 다른 바람직한 구체예에서, 사용되는 아편유사제는 부프레노르핀 또는 그의 유사체이다.
이들 아편유사제 또는 아편제의 유사체는 당업자에게 잘 알려져 있고 일반적으로 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 이성질체, 전구약물 또는 용매화물을 포함하는 것들로부터 구조적으로 유도된 화합물이다. 따라서, "모르핀 유사체"는 예컨대 EP0975648에 기재된 바와 같은 모르핀으로부터 구조적으로 유도된 djEJ한 화합물이든 무방하다. 모르핀의 특정 유사체로는 히드로모르폰, 디히드로모르핀, 옥시모르폰, 데소모르핀, 디아세틸모르핀, 니코모르핀, 디프로파노일모르핀, 벤질모르핀 및 에틸모르핀을 들 수 있다.
화학식 (I)의 화합물 및 이들의 염 또는 용매화물은 이전 출원 WO2006/021462에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
본 발명은 또한 전술한 바와 같은 화학식 (I)의 시그마 리간드, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염, 이성질체, 전구약물 또는 용매화물, 및 적어도 약학적으로 허용가능한 담체, 첨가제, 아쥬반트 또는 비히클과 연계적으로(jointly) 또는 별도로(separately) 결합된 아편유사제 또는 아편제를 포함하여 이루어지는 의약 조성물의 용도에 관한 것이다.
보조제 또는 첨가제는 담체, 부형제, 지지 물질, 윤활제, 충전제, 용매, 희석제, 색소, 풍미 조절제, 예컨대 슈가, 항산화제 및/또는 응집제로 이루어진 군으로부터 선택할 수 있다. 좌약의 경우, 이것은 왁스 또는 지방산 에스테르 또는 보존제, 유화제 및/또는 비경구 투여용 담체일 수 있다. 이러한 보조 물질 및/또는 첨가제의 선택과 사용량은 의약 조성물의 투여 형태에 따라 달라질 것이다.
본 발명에 따른 의약 조성물은 예컨대 폐, 경비, 직장 및/또는 정맥내로 비경구적으로 또는 경구적으로 투여될 수 있도록 만들 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 포뮬레이션은 국소 또는 전신 투여, 특히 피부, 피내, 근육내, 동맥내, 복강내, 폐속, 볼속(buccal), 설하, 경비(nasal), 경피, 질내, 경구, 또는 비경구 투여될 수 있다. 직장 투여의 바람직한 형태는 좌약에 의한 것이다.
경구 투여에 적합한 제제들은 정제, 알약, 츄잉검, 캡슐제, 과립, 드롭스 또는 시럽제이다. 비경구 투여에 적합한 제제들은 용액, 현탁액, 재조성가능한 건조 제제 또는 스프레이이다.
본 발명의 조합물은 경피 투여를 위해 팻치 내로 조성되거나 또는 용해된 형태로 디포짓되어 조성될 수 있다. 피부 투여를 위한 제형으로는 연고, 겔, 크림, 로션, 좌약 또는 에멀젼을 들 수 있다.
이제까지 일반적인 용어로 본 발명을 설명하였으나, 보다 용이한 이해를 돕기 위하여 하기 비제한적인 실시예를 참조하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다.
본 발명의 조합은 적어도 약학적으로 허용가능한 담체, 첨가제, 아쥬반트 또는 비히클과 함께 그의 동시, 별도 또는 순차 투여를 위해 조성될 수 있다. 이는 화학식 (I)의 시그마 리간드와 아편유사제 또는 아편제의 조합물이 투여될 수 있음을 의미한다:
a) 동일 의약 포뮬레이션의 일부인 조합물로서, 이들 두가지는 항상 동시에 투여된다.
b) 2개 유닛의 조합물로서 (이들 각각은 동시, 순차 또는 별도 투여 가능성을 열어놓는다). 바람직한 구체예에서, 화학식 (I)의 시그마 리간드는 아편유사제 또는 아편제와 독립적으로 (즉, 2개 유닛으로), 그러나 동시 투여된다. 또 다른 바람직한 구체예에서는 화학식 (I)의 시그마 리간드가 먼저 투여되고 이어서 아편유사제 또는 아편제가 별도로 또는 순차적으로 투여된다. 또 다른 구체예에서는, 아편유사제 또는 아편제가 먼저 투여되고, 이어서 상기 정의된 바와 같이 화학식 (I)의 시그마 리간드가 별도로 또는 순차적으로 투여된다.
본 발명의 특정 구체예에서, 외과수술의 결과로 발생하는 통증은 말초 신경병성 통증, 이질통, 작열통, 통각과민증, 감각과민증, 통각이상증, 신경통, 신경염 또는 신경병증이다. 더욱 좋기로는 통증이 통각과민증 또는 기계적 이질통인 것이 바람직하다.
"신경병성 통증(neuropathic pain)"이라 함은 IASP의 정의에 의하면 "신경계의 장애 또는 일차 병변에 의해 개시되거나 이에 기인하는 통증" (IASP, Classification of chronic pain, 2nd Edition, IASP Press (2002), 210)이다. 본 발명의 목적상 이 용어는 IASP에 의해 "말초신경계 또는 중추신경계의 일차 병변, 장애 또는 일시적 교란에 의해 개시되거나 야기되는 통증"으로 정의되는 "신경성 통증(neurogenic pain)"과 동의어로 사용된다. 본 발명에 따른 신경병성 통증은 외과수술의 결과로 초래되는 신경병성 통증으로 국한된다.
IASP에 의하면 "말초 신경병성 통증"은 "말초신경계의 일차 병변 또는 장애에 의해 개시되거나 기인하는 통증"으로 정의되고, "말초 신경성 ㅌ토통or증"은 "말초 신경계의 일차 병변 또는 장애 또는 일시적 교란에 의해 개시되거나 이에 기인하는 통증"으로 정의된다 (IASP, Classification of chronic pain, 2nd Edition, IASP Press (2002), 213).
IASP에 의하면 "이질통(allodynia)"은 "보통은 통증을 일으키지 않는 자극에 기인하는 통증"으로 정의된다 (IASP, Classification of chronic pain, 2nd Edition, IASP Press (2002), 210).
IASP에 의하면, "작열통(causalgia)"은 "혈관운동 장애 및 한선운동 장애와 연계되고 나중에는 영양성 변화와 결부되는, 외상성 신경병변 후의 지속적인 작열통(burning pain), 이질통 및 통각이상증"으로서 정의된다 (IASP, Classification of chronic pain, 2nd Edition, IASP Press (2002), 210).
IASP에 의하면 "통각과민증(hyperalgesia)"은 "보통 통증을 일으키는 자극에 대한 증가된 반응"으로서 정의된다(IASP, Classification of chronic pain, 2nd Edition, IASP Press (2002), 211).
IASP에 의하면, "감각과민증(hperesthesia)"은 "감각을 제외한, 자극에 대한 증대된 감수성"으로서 정의된다 (IASP, Classification of chronic pain, 2nd Edition, IASP Press (2002), 211).
IASP에 의하면, "통각이상증 (hyperpathia)"은 "자극, 특히 반복적인 자극에 대한 비정상적인 통증 반응 뿐만 아니라 증가된 역치에 의해 특징지어지는 통증 증후군"으로 정의된다(IASP, Classification of chronic pain, 2nd Edition, IASP Press (2002), 212).
IASP는 "이질통(allodynia)", "통각과민증(hyperalgesia)"와 "통각이상증(hyperpathia)"를 다음과 같이 구분한다 (IASP, Classification of chronic pain, 2nd Edition, IASP Press (2002), 212):
Figure pct00001
IASP에 의하면, "신경통(neuralgia)"는 "신경 분포 또는 신경들의 분포의 통증"으로 정의된다 (IASP, Classification of chronic pain, 2nd Edition, IASP Press (2002), 212).
IASP에 의하면, "신경염(neuritis)"은 "신경 또는 신경들의 염증"으로 정의된다(IASP, Classification of chronic pain, 2nd Edition, IASP Press (2002), 212).
IASP에 따르면, "신경병/신경염"은 "하나의 단일신병증(mononeuropathy)에 있어서, 수개의 단일신경병증의 멀티플렉스에 있어서, 또는 만일 확산성 또는 쌍무적인 경우, 다발신경병증(polyneuropathy)에 있어서: 신경 기능의 교란 또는 신경의 병적 변화"로 정의된다 (IASP, Classification of chronic pain, 2nd Edition, IASP Press (2002), 212).
몇가지 구체예에서, 외과수술후 통증은: 열에 의해 유발되는 통증, 기계적으로 유발되는 통증, 또는 휴지기 통증 중 1종 이상을 포함한다. 예를 들어, 외과수술후 통증은 기계적으로 유발된 통증 및/또는 휴지기 통증을 포함할 수 있다. 몇몇 경우, 외과수술후 통증은 휴지기 통증을 포함한다.
몇가지 구체예에서, 이질통이 억제, 완화 및/또는 예방되며 몇가지 구체예에서는 통각과민증이 억제, 완화 및/또는 예방된다. 몇몇 예에서, 통증은 만성 통증이다. 또 다른 경우, 통증은 외부적인 외상, 상처 또는 절개상의 한군데 이상의 부위, 그 근방 및/또는 근위부일 수 있다. 특정 구체예에서, 화학식 (I)의 시그마 리간드와 아편유사제 또는 아편제와의 조합물은 외과수술과 같은 외부적인 외상, 상처 또는 절개를 일으킬 수 있는 행위에 앞서서 투여될 수 있다. 예를 들어, 화학식 (I)의 시그마 리간드와 아편유사제 또는 아편제와의 조합물은 외과수술과 같이, 외부적인 외상, 상처 또는 절개를 야기할 수 있는 행위를 하기 30분 전, 1시간 전, 2시간 전, 5시간 전, 10시간 전, 15시간 전, 24시간 이상전, 예컨대 1일 전, 수일 전, 또는 1주일 전, 2주일 전, 3주일 전 또는 그 보다 더 앞서서 투여할 수 있다. 또 다른 구체에에서, 화학식 (I)의 시그마 리간드와 아편유사제 또는 아편제와의 조합물은 외과수술 또는 외부의 외상, 상처 또는 절개를 야기시키는 행위 도중 및/또는 그 후에 투여될 수 있다. 몇가지 경우에 있어서, 화학식 (I)의 시그마 리간드와 아편유사제 또는 아편제와의 조합물은 외과수술 또는 외부적인 외상, 상처 또는 절개를 야기하는 행위 1시간 후, 2시간 후, 3시간 후, 4시간 후, 6시간 후, 8시간 후, 12시간 후, 24시간 후, 30시간 후, 36시간 후, 또는 그 보다 더 나중에 투여한다.
본 발명의 한가지 구체예에서, 화학식 (I)의 시그마 리간드는 치료적으로 유효한 양으로 사용된다. 담당의사는 가장 적합할 치료제의 투여량을 결정하며, 여기서 투여량은 선택된 투여 형태 및 특정 화합물, 환자의 연령과 체중, 치료하고자 하는 통증의 종류 및 위중도에 따라 달라질 수 있다. 담당의사는 일반적으로 화합물의 최적 투여량보다 실제로 적은 투여량으로 치료를 개시하여 환자가 처한 조건 하에서 최적 효과가 달성될 때까지 투여량을 조금씩 늘려가며 치료하기를 희망할 것이다. 조성물을 경구 투여하는 경우, 동일한 효과를 내기 위해서는 비경구 투여하는 경우보다 더 많은 양의 활성제가 요구된다. 화합물은 필적할만한 치료제와 동일한 방식으로 유용하며 투여량 수준은 이들 다른 치료제에 대해 일반적으로 사용되는 것과 동일한 정도의 강도로 제공된다.
본 발명에 따라, 아편유사제 또는 아편제의 투여량은 화학식 (I)의 시그마 리간드와 조합될 경우 저감될 수 있기 때문에, 동일한 진통 효과를 감소된 투여량으로 얻을 수 있으므로 의존성을 저하시킬 수 있다. 화학식 (I)의 시그마 리간드는 아편유사제의 진통 효과를 1.2배, 1.5배, 2배, 3배, 4배 이상, 심지어 몇몇 경우에 있어서는 14배 또는 15배 더 증가시킬 수 있다. 예를 들어, 모르핀을 이용한 기계적 이질통 테스트에서, 10 mg의 화합물 63을 사용한 경우 2.7%로부터 29.1%로의 증가가 관찰되었다 (도 1 참조). 동일 테스트에서 다른 투여량의 경우도 14.7%에서 56.3, 44.0%에서 83.0% 또는 41.0% 에서 93.8%로의 증가를 나타내었다.
예를 들어, 환자에게 투여하여야 하는 투여량 범위는 환자의 체중, 투여 유형, 질병의 상태 및 위중도에 다라 달라진다. 바람직한 투여 요법은 화학식 (I)의 화합물 0.5 내지 100 mg/kg 및 아편유사제 또는 아편제 0.15 내지 15 mg/kg, 가장 좋기로는 0.01 내지 50 mg/kg을 투여하는 것이다. 투여는 한번 또는 수차례 행할 수 있다.
이하에 제공되는 실시예들은 어디까지나 본 발명의 특정 구체예를 예시하여 설명하는 것으로 본 발명의 범위가 이에 한정되는 것은 아니다.
도 1: 기계적 이질통 래트 모델에 있어서, 화합물 63 (10, 20, 40 및 80 mg/kg)에 의한 모르핀 진통 (0.625 mg/kg)의 강화. n=10, #: p < 0.05; ns: p > 0.05 Dunnett, 화합물 63 + M vs. 모르핀; **: p < 0.01; ***: p > 0.001 t-Student, 화합물 63 + M vs. 화합물 63.
도 2: 열에 의한 통각과민증에 있어서 화합물 63 (10, 20, 40 및 80 mg/kg)에 의한 모르핀 진통 (0.625 mg/kg)의 강화. n=10, #: p < 0.05; ns: p > 0.05 Dunnett, 화합물 63 + M vs. 모르핀; **: p < 0.01; ***: p > 0.001 t-Student, 화합물 63 + M vs. 화합물 63.
도 3: 기계적 이질통 래트 모델에 있어서, 화합물 63 (5, 10, 20, 및 40 mg/kg)에 의한 트라마돌 진통(1.25 mg/kg)의 강화. n=10, #: p < 0.05; ns: p > 0.05 Dunnett, 화합물 63 + T vs. 트라마돌; **: p < 0.01; ***: p > 0.001 t-Student, 화합물 63 + T vs. 화합물 63.
도 4: 열에 의한 통각과민증에 있어서 화합물 63 (5, 10, 20, 및 40 mg/kg)에 의한 트라마돌 진통 (1.25 mg/kg)의 강화. n=10, #: p < 0.05; ns: p > 0.05 Dunnett, 화합물 63 + T vs. 트라마돌; **: p < 0.01; ***: p > 0.001 t-Student, 화합물 63 + T vs. 화합물 63.
도 5: 기계적 이질통 래트 모델에 있어서 화합물 63 (10, 20, 40 및 80 mg/kg)에 의한 모르핀 진통 (0.625 mg/kg)의 강화. *: p < 0.05 (Dunnett); ns (유의적이지 않음): p > 0.05 (Dunnett).
도 6: 기계적 이질통 래트 모델에 있어서 화합물 63 (5, 10, 20 및 40 mg/kg)에 의한 트라마돌 진통 (1.25 mg/kg)의 강화. *: p < 0.05 (Dunnett); ns (유의적이지 않음): p > 0.05 (Dunnett).
도 7: 기계적 이질통 래트 모델에 있어서 화합물 63 (5, 10, 20 및 40 mg/kg)에 의한 술페타닐 진통 (0.003 mg/kg)의 강화. *: p < 0.05 (Dunnett); ns (유의적이지 않음): p > 0.05 (Dunnett).
도 8: 기계적 이질통 래트 모델에 있어서 화합물 63 (2.5, 5, 10, 20, 40 및 80 mg/kg)에 의한 레미펜타닐 진통 (0.01 mg/kg)의 강화. *: p < 0.05 (Dunnett); ns (유의적이지 않음): p > 0.05 (Dunnett).
도 9: 기계적 이질통 래트 모델에 있어서 화합물 63 (10, 20, 40 및 80 mg/kg)에 의한 펜타닐 진통 (0.01 mg/kg)의 강화. *: p < 0.05 (Dunnett); ns (유의적이지 않음): p > 0.05 (Dunnett).
도 10: 기계적 이질통 래트 모델에 있어서 화합물 63 (5, 10, 20 및 40 mg/kg)에 의한 타펜타돌 진통 (1.25 mg/kg)의 강화. *: p < 0.05 (Dunnett); ns (유의적이지 않음): p > 0.05 (Dunnett).
도 11: 기계적 이질통 래트 모델에 있어서 화합물 63 (2.5, 5, 10, 20 및 40 mg/kg)에 의한 옥시코돈 진통 (0.039 mg/kg)의 강화. *: p < 0.05 (Dunnett); ns (유의적이지 않음): p > 0.05 (Dunnett).
도 12: 기계적 이질통 래트 모델에 있어서 화합물 63 (5, 10, 20 및 40 mg/kg)에 의한 부프레노르핀 진통 (0.0015 mg/kg)의 강화. *: p < 0.05 (Dunnett); ns (유의적이지 않음): p > 0.05 (Dunnett).
실시예
실시예 1. 4-{2-[5- 메틸 -1-(나프탈렌-2-일)-1H- 피라졸 -3- 일옥시 ]에틸}
모르폴린 (화합물 63) 및 그의 염산염의 합성
Figure pct00002
화합물 63은 이전에 출원된 WO2006/021462에 개시된 바와 같이 제조할 수 있다. 그의 염산염은 다음 공정에 의해 얻을 수 있다:
화합물 63 (6,39 g)을 HCl로 포화된 에탄올에 용해시키고, 혼합물을 수분 동안 교반한 다음 증발 건조시켰다. 잔사를 이소프로판올로부터 결정화시켰다. 1차 결정화로부터 얻은 모액을 농축시킴으로써 2차 결정화시켰다. 이들 두가지 결정화 생성물로부터 대응하는 염산염 5.24 g (63 %)을 수득하였다 (m.p. = 197-199℃.)
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 10,85 (bs, 1H), 7,95 (m, 4H), 7,7 (dd, J=2,2, 8,8 Hz, 1H), 7,55 (m, 2H), 5,9 (s, 1H), 4,55 (m, 2H), 3,95 (m, 2H), 3,75 (m, 2H), 3,55-3,4 (m, 4H), 3,2 (m, 2H), 2,35 (s, 3H).
HPLC 순도: 99.8%
실시예 2. 래트에 있어서 수술후 진통작용의 평가: 수술후 통증 치료에
있어서 화합물 63, 아편유사제 및 아편제의 증강된 상승효과
a) 수술후 통증 치료에 있어서 진통 효과의 평가를 위한 일반 프로토콜
오메다(Ohmeda) 기화기와 마취실을 이용하여 수의과용 3% 이소플루란으로 래트에 있어서 마취를 유도하였다. 래트의 코에 이소플루란 증기를 직접 공급하는 튜브를 이용하여 외과수술 동안 마취상태를 유지하였다. 일단 래트가 마취되면, 이들을 엎드린 자세로 눕히고 우측 뒷발을 알코올로 깨끗이 닦았다.
이어서, 무릎으로부터 약 5 mm에서 시적하여 발끝쪽으로 약 10 mm의 크기로 스칼펠을 이용하여 피부 절개상처를 냈다. 붕대를 올려놓고 곡선 가위로 근육을 들어올려 약 5 mm의 길이방향 절개상을 냄으로써, 근육 오리진과 삽입부를 온전히 유지시켰다. 이와 같이, 표재부(피부)와 심부(근육) 조직과 신경을 손상시켰다. 발 부분의 피부를 브레드형 실크 (3.0) 봉합사로 봉합하고 상처를 포비돈으로 소덕하였다.
평가는 항상 외과수술(발바닥 절개) 4시간 후에, 상기 제품 투여 30분 또는 60분 후에 수행하였다. 2가지 유형의 분석법을 실시하였다:
- 본 프레이(von Frey) 필라멘트를 이용하여 기계적 이질통을 테스트하였다: 필라멘트를 적용하기 위해 천공된 금속 메시 플로어가 구비된 들어올려진 표면 위에 놓인 메타크릴레이트 실린더에 동물들을 위치시켰다. 실린더 내에서 약 30분의 순응 기간 후, 양 뒷발(상처가 난 발과 상처가 나지 않은 뒷발, 후자가 대조군임)에, 가장 약한 포스의 필라멘트(0.4 g)부터 시작해서 15 g 필라멘트에 도달하도록 자극을 가하였다. 통증에 대한 동물들의 반응은 필라멘트에 의해 야기되는 아픈 자극의 결과 발을 움츠리는 것으로 나타났다. 발을 움츠리기 시작하는 역치 압력(그램 단위로 나타낸 힘)을 기록하였다.
- 우고 바실 (Ugo Basile) 발바닥 테스트를 이용하여 열에 의한 통각과민증을 테스트하였다: 바닥이 크리스탈로 된, 상기 장치의 메타크릴레이트 케이지에 동물들을 넣었다. 케이지 내에서 약 10분의 순응 기간을 거치도록 하였다. 열 자극은 크리스탈 바닥 하부에서 움직이는 램프로부터 나왔으며, 학습거동을 회피하기 위하여, 두 번의 자극 사이에 최소 1분의 간격을 두고 양 뒷발에 자극을 가하였다. 래트들은 램프로부터 나오는 열에 의해 발생하는 통증을 느낄 때 자유롭게 발을 움츠릴 수 있었으며; 자극을 끈 다음 움츠리는 반응까지 걸린 잠복 시간을 초 단위로 기록하였다. 동물의 발에 상처가 생기는 것을 방지하기 위하여, 32초 후 램프는 자동적으로 꺼지도록 하였다.
b) 아편제 :모르핀
래트에 있어서 모르핀과 화합물 63의 효능을 다음과 같이 별도로 평가하였다: 1) 모르핀을 0.625 mg/kg의 일정량으로 투여하고 2) 화합물 63은 여러 투여량으로 투여하였다(10, 20, 40 및 80 mg/kg). 두가지 투여 모두 수술한지 3.5 시간 후에 수행하였다.
이어서, 모르핀과 화합물 63의 조합 사용의 효능을 화합물 63의 투여량은 변화시키는 한편 (10, 20, 40 및 80 mg/kg) 모르핀 투여량은 일정하게 (0.625 mg/kg) 유지시킨 채로 평가하였다. 투여는 수술한지 3.5 시간 후에 동시에 실시하였다.
전술한 기계적 이질통 및 열에 의한 통각과민증 프로토콜에 따라, 처리된 대상들을 테스트하였다. 화합물 63은 두가지 프로토콜 모두에서 수술후 통증 치료에 있어서 모르핀 진통효과를 향상시키는 것으로 나타났다. 도 1, 2 및 5 참조.
c) 아편유사제 : 트라마돌
래트에 있어서 트라마돌과 화합물 63의 효능을 다음과 같이 별도로 평가하였다: 1) 트라마돌을 1.25 mg/kg의 일정량으로 투여하고 2) 화합물 63은 여러 투여량으로 투여하였다 (10, 20, 40, 및 80 mg/kg). 두가지 투여 모두 수술한지 3.5 시간 후에 수행하였다.
이어서, 트라마돌과 화합물 63의 조합 사용의 효능을 화합물 63의 투여량은 변화시키는 한편 (5, 10, 20, 및 40 mg/kg) 트라마돌 투여량은 일정하게 (1.25 mg/kg) 유지시킨 채로 평가하였다. 투여는 수술한지 3.5 시간 후에 동시에 실시하였다.
전술한 기계적 이질통 및 열에 의한 통각과민증 프로토콜에 따라, 처리된 대상들을 테스트하였다. 화합물 63은 두가지 프로토콜 모두에서 수술후 통증 치료에 있어서 트라마돌 진통효과를 향상시키는 것으로 나타났다. 도 3, 4 및 6 참조.
d) 아편유사제 : 수펜타닐
래트에 있어서 수펜타닐과 화합물 63의 효능을 다음과 같이 별도로 평가하였다: 1) 수펜타닐을 0.003 mg/kg의 일정량으로 투여하고 2) 화합물 63은 여러 투여량으로 투여하였다 (10, 20, 40, 및 80 mg/kg). 두가지 투여 모두 수술한지 3.5 시간 후에 수행하였다.
이어서, 수펜타닐과 화합물 63의 조합 사용의 효능을 화합물 63의 투여량은 변화시키는 한편 (5, 10, 20, 및 40 mg/kg) 수펜타닐 투여량은 일정하게 (0.003 mg/kg) 유지시킨 채로 평가하였다. 투여는 수술한지 3.5 시간 후에 동시에 실시하였다.
전술한 기계적 이질통 프로토콜에 따라, 처리된 대상들을 테스트하였다. 화합물 63은 상기 프로토콜 하에서 수술후 통증 치료에 있어서 수펜타닐 진통효과를 향상시키는 것으로 나타났다. 도 7 참조.
e) 아편유사제 : 레미펜타닐
래트에 있어서 레미펜타닐과 화합물 63의 효능을 다음과 같이 별도로 평가하였다: 1) 레미펜타닐을 0.01 mg/kg의 일정량으로 투여하고 2) 화합물 63은 여러 투여량으로 투여하였다 (10, 20, 40, 및 80 mg/kg). 두가지 투여 모두 수술한지 3.5 시간 후에 수행하였다.
이어서, 레미펜타닐과 화합물 63의 조합 사용의 효능을 화합물 63의 투여량은 변화시키는 한편 (2.5, 5, 10, 20, 40 및 80 mg/kg) 레미펜타닐 투여량은 일정하게 (0.01 mg/kg) 유지시킨 채로 평가하였다. 투여는 수술한지 3.5 시간 후에 동시에 실시하였다.
전술한 기계적 이질통 프로토콜에 따라, 처리된 대상들을 테스트하였다. 화합물 63은 상기 프로토콜 하에서 수술후 통증 치료에 있어서 레미펜타닐 진통효과를 향상시키는 것으로 나타났다. 도 8 참조.
f) 아편유사제 : 펜타닐
래트에 있어서 펜타닐과 화합물 63의 효능을 다음과 같이 별도로 평가하였다: 1) 펜타닐을 0.01 mg/kg의 일정량으로 투여하고 2) 화합물 63은 여러 투여량으로 투여하였다 (10, 20, 40, 및 80 mg/kg). 두가지 투여 모두 수술한지 3.5 시간 후에 수행하였다.
이어서, 펜타닐과 화합물 63의 조합 사용의 효능을 화합물 63의 투여량은 변화시키는 한편 (10, 20, 40 및 80 mg/kg) 펜타닐 투여량은 일정하게 (0.01 mg/kg) 유지시킨 채로 평가하였다. 투여는 수술한지 3.5 시간 후에 동시에 실시하였다.
전술한 기계적 이질통 프로토콜에 따라, 처리된 대상들을 테스트하였다. 화합물 63은 상기 프로토콜 하에서 수술후 통증 치료에 있어서 펜타닐 진통효과를 향상시키는 것으로 나타났다. 도 9 참조.
g) 아편유사제 : 타펜타돌
래트에 있어서 타펜타돌과 화합물 63의 효능을 다음과 같이 별도로 평가하였다: 1) 타펜타돌을 1.25 mg/kg의 일정량으로 투여하고 2) 화합물 63은 여러 투여량으로 투여하였다 (10, 20, 40, 및 80 mg/kg). 두가지 투여 모두 수술한지 3.5 시간 후에 수행하였다.
이어서, 타펜타돌과 화합물 63의 조합 사용의 효능을 화합물 63의 투여량은 변화시키는 한편 (5, 10, 20, 및 40 mg/kg) 타펜타돌 투여량은 일정하게 (1.25 mg/kg) 유지시킨 채로 평가하였다. 투여는 수술한지 3.5 시간 후에 동시에 실시하였다.
전술한 기계적 이질통 프로토콜에 따라, 처리된 대상들을 테스트하였다. 화합물 63은 상기 프로토콜 하에서 수술후 통증 치료에 있어서 타펜타돌 진통효과를 향상시키는 것으로 나타났다. 도 10 참조.
h) 아편유사제 : 옥시코돈
래트에 있어서 옥시코돈과 화합물 63의 효능을 다음과 같이 별도로 평가하였다: 1) 옥시코돈을 0.039 mg/kg의 일정량으로 투여하고 2) 화합물 63은 여러 투여량으로 투여하였다 (10, 20, 40, 및 80 mg/kg). 두가지 투여 모두 수술한지 3.5 시간 후에 수행하였다.
이어서, 옥시코돈과 화합물 63의 조합 사용의 효능을 화합물 63의 투여량은 변화시키는 한편 (2.5, 5, 10, 20, 및 40 mg/kg) 옥시코돈 투여량은 일정하게 (0.039 mg/kg) 유지시킨 채로 평가하였다. 투여는 수술한지 3.5 시간 후에 동시에 실시하였다.
전술한 기계적 이질통 프로토콜에 따라, 처리된 대상들을 테스트하였다. 화합물 63은 상기 프로토콜 하에서 수술후 통증 치료에 있어서 옥시코돈 진통효과를 향상시키는 것으로 나타났다. 도 11 참조.
i) 아편유사제 : 부프레노르핀
래트에 있어서 부프레노르핀과 화합물 63의 효능을 다음과 같이 별도로 평가하였다: 1) 부프레노르핀을 0.0015 mg/kg의 일정량으로 투여하고 2) 화합물 63은 여러 투여량으로 투여하였다 (10, 20, 40, 및 80 mg/kg). 두가지 투여 모두 수술한지 3.5 시간 후에 수행하였다.
이어서, 부프레노르핀과 화합물 63의 조합 사용의 효능을 화합물 63의 투여량은 변화시키는 한편 (5, 10, 20, 및 40 mg/kg) 타펜타돌 투여량은 일정하게 (0.0015 mg/kg) 유지시킨 채로 평가하였다. 투여는 수술한지 3.5 시간 후에 동시에 실시하였다.
전술한 기계적 이질통 프로토콜에 따라, 처리된 대상들을 테스트하였다. 화합물 63은 상기 프로토콜 하에서 수술후 통증 치료에 있어서 부프레노르핀 진통효과를 향상시키는 것으로 나타났다. 도 12 참조.

Claims (15)

  1. 외과수술의 결과 발생하는 통증의 예방 및/또는 치료에 사용되도록, 적어도 1종의 다음 화학식 (I)의 시그마 리간드 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염, 이성질체, 전구약물 또는 용매화물, 및 적어도 1종의 아편유사제 또는 아편제를 포함하여 이루어지는, 동시, 별도 또는 순차 투여를 위한 조합물:
    스캐닝 29
    식 중,
    R 1 은 수소, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 알케닐, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 아릴알킬, 치환 또는 비치환, 방향족 또는 비방향족 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환 헤테로시클릴알킬, -COR8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -CH=NR8, -CN, -OR8, -OC(O)R8, -S(O)t-R8 , -NR8R9, -NR8C(O)R9, -NO2, -N=CR8R9, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된다;
    R 2 는 수소, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 알케닐, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 아릴알킬, 치환 또는 비치환된, 방향족 또는 비방향족 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환 헤테로시클릴알킬, -COR8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9 -C, -CH=NR8, -CN, -OR8, -OC(O)R8, -S(O)t-R8 , -NR8R9, -NR8C(O)R9, -NO2, -N=CR8R9, 또는 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된다;
    R 3 및 R 4 는 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 알케닐, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 아릴알킬, 치환 또는 비치환, 방향족 또는 비방향족 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴알킬,-COR8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9 -C, -CH=NR8, -CN, -OR8, -OC(O)R8, -S(O)t-R8 , -NR8R9, -NR8C(O)R9, -NO2, -N=CR8R9, 또는 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되거나 또는 이들은 함께 임의 치환된 융합 고리계를 형성한다;
    R 5 및 R 6 는 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 알케닐, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 아릴알킬, 치환 또는 비치환된, 방향족 또는 비방향족 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환 헤테로시클릴알킬, -COR8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9 -C, -CH=NR8, -CN, -OR8, -OC(O)R8, -S(O)t-R8 , -NR8R9, -NR8C(O)R9, -NO2, -N=CR8R9, 또는 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 이들이 결합한 질소 원자와 함께, 치환 또는 비치환된, 방향족 또는 비방향족 헤테로시클릴기를 형성한다;
    n은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8 중에서 선택되고;
    t는 1,2 또는 3이며;
    R 8 및 R 9 은 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 알케닐, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환된 방향족 또는 비방향족 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환 알콕시, 치환 또는 비치환 아릴옥시, 또는 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, R1은 H, -COR8 또는 치환 또는 비치환 알킬로부터 선택되는 것인 조합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R2는 H 또는 알킬인 것인 조합물.
  4. 선행하는 항 중 어느 하나의 항에 있어서, R3 및 R4는 페닐기의 메타 및 파라 위치에 위치하는 것인 조합물.
  5. 선행하는 항 중 어느 하나의 항에 있어서, R3 및 R4는 독립적으로 할로겐 ㄸ또는 치환 또는 비치환 알킬로부터 선택되는 것인 조합물.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, R3 및 R4는 함께 융합된 나프틸 고리계를 형성하는 것인 조합물.
  7. 선행하는 항 중 어느 하나의 항에 있어서, n은 2, 3, 4로부터 선택되는 것인 조합물.
  8. 선행하는 항 중 어느 하나의 항에 있어서, R5 및 R6 는 함께 모르폴린-4-일기를 형성하는 것인 조합물.
  9. 제1항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 다음, 즉:
    [1]4-{2-(1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H 피라졸-3-일옥시)에틸}모르폴린
    [2]2-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일옥시]-N,N-디에틸에탄아민
    [3]1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-3-[2-(피롤리딘-1-일)에톡시]-1H-피라졸
    [4]1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-3-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]-1H-피라졸
    [5]1-{2-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}피페리딘
    [6]1-{2-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}-1H-이미다졸
    [7]3-{1-[2-(1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일옥시)에틸]피페리딘-4-일}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
    [8]1-{2-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}-4-메틸피페라진
    [9]에틸 4-{2-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}피페라진 카르복실레이트
    [10]1-(4-(2-(1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일옥시)에틸)피페라진-1-일)에탄온
    [11]4-{2-[1-(4-메톡시페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}모르폴린
    [12]1-(4-메톡시페닐)-5-메틸-3-[2-(피롤리딘-1-일)에톡시]-1H-피라졸
    [13]1-(4-메톡시페닐)-5-메틸-3-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]-1H-피라졸
    [14]1-[2-(1-(4-메톡시페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일옥시)에틸]피페리딘
    [15]1-{2-[1-(4-메톡시페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}-1H-이미다졸
    [16]4-{2-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-페닐-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}모르폴린
    [17]1-(3,4-디클로로페닐)-5-페닐-3-[2-(피롤리딘-1-일)에톡시]-1H-피라졸
    [18]1-(3,4-디클로로페닐)-5-페닐-3-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]-1H-피라졸
    [19]1-{2-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-페닐-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}피페리딘
    [20]1-{2-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-페닐-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}-1H-이미다졸
    [21]2-{2-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-페닐-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린
    [22]4-{4-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일옥시]부틸}모르폴린
    [23]1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-3-[4-(피롤리딘-1-일)부톡시]-1H-피라졸
    [24]1-{4-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일옥시]부틸}피페리딘
    [25]1-{4-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일옥시]부틸}-4-메틸피페라진
    [26]1-{4-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일옥시]부틸}-1H-이미다졸
    [27]4-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일옥시]-N,N-디에틸부탄-1-아민
    [28]1-{4-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일옥시]부틸}-4-페닐피페리딘
    [29]1-{4-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일옥시]부틸}-6,7-디히드로-1H-인돌-4(5H)-온
    [30]2-{4-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일옥시]부틸}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린
    [31]4-{2-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-이소프로필-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}모르폴린
    [32]2-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-이소프로필-1H-피라졸-3-일옥시]-N,N-디에틸에탄아민
    [33]1-(3,4-디클로로페닐)-5-이소프로필-3-[2-(피롤리딘-1-일)에톡시]-1H-피라졸
    [34]1-(3,4-디클로로페닐)-5-이소프로필-3-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]-1H-피라졸
    [35]1-{2-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-이소프로필-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}피페리딘
    [36]2-{2-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-이소프로필-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린
    [37]4-{2-[1-(3,4-디클로로페닐)-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}모르폴린
    [38]2-[1-(3,4-디클로로페닐)-1H-피라졸-3-일옥시]N,N-디에틸에탄아민
    [39]1-(3,4-디클로로페닐)-3-[2-(피롤리딘-1-일)에톡시]-1H-피라졸
    [40]1-{2-[1-(3,4-디클로로페닐)-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}피페리딘
    [41]1-(3,4-디클로로페닐)-3-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]-1H-피라졸
    [42]1-{2-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}피페라진
    [43]1-{2-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}피롤리딘-3-아민
    [44]4-{2-[1-(3,4-디클로로페닐)-4,5-디메틸-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}모르폴린
    [46]2-[1-(3,4-디클로로페닐)-4,5-디메틸-1H-피라졸-3-일옥시]-N,N-디에틸에탄아민
    [47]1-(3,4-디클로로페닐)-4,5-디메틸-3-[2-(피롤리딘-1-일)에톡시]-1H-피라졸
    [48]1-(3,4-디클로로페닐)-4,5-디메틸-3-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]-1H-피라졸
    [49]1-{2-[1-(3,4-디클로로페닐)-4,5-디메틸-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}피페리딘
    [50]4-{4-[1-(3,4-디클로로페닐)-1H-피라졸-3-일옥시]부틸}모르폴린
    [51](2S,6R)-4-{4-[1-(3,4-디클로로페닐)-1H-피라졸-3-일옥시]부틸}-2,6-디메틸모르폴린
    [52]1-{4-[1-(3,4-디클로로페닐)-1H-피라졸-3-일옥시]부틸}피페리딘
    [53]1-(3,4-디클로로페닐)-3-[4-(피롤리딘-1-일)부톡시]-1H-피라졸
    [55]4-[1-(3,4-디클로로페닐)-1H-피라졸-3-일옥시]-N,N-디에틸부탄-1-아민
    [56]N-벤질-4-[1-(3,4-디클로로페닐)-1H-피라졸-3-일옥시]-N-메틸부탄-1-아민
    [57]4-[1-(3,4-디클로로페닐)-1H-피라졸-3-일옥시]-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸부탄-1-아민
    [58]4-{4-[1-(3,4-디클로로페닐)-1H-피라졸-3-일옥시]부틸}티오모르폴린
    [59]1-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-3-(2-모르폴리노에톡시)-1H-피라졸-4-일]에탄온
    [60]1-{1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-3-[2-(피롤리딘-1-일)에톡시]-1H-피라졸-4-일}에탄온
    [61]1-{1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-3-[2-(피페리딘-1-일)에톡시]-1H-피라졸-4-일}에탄온
    [62]1-{1-(3,4-디클로로페닐)-3-[2-(디에틸아미노)에톡시]-5-메틸-1H-피라졸-4-일}에탄온
    [63]4-{2-[5-메틸-1-(나프탈렌-2-일)-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}모르폴린
    [64]N,N-디에틸-2-[5-메틸-1-(나프탈렌-2-일)-1H-피라졸-3-일옥시]에탄아민
    [65]1-{2-[5-메틸-1-(나프탈렌-2-일)-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}피페리딘
    [66]5-메틸-1-(나프탈렌-2-일)-3-[2-(피롤리딘-1-일)에톡시]-1H-피라졸
    또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물
    로부터 선택되는 것인 조합물.
  10. 선행하는 항들 중 어느 하나의 항에 있어서, 모르핀, 트라마돌, 수펜타닐, 레미펜타닐, 펜타닐, 타펜타돌, 옥시코돈 및 부프레노르핀 또는 이들의 유사체로 이루어진 군으로부터 선택된 아편유사제 또는 아편제를 함유하는 것인 조합물.
  11. 선행하는 항들 중 어느 하나의 항에 있어서, 4-{2-[5-메틸-1-(나프탈렌-2-일)-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}모르폴린 염산염을 포함하는 것인 조합물.
  12. 제1항에 있어서, 상기 조합물은 4-{2-[5-메틸-1-(나프탈렌-2-일)-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}모르폴린 염산염 및 모르핀, 트라마돌, 수펜타닐, 레미펜타닐, 펜타닐, 타펜타돌, 옥시코돈 및 부프레노르핀으로 이루어진 군으로부터 선택된 아편유사제 또는 아편제를 함유하는 것인 조합물.
  13. 외과수술의 결과로 발생하는 통증을 예방 및/또는 치료하기 위하여 아편유사제 또는 아편제가 사용될 경우, 상기 아편유사제 및/또는 아편제의 진통 효과를 강화시키고 및/또는 상기 아편유사제 및/아편제로부터 유도되는 의존성을 감소시키기 위하여 사용되는, 제1항 내지 제9항 중 어느 하나의 항에 기재된 화학식 (I)의 시그마 리간드, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염, 이성질체, 전구약물 또는 용매화물.
  14. 외과수술의 결과로 발생하는 통증을 예방 및/또는 치료하기 위하여 아편유사제 또는 아편제가 사용될 경우, 상기 아편유사제 및/또는 아편제의 진통 효과를 강화시키기 위하여 사용되는, 제1항 내지 제9항 중 어느 하나의 항에 기재된 화학식 (I)의 시그마 리간드, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염, 이성질체, 전구약물 또는 용매화물.
  15. 외과수술의 결과로 발생하는 통증을 예방 및/또는 치료하기 위하여 아편유사제 또는 아편제가 사용될 경우, 상기 아편유사제 및/아편제로부터 유도되는 의존성을 감소시키기 위하여 사용되는, 제1항 내지 제9항 중 어느 하나의 항에 기재된 화학식 (I)의 시그마 리간드, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염, 이성질체, 전구약물 또는 용매화물.
KR1020127023172A 2010-02-04 2011-02-04 수술후 통증에 있어서의 아편유사제 및 아편제의 진통효과의 증강 및 이들에 대한 의존성을 약화시키기 위한 시그마 리간드 KR101794887B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP10382023A EP2353591A1 (en) 2010-02-04 2010-02-04 Sigma ligands for potentiating the analgesic effect of opioids and opiates in post-operative pain and attenuating the dependency thereof
EP10382023.9 2010-02-04
PCT/EP2011/051644 WO2011095585A1 (en) 2010-02-04 2011-02-04 Sigma ligands for potentiating the analgesic effect of opioids and opiates in post-operative pain and attenuating the dependency thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20120139732A true KR20120139732A (ko) 2012-12-27
KR101794887B1 KR101794887B1 (ko) 2017-11-07

Family

ID=42236584

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020127023172A KR101794887B1 (ko) 2010-02-04 2011-02-04 수술후 통증에 있어서의 아편유사제 및 아편제의 진통효과의 증강 및 이들에 대한 의존성을 약화시키기 위한 시그마 리간드

Country Status (21)

Country Link
US (2) US9757358B2 (ko)
EP (2) EP2353591A1 (ko)
JP (2) JP6005526B2 (ko)
KR (1) KR101794887B1 (ko)
CN (2) CN106994127A (ko)
AR (1) AR081623A1 (ko)
AU (1) AU2011212390B2 (ko)
BR (1) BR112012018955A2 (ko)
CA (1) CA2788032C (ko)
CO (1) CO6592095A2 (ko)
EC (1) ECSP12012040A (ko)
IL (1) IL221276A (ko)
MA (1) MA34046B1 (ko)
MX (1) MX355930B (ko)
NZ (1) NZ601127A (ko)
RU (1) RU2563460C2 (ko)
SG (2) SG10201500855PA (ko)
TN (1) TN2012000348A1 (ko)
TW (1) TWI581795B (ko)
UA (1) UA109781C2 (ko)
WO (1) WO2011095585A1 (ko)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2116539A1 (en) 2008-04-25 2009-11-11 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. 1-aryl-3-aminoalkoxy-pyrazoles as sigma ligands enhancing analgesic effects of opioids and attenuating the dependency thereof
EP2353591A1 (en) * 2010-02-04 2011-08-10 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Sigma ligands for potentiating the analgesic effect of opioids and opiates in post-operative pain and attenuating the dependency thereof
EP2353598A1 (en) 2010-02-04 2011-08-10 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Sigma ligands for use in the prevention and/or treatment of postoperative pain
EP2388005A1 (en) 2010-05-21 2011-11-23 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Sigma ligands for the prevention and/or treatment of emesis induced by chemotherapy or radiotherapy
US8313622B2 (en) * 2010-07-09 2012-11-20 Rsr Technologies, Inc. Electrochemical anodes having friction stir welded joints and methods of manufacturing such anodes
EP2415471A1 (en) 2010-08-03 2012-02-08 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Use of sigma ligands in opioid-induced hyperalgesia
EP2460519A1 (en) * 2010-12-03 2012-06-06 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Use of sigma ligands in bone cancer pain
EP2524694A1 (en) 2011-05-19 2012-11-21 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Use of sigma ligands in diabetes type-2 associated pain
EP2818166A1 (en) * 2013-06-26 2014-12-31 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Use of sigma receptor ligands for the prevention and treatment of pain associated to interstitial cystitis/bladder pain syndrome (IC/BPS)
EP3082782A1 (en) 2013-12-17 2016-10-26 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. SEROTONIN-NOREPINEPHRINE REUPTAKE INHIBITORS (SNRIs) AND SIGMA RECEPTOR LIGANDS COMBINATIONS
CN105873580B (zh) * 2013-12-17 2020-08-25 埃斯蒂维制药有限公司 加巴喷丁类化合物与σ受体配体的组合物
WO2020113094A1 (en) 2018-11-30 2020-06-04 Nuvation Bio Inc. Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof
CN112341397B (zh) * 2019-08-09 2023-05-23 成都苑东生物制药股份有限公司 吡嗪类衍生物或盐、异构体、其制备方法及用途

Family Cites Families (130)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU11248A1 (ru) 1927-03-29 1929-09-30 В.С. Григорьев Способ очистки антрацена
US2908677A (en) 1955-03-30 1959-10-13 Eastman Kodak Co Nickel and cobalt complexes of pyrazolone monoazo compounds
US3428634A (en) 1965-03-13 1969-02-18 Acraf 3-tertiary amino alkoxy-1-hydrocarbon indazoles
CH471199A (de) 1965-07-06 1969-04-15 Sandoz Ag Verfahren zur Herstellung metallhaltiger Azofarbstoffe
DE2313722B2 (de) 1973-03-20 1977-08-11 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Chromischkomplex-farbstoffe und ihre verwendung zum faerben und bedrucken von stickstoffhaltigen fasermaterialien
IT1005472B (it) 1974-02-15 1976-08-20 Montedison Spa Procedimento per la preparazione del 2,5, dimetil 3,2h, furanone
DE2460891C2 (de) 1974-12-21 1982-09-23 Gödecke AG, 1000 Berlin 1-Aminomethyl-1-cycloalkanessigsäuren und deren Ester, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
FR2301250A1 (fr) 1975-02-21 1976-09-17 Bellon Labor Sa Roger Nouveaux diaryl-1, 4o-aminoalcoxy-3 pyrazoles et leurs sels
CA1121651A (en) 1978-07-27 1982-04-13 Chi-Kuen Shu 2,5-dialkyl dihydrofuranones and 2,4,5-trialkyl dihydrofuranones, mixtures of same and organoleptic uses thereof
US4207392A (en) 1978-10-30 1980-06-10 Eastman Kodak Company Heat developable and stabilizable photographic materials and process
FR2460299A1 (fr) 1979-07-05 1981-01-23 Bellon Labor Sa Roger Nouveaux derives du pyrazole et leur application therapeutique
US4234616A (en) 1979-08-03 1980-11-18 International Flavors & Fragrances Inc. Flavoring with mixtures of 2,5-dialkyl dihydrofuranones and 2,4,5-trialkyl dihydrofuranones
FR2472564A1 (fr) 1979-12-31 1981-07-03 Bellon Labor Sa Roger Nouveaux aryl-1 arylsulfonyl-4 1h-pyrazolols-3, et procede pour les preparer
US4826868A (en) 1986-05-29 1989-05-02 Ortho Pharmaceutical Corporation 1,5-Diaryl-3-substituted pyrazoles pharmaceutical compositions and use
GB8917069D0 (en) 1989-07-26 1989-09-13 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
IL96507A0 (en) 1989-12-08 1991-08-16 Merck & Co Inc Nitrogen-containing spirocycles and pharmaceutical compositions containing them
WO1991009594A1 (en) 1989-12-28 1991-07-11 Virginia Commonwealth University Sigma receptor ligands and the use thereof
JPH03232817A (ja) 1990-02-07 1991-10-16 Showa Yakuhin Kako Kk 貼付剤
EP0445974A3 (en) 1990-03-05 1992-04-29 Merck Sharp & Dohme Ltd. Spirocyclic antipsychotic agents
JPH04364129A (ja) 1990-10-26 1992-12-16 Asahi Chem Ind Co Ltd ６−置換アルコキシキノキサリン誘導体含有医薬組成物およびその製造法
WO1992009560A1 (en) 1990-11-27 1992-06-11 Northwestern University Gaba and l-glutamic acid analogs for antiseizure treatment
NZ243065A (en) 1991-06-13 1995-07-26 Lundbeck & Co As H Piperidine derivatives and pharmaceutical compositions
US5240925A (en) 1991-08-26 1993-08-31 Rohm And Haas Company Fungicidal 2-aryl-2-cyano-2-(heterocyclylalkyl)ethyl-1,2,4-triazoles
EP0641330B1 (en) 1992-05-20 2001-10-17 Northwestern University Gaba and l-glutamic acid analogs for antiseizure treatment
GB9423542D0 (en) 1994-11-22 1995-01-11 Marples Brian A Pharmaceutical compounds
JPH1036259A (ja) 1996-04-11 1998-02-10 Kikkoman Corp 白内障の予防または治療薬剤
JPH1055048A (ja) 1996-08-08 1998-02-24 Fuji Photo Film Co Ltd ハロゲン化銀写真感光材料
WO1998031227A1 (en) 1997-01-21 1998-07-23 Smithkline Beecham Corporation Novel cannabinoid receptor modulators
WO1998041519A1 (en) 1997-03-18 1998-09-24 Smithkline Beecham Corporation Novel cannabinoid receptor agonists
ES2201482T3 (es) 1997-04-14 2004-03-16 Ufc Limited Derivados de la morfina.
PL191496B1 (pl) 1997-07-02 2006-05-31 Merck & Co Inc Odmiana polimorficzna 2-(R)-{1-(R) -[3,5-bis(trifluorometylo)-fenylo]etoksy} -3-(S)-(4-fluoro) fenylo-4-[3-(5-okso-1H,4H-1,2,4-triazolo)metylo] morfoliny, sposób jej wytwarzania, zawierająca ją kompozycja farmaceutyczna i jej zastosowanie
PL199794B1 (pl) 1997-10-27 2008-10-31 Warner Lambert Co Związki pośrednie do wytwarzania pochodnych cyklicznych aminokwasów
AU759392B2 (en) 1997-12-16 2003-04-10 Warner-Lambert Company 4(3)substituted-4(3)-aminomethyl-(thio)pyran or -piperidine derivatives (=gabapentin analogues), their preparation and their use in the treatment of neurological disorders
PL341291A1 (en) 1997-12-16 2001-04-09 Warner Lambert Co 1-substituted derivatives of 1-aminomethyl-ccycloalkanes (gabapentin analogues), their production and application of them in treating neurological disorders
CN1210268C (zh) 1997-12-16 2005-07-13 沃尼尔·朗伯公司 ((环)烷基取代的)－γ－氨基丁酸衍生物(=GABA类似物),其制备和在治疗神经病中的用途
WO1999059409A1 (en) 1998-05-21 1999-11-25 Matsumoto Rae R Compounds and uses thereof
JP2002516312A (ja) 1998-05-26 2002-06-04 ワーナー−ランバート・カンパニー カルシウムチャンネルのα２δサブユニットに対する親和性を有する立体配座的に制約されたアミノ酸化合物
US6166072A (en) 1998-08-03 2000-12-26 Allelix Neuroscience, Inc. Amino acid derivatives
AU9553898A (en) 1998-10-01 2000-04-26 Egis Gyogyszergyar Rt. Pharmaceutical compositions containing an opiate analgesic and a synergizing substance
GB9824310D0 (en) 1998-11-05 1998-12-30 Univ London Activators of soluble guanylate cyclase
ES2281196T3 (es) 1998-11-09 2007-09-16 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Remedio para drogodependencia.
WO2000031020A1 (en) 1998-11-25 2000-06-02 Warner-Lambert Company Improved gamma amino butyric acid analogs
NO310544B1 (no) 1999-01-04 2001-07-23 Algeta As Opparbeidelse og anvendelse av radium-223 til fremstilling av preparat samt kit til behandling av kalsifisert vev for palliasjon, benkreft-terapi og/eller overflatebehandling av ben
ATE272048T1 (de) 1999-05-26 2004-08-15 Warner Lambert Co Aminosäuren mit polycyclischer struktur als pharmaka
ATE287880T1 (de) 1999-05-28 2005-02-15 Warner Lambert Co 3-heteroarylalkyl-substituierte gaba-analoga
WO2000073300A1 (en) 1999-06-02 2000-12-07 Warner-Lambert Company Amino heterocycles useful as pharmaceutical agents
US7091257B2 (en) 1999-07-27 2006-08-15 Alcatel Radiation-curable composition with simultaneous color formation during cure
US6469030B2 (en) * 1999-11-29 2002-10-22 Adolor Corporation Methods for the treatment and prevention of ileus
US6492529B1 (en) 2000-01-18 2002-12-10 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Bis pyrazole-1H-pyrazole intermediates and their synthesis
RU2257384C2 (ru) 2000-02-29 2005-07-27 Мицубиси Фарма Корпорейшн Новые производные циклического амида
US6965019B2 (en) 2000-04-03 2005-11-15 Sun Chemical Corporation Mono-and bis-hydrazone pigments
OA12504A (en) 2001-04-19 2006-05-29 Warner Lambert Co Fused bicyclic or tricyclic amino acids.
WO2002092573A2 (en) 2001-05-16 2002-11-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocyclic substituted pyrazoles as inhibitors of src and other protein kinases
WO2002102387A1 (en) 2001-06-18 2002-12-27 H. Lundbeck A/S Treatment of neuropathic pain
US6509367B1 (en) 2001-09-22 2003-01-21 Virginia Commonwealth University Pyrazole cannabinoid agonist and antagonists
RU2218187C2 (ru) 2002-02-11 2003-12-10 Ростовский научно-исследовательский онкологический институт Способ лечения болевого синдрома у онкологических больных
GB0206505D0 (en) 2002-03-19 2002-05-01 Euro Celtique Sa Pharmaceutical combination
US7166619B2 (en) 2002-08-14 2007-01-23 Ppd Discovery , Inc. Prenylation inhibitors and methods of their synthesis and use
TW200413351A (en) 2002-08-21 2004-08-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
JP4648705B2 (ja) 2002-11-15 2011-03-09 イー・アイ・デュポン・ドウ・ヌムール・アンド・カンパニー 新規アントラニルアミド殺虫剤
JP2004196678A (ja) 2002-12-17 2004-07-15 Dainippon Pharmaceut Co Ltd ピラゾール系誘導体
US7135575B2 (en) 2003-03-03 2006-11-14 Array Biopharma, Inc. P38 inhibitors and methods of use thereof
US20050032827A1 (en) 2003-06-12 2005-02-10 Donna Oksenberg Sigma ligands for neuronal regeneration and functional recovery
WO2005061462A2 (en) 2003-12-19 2005-07-07 Neurogen Corporation Diaryl pyrazole derivatives and their use as neurokinin-3 receptor modulators
MX2007000793A (es) 2004-07-24 2007-03-21 Esteve Labor Dr Uso de compuestos activos sobre el receptor sigma para el tratamiento de alodinia mecanica.
AU2005276590B2 (en) 2004-08-27 2011-05-19 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Sigma receptor inhibitors
ES2251316B1 (es) 2004-10-14 2007-03-16 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Inhibidores del receptor sigma.
DK1781618T3 (da) 2004-08-27 2012-10-29 Esteve Labor Dr Sigma-receptorinhibitorer
EP1634872A1 (en) 2004-08-27 2006-03-15 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Pyrazole derivatives as sigma receptor inhibitors
KR20070046194A (ko) 2004-08-27 2007-05-02 라보라토리오스 델 드라. 에스테브.에스.에이. 시그마 수용체 저해제
EP1634873A1 (en) 2004-08-27 2006-03-15 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Sigma receptor inhibitors
EP1632227A1 (en) 2004-09-07 2006-03-08 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Derivatives of aryl (or heteroaryl) azolylcarbinols (in particular cizolirtin citrate) for the treatment of opioid addiction
EP1794134A1 (de) 2004-09-29 2007-06-13 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 2-anilinopyrimidine als zellzyklus -kinase oder rezeptortyrosin-kinase inhibitoren, deren herstellung und verwendung als arzneimittel
US20080161604A1 (en) 2005-04-26 2008-07-03 Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. Acetyl L-Carnitine For Preventing Painful Peripheral Diabetic Neuropathy
JP2008179541A (ja) 2005-05-02 2008-08-07 Mochida Pharmaceut Co Ltd 神経因性疼痛治療薬
ITRM20050332A1 (it) 2005-06-24 2006-12-25 Lay Line Genomics Spa Uso di molecole in grado di bloccare l'attivita' di trka per potenziare gli effetti di analgesici oppiacei sul dolore.
CA2613522A1 (en) 2005-06-27 2007-01-04 Exelixis, Inc. Imidazole based lxr modulators
WO2007025613A2 (en) 2005-07-15 2007-03-08 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Use of compounds binding to the sigma receptor for the treatment of diabetes-associated pain
EP1787679A1 (en) 2005-07-29 2007-05-23 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Use of compounds binding to the sigma receptor for the treatment of diabetes-associated pain
WO2007041593A2 (en) 2005-10-03 2007-04-12 Combinatorx, Incorporated Anti-scarring drug combinations and use thereof
US7872006B2 (en) 2005-10-21 2011-01-18 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Pyrazole compounds having cannabinoid receptor (CB1) antagonizing activity
WO2007079086A1 (en) 2005-12-28 2007-07-12 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrazoloalkyl substituted imidazo ring compounds and methods
EP1820502A1 (en) 2006-02-10 2007-08-22 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Active substance combination comprising azolylcarbinol compounds
EP1991211A1 (en) 2006-02-28 2008-11-19 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Use of compounds binding to the sigma receptor for the treatment of metabolic syndrome
JP2009528315A (ja) 2006-03-01 2009-08-06 ラボラトリオス・デル・ドクトル・エステベ・ソシエダッド・アノニマ シグマ受容体阻害剤としてのピラゾール誘導体
EP1829875A1 (en) 2006-03-01 2007-09-05 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Pyrazole derivatives as sigma receptor inhibitors
EP1829866A1 (en) 2006-03-02 2007-09-05 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Sigma receptor inhibitors
EP1829873A1 (en) 2006-03-02 2007-09-05 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Pyrrazole derivatives as sigma receptors antagonists
WO2007108517A1 (ja) 2006-03-22 2007-09-27 Matsushita Electric Industrial Co., Ltd. 血液検査装置
EP1847542A1 (en) 2006-04-21 2007-10-24 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Spiro[benzopyran] or spiro[benzofuran] derivatives which inhibit the sigma receptor
WO2007141018A1 (en) 2006-06-08 2007-12-13 Schwarz Pharma Ag Therapeutic combination for painful medical conditions
RU2322977C1 (ru) 2006-08-01 2008-04-27 Закрытое акционерное общество "Физиофарм" Синтетическое анальгетическое средство и способ лечения на основе этого средства
MX2009001315A (es) 2006-08-04 2009-05-28 Esteve Labor Dr Compuestos de dimetilciclobutilo substituidos, su preparación y uso en medicamentos.
US7645767B2 (en) 2006-08-31 2010-01-12 Trinity Laboratories, Inc. Pharmaceutical compositions for treating chronic pain and pain associated with neuropathy
EP1921073A1 (en) 2006-11-10 2008-05-14 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. 1,2,4-Triazole derivatives as sigma receptor inhibitors
EP1921071A1 (en) 2006-11-10 2008-05-14 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. 1,2,3- triazole derivatives as sigma receptor inhibitors
US20090018151A1 (en) 2007-02-23 2009-01-15 Ezekiel Fink Topical Treatment of Peripheral diabetic complications
KR100868353B1 (ko) 2007-03-08 2008-11-12 한국화학연구원 도파민 ｄ4 수용체 길항제인 신규 피페라지닐프로필피라졸유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물
GB0710981D0 (en) 2007-06-07 2007-07-18 Acacia Pharma Ltd New Therapeutic use
JPWO2009038112A1 (ja) 2007-09-21 2011-01-06 塩野義製薬株式会社 Ｎｐｙｙ５受容体拮抗剤を含有する固形製剤
EP2070933A1 (en) 2007-12-07 2009-06-17 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Tricyclic triazolic compounds
EP2090311A1 (en) 2008-02-18 2009-08-19 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Use of compounds binding to the sigma receptor ligands for the treatment of neuropathic pain developing as a consequence of chemotherapy
PT2254579T (pt) 2008-02-18 2018-04-16 Esteve Labor Dr Utilização de compostos que se ligam aos ligandos de recetor sigma para o tratamento de dor neuropática que se desenvolve como uma consequência de quimioterapia
EP2113501A1 (en) 2008-04-25 2009-11-04 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. 5-Methyl-1-(naphthalen-2-YL)-1H-Pyrazoles useful as sigma receptor inhibitors
EP2112139A1 (en) 2008-04-25 2009-10-28 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Process for the preparation of naphthalen-2-yl-pyrazol-3-one intermediates useful in the synthesis of sigma receptor inhibitors
EP2116539A1 (en) * 2008-04-25 2009-11-11 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. 1-aryl-3-aminoalkoxy-pyrazoles as sigma ligands enhancing analgesic effects of opioids and attenuating the dependency thereof
RU2382646C1 (ru) 2008-11-20 2010-02-27 Федеральное государственное учреждение "Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи" Способ профилактики и лечения послеоперационного болевого синдрома при обширных торакоабдоминальных операциях
US8192885B2 (en) 2009-01-26 2012-06-05 GM Global Technology Operations LLC Shutdown strategy for enhanced water management
EP2292236A1 (en) 2009-08-14 2011-03-09 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Sigma ligands for the prevention or treatment of pain induced by chemotherapy
BR112012012456A2 (pt) 2009-11-25 2020-08-11 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. sal de 4-[2-[[5-metil-1-(2-naftalenil)-1h-pirazol-3-il]oxi]etil]morfolina,processo para a preparação do sal de cloridrato, composição farmacêutica e sal de cloridrato
EP2335688A1 (en) 2009-11-25 2011-06-22 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Pharmaceutical compositions comprising sigma receptor ligands
EP2361904A1 (en) 2010-02-04 2011-08-31 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. 4-[-2-[[5-methyl-1-(2-naphtalenyl)-1h-pyrazol-3-yl]oxy]ethyl]morpholine hydrochloride and crystalline forms thereof
EP2353591A1 (en) 2010-02-04 2011-08-10 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Sigma ligands for potentiating the analgesic effect of opioids and opiates in post-operative pain and attenuating the dependency thereof
EP2353598A1 (en) 2010-02-04 2011-08-10 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Sigma ligands for use in the prevention and/or treatment of postoperative pain
AR080133A1 (es) 2010-02-04 2012-03-14 Esteve Labor Dr Clorhidrato de 4-(-2-((5-metil-1-(2-naftalenil)-1h-pirazol-3-il)oxi)etil)morfolina y formas cristalinas del mismo
EP2426112A1 (en) 2010-08-09 2012-03-07 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. 4-[-2-[[5-methyl-1-(2-naphtalenyl)-1h-pyrazol-3-yl]oxy]ethyl]morpholine hydrochloride polymorphs and solvates
US20110269727A1 (en) 2010-04-29 2011-11-03 Toledano Annette C Composition to reduce allodynic back pain and related method of use
EP2388005A1 (en) 2010-05-21 2011-11-23 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Sigma ligands for the prevention and/or treatment of emesis induced by chemotherapy or radiotherapy
EP2395003A1 (en) 2010-05-27 2011-12-14 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Pyrazole compounds as sigma receptor inhibitors
EP2415471A1 (en) 2010-08-03 2012-02-08 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Use of sigma ligands in opioid-induced hyperalgesia
EP2426111A1 (en) 2010-08-09 2012-03-07 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. 4-[-2-[[5-methyl-1-(2-naphtalenyl)-1h-pyrazol-3-yl]oxy]ethyl]morpholine hydrochloride amorphous solid forms
EP2460519A1 (en) 2010-12-03 2012-06-06 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Use of sigma ligands in bone cancer pain
EP2460804A1 (en) 2010-12-03 2012-06-06 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. 5-methyl-1-(naphthalen-2-yl)-1h-pyrazole derivatives and their use in potentiating the effect of opioid analgesics
KR101960555B1 (ko) 2011-05-13 2019-03-20 어레이 바이오파마 인크. Trka 키나제 저해제로서의 피롤리디닐 유레아 및 피롤리디닐 티오유레아 화합물
EP2524694A1 (en) 2011-05-19 2012-11-21 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Use of sigma ligands in diabetes type-2 associated pain
EP2792352A1 (en) 2013-04-16 2014-10-22 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Alpha-2 adrenoreceptor and sigma receptor ligand combinations
EP2818166A1 (en) 2013-06-26 2014-12-31 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Use of sigma receptor ligands for the prevention and treatment of pain associated to interstitial cystitis/bladder pain syndrome (IC/BPS)
TW201605433A (zh) 2013-09-12 2016-02-16 以斯提夫博士實驗室股份有限公司 ＮＳＡＩＤ與西克馬（ｓｉｇｍａ）受體配位體之組合
EP3082782A1 (en) 2013-12-17 2016-10-26 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. SEROTONIN-NOREPINEPHRINE REUPTAKE INHIBITORS (SNRIs) AND SIGMA RECEPTOR LIGANDS COMBINATIONS
CN105873580B (zh) 2013-12-17 2020-08-25 埃斯蒂维制药有限公司 加巴喷丁类化合物与σ受体配体的组合物

Also Published As

Publication number Publication date
US20180021309A1 (en) 2018-01-25
WO2011095585A1 (en) 2011-08-11
JP2013518859A (ja) 2013-05-23
IL221276A0 (en) 2012-10-31
TN2012000348A1 (en) 2014-01-30
TWI581795B (zh) 2017-05-11
JP2016094475A (ja) 2016-05-26
CA2788032A1 (en) 2011-08-11
IL221276A (en) 2017-12-31
SG10201500855PA (en) 2015-04-29
UA109781C2 (uk) 2015-10-12
JP6005526B2 (ja) 2016-10-12
MX355930B (es) 2018-05-07
US9757358B2 (en) 2017-09-12
CO6592095A2 (es) 2013-01-02
TW201201812A (en) 2012-01-16
SG182626A1 (en) 2012-08-30
NZ601127A (en) 2014-04-30
MA34046B1 (fr) 2013-03-05
KR101794887B1 (ko) 2017-11-07
RU2012137506A (ru) 2014-03-10
CN102781434A (zh) 2012-11-14
AU2011212390B2 (en) 2016-08-25
ECSP12012040A (es) 2012-08-31
EP2353591A1 (en) 2011-08-10
CN106994127A (zh) 2017-08-01
AU2011212390A1 (en) 2012-07-26
CA2788032C (en) 2018-12-04
BR112012018955A2 (pt) 2016-04-12
MX2012008471A (es) 2012-08-17
EP2531182A1 (en) 2012-12-12
RU2563460C2 (ru) 2015-09-20
US20120289508A1 (en) 2012-11-15
AR081623A1 (es) 2012-10-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101794887B1 (ko) 수술후 통증에 있어서의 아편유사제 및 아편제의 진통효과의 증강 및 이들에 대한 의존성을 약화시키기 위한 시그마 리간드
JP5926691B2 (ja) 術後疼痛の予防および／または治療に使用するためのシグマリガンド
JP5923502B2 (ja) オピオイド誘発性痛覚過敏におけるシグマリガンドの使用
JP6027014B2 (ja) 骨癌の疼痛におけるシグマリガンドの使用
US20160220574A1 (en) Nsaid and sigma receptor ligand combinations
WO2015091508A1 (en) SEROTONIN-NOREPINEPHRINE REUPTAKE INHIBITORS (SNRIs) AND SIGMA RECEPTOR LIGANDS COMBINATIONS
JP2017503765A (ja) ガバペンチノイドおよびシグマ受容体の組み合わせ

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant