JP2016094475A - 術後疼痛におけるオピオイドおよびオピエートの鎮痛促進効果およびその依存性の予防のためのシグマリガンド - Google Patents
術後疼痛におけるオピオイドおよびオピエートの鎮痛促進効果およびその依存性の予防のためのシグマリガンド Download PDFInfo
- Publication number
- JP2016094475A JP2016094475A JP2016022658A JP2016022658A JP2016094475A JP 2016094475 A JP2016094475 A JP 2016094475A JP 2016022658 A JP2016022658 A JP 2016022658A JP 2016022658 A JP2016022658 A JP 2016022658A JP 2016094475 A JP2016094475 A JP 2016094475A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- dichlorophenyl
- pyrazol
- yloxy
- substituted
- methyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 title claims abstract description 65
- 239000003446 ligand Substances 0.000 title claims abstract description 39
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 title claims abstract description 23
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 title claims description 25
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 title abstract description 26
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 title abstract description 4
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims abstract description 94
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims abstract description 76
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims abstract description 49
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 35
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 14
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 claims description 52
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 42
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 37
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 36
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 claims description 26
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims description 22
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims description 22
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 19
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 17
- TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N (R,R)-tramadol Chemical compound COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N 0.000 claims description 16
- 229960004380 tramadol Drugs 0.000 claims description 16
- TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N tramadol Natural products COC1=CC=CC([C@@]2(O)[C@@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N 0.000 claims description 16
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 14
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- ZTVQQQVZCWLTDF-UHFFFAOYSA-N Remifentanil Chemical compound C1CN(CCC(=O)OC)CCC1(C(=O)OC)N(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 ZTVQQQVZCWLTDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229960002428 fentanyl Drugs 0.000 claims description 12
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 12
- 229960003394 remifentanil Drugs 0.000 claims description 12
- GGCSSNBKKAUURC-UHFFFAOYSA-N sufentanil Chemical compound C1CN(CCC=2SC=CC=2)CCC1(COC)N(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 GGCSSNBKKAUURC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229960004739 sufentanil Drugs 0.000 claims description 12
- KWTWDQCKEHXFFR-SMDDNHRTSA-N tapentadol Chemical compound CN(C)C[C@H](C)[C@@H](CC)C1=CC=CC(O)=C1 KWTWDQCKEHXFFR-SMDDNHRTSA-N 0.000 claims description 12
- 229960005126 tapentadol Drugs 0.000 claims description 12
- BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N Oxycodone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(OC)C2=C5[C@@]13CCN4C BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N 0.000 claims description 11
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 11
- 229960002085 oxycodone Drugs 0.000 claims description 11
- 229960001736 buprenorphine Drugs 0.000 claims description 10
- RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N buprenorphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]11CC[C@]3([C@H](C1)[C@](C)(O)C(C)(C)C)OC)CN2CC1CC1 RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N 0.000 claims description 10
- -1 —N═CR 8 R 9 Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000004415 heterocyclylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 5
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 claims description 5
- DGPGXHRHNRYVDH-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(5-methyl-1-naphthalen-2-ylpyrazol-3-yl)oxyethyl]morpholine Chemical compound N=1N(C=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)C(C)=CC=1OCCN1CCOCC1 DGPGXHRHNRYVDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SHRYQZBTQDMGLZ-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(5-methyl-1-naphthalen-2-ylpyrazol-3-yl)oxyethyl]morpholine;hydrochloride Chemical compound Cl.N=1N(C=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)C(C)=CC=1OCCN1CCOCC1 SHRYQZBTQDMGLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- OVOUCHJXFOYDKF-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(3,4-dichlorophenyl)-5-methyl-3-(2-piperidin-1-ylethoxy)pyrazol-4-yl]ethanone Chemical compound CC(=O)C1=C(C)N(C=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)N=C1OCCN1CCCCC1 OVOUCHJXFOYDKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- NWFCYGKUUJSQBC-GASCZTMLSA-N (2r,6s)-4-[4-[1-(3,4-dichlorophenyl)pyrazol-3-yl]oxybutyl]-2,6-dimethylmorpholine Chemical compound C1[C@@H](C)O[C@@H](C)CN1CCCCOC1=NN(C=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)C=C1 NWFCYGKUUJSQBC-GASCZTMLSA-N 0.000 claims description 2
- ABXFIBVLIGBXTL-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dichlorophenyl)-3-(2-imidazol-1-ylethoxy)-5-methylpyrazole Chemical compound N=1N(C=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)C(C)=CC=1OCCN1C=CN=C1 ABXFIBVLIGBXTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QRWJBFSZVYNGBO-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dichlorophenyl)-3-(2-imidazol-1-ylethoxy)-5-phenylpyrazole Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1N1C(C=2C=CC=CC=2)=CC(OCCN2C=NC=C2)=N1 QRWJBFSZVYNGBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WZWRZEMDVNTYDE-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dichlorophenyl)-3-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)pyrazole Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1N1N=C(OCCN2CCCC2)C=C1 WZWRZEMDVNTYDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WBERJAVNUCODIT-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dichlorophenyl)-3-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)pyrazole Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1N1N=C(OCCCN2CCCC2)C=C1 WBERJAVNUCODIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ORJIYYSDOLEENL-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dichlorophenyl)-3-(4-imidazol-1-ylbutoxy)-5-methylpyrazole Chemical compound N=1N(C=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)C(C)=CC=1OCCCCN1C=CN=C1 ORJIYYSDOLEENL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SMFVSSIDEBMGKS-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dichlorophenyl)-3-(4-pyrrolidin-1-ylbutoxy)pyrazole Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1N1N=C(OCCCCN2CCCC2)C=C1 SMFVSSIDEBMGKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HDGCQFMGTWJBQY-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dichlorophenyl)-4,5-dimethyl-3-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)pyrazole Chemical compound CC1=C(C)N(C=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)N=C1OCCN1CCCC1 HDGCQFMGTWJBQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JPEOXNKQTJGJEA-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dichlorophenyl)-4,5-dimethyl-3-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)pyrazole Chemical compound CC1=C(C)N(C=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)N=C1OCCCN1CCCC1 JPEOXNKQTJGJEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SVRATFOTJLMBDJ-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dichlorophenyl)-5-methyl-3-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)pyrazole Chemical compound N=1N(C=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)C(C)=CC=1OCCN1CCCC1 SVRATFOTJLMBDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CKFICICIBJLUOG-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dichlorophenyl)-5-methyl-3-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)pyrazole Chemical compound N=1N(C=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)C(C)=CC=1OCCCN1CCCC1 CKFICICIBJLUOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LUAPJOUYJPEKMR-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dichlorophenyl)-5-methyl-3-(4-pyrrolidin-1-ylbutoxy)pyrazole Chemical compound N=1N(C=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)C(C)=CC=1OCCCCN1CCCC1 LUAPJOUYJPEKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YIHOEUXXNWSJFU-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dichlorophenyl)-5-phenyl-3-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)pyrazole Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1N1C(C=2C=CC=CC=2)=CC(OCCN2CCCC2)=N1 YIHOEUXXNWSJFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CORXGPVXXVKBKZ-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dichlorophenyl)-5-phenyl-3-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)pyrazole Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1N1C(C=2C=CC=CC=2)=CC(OCCCN2CCCC2)=N1 CORXGPVXXVKBKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZHVGGHRGDGANTC-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dichlorophenyl)-5-propan-2-yl-3-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)pyrazole Chemical compound N=1N(C=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)C(C(C)C)=CC=1OCCN1CCCC1 ZHVGGHRGDGANTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UMYVOONRBLZJEF-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dichlorophenyl)-5-propan-2-yl-3-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)pyrazole Chemical compound N=1N(C=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)C(C(C)C)=CC=1OCCCN1CCCC1 UMYVOONRBLZJEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UOTUAMQAHGZANC-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenyl)-5-methyl-3-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)pyrazole Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1C(C)=CC(OCCN2CCCC2)=N1 UOTUAMQAHGZANC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZKKRRGSMXFZHHN-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenyl)-5-methyl-3-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)pyrazole Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1C(C)=CC(OCCCN2CCCC2)=N1 ZKKRRGSMXFZHHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LBOYKWCERHEJQD-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(3,4-dichlorophenyl)-3-[2-(diethylamino)ethoxy]-5-methylpyrazol-4-yl]ethanone Chemical compound CC1=C(C(C)=O)C(OCCN(CC)CC)=NN1C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 LBOYKWCERHEJQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FFDSTJZVYSACEY-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(3,4-dichlorophenyl)-5-methyl-3-(2-morpholin-4-ylethoxy)pyrazol-4-yl]ethanone Chemical compound CC(=O)C1=C(C)N(C=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)N=C1OCCN1CCOCC1 FFDSTJZVYSACEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DVDXCZSOOXRPTE-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(3,4-dichlorophenyl)-5-methyl-3-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)pyrazol-4-yl]ethanone Chemical compound CC(=O)C1=C(C)N(C=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)N=C1OCCN1CCCC1 DVDXCZSOOXRPTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- TYQPLZVNSCAIFI-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(5-methyl-1-naphthalen-2-ylpyrazol-3-yl)oxyethyl]piperidine Chemical compound N=1N(C=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)C(C)=CC=1OCCN1CCCCC1 TYQPLZVNSCAIFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BDZJQOPZDLUPID-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[1-(3,4-dichlorophenyl)-4,5-dimethylpyrazol-3-yl]oxyethyl]piperidine Chemical compound CC1=C(C)N(C=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)N=C1OCCN1CCCCC1 BDZJQOPZDLUPID-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HZJLMGJUIYTSMU-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[1-(3,4-dichlorophenyl)-5-methylpyrazol-3-yl]oxyethyl]-4-methylpiperazine Chemical compound C1CN(C)CCN1CCOC1=NN(C=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)C(C)=C1 HZJLMGJUIYTSMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JLIOGNLMAGIFJN-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[1-(3,4-dichlorophenyl)-5-methylpyrazol-3-yl]oxyethyl]piperazine Chemical compound N=1N(C=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)C(C)=CC=1OCCN1CCNCC1 JLIOGNLMAGIFJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XKGSRQAKFXSURB-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[1-(3,4-dichlorophenyl)-5-methylpyrazol-3-yl]oxyethyl]piperidine Chemical compound N=1N(C=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)C(C)=CC=1OCCN1CCCCC1 XKGSRQAKFXSURB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NZHDCIRJGVMNRD-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[1-(3,4-dichlorophenyl)-5-methylpyrazol-3-yl]oxyethyl]pyrrolidin-3-amine Chemical compound N=1N(C=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)C(C)=CC=1OCCN1CCC(N)C1 NZHDCIRJGVMNRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NHRAAWXMMGSTHI-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[1-(3,4-dichlorophenyl)-5-phenylpyrazol-3-yl]oxyethyl]piperidine Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1N1C(C=2C=CC=CC=2)=CC(OCCN2CCCCC2)=N1 NHRAAWXMMGSTHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZRKJSQZRBMJLSH-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[1-(3,4-dichlorophenyl)-5-propan-2-ylpyrazol-3-yl]oxyethyl]piperidine Chemical compound N=1N(C=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)C(C(C)C)=CC=1OCCN1CCCCC1 ZRKJSQZRBMJLSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PUZILSCHNRFUBL-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[1-(3,4-dichlorophenyl)pyrazol-3-yl]oxyethyl]piperidine Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1N1N=C(OCCN2CCCCC2)C=C1 PUZILSCHNRFUBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UJVRCYKFYBUMPY-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[1-(4-methoxyphenyl)-5-methylpyrazol-3-yl]oxyethyl]piperidine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1C(C)=CC(OCCN2CCCCC2)=N1 UJVRCYKFYBUMPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RGFIAPCESXOYMJ-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[1-(3,4-dichlorophenyl)-5-methylpyrazol-3-yl]oxybutyl]-4-methylpiperazine Chemical compound C1CN(C)CCN1CCCCOC1=NN(C=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)C(C)=C1 RGFIAPCESXOYMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PKBREWIOYKTNBB-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[1-(3,4-dichlorophenyl)-5-methylpyrazol-3-yl]oxybutyl]-4-phenylpiperidine Chemical compound N=1N(C=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)C(C)=CC=1OCCCCN(CC1)CCC1C1=CC=CC=C1 PKBREWIOYKTNBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JCOUIYIXJGWNGZ-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[1-(3,4-dichlorophenyl)-5-methylpyrazol-3-yl]oxybutyl]-6,7-dihydro-5h-indol-4-one Chemical compound CC1=CC(OCCCCN2C3=C(C(CCC3)=O)C=C2)=NN1C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 JCOUIYIXJGWNGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XKEZHFHUXSUJGC-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[1-(3,4-dichlorophenyl)-5-methylpyrazol-3-yl]oxybutyl]piperidine Chemical compound N=1N(C=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)C(C)=CC=1OCCCCN1CCCCC1 XKEZHFHUXSUJGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GPJDXYIXLDTRMO-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[1-(3,4-dichlorophenyl)pyrazol-3-yl]oxybutyl]piperidine Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1N1N=C(OCCCCN2CCCCC2)C=C1 GPJDXYIXLDTRMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AGNVOWYHQMEDGN-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2-[1-(3,4-dichlorophenyl)-5-methylpyrazol-3-yl]oxyethyl]piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1CCOC1=NN(C=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)C(C)=C1 AGNVOWYHQMEDGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CESIREDMWGMYGW-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(3,4-dichlorophenyl)-4,5-dimethylpyrazol-3-yl]oxy-n,n-diethylethanamine Chemical compound CC1=C(C)C(OCCN(CC)CC)=NN1C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 CESIREDMWGMYGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IZCFYFTZCBGMLV-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(3,4-dichlorophenyl)-5-methylpyrazol-3-yl]oxy-n,n-diethylethanamine Chemical compound N1=C(OCCN(CC)CC)C=C(C)N1C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 IZCFYFTZCBGMLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OAOLNHZAEJOOKR-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(3,4-dichlorophenyl)-5-propan-2-ylpyrazol-3-yl]oxy-n,n-diethylethanamine Chemical compound N1=C(OCCN(CC)CC)C=C(C(C)C)N1C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 OAOLNHZAEJOOKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IFFHSCILSPCXEC-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(3,4-dichlorophenyl)pyrazol-3-yl]oxy-n,n-diethylethanamine Chemical compound N1=C(OCCN(CC)CC)C=CN1C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 IFFHSCILSPCXEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OUSQOQYBXVCFBD-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[1-(3,4-dichlorophenyl)-5-phenylpyrazol-3-yl]oxyethyl]-3,4-dihydro-1h-isoquinoline Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1N1C(C=2C=CC=CC=2)=CC(OCCN2CC3=CC=CC=C3CC2)=N1 OUSQOQYBXVCFBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PPRYPHBDCCNNFF-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[1-(3,4-dichlorophenyl)-5-propan-2-ylpyrazol-3-yl]oxyethyl]-3,4-dihydro-1h-isoquinoline Chemical compound CC(C)C1=CC(OCCN2CC3=CC=CC=C3CC2)=NN1C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 PPRYPHBDCCNNFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BXKUTCWIZMNQHG-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[1-(3,4-dichlorophenyl)-5-methylpyrazol-3-yl]oxybutyl]-3,4-dihydro-1h-isoquinoline Chemical compound CC1=CC(OCCCCN2CC3=CC=CC=C3CC2)=NN1C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 BXKUTCWIZMNQHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 claims description 2
- QDAIRBQSHDSRDX-UHFFFAOYSA-N 3-(2-imidazol-1-ylethoxy)-1-(4-methoxyphenyl)-5-methylpyrazole Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1C(C)=CC(OCCN2C=NC=C2)=N1 QDAIRBQSHDSRDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NPRFZTVJNINRBD-UHFFFAOYSA-N 4-[1-(3,4-dichlorophenyl)-5-methylpyrazol-3-yl]oxy-n,n-diethylbutan-1-amine Chemical compound N1=C(OCCCCN(CC)CC)C=C(C)N1C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 NPRFZTVJNINRBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NWRIDVFHFNJXNR-UHFFFAOYSA-N 4-[1-(3,4-dichlorophenyl)pyrazol-3-yl]oxy-n,n-diethylbutan-1-amine Chemical compound N1=C(OCCCCN(CC)CC)C=CN1C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 NWRIDVFHFNJXNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WXPMREWEDTUEDC-UHFFFAOYSA-N 4-[1-(3,4-dichlorophenyl)pyrazol-3-yl]oxy-n-(2-methoxyethyl)-n-methylbutan-1-amine Chemical compound N1=C(OCCCCN(C)CCOC)C=CN1C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 WXPMREWEDTUEDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DDCOJLWCGGUJJE-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[1-(3,4-dichlorophenyl)-4,5-dimethylpyrazol-3-yl]oxyethyl]morpholine Chemical compound CC1=C(C)N(C=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)N=C1OCCN1CCOCC1 DDCOJLWCGGUJJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HLAPBHGJHLAYSD-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[1-(3,4-dichlorophenyl)-5-methylpyrazol-3-yl]oxyethyl]morpholine Chemical compound N=1N(C=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)C(C)=CC=1OCCN1CCOCC1 HLAPBHGJHLAYSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UFMLSFNIQLSGBU-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[1-(3,4-dichlorophenyl)-5-phenylpyrazol-3-yl]oxyethyl]morpholine Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1N1C(C=2C=CC=CC=2)=CC(OCCN2CCOCC2)=N1 UFMLSFNIQLSGBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FDCUMMFFJKZKJA-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[1-(3,4-dichlorophenyl)-5-propan-2-ylpyrazol-3-yl]oxyethyl]morpholine Chemical compound N=1N(C=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)C(C(C)C)=CC=1OCCN1CCOCC1 FDCUMMFFJKZKJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MLMSXMUNOAHWMJ-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[1-(4-methoxyphenyl)-5-methylpyrazol-3-yl]oxyethyl]morpholine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1C(C)=CC(OCCN2CCOCC2)=N1 MLMSXMUNOAHWMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BJADKWSRAOXZQM-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[1-(3,4-dichlorophenyl)-5-methylpyrazol-3-yl]oxybutyl]morpholine Chemical compound N=1N(C=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)C(C)=CC=1OCCCCN1CCOCC1 BJADKWSRAOXZQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MANNXHNTCUQPLH-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[1-(3,4-dichlorophenyl)pyrazol-3-yl]oxybutyl]morpholine Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1N1N=C(OCCCCN2CCOCC2)C=C1 MANNXHNTCUQPLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PEFMCPQSHLLKBV-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[1-(3,4-dichlorophenyl)pyrazol-3-yl]oxybutyl]thiomorpholine Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1N1N=C(OCCCCN2CCSCC2)C=C1 PEFMCPQSHLLKBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FKYVVHMDNYMWPI-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1-naphthalen-2-yl-3-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)pyrazole Chemical compound N=1N(C=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)C(C)=CC=1OCCN1CCCC1 FKYVVHMDNYMWPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QIDBLHIQPFHHSN-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[2-[1-(3,4-dichlorophenyl)-5-methylpyrazol-3-yl]oxyethyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCN1CCOC1=NN(C=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)C(C)=C1 QIDBLHIQPFHHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 2
- NMMACGGEHONAMP-UHFFFAOYSA-N n,n-diethyl-2-(5-methyl-1-naphthalen-2-ylpyrazol-3-yl)oxyethanamine Chemical compound N1=C(OCCN(CC)CC)C=C(C)N1C1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 NMMACGGEHONAMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PMTPMNLAVJRCSN-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-4-[1-(3,4-dichlorophenyl)pyrazol-3-yl]oxy-n-methylbutan-1-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(C)CCCCOC(=N1)C=CN1C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 PMTPMNLAVJRCSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N fentanyl Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- JBGYPCWUHBOXJX-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=C(C=CC1Cl)N1N=C(C=C1C)OCCN1CCC(CC1)N1C=NC2=C1NCCC2 Chemical compound ClC=1C=C(C=CC1Cl)N1N=C(C=C1C)OCCN1CCC(CC1)N1C=NC2=C1NCCC2 JBGYPCWUHBOXJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 abstract description 49
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 29
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 16
- 208000035154 Hyperesthesia Diseases 0.000 abstract description 15
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 abstract description 13
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 10
- 206010053552 allodynia Diseases 0.000 abstract description 9
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 abstract description 7
- 206010065952 Hyperpathia Diseases 0.000 abstract description 6
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 abstract description 6
- 206010029240 Neuritis Diseases 0.000 abstract description 5
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 abstract description 5
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 abstract description 4
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 abstract description 4
- 208000001387 Causalgia Diseases 0.000 abstract 1
- 208000023890 Complex Regional Pain Syndromes Diseases 0.000 abstract 1
- 208000014439 complex regional pain syndrome type 2 Diseases 0.000 abstract 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 abstract 1
- QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O Chemical compound N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 70
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 31
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 28
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 13
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 13
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N fentanyl citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 9
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 9
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 8
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 8
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 8
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 238000002266 amputation Methods 0.000 description 6
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 5
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 4
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108090000137 Opioid Receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000003840 Opioid Receptors Human genes 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 3
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- IJVCSMSMFSCRME-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-2,4,4a,5,6,7,7a,13-octahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7,9-diol Chemical compound C12CCC(O)C3OC4=C5C32CCN(C)C1CC5=CC=C4O IJVCSMSMFSCRME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OGDVEMNWJVYAJL-LEPYJNQMSA-N Ethyl morphine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OCC OGDVEMNWJVYAJL-LEPYJNQMSA-N 0.000 description 2
- OGDVEMNWJVYAJL-UHFFFAOYSA-N Ethylmorphine Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OCC OGDVEMNWJVYAJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N Heroin Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)OC(C)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4OC(C)=O GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000034693 Laceration Diseases 0.000 description 2
- 206010027910 Mononeuritis Diseases 0.000 description 2
- 208000026251 Opioid-Related disease Diseases 0.000 description 2
- UQCNKQCJZOAFTQ-ISWURRPUSA-N Oxymorphone Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@]23O)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O UQCNKQCJZOAFTQ-ISWURRPUSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MTPLCRHXXMCRGG-KARMISDFSA-N [(4r,4ar,7s,7ar,12bs)-3-methyl-9-propanoyloxy-2,4,4a,7,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-yl] propanoate Chemical compound C([C@@H](N(CC1)C)[C@@H]2C=C[C@@H]3OC(=O)CC)C4=CC=C(OC(=O)CC)C5=C4[C@@]21[C@H]3O5 MTPLCRHXXMCRGG-KARMISDFSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000001668 ameliorated effect Effects 0.000 description 2
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 2
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- RDJGWRFTDZZXSM-RNWLQCGYSA-N benzylmorphine Chemical compound O([C@@H]1[C@]23CCN([C@H](C4)[C@@H]3C=C[C@@H]1O)C)C1=C2C4=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 RDJGWRFTDZZXSM-RNWLQCGYSA-N 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 229950003851 desomorphine Drugs 0.000 description 2
- LNNWVNGFPYWNQE-GMIGKAJZSA-N desomorphine Chemical compound C1C2=CC=C(O)C3=C2[C@]24CCN(C)[C@H]1[C@@H]2CCC[C@@H]4O3 LNNWVNGFPYWNQE-GMIGKAJZSA-N 0.000 description 2
- 229960002069 diamorphine Drugs 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 2
- 229960004578 ethylmorphine Drugs 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Chemical group 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Chemical group 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Chemical group 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 2
- 102000048260 kappa Opioid Receptors Human genes 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 2
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 2
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000013734 mononeuritis simplex Diseases 0.000 description 2
- 201000005518 mononeuropathy Diseases 0.000 description 2
- 208000008013 morphine dependence Diseases 0.000 description 2
- 102000051367 mu Opioid Receptors Human genes 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- HNDXBGYRMHRUFN-CIVUWBIHSA-N nicomorphine Chemical compound O([C@H]1C=C[C@H]2[C@H]3CC=4C5=C(C(=CC=4)OC(=O)C=4C=NC=CC=4)O[C@@H]1[C@]52CCN3C)C(=O)C1=CC=CN=C1 HNDXBGYRMHRUFN-CIVUWBIHSA-N 0.000 description 2
- 229960004300 nicomorphine Drugs 0.000 description 2
- 239000003402 opiate agonist Substances 0.000 description 2
- 201000005040 opiate dependence Diseases 0.000 description 2
- 239000000014 opioid analgesic Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 description 2
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 2
- 239000003982 sigma receptor ligand Substances 0.000 description 2
- 108010085082 sigma receptors Proteins 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- LGQCVMYAEFTEFN-DQYPLSBCSA-N tocris-1079 Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@]2(C)[C@H](C)[C@H]1N(CC=C)CC2 LGQCVMYAEFTEFN-DQYPLSBCSA-N 0.000 description 2
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 108020001588 κ-opioid receptors Proteins 0.000 description 2
- 108020001612 μ-opioid receptors Proteins 0.000 description 2
- YQYVFVRQLZMJKJ-JBBXEZCESA-N (+)-cyclazocine Chemical compound C([C@@]1(C)C2=CC(O)=CC=C2C[C@@H]2[C@@H]1C)CN2CC1CC1 YQYVFVRQLZMJKJ-JBBXEZCESA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- ZHUJMSMQIPIPTF-IBURTVSXSA-N (2r)-2-[[(2s)-2-[[2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]propanoyl]amino]acetyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZHUJMSMQIPIPTF-IBURTVSXSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- GOLORTLGFDVFDW-UHFFFAOYSA-N 3-(1h-benzimidazol-2-yl)-7-(diethylamino)chromen-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(C3=CC4=CC=C(C=C4OC3=O)N(CC)CC)=NC2=C1 GOLORTLGFDVFDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUIHLROADBKASM-UHFFFAOYSA-N 3-[1-[2-[1-(3,4-dichlorophenyl)-5-methylpyrazol-3-yl]oxyethyl]piperidin-4-yl]imidazo[4,5-b]pyridine Chemical compound CC1=CC(OCCN2CCC(CC2)N2C3=NC=CC=C3N=C2)=NN1C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 JUIHLROADBKASM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWHRFHQRVDUPIK-UHFFFAOYSA-N 50867-57-7 Chemical compound CC(=C)C(O)=O.CC(=C)C(O)=O RWHRFHQRVDUPIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylamino)-4,4-diphenylheptan-3-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- IJVCSMSMFSCRME-KBQPJGBKSA-N Dihydromorphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](CC[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O IJVCSMSMFSCRME-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 1
- 108010065372 Dynorphins Proteins 0.000 description 1
- 108010049140 Endorphins Proteins 0.000 description 1
- 102000009025 Endorphins Human genes 0.000 description 1
- 108010092674 Enkephalins Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N Leu-enkephalin Chemical class C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N Meperidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OCC)CCN(C)CC1 XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M Methacrylate Chemical compound CC(=C)C([O-])=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007945 N-acyl ureas Chemical class 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 108010093625 Opioid Peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000001490 Opioid Peptides Human genes 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010065016 Post-traumatic pain Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZWCKYRVOZZJNM-UHFFFAOYSA-N Prasterone sodium sulfate Natural products C1C(OS(O)(=O)=O)CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CC=C21 CZWCKYRVOZZJNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122818 Sigma 1 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002847 Surgical Wound Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 206010046555 Urinary retention Diseases 0.000 description 1
- 206010048010 Withdrawal syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 238000001949 anaesthesia Methods 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 125000005427 anthranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N azepine Chemical compound N1C=CC=CC=C1 XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000001767 cationic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229940112822 chewing gum Drugs 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 1
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 1
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Natural products C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 1
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-O codeine(1+) Chemical compound C([C@H]1[C@H]([NH+](CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-O 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003750 conditioning effect Effects 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- FMGSKLZLMKYGDP-USOAJAOKSA-N dehydroepiandrosterone Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC=C21 FMGSKLZLMKYGDP-USOAJAOKSA-N 0.000 description 1
- CZWCKYRVOZZJNM-USOAJAOKSA-N dehydroepiandrosterone sulfate Chemical compound C1[C@@H](OS(O)(=O)=O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC=C21 CZWCKYRVOZZJNM-USOAJAOKSA-N 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N dextropropoxyphene Chemical compound C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N 0.000 description 1
- 229960004193 dextropropoxyphene Drugs 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N dihydrocodeine Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- JMNJYGMAUMANNW-FIXZTSJVSA-N dynorphin a Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 JMNJYGMAUMANNW-FIXZTSJVSA-N 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000008029 eradication Effects 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 210000003195 fascia Anatomy 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 230000006589 gland dysfunction Effects 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 235000015220 hamburgers Nutrition 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 1
- LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N hydrocodone Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)CC(=O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N 0.000 description 1
- 229960000240 hydrocodone Drugs 0.000 description 1
- 239000003326 hypnotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910001411 inorganic cation Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000003871 intestinal function Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- FQXXSQDCDRQNQE-UHFFFAOYSA-N markiertes Thebain Natural products COC1=CC=C2C(N(CC3)C)CC4=CC=C(OC)C5=C4C23C1O5 FQXXSQDCDRQNQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229960001797 methadone Drugs 0.000 description 1
- NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N methoxide Chemical compound [O-]C NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000631 nonopiate Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000003399 opiate peptide Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000037324 pain perception Effects 0.000 description 1
- 230000008058 pain sensation Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N pentazocine Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@@]2(C)[C@@H](C)[C@@H]1N(CC=C(C)C)CC2 VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 229960000482 pethidine Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 125000005561 phenanthryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical class [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- 238000000554 physical therapy Methods 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 229950009829 prasterone sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 239000003368 psychostimulant agent Substances 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 230000009325 pulmonary function Effects 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000003252 repetitive effect Effects 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 210000000106 sweat gland Anatomy 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229930003945 thebaine Natural products 0.000 description 1
- FQXXSQDCDRQNQE-VMDGZTHMSA-N thebaine Chemical compound C([C@@H](N(CC1)C)C2=CC=C3OC)C4=CC=C(OC)C5=C4[C@@]21[C@H]3O5 FQXXSQDCDRQNQE-VMDGZTHMSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N trans-dihydrocodeinone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2CCC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001457 vasomotor Effects 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
- A61K31/4152—1,2-Diazoles having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. antipyrine, phenylbutazone, sulfinpyrazone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
- A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4468—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a nitrogen directly attached in position 4, e.g. clebopride, fentanyl
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4535—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom, e.g. pizotifen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
- A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
【課題】既知の薬剤で示される副作用を減らす、術後疼痛の新しい治療法を提供する必要性がある。
【解決手段】本願発明は、外科手術の結果として生じる疼痛、特に、末梢神経痛、異痛、灼熱痛、痛覚過敏(hyperalgesia)、知覚過敏、痛覚過敏(hyperpathia)、神経痛、神経炎または神経障害の、予防および/または治療における使用のための、式(I)のσリガンドおよびオピオイドまたはオピエートに関する。本願発明はさらに、外科手術の結果として生じる疼痛の予防および/または治療において前記オピオイドまたはオピエートが使用される際の、オピオイドまたはオピエートの鎮痛効果を促進するための使用、および/または、結果として誘発される依存の軽減における使用のための式(I)のσリガンドに関する。
【選択図】なし
【解決手段】本願発明は、外科手術の結果として生じる疼痛、特に、末梢神経痛、異痛、灼熱痛、痛覚過敏(hyperalgesia)、知覚過敏、痛覚過敏(hyperpathia)、神経痛、神経炎または神経障害の、予防および/または治療における使用のための、式(I)のσリガンドおよびオピオイドまたはオピエートに関する。本願発明はさらに、外科手術の結果として生じる疼痛の予防および/または治療において前記オピオイドまたはオピエートが使用される際の、オピオイドまたはオピエートの鎮痛効果を促進するための使用、および/または、結果として誘発される依存の軽減における使用のための式(I)のσリガンドに関する。
【選択図】なし
Description
本願発明は、オピオイドおよびオピエートの鎮痛効果の促進およびその依存性の軽減のためのσ受容体リガンドの使用、ならびに疼痛治療における使用のためのσリガンドとオピオイドまたはオピエートの組み合わせに関する。特に、本願発明は、術後疼痛の治療および/または予防に関連するオピオイドおよびオピエート鎮痛の促進に関する。
医学において、疼痛状態の治療は非常に重要である。現在、さらなる疼痛治療が世界中で必要となっている。疼痛状態の具体的な治療の差し迫った必要性は、近年、応用鎮痛剤の分野で、多くの科学的研究において立証されてきている。
PAINは、国際疼痛学会(International Association for Study of Pain;IASP)によって、「実際のまたは潜在的な組織損傷を伴う、または、そのような損傷があるように表現される不快な感覚性および情動性の体験。」(IASP, Classification of chronic pain,2nd Edition, ISAP Press(2002),210)と定義される。それは、生理学的および心理学的な因子の両方によって影響される複雑な過程であり、常に主観的であるが、その原因および徴候は分類され得る。関連のある疼痛のサブタイプのほとんどのうちのいくつかは、神経因性疼痛、異痛、痛覚過敏および末梢神経障害である。
毎年2000万人を超える患者が外科的処置を受けている。術後疼痛(切開後疼痛と区別しない用語)、または、外科手術後もしくは外傷後に生じる疼痛は、重大でしばしば解決困難な医療上の問題である。疼痛は、通常、外科手術箇所付近の範囲内で、局所的である。術後疼痛は二つの臨床的に重要な側面、すなわち、安静時疼痛または患者が運動していない時に起こる疼痛、および、運動(咳/くしゃみ、起床、理学療法など)によって悪化する機械的疼痛を有し得る。大手術の術後疼痛管理の主要な問題は、現在使用されている薬剤が、回復の遅延、入院期間の延長、およびある種の脆弱な患者が重度の合併症の危険に晒される、といった様々な顕著な副作用を有することである。
術後疼痛の治療に用いられる主要な三種類の医薬は、オピオイド鎮痛剤、局所麻酔および非ステロイド性抗炎症薬(non-steroidal anti- inflammatory drug;NSAID)である。これらの薬品種のうちの二つ、オピオイド鎮痛剤およびNSAIDは、通常全身に投与されるが、局所麻酔薬(例えば、チャネル阻害剤)は、手術中に局所に投与される。
外科手術後の疼痛を緩和するために薬剤を全身投与することは、しばしば不適切である。例えば、外科手術後のオピオイドの全身投与は、吐き気、腸機能阻害、残尿、肺機能阻害、心臓血管系への影響および鎮静を引き起こし得る。
「術後疼痛」は、「切開後疼痛」または「外傷後疼痛」と区別せず、個体の組織内に至る、切断、穿刺、切開、裂傷または創傷(侵襲性または非侵襲性の、すべての外科的処置から生じるものを含む)すなわち外科手術の結果として生じる痛み、を生じる、またはその結果として生じる疼痛に関する。本願明細書で使用する場合、「術後疼痛」は、外的な身体外傷なしで生じる痛みは含まれない。いくつかの実施態様において、術後疼痛は、内的または外的な痛みであり、創傷、切断、外傷、裂傷もしくは切開は、偶然(外傷性創傷と同様に)または故意に(外科的切開と同様に)生じ得る。本願明細書で使用される場合、「疼痛」は、痛覚および痛みの知覚を含み、疼痛は、疼痛スコアおよびその他の方法(例えば当業者によく知られたプロトコール)を用いて主観的および客観的に評価され得る。術後疼痛は、本願明細書に使用される場合、異痛(すなわち、通常痛みを引き起こさない刺激による痛み)、および、本来熱または機械的(触覚の刺激)であり得るものの後に来る痛覚過敏(すなわち、通常痛みをもたらす刺激に対する応答が増大される)を含む。従って、疼痛は、温度感受性、機械的刺激感受性、および/または、安静時疼痛(例えば外的刺激のない持続的疼痛)が特徴的である。さらには、疼痛は一次疼痛(例えば、痛みを引き起こす出来事の直接的な結果として生じる)または二次疼痛(例えば、痛みを引き起こす出来事に関連しているが直接的な結果ではなく生じるもの)であり得る。
術後切開疼痛における異種の動物モデルおよび調査でも、同様のことが当業者間で報告されている(T.J. Brennan et al. Pain 1996, 64, 493-501 ; P.K. Zahn et al. Regional Anaesthesia and Pain Medicine 2002, Vol. 27, No 5 (September-October), 514-516)。
オピオイドおよびオピエートは、有効な鎮痛剤であり、臨床診療で広く使用されている。オピオイドおよびオピエート薬剤は、通常、リガンドとして特定の薬剤種が結合する細胞および分化組織受容体に関する結合選択性によって分類される。これらの受容体は、ミュー(μ)、デルタ(δ)、カッパー(κ)および侵襲性受容体を含む。
モルヒネおよびそのアナログなどのよく知られた麻酔性のオピエートは、オピオイドμ受容体について選択的である。μ受容体は、鎮痛、呼吸器障害および胃腸管通過阻害を介在する。κ受容体は鎮痛および鎮静を調節する。しかしながら、鎮痛剤としてのその良好な活性にも関わらず、オピオイドおよびオピエートは依存を引き起こすという欠点がある。
σ受容体は、鎮痛に関連する過程におけるその役割のために、薬理学において非常に興味深い非オピエート型の受容体である。σ結合部位は、ある種のオピエートベンゾモルファンの右旋性の異性体、例えば(+)SKF 10047、(+)シクラゾシンおよび(+)ペンタゾシンなど、ならびにさらにハロペリドールなどのいくつかの睡眠薬に対して選択的親和性を有する。σ受容体は、これらの薬理学的に活性な薬剤の立体選択的異性体によって区別し得る少なくとも二つのサブタイプを有する。(+)SKF 10047はσ1(σ-1)部位に対してナノモルの親和性を有し、σ2(σ-2)部位に対してマイクロモルの親和性を有する。ハロペリドールはいずれのサプタイプにも同様の親和性を有する。
オピオイドまたはオピエートとの組み合わせで幾つかのσリガンドはその鎮痛効果を調節する能力があることが報告されている。例えば、ハロペリドールは、モルヒネ、DADLまたはブレマゾシンなどの異なるオピオイドおよびオピエートの活性を促進することが知られている(Chichenkov, O. N. et al: Effect of haloperidol on the analgesic activity of intracisternally and intrathecally injected opiate agonists, Farmakologiya i Toksikologiya (Moscow) (1985), 48(4), 58-61)。Chienらは、ハロペリドールとモルヒネの組み合わせの相乗効果についても言及し(Selective antagonism of opioid analgesia by a sigma system, J Pharmacol Exp Ther (1994), 271 , 1583-1590 and Sigma antagonists potentiate opioid analgesia in rats, Neurosci Lett (1995), 190, 137-139)、Marazzoらは、σリガンド(+)-MR200のκ-オピオイド受容体介在鎮痛作用を調節する能力を報告した。Meiらは、オピオイド薬剤の鎮痛活性の調節システムにおけるσ-1受容体の重要性を確認した(Sigmal receptor modulation of opioid analgesia in the mouse, J Pharmacol Exp Ther (2002), 300(3), 1070-1074)。それにもかかわらず、これらのすべての場合において、オピオイドおよびオピエートによって引き起こされる依存の問題が、依然として存在する。
オピオイドおよびオピエート依存の問題を解決する薬理学的アプローチのひとつは、オピオイドまたはオピエートとσリガンドの共投与である。例えば、σ-1受容体アゴニストSA4503はモルヒネ依存に対する調節効果を有することが示されている(Nomura, M. et al: Studies on drug dependence (Rept. 322): Attenuation of morphine- and psychostimulants-induced place preference by sigmal receptor agonist SA4503, 72nd Annual Meeting of the Japanese Pharmacological Society (Sapporo, Japan-March 1999))。さらに、σ-1アゴニストDHEAは、モルヒネ依存の進行をいくぶん減衰させる能力を示している(Noda, Y. et al: A neuroactive steroid, dehydroepiandrosterone sulfate, attenuates the development of morphine dependence: an association with sigmal receptors, 31 st Annual Meeting of the Society of Neuroscience (San Diego-Nov 2001 )。EP1 130018は、モルヒネ、コカインおよびメタフェタミンへの薬物依存の治療に対するσリガンドの使用を報告している。しかしながら、これらのアプローチはいずれもモルヒネの鎮痛効果の増進を示していない。
(Chichenkov, O. N. et al: Effect of haloperidol on the analgesic activity of intracisternally and intrathecally injected opiate agonists, Farmakologiya i Toksikologiya (Moscow) (1985)
Selective antagonism of opioid analgesia by a sigma system, J Pharmacol Exp Ther (1994), 271 , 1583-1590 and Sigma antagonists potentiate opioid analgesia in rats, Neurosci Lett (1995), 190, 137-139
従って、既知の薬剤で示される副作用を減らす、術後疼痛の新しい治療法を提供する必要性がある。
〈発明の簡単な説明〉
本願発明の発明者は、オピオイドまたはオピエートと併用させたいくつかの特定のσ受容体リガンドの投与は、それに伴う依存を軽減する一方で、オピオイドまたはオピエートの鎮痛効果を相乗的に驚くほど促進し得ることを見出だし、示した。
本願発明の発明者は、オピオイドまたはオピエートと併用させたいくつかの特定のσ受容体リガンドの投与は、それに伴う依存を軽減する一方で、オピオイドまたはオピエートの鎮痛効果を相乗的に驚くほど促進し得ることを見出だし、示した。
従って、本願発明のある態様は、外科手術の結果として生じる疼痛の予防および/または治療における使用のための、式(I)に示すσリガンドまたは薬学的に許容可能なその塩、異性体、プロドラッグまたは溶媒和物の少なくとも一つ、および少なくとも一つのオピオイドまたはオピエートを含む、同時の、個別のまたは連続的な投与のための組み合わせに関する。
(R1は水素、置換されたまたは置換されていないアルキル、置換されたまたは置換されていないシクロアルキル、置換されたまたは置換されていないアルケニル、置換されたまたは置換されていないアリール、置換されたまたは置換されていないアリールアルキル、置換されたまたは置換されていない芳香族または非芳香族ヘテロシクリル、置換されたまたは置換されていないヘテロシクリルアルキル、-COR8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-CH=NR8、-CN、 -OR8、-OC(O)R8、-S(O)t-R8、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NO2、-N=CR8R9またはハロゲンから形成される群より選択される;
R2は、水素、置換されたまたは置換されていないアルキル、置換されたまたは置換されていないシクロアルキル、置換されたまたは置換されていないアルケニル、置換されたまたは置換されていないアリール、置換されたまたは置換されていないアリールアルキル、置換されたまたは置換されていない芳香族または非芳香族ヘテロシクリル、置換されたまたは置換されていないヘテロシクリルアルキル、-COR8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-CH=NR8、-CN、 -OR8、-OC(O)R8、-S(O)t-R8、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NO2、-N=CR8R9またはハロゲンから形成される群より選択される;
R3およびR4は、水素、置換されたまたは置換されていないアルキル、置換されたまたは置換されていないシクロアルキル、置換されたまたは置換されていないアルケニル、置換されたまたは置換されていないアリール、置換されたまたは置換されていないアリールアルキル、置換されたまたは置換されていない芳香族または非芳香族ヘテロシクリル、置換されたまたは置換されていないヘテロシクリルアルキル、-COR8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-CH=NR8、-CN、 -OR8、-OC(O)R8、-S(O)t-R8、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NO2、-N=CR8R9またはハロゲンから形成される群より独立して選択される、または、任意でそれらが共に縮合環系を形成する;
R5およびR6は、水素、置換されたまたは置換されていないアルキル、置換されたまたは置換されていないシクロアルキル、置換されたまたは置換されていないアルケニル、置換されたまたは置換されていないアリール、置換されたまたは置換されていないアリールアルキル、置換されたまたは置換されていない芳香族または非芳香族ヘテロシクリル、置換されたまたは置換されていないヘテロシクリルアルキル、-COR8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-CH=NR8、-CN、 -OR8、-OC(O)R8、-S(O)t-R8、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NO2、-N=CR8R9またはハロゲンから形成される群より独立して選択される;
または、結合している窒素と共に置換されたもしくは置換されていない芳香族もしくは非芳香族のヘテロシクリル基を形成する;
nは1、2、3、4、5、6、7または8;
tは1、2、または3から選択される;
R8およびR9は、水素、置換されたまたは置換されていないアルキル、置換されたまたは置換されていないシクロアルキル、置換されたまたは置換されていないアルケニル、置換されたまたは置換されていないアリール、置換されたまたは置換されていない芳香族または非芳香族ヘテロシクリル、置換されたまたは置換されていないアルコキシ、置換されたまたは置換されていないアリールオキシまたはハロゲンより各々独立して選択される。)
R2は、水素、置換されたまたは置換されていないアルキル、置換されたまたは置換されていないシクロアルキル、置換されたまたは置換されていないアルケニル、置換されたまたは置換されていないアリール、置換されたまたは置換されていないアリールアルキル、置換されたまたは置換されていない芳香族または非芳香族ヘテロシクリル、置換されたまたは置換されていないヘテロシクリルアルキル、-COR8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-CH=NR8、-CN、 -OR8、-OC(O)R8、-S(O)t-R8、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NO2、-N=CR8R9またはハロゲンから形成される群より選択される;
R3およびR4は、水素、置換されたまたは置換されていないアルキル、置換されたまたは置換されていないシクロアルキル、置換されたまたは置換されていないアルケニル、置換されたまたは置換されていないアリール、置換されたまたは置換されていないアリールアルキル、置換されたまたは置換されていない芳香族または非芳香族ヘテロシクリル、置換されたまたは置換されていないヘテロシクリルアルキル、-COR8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-CH=NR8、-CN、 -OR8、-OC(O)R8、-S(O)t-R8、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NO2、-N=CR8R9またはハロゲンから形成される群より独立して選択される、または、任意でそれらが共に縮合環系を形成する;
R5およびR6は、水素、置換されたまたは置換されていないアルキル、置換されたまたは置換されていないシクロアルキル、置換されたまたは置換されていないアルケニル、置換されたまたは置換されていないアリール、置換されたまたは置換されていないアリールアルキル、置換されたまたは置換されていない芳香族または非芳香族ヘテロシクリル、置換されたまたは置換されていないヘテロシクリルアルキル、-COR8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-CH=NR8、-CN、 -OR8、-OC(O)R8、-S(O)t-R8、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NO2、-N=CR8R9またはハロゲンから形成される群より独立して選択される;
または、結合している窒素と共に置換されたもしくは置換されていない芳香族もしくは非芳香族のヘテロシクリル基を形成する;
nは1、2、3、4、5、6、7または8;
tは1、2、または3から選択される;
R8およびR9は、水素、置換されたまたは置換されていないアルキル、置換されたまたは置換されていないシクロアルキル、置換されたまたは置換されていないアルケニル、置換されたまたは置換されていないアリール、置換されたまたは置換されていない芳香族または非芳香族ヘテロシクリル、置換されたまたは置換されていないアルコキシ、置換されたまたは置換されていないアリールオキシまたはハロゲンより各々独立して選択される。)
本願発明のさらなる態様は、外科手術の結果として生じる疼痛の予防および/または治療においてオピオイドまたはオピエートが使用される際の、前記オピオイドまたはオピエートの鎮痛効果の促進用、および/または、その依存の軽減用の、前記で定義された式(I)のσリガンドまたは薬学的に許容可能なその塩、異性体、プロドラッグもしくは溶媒和物に関する。
本願発明のさらなる態様は、外科手術の結果として生じる疼痛の予防および/または治療においてオピオイドまたはオピエートが使用される際の、前記オピオイドまたはオピエートの鎮痛効果の促進用の、前記で定義された式(I)のσリガンドまたは薬学的に許容可能なその塩、異性体、プロドラッグまたは溶媒和物に関する。
本願発明のさらなる態様は、手術の結果として生じる疼痛の予防および/または治療においてオピオイドまたはオピエートが使用される際の、前記オピオイドまたはオピエートの依存の軽減用の、前記で定義された式(I)のσリガンドまたは薬学的に許容可能なその塩、異性体、プロドラッグまたは溶媒和物に関する。
本願発明の他の態様は、前記で定義された式(I)または薬学的に許容可能なその塩、異性体、プロドラッグもしくは溶媒和物のσリガンドの少なくとも一つ、ならびに、手術の結果として生じる疼痛の予防および/または治療用医薬の製造のための、少なくとも一つのオピオイドまたはオピエートを含む、同時の、個別のまたは連続的な投与のための組み合わせの使用に関する。
本願発明の他の態様は、外科手術の結果として生じる疼痛の予防および/または治療に関わる、オピオイドまたはオピエートの鎮痛効果を促進し、および/またはその依存を軽減させる医薬の製造のための、前記で定義された式(I)のσリガンド、または、薬学的に許容可能なその塩、異性体、プロドラッグもしくはその溶媒和物の使用に関する。
本願発明の他の態様は、そのような治療、または、前記で定義された式(I)もしくは薬学的に許容可能なその塩、異性体、プロドラッグまたはその溶媒和物、およびオピオイドもしくはオピエートの少なくとも一つを含む、治療的に有効な量の組み合わせの予防薬の必要がある患者への投与を含む治療で、
外科手術の結果として生じる疼痛に罹患した患者、または、外科的処置の結果として起こり得る苦痛の治療方法である。
外科手術の結果として生じる疼痛に罹患した患者、または、外科的処置の結果として起こり得る苦痛の治療方法である。
これらの実施態様およびその好ましい実施態様は、追加的に請求項にも定義されている。
本願発明の文脈において、次の用語は下記の詳しい意味を有する。
「アルキル」は、炭素原子および水素原子から成り、不飽和を含まず、1つから8つの炭素原子を有し、それらが単結合によって残りの原子に結合している(例えば、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、t-ブチル、n-ペンチルなど)、直鎖または分枝した炭化水素鎖基に関する。アルキル基は、任意でアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、シアノ、カルボニル、アシル、アルコキシカルボニル、アミノ、ニトロ、メルカプト、アルキルチオなどの1つまたは複数の置換基で置換され得る。アリールで置換された場合は、ベンジルやフェネチルなどの「アルキルアリール」基が得られる。ヘテロシクリルで置換された場合は、「ヘテロシクリル」基が得られる。
「アルケニル」は、少なくとも2つの炭素原子を有し、1つまたは複数の不飽和結合を有するアルキル基に関する。特定の実施態様において、アルケニル基は、2つから8つの炭素原子を有する。特定の実施態様において、アルケニル基はビニル、1-メチル-エチニル、1-プロペニル、2-プロペニルまたはブテニルである。
「シクロアルキル」は、飽和または一部飽和で、シクロヘキシルまたはアダマンチルなどの炭素および水素原子のみから成る、安定な三から十員環の単環式または二環式の基に関する。本願明細書において特に示さない限り、「シクロアルキル」という用語は、任意でアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニルなどの1つまたは複数の置換基で置換されたシクロアルキル基を含むことを意味する。
「アリール」は、分離および/または縮合しているアリール基を含んでいる多環基を含む、単環および多環基に関する。典型的なアリール基は、1つから3つの分離または縮合している環、および、フェニル、ナフチル、インデニル、フェナントリルまたはアントラニル基などの6つから18の炭素環原子を含んでいる。アリール基は、任意で、ヒドロキシ、メルカプト、ハロゲン、アルキル、フェニル、アルコキシ、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アシル、アルコキシカルボニル、その他などの1つまたは複数の置換基で置換され得る。
「ヘテロシクリル」は、炭素原子ならびに窒素、酸素および硫黄から成る群より選択される1つから5つのヘテロ原子から成る安定な三から十五員環基、好ましくは1つまたは複数のヘテロ原子を含む四から八員環、より好ましくは1つまたは複数のヘテロ原子を含む五または六員環に関する。ヘテロシクリルは芳香族または非芳香族であり得る。本願発明の目的のため、複素環は、縮合環系を含み得る単環式、二環式または三環式であり得て;ヘテロシクリル基中の窒素、炭素または硫黄原子が任意で酸化され得て;窒素原子は任意で四級化され;ヘテロシクリル基は部分的または完全に飽和または芳香族であり得る。このような複素環の例は、アゼピン、ベンズイミダゾール、ベンゾチアゾール、フラン、イソチアゾール、イミダゾール、インドール、ピペリジン、ピペラジン、プリン、キノリン、チアジアゾール、テトラヒドロフラン、クマリン、モルフォリン、ピロール、ピラゾール、オキサゾール、イソキサゾール、トリアゾール、イミダゾールなどを含むが、これらに限らない。
「アルコキシ」は、Raが前記で定義されたアルキル基である、式-ORaの基に関する(例えばメトキシ、エトキシ、プロキシなど)。同じように、「アリールオキシ」は、Rcが前記で定義されたアリール基である、式-ORcの基に関する(例えばフェノキシ)。
「アミノ」は、任意で四級化された式-NH2、-NHRaまたは-NRaRbの基に関する。本願発明のある実施態様において、各-Raおよび-Rbは、前記で定義されたアルキル基より独立して選択される。
「ハロゲン」または「ハロ」は、臭素、塩素、ヨウ素またはフッ素に関する。
本願発明の化合物の置換基の本願明細書中の参照は、1つまたは複数の利用可能な位置で、1つまたは複数の適する基(例えば、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素などのハロゲン;シアノ;ヒドロキシル;ニトロ;アジド;アシルなどのC1〜C6アルカノイル基などのアルカノイル;カルボキシアミド;1つから約12の炭素原子または1つから約6の炭素原子および好ましくは1つから3つの炭素原子を有する基を含むアルキル基;1つまたは複数の不飽和結合および2つから約12または2つから約6つの炭素原子を有する基を含むアルケニルおよびアルキニル基;1つまたは複数の酸素結合および1つから約12または1つから約6つの炭素原子を有するアルコキシ基;フェノキシなどのアリールオキシ;1つまたは複数のチオエーテル結合および1つから約12または1つから約6つの炭素原子を有する部分を含むアルキルチオ基;1つまたは複数のスルフィニル結合および1つから約12または1つから約6つの炭素原子を有する部分を含むアルキルスルフィニル基; 1つまたは複数のスルホニル結合および1つから約12または1つから約6つの炭素原子を有する部分を含むアルキルスルホニル基;1つまたは複数の窒素原子および1つから約12または1つから約6つの炭素原子を有する基などのアミノアルキル基;6つまたはそれより多くの炭素を有する、特にフェニルまたはナフチルおよびベンジルなどのアラルキルである、カルボサイクリックアリール)で置換され得る、特定の部分に関する。示さない限りは、任意の置換基は、基が置換可能な各位置に置換基を有し得て、各置換はその他と独立している。
「オピオイド」および「オピエート」は、オピオイド受容体に結合する化合物に関する。本願発明の範囲内のオピオイド受容体に結合する化合物は、モルヒネ、コデインおよびテバインなどの天然オピエート;ヒドロモルヒネ、ヒドロコドン、オキシコドン、オキシモルヒネ、デソモルヒネ、ジアセチルモルヒネ、ニコモルヒネ、ジプロパノイルモルヒネ、ベンジルモルヒネおよびエチルモルヒネなどの、天然オピエート由来の半合成オピエート;スフェンタニル、レミフェンタニル、フェンタニル、ペチジン、メタドン、タペンタドール、トラマドールおよびプロポキシフェンなどの全合成モルヒネ;および、エンドルフィン、エンケファリン、ダイノルフィンおよびエンドモルフィン体内で天然に産生される内在性オピオイドペプチドならびにそれらのアナログなどを含む。
「塩」という用語は、本願発明に従って使用される活性な化合物の任意の形態として理解されるべきであり、前記化合物はイオン形態または荷電し、対イオン(カチオンまたはアニオン)と対となっているか、または溶液中にある。この定義はまた、4級アンモニウム塩、ならびに、活性分子とその他の分子およびイオンの複合体、特にイオン相互作用を介して形成される複合体を含む。前記定義は、特に生理学的に許容可能な塩を含む;この用語は「薬学的に許容可能な塩」と同等であると理解されるべきである。
「薬学的に許容可能な塩」という用語は、本願明細書の文脈において、適切な方法で治療に使用される、または、特にヒトおよび/または哺乳類に使用もしくは適用される場合に、生理学的に耐容性のある(通常、特に対イオンの結果として、非毒性であることを意味する)任意の塩を意味する。これら生理学的に許容可能な塩は、カチオンまたは塩基で形成され、本願発明に文脈においては、特にヒトおよび/または哺乳類に使用する場合、本願発明に従って使用される少なくとも一つの化合物−通常は(脱プロトン化された)酸−(例えば、陰イオン)と少なくとも一つの生理学的に耐容性のある陽イオン、好ましくは無機カチオンとによって形成される塩であると理解されるべきである。アルカリおよびアルカリ土類金属との塩は、アンモニウムカチオン(NH4 +)で形成される塩同様に特に好ましい。好ましい塩は、(モノ)または(ジ)ナトリウム、(モノ)または(ジ)カリウム、マグネシウムまたはカルシウムで形成される。これらの生理学的に許容可能な塩はまた、アニオンおよび酸で形成され、本願発明の文脈において、特にヒトおよび/または哺乳類に使用する場合、本願発明に従って使用される少なくとも一つの化合物―通常、例えば窒素がプロトン化された―(例えば、カチオン)と少なくとも一つの生理学的に耐容性のあるアニオンとによって形成される塩であるとして理解されるべきである。この定義は、具体的には、本願発明の文脈において、特にヒトおよび/または哺乳類において使用される際には、生理学的に耐容性のある酸によって形成される塩、すなわち、生理学的に耐容性のある有機または無機酸と特異的な活性のある化合物の塩を含む。このタイプの塩の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタスルホン酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、マンデリン酸、フマル酸、乳酸またはクエン酸と形成される塩である。
本願発明に従い、「溶媒和物」という用語は、化合物が他の分子(通常、極性溶媒)へ非共有結合によって結合している、本願発明に従った活性な化合物の任意の形態という意味として理解されるべきであり、特に水和物、例えばメタノレートなどのアルコレートを含む。好ましい溶媒は水和物である。
式(I)のσリガンドのプロドラッグである任意の化合物はまた、本願発明の範囲内である。「プロドラッグ」という用語は、最も広義で使用され、in vivoで本願発明の化合物へ変化するそれらの誘導体を含む。プロドラッグの例は、生物加水分解性アミド、生物加水分解性エステル、生物加水分解性カルバメート、生物加水分解性カルボネート、生物加水分解性ウレイド、および生物加水分解性ホスフェートアナログを含む、式(I)の化合物の誘導体および代謝物を含むが、それらに限らない。好ましくは、カルボキシ官能基を有する化合物のプロドラッグは、カルボキシ酸の低級アルキルエステルである。前記カルボキシ酸エステルは、分子上に存在する任意のカルボキシ酸部分のエステル化によって、都合よく形成される。プロドラッグは、典型的には、例えばBurgerによって「Medicinal Chemistry and Drug Discovery 第6版」(Donald J. Abraham ed. 2001, Wiley)および「Design and Applications of Prodrugs」(H. Bundgaard ed., 1985, Harwood Academic Publishers)に記載された、よく知られた方法を用いて調製され得る。
本願明細書に関する任意の化合物は、特定の化合物およびある変化または形態などを示すことを目的としている。特に、本願明細書で参照される化合物は、不斉中心を有し得て、従って異なるエナンチオマー体またはジアステレオマー体が存在し得る。従って、本願明細書に参照される任意の所定の化合物は、任意の一つのラセミ体、1つまたは複数のエナンチオマー体、1つまたは複数のジアステレオマー体、およびそれらの混合物を示すことを目的としている。同様に、二重結合における立体異性および幾何学異性もまた可能であり、従っていくつかの場合においては、分子は(E)-異性体または(Z)-異性体(トランスおよびシス異性体)として存在し得る。分子がいくつかの二重結合を含む場合は、各二重結合が、当該分子のその他の二重結合の立体異性と同じ、または異なり得る、自身の立体異性を有する。さらに、本願明細書に参照される化合物は、アトロプイソマーとしても存在し得る。本願明細書に参照される化合物の、エナンチオマー、ジアステレオマー、ジオメトリックイソマーおよびアトロプイソマーを含む、すべてのステレオイソマー、およびそれらの混合物は、本願発明の範囲内であると考慮される。
さらに、本願明細書に参照される任意の化合物にはさらに、互変異性体も存在し得る。具体的には、互変異性体という用語は、平衡状態で存在し、一つの異性体から他方の異性体へ容易に変換する化合物の二つ以上の構造異性体のうちの一つに関する。一般的な互変異性体対は、アミン-イミン、アミド-イミド酸、ケト-エノール、ラクタム-ラクチムなどである。
特に記載しない限り、本願発明の化合物はさらに、同位体標識された形態、すなわち、1つまたは複数の同位体濃縮原子の存在においてのみ異なる化合物、を含むことを意味する。例えば、少なくとも一つの水素原子の重水素もしくは三重水素による置換、または、少なくとも一つの炭素原子の13Cもしくは14C濃縮炭素による置換、もしくは少なくとも一つ窒素原子の15N濃縮窒素による置換以外の、存在する構造を有する化合物は、本願発明の範囲内である。
式(I)のσリガンドまたはその塩もしくは溶媒和物は、好ましくは、薬学的に許容可能、または、実質的に純粋な形態である。薬学的に許容可能な形態は、とりわけ、希釈剤や担体などの通常の薬剤添加物以外は薬学的に許容可能なレベルの純度を有し、通常の用量レベルにおいて毒性だと考えられる材料を含まないことを意味する。薬品物質の純度は、好ましくは50%以上、より好ましくは70%以上、最も好ましくは90%以上である。特に好ましい実施態様においては、式(I)の化合物またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグは、95%以上である。
本願明細書で使用される場合、「治療する」および「治療」という用語は、痛みの開始後、外科手術によってもたらされる疼痛の根絶、除去、逆行、緩和、修飾または制御すを含む。
本願明細書で使用される場合、「予防」、「予防すること」、「予防的な」、「予防する」および「予防法」という用語は、病気または状態(本願出願の場合、外科手術によってもたらされる疼痛)の発症または進行を、発生する前に、回避、最小化、または発症しにくくする治療能力に関する。
従って、抑制または改善が、少なくともパラメーター(例えば、疼痛などの治療される状態に伴う徴候)の大きさを低下に関して、広義で使用される場合に、「治療すること」または「治療」および/もしくは、「予防すること」または「予防」による、とは、全体として、対象を苦しめる状態に伴う徴候の抑制または改善を意味する。そのようなものとして、本願発明の方法はさらに状態が完全に阻害される場合(例えば、発生が抑制される、または停止される、例えば、対象がさらなる前記状態を経験しない、などの終了する場合)も含む。そのようなものとして、本願発明の方法は、外科手術によって引き起こされる疼痛、特に末梢神経痛、異痛、灼熱痛、痛覚過敏(hyperalgesia)、知覚過敏、痛覚過敏(hyperpathia)、神経痛、神経炎または神経障害を予防することおよび管理することの両方を含む。
本願明細書で使用される場合、「オピオイドまたはオピエートの鎮痛効果を促進すること」という用語は、式(I)のσリガンドによって産生される前記オピオイドまたはオピエートの鎮痛効果活性の増大に関する。本願発明の一つの実施態様において、前記促進効果は、オピオイドまたはオピエートあるいはσリガンドを単独で投与した場合と比較して、1.2、1.5、2、3、4倍以上の、場合によっては14または15倍以上のオピオイドの鎮痛効果の増大を引き起こす。測定は、当業者に知られる任意の方法に従って行われ得る。本願発明の一つの実施態様において、式(I)のσリガンドは、ラット機械的異痛症モデルまたはラット温熱性痛覚過敏症モデルにおいて測定される際、少なくとも1.2倍、前記オピオイドまたはオピエートの鎮痛効果を促進する。さらなる実施態様において、前記倍数は少なくとも1.5、2、3、4、またはそれ以上で、場合によっては14または15倍でさえある。
本願明細書で使用されるように、「オピオイドまたはオピエートによって引き起こされた依存が軽減すること」という用語は、式(I)のσリガンドによって産生される前記オピオイドまたはオピエートによる、患者の依存症の慧眼または減退に関する。本願発明の一つの実施態様において、前記軽減効果は、オピオイドまたはオピエート、あるいは、σリガンドを単独で投与した場合と比較して、1.2、1.5、2、3、4、またはそれ以上の因子によって、場合によっては1.2、1.5、2、3、4、またはそれ以上の因子によって、場合によっては14または15の因子によってさえ、引き起こされる。測定は、当業者に知られる任意の方法に従って行われ得る。本願発明の一つの実施態様において、式(I)のσリガンドは、場所条件づけパラダイムモデルにおいて測定される少なくとも1.2の因子によって、前記オピオイドまたはオピエートから、患者の依存を減退させる。さらなる実施態様において、前記因子は少なくとも1.5、2、3、4、またはそれ以上で、場合によっては14または15の因子である。
好ましい実施態様において、式(I)のR1は、水素、-COR8、および置換されたまたは置換されていないアルキルから選択される。より好ましくは、R1は、水素、メチルおよびアセチルから選択される。より好ましい実施態様においては、R1は水素である。
他の好ましい実施態様においては、式(I)の化合物中のR2は、水素またはアルキルであり、より好ましくはメチルである。
本願発明の他のさらに好ましい実施態様においては、式(I)の化合物のR3およびR4は、フェニル基のメタ位またはパラ位に位置しており、好ましくはハロゲンおよび置換されたまたは置換されていないアルキルから独立して選択される。
本願発明の特に好ましい実施態様において、式(I)のR3およびR4はいずれも、フェニル基と共に任意で置換された縮合環系(例えば、置換されたもしくは置換されていないアリール基、または、置換されたもしくは置換されていない芳香環もしくは非芳香ヘテロシクリル基が縮合し得る)、より好ましくは、ナフチル環系を形成する。
さらに式(I)の化合物において、nが2、3、4から選択される実施態様は本願発明の文脈においては好ましく、より好ましいnは2である。
最後に、他の実施態様において、式(I)の化合物においてR5およびR6は互いに独立してC1-6アルキルである、または、それらが結合している窒素原子とともに置換されたまたは置換されていないヘテロシクリル基、特に、モルホリニル、ピペリジニルおよびピロリジニル基から選択される基を形成することが好ましい。より好ましくは、R5およびR6は共にモルホリン-4-イル基を形成する。
本願発明の好ましいバリアントにおいて、式(I)のσリガンドは:
[1] 4-{2-(1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ)エチル}モルホリン,
[2] 2-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]-N,N-ジエチルエタンアミン,
[3] 1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-メチル-3-[2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ]-1H-ピラゾール,
[4] 1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-メチル-3-[3-(ピロリジン-1-イル)プロポキシ]-1H-ピラゾール,
[5] 1-{2-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}ピペリジン,
[6] 1-{2-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}-1H-イミダゾール,
[7] 3-{1-[2-(1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ)エチル]ピペリジン-4-イル}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン,
[8] 1-{2-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}-4-メチルピペラジン,
[9] エチル-4-{2-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}ピペラジンカルボキシレート,
[10] 1-(4-(2-(1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)エタノン,
[11] 4-{2-[1-(4-メトキシフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}モルホリン,
[12] 1-(4-メトキシフェニル)-5-メチル-3-[2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ]-1H-ピラゾール,
[13] 1-(4-メトキシフェニル)-5-メチル-3-[3-(ピロリジン-1-イル)プロポキシ]-1H-ピラゾール,
[14] 1-[2-(1-(4-メトキシフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ)エチル]ピペリジン,
[15] 1-{2-[1-(4-メトキシフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}-1H-イミダゾール,
[16] 4-{2-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-フェニル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル} モルホリン,
[17] 1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-フェニル-3-[2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ]-1H-ピラゾール,
[18] 1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-フェニル-3-[3-(ピロリジン-1-イル)プロポキシ]-1H-ピラゾール,
[19] 1-{2-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-フェニル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}ピペリジン,
[20] 1-{2-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-フェニル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}-1H-イミダゾール,
[21]2-{2-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-フェニル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン,
[22] 4-{4-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]ブチル}モルホリン,
[23] 1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-メチル-3-[4-(ピロリジン-1-イル)ブトキシ]-1H-ピラゾール,
[24] 1-{4-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]ブチル}ピペリジン,
[25] 1-{4-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]ブチル}-4-メチルピペラジン,
[26] 1-{4-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]ブチル}-1H-イミダゾール,
[27] 4-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]-N,N-ジエチルブタン-1-アミン,
[28] 1-{4-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]ブチル}-4-フェニルピペリジン,
[29] 1-{4-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]ブチル}-6,7-ジヒドロ-1H-インドール-4(5H)-オン,
[30] 2-{4-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]ブチル}-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン,
[31] 4-{2-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}モルホリン,
[32] 2-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]-N,N-ジエチルエタンアミン,
[33] 1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-イソプロピル-3-[2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ]-1H-ピラゾール,
[34] 1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-イソプロピル-3-[3-(ピロリジン-1-イル)プロポキシ]-1H-ピラゾール,
[35] 1-{2-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}ピペリジン,
[36] 2-{2-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン,
[37] 4-{2-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}モルホリン,
[38] 2-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]N,N-ジエチルエタンアミン,
[39] 1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-[2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ]-1H-ピラゾール,
[40] 1-{2-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}ピペリジン,
[41] 1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-[3-(ピロリジン-1-イル)プロポキシ]-1H-ピラゾール,
[42] 1-{2-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}ピペラジン,
[43] 1-{2-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}ピロリジン-3-アミン,
[44] 4-{2-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}モルホリン,
[46]2-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]-N,N-ジエチルエタンアミン,
[47] 1-(3,4-ジクロロフェニル)-4,5-ジメチル-3-[2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ]-1H-ピラゾール,
[48] 1-(3,4-ジクロロフェニル)-4,5-ジメチル-3-[3-(ピロリジン-1-イル)プロポキシ]-1H-ピラゾール,
[49] 1-{2-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}ピペリジン,
[50] 4-{4-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]ブチル}モルホリン,
[51](2S,6R)-4-{4-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]ブチル}-2,6-ジメチルモルホリン,
[52] 1-{4-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]ブチル}ピペリジン,
[53] 1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-[4-(ピロリジン-1-イル)ブトキシ]-1H-ピラゾール,
[55] 4-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]-N,N-ジエチルブタン-1-アミン,
[56] N-ベンジル-4-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]-N-メチルブタン-1-アミン,
[57]4-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]-N-(2-メトキシエチル)-N-メチルブタン-1-アミン,
[58] 4-{4-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]ブチル}チオモルホリン,
[59] 1-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-メチル-3-(2-モルホリノエトキシ)-1H-ピラゾール-4-イル]エタノン,
[60] 1-{1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-メチル-3-[2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ]-1H-ピラゾール-4-イル}エタノン,
[61] 1-{1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-メチル-3-[2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ]-1H-ピラゾール-4-イル}エタノン
[62] 1-{1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-[2-(ジエチルアミノ)エトキシ]-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル}エタノン,
[63] 4-{2-[5-メチル-1-(ナフタレン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}モルホリン,
[64] N,N-ジエチル-2-[5-メチル-1-(ナフタレン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エタンアミン,
[65] 1-{2-[5-メチル-1-(ナフタレン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}ピペリジン,
[66] 5-メチル-1-(ナフタレン-2-イル)-3-[2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ]-1H-ピラゾールおよび薬学的に許容可能なそれらの塩、溶媒和物またはそれらの機能するプロドラッグから選択される。
[1] 4-{2-(1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ)エチル}モルホリン,
[2] 2-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]-N,N-ジエチルエタンアミン,
[3] 1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-メチル-3-[2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ]-1H-ピラゾール,
[4] 1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-メチル-3-[3-(ピロリジン-1-イル)プロポキシ]-1H-ピラゾール,
[5] 1-{2-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}ピペリジン,
[6] 1-{2-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}-1H-イミダゾール,
[7] 3-{1-[2-(1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ)エチル]ピペリジン-4-イル}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン,
[8] 1-{2-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}-4-メチルピペラジン,
[9] エチル-4-{2-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}ピペラジンカルボキシレート,
[10] 1-(4-(2-(1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)エタノン,
[11] 4-{2-[1-(4-メトキシフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}モルホリン,
[12] 1-(4-メトキシフェニル)-5-メチル-3-[2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ]-1H-ピラゾール,
[13] 1-(4-メトキシフェニル)-5-メチル-3-[3-(ピロリジン-1-イル)プロポキシ]-1H-ピラゾール,
[14] 1-[2-(1-(4-メトキシフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ)エチル]ピペリジン,
[15] 1-{2-[1-(4-メトキシフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}-1H-イミダゾール,
[16] 4-{2-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-フェニル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル} モルホリン,
[17] 1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-フェニル-3-[2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ]-1H-ピラゾール,
[18] 1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-フェニル-3-[3-(ピロリジン-1-イル)プロポキシ]-1H-ピラゾール,
[19] 1-{2-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-フェニル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}ピペリジン,
[20] 1-{2-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-フェニル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}-1H-イミダゾール,
[21]2-{2-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-フェニル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン,
[22] 4-{4-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]ブチル}モルホリン,
[23] 1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-メチル-3-[4-(ピロリジン-1-イル)ブトキシ]-1H-ピラゾール,
[24] 1-{4-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]ブチル}ピペリジン,
[25] 1-{4-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]ブチル}-4-メチルピペラジン,
[26] 1-{4-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]ブチル}-1H-イミダゾール,
[27] 4-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]-N,N-ジエチルブタン-1-アミン,
[28] 1-{4-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]ブチル}-4-フェニルピペリジン,
[29] 1-{4-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]ブチル}-6,7-ジヒドロ-1H-インドール-4(5H)-オン,
[30] 2-{4-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]ブチル}-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン,
[31] 4-{2-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}モルホリン,
[32] 2-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]-N,N-ジエチルエタンアミン,
[33] 1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-イソプロピル-3-[2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ]-1H-ピラゾール,
[34] 1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-イソプロピル-3-[3-(ピロリジン-1-イル)プロポキシ]-1H-ピラゾール,
[35] 1-{2-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}ピペリジン,
[36] 2-{2-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン,
[37] 4-{2-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}モルホリン,
[38] 2-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]N,N-ジエチルエタンアミン,
[39] 1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-[2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ]-1H-ピラゾール,
[40] 1-{2-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}ピペリジン,
[41] 1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-[3-(ピロリジン-1-イル)プロポキシ]-1H-ピラゾール,
[42] 1-{2-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}ピペラジン,
[43] 1-{2-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}ピロリジン-3-アミン,
[44] 4-{2-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}モルホリン,
[46]2-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]-N,N-ジエチルエタンアミン,
[47] 1-(3,4-ジクロロフェニル)-4,5-ジメチル-3-[2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ]-1H-ピラゾール,
[48] 1-(3,4-ジクロロフェニル)-4,5-ジメチル-3-[3-(ピロリジン-1-イル)プロポキシ]-1H-ピラゾール,
[49] 1-{2-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}ピペリジン,
[50] 4-{4-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]ブチル}モルホリン,
[51](2S,6R)-4-{4-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]ブチル}-2,6-ジメチルモルホリン,
[52] 1-{4-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]ブチル}ピペリジン,
[53] 1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-[4-(ピロリジン-1-イル)ブトキシ]-1H-ピラゾール,
[55] 4-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]-N,N-ジエチルブタン-1-アミン,
[56] N-ベンジル-4-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]-N-メチルブタン-1-アミン,
[57]4-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]-N-(2-メトキシエチル)-N-メチルブタン-1-アミン,
[58] 4-{4-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]ブチル}チオモルホリン,
[59] 1-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-メチル-3-(2-モルホリノエトキシ)-1H-ピラゾール-4-イル]エタノン,
[60] 1-{1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-メチル-3-[2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ]-1H-ピラゾール-4-イル}エタノン,
[61] 1-{1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-メチル-3-[2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ]-1H-ピラゾール-4-イル}エタノン
[62] 1-{1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-[2-(ジエチルアミノ)エトキシ]-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル}エタノン,
[63] 4-{2-[5-メチル-1-(ナフタレン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}モルホリン,
[64] N,N-ジエチル-2-[5-メチル-1-(ナフタレン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エタンアミン,
[65] 1-{2-[5-メチル-1-(ナフタレン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}ピペリジン,
[66] 5-メチル-1-(ナフタレン-2-イル)-3-[2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ]-1H-ピラゾールおよび薬学的に許容可能なそれらの塩、溶媒和物またはそれらの機能するプロドラッグから選択される。
本願発明の好ましいバリアントは、式(I)のσリガンドが4-{2-[5-メチル-1-(ナフタレン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}モルホリンまたはそれらの塩である。
好ましくは、使用される式(I)の化合物は、4-{2-[5-メチル-1-(ナフタレン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}モルホリンヒドロクロリドである。
これら特定の化合物は、本願発明の実施例において、化合物63(またはそれらの塩)として記載されている。
本願発明の好ましい実施態様は、4-{2-[5-メチル-1-(ナフタレン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}モルホリンヒドロクロリド、ならびに、モルヒネ、トラマドール、スフェンタニル、レミフェンタニル、フェンタニル、タペンタドール、オキシコドン、およびブプレノルフィンから成る群より選択されるオピオイドまたはオピエートの組み合わせの使用を含む。本願発明の好ましい実施態様において、利用されるオピエートはモルヒネまたはそのアナログである。本願発明の他の好ましい実施態様において、利用されるオピオイドはトラマドールまたはそのアナログである。本願発明の他の好ましい実施態様において、利用されるオピオイドはスフェンタニルまたはそのアナログである。本願発明の他の好ましい実施態様において、利用されるオピオイドはレミフェンタニルまたはそのアナログである。本願発明の他の好ましい実施態様において、利用されるオピオイドはフェンタニルまたはそのアナログである。本願発明の他の好ましい実施態様において、利用されるオピオイドはタペンタドールまたはそのアナログである。本願発明の他の好ましい実施態様において、利用されるオピオイドはオキシコドンまたはそのアナログである。本願発明の他の好ましい実施態様において、利用されるオピオイドはブプレノルフィンまたはそのアナログである。
これらのオピオイドまたはオピエートのアナログは当業者によく知られており、一般に構造的にそれらに由来する任意の化合物であり、医薬として許容可能なそれらの塩、異性体、プロドラッグまたは溶媒和物を含む。従って、「モルヒネアナログ」は、構造的にモルヒネに由来する任意の化合物である(例えば、欧州登録特許EP0975648に公開されている)。モルヒネの特定のアナログは、ヒドロモルヒネ、ジヒドロモルヒネ、オキシモルヒネ、デソモルヒネ、ジアセチルモルヒネ、ニコモルヒネ、ジプロパノイルモルヒネ、ベンジルモルヒネおよびエチルモルヒネを含む。
式(I)の化合物およびその塩または溶媒和物は、国際公開番号2006/021462出願において以前に公開されたように調製し得る。
本願発明はさらに、前記式(I)のσリガンドを含む医薬組成物、または薬剤として許容可能なそれらの塩、異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物、および、少なくとも一つの医薬として許容可能な担体、添加剤、アジュバントもしくはビヒクルと一緒にまたは個別に組み合わせたオピオイドまたはオピエートの使用に関する。
補助材料または添加物は担体、添加剤、支持剤、潤滑剤、フィラー、溶媒、希釈剤、着色剤、砂糖などの風味調整剤、抗酸化剤、および/または接着剤から選択され得る。坐薬の場合、ワックスまたは脂肪酸エステルもしくは保存剤、乳化剤、および/または非経口使用の担体を意味し得る。これら補助材料および/または添加剤の選択、ならびに、使用される量は医薬組成物の使用形態に依存する。
本願発明の医薬組成物は、経口または非経口(例として、経肺、経鼻、直腸および/または静脈内)である、任意の投与形態に適合し得る。従って、本願発明に従った処方は、局所または全身への使用、特に経皮、皮下、筋肉内、関節内、腹腔内、経肺、口腔、舌下、経鼻、経皮、膣内、経口または非経口使用に適合し得る。直腸使用の好ましい形態は坐薬による。
経口使用に適する調製は、錠剤、ピル、チューインガム、カプセル、顆粒、ドロップまたはシロップである。非経口使用に適する調製は、溶液、懸濁液、再構成可能な乾燥状態での調製物またはスプレーである。
本願発明の組み合わせは、経皮使用用に、溶解形態中またはパッチ中の沈着物として処方される。肌への使用は、軟膏、ジェル、クリーム、ローション、懸濁液または乳液を含む。
本願発明を一般的な用語で記載したので、例示している、本願発明を限定する意図のない、以下の実施例を参照することにより、より容易に理解できる。
本願発明の組み合わせは、少なくとも一つの医薬として許容可能な担体、添加剤、アジュバントまたはビヒクルとの、同時、個別または連続的な投与のために処方され得る。これは、式(I)のσリガンドおよび前記オピオイドまたはオピエートの組み合わせが、
a) 同じ薬剤処方の一部である組み合わせであって、両方が常に同時投与される組み合わせとして
b) 2つのユニットの組み合わせとして、それらのうちの一方が、それぞれ、同時、連続または個別投与の可能性を生じさせる組み合わせとして、
投与され得ることを意味する。特定の実施態様において、式(I)のσリガンドはオピオイドまたはオピエートから独立して(すなわち2つのユニット)であるが、同時に投与される。その他の実施態様において、式(I)のσリガンドは最初に投与され、その後オピオイドまたはオピエートが個別にまたは連続的に投与される。さらなる他の実施態様においては、オピオイドまたはオピエートは最初に投与され、その後式(I)のσリガンドが個別または同時に投与される、と定義される。
a) 同じ薬剤処方の一部である組み合わせであって、両方が常に同時投与される組み合わせとして
b) 2つのユニットの組み合わせとして、それらのうちの一方が、それぞれ、同時、連続または個別投与の可能性を生じさせる組み合わせとして、
投与され得ることを意味する。特定の実施態様において、式(I)のσリガンドはオピオイドまたはオピエートから独立して(すなわち2つのユニット)であるが、同時に投与される。その他の実施態様において、式(I)のσリガンドは最初に投与され、その後オピオイドまたはオピエートが個別にまたは連続的に投与される。さらなる他の実施態様においては、オピオイドまたはオピエートは最初に投与され、その後式(I)のσリガンドが個別または同時に投与される、と定義される。
本願発明の特定の実施態様において、外科手術の結果として生じる疼痛は、末梢神経痛、異痛、灼熱痛、痛覚過敏(hyperalgesia)、知覚過敏、痛覚過敏(hyperpathia)、神経痛、神経炎または神経障害である。より好ましくは、疼痛は痛覚過敏または機械的異痛である。
「神経障害性疼痛」は、IASPにより、「神経系の初期病巣または機能不全によって発生または生じる疼痛」として定義されている(IASP, Classification of chronic pain, 2nd Edition, IASP Press (2002), 210)。本願発明の目的において、この用語を、ISAPにより、「末梢もしくは中枢神経系の初期病巣、機能不全または一時的な混乱によって発生または生じる疼痛」として定義されている「神経原生疼痛」と同義語として扱う。本願発明の神経障害性疼痛は、手術の結果として生じる神経障害性疼痛に限定される。
IASPによれば、「末梢神経障害痛」は、「末梢神経系の初期病巣または機能不全によって発生または生じる疼痛」と定義されており、「末梢神経原生疼痛」は、「末梢神経系の初期病巣、機能不全または一時的な混乱によって発生または生じる疼痛」と定義されている(IASP, Classification of chronic pain, 2nd Edition, IASP Press (2002), 213)。
IASPによれば、「異痛」は、「通常は痛みを誘発しない刺激による疼痛」と定義されている(IASP, Classification of chronic pain, 2nd Edition, IASP Press (2002), 210)。
IASPによれば、「灼熱痛」は、「外傷性神経病変後に、燃えるような痛み、異痛、および痛覚過敏(hyperpathia)が持続する徴候で、しばしば血管運動および汗腺機能不全ならびに後の栄養変化を伴う」と定義されている(IASP, Classification of chronic pain, 2nd Edition, IASP Press (2002), 210)。
IASPによれば、「痛覚過敏(hyperalgesia)」は、「通常痛みをもたらす刺激に対する応答が増大すること」であると定義されている(IASP, Classification of chronic pain, 2nd Edition, IASP Press (2002), 211)。
IASPによれば、「知覚過敏」は、「感覚以外の刺激に対する感度が増大すること」であると定義されている(IASP, Classification of chronic pain, 2nd Edition, IASP Press (2002), 211)。
IASPによれば、「痛覚過敏(hyperpathia)」は、「刺激、特に反復性の刺激に対する、異常な痛みの反応と閾値の増大に特徴づけられる痛みの徴候」であると定義されている(IASP, Classification of chronic pain, 2nd Edition, IASP Press (2002), 212)。
IASPは、「異痛」、「痛覚過敏(hyperalgesia)」および「痛覚過敏(hyperpathia)」の間の以下の違いを示した(IASP, Classification of chronic pain, 2nd Edition, IASP Press (2002), 212)。
IASPによれば、「神経痛」は、「単一または複数の神経の分布の痛み」であると定義されている(IASP, Classification of chronic pain, 2nd Edition, IASP Press (2002), 212)。
IASPによれば、「神経炎」は、「単一および複数の神経の炎症」であると定義されている(IASP, Classification of chronic pain, 2nd Edition, IASP Press (2002), 212)。
IASPによれば、「神経障害/神経炎」は、「神経における(一つの神経の単神経炎における:複数の神経の多発性単神経炎における、対称性または広汎性であれば多発性神経障害における)機能の混乱または病変」であると定義されている(IASP, Classification of chronic pain, 2nd Edition, IASP Press (2002), 212)。
いくつかの実施態様において、術後疼痛は1つまたは複数の:熱誘発性疼痛、機械的誘発性疼痛、または安静時疼痛を含む。例えば、術後疼痛は機械的誘発性疼痛および/または安静時疼痛を含み得る。いくつかの場合において、術後疼痛は安静時疼痛を含む。
ある実施態様において、異痛が抑制、改善および/または予防され、またいくつかの実施態様において、痛覚過敏(hyperalgesia)が抑制、改善および/または予防された。いくつかの例では、疼痛は慢性疼痛である。その他の場合では、疼痛は外傷、創傷または切断1つまたは複数の部位に存在しており、隣接しており、および/または、近くである。ある実施態様において、式(I)のσリガンドとオピオイドまたはオピエートとの組み合わせは、結果として外傷、創傷または切断となる可能性がある、外科手術などの行為に先立って投与され得る。例えば、式(I)のσリガンドとオピオイドまたはオピエートとの組み合わせは、30分、1時間、2時間、5時間、10時間、15時間、24時間またはそれ以上、例えば1日、数日またはさらには1週間、2週間、3週間またはそれ以上、外傷、創傷または切断という結果となる可能性がある、外科手術などの行為に先立って投与され得る。他の実施態様において、式(I)のσリガンドおよびオピオイドまたはオピエートの組み合わせは、外科手術または外傷、創傷もしくは切断という結果となる行為の間および/もしくは後に投与され得る。いくつかの実施態様では、式(I)のσリガンドおよびオピオイドまたはオピエートの組み合わせは、外科手術または外傷、創傷もしくは切断という結果となる活動の後1時間、2時間、3時間、4時間、6時間、8時間、12時間、24時間、30時間、36時間もしくはそれ以上で投与され得る。
本願発明のある実施態様において、式(I)のσリガンドは、治療的に有効な量使用されることが好ましい。医師は、最も適切な本願の治療剤の用量を決定する。それは、投与の形態および選択される特定の化合物とともに変化し、さらには治療を受ける患者、患者の年齢および体重、治療の受ける疼痛の型、その重篤度によって変化する。一般的に、実質的には、化合物の最適用量未満の低用量で治療を開始し、当該条件下で最適効果に到達するまで少しずつ増やしていくことが望ましい。化合物が経口投与される場合、非経口投与でより少ない量で得られるものと同じ効果を生むためには、より大量の活性剤が必要とされる。前記化合物は、比較治療薬と同様に有用であり、用量レベルは、これらの他の治療剤で一般に適用されるものと同じ桁内である。
本願発明によると、オピオイドおよびオピエートの用量は、式(I)のσリガンドと組み合わせる場合に減退し、従って少ない用量で同じ鎮痛効果を達成し、結果として依存を軽減する。式(I)のσリガンドは、オピオイドの1.2、1.5、2、3、4倍、またはそれ以上、さらにいくつかの場合においては14または15倍の鎮痛効果の増大を誘導し得る。例えば、モルヒネでの機械的異痛試験の場合、10mgの化合物63では、2.7%から29%への増大が観察された(図1参照)。他の用量での同様の試験では、14.7%から56.3%、44.0%から83.0%、または、41.0%から93.8%の増大に到達した。
例えば、患者に投与されるべき投与方法は、患者の体重、適用の型、疾患の状態および重篤度に依る。好ましい投与方法は、式(I)の化合物が0.5から100mg/kg、オピオイドまたはオピエートが0.15から15mg/kgの範囲内での投与を含み得る。投与は、単回または複数回で実施され得る。
以下の実施例は、本願発明のある実施態様を例示しているにすぎず、決して本願発明を限定するものとは考慮されない。
<実施例1. 4-{2-[5-メチル-1 -(ナフタレン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}モルホリン(化合物63)及びその塩酸塩の合成>
化合物63は、前の出願である国際公開第2006/021462号に記載の通りに調製され得る。その塩酸塩は以下の手順に従って得られ得る。
化合物63(6.39g)を塩酸で飽和したエタノール中に溶解した後、混合物を数分間撹拌し、蒸発乾固させた。残渣をイソプロパノールから結晶化した。最初の結晶化由来の母液は、濃縮することにより二度目の結晶化が可能である。両結晶化を合わせて、相当する塩酸塩(融点197-199℃)が5.24g(63%)得られた。
1H-NMR(DMSO-de) δppm:10,85(bs,1H), 7,95(m,4H), 7,7(dd,J=2,2, 8,8Hz, 1H), 7,55(m,2H),5,9(s,1H), 4,55(m,2H), 3,95(m,2H), 3,75(m,2H), 3,55-3,4(m,4H), 3,2(m,2H), 2,35(s,3H).
HPLC純度:99.8%
HPLC純度:99.8%
<実施例2.ラットにおける術後疼痛の鎮痛活性の評価:術後疼痛の治療における化合物63、オピオイドおよびオピエートの相乗的効果の増大>
a)術後疼痛の治療における鎮痛評価の一般的プロトコール
ラットにおける鎮痛誘導は、オメダ社製噴霧器および麻酔チャンバーを用い、家畜用の3%イソフルランで実施した。鎮痛は外科手術の間中、イソフルランガスを動物の口へ運ぶチューブを介して続けられた。ラットを麻酔した時点でうつぶせにし、右後肢をアルコールで清潔にした。
ラットにおける鎮痛誘導は、オメダ社製噴霧器および麻酔チャンバーを用い、家畜用の3%イソフルランで実施した。鎮痛は外科手術の間中、イソフルランガスを動物の口へ運ぶチューブを介して続けられた。ラットを麻酔した時点でうつぶせにし、右後肢をアルコールで清潔にした。
その後、後肢のかかとから約5mmから開始し、つま先に向かって約10mmの皮膚切開を外科用メスで作った。筋膜の場所を見つけ、反りバサミで筋肉を持ち上げ、約5mmの縦の切開を作った。従って、筋肉組織および付着部は無傷のままであった。従って、表面(皮膚)および深部(筋肉組織)の両方、ならびに神経が損傷した。足の皮膚の傷は、絹製縫合糸(3.0)で縫合し、傷口はポビドンで清潔にした。
評価は、常に外科手術(足の切開)後4時間、前記産物の投与後30分または60分で実施した。2種類の分析を行った。
-機械的異痛は、von Freyフィラメントを用いて試験した:動物を、フィラメントを入れるための金属メッシュの床面と共に表面を上昇させたメタクリレートシリンダー中に置いた。シリンダー中で約30分間順応させたのち、両足(傷のあるおよび傷のない足で、後者は対照を提供している)を、最も力の弱いフィラメント(0.4g)から開始し1.5gのフィラメントに至るまで、刺激した。動物の応答を、フィラメントによって生じる痛みの刺激の結果足を引っ込めることにより明らかにした。圧力(重量グラム)の閾値を記録した。
-温熱性痛覚過敏は、Ugo Basileプランターテストを用いて試験した:動物を、クリスタルの床面のある同様の装置のメタクリルレートケージに入れた。ケージへの順応時間は10分間だった。温熱刺激は、クリスタルの床面の下で動くランプから発生して両足を刺激した。学習行動を避けるため、両刺激の間の最小間隔は1分間であった。ラットはランプからの熱によって生じた痛みを感じた場合には自由に足を引っ込めることができる。その後スイッチを切り、引っ込め反応のレイテンシータイムを秒単位で記録した。動物の足を傷つけることを避けるため、ランプは、32秒後に自動的にスイッチが切れた。
b)オピエート:モルヒネ
ラットにおけるモルヒネおよび化合物63の効果を、以下のように個別に評価した:1)モルヒネを一定用量0.625mg/kgで投与した、および、2)化合物63を異なる用量(10、20、40、および、80mg/kg)で投与した。両投与は、外科手術後3.5時間で実施した。
ラットにおけるモルヒネおよび化合物63の効果を、以下のように個別に評価した:1)モルヒネを一定用量0.625mg/kgで投与した、および、2)化合物63を異なる用量(10、20、40、および、80mg/kg)で投与した。両投与は、外科手術後3.5時間で実施した。
その後、モルヒネと化合物63を組み合わせた使用の効果を、化合物63の異なる用量(10、20、40、および、80mg/kg)でアッセイする一方で、モルヒネの用量は一定のままだった(0.625mg/kg)。投与は、外科手術後3.5時間で同時に実施した。
治療される対象は、前記の機械的異痛および温熱性痛覚過敏のプロトコールに従って試験した。化合物63は、両プロトコールに基づき、術後疼痛の治療においてモルヒネの鎮痛を増大させた。図1、2および5参照。
c)オピオイド:トラマドール
ラットにおけるトラマドールおよび化合物63の効果を、以下のように個別に評価した:1)トラマドールを一定用量1.25mg/kgで投与した、および、2)化合物63を異なる用量(10、20、40、および、80mg/kg)で投与した。両投与は、外科手術後3.5時間で実施した。
ラットにおけるトラマドールおよび化合物63の効果を、以下のように個別に評価した:1)トラマドールを一定用量1.25mg/kgで投与した、および、2)化合物63を異なる用量(10、20、40、および、80mg/kg)で投与した。両投与は、外科手術後3.5時間で実施した。
その後、トラマドールと化合物63を組み合わせた使用の効果を、化合物63の異なる用量(5、10、20、および、40mg/kg)でアッセイする一方で、トラマドールの用量は一定のままだった(1.25mg/kg)。投与は、外科手術後3.5時間で同時に実施した。
治療される対象は、前記の機械的異痛および温熱性痛覚過敏のプロトコールに従って試験した。化合物63は、両プロトコールに基づき、術後疼痛の治療においてトラマドールの鎮痛を増大させた。図3、4および6参照。
d)オピオイド:スフェンタニル
ラットにおけるスフェンタニルおよび化合物63の効果を、以下のように個別に評価した:1)スフェンタニルを一定用量0.003mg/kgで投与した、および、2)化合物63を異なる用量(10、20、40、および、80mg/kg)で投与した。両投与は、外科手術後3.5時間で実施した。
ラットにおけるスフェンタニルおよび化合物63の効果を、以下のように個別に評価した:1)スフェンタニルを一定用量0.003mg/kgで投与した、および、2)化合物63を異なる用量(10、20、40、および、80mg/kg)で投与した。両投与は、外科手術後3.5時間で実施した。
その後、スフェンタニルと化合物63を組み合わせた使用の効果を、化合物63の異なる用量(5、10、20、および、40mg/kg)でアッセイする一方で、スフェンタニルの用量は一定のままだった(0.003mg/kg)。投与は、外科手術後3.5時間で同時に実施した。
治療される対象は、前記の機械的異痛のプロトコールに従って試験した。化合物63は、前記プロトコールに基づき、術後疼痛の治療においてスフェンタニルの鎮痛を増大させた。図7参照。
e)オピオイド:レミフェンタニル
ラットにおけるレミフェンタニルおよび化合物63の効果を、以下のように個別に評価した:1)レミフェンタニルを一定用量0.01mg/kgで投与した、および、2)化合物63を異なる用量(10、20、40、および、80mg/kg)で投与した。両投与は、外科手術後3.5時間で実施した。
ラットにおけるレミフェンタニルおよび化合物63の効果を、以下のように個別に評価した:1)レミフェンタニルを一定用量0.01mg/kgで投与した、および、2)化合物63を異なる用量(10、20、40、および、80mg/kg)で投与した。両投与は、外科手術後3.5時間で実施した。
その後、レミフェンタニルと化合物63を組み合わせた使用の効果を、化合物63の異なる用量(2.5、5、10、20、40、および、80mg/kg)でアッセイする一方で、レミフェンタニルの用量は一定のままだった(0.01mg/kg)。投与は、外科手術後3.5時間で同時に実施した。
治療される対象は、前記の機械的異痛のプロトコールに従って試験した。化合物63は、前記プロトコールに基づき、術後疼痛の治療においてレミフェンタニルの鎮痛を増大させた。図8参照。
f)オピオイド:フェンタニル
ラットにおけるフェンタニルおよび化合物63の効果を、以下のように個別に評価した:1)フェンタニルを一定用量0.01mg/kgで投与した、および、2)化合物63を異なる用量(10、20、40、および、80mg/kg)で投与した。両投与は、外科手術後3.5時間で実施した。
ラットにおけるフェンタニルおよび化合物63の効果を、以下のように個別に評価した:1)フェンタニルを一定用量0.01mg/kgで投与した、および、2)化合物63を異なる用量(10、20、40、および、80mg/kg)で投与した。両投与は、外科手術後3.5時間で実施した。
その後、フェンタニルと化合物63を組み合わせた使用の効果を、化合物63の異なる用量(10、20、40、および、80mg/kg)でアッセイする一方で、フェンタニルの用量は一定のままだった(0.01mg/kg)。投与は、外科手術後3.5時間で同時に実施した。
治療される対象は、前記の機械的異痛のプロトコールに従って試験した。化合物63は、前記プロトコールに基づき、術後疼痛の治療においてフェンタニルの鎮痛を増大させた。図9参照。
g)オピオイド:タペンタドール
ラットにおけるタペンタドールおよび化合物63の効果を、以下のように個別に評価した:1)タペンタドールを一定用量1.25mg/kgで投与した、および、2)化合物63を異なる用量(10、20、40、および、80mg/kg)で投与した。両投与は、外科手術後3.5時間で実施した。
ラットにおけるタペンタドールおよび化合物63の効果を、以下のように個別に評価した:1)タペンタドールを一定用量1.25mg/kgで投与した、および、2)化合物63を異なる用量(10、20、40、および、80mg/kg)で投与した。両投与は、外科手術後3.5時間で実施した。
その後、タペンタドールと化合物63を組み合わせた使用の効果を、化合物63の異なる用量(5、10、20、および、40mg/kg)でアッセイする一方で、タペンタドールの用量は一定のままだった(1.25mg/kg)。投与は、外科手術後3.5時間で同時に実施した。
治療される対象は、前記の機械的異痛のプロトコールに従って試験した。化合物63は、前記プロトコールに基づき、術後疼痛の治療においてタペンタドールの鎮痛を増大させた。図10参照。
g)オピオイド:オキシコドン
ラットにおけるオキシコドンおよび化合物63の効果を、以下のように個別に評価した:1)タペンタドールを一定用量0.039mg/kgで投与した、および、2)化合物63を異なる用量(10、20、40、および、80mg/kg)で投与した。両投与は、外科手術後3.5時間で実施した。
ラットにおけるオキシコドンおよび化合物63の効果を、以下のように個別に評価した:1)タペンタドールを一定用量0.039mg/kgで投与した、および、2)化合物63を異なる用量(10、20、40、および、80mg/kg)で投与した。両投与は、外科手術後3.5時間で実施した。
その後、オキシコドンと化合物63を組み合わせた使用の効果を、化合物63の異なる用量(2.5、5、10、20、および、40mg/kg)でアッセイする一方、オキシコドンの用量は一定のままだった(0.039mg/kg)。投与は、外科手術後3.5時間で同時に実施した。
治療される対象は、前記の機械的異痛のプロトコールに従って試験した。化合物63は、前記プロトコールに基づき、術後疼痛の治療においてオキシコドンの鎮痛を増大させた。図11参照。
i)オピオイド:ブプレノルフィン
ラットにおけるブプレノルフィンおよび化合物63の効果を、以下のように個別に評価した:1)ブプレノルフィンを一定用量0.0015mg/kgで投与した、および、2)化合物63を異なる用量(10、20、40、および、80mg/kg)で投与した。両投与は、外科手術後3.5時間で実施した。
ラットにおけるブプレノルフィンおよび化合物63の効果を、以下のように個別に評価した:1)ブプレノルフィンを一定用量0.0015mg/kgで投与した、および、2)化合物63を異なる用量(10、20、40、および、80mg/kg)で投与した。両投与は、外科手術後3.5時間で実施した。
その後、ブプレノルフィンと化合物63を組み合わせた使用の効果を、化合物63の異なる用量(5、10、20、および、40mg/kg)でアッセイする一方、オキシコドンの用量は一定のままだった(0.0015mg/kg)。投与は、外科手術後3.5時間で同時に実施した。
治療される対象は、前記の機械的異痛のプロトコールに従って試験した。化合物63は、前記プロトコールに基づき、術後疼痛の治療においてブプレノルフィンの鎮痛を増大させた。図12参照。
Claims (15)
- 外科手術の結果として生じる疼痛の予防および/または治療における使用のための、少なくとも一つの式(I)のσリガンドまたは薬学的に許容可能なその塩、異性体、プロドラッグまたは溶媒和物、および、少なくとも一つのオピオイドまたはオピエートを含む、同時、個別または連続的な投与のための組み合わせであって、
R2は、水素、置換されたまたは置換されていないアルキル、置換されたまたは置換されていないシクロアルキル、置換されたまたは置換されていないアルケニル、置換されたまたは置換されていないアリール、 置換されたまたは置換されていないアリールアルキル、置換されたまたは置換されていない芳香族または非芳香族ヘテロシクリル、置換されたまたは置換されていないヘテロシクリルアルキル、-COR8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-CH=NR8、-CN、-OR8、-OC(O)R8、-S(O)t-R8、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NO2、-N=CR8R9、またはハロゲンから成る群より選択され;
R3およびR4は、水素、置換されたまたは置換されていないアルキル、置換されたまたは置換されていないシクロアルキル、置換されたまたは置換されていないアルケニル、置換されたまたは置換されていないアリール、 置換されたまたは置換されていないアリールアルキル、置換されたまたは置換されていない芳香族または非芳香族ヘテロシクリル、置換されたまたは置換されていないヘテロシクリルアルキル、-COR8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-CH=NR8、-CN、-OR8、-OC(O)R8、-S(O)t-R8、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NO2、-N=CR8R9、またはハロゲンから成る群より独立して選択される、または、それらが共に任意で置換された縮合環系を形成し;
R5およびR6は、水素、置換されたまたは置換されていないアルキル、置換されたまたは置換されていないシクロアルキル、置換されたまたは置換されていないアルケニル、置換されたまたは置換されていないアリール、 置換されたまたは置換されていないアリールアルキル、置換されたまたは置換されていない芳香族または非芳香族ヘテロシクリル、置換されたまたは置換されていないヘテロシクリルアルキル、-COR8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-CH=NR8、-CN、-OR8、-OC(O)R8、-S(O)t-R8、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NO2、-N=CR8R9、またはハロゲンから成る群より独立して選択される、または、共に、結合している窒素原子と、置換または置換されていない芳香族または非芳香族ヘテロシクリル基を形成し;
nが1、2、3、4、5、6、7または8から選択され;
tが1、2または3であり;
R8およびR9は、水素、置換されたまたは置換されていないアルキル、置換されたまたは置換されていないシクロアルキル、置換されたまたは置換されていないアルケニル、置換されたまたは置換されていないアリール、置換されたまたは置換されていない芳香族または非芳香族ヘテロシクリル、置換されたまたは置換されていないアルコキシ、置換されたまたは置換されていないアリールオキシまたはハロゲンから成る群より互いに独立して選択される、組み合わせ。 - R1が、H、-COR8、または、置換されたまたは置換されていないアルキルより選択される、請求項1に記載の組み合わせ。
- R2が、Hまたはアルキルである、請求項1または2に記載の組み合わせ。
- R3およびR4が、フェニル基のメタ位およびパラ位に位置している、請求項1から3のいずれか一項に記載の組み合わせ。
- R3およびR4がハロゲン、または、置換されたまたは置換されていないアルキルより独立して選択される、請求項1から4のいずれか一項に記載の組み合わせ。
- R3およびR4が共にナフチル縮合環系を形成している、請求項1から3のいずれか一項に記載の組み合わせ。
- nが2、3、4から選択される、請求項1から6のいずれか一項に記載の組み合わせ。
- R5およびR6が共にモルホリン-4-イル基を形成している、請求項1から7のいずれか一項に記載の組み合わせ。
- 式(I)の化合物が、
[1]4-{2-(1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ)エチル}モリホリン、
[2]2-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]-N,N-ジエチルエタンアミン、
[3]1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-メチル-3-[2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ]-1H-ピラゾール、
[4]1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-メチル-3-[3-(ピロリジン-1-イル)プロポキシ]-1H-ピラゾール、
[5]1-{2-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}ピペリジン、
[6]1-{2-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}-1H-イミダゾール、
[7]3-{1-[2-(1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ)エチル]ピペリジン-4-イル}-3H-イミダゾ [4,5-b]ピペリジン、
[8]1-{2-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}-4-メチルピペラジン、
[9]エチル4-{2-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}ピペラジンカルボキシレート、
[10]1-(4-(2-(1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ)エチル)ピペラアジン-1-イル)エタノン、
[11]4-{2-[1-(4-メトキシフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}モリホリン、
[12]1-(4-メトキシフェニル)-5-メチル-3-[2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ]-1H-ピラゾール、
[13]1-(4-メトキシフェニル)-5-メチル-3-[3-(ピロリジン-1-イル)プロポキシ]-1H-ピラゾール、
[14]1-[2-(1-(4-メトキシフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ)エチル]ピペリジン,
[15]1-{2-[1-(4-メトキシフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}-1H-イミダゾール、
[16]4-{2-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-フェ二ル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}モルホリン、
[17]1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-フェニル-3-[2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ]-1H-ピラゾール、
[18]1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-フェニル-3-[3-(ピロリジン-1-イル)プロポキシ]-1H-ピラゾール、
[19]1-{2-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-フェニル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}ピペリジン、
[20]1-{2-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-フェニル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}-1H-イミダゾール、
[21]2-{2-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-フェニル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、
[22]4-{4-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]ブチル}モルホリン、
[23]1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-メチル-3-[4-(ピロリジン-1-イル)ブトキシ]-1H-ピラゾール、
[24]1-{4-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]ブチル}ピペリジン、
[25]1-{4-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]ブチル}-4-メチルピペラジン、
[26]1-{4-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]ブチル}-1H-イミダゾール、
[27]4-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]-N,N-ジエチルブタン-1-アミン、
[28]1-{4-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]ブチル}-4-フェニルピペリジン、
[29]1-{4-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]ブチル}-6,7-ジヒドロ-1H-インドール-4(5H)-オン、
[30]2-{4-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]ブチル}-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、
[31]4-{2-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}モルホリン、
[32]2-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]-N,N-ジエチルエタンアミン、
[33]1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-イソプロピル-3-[2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ]-1H-ピラゾール、
[34]1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-イソプロピル-3-[3-(ピロリジン-1-イル)プロポキシ]-1H-ピラゾール、
[35]1-{2-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}ピペリジン、
[36]2-{2-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、
[37]4-{2-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}モルホリン、
[38]2-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]N,N-ジエチルエタンアミン、
[39]1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-[2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ]-1H-ピラゾール、
[40]1-{2-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}ピペリジン、
[41]1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-[3-(ピロリジン-1-イル)プロポキシ]-1H-ピラゾール、
[42]1-{2-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}ピペラジン、
[43]1-{2-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}ピロリジン-3-アミン、
[44]4-{2-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}モルホリン、
[46]2-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]-N,N-ジエチルエタンアミン、
[47]1-(3,4-ジクロロフェニル)-4,5-ジメチル-3-[2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ]-1H-ピラゾール、
[48]1-(3,4-ジクロロフェニル)-4,5-ジメチル-3-[3-(ピロリジン-1-イル)プロポキシ]-1H-ピラゾール、
[49]1-{2-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}ピペリジン、
[50]4-{4-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]ブチル}モルホリン、
[51](2S,6R)-4-{4-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]ブチル}-2,6-ジメチルモルホリン、
[52]1-{4-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]ブチル}ピペリジン、
[53]1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-[4-(ピロリジン-1-イル)ブトキシ]-1H-ピラゾール、
[55]4-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]-N,N-ジエチルブタン-1-アミン、
[56]N-ベンジル-4-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]-N-メチルブタン-1-アミン、
[57]4-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]-N-(2-メトキシエチル)-N-メチルブタン-1-アミン、
[58]4-{4-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]ブチル}チオモルホリン、
[59]1-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-メチル-3-(2-モルホリノエトキシ)-1H-ピラゾール-4-イル]エタノン、
[60]1-{1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-メチル-3-[2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ]-1H-ピラゾール-4-イル}エタノン、
[61]1-{1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-メチル-3-[2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ]-1H-ピラゾール-4-イル}エタノン、
[62]1-{1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-[2-(ジエチルアミノ)エトキシ]-5-メチル-1 H-ピラゾール-4-イル}エタノン、
[63]4-{2-[5-メチル-1-(ナフタレン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}モルホリン、
[64]N,N-ジエチル-2-[5-メチル-1-(ナフタレン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エタンアミン、
[65]1-{2-[5-メチル-1-(ナフタレン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}ピペリジン、
[66]5-メチル-1-(ナフタレン-2-イル)-3-[2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ]-1H-ピラゾール
または、薬学的に許容可能なそれらの塩、溶媒和物もしくはプロドラッグより選択される、請求項1に記載の組み合わせ。 - モルヒネ、トラマドール、スフェンタニル、レミフェンタニル、フェンタニル、タペンタドール、オキシコドン、および、ブプレノルフィンまたはそれらのアナログから成る群より選択されるオピオイドまたはオピエートを含む、請求項1から9のいずれか一項に記載の組み合わせ。
- 組み合わせが、4-{2-[5-メチル-1-(ナフタレン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}モルホリンヒドロクロリドを含むものである、請求項1から10のいずれか一項に記載の組み合わせ。
- 組み合わせが、4-{2-[5-メチル-1-(ナフタレン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}モルホリンヒドロクロリド、および、モルヒネ、トラマドール、スフェンタニル、レミフェンタニル、フェンタニル、タペンタドール、オキシコドンおよびブプレノルフィンから成る群より選択されるオピオイドまたはオピエートを含むものである、請求項1に記載の組み合わせ。
- 外科手術の結果として生じる疼痛の予防および/または治療においてオピオイドまたはオピエートが使用される際に、前記オピオイドまたはオピエートの鎮痛効果を促進するための、および/または、結果として誘発される依存を軽減するための、請求項1から9のいずれか一項に定義の式(I)のσリガンドまたは薬学的に許容可能なそれらの塩、異性体、プロドラッグもしくは溶媒和物。
- 外科手術の結果として生じる疼痛の予防および/または治療においてオピオイドまたはオピエートが使用される際に、前記オピオイドまたはオピエートの鎮痛効果を促進するための、請求項1から9のいずれか一項に定義の式(I)のσリガンドまたは薬学的に許容可能なそれらの塩、異性体、プロドラッグもしくは溶媒和物。
- 外科手術の結果として生じる疼痛の予防および/または治療においてオピオイドまたはオピエートが使用される際に、前記オピオイドまたはオピエートによって誘発される依存を軽減するための、請求項1から9のいずれか一項に定義される式(I)のσリガンドまたは薬学的に許容可能なそれらの塩、異性体、プロドラッグもしくは溶媒和物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP10382023.9 | 2010-02-04 | ||
EP10382023A EP2353591A1 (en) | 2010-02-04 | 2010-02-04 | Sigma ligands for potentiating the analgesic effect of opioids and opiates in post-operative pain and attenuating the dependency thereof |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2012551633A Division JP6005526B2 (ja) | 2010-02-04 | 2011-02-04 | 術後疼痛におけるオピオイドおよびオピエートの鎮痛促進効果およびその依存性の予防のためのシグマリガンド |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2016094475A true JP2016094475A (ja) | 2016-05-26 |
Family
ID=42236584
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2012551633A Expired - Fee Related JP6005526B2 (ja) | 2010-02-04 | 2011-02-04 | 術後疼痛におけるオピオイドおよびオピエートの鎮痛促進効果およびその依存性の予防のためのシグマリガンド |
JP2016022658A Pending JP2016094475A (ja) | 2010-02-04 | 2016-02-09 | 術後疼痛におけるオピオイドおよびオピエートの鎮痛促進効果およびその依存性の予防のためのシグマリガンド |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2012551633A Expired - Fee Related JP6005526B2 (ja) | 2010-02-04 | 2011-02-04 | 術後疼痛におけるオピオイドおよびオピエートの鎮痛促進効果およびその依存性の予防のためのシグマリガンド |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US9757358B2 (ja) |
EP (2) | EP2353591A1 (ja) |
JP (2) | JP6005526B2 (ja) |
KR (1) | KR101794887B1 (ja) |
CN (2) | CN102781434A (ja) |
AR (1) | AR081623A1 (ja) |
AU (1) | AU2011212390B2 (ja) |
BR (1) | BR112012018955A2 (ja) |
CA (1) | CA2788032C (ja) |
CO (1) | CO6592095A2 (ja) |
EC (1) | ECSP12012040A (ja) |
IL (1) | IL221276A (ja) |
MA (1) | MA34046B1 (ja) |
MX (1) | MX355930B (ja) |
NZ (1) | NZ601127A (ja) |
RU (1) | RU2563460C2 (ja) |
SG (2) | SG10201500855PA (ja) |
TN (1) | TN2012000348A1 (ja) |
TW (1) | TWI581795B (ja) |
UA (1) | UA109781C2 (ja) |
WO (1) | WO2011095585A1 (ja) |
Families Citing this family (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2116539A1 (en) | 2008-04-25 | 2009-11-11 | Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. | 1-aryl-3-aminoalkoxy-pyrazoles as sigma ligands enhancing analgesic effects of opioids and attenuating the dependency thereof |
EP2353591A1 (en) | 2010-02-04 | 2011-08-10 | Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. | Sigma ligands for potentiating the analgesic effect of opioids and opiates in post-operative pain and attenuating the dependency thereof |
EP2353598A1 (en) | 2010-02-04 | 2011-08-10 | Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. | Sigma ligands for use in the prevention and/or treatment of postoperative pain |
EP2388005A1 (en) | 2010-05-21 | 2011-11-23 | Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. | Sigma ligands for the prevention and/or treatment of emesis induced by chemotherapy or radiotherapy |
US8313622B2 (en) * | 2010-07-09 | 2012-11-20 | Rsr Technologies, Inc. | Electrochemical anodes having friction stir welded joints and methods of manufacturing such anodes |
EP2415471A1 (en) | 2010-08-03 | 2012-02-08 | Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. | Use of sigma ligands in opioid-induced hyperalgesia |
EP2460519A1 (en) * | 2010-12-03 | 2012-06-06 | Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. | Use of sigma ligands in bone cancer pain |
EP2524694A1 (en) | 2011-05-19 | 2012-11-21 | Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. | Use of sigma ligands in diabetes type-2 associated pain |
EP2818166A1 (en) * | 2013-06-26 | 2014-12-31 | Laboratorios del Dr. Esteve S.A. | Use of sigma receptor ligands for the prevention and treatment of pain associated to interstitial cystitis/bladder pain syndrome (IC/BPS) |
US20160310501A1 (en) * | 2013-12-17 | 2016-10-27 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Gabapentinoids and sigma receptor ligands combinations |
AU2014364647A1 (en) | 2013-12-17 | 2016-06-23 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Serotonin-Norepinephrine Reuptake Inhibitors (SNRIs) and Sigma receptor ligands combinations |
US11034669B2 (en) | 2018-11-30 | 2021-06-15 | Nuvation Bio Inc. | Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof |
CN112341397B (zh) * | 2019-08-09 | 2023-05-23 | 成都苑东生物制药股份有限公司 | 吡嗪类衍生物或盐、异构体、其制备方法及用途 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2009130310A1 (en) * | 2008-04-25 | 2009-10-29 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | 1-aryl-3-aminoalkoxy pyrazoles as sigma ligands enhancing analgesic effect of opioids and attenuating the dependency thereof |
JP6005526B2 (ja) * | 2010-02-04 | 2016-10-12 | ラボラトリオス・デル・ドクター・エステベ・ソシエテ・アノニム | 術後疼痛におけるオピオイドおよびオピエートの鎮痛促進効果およびその依存性の予防のためのシグマリガンド |
Family Cites Families (128)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SU11248A1 (ru) | 1927-03-29 | 1929-09-30 | В.С. Григорьев | Способ очистки антрацена |
US2908677A (en) | 1955-03-30 | 1959-10-13 | Eastman Kodak Co | Nickel and cobalt complexes of pyrazolone monoazo compounds |
US3428634A (en) | 1965-03-13 | 1969-02-18 | Acraf | 3-tertiary amino alkoxy-1-hydrocarbon indazoles |
CH471199A (de) | 1965-07-06 | 1969-04-15 | Sandoz Ag | Verfahren zur Herstellung metallhaltiger Azofarbstoffe |
DE2313722B2 (de) | 1973-03-20 | 1977-08-11 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Chromischkomplex-farbstoffe und ihre verwendung zum faerben und bedrucken von stickstoffhaltigen fasermaterialien |
IT1005472B (it) | 1974-02-15 | 1976-08-20 | Montedison Spa | Procedimento per la preparazione del 2,5, dimetil 3,2h, furanone |
DE2460891C2 (de) | 1974-12-21 | 1982-09-23 | Gödecke AG, 1000 Berlin | 1-Aminomethyl-1-cycloalkanessigsäuren und deren Ester, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
FR2301250A1 (fr) | 1975-02-21 | 1976-09-17 | Bellon Labor Sa Roger | Nouveaux diaryl-1, 4o-aminoalcoxy-3 pyrazoles et leurs sels |
CA1121651A (en) | 1978-07-27 | 1982-04-13 | Chi-Kuen Shu | 2,5-dialkyl dihydrofuranones and 2,4,5-trialkyl dihydrofuranones, mixtures of same and organoleptic uses thereof |
US4207392A (en) | 1978-10-30 | 1980-06-10 | Eastman Kodak Company | Heat developable and stabilizable photographic materials and process |
FR2460299A1 (fr) | 1979-07-05 | 1981-01-23 | Bellon Labor Sa Roger | Nouveaux derives du pyrazole et leur application therapeutique |
US4234616A (en) | 1979-08-03 | 1980-11-18 | International Flavors & Fragrances Inc. | Flavoring with mixtures of 2,5-dialkyl dihydrofuranones and 2,4,5-trialkyl dihydrofuranones |
FR2472564A1 (fr) | 1979-12-31 | 1981-07-03 | Bellon Labor Sa Roger | Nouveaux aryl-1 arylsulfonyl-4 1h-pyrazolols-3, et procede pour les preparer |
US4826868A (en) | 1986-05-29 | 1989-05-02 | Ortho Pharmaceutical Corporation | 1,5-Diaryl-3-substituted pyrazoles pharmaceutical compositions and use |
GB8917069D0 (en) | 1989-07-26 | 1989-09-13 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
IL96507A0 (en) | 1989-12-08 | 1991-08-16 | Merck & Co Inc | Nitrogen-containing spirocycles and pharmaceutical compositions containing them |
WO1991009594A1 (en) | 1989-12-28 | 1991-07-11 | Virginia Commonwealth University | Sigma receptor ligands and the use thereof |
JPH03232817A (ja) | 1990-02-07 | 1991-10-16 | Showa Yakuhin Kako Kk | 貼付剤 |
EP0445974A3 (en) | 1990-03-05 | 1992-04-29 | Merck Sharp & Dohme Ltd. | Spirocyclic antipsychotic agents |
JPH04364129A (ja) | 1990-10-26 | 1992-12-16 | Asahi Chem Ind Co Ltd | 6−置換アルコキシキノキサリン誘導体含有医薬組成物およびその製造法 |
WO1992009560A1 (en) | 1990-11-27 | 1992-06-11 | Northwestern University | Gaba and l-glutamic acid analogs for antiseizure treatment |
NZ243065A (en) | 1991-06-13 | 1995-07-26 | Lundbeck & Co As H | Piperidine derivatives and pharmaceutical compositions |
US5240925A (en) | 1991-08-26 | 1993-08-31 | Rohm And Haas Company | Fungicidal 2-aryl-2-cyano-2-(heterocyclylalkyl)ethyl-1,2,4-triazoles |
SK283281B6 (sk) | 1992-05-20 | 2003-05-02 | Northwestern University | Deriváty gamaaminomaslovej kyseliny, spôsoby a medziprodukty na ich výrobu, ich použitie a farmaceutické prostriedky |
GB9423542D0 (en) | 1994-11-22 | 1995-01-11 | Marples Brian A | Pharmaceutical compounds |
JPH1036259A (ja) | 1996-04-11 | 1998-02-10 | Kikkoman Corp | 白内障の予防または治療薬剤 |
JPH1055048A (ja) | 1996-08-08 | 1998-02-24 | Fuji Photo Film Co Ltd | ハロゲン化銀写真感光材料 |
EP0971588B1 (en) | 1997-01-21 | 2004-03-17 | Smithkline Beecham Corporation | Novel cannabinoid receptor modulators |
EP0979228A4 (en) | 1997-03-18 | 2000-05-03 | Smithkline Beecham Corp | CANNABINOID RECEPTOR AGONISTS |
AU723859B2 (en) | 1997-04-14 | 2000-09-07 | Ufc Limited | Morphine derivatives |
HU228003B1 (en) | 1997-07-02 | 2012-08-28 | Merck Sharp & Dohme | Polymorphic form of a morpholine derivative having tachykinin receptor antagonist activity and pharmaceutical compositions containing the same |
DE69834204T2 (de) | 1997-10-27 | 2007-03-29 | Warner-Lambert Co. Llc | Zyklische aminosäuren und deren derivate als arzneimittel |
JP2002508362A (ja) | 1997-12-16 | 2002-03-19 | ワーナー−ランバート・カンパニー | 1−置換−1−アミノメチル−シクロアルカン誘導体(=ガバペンチン類縁体)、その製造および神経学的疾患の治療におけるその使用 |
US6545022B1 (en) | 1997-12-16 | 2003-04-08 | Pfizer Inc. | 4(3)substituted-4(3)-aminomethyl-(thio)pyran or piperidine derivatives (=gabapentin analogues), their preparation and their use in the treatment of neurological disorders |
ATE260904T1 (de) | 1997-12-16 | 2004-03-15 | Warner Lambert Co | ((cyclo)alkyl substituierte)-.gamma.- aminobuttersäure derivate (=gaba analoga), deren herstellung und deren verwendung bei der behandlung von neurologischen erkrankungen |
WO1999059409A1 (en) | 1998-05-21 | 1999-11-25 | Matsumoto Rae R | Compounds and uses thereof |
EP1082306A1 (en) | 1998-05-26 | 2001-03-14 | Warner-Lambert Company | Conformationally constrained amino acid compounds having affinity for the alpha2delta subunit of a calcium channel |
US6166072A (en) | 1998-08-03 | 2000-12-26 | Allelix Neuroscience, Inc. | Amino acid derivatives |
AU9553898A (en) | 1998-10-01 | 2000-04-26 | Egis Gyogyszergyar Rt. | Pharmaceutical compositions containing an opiate analgesic and a synergizing substance |
GB9824310D0 (en) | 1998-11-05 | 1998-12-30 | Univ London | Activators of soluble guanylate cyclase |
KR100700347B1 (ko) | 1998-11-09 | 2007-03-29 | 산텐 세이야꾸 가부시키가이샤 | 약물 의존증 치료제 |
WO2000031020A1 (en) | 1998-11-25 | 2000-06-02 | Warner-Lambert Company | Improved gamma amino butyric acid analogs |
NO310544B1 (no) | 1999-01-04 | 2001-07-23 | Algeta As | Opparbeidelse og anvendelse av radium-223 til fremstilling av preparat samt kit til behandling av kalsifisert vev for palliasjon, benkreft-terapi og/eller overflatebehandling av ben |
PT1180094E (pt) | 1999-05-26 | 2004-10-29 | Warner Lambert Co | Aminoacidos policiclicos fundidos como agentes farmaceuticos |
CA2371089A1 (en) | 1999-05-28 | 2000-12-07 | Warner-Lambert Company | 3-heteroarylalkyl substituted gaba analogs |
DK1187832T3 (da) | 1999-06-02 | 2003-03-10 | Warner Lambert Co | Aminoheterocycler, som er anvendelige som farmaceutiske midler |
US7091257B2 (en) | 1999-07-27 | 2006-08-15 | Alcatel | Radiation-curable composition with simultaneous color formation during cure |
US6469030B2 (en) * | 1999-11-29 | 2002-10-22 | Adolor Corporation | Methods for the treatment and prevention of ileus |
US6492529B1 (en) | 2000-01-18 | 2002-12-10 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Bis pyrazole-1H-pyrazole intermediates and their synthesis |
CN100384836C (zh) | 2000-02-29 | 2008-04-30 | 三菱制药株式会社 | 新型环状酰胺衍生物 |
EP1272567A2 (en) | 2000-04-03 | 2003-01-08 | Sun Chemical Corporation | Mono- and bis-hydrazone pigments |
EA006396B1 (ru) | 2001-04-19 | 2005-12-29 | УОРНЕР-ЛАМБЕРТ КОМПАНИ Эл Эл Си | Конденсированные бициклические аминокислоты |
AU2002308748A1 (en) | 2001-05-16 | 2002-11-25 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Heterocyclic substituted pyrazoles as inhibitors of src and other protein kinases |
WO2002102387A1 (en) | 2001-06-18 | 2002-12-27 | H. Lundbeck A/S | Treatment of neuropathic pain |
US6509367B1 (en) | 2001-09-22 | 2003-01-21 | Virginia Commonwealth University | Pyrazole cannabinoid agonist and antagonists |
RU2218187C2 (ru) | 2002-02-11 | 2003-12-10 | Ростовский научно-исследовательский онкологический институт | Способ лечения болевого синдрома у онкологических больных |
GB0206505D0 (en) | 2002-03-19 | 2002-05-01 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical combination |
US7166619B2 (en) | 2002-08-14 | 2007-01-23 | Ppd Discovery , Inc. | Prenylation inhibitors and methods of their synthesis and use |
TW200413351A (en) | 2002-08-21 | 2004-08-01 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
EP1560820B1 (en) | 2002-11-15 | 2010-05-26 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | Novel anthranilamide insecticides |
JP2004196678A (ja) | 2002-12-17 | 2004-07-15 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | ピラゾール系誘導体 |
US7135575B2 (en) | 2003-03-03 | 2006-11-14 | Array Biopharma, Inc. | P38 inhibitors and methods of use thereof |
US20050020483A1 (en) | 2003-06-12 | 2005-01-27 | Donna Oksenberg | Sigma ligands for neuronal regeneration and functional recovery |
WO2005061462A2 (en) | 2003-12-19 | 2005-07-07 | Neurogen Corporation | Diaryl pyrazole derivatives and their use as neurokinin-3 receptor modulators |
MX2007000793A (es) | 2004-07-24 | 2007-03-21 | Esteve Labor Dr | Uso de compuestos activos sobre el receptor sigma para el tratamiento de alodinia mecanica. |
DK1781618T3 (da) | 2004-08-27 | 2012-10-29 | Esteve Labor Dr | Sigma-receptorinhibitorer |
CA2577089A1 (en) | 2004-08-27 | 2006-03-02 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Sigma receptor inhibitors |
EP1634872A1 (en) | 2004-08-27 | 2006-03-15 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Pyrazole derivatives as sigma receptor inhibitors |
PL1781618T3 (pl) | 2004-08-27 | 2013-03-29 | Esteve Labor Dr | Inhibitory receptora sigma |
EP1634873A1 (en) | 2004-08-27 | 2006-03-15 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Sigma receptor inhibitors |
ES2251316B1 (es) | 2004-10-14 | 2007-03-16 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Inhibidores del receptor sigma. |
EP1632227A1 (en) | 2004-09-07 | 2006-03-08 | Laboratorios del Dr. Esteve S.A. | Derivatives of aryl (or heteroaryl) azolylcarbinols (in particular cizolirtin citrate) for the treatment of opioid addiction |
EP1794134A1 (de) | 2004-09-29 | 2007-06-13 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte 2-anilinopyrimidine als zellzyklus -kinase oder rezeptortyrosin-kinase inhibitoren, deren herstellung und verwendung als arzneimittel |
US20080161604A1 (en) | 2005-04-26 | 2008-07-03 | Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. | Acetyl L-Carnitine For Preventing Painful Peripheral Diabetic Neuropathy |
JP2008179541A (ja) | 2005-05-02 | 2008-08-07 | Mochida Pharmaceut Co Ltd | 神経因性疼痛治療薬 |
ITRM20050332A1 (it) | 2005-06-24 | 2006-12-25 | Lay Line Genomics Spa | Uso di molecole in grado di bloccare l'attivita' di trka per potenziare gli effetti di analgesici oppiacei sul dolore. |
AU2006261841B8 (en) | 2005-06-27 | 2012-12-06 | Exelixis Patent Company Llc | Pyrazole based LXR modulators |
US20090325975A1 (en) | 2005-07-15 | 2009-12-31 | Helmut H Buschmann | Use of compounds binding to the sigma receptor for the treatment of diabetes-associated pain |
EP1787679A1 (en) | 2005-07-29 | 2007-05-23 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Use of compounds binding to the sigma receptor for the treatment of diabetes-associated pain |
US20070208134A1 (en) | 2005-10-03 | 2007-09-06 | Hunter William L | Anti-scarring drug combinations and use thereof |
WO2007046550A1 (en) | 2005-10-21 | 2007-04-26 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | Pyrazole compounds having cannabinoid receptor (cb1) antagonizing activity |
WO2007079086A1 (en) | 2005-12-28 | 2007-07-12 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Pyrazoloalkyl substituted imidazo ring compounds and methods |
EP1820502A1 (en) | 2006-02-10 | 2007-08-22 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Active substance combination comprising azolylcarbinol compounds |
WO2007098939A1 (en) | 2006-02-28 | 2007-09-07 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Use of compounds binding to the sigma receptor for the treatment of metabolic syndrome |
WO2007098953A1 (en) | 2006-03-01 | 2007-09-07 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Pyrazole derivatives as sigma receptor inhibitors |
EP1829875A1 (en) | 2006-03-01 | 2007-09-05 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Pyrazole derivatives as sigma receptor inhibitors |
EP1829866A1 (en) | 2006-03-02 | 2007-09-05 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Sigma receptor inhibitors |
EP1829873A1 (en) | 2006-03-02 | 2007-09-05 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Pyrrazole derivatives as sigma receptors antagonists |
CA2646721A1 (en) | 2006-03-22 | 2007-09-27 | Matsushita Electric Industrial Co. Ltd. | Blood inspection device |
EP1847542A1 (en) | 2006-04-21 | 2007-10-24 | Laboratorios del Dr. Esteve S.A. | Spiro[benzopyran] or spiro[benzofuran] derivatives which inhibit the sigma receptor |
CA2652667A1 (en) | 2006-06-08 | 2007-12-13 | Schwarz Pharma Ag | Therapeutic combination for painful medical conditions |
RU2322977C1 (ru) | 2006-08-01 | 2008-04-27 | Закрытое акционерное общество "Физиофарм" | Синтетическое анальгетическое средство и способ лечения на основе этого средства |
ES2632610T3 (es) | 2006-08-04 | 2017-09-14 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Compuestos de dimetilciclobutilo sustituidos, su preparación y uso en medicamentos |
US7645767B2 (en) | 2006-08-31 | 2010-01-12 | Trinity Laboratories, Inc. | Pharmaceutical compositions for treating chronic pain and pain associated with neuropathy |
EP1921071A1 (en) | 2006-11-10 | 2008-05-14 | Laboratorios del Dr. Esteve S.A. | 1,2,3- triazole derivatives as sigma receptor inhibitors |
EP1921073A1 (en) | 2006-11-10 | 2008-05-14 | Laboratorios del Dr. Esteve S.A. | 1,2,4-Triazole derivatives as sigma receptor inhibitors |
US20090018151A1 (en) | 2007-02-23 | 2009-01-15 | Ezekiel Fink | Topical Treatment of Peripheral diabetic complications |
KR100868353B1 (ko) | 2007-03-08 | 2008-11-12 | 한국화학연구원 | 도파민 d4 수용체 길항제인 신규 피페라지닐프로필피라졸유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물 |
GB0710981D0 (en) | 2007-06-07 | 2007-07-18 | Acacia Pharma Ltd | New Therapeutic use |
EP2191830A4 (en) | 2007-09-21 | 2011-11-23 | Shionogi & Co | SOLID PREPARATION COMPRISING A NPYY5 RECEPTOR ANTAGONIST |
EP2070933A1 (en) | 2007-12-07 | 2009-06-17 | Laboratorios del Dr. Esteve S.A. | Tricyclic triazolic compounds |
EP2090311A1 (en) | 2008-02-18 | 2009-08-19 | Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. | Use of compounds binding to the sigma receptor ligands for the treatment of neuropathic pain developing as a consequence of chemotherapy |
PL2254579T3 (pl) | 2008-02-18 | 2018-08-31 | Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. | Zastosowanie związków wiążących się do ligandów receptora sigma do leczenia bólu neuropatycznego powstającego w konsekwencji chemioterapii |
EP2112139A1 (en) | 2008-04-25 | 2009-10-28 | Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. | Process for the preparation of naphthalen-2-yl-pyrazol-3-one intermediates useful in the synthesis of sigma receptor inhibitors |
EP2113501A1 (en) | 2008-04-25 | 2009-11-04 | Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. | 5-Methyl-1-(naphthalen-2-YL)-1H-Pyrazoles useful as sigma receptor inhibitors |
RU2382646C1 (ru) | 2008-11-20 | 2010-02-27 | Федеральное государственное учреждение "Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи" | Способ профилактики и лечения послеоперационного болевого синдрома при обширных торакоабдоминальных операциях |
US8192885B2 (en) | 2009-01-26 | 2012-06-05 | GM Global Technology Operations LLC | Shutdown strategy for enhanced water management |
EP2292236A1 (en) | 2009-08-14 | 2011-03-09 | Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. | Sigma ligands for the prevention or treatment of pain induced by chemotherapy |
MY160018A (en) | 2009-11-25 | 2017-02-15 | Esteve Labor Dr | 4-[2-[[5-methyl-1-(2-naphtalenyl)-1h-pyrazol-3-yl]oxy]ethyl]morpholine salts |
EP2335688A1 (en) | 2009-11-25 | 2011-06-22 | Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. | Pharmaceutical compositions comprising sigma receptor ligands |
EP2361904A1 (en) | 2010-02-04 | 2011-08-31 | Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. | 4-[-2-[[5-methyl-1-(2-naphtalenyl)-1h-pyrazol-3-yl]oxy]ethyl]morpholine hydrochloride and crystalline forms thereof |
EP2426112A1 (en) | 2010-08-09 | 2012-03-07 | Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. | 4-[-2-[[5-methyl-1-(2-naphtalenyl)-1h-pyrazol-3-yl]oxy]ethyl]morpholine hydrochloride polymorphs and solvates |
HUE029738T2 (en) | 2010-02-04 | 2017-04-28 | Esteve Labor Dr | 4- [2 - [[5-Methyl-1- (2-naphthalenyl) -1H-pyrazol-3-yl] oxy] ethyl] morpholine hydrochloride polymorphs and solvates |
EP2353598A1 (en) | 2010-02-04 | 2011-08-10 | Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. | Sigma ligands for use in the prevention and/or treatment of postoperative pain |
US20110269727A1 (en) | 2010-04-29 | 2011-11-03 | Toledano Annette C | Composition to reduce allodynic back pain and related method of use |
EP2388005A1 (en) | 2010-05-21 | 2011-11-23 | Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. | Sigma ligands for the prevention and/or treatment of emesis induced by chemotherapy or radiotherapy |
EP2395003A1 (en) | 2010-05-27 | 2011-12-14 | Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. | Pyrazole compounds as sigma receptor inhibitors |
EP2415471A1 (en) | 2010-08-03 | 2012-02-08 | Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. | Use of sigma ligands in opioid-induced hyperalgesia |
EP2426111A1 (en) | 2010-08-09 | 2012-03-07 | Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. | 4-[-2-[[5-methyl-1-(2-naphtalenyl)-1h-pyrazol-3-yl]oxy]ethyl]morpholine hydrochloride amorphous solid forms |
EP2460519A1 (en) | 2010-12-03 | 2012-06-06 | Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. | Use of sigma ligands in bone cancer pain |
EP2460804A1 (en) | 2010-12-03 | 2012-06-06 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | 5-methyl-1-(naphthalen-2-yl)-1h-pyrazole derivatives and their use in potentiating the effect of opioid analgesics |
MY173181A (en) | 2011-05-13 | 2020-01-02 | Array Biopharma Inc | Pyrrolidinyl urea, pyrrolidinyl thiourea and pyrrolidinyl guanidine compounds as trka kinase inhibitors |
EP2524694A1 (en) | 2011-05-19 | 2012-11-21 | Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. | Use of sigma ligands in diabetes type-2 associated pain |
EP2792352A1 (en) | 2013-04-16 | 2014-10-22 | Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. | Alpha-2 adrenoreceptor and sigma receptor ligand combinations |
EP2818166A1 (en) | 2013-06-26 | 2014-12-31 | Laboratorios del Dr. Esteve S.A. | Use of sigma receptor ligands for the prevention and treatment of pain associated to interstitial cystitis/bladder pain syndrome (IC/BPS) |
CN105611925A (zh) | 2013-09-12 | 2016-05-25 | 埃斯蒂维实验室股份有限公司 | NSAID与σ受体配体的组合物 |
AU2014364647A1 (en) | 2013-12-17 | 2016-06-23 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Serotonin-Norepinephrine Reuptake Inhibitors (SNRIs) and Sigma receptor ligands combinations |
US20160310501A1 (en) | 2013-12-17 | 2016-10-27 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Gabapentinoids and sigma receptor ligands combinations |
-
2010
- 2010-02-04 EP EP10382023A patent/EP2353591A1/en not_active Withdrawn
-
2011
- 2011-02-04 SG SG10201500855PA patent/SG10201500855PA/en unknown
- 2011-02-04 CA CA2788032A patent/CA2788032C/en not_active Expired - Fee Related
- 2011-02-04 KR KR1020127023172A patent/KR101794887B1/ko active IP Right Grant
- 2011-02-04 CN CN2011800083117A patent/CN102781434A/zh active Pending
- 2011-02-04 AU AU2011212390A patent/AU2011212390B2/en not_active Ceased
- 2011-02-04 EP EP11702633A patent/EP2531182A1/en not_active Withdrawn
- 2011-02-04 NZ NZ601127A patent/NZ601127A/en not_active IP Right Cessation
- 2011-02-04 MX MX2012008471A patent/MX355930B/es active IP Right Grant
- 2011-02-04 MA MA35182A patent/MA34046B1/fr unknown
- 2011-02-04 AR ARP110100379A patent/AR081623A1/es unknown
- 2011-02-04 BR BR112012018955A patent/BR112012018955A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2011-02-04 SG SG2012053708A patent/SG182626A1/en unknown
- 2011-02-04 JP JP2012551633A patent/JP6005526B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2011-02-04 US US13/574,121 patent/US9757358B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2011-02-04 CN CN201611128617.7A patent/CN106994127A/zh active Pending
- 2011-02-04 RU RU2012137506/04A patent/RU2563460C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2011-02-04 WO PCT/EP2011/051644 patent/WO2011095585A1/en active Application Filing
- 2011-02-08 TW TW100104116A patent/TWI581795B/zh not_active IP Right Cessation
- 2011-04-02 UA UAA201210428A patent/UA109781C2/ru unknown
-
2012
- 2012-07-04 TN TNP2012000348A patent/TN2012000348A1/en unknown
- 2012-07-13 EC ECSP12012040 patent/ECSP12012040A/es unknown
- 2012-08-02 IL IL221276A patent/IL221276A/en not_active IP Right Cessation
- 2012-09-04 CO CO12151316A patent/CO6592095A2/es not_active Application Discontinuation
-
2016
- 2016-02-09 JP JP2016022658A patent/JP2016094475A/ja active Pending
-
2017
- 2017-08-03 US US15/668,377 patent/US20180021309A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2009130310A1 (en) * | 2008-04-25 | 2009-10-29 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | 1-aryl-3-aminoalkoxy pyrazoles as sigma ligands enhancing analgesic effect of opioids and attenuating the dependency thereof |
JP6005526B2 (ja) * | 2010-02-04 | 2016-10-12 | ラボラトリオス・デル・ドクター・エステベ・ソシエテ・アノニム | 術後疼痛におけるオピオイドおよびオピエートの鎮痛促進効果およびその依存性の予防のためのシグマリガンド |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
日産婦誌, vol. 52, no. 6, JPN6015001292, June 2000 (2000-06-01), JP, pages P.N-117-N-120 * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6005526B2 (ja) | 術後疼痛におけるオピオイドおよびオピエートの鎮痛促進効果およびその依存性の予防のためのシグマリガンド | |
TWI585083B (zh) | 用於預防及/或治療手術後疼痛的σ配子 | |
JP5923502B2 (ja) | オピオイド誘発性痛覚過敏におけるシグマリガンドの使用 | |
JP6027014B2 (ja) | 骨癌の疼痛におけるシグマリガンドの使用 | |
JP5753076B2 (ja) | オピオイドの鎮痛効果を強めかつオピオイドの依存性を軽減するシグマリガンドとしての1−アリール−3−アミノアルコキシ−ピラゾール | |
US20160220574A1 (en) | Nsaid and sigma receptor ligand combinations | |
JP2016523276A (ja) | 間質性膀胱炎/膀胱痛症候群(ic/bps)に関連する疼痛の予防および治療のためのシグマリガンドの使用 | |
CA2933511A1 (en) | Serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors (snris) and sigma receptor ligands combinations |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20160225 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20161017 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20170522 |