RU2563460C2 - Сигма-лиганды для потенцирования анальгетического эффекта опиоидов и опиатов при послеоперационной боли и для ослабления зависимости от них - Google Patents

Сигма-лиганды для потенцирования анальгетического эффекта опиоидов и опиатов при послеоперационной боли и для ослабления зависимости от них Download PDF

Info

Publication number
RU2563460C2
RU2563460C2 RU2012137506/04A RU2012137506A RU2563460C2 RU 2563460 C2 RU2563460 C2 RU 2563460C2 RU 2012137506/04 A RU2012137506/04 A RU 2012137506/04A RU 2012137506 A RU2012137506 A RU 2012137506A RU 2563460 C2 RU2563460 C2 RU 2563460C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
dichlorophenyl
pyrazol
yloxy
methyl
ethyl
Prior art date
Application number
RU2012137506/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2012137506A (ru
Inventor
ЭРНАНДЕС Хосе Мигель ВЕЛА
Даниэль САМАНИЛЬО-КАСТАНЕДО
Original Assignee
Лабораторьос Дель Др. Эстеве, С.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Лабораторьос Дель Др. Эстеве, С.А. filed Critical Лабораторьос Дель Др. Эстеве, С.А.
Publication of RU2012137506A publication Critical patent/RU2012137506A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2563460C2 publication Critical patent/RU2563460C2/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4152—1,2-Diazoles having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. antipyrine, phenylbutazone, sulfinpyrazone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4468—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a nitrogen directly attached in position 4, e.g. clebopride, fentanyl
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4535—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom, e.g. pizotifen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Изобретение относится к применению комбинации для одновременного, раздельного или последовательного введения, включающей, по меньшей мере, один сигма-лиганд формулы (I) и, по меньшей мере, один опиоид или опиат, выбранный из морфина, трамадола, суфентанила, ремифентанила, фентанила, тапентадола, оксикодона и бупренорфина, для получения лекарственного средства, предназначенного для предупреждения и/или лечения боли, развивающейся как последствие хирургического вмешательства. В формуле (I) R1 выбирают из водорода, незамещенного C1-C8алкила и -COR8; R2 выбирают из водорода, незамещенного C1-C8алкила и незамещенного фенила; R3 и R4 независимо выбирают из водорода, незамещенного C1-C8алкила, незамещенного фенила, незамещенного C6-C18арилC1-C8алкила, -OR8 и галогена; или вместе они образуют конденсированную нафтильную кольцевую систему; n выбирают из 2, 3 или 4; R8 означает незамещенный C1-C8алкил; значения радикалов R5 и R6 приведены в формуле изобретения. Изобретение также относится к применению сигма-лиганда формулы (I) для получения лекарственного средства, предназначенного для потенцирования анальгетического эффекта опиоида или опиата. 2 н. и 8 з.п. ф-лы, 12 ил., 2 пр.

Description

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Настоящее изобретение относится к применению лигандов сигма-рецепторов для потенцирования анальгетического эффекта опиоидов и опиатов и для снижения зависимости от них и к комбинации сигма-лиганда и опиоидов или опиатов для применения в лечении боли. В частности, настоящее изобретение относится к потенцированию опиоидной и опиатной аналгезии в отношении лечения и/или предотвращения послеоперационной боли.
ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Лечение болевых состояний имеет важное значение в медицине. В настоящий момент во всем мире существует потребность в дополнительной терапии боли. Настоятельное требование специфического лечения болевых состояний документально подтверждено в большом ряде научных работ, которые появились в последнее время в области применения анальгетических средств.
БОЛЬ определяют в Международной ассоциации по изучению боли (IASP) как «неприятное ощущение и эмоциональное переживание, ассоциированное с имеющимся или потенциальным повреждением тканей, или же описываемое больным в терминах такого повреждения» (IASP, Classification of chronic pain, 2nd Edition, IASP Press (2002), 210). Хотя она является сложным процессом, на который влияют как физиологические, так и психологические факторы, и всегда является субъективной, ее причины или синдромы могут быть классифицированы. Некоторые из большинства релевантных подтипов боли представляют собой невропатическую боль, аллодинию, гипералгезию и периферическую невропатию.
Свыше двадцати миллионов пациентов делают хирургические операции каждый год. Постхирургическая боль (взаимозаменяемо называемая, пост-инцизионная боль), или боль, которая возникает после хирургического вмешательства или травматического повреждения, является серьезной и часто неустранимой медицинской проблемой. Боль обычно локализована вблизи от места хирургического вмешательства. Постхирургическая боль может иметь два клинически важных аспекта, а именно, боль в состоянии покоя, или боль, которая возникает в том случае, когда пациент не движется, и механическую боль, которая обостряется движением (при кашле/шмыгании носом, при вставании с постели, физиотерапии, и тому подобном). Главной проблемой в управлении постхирургической болью при обширном оперативном вмешательстве является то, что лекарственные средства, используемые в текущий момент, имеют ряд значительных побочных эффектов, которые отсрочивают восстановление, удлиняют госпитализацию и подвергают некоторые группы чувствительных пациентов риску серьезных осложнений.
Три основные класса фармацевтических лекарственных средств, используемых для лечения постхирургической боли, представляют собой опиоидные анальгетические средства, анестезирующие средства местного действия и нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (NSAID). Два из этих классов лекарственных средств, опиоидные анальгетические средства и NSAID, обычно вводят системно, тогда как анестетические средства местного действия (например, блокаторы каналов) вводят несистемно во время хирургического вмешательства.
Системное введение лекарственных средств для обезболивания после хирургического вмешательства является часто неадекватным. Например, системное введение опиоидов после хирургического вмешательства может вызывать тошноту, подавление функции кишечника, задержку мочеиспускания, подавление функции легких, сердечно-сосудистые эффекты и седативный эффект.
Термин «постхирургическая боль» взаимозаменяем с терминами «пост-инцизионная боль» или «посттравматическая боль» и относится к боли, возникающей или появляющейся в результате внешней травмы, такой как порез, прокол/укус, рассечение, разрыв или рана в ткани индивидуума (включая травмы, которые возникают в результате любого хирургического вмешательства, вне зависимости от того, является ли оно инвазивным или неинвазивным), то есть, к боли, развивающейся как последствие хирургического вмешательства. Как используют в этом документе, «постхирургическая боль» не включает в себя боль, которая имеет место без внешней физической травмы. В некоторых вариантах осуществления постхирургическая боль является внутренней или внешней болью, и рана, порез, травма, разрыв или рассечение могут происходить случайно (как в случае травматической раны) или преднамеренно (как в случае хирургического рассечения). Как используют в этом документе, «боль» включает ноцицепцию и ощущение боли, и боль может быть оценена объективно и субъективно, с использованием системы измерения боли по баллам и других способов, например, по протоколам, общеизвестным в данной области. Постхирургическая боль, как используют в этом документе, включает в себя аллодинию (то есть, появление боли в ответ на стимул (раздражение), который в обычных условиях не вызывает боль) и гепералгизию (то есть, повышенную реакцию на стимул, который в обычных условиях вызывает боль), которые, в свою очередь, могут быть термическими или механическими (тактильными) по природе. Следовательно, боль характеризуется термической чувствительностью, механической чувствительностью и/или болью в состоянии покоя (например, постоянной болью в отсутствии внешних стимулов). Кроме того, боль может быть первичной (например, возникающей непосредственно в результате явления, вызывающего боль) или вторичной болью (например, болью, связанной, но не появляющейся непосредственно, в результате явления, вызывающего боль).
Различные экспериментальные модели на животных и изучения послеоперационной инцизионной боли как таковой изложены в материалах существующего уровня техники (T.J. Brennan et al. Pain 1996, 64, 493-501; P.K. Zahn et al. Regional Anaesthesia and Pain Medicine 2002, Vol. 27, No. 5 (September-October), 514-516).
Опиоиды и опиаты являются сильнодействующими анальгетическими средствами, широко используемыми в клинической практике. Опиоидные и опиатные лекарственные средства классифицируют обычно по их связывающей селективности в отношении клеточных рецепторов и рецепторов дифференцированной ткани, с которыми специфические молекулы лекарственных средств связываются в качестве лиганда. Эти рецепторы включают мю- (μ), дельта- (δ), каппа- (κ) и ноцицептивные рецепторы.
Общеизвестные наркотические опиаты, такие как морфин и его аналоги, являются селективными в отношении опиоидных мю-рецепторов. Мю-рецепторы опосредуют аналгезию, дыхательную недостаточность и подавление желудочно-кишечного транзита. Каппа-рецепторы опосредуют аналгезию и седативный эффект. Однако, несмотря на их хорошую активность в качестве анальгетических средств, опиоиды и опиаты имеют недостаток, заключающийся в вызывании зависимости.
Сигма-рецепторы не относятся к рецепторам опиоидного типа и вызывают большой интерес в фармакологии благодаря их роли в процессах, связанных с аналгезией. Центры связывания сигма-рецепторов имеют предпочтительное сродство к правовращающим изомерам некоторых опиатных бензоморфанов, таких как (+)SKF 10047, (+)циклазоцин и (+)пентазоцин, и также к некоторым нарколептическим средствам, таким как галоперидол. Сигма-рецептор имеет, по меньшей мере, два подтипа, которые могут быть распознаны посредством стереоселективных изомеров этих фармакоактивных лекарственных средств. SKF 10047 имеет наномолярное сродство к центру сигма-1 (σ-1), и имеет микромолярное сродство к центру сигма-2 (σ-2). Галоперидол имеет сходные величины сродства в отношении обоих подтипов.
Сделано сообщение о том, что некоторые сигма-лиганды в комбинации с опиоидами или опиатами могут модулировать их анальгетический эффект. Известно, например, что галоперидол потенцирует активность различных опиоидов и опиатов, таких как морфин, DADL или бремазоцин [Chichenkov, O.N. et al.: Effect of haloperidol on the analgesic activity of intracisternally and intrathecally injected opiate agonists, Farmakologiya i Toksikologiya (Moscow) (1985), 48(4), 58-61]. Chien C. et al. также упоминали синергетический эффект комбинации галоперидола и морфина [Selective antagonism of opioid analgesia by a sigma system, J. Pharmacol. Exp. Ther. (1994), 271, 1583-1590; и Sigma antagonists potentiate opioid analgesia in rats, Neurosci. Lett. (1995), 190, 137-139], и Marazzo A. et al. подали идею о способности сигма-лиганда (+)-MR200 модулировать аналгезию, опосредованную κ-опиоидным рецептором. Mei J. et al. подтвердили важность рецепторов сигма-1 в качестве модулирующей системы в отношении анальгетической активности опиоидных лекарственных средств [Sigma 1 receptor modulation of opioid analgesia in the mouse, J. Pharmacol Exp. Ther. (2002), 300(3), 1070-1074]. Тем не менее, во всех этих случаях наличие проблемы зависимости, вызываемой опиоидами и опиатами, сохраняется.
Одним из фармакологических подходов решения проблемы опиоидной и опиатной зависимости было совместное введение опиоидов или опиатов и сигма-лигандов. Например, было показано, что агонист рецептора сигма-1 SA4503 имеет модулирующий эффект в отношении привыкания к чрезмерному употреблению морфина [Nomura, M. et al.: Studies on drug dependence (Rept. 322): Attenuation of morphine- and psychostimulants-induced place preference by sigma1 receptor agonist SA4503, 72nd Annual Meeting of the Japanese Pharmacological Society (Sapporo, Japan-March 1999)]. Также, агонист сигма-1 DHEA показал некоторую способность снижать развитие морфиновой зависимости [Noda, Y. Et al.: A neuroactive steroid, dehydroepiandrosterone sulfate, attenuates the development of morphine dependence: an association with sigma1 receptors, 31st Annual Meeting of the Society of Neuroscience (San Diego-Nov 2001)]. Европейский патент EP1130018 дает идеи применения сигма-лигандов в лечении привыкания к чрезмерному употреблению морфина, кокаина и метамфетамина. Однако, ни один из этих подходов не показывает усиления анальгетического эффекта морфина.
Таким образом, существует потребность в обеспечении новых методов лечения постхирургической боли, которые снизят побочные эффекты, продемонстрированные известными лекарственными средствами.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Авторы настоящего изобретения обнаружили и продемонстрировали то, что введение некоторых специфических лигандов сигма-рецептора в комбинации с опиоидом или опиатом может неожиданно синергитически потенцировать анальгетические эффекты последних, наряду со снижением сопутствующей зависимости от них.
Таким образом, один аспект настоящего изобретения относится к комбинации для одновременного, раздельного или последовательного введения, содержащей, по меньшей мере, один сигма-лиганд формулы (I), или его фармацевтически приемлемую соль, изомер, пролекарство или сольват, и, по меньшей мере, один опиоид или опиат, для применения в предупреждении и/или лечении боли, развивающейся как последствие хирургического вмешательства
Figure 00000001
где
R1 выбирают из группы, образованной водородом, замещенным или незамещенным алкилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом, замещенным или незамещенным алкенилом, замещенным или незамещенным арилом, замещенным или незамещенным арилалкилом, замещенным или незамещенным, ароматическим или неароматическим гетероциклилом, замещенным или незамещенным гетероциклилалкилом, -COR8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -CH=NR8, -CN, -OR8, -OC(O)R8, -S(O)t-R8, -NR8R9, -NR8C(O)R9, -NO2, -N=CR8R9 или галогеном;
R2 выбирают из группы, образованной водородом, замещенным или незамещенным алкилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом, замещенным или незамещенным алкенилом, замещенным или незамещенным арилом, замещенным или незамещенным арилалкилом, замещенным или незамещенным, ароматическим или неароматическим гетероциклилом, замещенным или незамещенным гетероциклилалкилом, -COR8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -CH=NR8, -CN, -OR8, -OC(O)R8, -S(O)t-R8, -NR8R9, -NR8C(O)R9, -NO2, -N=CR8R9 или галогеном;
R3 и R4 независимо выбирают из группы, образованной водородом, замещенным или незамещенным алкилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом, замещенным или незамещенным алкенилом, замещенным или незамещенным арилом, замещенным или незамещенным арилалкилом, замещенным или незамещенным, ароматическим или неароматическим гетероциклилом, замещенным или незамещенным гетероциклилалкилом, -COR8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -CH=NR8, -CN, -OR8, -OC(O)R8, -S(O)t-R8, -NR8R9, -NR8C(O)R9, -NO2, -N=CR8R9 или галогеном; или вместе они образуют необязательно замещенную конденсированную кольцевую систему;
R5 и R6 независимо выбирают из группы, образованной водородом, замещенным или незамещенным алкилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом, замещенным или незамещенным алкенилом, замещенным или незамещенным арилом, замещенным или незамещенным арилалкилом, замещенным или незамещенным, ароматическим или неароматическим гетероциклилом, замещенным или незамещенным гетероциклилалкилом, -COR8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -CH=NR8, -CN, -OR8, -OC(O)R8, -S(O)t-R8, -NR8R9, -NR8C(O)R9, -NO2, -N=CR8R9 или галогеном;
или вместе образуют, с атомом азота, к которому они присоединены, замещенную или незамещенную, ароматическую или неароматическую гетероциклильную группу;
n выбирают из 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8;
t имеет значение 1, 2 или 3;
каждый R8 и R9 независимо выбирают из водорода, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного алкенила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного, ароматического или неароматического гетероциклила, замещенной или незамещенной алкоксигруппы, замещенной или незамещенной арилоксигруппы или галогена.
Дополнительный аспект изобретения относится к сигма-лиганду формулы (I), который определен ранее, или к его фармацевтически приемлемой соли, изомеру, пролекарству или сольвату, для применения в потенцировании анальгетических эффектов опиоида или опиата и/или в ослаблении зависимости от них в том случае, когда упомянутый опиоид или опиат используют для предупреждения и/или лечения боли, развивающейся как последствие хирургического вмешательства.
Дополнительный аспект изобретения относится к сигма-лиганду формулы (I), который определен выше, или к его фармацевтически приемлемой соли, изомеру, пролекарству или сольвату, для применения в потенцировании анальгетических эффектов опиоида или опиата в том случае, когда упомянутый опиоид или опиат используют для предупреждения и/или лечения боли, развивающейся как последствие хирургического вмешательства.
Дополнительный аспект изобретения относится к сигма-лиганду формулы (I), который определен ранее, или к его фармацевтически приемлемой соли, изомеру, пролекарству или сольвату, для применения в ослаблении зависимости от опиоида или опиата в том случае, когда упомянутый опиоид или опиат используют для предупреждения и/или лечения боли, развивающейся как последствие хирургического вмешательства.
Другой аспект этого изобретения относится к применению комбинации, для одновременного, раздельного или последовательного введения, содержащей, по меньшей мере, один сигма-лиганд формулы (I), который определен выше, или его фармацевтически приемлемую соль, изомер, пролекарство или сольват, и, по меньшей мере, один опиоид или опиат, для изготовления лекарственного средства для предупреждения и/или лечения боли, развивающейся как последствие хирургического вмешательства.
Другой аспект этого изобретения относится к применению сигма-лиганда формулы (I), который определен выше, или его фармацевтически приемлемой соли, изомера, пролекарства или сольвата, для изготовления лекарственного средства для потенцирования анальгетических эффектов опиоида или опиата и/или для ослабления зависимости от них в связи с предупреждением и/или лечением боли, развивающейся как последствие хирургического вмешательства.
Другой аспект изобретения представляет собой способ лечения пациента, испытывающего боль, развившуюся как последствие хирургического вмешательства, или который вероятно будет испытывать боль в результате хирургического лечения, который включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении и в такой профилактике, терапевтически эффективного количества комбинации, содержащей, по меньшей мере, сигма-лиганд формулы (I), который определен выше, или его фармацевтически приемлемую соль, изомер, пролекарство или сольват и опиоид или опиат.
Эти аспекты и предпочтительные варианты их осуществления также дополнительно определены в пунктах формулы изобретения.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ФИГУР
На фиг.1 показано потенцирование морфиновой анальгезии (0,625 мг/кг) посредством соединения 63 (10, 20, 40 и 80 мг/кг) в экспериментальной модели механической аллодинии на крысах. n=10, #: р<0,05; ns (незначимый): р>0,05 по критерию Дуннета, соединение 63 + М относительно Морфина; **: р<0,01; ***: р>0,001 по t-критерию Стьюдента, соединение 63 + М относительно соединения 63.
На фиг.2 показано потенцирование морфиновой анальгезии (0,625 мг/кг) посредством соединения 63 (10, 20, 40 и 80 мг/кг) в экспериментальной модели термической гипералгезии на крысах. n=10, #: р<0,05; ns (незначимый): р>0,05 по критерию Дуннета, соединение 63 + М относительно Морфина; **: р<0,01; ***: р>0,001 по t-критерию Стьюдента, соединение 63 + М относительно соединения 63.
На фиг.3 показано потенцирование трамадоловой анальгезии (1,25 мг/кг) посредством соединения 63 (5, 10, 20 и 40 мг/кг) в экспериментальной модели механической аллодинии на крысах. n=10, #: р<0,05; ns (незначимый): р>0,05 по критерию Дуннета, соединение 63 + Т относительно Трамадола; **: р<0,01; ***: р>0,001 по t-критерию Стьюдента, соединение 63 + Т относительно соединения 63.
На фиг.4 показано потенцирование трамадоловой анальгезии (1,25 мг/кг) посредством соединения 63 (5, 10, 20 и 40 мг/кг) в экспериментальной модели термической гипералгезии на крысах. n=10, #: р<0,05; ns (незначимый): р>0,05 по критерию Дуннета, соединение 63 + Т относительно Трамадола; **: р<0,01; ***: р>0,001 по t-критерию Стьюдента, соединение 63 + Т относительно соединения 63.
На фиг.5 показано потенцирование морфиновой анальгезии (0,625 мг/кг) посредством соединения 63 (10, 20, 40 и 80 мг/кг) в экспериментальной модели механической аллодинии на крысах. *: р<0,05 (критерий Дуннета); ns (незначимый): р>0,05 (критерий Дуннета).
На фиг.6 показано потенцирование трамадоловой анальгезии (1,25 мг/кг) посредством соединения 63 (5, 10, 20 и 40 мг/кг) в экспериментальной модели механической аллодинии на крысах. *: р<0,05 (критерий Дуннета); ns (незначимый): р>0,05 (критерий Дуннета).
На фиг.7 показано потенцирование суфентаниловой анальгезии (0,003 мг/кг) посредством соединения 63 (5, 10, 20 и 40 мг/кг) в экспериментальной модели механической аллодинии на крысах. *: р<0,05 (критерий Дуннета); ns (незначимый): р>0,05 (критерий Дуннета).
На фиг.8 показано потенцирование ремифентаниловой анальгезии (0,01 мг/кг) посредством соединения 63 (2,5, 5, 10, 20, 40 и 80 мг/кг) в экспериментальной модели механической аллодинии на крысах. *: р<0,05 (критерий Дуннета); ns (незначимый): р>0,05 (критерий Дуннета).
На фиг.9 показано потенцирование фентаниловой анальгезии (0,01 мг/кг) посредством соединения 63 (10, 20, 40 и 80 мг/кг) в экспериментальной модели механической аллодинии на крысах. *: р<0,05 (критерий Дуннета); ns (незначимый): р>0,05 (критерий Дуннета).
На фиг.10 показано потенцирование тапентадоловой анальгезии (1,25 мг/кг) посредством соединения 63 (5, 10, 20 и 40 мг/кг) в экспериментальной модели механической аллодинии на крысах. *: р<0,05 (критерий Дуннета); ns (незначимый): р>0,05 (критерий Дуннета).
На фиг.11 показано потенцирование оксикодоновой анальгезии (0,039 мг/кг) посредством соединения 63 (2,5, 5, 10, 20 и 40 мг/кг) в экспериментальной модели механической аллодинии на крысах. *: р<0,05 (критерий Дуннета); ns (незначимый): р>0,05 (критерий Дуннета).
На фиг.12 показано потенцирование бупренорфиновой анальгезии (0,0015 мг/кг) посредством соединения 63 (5, 10, 20 и 40 мг/кг) в экспериментальной модели механической аллодинии на крысах. *: р<0,05 (критерий Дуннета); ns (незначимый): р>0,05 (критерий Дуннета).
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В контексте настоящего изобретения следующие термины имеют значения, подробно изложенные ниже.
«Алкил» относится к радикальной группе с прямой или разветвленной углеводородной цепью, состоящей из атомов углерода и водорода, не содержащей ненасыщенные связи, имеющей от одного до восьми атомов углерода, и которая присоединена к остальной части молекулы одинарной связью, например, к метилу, этилу, н-пропилу, изопропилу, н-бутилу, трет-бутилу, н-пентилу и тому подобному. Алкильные радикальные группы могут быть необязательно замещены одним или более заместителями, такими как арил, галоген, гидроксигруппа, алкоксигруппа, карбоксигруппа, цианогруппа, карбонил, ацил, алкоксикарбонил, аминогруппа, нитрогруппа, меркаптогруппа, алкилтиогруппа, и тому подобное. При замещении арилом имеет место «алкиларильная» радикальная группа, такая как бензил и фенетил. При замещении гетероциклилом имеет место «гетероциклилалкильная» радикальная группа.
«Алкенил» относится к алкильной радикальной группе, имеющей, по меньшей мере, 2 атома С и имеющей одну или более ненасыщенных связей. В конкретном варианте осуществления алкенильная группа имеет два-восемь атомов углерода. В конкретном варианте осуществления алкенильная группа представляет собой винил, 1-метил-этенил, 1-пропенил, 2-пропенил, или бутенил.
«Циклоалкил» относится к стабильной 3-10-членной моноциклической или бициклической радикальной группе, которая является насыщенной или частично насыщенной и которая состоит единственно из атомов углерода и водорода, такой как циклогексил или адамантил. Если в описании изобретения не установлено конкретно иное, термин «циклоалкил», как полагают, включает циклоалкильные радикальные группы, которые необязательно замещены одним или более заместителями, такими как алкил, галоген, гидроксигруппа, аминогруппа, цианогруппа, нитрогруппа, алкоксигруппа, карбоксигруппа, алкоксикарбонил и так далее.
«Арил» относится к однокольцевым и многокольцевым радикальным группам, включая многокольцевые радикальные группы, которые содержат отдельные и/или конденсированные арильные группы. Типичные арильные группы содержат от 1 до 3 отдельных или конденсированных колец и от 6 до приблизительно 18 кольцевых атомов углерода, например, как фенильная, нафтильная, инденильная, фенантрильная или антрацильная радикальная группа. Арильная радикальная группа может быть необязательно замещена одним или более заместителями, такими как гидроксигруппа, меркаптогруппа, галоген, алкил, фенил, алкоксигруппа, галогеналкил, нитрогруппа, цианогруппа, диалкиламиногруппа, аминоалкил, ацил, алкоксикарбонил и так далее.
«Гетероциклил» относится к стабильной 3-15-членной кольцевой радикальной группе, которая состоит из атомов углерода и из одного-пяти гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, предпочтительно к 4-8-членной кольцевой группе с одним или более гетероатомами, более предпочтительно к 5-6-членной кольцевой группе с одним или более гетероатомами. Он может быть ароматическим или неароматическим. Для целей этого изобретения гетероцикл может быть моноциклической, бициклической или трициклической кольцевой системой, которая может включать конденсированные кольцевые системы; и атомы азота, углерода или серы в гетероциклильной радикальной группе могут быть необязательно оксидированы; атом азота может быть необязательно кватернизирован; и гетероциклильная радикальная группа может быть частично или полностью насыщенной или ароматической. Примеры таких гетероциклов включают азепины, бензимидазол, бензотиазол, фуран, изотиазол, имидазол, индол, пиперидин, пиперазин, пурин, хинолин, тиадиазол, тетрагидрофуран, кумарин, морфолин; пиррол, пиразол, оксазол, изоксазол, триазол, имидазол и так далее, но не ограничиваются этим.
«Алкоксигруппа» относится к радикальной группе формулы -ORa, где Ra представляет собой алкильную радикальную группу, которая определена выше, например, метоксигруппу, этоксигруппу, пропоксигруппу, и так далее. Аналогично, «арилоксигруппа» относится к радикальной группе формулы -ORc, где Rc представляет собой арильную радикальную группу, которая определена ранее, например, феноксигруппу.
«Аминогруппа» относится к радикальной группе формулы -NH2, -NHRa или -NRaRb, необязательно кватернизированной. В варианте осуществления изобретения каждый из Ra и Rb независимо выбирают из алкильной радикальной группы, которая определена выше.
«Гало» или «галоген» относится к брому, хлору, йоду или фтору.
Упоминания в этом документе замещенных групп в соединениях настоящего изобретения относятся к конкретному фрагменту, который может быть замещен в одном или более доступных положениях одной или более подходящими группами, например, галогеном, таким как фтор, хлор, бром и йод; цианогруппой; гидроксилом; нитрогруппой; азидогруппой; алканоилом, таким как С1-6 алканоильная группа, например, ацил и тому подобное; карбоксамидом; алкильными группами, включающими те группы, которые имеют от 1 до приблизительно 12 атомов углерода или от 1 до приблизительно 6 атомов углерода и более предпочтительно 1-3 атомов углерода; алкенильными и алкинильными группами, включающими группы, имеющие одно или более ненасыщенных звеньев и от 2 до приблизительно 12 атомов углерода или от 2 до приблизительно 6 атомов углерода; алкоксигруппами, имеющими одно или более кислородных звеньев и от 1 до приблизительно 12 атомов углерода или от 1 до приблизительно 6 атомов углерода; арилоксигруппой, такой как феноксигруппа; алкилтиогруппами, включающими те фрагменты, которые имеют одно или более тиоэфирных звеньев и от 1 до приблизительно 12 атомов углерода или от 1 до приблизительно 6 атомов углерода; алкилсульфинильными группами, включающими те фрагменты, которые имеют одно или более сульфинильных звеньев и от 1 до приблизительно 12 атомов углерода или от 1 до приблизительно 6 атомов углерода; алкилсульфонильными группами, включающими те фрагменты, которые имеют одно или более сульфонильных звеньев и от 1 до приблизительно 12 атомов углерода или от 1 до приблизительно 6 атомов углерода; аминоалкильными группами, такими как группы, имеющие один или более атомов N и от 1 до приблизительно 12 атомов углерода или от 1 до приблизительно 6 атомов углерода; карбоциклическим арилом, имеющим 6 или более атомов углерода, в частности, фенилом или нафтилом, и арилалкилом, таким как бензил. Если не отмечено иное, необязательно замещенная группа может иметь заместитель в каждом замещаемом положении группы, и каждое замещение происходит независимо от другого.
«Опиоиды» и «опиаты» относятся к соединениям, которые связываются с опиоидными рецепторами. Соединения, которые связываются с опиоидным рецептором, в рамках объема настоящего изобретения, включают природные опиаты, такие как морфин, кодеин и тебаин; полусинтетические опиаты, полученные из природных опиоидов, такие как гидроморфон, гидрокодон, оксикодон, оксиморфон, дезоморфин, диацетилморфин, никоморфин, дипропаноилморфин, бензилморфин и этилморфин; полностью синтетические опиоиды, такие как суфентанил, ремифентанил, фентанил, петидин, метадон, тапентадол, трамадол и пропоксифен; и эндогенные опиоидные пептиды, вырабатывающиеся естественным образом в организме, такие как эндорфины, энкефалины, динорфины, и эндоморфины и их аналоги.
Термин «соль» следует понимать как любую форму активного соединения, используемую в соответствии с этим изобретением, где упомянутое соединение находится в ионной форме или имеет заряд и находится в паре с противоионом (катионом или анионом) или находится в растворе. Это определение также включает четвертичные аммониевые соли и комплексы активной молекулы с другими молекулами и ионами, в особенности, комплексы, образованные в результате ионных взаимодействий. Определение включает, в частности, физиологически приемлемые соли; этот термин следует понимать как эквивалентный «фармакологически приемлемым солям».
Термин «фармацевтически приемлемые соли» в контексте этого изобретения означает любую соль, которая физиологически переносима (обычно это означает то, что она является не токсичной, в особенности, в части противоиона) при применении подходящим образом в лечении, применяемом или используемом, в частности, на людях и/или млекопитающих. Эти физиологически приемлемые соли могут быть образованы катионами или основаниями и, в контексте этого изобретения, как полагают, являются солями, образованными, по меньшей мере, одним соединением, используемым в соответствии с изобретением - обычно кислотой (депротонированной) - например, анионом, и, по меньшей мере, одним физиологически переносимым катионом, предпочтительно неорганическим, в особенности при применении на людях и/или млекопитающих. Особенно предпочтительными являются соли с щелочными и щелочноземельными металлами, а также соли, образованные аммониевыми катионами (NH4 +). Предпочтительными солями являются соли, образованные с (моно)- или (ди)натрием, (моно)- или (ди)калием, с магнием или кальцием. Эти физиологически приемлемые соли также могут быть образованы анионами или кислотами и, в контексте этого изобретения, как полагают, являются солями, образованными, по меньшей мере, одним соединением, используемым в соответствии с изобретением - обычно протонированным, например, по азоту - например, катионом, и, по меньшей мере, одним физиологически переносимым анионом, в особенности при применении на людях и/или млекопитающих. Это определение особым образом включает, в контексте этого изобретения, соль, образованную физиологически переносимой кислотой, то есть, соли, образованные специфическим активным соединением с физиологически переносимыми органическими или неорганическими кислотами - в особенности при применении на людях и/или млекопитающих. Примеры этого типа солей включают соли, образованные с: хлористоводородной кислотой, бромистоводородной кислотой, серной кислотой, метансульфокислотой, муравьиной кислотой, уксусной кислотой, щавелевой кислотой, янтарной кислотой, яблочной кислотой, винной кислотой, миндальной кислотой, фумаровой кислотой, молочной кислотой и лимонной кислотой.
Термин «сольват» в соответствии с этим изобретением следует понимать как означающий любую форму активного соединения в соответствии с изобретением, где упомянутое соединение является связанным нековалентной связью с другой молекулой (обычно с полярным растворителем), включая в особенности гидраты и алкоголяты, такие как, например, метанолят. Предпочтительным сольватом является гидрат.
Любое соединение, которое представляет собой пролекарство сигма-лиганда формулы (I), также попадает в объем изобретения. Термин «пролекарство» используют в его самом широком смысле, и он охватывает те производные, которые превращаются in vivo в соединения изобретения. Примеры пролекарств включают производные и метаболиты соединений формулы I, которые включают биогидролизуемые фрагменты, такие как биогидролизуемые амиды, биогидролизуемые сложные эфиры, биогидролизуемые карбаматы, биогидролизуемые карбонаты, биогидролизуемые уреиды и биогидролизуемые фосфатные аналоги, но не ограничиваются этим. Предпочтительно, пролекарства соединений с карбоксильными функциональными группами представляют собой низшие алкиловые сложные эфиры карбоновой кислоты. Сложные эфиры карбоновых кислот удобно получают этерификацией любых фрагментов карбоновых кислот, присутствующих в молекуле. Обычно пролекарства могут быть получены с использованием общеизвестных способов, таких как способы, описанные Burger «Medicinal Chemistry and Drug Discovery 6th ed. (Donald J. Abraham ed., 2001, Wiley) и «Design and Applications of Prodrugs» (H. Bundgaard ed., 1985, Harwood Academic Publishers).
Любое соединение, упоминаемое в этом документе, как полагают, представляет собой такое специфическое соединение, а также некоторые вариации или формы. В частности, соединения, упоминаемые в этом документе, могут иметь асимметрические центры и, следовательно, могут существовать в различных энантиомерных или диастереомерных формах. Таким образом, любое данное соединение, упоминаемое в этом документе, как полагают, представляет собой любое одно оптически активное вещество из рацемата, одну или более энантиомерных форм, одну или более диастереомерных форм, и их смеси. Аналогичным образом, стереоизомерия или геометрическая изомерия относительно двойной связи является также возможной, в связи с чем в некоторых случаях молекула может существовать как (Е)-изомер или (Z)-изомер (транс- и цис-изомеры). Если молекула содержит несколько двойных связей, то каждая двойная связь будет иметь свою собственную стереоизомерию, которая может быть сходной со стереоизомерией других двойных связей молекулы, или отличной от стереоизомерии других двойных связей молекулы. Кроме того, соединения, упоминаемые в этом документе, могут существовать в виде атропоизомеров. Все стереоизомеры, включающие энантиомеры, диастереоизомеры, геометрические изомеры и атропоизомеры соединений, упоминаемых в этом документе, и их смеси, рассматриваются входящими в объем настоящего изобретения.
Кроме того, любое соединение, упоминаемое в этом документе, может существовать в форме таутомеров. Конкретно, термин таутомер относится к одному из двух или более структурных изомеров соединения, которые существуют в равновесии и легко превращаются из одной изомерной формы в другую. Обычные таутомерные пары представляют собой амин-имин, амид-имидокислота, кето-енол, лактам-лактим, и так далее.
Если не установлено иное, также подразумевается, что соединения изобретения включают изотопно меченные формы, то есть, соединения, которые отличаются только наличием одного или более изотопно-обогащенных атомов. Например, соединения, имеющие структуры, о которых идет речь, помимо замены, по меньшей мере, одного атома водорода дейтерием или тритием, или замены, по меньшей мере, одного углерода 13С- или 14С-обогащенным углеродом, или замены, по меньшей мере, одного азота 15N-обогащенным азотом попадают в объем этого изобретения.
Сигма-лиганды формулы (I) или их соли или сольваты предпочтительно находятся в фармацевтически приемлемой или в значительной мере чистой форме. Под фармацевтически приемлемой формой подразумевают, в том числе, наличие фармацевтически приемлемого уровня чистоты, исключающего обычные фармацевтические добавки, такие как разбавители и носители, и не включающего вещество, считающееся токсичным при обычных уровнях дозировки. Уровни чистоты для лекарственного вещества составляют предпочтительно около 50%, более предпочтительно около 70%, наиболее предпочтительно около 90%. В предпочтительном варианте осуществления он составляет около 95% соединения формулы (I), или его солей, сольватов или пролекарств.
Как используют в этом документе, термины «лечить», «вылечивание» и «лечение» включают устранение, удаление, реверсию (возвращение в прежнее состояние), облегчение, изменение боли или снятие боли, вызванной хирургическим вмешательством, после начала проявления боли.
Как используют в этом документе, термины «предупреждение», «предотвращение», «превентивный», «предупреждать» и «профилактика» относятся к способности терапевтического средства не допустить, минимизировать или затруднить начало развития заболевания или состояния до начала его проявления, в случае боли, вызванной хирургическим вмешательством.
Таким образом, под «вылечиванием» или «лечением» и/или «предотвращением» или «предупреждением», в целом, понимают, по меньшей мере, подавление или частичное снятие симптомов, сопутствующих состоянию, беспокоящему субъекта, где подавление и частичное снятие симптомов используется в широком смысле для упоминания, по меньшей мере, снижения величины показателя, например, симптома, сопутствующего состоянию, которое подлежит вылечиванию, такого как боль. В связи с этим, способ настоящего изобретения также включает ситуации, где состояние полностью подавляют, например, предотвращают его возникновение, или прерывают, например, устраняют, так что субъект более не испытывает такое состояние. В сущности, способ настоящего изобретения включает как профилактику возникновения боли, так и снятие боли, вызванной хирургическим вмешательством, в частности, периферической невропатической боли, аллодинии, каузалгии, гипералгезии, гиперестезии, гиперпатии, невралгии, неврита или невропатии.
Как используют в этом документе, термин «потенцирование анальгетического эффекта опиоида или опиата» относится к повышению эффективности анальгетического эффекта упомянутых опиоидов или опиатов, производимому сигма-лигандами формулы (I). В одном варианте осуществления изобретения упомянутый потенцирующий эффект индуцирует повышение анальгетического эффекта опиоидами в 1,2, 1,5, 2, 3, 4 или более раз, даже в некоторых случаях в 14 или 15 раз, при сравнении, с опиоидами или опиатами, или с сигма-лигандом формулы (I), при введении по отдельности. Измерение может быть выполнено, следуя любому известному способу в данной области. В одном варианте осуществления изобретения сигма-лиганд формулы (I) потенцирует анальгетический эффект опиоида или опиата, по меньшей мере, в 1,2 раза, при измерении в экспериментальной модели механической аллодинии на крысах или в экспериментальной модели термической гипералгезии на крысах. В дополнительном варианте осуществления упомянутый фактор увеличения составляет, по меньшей мере, 1,5, 2, 3, 4 или более раз, даже в некотором случае фактор увеличения составляет 14 или 15 раз.
Как используют в этом документе, термин «снижение зависимости, вызываемой опиоидом или опиатом» относится к уменьшению интенсивности симптомов, к снижению или понижению зависимости пациента от упомянутых опиоидов или опиатов, производимому сигма-лигандами формулы (I). В одном варианте осуществления изобретения упомянутый снижающий эффект индуцирует уменьшение зависимости от опиоидов в 1,2, 1,5, 2, 3, 4 или более раз, даже в некотором случае в 14 или 15 раз, при сравнении, с опиоидами или опиатами, при введении по отдельности. Измерение может быть выполнено, следуя любому известному способу в данной области. В одном варианте осуществления изобретения сигма-лиганд формулы (I) снижает зависимость пациента от упомянутого опиоида или опиата, по меньшей мере, в 1,2 раза, при измерении в экспериментальной модели парадигмы вырабатывания условного рефлекса в отношении места. В дополнительном варианте осуществления упомянутый фактор увеличения составляет, по меньшей мере, 1,5, 2, 3, 4 или более раз, даже в некотором случае фактор увеличения составляет 14 или 15 раз.
В предпочтительном варианте осуществления R1 в соединениях формулы (I) выбирают из Н, -COR8, и замещенного или незамещенного алкила. Более предпочтительно, R1 выбирают из Н, метила и ацетила. Более предпочтительный вариант осуществления представляет собой вариант осуществления, где R1 представляет собой Н.
В другом предпочтительном варианте осуществления R2 в соединениях формулы (I) представляет собой Н или алкил, более предпочтительно метил.
В дополнительном другом предпочтительном варианте осуществления изобретения R3 и R4 в соединениях формулы (I) находятся в мета- и пара-положениях фенильной группы, и предпочтительно их независимо выбирают из галогена и замещенного или незамещенного алкила.
В особенно предпочтительном варианте осуществления изобретения в соединениях формулы (I) оба R3 и R4 вместе с фенильной группой образуют необязательно замещенную конденсированную кольцевую систему (например, замещенная или незамещенная арильная группа или замещенная или незамещенная, ароматическая или неароматическая гетероциклильная группа может быть конденсированной), более предпочтительно, нафтильную кольцевую систему.
Также в соединениях формулы (I), варианты осуществления, где n выбирают из 2, 3, 4, являются предпочтительными в контексте настоящего изобретения, более предпочтительно n имеет значение 2.
Наконец, в еще одном варианте осуществления предпочтительно, когда в соединениях формулы (I) R5 и R6, каждый независимо, представляют собой С1-6 алкил, или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют замещенную или незамещенную гетероциклильную группу, в частности, группу, выбранную из числа морфолинильной группы, пиперидинильной группы и пирролидинильной группы. Более предпочтительно, R5 и R6 вместе образуют морфолин-4-ильную группу.
В предпочтительных вариантах изобретения сигма-лиганд формулы (I) выбирают из:
[1] 4-{2-(1-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-1Н-пиразол-3-илокси)этил}морфолина,
[2] 2-[1-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-1Н-пиразол-3-илокси]-N,N-диэтилэтанамина,
[3] 1-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-3-[2-(пирролидин-1-ил)этокси]-1Н-пиразола,
[4] 1-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-3-[3-(пирролидин-1-ил)пропокси]-1Н-пиразола,
[5] 1-{2-[1-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-1Н-пиразол-3-илокси]этил}пиперидина,
[6] 1-{2-[1-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-1Н-пиразол-3-илокси]этил}-1Н-имидазола,
[7] 3-{1-[2-(1-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-1Н-пиразол-3-илокси)этил]пиперидин-4-ил}-3Н-имидазо[4,5-b]пиридина,
[8] 1-{2-[1-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-1Н-пиразол-3-илокси]этил}-4-метилпиперазина,
[9] этил 4-{2-[1-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-1Н-пиразол-3-илокси]этил} пиперазин карбоксилата,
[10] 1-(4-(2-(1-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-1Н-пиразол-3-илокси)этил)пиперазин-1-ил)этанона,
[11] 4-{2-[1-(4-метоксифенил)-5-метил-1Н-пиразол-3-илокси]этил}морфолина,
[12] 1-(4-метоксифенил)-5-метил-3-[2-(пирролидин-1-ил)этокси]-1Н-пиразола,
[13] 1-(4-метоксифенил)-5-метил-3-[3-(пирролидин-1-ил)пропокси]-1Н-пиразола,
[14] 1-[2-(1-(4-метоксифенил)-5-метил-1H-пиразол-3-илокси)этил]пиперидина,
[15] 1-{2-[1-(4-метоксифенил)-5-метил-1Н-пиразол-3-илокси]этил}-1Н-имидазола,
[16] 4-{2-[1-(3,4-дихлорфенил)-5-фенил-1Н-пиразол-3-илокси]этил}морфолина,
[17] 1-(3,4-дихлорфенил)-5-фенил-3-[2-(пирролидин-1-ил)этокси]-1Н-пиразола,
[18] 1-(3,4-дихлорфенил)-5-фенил-3-[3-(пирролидин-1-ил)пропокси]-1Н-пиразола,
[19] 1-{2-[1-(3,4-дихлорфенил)-5-фенил-1Н-пиразол-3-илокси]этил}пиперидина,
[20] 1-{2-[1-(3,4-дихлорфенил)-5-фенил-1Н-пиразол-3-илокси]этил}-1Н-имидазола,
[21] 2-{2-[1-(3,4-дихлорфенил)-5-фенил-1Н-пиразол-3-илокси]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина,
[22] 4-{4-[1-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-1Н-пиразол-3-илокси]бутил}морфолина,
[23] 1-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-3-[4-(пирролидин-1-ил)бутокси]-1Н-пиразола,
[24] 1-{4-[1-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-1Н-пиразол-3-илокси]бутил}пиперидина,
[25] 1-{4-[1-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-1Н-пиразол-3-илокси]бутил}-4-метилпиперазина,
[26] 1-{4-[1-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-1Н-пиразол-3-илокси]бутил}-1Н-имидазола,
[27] 4-[1-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-1Н-пиразол-3-илокси]-N,N-диэтилбутан-1-амина,
[28] 1-{4-[1-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-1Н-пиразол-3-илокси]бутил}-4-фенилпиперидина,
[29] 1-{4-[1-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-1Н-пиразол-3-илокси]бутил}-6,7-дигидро-1Н-индол-4(5Н)-она,
[30] 2-{4-[1-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-1Н-пиразол-3-илокси]бутил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина,
[31] 4-{2-[1-(3,4-дихлорфенил)-5-изопропил-1Н-пиразол-3-илокси]этил}морфолина,
[32] 2-[1-(3,4-дихлорфенил)-5-изопропил-1Н-пиразол-3-илокси]-N,N-диэтилэтанамина,
[33] 1-(3,4-дихлорфенил)-5-изопропил-3-[2-(пирролидин-1-ил)этокси]-1Н-пиразола,
[34] 1-(3,4-дихлорфенил)-5-изопропил-3-[3-(пирролидин-1-ил)пропокси]-1Н-пиразола,
[35] 1-{2-[1-(3,4-дихлорфенил)-5-изопропил-1Н-пиразол-3-илокси]этил}пиперидина,
[36] 2-{2-[1-(3,4-дихлорфенил)-5-изопропил-1Н-пиразол-3-илокси]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина,
[37] 4-{2-[1-(3,4-дихлорфенил)-1Н-пиразол-3-илокси]этил}морфолина,
[38] 2-[1-(3,4-дихлорфенил)-1Н-пиразол-3-илокси]-N,N-диэтилэтанамина,
[39] 1-(3,4-дихлорфенил)-3-[2-(пирролидин-1-ил)этокси]-1Н-пиразола,
[40] 1-{2-[1-(3,4-дихлорфенил)-1Н-пиразол-3-илокси]этил}пиперидина,
[41] 1-(3,4-дихлорфенил)-3-[3-(пирролидин-1-ил)пропокси]-1Н-пиразола,
[42] 1-{2-[1-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-1Н-пиразол-3-илокси]этил}пиперазина,
[43] 1-{2-[1-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-1Н-пиразол-3-илокси]этил}пирролидин-3-амина,
[44] 4-{2-[1-(3,4-дихлорфенил)-4,5-диметил-1Н-пиразол-3-илокси]этил}морфолина,
[46] 2-[1-(3,4-дихлорфенил)-4,5-диметил-1Н-пиразол-3-илокси]-N,N-диэтилэтанамина,
[47] 1-(3,4-дихлорфенил)-4,5-диметил-3-[2-(пирролидин-1-ил)этокси]-1Н-пиразола,
[48] 1-(3,4-дихлорфенил)-4,5-диметил-3-[3-(пирролидин-1-ил)пропокси]-1Н-пиразола,
[49] 1-{2-[1-(3,4-дихлорфенил)-4,5-диметил-1Н-пиразол-3-илокси]этил}пиперидина,
[50] 4-{4-[1-(3,4-дихлорфенил)-1Н-пиразол-3-илокси]бутил}морфолина,
[51] (2S,6R)-4-{4-[1-(3,4-дихлорфенил)-1Н-пиразол-3-илокси]бутил}-2,6-диметилморфолина,
[52] 1-{4-[1-(3,4-дихлорфенил)-1Н-пиразол-3-илокси]бутил}пиперидина,
[53] 1-(3,4-дихлорфенил)-3-[4-(пирролидин-1-ил)бутокси]-1Н-пиразола,
[55] 4-[1-(3,4-дихлорфенил)-1Н-пиразол-3-илокси]-N,N-диэтилбутан-1-амина,
[56] N-бензил-4-[1-(3,4-дихлорфенил)-1Н-пиразол-3-илокси]-N-метилбутан-1-амина,
[57] 4-[1-(3,4-дихлорфенил)-1Н-пиразол-3-илокси]-N-(2-метоксиэтил)-N-метилбутан-1-амина,
[58] 4-{4-[1-(3,4-дихлорфенил)-1Н-пиразол-3-илокси]бутил}тиоморфолина,
[59] 1-[1-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-3-(2-морфолиноэтокси)-1Н-пиразол-4-ил]этанона,
[60] 1-{1-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-3-[2-(пирролидин-1-ил)этокси]-1Н-пиразол-4-ил}этанона,
[61] 1-{1-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-3-[2-(пиперидин-1-ил)этокси]-1Н-пиразол-4-ил}этанона,
[62] 1-{1-(3,4-дихлорфенил)-3-[2-(диэтиламино)этокси]-5-метил-1Н-пиразол-4-ил}этанона,
[63] 4-{2-[5-метил-1-(нафталин-2-ил)-1Н-пиразол-3-илокси]этил}морфолина,
[64] N,N-диэтил-2-[5-метил-1-(нафталин-2-ил)-1Н-пиразол-3-илокси]-этанамина,
[65] 1-{2-[5-метил-1-(нафталин-2-ил)-1Н-пиразол-3-илокси]этил}пиперидина,
[66] 5-метил-1-(нафталин-2-ил)-3-[2-(пирролидин-1-ил)этокси]-1Н-пиразола,
и его фармацевтически приемлемых солей, сольватов, или получают их пролекарства.
В предпочтительном варианте изобретения сигма-лиганд формулы (I) представляет собой 4-{2-[5-метил-1-(нафталин-2-ил)-1Н-пиразол-3-илокси]этил}морфолин или его соль.
Предпочтительно, применяемое соединение формулы I представляет собой гидрохлорид 4-{2-[5-метил-1-(нафталин-2-ил)-1Н-пиразол-3-илокси]этил}морфолина.
Эти конкретные соединения обозначены в примерах настоящего изобретения как соединения 63 (и их соль).
Предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения включает применение комбинации гидрохлорида 4-{2-[5-метил-1-(нафталин-2-ил)-1Н-пиразол-3-илокси]этил}морфолина и опиоида или опиата, выбранного из группы, состоящей из морфина, трамадола, суфентанила, ремифентанила, фентанила, тапентадола, оксикодона и бупренорфина. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения используемый опиат представляет собой морфин или его аналоги. В еще одном предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения используемый опиоид представляет собой трамадол или его аналоги. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения используемый опиоид представляет собой суфентанил или его аналоги. В еще одном предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения используемый опиоид представляет собой ремифентанил или его аналоги. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения используемый опиоид представляет собой фентанил или его аналоги. В еще одном предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения используемый опиоид представляет собой тапентадол или его аналоги. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения используемый опиоид представляет собой оксикодон или его аналоги. В еще одном предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения используемый опиоид представляет собой бупренорфин или его аналоги.
Аналоги этих опиоидов или опиатов известны специалистам и относятся в общем случае к любому соединению, структурно получающемуся из них, включая их фармацевтически приемлемые соли, изомеры, пролекарства или сольваты. Таким образом, «аналог морфина» может представлять собой любое соединение, структурно получающееся из морфирна как, например, соединения, раскрытые в европейском патенте EP0975648. Конкретные аналоги морфина включают гидроморфин, дигидроморфин, оксиморфин, дезоморфин, диацетилморфин, никоморфин, дипропаноилморфин, бензилморфин и этилморфин.
Соединения формулы (I) и их соли или сольваты могут быть получены так, как раскрыто в предшествующей заявке WO2006/021462.
Настоящее изобретение также относится к применению фармацевтических композиций, содержащих сигма-лиганды формулы (I), которые определены выше, или их фармацевтически приемлемую соль, изомер, пролекарство или сольват, и опиоиды или опиаты, соединенные вместе или по отдельности, по меньшей мере, с фармацевтически приемлемым носителем, добавкой, адъювантом или средой для лекарства.
Вспомогательные вещества или добавки могут быть выбраны из числа носителей, эксципиентов, материалов-подложек, смазывающих веществ, наполнителей, растворителей, разбавителей, окрашивающих веществ, веществ, улучшающих вкус/аромат, таких как сахара, антиокислителей и/или агглютинирующих веществ. В случае суппозиториев, они могут заключать в себе воски или сложные эфиры жирных кислот, или консерванты, эмульгаторы и/или носители для парентерального применения. Подбор этих вспомогательных веществ и/или добавок и количества, которые должны быть применены, будут зависеть от формы применения фармацевтической композиции.
Фармацевтическая композиция, применяемая в соответствии с настоящим изобретением, может быть адаптирована к любой форме введения, будь то пероральное или парентеральное введение, например, пульмонарное, назальное, ректальное и/или внутривенное введение. Таким образом, состав в соответствии с настоящим изобретением может быть адаптирован для местного или системного применения, в частности, для дермального, подкожного, внутримышечного, внутриартикулярного, интраперитонеального, пульмонарного, буккального, сублингвального, назального, чрескожного, вагинального, перорального или парентерального применения. Предпочтительная форма ректального применения осуществляется посредством суппозиториев.
Подходящие препараты для пероральных применений представляют собой таблетки, пилюли, жевательные резинки, капсулы, гранулы, капли или сиропы. Подходящие препараты для парентеральных применений представляют собой растворы, суспензии, ресуспендируемые (восстанавливаемые) сухие препараты или спреи.
Комбинация изобретения может быть составлена в виде депо-форм в растворенном виде или в виде пластырей, для чрескожного применения. Препараты для кожных применений включают мази, гели, кремы, лосьоны, суспензии или эмульсии.
Настоящее изобретение, описанное в общих терминах, будет более легко понять при обращении к следующим примерам, которые представлены в качестве иллюстрации и не предназначены для ограничения настоящего изобретения.
Комбинация изобретения может быть составлена для ее одновременного, раздельного или последовательного введения, по меньшей мере, с фармацевтически приемлемым носителем, добавкой, адъювантом или средой для лекарства. Это означает то, что комбинация сигма-лиганда формулы (I) и опиоида или опиата может быть введена:
а) как комбинация, которая является частью состава аналогичного лекарственного препарата, где и то и другое затем вводят всегда одновременно;
b) как комбинация двух единиц, где для каждой из них имеется возможность одновременного, последовательного или раздельного введения. В конкретном варианте осуществления сигма-лиганд формулы (I) вводят независимо от опиоида или опиата (то есть, двумя единицами), но в одно и то же время. В другом конкретном варианте осуществления сначала вводят сигма-лиганд формулы (I), и затем вводят, отдельно или последовательно, опиоид или опиат. В дополнительном другом конкретном варианте осуществления сначала вводят опиоид или опиат, и затем вводят, отдельно или последовательно, сигма-лиганд формулы (I), который определен.
В конкретном варианте осуществления настоящего изобретения боль, развивающаяся как последствие хирургического вмешательства, представляет собой периферическую нейропатическую боль, аллодинию, каузалгию, гипералгезию, гиперестезию, гиперпатию, невралгию, неврит или невропатию. Более предпочтительно, боль представляет собой гипералгезию или механическую аллодинию.
«Нейропатическая боль» определена в Международной Ассоциации по изучению боли (IASP) как «боль, индуцированная или вызванная первичным поражением или дисфункцией нервной системы» (IASP, Classification of chronic pain, 2nd Edition, IASP Press (2002), 210). Для целей этого изобретения этот термин следует рассматривать синонимичным «Нейрогенной боли», которая определена в IASP как «боль, индуцированная или вызванная первичным поражением, дисфункцией или транзиторной формой расстройства периферической или центральной нервной системы». Нейропатическая боль в соответствии с этим изобретением ограничена нейропатической болью, появляющейся в результате хирургического вмешательства.
В соответствии с данными IASP «периферическая нейропатическая боль» определена как «боль, индуцированная или вызванная первичным поражением или дисфункцией периферической нервной системы», и «периферическая нейрогенная боль» определена как «боль, индуцированная или вызванная первичным поражением, дисфункцией или транзиторной формой расстройства периферической нервной системы» (IASP, Classification of chronic pain, 2nd Edition, IASP Press (2002), 213).
В соответствии с данными IASP «аллодиния» определена как «боль, возникающая в ответ на стимул, который в обычных условиях не вызывает боль» (IASP, Classification of chronic pain, 2nd Edition, IASP Press (2002), 210).
В соответствии с данными IASP «каузалгия» определена как «синдром, включающий стойкую жгучую боль, аллодинию и гиперпатию после травматического поражения нервов, часто совмещенный с вазомоторной и судомоторной дисфункцией и поздними трофическими изменениями» (IASP, Classification of chronic pain, 2nd Edition, IASP Press (2002), 210).
В соответствии с данными IASP «гипералгезия» определена как «повышенная реакция на стимул, который в обычных условиях вызывает боль» (IASP, Classification of chronic pain, 2nd Edition, IASP Press (2002), 211).
В соответствии с данными IASP «гиперестезия» определена как «повышенная чувствительность к стимуляции (раздражителям), за исключением специфических форм чувствительности» (IASP, Classification of chronic pain, 2nd Edition, IASP Press (2002), 211).
В соответствии с данными IASP «гиперпатия» определена как «болевой синдром, характеризующийся нестандартно болезненной реакцией на стимул, в особенности, на повторяющийся стимул, а также повышенным порогом» (IASP, Classification of chronic pain, 2nd Edition, IASP Press (2002), 212).
IASP показывает следующую разницу между «аллодинией», «гипералгезией» и «гиперпатией» (IASP, Classification of chronic pain, 2nd Edition, IASP Press (2002), 212):
Аллодиния Сниженный порог Стимул и форма реакции отличаются
Гипералгезия Повышенная реакция Стимул и степень реакции являются сходными
Гиперпатия Увеличенный порог Повышенная реакция Стимул и степень реакции могут быть сходными или отличными
В соответствии с данными IASP «невралгия» определена как «боль в области распределения нерва или нервов» (IASP, Classification of chronic pain, 2nd Edition, IASP Press (2002), 212).
В соответствии с данными IASP «неврит» определен как «воспаление нерва или нервов» (IASP, Classification of chronic pain, 2nd Edition, IASP Press (2002), 212).
В соответствии с данными IASP «невропатия/неврит» определена как «нарушение функции или патологическое изменение нерва: в случае одного нерва - мононевропатия, в случае нескольких нервов - мультиплексная мононевропатия, если диффузная и билатеральная, то полиневропатия» (IASP, Classification of chronic pain, 2nd Edition, IASP Press (2002), 212).
В некоторых вариантах осуществления постхирургическая боль включает одну или несколько видов боли из: термически индуцированной боли, механически индуцированной боли, или боли в состоянии покоя. Например, постхирургическая боль может включать механически индуцированную боль и/или боль в состоянии покоя. В некоторых случаях, постхирургическая боль включает боль в состоянии покоя.
В некоторых вариантах осуществления подавляют развитие, уменьшают интенсивность симптомов и/или предупреждают возникновение аллодинии, и в некоторых вариантах осуществления подавляют развитие, уменьшают интенсивность симптомов и/или предупреждают возникновение гипералгезии. В некоторых случаях, боль является хронической болью. В других случаях, боль находится непосредственно в одном или нескольких участках, поблизости от центра одного или нескольких участков и/или рядом с одним или несколькими участками внешней травмы, раны или разреза/рассечения. В некоторых вариантах осуществления комбинация сигма-лиганда формулы (I) и опиоида или опиата может быть введена до действия, которое способно привести к внешней травме, ране или разрезу, такого как хирургическое вмешательство. Например, комбинация сигма-лиганда формулы (I) и опиоида или опиата может быть введена за 30 минут, 1 час, 2 часа, 5 часов, 10 часов, 15 часов, 24 часа или даже более, например, за один день, несколько дней, или даже за неделю, за две недели, три недели, или более того, до действия, которое способно привести к внешней травме, ране или разрезу, такого как хирургическое вмешательство. В других вариантах осуществления комбинация сигма-лиганда формулы (I) и опиоида или опиата может быть введена во время и/или после хирургического вмешательства или действия, которое привело к внешней травме, ране или разрезу. В некоторых случаях, комбинацию сигма-лиганда формулы (I) и опиоида или опиата вводят через 1 час, 2 часа, 3 часа, 4 часа, 6 часов, 8 часов, 12 часов, 24 часа, 30 часов, 36 часов или более того, после хирургического вмешательства, или действия, которое привело к внешней травме, ране или разрезу.
В одном варианте осуществления изобретения предпочтительно, чтобы сигма-лиганд формулы (I) используют в терапевтически эффективных количествах. Лечащий врач будет определять дозировку терапевтических средств настоящего изобретения, которая будет наилучшим образом подходить, и она будет варьироваться в зависимости от формы введения и от выбираемого конкретного соединения, и, кроме того, она будет варьироваться в зависимости от пациента, находящегося на лечении, от возраста и массы пациента, типа боли, подлежащей лечению, силы боли. Как правило, он будет высказывать пожелание начинать лечение с небольших дозировок, значительно меньших, чем оптимальная доза соединения, и увеличивать дозировку небольшими надбавками до тех пор, пока не достигнут оптимального эффекта в этих условиях. При пероральном введении композиции, будут требоваться большие количества активного средства для получения аналогичного эффекта, достигаемого при меньшем количестве, вводимом парентерально. Соединения являются полезными так же, как и сравниваемые терапевтические средства, и уровень дозировки имеет тот же самый порядок величины, который, как правило, применяют с этими другими терапевтическими средствами.
В соответствии с настоящим изобретением дозировка опиоида или опиата может быть снижена при комбинировании с сигма-лигандом формулы (I), и, следовательно, может быть достигнут аналогичный анальгетический эффект с пониженной дозировкой, и, таким образом, снижена зависимость. Сигма-лиганды формулы (I) могут индуцировать повышение анальгетического эффекта опиоидов в 1,2, 1,5, 2, 3, 4 или более раз, даже в некотором случае, в 14 или 15 раз. Например, в случае тестирования механической аллодинии с морфином, увеличение, наблюдаемое с 10 мг соединения 63, составляло от 2,7% до 29,1% (см. фиг.1). Другие дозировки в аналогичном тестировании показали увеличения от 14,7% до 56,3%, 44,0% до 83,0% или от 41,0% до 93,8%.
Например, режим дозировки, по которому должно происходить введение лекарственного препарата пациенту, будет зависеть от массы пациента, типа применения, состояния пациента и тяжести заболевания. Предпочтительный режим дозировки включает введение соединения формулы (I) в пределах диапазона 0,5-100 мг/кг и опиоида или опиата от 0,15 до 15 мг/кг. Введение может быть выполнено однократно или в несколько приемов.
Следующие примеры являются лишь иллюстрацией некоторых вариантов осуществления изобретения и никоим образом не могут рассматриваться как ограничивающие его.
ПРИМЕРЫ
Пример 1. Синтез 4-{2-[5-Метил-1-(нафталин-2-ил)-1Н-пиразол-3-илокси]этил}морфолина (соединение 63) и его гидрохлоридной соли
Figure 00000002
Соединение 63 может быть получено таким образом, как раскрыто в предшествующей заявке WO2006/021462. Его гидрохлорид может быть получен в соответствии со следующей методикой:
Соединение 63 (6,39 г) растворяют в этаноле, насыщенном HCl, затем смесь перемешивают в течение нескольких минут и упаривают досуха. Остаток кристаллизуют из изопропанола. Маточные растворы от первой кристаллизации дают вторую кристаллизацию в результате концентрирования. Обе кристаллизации, взятые вместе, предоставляют 5,24 г (63%) соответствующей гидрохлоридной соли (температура плавления = 197-199 °С).
1Н-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 10,85 (ушир.с, 1Н), 7,95 (м, 4Н), 7,7 (дд, J=2,2, 8,8 Гц, 1Н), 7,55 (м, 2Н), 5,9 (с, 1Н), 4,55 (м, 2Н), 3,95 (м, 2Н), 3,75 (м, 2Н), 3,55-3,4 (м, 4Н), 3,2 (м, 2Н), 2,35 (с, 3Н).
Степень чистоты, полученная методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (HPLC): 99,8%.
Пример 2. Оценка анальгетической активности в отношении послеоперационной боли у крыс: Усиленный синергический эффект соединения 63, опиоидов и опиата в лечении послеоперационной боли
а) Общий протокол оценки аналгезии в лечении послеоперационной боли
Индукцию анестезии у крыс осуществляют с помощью 3%-ного изофурана для применения в ветеринарии, с использованием испарителя Ohmeda и анестезиологической камеры. Анестезию поддерживают во время хирургического вмешательства с помощью трубки, которая направляет пары изофурана в рыльце животного. Как только крысы получают анестезию, их укладывают в положении лежа на животе, и их правые задние лапы очищают спиртом.
Затем, делают разрез кожи приблизительно 10 мм с помощью скальпеля, начиная приблизительно в 5 мм от пятки и продолжая в направлении к пальцам. Локализуют фасцию (оболочку мышц), и с помощью кривых ножниц приподнимают мышцу, и делают продольный разрез приблизительно 5 мм, таким образом, что место прикрепления мышцы и прикрепление мышцы остаются неповрежденными. Таким образом, поврежденными являются как поверхностные (кожа), так и глубоко расположенные (мышцы) ткани и нервы. На кожу лапы накладывают ушивающий шов с помощью плетеной шовной шелковой нити (3,0), и рану очищают повидоном.
Оценку проводят всегда через 4 часа после хирургического вмешательства (подошвенный разрез), через 30 или 60 минут после введения упомянутого препарата. Выполняют два типа анализа:
- Механическую аллодинию испытывают с использованием нитей фон Фрея: Животных помещают в метакрилатные цилиндры на приподнятой поверхности, с металлическим решетчатым полом, перфорированным для того, чтобы накладывать нити. По истечении периода акклиматизации в течение приблизительно 30 минут в пределах цилиндров, обе задние лапы подвергают раздражению (поврежденную лапу и неповрежденную лапу, которая служит в качестве контроля), начиная с нити с самой низкой силой сдавливания (0,4 г) и в конце используя нить с силой сдавливания 15 г. Реакция животного на боль проявляется отдергиванием лапы как последствие болезненного стимула (раздражения), вызываемого нитью. Регистрируют порог давления (силу в граммах), выявляемый отдергиванием лапы.
- Термическую гипералгезию испытывают с использованием подошвенного теста Ugo Basile: Животных помещают в метакрилатные клетки упомянутого аппарата, имеющие кварцевый прозрачный пол. Период акклиматизации в пределах клеток составляет приблизительно 10 минут. Термическое раздражение приходит от лампы, движущейся под кварцевым прозрачным полом и которую фокусируют на обоих лапах, с минимальным интервалом в 1 минуту между обоими раздражениями для того, чтобы избежать выработки форм поведения, связанных с обучением. Крыса может свободно отдергивать лапу, когда она чувствует боль, производимую при нагреве, идущем от лампы; тогда ее выключают, и время ожидания реакции отдергивания лапы записывают в секундах. Для того чтобы избежать травмирования лапы животного, лампа автоматически отключается через 32 секунды.
b) Опиат: Морфин
Эффективность морфина и соединения 63 на крысах оценивают по отдельности следующим образом: 1) морфин вводят в постоянной дозе 0,625 мг/кг и 2) соединение 63 вводят в различных дозах (10, 20, 40 и 80 мг/кг). Оба введения выполняют через 3,5 часа после хирургического вмешательства.
После этого, эффективность комбинированного применения морфина и соединения 63 оценивают при различных дозах соединения 63 (10, 20, 40 и 80 мг/кг), при этом доза морфина остается постоянной (0,625 мг/кг). Введения выполняют одновременно через 3,5 часа после хирургического вмешательства.
Подвергнутых лечению субъектов испытывают в соответствии с вышеупомянутыми протоколами механической аллодинии и термической гипералгезии. Соединение 63 усиливает аналгезию морфином в лечении послеоперационной боли, проводимом в соответствии с обоими протоколами. См. фиг.1, 2 и 5.
с) Опиоид: Трамадол
Эффективность трамадола и соединения 63 на крысах оценивают по отдельности следующим образом: 1) трамадол вводят в постоянной дозе 1,25 мг/кг и 2) соединение 63 вводят в различных дозах (10, 20, 40 и 80 мг/кг). Оба введения выполняют через 3,5 часа после хирургического вмешательства.
После этого, эффективность комбинированного применения трамадола и соединения 63 оценивают при различных дозах соединения 63 (5, 10, 20 и 40 мг/кг), при этом доза трамадола остается постоянной (1,25 мг/кг). Введения выполняют одновременно через 3,5 часа после хирургического вмешательства.
Подвергнутых лечению субъектов испытывают в соответствии с вышеприведенными протоколами механической аллодинии и термической гипералгезии. Соединение 63 усиливает аналгезию трамадолом в лечении послеоперационной боли, проводимом в соответствии с обоими протоколами. См. фиг.3, 4 и 6.
d) Опиоид: Суфентанил
Эффективность суфентанила и соединения 63 на крысах оценивают по отдельности следующим образом: 1) суфентанил вводят в постоянной дозе 0,003 мг/кг и 2) соединение 63 вводят в различных дозах (10, 20, 40 и 80 мг/кг). Оба введения выполняют через 3,5 часа после хирургического вмешательства.
После этого, эффективность комбинированного применения суфентанила и соединения 63 оценивают при различных дозах соединения 63 (5, 10, 20, и 40 мг/кг), при этом доза суфентанила остается постоянной (0,003 мг/кг). Введения выполняют одновременно через 3,5 часа после хирургического вмешательства.
Подвергнутых лечению субъектов испытывают в соответствии с вышеприведенным протоколом механической аллодинии. Соединение 63 усиливает аналгезию суфентанилом в лечении послеоперационной боли, проводимом в соответствии с упомянутым протоколом. См. фиг.7.
е) Опиоид: Ремифентанил
Эффективность ремифентанила и соединения 63 на крысах оценивают по отдельности следующим образом: 1) ремифентанил вводят в постоянной дозе 0,01 мг/кг и 2) соединение 63 вводят в различных дозах (10, 20, 40 и 80 мг/кг). Оба введения выполняют через 3,5 часа после хирургического вмешательства.
После этого, эффективность комбинированного применения ремифентанила и соединения 63 оценивают при различных дозах соединения 63 (2,5, 5, 10, 20, 40 и 80 мг/кг), при этом доза ремифентанила остается постоянной (0,01 мг/кг). Введения выполняют одновременно через 3,5 часа после хирургического вмешательства.
Подвергнутых лечению субъектов испытывают в соответствии с вышеприведенным протоколом механической аллодинии. Соединение 63 усиливает аналгезию ремифентанилом в лечении послеоперационной боли, проводимом в соответствии с упомянутым протоколом. См. фиг.8.
f) Опиоид: Фентанил
Эффективность фентанила и соединения 63 на крысах оценивают по отдельности следующим образом: 1) фентанил вводят в постоянной дозе 0,01 мг/кг и 2) соединение 63 вводят в различных дозах (10, 20, 40 и 80 мг/кг). Оба введения выполняют через 3,5 часа после хирургического вмешательства.
После этого, эффективность комбинированного применения фентанила и соединения 63 оценивают при различных дозах соединения 63 (10, 20, 40 и 80 мг/кг), при этом доза фентанила остается постоянной (0,01 мг/кг). Введения выполняют одновременно через 3,5 часа после хирургического вмешательства.
Подвергнутых лечению субъектов испытывают в соответствии с вышеупомянутым протоколом механической аллодинии. Соединение 63 усиливает аналгезию фентанилом в лечении послеоперационной боли, проводимом в соответствии с упомянутым протоколом. См. фиг.9.
g) Опиоид: Тапентадол
Эффективность тапентадола и соединения 63 на крысах оценивают по отдельности следующим образом: 1) тапентадол вводят в постоянной дозе 1,25 мг/кг и 2) соединение 63 вводят в различных дозах (10, 20, 40 и 80 мг/кг). Оба введения выполняют через 3,5 часа после хирургического вмешательства.
После этого, эффективность комбинированного применения тапентадола и соединения 63 оценивают при различных дозах соединения 63 (5, 10, 20 и 40 мг/кг), при этом доза тапентадола остается постоянной (1,25 мг/кг). Введения выполняют одновременно через 3,5 часа после хирургического вмешательства.
Подвергнутых лечению субъектов испытывают в соответствии с вышеупомянутым протоколом механической аллодинии. Соединение 63 усиливает аналгезию тапентадолом в лечении послеоперационной боли, проводимом в соответствии с упомянутым протоколом. См. фиг.10.
h) Опиоид: Оксикодон
Эффективность оксикодона и соединения 63 на крысах оценивают по отдельности следующим образом: 1) оксикодон вводят в постоянной дозе 0,039 мг/кг и 2) соединение 63 вводят в различных дозах (10, 20, 40 и 80 мг/кг). Оба введения выполняют через 3,5 часа после хирургического вмешательства.
После этого, эффективность комбинированного применения оксикодона и соединения 63 оценивают при различных дозах соединения 63 (2,5, 5, 10, 20 и 40 мг/кг), при этом доза оксикодона остается постоянной (0,039 мг/кг). Введения выполняют одновременно через 3,5 часа после хирургического вмешательства.
Подвергнутых лечению субъектов испытывают в соответствии с вышеприведенным протоколом механической аллодинии. Соединение 63 усиливает аналгезию оксикодоном в лечении послеоперационной боли, проводимом в соответствии с упомянутым протоколом. См. фиг.11.
i)Опиоид: Бупренорфин
Эффективность бупренорфина и соединения 63 на крысах оценивают по отдельности следующим образом: 1) бупренорфин вводят в постоянной дозе 0,0015 мг/кг и 2) соединение 63 вводят в различных дозах (10, 20, 40 и 80 мг/кг). Оба введения выполняют через 3,5 часа после хирургического вмешательства.
После этого, эффективность комбинированного применения бупренорфина и соединения 63 оценивают при различных дозах соединения 63 (5, 10, 20 и 40 мг/кг), при этом доза бупренорфина остается постоянной (0,0015 мг/кг). Введения выполняют одновременно через 3,5 часа после хирургического вмешательства.
Подвергнутых лечению субъектов испытывают в соответствии с вышеприведенным протоколом механической аллодинии. Соединение 63 усиливает аналгезию бупренорфином в лечении послеоперационной боли, проводимом в соответствии с упомянутым протоколом. См. фиг.12.

Claims (10)

1. Применение комбинации для одновременного, раздельного или последовательного введения, включающей, по меньшей мере, один сигма-лиганд формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль или изомер и, по меньшей мере, один опиоид или опиат, выбранный из группы, состоящей из морфина, трамадола, суфентанила, ремифентанила, фентанила, тапентадола, оксикодона и бупренорфина или их аналогов, для получения лекарственного средства, предназначенного для предупреждения и/или лечения боли, развивающейся как последствие хирургического вмешательства
Figure 00000003

где
R1 выбирают из водорода, незамещенного C1-C8алкила и -COR8;
R2 выбирают из группы, образованной водородом, незамещенным C1-C8алкилом и незамещенным фенилом;
R3 и R4 независимо выбирают из группы, образованной водородом, незамещенным C1-C8алкилом, незамещенным фенилом, незамещенным C6-C18арил C1-C8алкилом, -OR8 и галогеном; или вместе они образуют конденсированную нафтильную кольцевую систему;
R5 и R6 независимо выбирают из группы, образованной водородом, незамещенным C1-C8алкилом, C1-C8алкилом, замещенным C1-C8алкокси, фенилом, бензилом;
или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют замещенную или незамещенную 5-6-членную моноциклическую гетероциклильную группу, содержащую от 1 до 5 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, и необязательно конденсированную с 6-членным карбоциклическим кольцом, где заместитель выбран из C1-C8алкила, -COR8, -C(O)OR8, фенила, оксо, амино и 3H-имидазо[4,5-b]пиридина;
n выбирают из 2, 3 или 4;
R8 означает незамещенный C1-C8алкил.
2. Применение по п. 1, где R2 представляет собой Н или незамещенный C1-C8алкил.
3. Применение по п. 1, где R3 и R4 находятся в мета- и пара-положениях фенильной группы.
4. Применение по п. 1, где R3 и R4 независимо выбирают из галогена или незамещенного C1-C8алкила.
5. Применение по п. 1, где R3 и R4 вместе образуют конденсированную нафтильную кольцевую систему.
6. Применение по п. 1, где R5 и R6 вместе образуют морфолин-4-ильную группу.
7. Применение по п. 1, где соединение формулы I выбирают из:
[1] 4-{2-(1-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-1H-пиразол-3-илокси)этил}морфолина,
[2] 2-[1-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-1Н-пиразол-3-илокси]-N,N-диэтилэтанамина,
[3] 1-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-3-[2-(пирролидин-1-ил)этокси]-1H-пиразола,
[4] 1-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-3-[3-(пирролидин-1-ил)пропокси]-1H-пиразола,
[5] 1-{2-[1-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-1Н-пиразол-3-илокси]этил}пиперидина,
[6] 1-{2-[1-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-1H-пиразол-3-илокси]этил}-1H-имидазола,
[7] 3-{1-[2-(1-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-1H-пиразол-3-илокси)этил]пиперидин-4-ил}-3H-имидазо[4,5-b]пиридина,
[8] 1-{2-[1-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-1H-пиразол-3-илокси]этил}-4-метилпиперазина,
[9] этил 4-{2-[1-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-1H-пиразол-3-илокси]этил}пиперазинкарбоксилата,
[10] 1-(4-(2-(1-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-1H-пиразол-3-илокси)этил)пиперазин-1-ил)этанона,
[11] 4-{2-[1-(4-метоксифенил)-5-метил-1H-пиразол-3-илокси]этил}морфолина,
[12] 1-(4-метоксифенил)-5-метил-3-[2-(пирролидин-1-ил)этокси]-1Н-пиразола,
[13] 1-(4-метоксифенил)-5-метил-3-[3-(пирролидин-1-ил)пропокси]-1Н-пиразола,
[14] 1-[2-(1-(4-метоксифенил)-5-метил-1Н-пиразол-3-илокси)этил]пиперидина,
[15] 1-{2-[1-(4-метоксифенил)-5-метил-1Н-пиразол-3-илокси]этил}-1Н-имидазола,
[16] 4-{2-[1-(3,4-дихлорфенил)-5-фенил-1Н-пиразол-3-илокси]этил}морфолина,
[17] 1-(3,4-дихлорфенил)-5-фенил-3-[2-(пирролидин-1-
ил)этокси]-1Н-пиразола,
[18] 1-(3,4-дихлорфенил)-5-фенил-3-[3-(пирролидин-1-ил)пропокси]-1Н-пиразола,
[19] 1-{2-[1-(3,4-дихлорфенил)-5-фенил-1Н-пиразол-3-илокси]этил}пиперидина,
[20] 1-{2-[1-(3,4-дихлорфенил)-5-фенил-1Н-пиразол-3-илокси]этил}-1Н-имидазола,
[21] 2-{2-[1-(3,4-дихлорфенил)-5-фенил-1Н-пиразол-3-илокси]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина,
[22] 4-{4-[1-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-1Н-пиразол-3-илокси]бутил}морфолина,
[23] 1-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-3-[4-(пирролидин-1-ил)бутокси]-1Н-пиразола,
[24] 1-{4-[1-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-1Н-пиразол-3-илокси]бутил}пиперидина,
[25] 1-{4-[1-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-1Н-пиразол-3-илокси]бутил}-4-метилпиперазина,
[26] 1-{4-[1-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-1Н-пиразол-3-илокси]бутил}-1Н-имидазола,
[27] 4-[1-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-1Н-пиразол-3-илокси]-N,N-диэтилбутан-1-амина,
[28] 1-{4-[1-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-1Н-пиразол-3-илокси]бутил}-4-фенилпиперидина,
[29] 1-{4-[1-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-1Н-пиразол-3-илокси]бутил}-6,7-дигидро-1Н-индол-4(5Н)-она,
[30] 2-{4-[1-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-1Н-пиразол-3-илокси]бутил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина,
[31] 4-{2-[1-(3,4-дихлорфенил)-5-изопропил-1Н-пиразол-3-илокси]этил}морфолина,
[32] 2-[1-(3,4-дихлорфенил)-5-изопропил-1H-пиразол-3-илокси]-N,N-диэтилэтанамина,
[33] 1-(3,4-дихлорфенил)-5-изопропил-3-[2-(пирролидин-1-ил)этокси]-1Н-пиразола,
[34] 1-(3,4-дихлорфенил)-5-изопропил-3-[3-(пирролидин-1-ил)пропокси]-1Н-пиразола,
[35] 1-{2-[1-(3,4-дихлорфенил)-5-изопропил-1Н-пиразол-3-илокси]этил}пиперидина,
[36] 2-{2-[1-(3,4-дихлорфенил)-5-изопропил-1Н-пиразол-3-илокси]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина,
[37] 4-{2-[1-(3,4-дихлорфенил)-1Н-пиразол-3-илокси]этил}морфолина,
[38] 2-[1-(3,4-дихлорфенил)-1Н-пиразол-3-илокси]-N,N-диэтилэтанамина,
[39] 1-(3,4-дихлорфенил)-3-[2-(пирролидин-1-ил)этокси]-1Н-пиразола,
[40] 1-{2-[1-(3,4-дихлорфенил)-1Н-пиразол-3-илокси]этил}пиперидина,
[41] 1-(3,4-дихлорфенил)-3-[3-(пирролидин-1-ил)пропокси]-1Н-пиразола,
[42] 1-{2-[1-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-1Н-пиразол-3-илокси]этил}пиперазина,
[43] 1-{2-[1-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-1Н-пиразол-3-илокси]этил}пирролидин-3-амина,
[44] 4-{2-[1-(3,4-дихлорфенил)-4,5-диметил-1Н-пиразол-3-илокси]этил}морфолина,
[46] 2-[1-(3,4-дихлорфенил)-4,5-диметил-1Н-пиразол-3-илокси]-N,N-диэтилэтанамина,
[47] 1-(3,4-дихлорфенил)-4,5-диметил-3-[2-(пирролидин-1-ил)этокси]-1Н-пиразола,
[48] 1-(3,4-дихлорфенил)-4,5-диметил-3-[3-(пирролидин-1-ил)пропокси]-1Н-пиразола,
[49] 1-{2-[1-(3,4-дихлорфенил)-4,5-диметил-1Н-пиразол-3-илокси]этил}пиперидина,
[50] 4-{4-[1-(3,4-дихлорфенил)-1Н-пиразол-3-илокси]бутил}морфолина,
[51] (2S,6R)-4-{4-[1-(3,4-дихлорфенил)-1Н-пиразол-3-илокси]бутил}-2,6-диметилморфолина,
[52] 1-{4-[1-(3,4-дихлорфенил)-1Н-пиразол-3-илокси]бутил}пиперидина,
[53] 1-(3,4-дихлорфенил)-3-[4-(пирролидин-1-ил)бутокси]-1Н-пиразола,
[55] 4-[1-(3,4-дихлорфенил)-1Н-пиразол-3-илокси]-N,N-диэтилбутан-1-амина,
[56] N-бензил-4-[1-(3,4-дихлорфенил)-1Н-пиразол-3-илокси]-N-метилбутан-1-амина,
[57] 4-[1-(3,4-дихлорфенил)-1Н-пиразол-3-илокси]-N-(2-метоксиэтил)-N-метилбутан-1-амина,
[58] 4-{4-[1-(3,4-дихлорфенил)-1Н-пиразол-3-илокси]бутил}тиоморфолина,
[59] 1-[1-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-3-(2-морфолиноэтокси)-1Н-пиразол-4-ил]этанона,
[60] 1-{1-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-3-[2-(пирролидин-1-ил)этокси]-1Н-пиразол-4-ил}этанона,
[61] 1-{1-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-3-[2-(пиперидин-1-ил)этокси]-1Н-пиразол-4-ил}этанона,
[62] 1-{1-(3,4-дихлорфенил)-3-[2-(диэтиламино)этокси]-5-метил-1Н-пиразол-4-ил}этанона,
[63] 4-{2-[5-метил-1-(нафталин-2-ил)-1Н-пиразол-3-илокси]этил}морфолина,
[64] N,N-диэтил-2-[5-метил-1-(нафталин-2-ил)-1Н-пиразол-3-илокси]-этанамина,
[65] 1-{2-[5-метил-1-(нафталин-2-ил)-1Н-пиразол-3-илокси]этил}пиперидина,
[66] 5-метил-1-(нафталин-2-ил)-3-[2-(пирролидин-1-ил)этокси]-1Н-пиразола, или
их фармацевтически приемлемых солей.
8. Применение по п. 1, где комбинация содержит гидрохлорид 4-{2-[5-метил-1-(нафталин-2-ил)-1Н-пиразол-3-илокси]этил}морфолина.
9. Применение по п. 1, где комбинация содержит гидрохлорид 4-{2-[5-метил-1-(нафталин-2-ил)-1Н-пиразол-3-илокси]этил}морфолина и опиоид или опиат, выбранный из группы, состоящей из морфина, трамадола, суфентанила, ремифентанила, фентанила, тапентадола, оксикодона и бупренорфина.
10. Применение сигма-лиганда формулы (I), который определен в любом из пунктов 1-8, или его фармацевтически приемлемой соли или изомера для получения лекарственного средства, предназначенного для потенцирования анальгетического эффекта опиоида или опиата, где упомянутый опиоид или опиат применяют для предупреждения и/или лечения боли, развивающейся как последствие хирургического вмешательства.
RU2012137506/04A 2010-02-04 2011-02-04 Сигма-лиганды для потенцирования анальгетического эффекта опиоидов и опиатов при послеоперационной боли и для ослабления зависимости от них RU2563460C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP10382023.9 2010-02-04
EP10382023A EP2353591A1 (en) 2010-02-04 2010-02-04 Sigma ligands for potentiating the analgesic effect of opioids and opiates in post-operative pain and attenuating the dependency thereof
PCT/EP2011/051644 WO2011095585A1 (en) 2010-02-04 2011-02-04 Sigma ligands for potentiating the analgesic effect of opioids and opiates in post-operative pain and attenuating the dependency thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2012137506A RU2012137506A (ru) 2014-03-10
RU2563460C2 true RU2563460C2 (ru) 2015-09-20

Family

ID=42236584

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2012137506/04A RU2563460C2 (ru) 2010-02-04 2011-02-04 Сигма-лиганды для потенцирования анальгетического эффекта опиоидов и опиатов при послеоперационной боли и для ослабления зависимости от них

Country Status (21)

Country Link
US (2) US9757358B2 (ru)
EP (2) EP2353591A1 (ru)
JP (2) JP6005526B2 (ru)
KR (1) KR101794887B1 (ru)
CN (2) CN106994127A (ru)
AR (1) AR081623A1 (ru)
AU (1) AU2011212390B2 (ru)
BR (1) BR112012018955A2 (ru)
CA (1) CA2788032C (ru)
CO (1) CO6592095A2 (ru)
EC (1) ECSP12012040A (ru)
IL (1) IL221276A (ru)
MA (1) MA34046B1 (ru)
MX (1) MX355930B (ru)
NZ (1) NZ601127A (ru)
RU (1) RU2563460C2 (ru)
SG (2) SG182626A1 (ru)
TN (1) TN2012000348A1 (ru)
TW (1) TWI581795B (ru)
UA (1) UA109781C2 (ru)
WO (1) WO2011095585A1 (ru)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2116539A1 (en) 2008-04-25 2009-11-11 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. 1-aryl-3-aminoalkoxy-pyrazoles as sigma ligands enhancing analgesic effects of opioids and attenuating the dependency thereof
EP2353598A1 (en) 2010-02-04 2011-08-10 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Sigma ligands for use in the prevention and/or treatment of postoperative pain
EP2353591A1 (en) * 2010-02-04 2011-08-10 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Sigma ligands for potentiating the analgesic effect of opioids and opiates in post-operative pain and attenuating the dependency thereof
EP2388005A1 (en) 2010-05-21 2011-11-23 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Sigma ligands for the prevention and/or treatment of emesis induced by chemotherapy or radiotherapy
US8313622B2 (en) * 2010-07-09 2012-11-20 Rsr Technologies, Inc. Electrochemical anodes having friction stir welded joints and methods of manufacturing such anodes
EP2415471A1 (en) 2010-08-03 2012-02-08 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Use of sigma ligands in opioid-induced hyperalgesia
EP2460519A1 (en) * 2010-12-03 2012-06-06 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Use of sigma ligands in bone cancer pain
EP2524694A1 (en) 2011-05-19 2012-11-21 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Use of sigma ligands in diabetes type-2 associated pain
EP2818166A1 (en) * 2013-06-26 2014-12-31 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Use of sigma receptor ligands for the prevention and treatment of pain associated to interstitial cystitis/bladder pain syndrome (IC/BPS)
MX2016007286A (es) * 2013-12-17 2016-08-04 Esteve Labor Dr Combinaciones de gabapentinoides y ligandos de receptores sigma.
AU2014364647A1 (en) 2013-12-17 2016-06-23 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Serotonin-Norepinephrine Reuptake Inhibitors (SNRIs) and Sigma receptor ligands combinations
US11034669B2 (en) 2018-11-30 2021-06-15 Nuvation Bio Inc. Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof
CN112341397B (zh) * 2019-08-09 2023-05-23 成都苑东生物制药股份有限公司 吡嗪类衍生物或盐、异构体、其制备方法及用途

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006021462A1 (en) * 2004-08-27 2006-03-02 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Sigma receptor inhibitors
RU2322977C1 (ru) * 2006-08-01 2008-04-27 Закрытое акционерное общество "Физиофарм" Синтетическое анальгетическое средство и способ лечения на основе этого средства
EP2116539A1 (en) * 2008-04-25 2009-11-11 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. 1-aryl-3-aminoalkoxy-pyrazoles as sigma ligands enhancing analgesic effects of opioids and attenuating the dependency thereof

Family Cites Families (127)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU11248A1 (ru) 1927-03-29 1929-09-30 В.С. Григорьев Способ очистки антрацена
US2908677A (en) 1955-03-30 1959-10-13 Eastman Kodak Co Nickel and cobalt complexes of pyrazolone monoazo compounds
US3428634A (en) 1965-03-13 1969-02-18 Acraf 3-tertiary amino alkoxy-1-hydrocarbon indazoles
CH471199A (de) 1965-07-06 1969-04-15 Sandoz Ag Verfahren zur Herstellung metallhaltiger Azofarbstoffe
DE2313722B2 (de) 1973-03-20 1977-08-11 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Chromischkomplex-farbstoffe und ihre verwendung zum faerben und bedrucken von stickstoffhaltigen fasermaterialien
IT1005472B (it) 1974-02-15 1976-08-20 Montedison Spa Procedimento per la preparazione del 2,5, dimetil 3,2h, furanone
DE2460891C2 (de) 1974-12-21 1982-09-23 Gödecke AG, 1000 Berlin 1-Aminomethyl-1-cycloalkanessigsäuren und deren Ester, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
FR2301250A1 (fr) 1975-02-21 1976-09-17 Bellon Labor Sa Roger Nouveaux diaryl-1, 4o-aminoalcoxy-3 pyrazoles et leurs sels
CA1121651A (en) 1978-07-27 1982-04-13 Chi-Kuen Shu 2,5-dialkyl dihydrofuranones and 2,4,5-trialkyl dihydrofuranones, mixtures of same and organoleptic uses thereof
US4207392A (en) 1978-10-30 1980-06-10 Eastman Kodak Company Heat developable and stabilizable photographic materials and process
FR2460299A1 (fr) 1979-07-05 1981-01-23 Bellon Labor Sa Roger Nouveaux derives du pyrazole et leur application therapeutique
US4234616A (en) 1979-08-03 1980-11-18 International Flavors & Fragrances Inc. Flavoring with mixtures of 2,5-dialkyl dihydrofuranones and 2,4,5-trialkyl dihydrofuranones
FR2472564A1 (fr) 1979-12-31 1981-07-03 Bellon Labor Sa Roger Nouveaux aryl-1 arylsulfonyl-4 1h-pyrazolols-3, et procede pour les preparer
US4826868A (en) 1986-05-29 1989-05-02 Ortho Pharmaceutical Corporation 1,5-Diaryl-3-substituted pyrazoles pharmaceutical compositions and use
GB8917069D0 (en) 1989-07-26 1989-09-13 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
IL96507A0 (en) 1989-12-08 1991-08-16 Merck & Co Inc Nitrogen-containing spirocycles and pharmaceutical compositions containing them
CA2071897A1 (en) 1989-12-28 1991-06-29 Richard A. Glennon Sigma receptor ligands and the use thereof
JPH03232817A (ja) 1990-02-07 1991-10-16 Showa Yakuhin Kako Kk 貼付剤
EP0445974A3 (en) 1990-03-05 1992-04-29 Merck Sharp & Dohme Ltd. Spirocyclic antipsychotic agents
JPH04364129A (ja) 1990-10-26 1992-12-16 Asahi Chem Ind Co Ltd ６−置換アルコキシキノキサリン誘導体含有医薬組成物およびその製造法
AU9137091A (en) 1990-11-27 1992-06-25 Northwestern University Gaba and l-glutamic acid analogs for antiseizure treatment
NZ243065A (en) 1991-06-13 1995-07-26 Lundbeck & Co As H Piperidine derivatives and pharmaceutical compositions
US5240925A (en) 1991-08-26 1993-08-31 Rohm And Haas Company Fungicidal 2-aryl-2-cyano-2-(heterocyclylalkyl)ethyl-1,2,4-triazoles
DK0641330T3 (da) 1992-05-20 2001-12-03 Univ Northwestern Gaba- og L-glutaminsyreanaloger til antikrampeanfaldsbehandling
GB9423542D0 (en) 1994-11-22 1995-01-11 Marples Brian A Pharmaceutical compounds
JPH1036259A (ja) 1996-04-11 1998-02-10 Kikkoman Corp 白内障の予防または治療薬剤
JPH1055048A (ja) 1996-08-08 1998-02-24 Fuji Photo Film Co Ltd ハロゲン化銀写真感光材料
US6100259A (en) 1997-01-21 2000-08-08 Smithkline Beecham Corporation Cannabinoid receptor modulators
EP0979228A4 (en) 1997-03-18 2000-05-03 Smithkline Beecham Corp CANNABINOID RECEPTOR AGONISTS
AU723859B2 (en) 1997-04-14 2000-09-07 Ufc Limited Morphine derivatives
WO1999001444A1 (en) 1997-07-02 1999-01-14 Merck & Co., Inc. Polymorphic form of the tachykinin receptor antagonist 2-(r)-(1-(r) -(3,5-bis(trifluoromethyl) phenyl)ethoxy)-3-(s)-(4-fluoro) phenyl-4-(3-5 (-oxo-1h,4h-1,2,4,-triazolo) methylmorpholine
KR100589066B1 (ko) 1997-10-27 2006-06-13 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 약제로서 유용한 시클릭 아미노산 및 그의 유도체
PL341231A1 (en) 1997-12-16 2001-03-26 Warner Lambert Co 4(3)-substitute derivatives of 4(3)aminomethyl(thio)pyrane or piperidine derivatives (analogues of garbapentin), their production and application in treating neurological disorders
US6518289B1 (en) 1997-12-16 2003-02-11 Pfizer, Inc. 1-substituted-1-aminomethyl-cycloalkane derivatives (=gabapentin analogues), their preparation and their use in the treatment of neurological disorders
DE69822214T2 (de) 1997-12-16 2005-03-10 Warner-Lambert Co. Llc ((cyclo)alkyl substituierte)-.gamma.-aminobuttersäure derivate (=gaba analoga), deren herstellung und deren verwendung bei der behandlung von neurologischen erkrankungen
WO1999059409A1 (en) 1998-05-21 1999-11-25 Matsumoto Rae R Compounds and uses thereof
EP1082306A1 (en) 1998-05-26 2001-03-14 Warner-Lambert Company Conformationally constrained amino acid compounds having affinity for the alpha2delta subunit of a calcium channel
US6166072A (en) 1998-08-03 2000-12-26 Allelix Neuroscience, Inc. Amino acid derivatives
WO2000020005A1 (en) 1998-10-01 2000-04-13 EGIS Gyógyszergyár Rt. Pharmaceutical compositions containing an opiate analgesic and a synergizing substance
GB9824310D0 (en) 1998-11-05 1998-12-30 Univ London Activators of soluble guanylate cyclase
DE69934902T2 (de) 1998-11-09 2007-10-18 Santen Pharmaceutical Co., Ltd Medikament gegen drogenabhängigkeit
AU1602100A (en) 1998-11-25 2000-06-13 Warner-Lambert Company Improved gamma amino butyric acid analogs
NO310544B1 (no) 1999-01-04 2001-07-23 Algeta As Opparbeidelse og anvendelse av radium-223 til fremstilling av preparat samt kit til behandling av kalsifisert vev for palliasjon, benkreft-terapi og/eller overflatebehandling av ben
WO2000073259A1 (en) 1999-05-26 2000-12-07 Warner-Lambert Company Fused polycyclic amino acids as pharmaceutical agents
ATE287880T1 (de) 1999-05-28 2005-02-15 Warner Lambert Co 3-heteroarylalkyl-substituierte gaba-analoga
US6436974B1 (en) 1999-06-02 2002-08-20 Warner-Lambert Company Amino heterocycles useful as pharmaceutical agents
US7091257B2 (en) 1999-07-27 2006-08-15 Alcatel Radiation-curable composition with simultaneous color formation during cure
US6469030B2 (en) * 1999-11-29 2002-10-22 Adolor Corporation Methods for the treatment and prevention of ileus
US6492529B1 (en) 2000-01-18 2002-12-10 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Bis pyrazole-1H-pyrazole intermediates and their synthesis
ES2291293T3 (es) 2000-02-29 2008-03-01 Mitsubishi Pharma Corporation Nuevos derivados amida ciclicos.
CA2403328A1 (en) 2000-04-03 2001-10-11 Sun Chemical Corporation Mono- and bis-hydrazone pigments
EP1379494B1 (en) 2001-04-19 2010-03-10 Warner-Lambert Company LLC Fused bicyclic or tricyclic amino acids
AU2002308748A1 (en) 2001-05-16 2002-11-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocyclic substituted pyrazoles as inhibitors of src and other protein kinases
WO2002102387A1 (en) 2001-06-18 2002-12-27 H. Lundbeck A/S Treatment of neuropathic pain
US6509367B1 (en) 2001-09-22 2003-01-21 Virginia Commonwealth University Pyrazole cannabinoid agonist and antagonists
RU2218187C2 (ru) 2002-02-11 2003-12-10 Ростовский научно-исследовательский онкологический институт Способ лечения болевого синдрома у онкологических больных
GB0206505D0 (en) 2002-03-19 2002-05-01 Euro Celtique Sa Pharmaceutical combination
US7166619B2 (en) 2002-08-14 2007-01-23 Ppd Discovery , Inc. Prenylation inhibitors and methods of their synthesis and use
TW200413351A (en) 2002-08-21 2004-08-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP1560820B1 (en) 2002-11-15 2010-05-26 E.I. Du Pont De Nemours And Company Novel anthranilamide insecticides
JP2004196678A (ja) 2002-12-17 2004-07-15 Dainippon Pharmaceut Co Ltd ピラゾール系誘導体
US7135575B2 (en) 2003-03-03 2006-11-14 Array Biopharma, Inc. P38 inhibitors and methods of use thereof
EP1644026A4 (en) 2003-06-12 2007-10-24 Ms Science Corp SIGMA LIGANDS FOR NEURONAL REGENERATION AND FUNCTIONAL RECREATION
WO2005061462A2 (en) 2003-12-19 2005-07-07 Neurogen Corporation Diaryl pyrazole derivatives and their use as neurokinin-3 receptor modulators
JP2008507489A (ja) 2004-07-24 2008-03-13 ラボラトリオス・デル・ドクトル・エステベ・ソシエダッド・アノニマ 機械誘発性異痛に対する治療用のシグマ受容体に活性な化合物の使用
EP1634872A1 (en) 2004-08-27 2006-03-15 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Pyrazole derivatives as sigma receptor inhibitors
MX2007002340A (es) 2004-08-27 2007-10-10 Esteve Labor Dr Inhibidores del receptor sigma.
EP1634873A1 (en) 2004-08-27 2006-03-15 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Sigma receptor inhibitors
ES2251316B1 (es) 2004-10-14 2007-03-16 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Inhibidores del receptor sigma.
SI1781618T1 (sl) 2004-08-27 2013-01-31 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Inhibitorji sigma receptorja
EP1632227A1 (en) 2004-09-07 2006-03-08 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Derivatives of aryl (or heteroaryl) azolylcarbinols (in particular cizolirtin citrate) for the treatment of opioid addiction
EP1794134A1 (de) 2004-09-29 2007-06-13 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 2-anilinopyrimidine als zellzyklus -kinase oder rezeptortyrosin-kinase inhibitoren, deren herstellung und verwendung als arzneimittel
US20080161604A1 (en) 2005-04-26 2008-07-03 Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. Acetyl L-Carnitine For Preventing Painful Peripheral Diabetic Neuropathy
JP2008179541A (ja) 2005-05-02 2008-08-07 Mochida Pharmaceut Co Ltd 神経因性疼痛治療薬
ITRM20050332A1 (it) 2005-06-24 2006-12-25 Lay Line Genomics Spa Uso di molecole in grado di bloccare l'attivita' di trka per potenziare gli effetti di analgesici oppiacei sul dolore.
BRPI0612287A8 (pt) 2005-06-27 2019-01-22 Exelixis Inc composição para uso farmacêutico no tratamento de doenças através da medicina nuclear e métodos de uso e para modulação de atividade de receptor nuclear
US20090325975A1 (en) 2005-07-15 2009-12-31 Helmut H Buschmann Use of compounds binding to the sigma receptor for the treatment of diabetes-associated pain
EP1787679A1 (en) 2005-07-29 2007-05-23 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Use of compounds binding to the sigma receptor for the treatment of diabetes-associated pain
US20070208134A1 (en) 2005-10-03 2007-09-06 Hunter William L Anti-scarring drug combinations and use thereof
WO2007046550A1 (en) 2005-10-21 2007-04-26 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Pyrazole compounds having cannabinoid receptor (cb1) antagonizing activity
WO2007079086A1 (en) 2005-12-28 2007-07-12 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrazoloalkyl substituted imidazo ring compounds and methods
EP1820502A1 (en) 2006-02-10 2007-08-22 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Active substance combination comprising azolylcarbinol compounds
EP1991211A1 (en) 2006-02-28 2008-11-19 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Use of compounds binding to the sigma receptor for the treatment of metabolic syndrome
EP1829875A1 (en) 2006-03-01 2007-09-05 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Pyrazole derivatives as sigma receptor inhibitors
MX2008011016A (es) 2006-03-01 2008-09-08 Esteve Labor Dr Inhibidores de receptor sigma.
EP1829873A1 (en) 2006-03-02 2007-09-05 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Pyrrazole derivatives as sigma receptors antagonists
EP1829866A1 (en) 2006-03-02 2007-09-05 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Sigma receptor inhibitors
WO2007108517A1 (ja) 2006-03-22 2007-09-27 Matsushita Electric Industrial Co., Ltd. 血液検査装置
EP1847542A1 (en) 2006-04-21 2007-10-24 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Spiro[benzopyran] or spiro[benzofuran] derivatives which inhibit the sigma receptor
AU2007256352A1 (en) 2006-06-08 2007-12-13 Ucb Pharma Gmbh Therapeutic combination for painful medical conditions
ES2632610T3 (es) 2006-08-04 2017-09-14 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Compuestos de dimetilciclobutilo sustituidos, su preparación y uso en medicamentos
US7645767B2 (en) 2006-08-31 2010-01-12 Trinity Laboratories, Inc. Pharmaceutical compositions for treating chronic pain and pain associated with neuropathy
EP1921073A1 (en) 2006-11-10 2008-05-14 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. 1,2,4-Triazole derivatives as sigma receptor inhibitors
EP1921071A1 (en) 2006-11-10 2008-05-14 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. 1,2,3- triazole derivatives as sigma receptor inhibitors
US20090018151A1 (en) 2007-02-23 2009-01-15 Ezekiel Fink Topical Treatment of Peripheral diabetic complications
KR100868353B1 (ko) 2007-03-08 2008-11-12 한국화학연구원 도파민 ｄ4 수용체 길항제인 신규 피페라지닐프로필피라졸유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물
GB0710981D0 (en) 2007-06-07 2007-07-18 Acacia Pharma Ltd New Therapeutic use
EP2191830A4 (en) 2007-09-21 2011-11-23 Shionogi & Co SOLID PREPARATION COMPRISING A NPYY5 RECEPTOR ANTAGONIST
EP2070933A1 (en) 2007-12-07 2009-06-17 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Tricyclic triazolic compounds
EP2090311A1 (en) 2008-02-18 2009-08-19 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Use of compounds binding to the sigma receptor ligands for the treatment of neuropathic pain developing as a consequence of chemotherapy
MX2010009026A (es) 2008-02-18 2010-09-24 Esteve Labor Dr Uso de compuestos que se enlazan a los ligandos del receptor sigma para el tratamiento de dolor neuropatico que se desarrolla como una consecuencia de la quimioterapia.
EP2113501A1 (en) 2008-04-25 2009-11-04 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. 5-Methyl-1-(naphthalen-2-YL)-1H-Pyrazoles useful as sigma receptor inhibitors
EP2112139A1 (en) 2008-04-25 2009-10-28 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Process for the preparation of naphthalen-2-yl-pyrazol-3-one intermediates useful in the synthesis of sigma receptor inhibitors
RU2382646C1 (ru) 2008-11-20 2010-02-27 Федеральное государственное учреждение "Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи" Способ профилактики и лечения послеоперационного болевого синдрома при обширных торакоабдоминальных операциях
US8192885B2 (en) 2009-01-26 2012-06-05 GM Global Technology Operations LLC Shutdown strategy for enhanced water management
EP2292236A1 (en) 2009-08-14 2011-03-09 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Sigma ligands for the prevention or treatment of pain induced by chemotherapy
EP2361904A1 (en) 2010-02-04 2011-08-31 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. 4-[-2-[[5-methyl-1-(2-naphtalenyl)-1h-pyrazol-3-yl]oxy]ethyl]morpholine hydrochloride and crystalline forms thereof
WO2011064315A1 (en) 2009-11-25 2011-06-03 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. 4-[2-[[5-methyl-1-(2-naphtalenyl)-1h-pyrazol-3-yl]oxy]ethyl]morpholine salts
EP2335688A1 (en) 2009-11-25 2011-06-22 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Pharmaceutical compositions comprising sigma receptor ligands
EP2353591A1 (en) * 2010-02-04 2011-08-10 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Sigma ligands for potentiating the analgesic effect of opioids and opiates in post-operative pain and attenuating the dependency thereof
EP2353598A1 (en) 2010-02-04 2011-08-10 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Sigma ligands for use in the prevention and/or treatment of postoperative pain
SG10201500832PA (en) 2010-02-04 2015-04-29 Esteve Labor Dr 4-[-2-[[5-methyl-1-(2-naphtalenyl)-1h-pyrazol-3-yl]oxy]ethyl]morpholine hydrochloride polymorphs and solvates
EP2426112A1 (en) 2010-08-09 2012-03-07 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. 4-[-2-[[5-methyl-1-(2-naphtalenyl)-1h-pyrazol-3-yl]oxy]ethyl]morpholine hydrochloride polymorphs and solvates
US20110269727A1 (en) 2010-04-29 2011-11-03 Toledano Annette C Composition to reduce allodynic back pain and related method of use
EP2388005A1 (en) 2010-05-21 2011-11-23 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Sigma ligands for the prevention and/or treatment of emesis induced by chemotherapy or radiotherapy
EP2395003A1 (en) 2010-05-27 2011-12-14 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Pyrazole compounds as sigma receptor inhibitors
EP2415471A1 (en) 2010-08-03 2012-02-08 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Use of sigma ligands in opioid-induced hyperalgesia
EP2426111A1 (en) 2010-08-09 2012-03-07 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. 4-[-2-[[5-methyl-1-(2-naphtalenyl)-1h-pyrazol-3-yl]oxy]ethyl]morpholine hydrochloride amorphous solid forms
EP2460519A1 (en) 2010-12-03 2012-06-06 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Use of sigma ligands in bone cancer pain
EP2460804A1 (en) 2010-12-03 2012-06-06 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. 5-methyl-1-(naphthalen-2-yl)-1h-pyrazole derivatives and their use in potentiating the effect of opioid analgesics
RU2606131C2 (ru) 2011-05-13 2017-01-10 Эррэй Биофарма Инк. СОЕДИНЕНИЯ ПИРРОЛИДИНИЛМОЧЕВИНЫ И ПИРРОЛИДИНИЛТИОМОЧЕВИНЫ КАК ИНГИБИТОРЫ КИНАЗЫ TrkA
EP2524694A1 (en) 2011-05-19 2012-11-21 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Use of sigma ligands in diabetes type-2 associated pain
EP2792352A1 (en) 2013-04-16 2014-10-22 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Alpha-2 adrenoreceptor and sigma receptor ligand combinations
EP2818166A1 (en) 2013-06-26 2014-12-31 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Use of sigma receptor ligands for the prevention and treatment of pain associated to interstitial cystitis/bladder pain syndrome (IC/BPS)
CN105611925A (zh) 2013-09-12 2016-05-25 埃斯蒂维实验室股份有限公司 NSAID与σ受体配体的组合物
AU2014364647A1 (en) 2013-12-17 2016-06-23 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Serotonin-Norepinephrine Reuptake Inhibitors (SNRIs) and Sigma receptor ligands combinations
MX2016007286A (es) 2013-12-17 2016-08-04 Esteve Labor Dr Combinaciones de gabapentinoides y ligandos de receptores sigma.

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006021462A1 (en) * 2004-08-27 2006-03-02 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Sigma receptor inhibitors
RU2322977C1 (ru) * 2006-08-01 2008-04-27 Закрытое акционерное общество "Физиофарм" Синтетическое анальгетическое средство и способ лечения на основе этого средства
EP2116539A1 (en) * 2008-04-25 2009-11-11 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. 1-aryl-3-aminoalkoxy-pyrazoles as sigma ligands enhancing analgesic effects of opioids and attenuating the dependency thereof

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHIN-CHENG CHIEN ET AL., Sigma antagonists potentiate opioid analgesia in rats, Neuroscience letters, vol.190(2), 1995, p.137-139 *

Also Published As

Publication number Publication date
JP2016094475A (ja) 2016-05-26
RU2012137506A (ru) 2014-03-10
AR081623A1 (es) 2012-10-10
EP2353591A1 (en) 2011-08-10
JP6005526B2 (ja) 2016-10-12
US9757358B2 (en) 2017-09-12
MX355930B (es) 2018-05-07
MA34046B1 (fr) 2013-03-05
CO6592095A2 (es) 2013-01-02
JP2013518859A (ja) 2013-05-23
SG182626A1 (en) 2012-08-30
ECSP12012040A (es) 2012-08-31
KR101794887B1 (ko) 2017-11-07
NZ601127A (en) 2014-04-30
CA2788032A1 (en) 2011-08-11
US20120289508A1 (en) 2012-11-15
TW201201812A (en) 2012-01-16
SG10201500855PA (en) 2015-04-29
KR20120139732A (ko) 2012-12-27
UA109781C2 (uk) 2015-10-12
BR112012018955A2 (pt) 2016-04-12
EP2531182A1 (en) 2012-12-12
CA2788032C (en) 2018-12-04
AU2011212390B2 (en) 2016-08-25
TWI581795B (zh) 2017-05-11
IL221276A (en) 2017-12-31
CN106994127A (zh) 2017-08-01
WO2011095585A1 (en) 2011-08-11
MX2012008471A (es) 2012-08-17
IL221276A0 (en) 2012-10-31
CN102781434A (zh) 2012-11-14
US20180021309A1 (en) 2018-01-25
AU2011212390A1 (en) 2012-07-26
TN2012000348A1 (en) 2014-01-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2563460C2 (ru) Сигма-лиганды для потенцирования анальгетического эффекта опиоидов и опиатов при послеоперационной боли и для ослабления зависимости от них
JP5926691B2 (ja) 術後疼痛の予防および／または治療に使用するためのシグマリガンド
JP5923502B2 (ja) オピオイド誘発性痛覚過敏におけるシグマリガンドの使用
JP6027014B2 (ja) 骨癌の疼痛におけるシグマリガンドの使用
JP5753076B2 (ja) オピオイドの鎮痛効果を強めかつオピオイドの依存性を軽減するシグマリガンドとしての１−アリール−３−アミノアルコキシ−ピラゾール
US20160220574A1 (en) Nsaid and sigma receptor ligand combinations
JP2016523276A (ja) 間質性膀胱炎／膀胱痛症候群（ｉｃ／ｂｐｓ）に関連する疼痛の予防および治療のためのシグマリガンドの使用

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20190205