KR20120131162A - 국소 투여용 스피로-옥스인돌 화합물의 약제학적 조성물 및 치료제로서의 이의 용도 - Google Patents

국소 투여용 스피로-옥스인돌 화합물의 약제학적 조성물 및 치료제로서의 이의 용도 Download PDF

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콘라드 스테왈트 윈터스
메이동 양
하이강 첸
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제논 파마슈티칼스 인크.
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Abstract

본 발명은 포유동물에게 국소 투여하기 위한 약제학적 조성물에 관한 것으로서, 당해 약제학적 조성물은 에난티오머, 라세미체 또는 비라세미체 혼합물로서 스피로-옥스인돌 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다. 이러한 약제학적 조성물은 나트륨 채널 매개된 질환 또는 상태의 치료 및/또는 예방용에 유용하다.

Description

국소 투여용 스피로-옥스인돌 화합물의 약제학적 조성물 및 치료제로서의 이의 용도{PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS OF SPIRO-OXINDOLE COMPOUND FOR TOPICAL ADMINISTRATION AND THEIR USE AS THERAPEUTIC AGENTS}
본 발명은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제 및 나트륨 채널 차단제, 바람직하게는 신경 전위(votage-gated) 나트륨 채널 길항제인 치료학적 유효량의 스피로-옥스인돌 화합물을 포함하는, 포유동물, 바람직하게는 사람에게 국소 투여하기 위한 약제학적 조성물에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 나트륨 채널, 바람직하게는 신경 전위 나트륨 채널의 억제로 경감되는 질환 또는 상태, 예를 들면, 통증, 바람직하게는 대상포진후 신경통(PHN), 골관절염 및 지속성 수술후 통증 치료용 약제학적 조성물에 관한 것이다. 그러나, 통증에 관련되지 않는 기타 신경학적 장애는 유사하게 본 발명의 일부로서, 예를 들면, 근긴장증 및 다발성 경화증 상태의 경감으로써 치료될 수 있다.
나트륨 채널, 바람직하게는 신경 전위 나트륨 채널의 억제(또는 "차단")로 경감되는 질환 또는 상태는 급성 및 만성 통증, 특히 신경병성 및 염증성 통증을 포함한다. 지속성(만성) 신경병성 통증은 대상포진후 신경통(PHN), 삼차 신경통, 고통스러운 당뇨성 신경병증(PDN), 요통, 수술후 통증, 화학요법 관련 및 HIV 감염을 포함하는 광범위한 임상 상태에서 발생한다. 만성 신경병성 통증의 유병률의 추산은 모든 유럽 성인의 20%가 완만하거나 심각한 만성 통증으로 고통받고 있음을 추산하기 위해 미국 인구의 약 11%로부터 변동하는, 지리학적 영역에 의해 대폭 변동한다[참조: Hall, G.C. et al., "Primary Care Incidence and Treatment of Four Neuropathic Pain Conditions: A Descriptive Study, 2002-2005," BMC Fam. Pract. (2008); Vol. 9, No. 26; and Hardt, J. et al., "Prevalence of Chronic Pain in a Representative Sample in the United States," Pain Medicine (2008), Vol. 9, No. 7, pp. 803-812]. 미국에서, 가장 공통적인 만성 신경병성 통증 상태, PHN 및 PDN은 각각 1백만명 및 3백만명이 앓고 있는 것으로 간주된다[참조: Dworkin, R.H. et al., "Advances in Neuropathic Pain Diagnosis, Mechanism, and Treatment Recommendations," Arch. Neurol. (2003), Vol. 60, pp. 1524-1534].
트리사이클릭 항우울제, 세로토닌 노르아드레날린 재흡수 억제제, 항경련제(예: 가바펜틴 및 프레가발린), 국부 마취제 및 오피오이드(예: 모르핀)을 포함하는 다수의 약리학적 제제는 신경병성 통증 치료용으로 이용가능하다. 그러나, 이러한 치료는 차선의 효능을 제공하고/하거나 환자의 단지 약 50%에서만 보도된 신경병성 통증의 적절한 경감과 함께 만성 셋팅에서 허용되지 않는 부작용을 갖는다[참조: Moulin, D.E., "The Clinical Management of Neuropathic Pain," Pain Res. Manag. (2006), Vol. 11 (Supplement A), pp. 30A-36A]. 흔히, 트리사이클릭 항우울제, 항경련제 및 국부 마취제를 사용하는 다중 약물 요법이 신경병성 통증의 경감에 필요하다.
리도덤(Lidoderm®) 패치(5% 리도카인)는 국부 및 국소 마취제 약물 부류에 속하고, PHN의 치료용으로 승인되었다. 그러나, 리도카인이 국부 효과를 가질 수 있지만, 이는 전신 흡수되고, 국소 투여될 경우에, 너무 큰 표면적에의 적용은 심각한 전신 독성 및 사망을 유발할 수 있기 때문에, 극도로 주의해서 사용되어야 한다.
볼타렌(Voltaren®)(디클로페낙 나트륨 겔)은 국소 제형 중의 비스테로이드성 소염제(NSAID)이다. 이는 골관절염 환자의 시판되는 치료 옵션이다. NSAID 국소 사용에 대한 위장 부작용 위험은 NSAID 경구 사용에 비해 낮지만, 이러한 심각한 부작용은 국소 디클로페낙에 대한 우려를 남긴다. 또한, 간 효소에 대한 의미있는 증강이 최근에 이 환자 집단에서 간독성의 규칙적인 모니터링을 필요로 하는 장기간 국소 디클로페낙에 대한 일부 환자에게서 보고되었다[참조: FDA website, MedWatch, 2009; Volteren Gel (diclofenac sodium) 1 % topical gel; Safety Labeling Changes Approved by FDA Center for Drug Evaluation and Research ~ September 2009].
신경 전위 나트륨 채널(NaV's)은 통증 신호 전달을 조절하는 것으로 공지되어 있다. 예를 들면, 말초 신경계의 감각 뉴런에서 주로 발현되고 신경 손상 및 염증 둘 다에 의해 상향조절되는 NaV 1.7의 기능 상실 돌연변이체는 통증에 대한 선천성 무관심으로서 공지된 사람 상태를 유발하고, 이는 통증 감지의 불능을 특징으로 한다[참조: Goldberg, Y.P. et al., Clin. Genet. (2007), Vol. 71 , No. 4, pp. 31 1-1 19]. 리도카인 및 국소 마취제는 주로 NaV's를 억제함으로써 주로 작용한다.
공개특허공보 WO 06/110917호는 나트륨 채널 차단제로서 유용한 것으로 개시되어 있는 스피로-옥스인돌 화합물에 관한 것이다. 이들 화합물은 특히 나트륨 채널을 통해 나트륨 이온 유동을 억제시킨다. 이와 같이, 당해 화합물은 나트륨 채널 차단제인 것으로 간주되고, 따라서 포유동물, 바람직하게는 사람에서 질환 및 상태를 치료하는데 유용한데, 이는 이상 전압-의존성 나트륨 채널 생물학적 활성의 결과이거나 나트륨 채널의 생물학적 활성의 조절에 의해 완화될 수 있다.
따라서, 당해 화합물의 최소 전신 노출을 갖는 통증을 치료하기 위한 나트륨 채널 차단제, 바람직하게는 신경 전위 채널 길항제이고 피부에 대한 당해 화합물의 만성 적용(즉, 무자극, 무통증 및 비감작)을 위해 미용적으로 및 약제학적으로 허용되는 화합물을 포함하는 국소 약제학적 조성물이 요구되고 있다.
본 발명은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제 및 치료학적 유효량의 스피로-옥스인돌 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제, 및 나트륨 채널 차단제인 치료학적 유효량의 스피로-옥스인돌 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 이러한 약제학적 조성물은 나트륨 채널에 의해 매개된 질환 또는 상태의 치료 및/또는 예방에 유용하며, 이를 필요로 하는 포유동물, 바람직하게는 사람에게 스피로-옥스인돌 화합물의 최소 전신 노출에 의해 국소 투여된다.
따라서, 한 가지 양태에서, 본 발명은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제 및 에난티오머(enantiomer), 라세미체(racemate) 또는 에난티오머의 비-라세미체 혼합물로서의 치료학적 유효량의 다음 화학식의 스피로-옥스인돌 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는, 포유동물에게 국소 투여하기 위한 약제학적 조성물에 관한 것이다.
Figure pct00001
또 다른 양태에서, 본 발명은, 상기한 바와 같은 본 발명의 치료학적 유효량의 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여함을 포함하는, 포유동물에서 통증의 치료방법을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은, 상기한 바와 같은 치료학적 유효량의 본 발명의 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여함을 포함하는, NaV1.1, NaV1.2, NaV1.3, NaV1.4, NaV1.5, NaV1.6, NaV1.7, NaV1.8 또는 NaV1.9로부터 선택된 하나 이상의 신경 전위 나트륨 채널 채널의 활성화 또는 과다활성이 질환, 상태 또는 장애와 연루되어 있는 질환, 상태 또는 장애의 중증도를 치료하거나 경감시키는 방법을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은, 상기한 바와 같은 치료학적 유효량의 본 발명의 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여함을 포함하는, 다발성 경화증을 포함하는 다른 신경 질환 뿐만 아니라, 이로써 한정되는 것은 아니지만, HIV와 관련된 통증, HIV 치료 유도된 신경병, 삼차 신경병, 대상포진후 신경병(PHN), 가족성 선단홍통, 원발성 선단홍통증, 가족성 직장통, 유디니아, 열 감도, 다발성 경화증(MS)과 관련된 통증, 근위축성 측색 경화증(ALS), 통증성 당뇨병성 신경병, 말초 신경병, 관절염, 류마티스성 관절염, 골관절염, 건염, 점액낭염, 근골격 염좌, 건초염, 슬개 연골 연화증, 근염, 근긴장증(SCN4A-관련 근긴장증을 포함하지만, 이에 제한되지 않음), 이상근긴장증, 횡문근변성, 발작적 실조증, 근무력증 증후군, 악성 고열, 나트륨 채널 독소 관련 병, 암 통증, 하지 불안 증후군, 결합 조직염 및 신경변성 질환으로부터 선택된 다양한 나트륨 채널 매개 질환 또는 상태, 바람직하게는 신경 전위 나트륨 채널 매개 질환 또는 상태를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 국면에서, 본 발명은, 상기한 바와 같은 치료학적 유효량의 본 발명의 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여함을 포함하는, 포유동물, 바람직하게는 사람에서 다발성 경화증을 포함하는 다른 신경 질환 뿐만 아니라, 이로써 한정되는 것은 아니지만, 뇌졸증 또는 신경 이상에 의해 유발되는 허혈 상태하의 신경보호, 신경변성 질환으로부터 선택되는 다양한 나트륨 채널 매개 질환 또는 상태, 바람직하게는 신경 전위 나트륨 채널 매개 질환 또는 상태를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 국면에서, 본 발명은, 상기한 바와 같은 치료학적 유효량의 본 발명의 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여함을 포함하는, 포유동물, 바람직하게는 사람에서, 이로써 한정되는 것은 아니지만, 소양증(가려움증), 피부염, 접촉성 피부염, 알레르기성 피부염, 습진, 여드름 및 염증성 피부 장애로부터 선택되는 다양한 나트륨 채널 매개 질환 또는 상태, 바람직하게는 신경 전위 나트륨 채널 매개 질환 또는 상태를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 국면에서, 본 발명은, 상기한 바와 같은 치료학적 유효량의 본 발명의 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여함을 포함하는, 포유동물, 바람직하게는 사람에게서, 포유동물의 전압-의존 나트륨 채널, 바람직하게는 신경 전위 나트륨 채널을 통해 이온 유동의 억제를 통해 다양한 나트륨 채널 매개 질환 또는 상태, 바람직하게는 신경 전위 나트륨 채널 매개 질환 또는 상태를 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 추가의 국면은 본 발명의 약제학적 조성물의 제조방법이다.
본 발명의 이들 국면의 특정 양태는 이하 보다 상세히 기술된다.
다음 도면은 본 명세서의 일부를 형성하고, 본 발명의 특정 국면을 추가로 입증하기 위해 포함된다. 본 발명은 본원에 제시된 특정 양태의 상세한 설명과 함께 이들 도면 중의 하나 이상을 참조로 더욱 잘 이해될 수 있다.
도 1은 실시예 1의 CFA-유도 만성 염증성 통증 연구에서 기술된 각 투여 그룹에 대한 기준선(CFB)으로부터의 평균 변환율을 도시하는 그래프이다. 데이타는 기준선 값으로부터 평균 ± SD 변화로서 표현된다.
도 2는 실시예 2에서 신경병증 통증 모델 연구에서 기술된 각 치료 그룹에 대한 기준선(CFB)으로부터 변화율로써 표현된 평균 발 움츠림 역치를 도시하는 그래프이다. 데이타는 평균 ± SEM으로서 플롯팅된다.
도 3은 실시예 4의 당뇨병 신경병 연구로부터 처리된 발에 대한 기준선(CFB)으로부터 투여후 30분에서 폰 프레이 변화를 도시하는 그래프이다.
도 4는 실시예 5의 신경병 통증 연구를 위한 CCl 모델에서 기술된 각 투여 그룹에 대한 기준선(CFB)으로부터의 평균 변환율을 도시하는 그래프이다. 데이타는 기준선 값으로부터 평균 ± SD 변화로서 표현된다.
도 5는 실시예 5의 CCl 모델에서 기술된 각 치료 그룹에 대한 화합물 A의 평균 혈장 농도를 도시하는 그래프이다.
정의
명세서에서 다르게 정의되지 않는 한, 다음 용어 및 문구는 다음의 의미를 갖는다:
"스피로-옥스인돌 화합물"은 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 지칭한다:
Figure pct00002
당해 화합물은, 전체가 본원에서 참조로서 도입되는 공개특허공보 WO 06/110917호에 개시되어 있다. 스피로-옥시인돌 화합물은 단일 에난티오머로서 또는 라세미체 또는 에난티오머의 비-라세미체 혼합물로서 존재할 수 있다. 스피로-옥스인돌 화합물의 하나의 에난티오머는 다음 화학식을 갖고,
Figure pct00003
본원에서 (S)-1'-{[5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일]메틸}스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온으로 명명된다. 이 에난티오머는 또한 본원에서 "화합물 A"로 식별된다. 본원에서 "화합물 A" 식별체의 사용은 유리 염기로서 또는 약제학적으로 허용되는 염으로서의 에난티오머를 포함하는 것으로 의도된다.
용어 "약"은, 본원에서 수치 "X" 앞에 배치될 때, X - X의 10% 내지 X + X의 10%까지 연장하는 범위 및 바람직하게는 X - X의 5% 내지 X + X의 5%까지 연장하는 범위를 지칭한다.
표현 "% w/w"는 고려되는 조성물의 전체 중량과 비교한 중량%를 지칭한다.
표현 "% w/v"는 용매의 소정 용적 중의 용질의 중량을 지칭한다. 예를 들면, PEG 50% w/v는 100 mL 용매 중의 PEG 50g이다.
"클라스레이트(Clathrate)"는, 기체, 액체 또는 화합물을 내포 착물로서 고정시켜, 당해 착물이 고체 형태로 취급될 수 있고 내포된 성분(또는 "게스트" 분자)를 후속적으로 용매의 작용 또는 용해에 의해 방출하는 물질을 지칭한다. 용어 "클라스레이트"는 문구 "내포 분자(inclusion molecule)" 또는 문구 "내포 착물(inclusion complex)"과 상호 교대로 사용될 수 있다. 본 발명에 사용하기 위해 고려되는 클라스레이트는 사이클로덱스트린으로부터 제조된다. 사이클로덱스트린은 다양한 분자와 클라스레이트(즉, 내포 화합물)를 형성하는 능력을 갖는 것으로 광범위하게 공지되어 있다. 예를 들면, 문헌[참조: Inclusion Compounds, edited by J.L. Atwood, J.E.D. Davies, and D.D. MacNicol, London, Orlando, Academic Press, 1984; Goldberg, I., "The Significance of Molecular Type, Shape and Complementarity in Clathrate Inclusion", Topics in Current Chemistry (1988), Vol. 149, pp. 2-44; Weber, E. er a/., "Functional Group Assisted Clathrate Formation - Scissor-Like and Roof-Shaped Host Molecules", Topics in Current Chemistry (1988), Vol. 149, pp. 45-135; and MacNicol, D.D. et al., "Clathrates and Molecular Inclusion Phenomena", Chemical Society Reviews (1978), Vol. 7, No. 1 , pp. 65-87]을 참조한다. 사이클로덱스트린 클라스레이트로의 전환은 특정 화합물의 안정성 및 용해도를 증가시켜 약제로서의 이들의 사용을 촉진시키는 것으로 공지되어 있다. 예를 들면, 문헌[참조: Saenger, W., "Cyclodextrin Inclusion Compounds in Research and Industry", Angew. Chem. Int. Ed. Engl. (1980), Vol. 19, pp. 344-362; 미국 특허 제4,886,788호 (Schering AG); 미국 특허 제6,355,627호 (Takasago); 미국 특허 제6,288,119호 (Ono Pharmaceuticals); 미국 특허 제6,14,969호 (Ono Pharmaceuticals); 미국 특허 제6,235,780호 (Ono Pharmaceuticals); 미국 특허 제6,262,293호 (Ono Pharmaceuticals); 미국 특허 제6,225,347호 (Ono Pharmaceuticals); 및 미국 특허 제4,935,446호 (Ono Pharmaceuticals)]을 참조한다.
"포유동물"은 사람 및 가축, 예를 들면, 실험 동물 및 애완 동물(예: 고양이, 개, 돼지, 소, 양, 염소, 염소, 말 및 래빗) 및 비가축 동물, 예를 들면, 야생동물 등을 포함한다.
"약제학적으로 허용되는 부형제" 또는 "부형제"는, 한정되는 것은 아니지만, 국소 투여용 약물 용량 형태를 생성하기 위해 본 발명의 스피로-옥스인돌 화합물과 배합되는 임의의 불활성 물질을 포함한다. 용어 "약제학적으로 허용되는 부형제"는, 이로써 한정되는 것은 아니지만, 임의의 용매, 투과 증강제, 산화방지제, 경화제(즉, 증량제), 연고 기제, 방호제, 흡수제, 보호제, 연화제, 보존제, 습윤제, 완충제, 애주번트, 생물이용성 증강제, 담체, 활주제, 감미제, 희석제, 염료/착색제. 향미 증강제, 가용화제(계면활성제 포함), 습윤제, 분산제, 현탁제, 안정화제 및 등장제를 포함하며, 이들은 약리학적 활성 성분의 국소 투여용 제형에서의 사용에 허용되는 것으로 미국 식품의약청, 유럽 의약청 또는 캐나다 보건부 등의 규제 당국에 의해 승인되었고/되었거나, 안전한 것으로 일반적으로 인지된 물질(GRAS 물질)로서 간주되고/되거나 미국 식품의약청에 의해 발행된 불활성 성분에 수록되어 있다. "약제학적으로 허용되는 부형제"는 또한 문헌[참조: Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Fox, 21st ed. 2005]에 수록된 허용되는 부형제를 포함할 수 있다. 예시적인 약제학적으로 허용되는 부형제는, 이로써 한정되는 것은 아니지만.
아스코르브산 및 에스테르;
벤질 알콜;
벤질 벤조에이트;
부틸화 하이드록시톨루엔("BHT");
부틸화 하이드록시아니솔("BHA");
카프릴/카프린 트리글리세라이드;
세틸 알콜;
킬레이트화제(예: EDTA 및 시트르산);
콜레스테롤;
가교결합된 아크릴산계 중합체(예: 카보폴®(Carbopol®);
데실 메틸 설폭사이드;
디에틸 세바케이트;
디메틸아민("DMA");
디메티콘;
디메틸설폭사이드;
디에틸렌 글리콜 모노 에테르(예: 트랜스큐톨®(Transcutol®) P);
디이소프로필 아디페이트(예: 세라필® 230);
에탄올;
플라비노이드;
글루타티온;
글리세린;
글리세롤 올레에이트/프로필렌 글리콜(예: 아를라셀 186);
글리세롤 모노올레에이트;
글리세롤 카프릴레이트/카프레이트 및 PEG-8(폴리에틸렌 글리콜) 카프릴레이트/카프레이트 착물; 카프릴로카프로일 마크로골글리세라이드(예: 라브라솔®(Labrasol®);
글리세롤 모노카프릴레이트(예: 캅물®(Capmul® MCM C8);
글리세롤 모노리놀레에이트(예: 마이신TM(MaisineTM) 35-1);
글리세릴 모노올레에이트(예: 페세올TM(PeceolTM);
글리세릴 모노스테아레이트;
헥실렌 글리콜;
하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린(HP-β-CD);
이소프로필 알콜;
이소프로필 미리스테이트;
라우로카프람(예: 아존®(Azone®));
라우로일 마크로골-32 글리세라이드(예: 겔루시레®(Gelucire®) 44/14);
마크로골-15 하이드록시스테아레이트(예: 솔루톨®(Solutol®) HS15);
중쇄 트리글리세라이드(예: 미글리올®(Miglyol®) 810, 미글리올® 840 또는 미글리올® 812);
메틸 라우레이트;
N-메틸-2-피롤리딘(예: 파르마솔브®(PHarmasolve®));
광유;
모노 디글리세라이드(예: 카프물®(Capmul®) MCM);
옥틸도데칸올;
올레산;
올레일 알콜;
땅콩유;
1,2-펜탄디올;
폴리솔베이트(예: 트윈®(Tween®) 80);
폴리에틸렌 글리콜(예: PEG-8, PEG 400, PEG 1000, PEG 3350, PEG 6000 또는 루트롤®(Lutrol®) E 400);
폴리옥실 35 피마자유(예: 크로모포어®(Cremophor®) EL);
폴리옥실 40 수소화 피마자유®(예: 크레모포어®) RH 40);
프로필렌 글리콜;
프로필렌 글리콜 디아세테이트;
프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트(예: 카프물 PG-8, 카프리올 90);
프로필렌 글리콜 모노라우레이트(예: 카프물 PG-12);
프로필렌 글리콜 모노올레에이트;
2-피롤리돈;
대두유;
스테아릴 알콜;
설포부틸에테르-β-사이클로덱스트린(예: 카피트솔®(Capitsol®));
토코페롤(예: 비타민 E 아세테이트);
α-토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 석시네이트(TPGS);
물 및
백색 와셀린
추가의 약제학적으로 허용되는 부형제가 본원에 개시되어 있다.
"용매"는 다른 물질, 예를 들면, 본 발명의 스피로-옥스인돌 화합물을 용이하게 용해시켜 용액을 형성하는 물질을 지칭한다. 본 발명의 목적상 적합한 용매는 폴리에틸렌 글리콜(예: PEG 400, PEG 100 및 PEG 3350), 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르(예: 트랜스큐톨®(Transcutol®)), 트윈 80, 알콜(예: 올레일 알콜, 및 스테아릴 알콜), 라브라솔®(Labrasol®), 카프릴산/카프르산 트리글리세라이드, 지방산 에스테르[예: 이소프로필 미리스테이트 및 디이소프로필 아디페이트(예: 세라필®(Ceraphyl® 230)], 디에틸 세바케이트, 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트(예: 카프물® PG-8), 프로필렌 글리콜 라우레이트(예: 카프물® PG-12), 모노 디글리세라이드(예: 카프물® MCM), 글리세릴 모노카프릴레이트(예: 카프물® MCM C8), 중쇄 트리글리세라이드, 헥실렌 글리콜, 글리세릴 모노-올레에이트(예: 페세올TM(PeceolTM)), 1,2-펜탄디올, 옥틸도데칸올, 글리세릴 모노-리놀레에이트(예: 마이신TM(MaisineTM) 35-1), 이소프로필 알콜, 글리세롤 올레에이트/프로필렌 글리콜(예: 아를라셀®(Arlacel®) 186), 광유, 물 및 글리세린을 포함한다.
"투과 증강제"는 약리학적 활성 성분, 바람직하게는 본 발명의 스피로-옥스인돌 화합물에 대한 피부 또는 점막의 투과성을 증가시켜, 활성 성분을 포유동물, 바람직하게는 사람의 피부 또는 점막을 통해 투과시키는 속도를 증가시키는 물질을 지칭한다. 본 발명의 목적상 적합한 투과 증강제는, 이로써 한정되는 것은 아니지만, 디메틸 설폭사이드(DMSO), 데실메틸설폭사이드, 라우로카프람(예: 아존®(Azone®)), 피롤리돈(예: 2-피롤리돈 및 N-메틸-2-피롤리딘(파마솔브®(Pharmasolve®)), 계면활성제, 알콜(예: 올레일 알콜), 올레산, 폴리에틸렌 글리콜(예: PEG 400), 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르(예: 트랜스큐톨®(Transcutol®)) 및 지방산 에스테르(예: 이소프로필 미리스테이트, 메틸 라우레이트, 글리세롤 모노올레에이트 및 프로필렌 글리콜 모노올레에이트)를 포함한다. 투과 증강제는 독립적으로 사용되거나 하나 이상이 본 발명의 약제학적 조성물에 사용될 수 있다.
"연고 기제"는 담체로서 작용하고 피부 내로의 투과를 증강시켜 약리학적 활성 성분, 바람직하게는 본 발명의 스피로-옥스인돌 화합물을 포유동물, 바람직하게는 사람의 치료 부분에 전달하는 물질을 지칭한다. 본 발명의 목적상 적합한 "연고 기제"는, 이로써 한정되는 것은 아니지만, 폴리에틸렌 글리콜(예: PEG 400 및 PEG 3350)을 포함한다. 연고 기제는 독립적으로 사용되거나 하나 이상이 본 발명의 약제학적 조성물에 사용될 수 있다.
"경화제"는 본 발명의 약제학적 조성물의 점도 및/또는 물리적 안정성을 증가시키는 물질을 지칭한다. 본 발명의 목적상 적합한 "경화제"는, 이로써 한정되는 것은 아니지만, 스테아릴 알콜, 카보폴, 디메티콘 및 중합체를 포함한다. 경화제는 독립적으로 사용되거나 하나 이상이 본 발명의 약제학적 조성물에 사용될 수 있다.
"산화방지제"는 또 다른 분자의 산화를 방지할 수 있는 물질을 지칭한다. 본 발명의 목적상 적합한 "산화방지제"는, 이로써 한정되는 것은 아니지만, 부틸화 하이드록시톨루엔(BHT), 부틸화 하이드록시아니솔(BHA), 토코페롤(예: 비타민 E 아세테이트), 플라비노이드, 글루타티온, 아스코르브산 및 이의 에스테르, DMSO 및 킬레이트화제(예: EDTA 및 시트르산)를 포함한다.
"약제학적으로 허용되는 염"은 산 및 염기 부가 염 둘 다를 포함한다.
"약제학적으로 허용되는 산 부기 염"은 생물학적이 아니거나 달리는 바람직하지 않은 유리 염기의 생물학적 효과 및 특성을 보유하는 염을 지칭하고, 이들은 무기 산, 예를 들면, 이로써 한정되는 것은 아니지만, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등, 및 유기 산, 예를 들면, 이로써 한정되는 것은 아니지만, 아세트산, 2,2-디클로로아세트산, 아디프산, 알긴산, 아스코르브산, 아스파르트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 4-아세트아미도벤조산, 캄포르산, 캄포르-10-설폰산, 카프릭산, 카프로산, 카프릴산, 카본산, 신남산, 시트르산, 사이클람산, 도데실황산, 에탄-1,2-디설폰산, 에탄설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 포름산, 푸마르산, 갈락타르산, 겐티신산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루쿠론산, 글루탐산, 글루타르산, 2-옥소-글루타르산, 글리세로포스포린산, 글리콜산, 히푸르산, 이소부티르산, 락트산, 락토비온산, 라우린산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메탄설폰산, 점액산, 나프탈렌-1,5-디설폰산, 나프탈렌-2-설폰산, 1-하이드록시-2-나프토산, 니코틴산, 올레산, 오로트산, 옥살산, 팔미트산, 파모산, 프로피온산, 피로글루탐산, 피루브산, 살리실산, 4-아미노살리실산, 세박산, 스테아르산, 석신산, 타르타르산, 티오시안산, p-톨루엔설폰산, 트리플루오로아세트산, 운데실렌산 등으로 형성된다.
"약제학적으로 허용되는 염기 부가 염"은 생물학적으로 아니거나 바람직하지 않은 유리산의 생물학적 효과 및 특성을 보유하는 염을 지칭한다. 이들 염은 유리 산에 무기 염기 또는 유기 염기의 첨가로부터 제조된다. 무기 염기로부터 유도된 염에는, 이로써 한정되는 것은 아니지만, 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄 염 등이 포함된다. 바람직한 무기 염은 암모늄, 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘 염이다. 유기 염기로부터 유도된 염에는, 이로써 한정되는 것은 아니지만, 1급, 2급 및 3급 아민, 천연 발생 치환된 아민을 포함하는 치환된 아민, 사이클릭 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예를 들면, 암모니아, 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 디에탄올아민, 에탄올아민, 데안올, 2-디메틸아미노에탄올, 2-디에틸아미노에탄올, 디사이클로헥실아민, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, 하이드라브아민, 콜린, 베타인, 베네트아민, 벤자틴, 에틸렌디아민, 글루코사민, 메틸글루카민, 테오브로민, 트리에탄올아민, 트로메타민, 푸린, 피페라진, 피페리딘, N-에틸피페리딘, 폴리아민 수지 등의 염이 포함된다. 특히 바람직한 유기 염기는 이소프로필아민, 디에틸아민, 에탄올아민, 트리메틸아민, 디사이클로헥실아민, 콜린 및 카페인이다.
"약제학적 조성물"은 본 발명의 스피로-옥스인돌 화합물과, 포유동물, 예를 들면, 사람에게 스피로-옥스인돌 화합물의 국소 투여를 위해 당해 기술분야에서 일반적으로 허용되는 매개체의 제형을 지칭한다. 이러한 매개체는 모든 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함한다. 본 명세서의 목적상, 문구 "약제학적 조성물"은 문구 "약제학적 제형"과 상호 교환될 수 있다.
"나트륨 채널 매개된 질환 또는 상태"는 나트륨 채널의 조절에 의해 경감되거나 완화되는 질환 또는 상태를 지칭하고, 이로써 한정되는 것은 아니지만, 통증 또는 대상포진후 신경통이다. 나트륨 채널 매개된 질환 또는 상태의 추가의 예는 하기에 기재되어 있다.
"치료학적 유효량"은, 포유동물, 바람직하게는 사람에게 투여되는 경우, 하기 정의된 바와 같이, 포유동물, 바람직하게는 사람에서 지시된 질환 또는 상태의 치료를 달성하는데 충분한 본 발명의 스피로-옥스인돌 화합물 또는 본 발명의 약제학적 조성물의 양을 지칭한다. "치료학적 유효량"을 구성하는 스피로-옥스인돌 화합물 또는 약제학적 조성물의 양은 스피로-옥스인돌 화합물, 약제학적 조성물, 질환 또는 상태의 성질 및 이의 중증도, 치료되는 포유동물의 건강에 영향을 미치는 기타 상태(예: 연령, 체중, 일반 건강) 및 투여 방식 뿐만 아니라 사용된 약제학적 조성물 성분의 효능, 생물이용능 및 생체내 반감기에 따라 좌우되지만, 자신의 지식 및 본 명세서의 개시와 관련하여 당업자가 통상적으로 결정할 수 있다.
본원에 사용된 "치료하는" 또는 "치료"는 목적하는 질환 또는 상태를 갖는 포유동물, 바람직하게는 사람에서 목적하는 질환 또는 상태의 치료를 포괄하며,
(i) 포유동물이 상태에 사전 노출되었으나 이를 갖는 것으로 진단되지 않은 경우, 포유동물에서 당해 질환 또는 상태가 발생하는 것을 예방하고,
(ii) 당해 질환 또는 상태를 억제, 즉 이의 발달을 저지하며,
(iii) 당해 질환 또는 상태를 완화, 즉 당해 질환 또는 상태의 퇴화를 유발하고,
(iv) 당해 질환 또는 상태로부터 발생하는 징후를 완화시키는 것을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "질환" 및 "상태"는 상호 교대로 사용될 수 있거나, 특정한 병 또는 상태가 공지된 원인물질을 가질 수 없고(그러므로 인과관계가 아직 밝혀지지 않은), 따라서 질환으로서는 아직 인정되지 않았으나 바람직하지 않은 상태 또는 징후로서 인정된다는 점에서 상이할 수 있다(여기서, 다소간 특정 세트의 징후는 임상의에 의해 확인되었다).
"무통각"은 정상적으로 고통스러울 수 있는 자극에 반응하는 통증의 부재를 지칭한다.
"이질통"은 압력 또는 광 접촉 등의 정상적 무해 감각이 매우 고통스러운 것으로 인지되는 상태를 지칭한다.
본 발명의 양태
본 발명의 요약에서 상기한 본 발명의 다양한 양태 중에서, 특정 양태가 바람직하다.
본 발명의 요약에서 상기한 바와 같은 본 발명의 약제학적 조성물 중에서, 한 가지 양태는 에난티오머, 라세미체 또는 에난티오머의 비라세미체 혼합물로서 치료학적 유효량의 스피로-옥스인돌 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 및 정의에서 상기한 바와 같은 약제학적으로 허용되는 부형제의 예시적 목록으로부터 선택된 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이다.
또 다른 양태는 에난티오머, 라세미체 또는 에난티오머의 비-라세미체 혼합물로서 치료학적 유효량의 스피로-옥스인돌 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이고, 여기서 약제학적으로 허용되는 부형제는 하나 이상의 용매, 임의로 하나 이상의 투과 증강제, 임의로 하나 이상의 경화제, 임의로 하나 이상의 연고 기제 및 임의로 하나 이상의 산화방지제로부터 선택된다.
또 다른 양태는 에난티오머, 라세미체 또는 에난티오머의 비-라세미체 혼합물로서 치료학적 유효량의 스피로-옥스인돌 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 둘 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이고, 여기서 약제학적으로 허용되는 부형제는 하나 이상의 투과 증강제, 임의로 하나 이상의 경화제, 임의로 하나 이상의 연고 기제 및 임의로 하나 이상의 산화방지제로부터 선택된다.
또 다른 양태는 에난티오머, 라세미체 또는 에난티오머의 비-라세미체 혼합물로서 치료학적 유효량의 스피로-옥스인돌 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 둘 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이고, 여기서 약제학적으로 허용되는 부형제는 하나 이상의 용매, 하나 이상의 투과 증강제, 하나 이상의 경화제, 하나 이상의 연고 기제 및 임의로 하나 이상의 산화방지제로부터 선택된다.
또 다른 양태는 에난티오머, 라세미체 또는 에난티오머의 비-라세미체 혼합물로서 치료학적 유효량의 스피로-옥스인돌 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이고, 여기서 약제학적으로 허용되는 부형제 중의 하나는 폴리에틸렌 글리콜, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 폴리솔베이트, 알콜, 카르필로카프로일 마크로골글리세라이드, 카프릴산/카프린산 트리글리세라이드, 지방산 에스테르, 디에틸 세바케이트, 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트, 프로필렌 글리콜 라우레이트, 모노 디글리세라이드, 글리세릴 모노카프릴레이트, 중쇄 트리글리세라이드, 헥실렌 글리콜, 글리세릴 모노올레에이트, 1,2-펜탄디올, 옥틸도데칸올, 글리세릴 모노-리놀레에이트, 글리세롤 올레에이트/프로필렌 글리콜, 광유, 물 및 글리세린으로부터 선택된 용매이다.
또 다른 양태는 에난티오머, 라세미체 또는 에난티오머의 비-라세미체 혼합물로서 치료학적 유효량의 스피로-옥스인돌 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이고, 여기서 약제학적으로 허용되는 부형제 중의 하나는 디메틸 설폭사이드, 데실메틸설폭사이드, 라우로카프람, 피롤리돈, 계면활성제, 알콜, 올레산, 폴리에틸렌 글리콜, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 및 지방산 에스테르로부터 선택된 투과 증강제이다.
또 다른 양태는 에난티오머, 라세미체 또는 에난티오머의 비-라세미체 혼합물로서 치료학적 유효량의 스피로-옥스인돌 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이고, 여기서 약제학적으로 허용되는 부형제 중의 하나는 스테아릴 알콜, 카보폴, 디메티콘 및 중합체로부터 선택된 경화제이다.
또 다른 양태는 에난티오머, 라세미체 또는 에난티오머의 비-라세미체 혼합물로서 치료학적 유효량의 스피로-옥스인돌 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이고, 여기서 약제학적으로 허용되는 부형제 중의 하나는 폴리에틸렌 글리콜로부터 선택된 연고 기제이다.
또 다른 양태는 에난티오머, 라세미체 또는 에난티오머의 비-라세미체 혼합물로서 치료학적 유효량의 스피로-옥스인돌 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이고, 여기서 약제학적으로 허용되는 부형제 중의 하나는 부틸화 하이드록시톨루엔, 부틸화 하이드록시아니솔, 토코페롤, 플라비노이드, 글루타티온, 아스코르브산 및 에스테르, 디메틸 설폭사이드 및 킬레이트제로부터 선택된 산화방지제이다.
또 다른 양태는 에난티오머, 라세미체 또는 에난티오머의 비-라세미체 혼합물로서 치료학적 유효량의 스피로-옥스인돌 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이고, 여기서 각각의 약제학적으로 허용되는 부형제는 약 0.01% w/w 내지 약 99% w/w의 농도로 존재한다.
또 다른 양태는 에난티오머, 라세미체 또는 에난티오머의 비-라세미체 혼합물로서 치료학적 유효량의 스피로-옥스인돌 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이고, 여기서 제1 약제학적으로 허용되는 부형제는 약 30% w/w 내지 약 70% w/w의 농도로 존재하는 용매이고, 제2 약제학적으로 허용되는 부형제는 약 2% w/w 내지 약 25% w/w의 농도로 존재하는 투과 증강제이고, 제3 약제학적으로 허용되는 부형제는 약 1% w/w 내지 약 10% w/w의 농도로 존재하는 투과 증강제이고, 제4 약제학적으로 허용되는 부형제는 약 1% w/w 내지 약 25% w/w의 농도로 존재하는 투과 증강제이고, 제5 약제학적으로 허용되는 부형제는 약 0.1% w/w 내지 약 10% w/w의 농도로 존재하는 경화제이고, 제6 약제학적으로 허용되는 부형제는 약 0.01% w/w 내지 약 2% w/w의 농도로 존재하는 산화방지제이고, 제7 약제학적으로 허용되는 부형제는 약 10% w/w 내지 약 50% w/w의 농도로 존재하는 연고 기제이다.
또 다른 양태는 에난티오머, 라세미체 또는 에난티오머의 비-라세미체 혼합물로서 치료학적 유효량의 스피로-옥스인돌 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이고, 여기서 제1 약제학적으로 허용되는 부형제는 약 45% w/w 내지 약 55% w/w의 농도로 존재하는 용매이고, 제2 약제학적으로 허용되는 부형제는 약 5% w/w 내지 약 15% w/w의 농도로 존재하는 투과 증강제이고, 제3 약제학적으로 허용되는 부형제는 약 2.5% w/w 내지 약 7.5% w/w의 농도로 존재하는 투과 증강제이고, 제4 약제학적으로 허용되는 부형제는 약 2.5% w/w 내지 약 7.5% w/w의 농도로 존재하는 투과 증강제이고, 제5 약제학적으로 허용되는 부형제는 약 0.1% w/w 내지 약 7.5% w/w의 농도로 존재하는 경화제이고, 제6 약제학적으로 허용되는 부형제는 약 0.05% w/w 내지 약 1% w/w의 농도로 존재하는 산화방지제이고, 제7 약제학적으로 허용되는 부형제는 약 15% w/w 내지 약 30% w/w의 농도로 존재하는 연고 기제이다.
또 다른 양태는 에난티오머, 라세미체 또는 에난티오머의 비-라세미체 혼합물로서 치료학적 유효량의 스피로-옥스인돌 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; PEG 400 및 PEG3350으로부터 선택된 용매, 트랜스큐톨®(Transcutol®) P, 올레일 알콜 및 이소프로필 미리스테이트로부터 선택된 하나 이상의 투과 증강제, 스테아릴 알콜로부터 선택된 경화제, PEG400 및 PEG 3350으로부터 선택된 연고 기제 및 부틸화 하이드록시톨루엔으로부터 선택된 산화방지제로부터 선택된 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이다.
이러한 양태 중에서, 추가의 양태는 에난티오머, 라세미체 또는 에난티오머의 비-라세미체 혼합물로서 치료학적 유효량의 스피로-옥스인돌 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 약제학적 조성물이고, 여기서 PEG 400은 약 30% w/w 내지 약 70% w/w의 농도로 존재하고, 트랜스큐톨® P는 약 2% w/w 내지 약 25% w/w의 농도로 존재하고, 올레일 알콜은 약 1% w/w 내지 약 10% w/w의 농도로 존재하고, 이소프로필 미리스테이트는 약 1% w/w 내지 약 25% w/w의 농도로 존재하고, 스테아릴 알콜은 약 0.1% w/w 내지 약 10% w/w의 농도로 존재하고, BHT는 약 0.01% w/w 내지 약 2% w/w의 농도로 존재하고, EPG 3350은 약 10% w/w 내지 약 50% w/w의 농도로 존재한다.
이러한 양태 중에서, 추가의 양태는 에난티오머, 라세미체 또는 에난티오머의 비-라세미체 혼합물로서 치료학적 유효량의 스피로-옥스인돌 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 약제학적 조성물이고, 여기서, PEG 400은 약 45% w/w 내지 약 55% w/w의 농도로 존재하고, 트랜스큐톨® P는 약 5% w/w 내지 약 15% w/w의 농도로 존재하고, 올레일 알콜은 약 2.5% w/w 내지 약 7.5% w/w의 농도로 존재하고, 이소프로필 미리스테이트는 약 2.5% w/w 내지 약 7.5% w/w의 농도로 존재하고, 스테아릴 알콜은 약 0.1% w/w 내지 약 7.5% w/w의 농도로 존재하고, BHT는 약 0.05% w/w 내지 약 1% w/w의 농도로 존재하고, PEG 3350은 약 15% w/w 내지 약 30% w/w의 농도로 존재한다.
상기 모든 양태 중에서, 추가의 양태는 스피로-옥스인돌 화합물이 약 0.1% w/w 내지 약 10% w/w의 농도로 존재하는 것이다.
이러한 양태 중에서, 추가의 양태는 스피로-옥시인돌 화합물이 약 2% w/w 내지 약 8% w/w의 농도로 존재하는 것이다.
상기 모든 양태 중에서, 추가의 양태는 약제학적 조성물이, 당해 약제학적 조성물 중, 스피로-옥스인올 화합물을 2.0% w/w의 농도, PEG 400을 52.9% w/w의 농도, 트랜스큐톨® P를 10% w/w의 농도, 올레일 알콜을 5% w/w의 농도, 이소프로필 미리스테이트를 5% w/w의 농도, 스테아릴 알콜을 5% w/w의 농도, 부틸화 하이드록시톨루엔을 0.1% w/w의 농도 및 PEG 3350을 20% w/w의 농도로 포함하는 것이다.
상기 모든 양태 중에서, 추가의 양태는 약제학적 조성물이, 당해 약제학적 조성물 중, 스피로-옥스인올 화합물을 4% w/w의 농도, PEG 400을 50.9% w/w의 농도, 트랜스큐톨® P를 10% w/w의 농도, 올레일 알콜을 5% w/w의 농도, 이소프로필 미리스테이트를 5% w/w의 농도, 스테아릴 알콜을 5% w/w의 농도, 부틸화 하이드록시톨루엔을 0.1% w/w의 농도 및 PEG 3350을 20% w/w의 농도로 포함하는 것이다.
상기 모든 양태 중에서, 추가의 양태는 약제학적 조성물이, 당해 약제학적 조성물 중, 스피로-옥스인올 화합물을 4% w/w의 농도, PEG 400을 50.9% w/w의 농도, 트랜스큐톨® P를 5% w/w의 농도, 올레일 알콜을 5% w/w의 농도, 이소프로필 미리스테이트를 5% w/w의 농도, 스테아릴 알콜을 10% w/w의 농도, 부틸화 하이드록시톨루엔을 0.1% w/w의 농도 및 PEG 3350을 20% w/w의 농도로 포함하는 것이다.
상기 모든 양태 중에서, 추가의 양태는 약제학적 조성물이, 당해 약제학적 조성물 중, 스피로-옥스인올 화합물을 8% w/w의 농도, PEG 400을 46.9% w/w의 농도, 트랜스큐톨® P를 10% w/w의 농도, 올레일 알콜을 5% w/w의 농도, 이소프로필 미리스테이트를 5% w/w의 농도, 스테아릴 알콜을 5% w/w의 농도, 부틸화 하이드록시톨루엔을 0.1% w/w의 농도 및 PEG 3350을 20% w/w의 농도로 포함하는 것이다.
상기 모든 양태 중에서, 추가의 양태는 스피로-옥스인돌 화합물이 하기 화학식 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 것이다:
Figure pct00004
발명의 요약에서 상기한 바와 같이, 포유동물에서 나트륨 채널 매개된 질환 또는 상태를 치료, 예방 또는 완화시키는 방법 중에서, 한 가지 양태는 본 발명의 약제학적 조성물의 상기 임의 양태의 치료학적 유효량의 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 포유동물, 바람직하게는 사람에게 국소 투여하는 것을 포함한다.
이러한 양태 중에서, 추가의 양태는 상기 질환 또는 상태가 신경병증 통증, 염증성 통증, 내장 통증, 대상포진후 신경통, 암 통증, 화학요법 통증, 외상 통증, 수술 통증, 수술후 통증, 소양증, 골관절염, 삼차 신경통, 가족성 피부홍통증, 원발성 피부홍통증, 가족성 직장 통증, 출산 고통, 산통, 신경성 방광, 궤양성 대장염, 만성 통증, 지속성 통증, 말초 매개 통증, 중심 매개 통증, 만성 두통, 편두통 두통, 공동 두통, 긴장성 두통, 환지통, 말초 신경 손상 및 이의 조합 상태로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것이다.
본 발명의 약제학적 조성물 및 본 발명의 약제학적 조성물을 사용하는 방법의 구체적인 양태는 하기에 보다 상세하게 기재되어 있다.
본 발명의 약제학적 조성물의 효용
본 발명은, 치료학적 유효량의 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 포유동물, 예를 들면, 사람에게 국소 투여함으로써, 포유동물에서 나트륨 채널 매개된 질환 또는 상태, 바람직하게는 통증과 관련된 질환 또는 상태, 예를 들면, 대상포진후 신경통, 골관절염 및 지속적 수술후 통증의 치료에 사용하기 위한, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제 및 치료학적 유효량의 스피로-옥스인돌 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 특히 중요한 나트륨 채널 매개된 질환 또는 상태는 나트륨 채널의 조절, 바람직하게는 억제(또는 차단)에 의해 경감되거나 완화되는 질환 또는 상태이다. 바람직하게는, 본 발명의 나트륨 채널 매개된 질환 또는 상태는, 이로써 한정되는 것은 아니지만, 통증 또는 대상포진후 신경통을 포함하는 신경 전위 나트륨 채널(NaV's)의 조절, 바람직하게는 억제(또는 차단)에 의해 경감 또는 완화되는 질환 또는 상태이다.
따라서, 본 발명은, 치료학적 유효량의 본 발명의 약제학적 조성물을 포유동물에게 투여함을 포함하는, 포유동물, 바람직하게는 사람에서, 다발성 경화증을 포함하는 다른 신경 질환 뿐만 아니라, 이로써 한정되는 것은 아니지만, 통증, 대상포진후 신경통(PHN), 수술후 통증, 소양증, HIV와 관련된 통증, HIV 치료 유도된 신경병, 삼차 신경병, 가족성 선단홍통, 원발성 선단홍통증, 가족성 직장통, 유디니아, 열 감도, 다발성 경화증(MS)과 관련된 통증, 근위축성 측색 경화증(ALS), 통증성 당뇨병성 신경병, 말초 신경병, 관절염, 류마티스성 관절염, 골관절염, 건염, 점액낭염, 근골격 염좌, 건초염, 슬개 연골 연화증, 근염, 근긴장증(SCN4A-관련 근긴장증을 포함하지만, 이에 제한되지 않음), 이상근긴장증, 횡문근변성, 발작적 실조증, 근무력증 증후군, 악성 고열, 나트륨 채널 독소 관련 병, 암 통증, 하지 불안 증후군, 결합 조직염 및 신경변성 질환으로부터 선택된 다양한 나트륨 채널 매개 질환 또는 상태를 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 목적상 또는 본원에서 달리 명시하지 않는 한, 용어 "통증"은 모든 범주의 통증을 지칭하며, 이로써 한정되는 것은 아니지만, 신경병증 통증, 염증성 통증, 통각반응 통증, 특발성 통증, 신경병성 통증, 구안지 통증, 화상 통증, 체성 통증, 내장 통증, 근근막 통증, 치통, 암 통증, 화학요법 통증, 외상 통증, 수술 통증, 수술후 통증, 산통, 분만 통증, 작열통, 상완신경총 이상증, 급성 통증(예: 근골격 및 수술후 통증), 만성 통증, 지속성 통증, 말초 매개된 통증, 중심 매개된 통증, 두통과 관련된 상태, 환지통, 말초 신경 손상, 발작후 통증, 시상 병변, 신경근증, HIV 통증, 대상포진후 통증 및 이의 조합을 포함하는 것으로 인정된다.
가려움으로 통상 공지되어 있고 소양증으로도 공지되어 있는 소양증은 통상적인 피부학적 상태이다. 소양증의 정확한 원인은 복잡하고 불완전하게 이해되고 있지만, 일부가 통증 반응을 매개하는 감지 뉴런에 의해 매개되는 것으로 오랫동안 알려져 왔다. 가려움 충격의 전달은 긁음에 대한 욕구 또는 반사를 유도하는 불쾌한 느낌을 일으킨다.
신경생물학 수준으로부터, 가려움과 통증의 특이적 매개인자의 공유 복잡성, 관련된 신경 경로 및 중심 프로세스가 존재하는 것으로 생각되고, 최근의 데이타는 통증- 및 가려움-관련 말초 매개인자 및/또는 수용체 사이에 광범위한 중복이 존재하는 것을 시사한다[참조: Ikoma et al., Nature Reviews Neuroscience, 7: 535-547, 2006]. 현저하게는, 통증 및 가려움은 말초 신경계 및 중추 신경계에서 신경 감작화의 유사한 메카니즘을 갖지만, 또한 흥미로운 차이를 나타낸다.
예를 들면, 긁는 것으로부터의 온건한 통증 자극은 가려운 느낌을 없애는데 효과적이다. 대조적으로, 오피오이드 등의 진통제는 심각한 소양증을 생성할 수 있다. 통증과 가려움 사이의 길항적 상호작용은 가려움 치료에서 개발될 수 있고, 현재의 연구는 장래의 진통 및 항소양증 치료를 위한 통상의 표적을 동정하는데 집중된다. 화합물 A 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염은 1 mg/Kg 내지 100 mg/Kg 범위의 경구 용량에서 다수의 동물 모델에서 진통 효과를 갖는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 에난티오머로서 화합물 A 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염은 소양증 치료에 유용할 수 있다.
소양증의 유형은, 이로써 한정되는 것은 아니지만,
(a) 건선성 소양증, 혈액투석에 기인한 가려움, 및 피부 질환(예: 피부염), 전신 질환, 신경병, 심인성 인자 또는 이들의 혼합에 의해 유발되는 가려움;
(b) 알러지 반응, 벌레 물림, 과민증(예: 건조 피부, 습진, 건선), 여드름, 염증 상태 또는 손상에 의해 유발된 가려움;
(c) 예를 들면, 항생제, 항바이러스제 및 항히스타민제 등의 또 다른 치료제의 투여로부터 피부 자극 또는 염증 효과; 및
(d) 대상포진후 신경통과 관련된 가려움 등의 바이러스 감염에 의해 유발된 가려움을 포함한다.
나트륨 채널 차단제로서 본 발명의 스피로-옥스인돌 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 일반 용도는 공개특허공보 WO 06/110917호에 기재되어 있다. 특히, 나트륨 채널 이온 유동의 매개, 특히 억제에 있어서 본 발명의 약제학적 조성물에 사용된 스피로-옥스인돌 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 일반 용도는 공개특허공보 WO 06/110917호에 기재된 분석법을 사용하여 측정되었다. 나트륨 채널 매개된 질환 또는 상태의 치료에 있어서 본 발명의 약제학적 조성물에 사용된 화합물 A 또는 약제학적으로 허용되는 염의 일반 용도는 이러한 질환 및 상태의 치료에 있어서 스피로-옥스인돌 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 효능을 입증하기 위해 산업 표준 동물 모델 및 공개특허공보 WO 06/110917호에 개시된 동물 모델에서 확립될 수 있다.
따라서, 본 발명은, 상기 기재된 치료학적 유효량의 본 발명의 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여함을 포함하는, 포유동물에서 전위-의존성 나트륨 채널, 바람직하게는 신경 전위 나트륨 채널의 이온 유동의 억제를 통해 포유동물, 바람직하게는 사람의 다양한 나트륨 채널-매개된 질환 또는 상태, 바람직하게는 신경 전위 나트륨 채널 매개 질환 또는 상태를 치료하는 방법을 제공한다.
상기 언급한 바와 같이, 본 발명의 약제학적 조성물은 나트륨 채널 매개 질환 또는 상태, 바람직하게는 신경 전위 나트륨 채널-매개 질환 또는 상태를 치료하는 데 유용하다. 특히, 본 발명의 약제학적 조성물은 NaV1.1, NaV1.2, NaV1.3, NaV1.4, NaV1.5, NaV1.6, NaV1.7, NaV1.8 또는 NaV1.9로부터 선택된 하나 이상의 신경 전위 나트륨 채널 채널의 활성화 또는 과다활성이 질환 또는 상태와 연루되어 있는 질환 또는 상태의 중증도를 치료하거나 경감시키는 데 유용하다. 바람직하게는, 본 발명의 약제학적 조성물은 NaV1.7의 활성화 또는 과다활성이 질환 또는 상태, 예를 들면, 통증 또는 대상포진후 신경통과 연루되어 있는 질환 또는 상태의 중증도를 치료하거나 경감시키는 데 유용하다.
따라서, 본 발명은, 상기 기재한 바와 같은 본 발명의 치료학적 유효량의 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여함을 포함하는, NaV1.1, NaV1.2, NaV1.3, NaV1.4, NaV1.5, NaV1.6, NaV1.7, NaV1.8 또는 NaV1.9로부터 선택된 하나 이상의 신경 전위 나트륨 채널 채널의 활성화 또는 과다활성이 질환, 상태 또는 장애와 연루되어 있는 질환, 상태 또는 장애의 중증도를 치료하거나 경감시키는 방법을 제공한다.
본 발명의 약제학적 조성물의 용도에 대한 추가의 개시는 하기에 기재되어 있다.
본 발명의 스피로 - 옥스인돌 화합물의 제조
본 발명의 약제학적 조성물에 사용된 에난티오머, 라세미체 또는 에난티오머의 비-라세미 혼합물로서 스피로-옥스인돌 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염은 공개특허공보 WO 06/110917호에 기술된 방법 또는 당해 기술분야의 통상의 지식을 가진 자에게 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 화합물 A 및 이의 상응하는 (R)-에난티오머, 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염은 관련 명세서가 전적으로 본원에서 기술되는 공개특허공보 WO 2011/002708호에 기술된 방법 또는 당해 기술분야의 통상의 지식을 가진 자에게 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
화합물 A 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 및 이의 상응하는 (R)-에난티오머는 다음 반응식에서 이하 기술되는 바와 같이 키랄성 고압 액체 크로마토그래피 방법 또는 모의실험된 이동상 크로마토그래피 방법을 사용하여 스피로-옥스인돌 화합물의 분해로 제조할 수 있고, 여기서 "키랄성 HPLC"는 키랄성 고압 액체 크로마토그래피를 의미하고, "SMB"는 모의실험된 이동상 크로마토그래피를 의미한다:
[반응식]
Figure pct00005
당해 기술분야의 통상의 지식을 가진 자 중의 한명은 개별 에난티오머의 분해용으로 적합한 상기 반응식에서의 변동을 인지할 것이다.
또는, 화합물 A 및 이의 상응하는 (R)-에난티오머는 공지되거나, 공지된 것들과 유사한 공정을 사용하여 용이하게 제조되는 키랄성 출발 물질로부터 합성할 수 있다.
바람직하게는, 본원에서 기술된 분해 방법으로 수득된 화합물 A는 실질적으로 (R)-에난티오머를 함유하지 않거나, 단지 미량의 (R)-에난티오머를 함유한다.
다음 합성 실시예는 상기 반응식에 의해 기술된 분해 방법을 예시하는 기능을 하고, 본 발명의 범위를 제한하고자 하지 않는다.
합성 실시예 1
1'-{[5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일]메틸}스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온(스피로-옥스인돌 화합물)의 합성
Figure pct00006
공개특허공보 WO 06/110917호에 기술된 방법에 따라 제조될 수 있는 스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온(1.0g, 3.6mmol) 및 아세톤(50mL) 중의 탄산세슘(3.52g, 11mmol)의 현탁액에 2-브로모메틸-5-트리플루오로메틸푸란(1.13g, 3.9mmol)을 한번에 첨가하고, 반응 혼합물을 55 내지 60℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 주위 온도로 냉각시, 반응 혼합물을 여과시키고, 여액을 감압하에 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/헥산(1/9-1/1)으로 용출시키면서 컬럼 크로마토그래피에 적용시켜 1'-{[5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일]메틸}스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온, 즉, 스피로-옥스인돌 화합물(1.17g, 76%)을 백색 고체로서 수득했다: mp 139-141℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.32-6.97 (m, 5H), 6.72 (d, J = 3.24 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.07 (s, 1H), 5.90-5.88 (m, 2H), 5.04 (ABq, 2H), 4.74 (ABq, 2H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 176.9, 155.7, 153.5, 148.8, 142.2, 141.9, 140.8, 140.2, 139.7, 139.1, 132.1, 129.2, 124.7, 124.1, 123.7, 121.1, 120.1, 117.6, 114.5, 114.4, 110.3, 109.7, 103.0, 101.9, 93.8, 80.0, 57.8, 36.9; MS (ES+) m/z 430.2 (M + 1), 452.2 (M + 23); C22H14F3NO5에 대한 계산치: C, 61.54%; H, 3.29%; N, 3.26%; 실측치: C, 61.51 %; H, 3.29%; N, 3.26%.
합성 실시예 2
키랄성 HPLC에 의한 스피로-옥스인돌 화합물의 분해
스피로-옥스인돌 화합물을 다음 조건하에 키랄성 HPLC에 의해 화합물 A 및 상응하는 (R)-에난티오머로 분해했다:
컬럼: Chiralcel® OJ-RH; 20 mm I.D. χ 250 mm, 5 mic; Lot: OJRH CJ- EH001 (Daicel Chemical Industries, Ltd)
용출제: 아세토니트릴/물 (60/40, v/v, 등용매)
유속: 10mL/분
작동 시간: 60분
적재: 1mL의 아세토니트릴 중의 100mg의 화학식 I의 화합물
온도: 주위 온도
상기 키랄성 HPLC 조건하에, (R)-에난티오머, 즉, (R)-1'-{[5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일]메틸}스피로[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 제1 분획으로서 백색 고체로서 분리했다; ee(에난티오머성 과잉율) >99% (분석적 OJRH, 물 중의 55% 아세토니트릴); mp 103-105℃; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.32-6.99 (m, 5H), 6.71 (d, J = 3.35 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.05 (s, 1H), 5.89 (ABq, 2H), 5.03 (ABq, 2H), 4.73 (ABq, 2H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 177.2, 155.9, 152.0, 149.0, 142.4, 142.0, 141.3, 132.0, 129.1, 123.9, 120.6, 119.2, 117.0, 112.6, 109.3, 108.9, 103.0, 101.6, 93.5, 80.3, 58.2, 36.9; MS (ES+) m/z 430.2 (M + 1), [α]D -17.46 (c 0.99, DMSO). 화합물 A, 즉, (S)-1'-{[5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일]메틸}스피로-[푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 제2 분획으로서 백색 고체로서 분리했다; ee(에난티오머성 과잉율) > 99% (분석적 OJRH, 물 중의 55% 아세토니트릴); mp 100-102℃; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.32-6.99 (m, 5H), 6.71 (d, J = 3.43 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.05 (s, 1H), 5.89 (ABq, 2H), 5.03 (ABq, 2H), 4.73 (ABq, 2H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 177.2, 155.9, 152.0, 149.0, 142.4, 142.0, 141.3, 132.0, 129.1, 123.9, 120.6, 119.2, 117.0, 112.6, 109.3, 108.9, 103.0, 101.6, 93.5, 80.3, 58.2, 36.9; MS (ES+) m/z 430.2 (M + 1), [α]D +14.04 (c 0.99, DMSO).
합성 실시예 3
SMB 크로마토그래피에 의한 스피로-옥스인돌 화합물의 분리
스피로-옥스인돌 화합물을 다음 조건하에 SMB 크로마토그래피로 화합물 A 및 상응하는 (R)-에난티오머로 분리했다:
추출물: 147.05mL/분
라피네이트: 76.13mL/분
용출제: 183.18mL/분
공급: 40mL/분
재순환: 407.88mL/분
작동 시간: 0.57분
온도: 25℃
압력: 46bar
공급 용액(1.0L의 이동상(아세토니트릴/메탄올/트리플루오로아세트산의 25:75:0.1(v:v:v) 혼합물) 중의 화학식 (I)의 화합물 25g)을 정지상으로서 키랄팩 AD 110g(컬럼당, 9.6cm, 4.8cm I.D.)을 함유하는 2-2-2-2 배열로 8개의 동일한 컬럼이 장착된 SMB 시스템(Novasep Licosep Lab Unit)에 연속 주입시켰다. 제1 용출 에난티오머((R)-에난티오머)는 라미네이트 스트림에 함유시키고, 제2 용출 에난티오머(화합물 A)는 추출물 스트림에 함유시켰다. SMB 분해로부터 수득된 화합물 A 및 (R)-에난티오머의 특성화 데이터는 키랄성 HPLC를 사용하여 상기 수득된 것과 동일했다.
본 발명의 약제학적 조성물의 제조
본 발명의 약제학적 조성물의 제조는 당해 기술분야의 통상의 지식을 가진 자의 기술 내에 속하는 통상의 약제학적 제형화 기술, 약물 화학 등을 사용한다. 이러한 기술은 문헌에 충분히 설명된다. 약제학적 조성물의 제조는, 예를 들면, 본원에 참조로 인용된 문헌[참조: Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st edition (Lippincott Williams & Wilkins, (2005) and Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 8th Ed. (Med, PA: Williams & Wilkins, 2005)]에 기술된다.
본 발명의 약제학적 조성물은 바람직하게는 연고 형태로 존재한다. 연고는 존재하더라도 약간의 물을 함유하는 반고체이고, 통상적으로 활성 성분을 적합한 기계의 도움으로 지방성 또는 비지방성 기제와 혼합하여 제조된다.
본 발명의 약제학적 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함한다.
본 발명의 임의의 국소 약제학적 조성물에 사용된 약제학적으로 허용되는 부형제는 바람직하게는 멸균성이고/이거나 바람직하게는 미국 식품 의약품국, 유럽 의약품청 또는 캐나다 보건부에 의해 사람 및 동물에게 투여되는 국소 제형에의 사용이 허용될 수 있는 것으로 승인되었다.
본 발명의 약제학적 조성물의 제조에서, 광범위한 연구, 예를 들면, 용해도 및 안정성은 목적하는 치료학적 유효량의 활성 성분, 즉 에난티오머, 라세미체 또는 에난티오머의 비라세미체 혼합물로서 스피로-옥스인돌 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 바람직하게는 화합물 A 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제에 용해되도록 하고 활성 성분이 약제학적 조성물에 용이하게 용해되도록 허용하고 다수의 적용을 위해 충분히 보존된 약제학적 조성물을 제공하기 위해 수행되었다. 또한, 약제학적 조성물은 적합한 기간 동안, 바람직하게는 약 1개월 내지 약 5년 동안, 더욱 바람직하게는 약 1년 내지 약 3년의 시간 동안 물리 화학적으로 안정해야 할 필요가 있다.
본 발명의 스피로-옥스인돌 화합물, 특히 화합물 A는 비교적 친지성이고 불량한 수 용해도를 갖는다. 화합물 A의 수 용해도는 5㎍/mL 미만이다. 또한, 화합물 A는 약 3.07의 계산된 Log P를 갖고, pH 변경으로 이온화될 수 있는 작용성 그룹을 함유하지 않고, 결과적으로 용액의 pH를 2, 7.4 및 12로 변화시키면 5㎍/mL 미만으로 잔류하는 화합물 A의 용해도를 변화시키지 않는다.
바람직하게는 연고로서의 국소 약제학적 제형에 사용하기 위한 화합물 A의 용해도를 향상시키려는 시도가 각종 가용화 기술을 사용하여 착수되었다. 목적은 화합물 A의 용해도를 최대화하기 위해 각종 약제학적으로 허용되는 부형제 사용의 연구 전반에 걸쳐 수행하는 것이었다. 표준 용해도 시험 기술을 사용하여 수행된 일련의 용해도 연구는 따라서 화합물 A에 대한 표적 용량 강도를 달성하기 위한 적절한 부형제(들) 및/또는 부형제 병용물을 확인하기 위해 수행했다. 이들 연구에서 화합물 A의 용해도는 312㎚에서의 화합물 A 자외선 흡광도 파장을 사용하여 자외선 분광광도법에 의해 측정했다.
착수된 용해도 연구 이외에, 일련의 안정성 연구가 제조된 약제학적 조성물의 물리 화학적 안정성을 측정하기 위해 수행되었다.
용해도 및 안정성 연구로부터 수득된 결과 및 생체내 효능 연구로부터 수득된 결과를 토대로 하여, 다음과 같은 본 발명의 대표적인 약제학적 조성물이 제조되었다:
성분 기능 % (w/w) % (w/w) % (w/w) % (w/w) % (w/w)
화합물 A 활성 성분 1.0 2.0 4.0 4.0 8.0
PEG 400 용매 및 연고 기제 53.9 52.9 50.9 50.9 46.9
트랜스큐톨®(Transcutol®) P 침투 증강제 10.0 10.0 5.0 10.0 10.0
올레일 알콜 침투 증강제 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0
이소프로필 미리스테이트 침투 증강제 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0
스테아릴 알콜 경화제 5.0 5.0 10.0 5.0 5.0
부틸화 하이드록시톨루엔(BHT) 산화방지제 01 0.1 0.1 0.1 0.1
PEG 3350 연고 기제 20.0 20.0 20.0 20.0 20.0
총 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0
일반적으로, 각각의 약제학적으로 허용되는 부형제는 본 발명의 약제학적 조성물에 약 0.5% w/w 내지 약 99.0% w/w의 농도로 존재할 수 있다. 보다 바람직하게, 각각의 약제학적으로 허용되는 부형제는 본 발명의 약제학적 조성물에 약 1% w/w 내지 약 90% w/w의 농도로 존재할 수 있다. 더욱 더 바람직하게, 각각의 약제학적으로 허용되는 부형제는 본 발명의 약제학적 조성물에 약 10% w/w 내지 약 80% w/w의 농도로 존재할 수 있다.
바람직하게는, 본 발명의 약제학적 조성물에서, PEG 400은 약 30% w/w 내지 약 70% w/w의 농도로 존재하고, 트랜스쿠톨®(Transcutol®) P는 약 2% w/w 내지 약 25% w/w의 농도로 존재하고, 올레일 알콜은 약 1% w/w 내지 약 10% w/w의 농도로 존재하고, 이소프로필 미리스테이트는 약 1 % w/w 내지 약 25% w/w의 농도로 존재하고, 스테아릴 알콜은 약 0.1% w/w 내지 약 10% w/w의 농도로 존재하고, BHT는 약 0.01 % w/w 내지 약 2% w/w의 농도로 존재하고, PEG 3350은 약 10% w/w 내지 약 50% w/w의 농도로 존재한다.
보다 바람직하게는, 본 발명의 약제학적 조성물에서, PEG 400은 약 45% w/w 내지 약 55% w/w의 농도로 존재하고, 트랜스쿠톨®(Transcutol®) P는 약 5% w/w 내지 약 15% w/w의 농도로 존재하고, 올레일 알콜은 약 2.5% w/w 내지 약 7.5% w/w의 농도로 존재하고, 이소프로필 미리스테이트는 약 2.5 % w/w 내지 약 7.5% w/w의 농도로 존재하고, 스테아릴 알콜은 약 0.1% w/w 내지 약 7.5% w/w의 농도로 존재하고, BHT는 약 0.05 % w/w 내지 약 1% w/w의 농도로 존재하고, PEG 3350은 약 15% w/w 내지 약 30% w/w의 농도로 존재한다.
바람직하게는, 본 발명의 약제학적 조성물에서, 에난티오머, 라세미체 똔느 에난티오머의 비-라세미 혼합물로서의 스피로-옥스인돌 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염은 약 0.1% w/w 내지 약 10% w/w, 바람직하게는 약 2% w/w 내지 약 8% w/w의 농도로 존재한다.
본원에 기술된 약제학적 조성물의 안정성은 통상의 방식으로, 예를 들면, 소정의 시간 동안 화합물 A 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 및 이의 분해 생성물, 용해, 취성, 붕해 시간, 미생물 함량, 외관 및 현미경 측정함으로써 시험될 수 있다.
바람직하게는, 본 발명의 약제학적 조성물은 약 5 내지 약 50℃의 온도에서 정치될 경우, 약 1개월 내지 약 5년의 시간 동안 안정할 것이다. 보다 바람직하게는, 본 발명의 약제학적 조성물은 약 15 내지 약 45℃의 온도에서 정치될 경우, 약 6개월 내지 약 4년의 시간 동안 안정할 것이다. 보다 더 바람직하게는, 본 발명의 약제학적 조성물은 약 25 내지 약 40℃의 온도에서 정치될 경우, 약 6개월 내지 약 3년의 시간 동안 안정할 것이다. 더욱 바람직한 양태에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 약 25 내지 약 40℃의 온도에서 정치될 경우, 1년, 바람직하게는 2년의 시간 동안 안정하다. 보다 바람직하게는, 당해 약제학적 조성물은 3년 동안 안정하다.
표 1에서 상기 제시된 본 발명의 약제학적 조성물은 다음 제조 실시예 1에 제시된 바와 같이 제조할 수 있다. 그러나, 당해 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 유사한 방법 또는 당해 분야의 통상의 지식을 가진 자에게 공지된 방법으로 약제학적 조성물을 제조할 수 있다는 것을 이해한다. 또한, 당해 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 이하 기술된 바와 유사한 방식으로 적합한 성분을 사용하고, 필요할 경우, 제조 변수를 변경하여 이하 구체적으로 예시되지 않은 본 발명의 기타 약제학적 조성물을 을 제조할 수 있음을 이해한다.
제조 실시예 1
프로펠러/샤프트를 갖는 표준 제조 용기를 칭량하고, 칭량 중량을 기록했다. 연속 프로펠러 혼합과 함께, 올레일 알콜, 이소프로필 미리스테이트, 트랜스큐톨® P, PEG 3350, 스테아릴 알콜, PEG 400 및 부틸화 하이드록시톨루엔(BHT)를 표 1에 상기 수록된 양으로, 바람직하게는 60℃ 내지 70℃에서, 후속 부형제의 첨가 전에 균질한 용액이 수득될 때까지 소정 시점에서 하나의 부형제를 용기에 첨가했다. 생성된 혼합물에 바람직하게는 60℃ 내지 70℃에서 표 1에 수록된 양으로 목적하는 양의 화합물 A 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 첨가했다. 생성된 혼합물을 적합한 기간, 바람직하게는 약 30분 내지 약 1시간 사이의 기간 동안 혼합한다. 완료시(화합물 A 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이 완전히 용해되는 경우), 프로펠러 혼합기를 제거하고, 균질화 공정을 개시한다. 실버손(Silverson) 혼합기(모델 번호 L4RT)를 균질화에 사용하고, 여기서 균질화는 10분 동안 수행하고, 로터 속도는 6000 rpm에서 유지한다. 균질화 공정 동안, 용액의 온도는 일정하게 모니터링하고, 바람직하게는 약 60℃ 내지 약 70℃로 유지한다. 균질화를 완료한 후, 열 공급원을 제거하여 혼합물을 냉각시키고, 연고가 형성되고 온도가 적합한 온도, 바람직하게는 35℃ 이하에 도달할 때까지 프로펠러 혼합으로 신속히 전환한다. 용기 측면은 냉각 및 혼합 단계 동안 지속적으로 문질러, 연고가 균질화되도록 보장한다. 이어서, 생성 연고를 적절한 용기에 옮긴다.
상기한 공정은 통상의 장치를 사용하여 당해 기술분야의 통상의 지식을 가진 자에게 공지된 통상의 조건하에 수행할 수 있다. 모든 원료는 본원에 기재된 바와 같이 수득된 화합물 A를 제외하고는 다양한 제조업자로부터 입수된 바와 같이 사용되었다.
본 발명의 약제학적 조성물의 투여
본 발명의 약제학적 조성물은 포유동물, 바람직하게는 사람에게 국소 투여되어야 한다. 약제학적 조성물은 치료가 요구되는 부위 또는 인접 부위 내지 영역에 국소 적용된다. 통상적으로, 본 발명의 약제학적 조성물의 1일당 1 내지 4회 적용이 치료 기간 동안 권장되거나, 필요에 따라 빈번히 재적용될 수 있다. 경감은 수분 내에 통상 수득되고, 수분 내지 수시간, 몇몇 경우에는 수일 범위의 가변 기간 동안 지속한다. 일반적으로, 발병된 피부 부분에 적용된 본 발명의 약제학적 제형의 양은 약 0.02 g/피부 표면적 cm2 내지 약 0.5 g/피부 표면적 cm2, 바람직하게는 0.1 g/피부 표면적 cm2 내지 약 0.30 g/피부 표면적 cm2 범위이다.
일부 양태에서, 본 발명의 약제학적 조성물은, 이를 필요로 하는 포유동물의 피부에 국소 투여되는 경우, 국소 효과만을 나타낸다. 다른 양태에서, 본 발명의 약제학적 조성물은, 이를 필요로 하는 포유동물의 피부에 국소 투여되는 경우, 추가로 전신 효과를 갖는다.
본 발명의 약제학적 조성물의 적용은 전문의 또는 환자에 의해 수행될 수 있다. 특정한 양태에서, 최대 효과 및 증가된 흡수를 위해, 본 발명의 약제학적 조성물이 투여되어야 하는 부분을, 예를 들면, 표준 상업적 소독제 또는 알콜 등의 수렴제를 사용하여 먼저 세정한다. 이어서, 당해 부분을 건조시키고, 본 발명의 약제학적 조성물을 표적 부분에 도포하고, 모든 약제학적 조성물이 흡수되거나 잔류물이 피부에 남지 않을 때까지 문지른다.
통상적으로, 본 발명의 약제학적 조성물의 성공적인 치료 유효량은 하기 기준 중의 일부 또는 전부를 충족할 것이다. 당해 기술분야의 통상의 지식을 가진 자에게 인지되는 바와 같이, 에난티오머, 라세미체 또는 에난티오머의 비-라세미체 혼합물로서, 바람직하게는 화합물 A로서 본 발명의 스피로-옥스인돌 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 치료학적 유효량은 이의 의도된 목적(예: 통증의 예방, 감소 또는 완화)에 효과적이도록 하는 양일 것이다. 일반적으로, 에난티오머, 라세미체 또는 에난티오머의 비-라세미체 혼합물로서, 바람직하게는 화합물 A로서 본 발명의 스피로-옥스인돌 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염은 본 발명의 약제학적 조성물 중에 조성물 총 중량의 약 2% 내지 약 10%의 양, 바람직하게는 조성물 총 중량의 약 4% 내지 약 8%의 양, 보다 바람직하게는 조성물 총 중량의 약 4% 내지 약 6%의 양으로 존재한다.
화합물 A 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 효능(IC50 값으로 나타냄)은 10μM 미만, 바람직하게는 1μM 미만 및 가장 바람직하게는 50 nM 미만이어야 한다. IC50("억제 농도 - 50%)은 본 발명의 분석에서 특정 시간에 걸쳐 나트륨 채널을 통한 이온 유동의 50% 억제를 달성하는데 요구되는 화합물 양의 측정치이다. 예를 들면, 화합물 A 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염은, 공개특허공보 WO 06/110917호에 개시된 구아니딘 유입 분석에서 시험하는 경우, 1μM 농도 미만의 IC50을 증명했다.
본 발명의 약제학적 조성물의 투여 수용체는 포유동물 등의 임의의 가축 동물일 수 있다. 포유동물 중에서, 바람직한 수용체는 영장류 종(사람, 유인원 및 원숭이 포함), 우제류(말, 염소, 소, 양 및 돼지 포함), 설치류(마우스, 랫트, 래빗 및 햄스터 포함) 및 육식동물(고양이 및 개 포함)의 포유동물이다. 조류 중에서, 바람직한 수용체는 칠면조, 닭 및 동일한 종의 기타 구성원이다. 가장 바람직한 수용체는 사람이다.
병용 치료
본 발명의 약제학적 조성물은 나트륨 채널 매개 질환 및 상태의 치료에서 하나 이상의 다른 치료제와 유용하게 조합되거나 이의 임의의 배합물로서 조합될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 약제학적 조성물은 다른 치료제와 병용하여 동시에, 순차로 또는 별도로 투여될 수 있고, 다른 치료제에는, 이로써 한정되는 것은 아니지만,
● 아편제 진통제, 예를 들면, 모르핀, 헤로인, 코카인, 옥시모르핀, 레보르파놀, 레발로르판, 옥시코돈, 코데인, 디하이드로코데인, 프로폭시펜, 날메펜, 펜타닐, 하이드로코돈, 하이드로모르폰, 메리피딘, 메타돈, 날로르핀, 날록손, 날트렉손, 부프레노르핀, 부토르파놀, 날부핀 및 펜타조신;
● 비-아편제 진통제, 예를 들면, 아세토메니펜, 및 살리실레이트(예: 아스피린);
● 비스테로이드 소염 약물(NSAID), 예를 들면, 이부프로펜®(Advil®), 나프록센, 페노프로펜, 케토프로펜, 디클로페낙, 디플루시날, 에토돌락, 펜부펜, 플루페니살, 플루르비프로펜, 인도메타신, 케토롤락, 메클로페남산, 메페남산, 멜로시캄, 나부메톤, 니메술리드, 니트로플루르비프로펜, 올살라진, 옥사프로진, 페닐부타존, 피록시캄, 술파살라진, 술린닥, 톨메틴 및 조메피락;
● 항경련제, 예를 들면, 카바마제핀, 옥스카바제핀, 라모트리진, 가바펜틴 및 프레가발린;
● 항우울제, 예를 들면, 트리사이클릭 항우울제, 예를 들면, 아미트립틸린, 클로미프라민, 데스프라민, 이미프라민, 둘로세틴 및 노르트립틸린;
● COX-2 선택적 억제제, 예를 들면, 셀레콕시브, 로페콕시브, 파레콕시브, 발데콕시브, 데라콕시브, 에토리콕시브 및 루미라콕시브;
● 알파-아드레날린제, 예를 들면, 독사조신, 탐술로신, 클로니딘, 구안파신, 덱스메타토미딘, 모다피닐 및 4-아미노-6,7-디메톡시-2-(5-메탄 설폰아미도-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀-2-일)-5-(2-피리딜)퀴나졸린;
● 바르비투레이트 진정제, 예를 들면, 마모바르비탈, 아프로바르비탈, 부타바르비탈, 부타비탈, 메포바르비탈, 메타르비탈, 메토헥시탈, 펜토바르비탈, 페노바르티탈, 세코바르비탈, 탈부탈, 테아밀알 및 티오펜탈;
● 타키키닌(NK) 길항제, 특히 NK-3, NK-2 또는 NK-1 길항제, 예를 들면, (αR, 9R)-7-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)]-8,9,10,11-테트라하이드로-9-메틸-5-(4-메틸페닐)-7H-[1,4]디아조시노[2,1-g][1,7]-나프티리딘-6-13-디온(TAK-637), 5-[[2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸페닐]에톡시-3-(4-플루오로페닐)-4-모르폴리닐]-메틸]-1,2-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온(MK-869), 아프레피탄트, 라네피탄트, 다피탄트 또는 3-[[2-메톡시 5-(트리플루오로메톡시)페닐]-메틸아미노]-2-페닐피페리딘(2S,3S);
● 파라세타몰;
● 대사성 글루타메이트 수용체(mGluR) 길항제;
● 국소 마취제, 예를 들면, 메실레틴 및 리도카인;
● 코르티코스테로이드, 예를 들면, 덱사메타손;
● 무스카린 길항제, 예를 들면, 톨테로딘, 프로비베린, 트롭시움 t 클로라이드, 다리페나신, 솔리페나신, 테미베린 및 이프라트로피움;
● 칸나비노이드;
● 바닐로이드 수용체 작동약(예: 레그인페라톡신) 또는 길항제(예: 카프사제핀);
● 국소 제제(예: 리도카인, 캅사신 및 레시니페로톡신);
● 근육 이완제, 예를 들면, 벤조디아제핀, 바클로펜, 카리소프로돌, 클로르족사존, 사이클로벤자프린, 메토카바몰 및 오르프레나딘;
● 항히스타민제 또는 H1 길항제;
● NMDA 수용기 길항제
● PDEV 억제제;
● 트라마돌®;
● 콜린작동성(니코틴) 진통제;
● 알파-2-델타 리간드;
● 프로스타글란딘 E2 아형 길항제;
● 류코트리엔 B4 길항제; 및
● 5-리폭시게나제 억제제
이러한 배합물을 사용하여 치료 및/또는 예방될 수 있는 나트륨 채널 매개 질환 및 상태는, 이로써 한정되는 것은 아니지만, 통증, 대상포진후 신경통(PHN), 수술후 통증, 소양증, HIV와 관련된 통증, HIV 치료 유도된 신경병, 삼차 신경병, 가족성 선단홍통, 원발성 선단홍통증, 가족성 직장통, 유디니아, 열 감도, 다발성 경화증(MS)과 관련된 통증, 근위축성 측색 경화증(ALS), 통증성 당뇨병성 신경병, 말초 신경병, 관절염, 류마티스성 관절염, 골관절염, 건염, 점액낭염, 근골격 염좌, 건초염, 슬개 연골 연화증, 근염, 근긴장증(SCN4A-관련 근긴장증을 포함하지만, 이에 제한되지 않음), 이상근긴장증, 횡문근변성, 발작적 실조증, 근무력증 증후군, 악성 고열, 낭포성 섬유증, 나트륨 채널 독소 관련 병, 암 통증, 하지 불안 증후군, 결합 조직염 및 신경변성 질환 뿐만 아니라 다발성 경화증을 포함하는 기타 신경 질환을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, "배합"은 본 발명의 약제학적 조성물과 하나 이상의 추가의 치료제와의 임의의 혼합 또는 순환을 지칭한다. 당해 문맥이 달리 명시하지 않는 한, "배합"은 하나 이상의 치료제와 함께 본 발명의 약제학적 조성물의 동시 또는 순차 전달을 포함할 수 있다. 당해 문맥이 달리 명시하지 않는 한, "배합"은 또 다른 치료제와 함께 본 발명의 약제학적 조성물의 용량 형태를 포함할 수 있다. 당해 문맥이 달리 명시하지 않는 한, "배합"은 또 다른 치료제와 함께 본 발명의 약제학적 조성물의 상이한 투여 경로를 포함할 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 약제학적 조성물은 경구 투여되는 또 다른 치료제와 병용하여 국소 투여된다. 당해 문맥이 달리 명시하지 않는 한, "배합"은 또 다른 치료제와 함께 본 발명의 약제학적 조성물의 제형을 포함할 수 있다. 용량 형태, 투여 경로 및 약제학적 조성물은, 이로써 한정되는 것은 아니지만, 본원에 기재된 것들을 포함한다.
제품
본 발명은 또한 본 발명의 약제학적 조성물을 함유하는 키트를 제공한다. 당해 키트는 또한 본원에 개시된 바와 같은 기타 용도 뿐만 아니라 통증을 치료하기 위한 나트륨 채널의 활성을 조절하는 약제학적 조성물의 사용 지침을 포함한다. 바람직하게는, 상업적 팩키지는 하나 이상의 단위 용량의 약제학적 조성물을 함유할 것이다. 광 및/또는 공기 민감성인 이러한 조성물이 특별한 팩키징 및/또는 제형을 필요로 할 수 있음은 당해 기술분야의 통상의 지식을 가진 자에게 명백할 것이다. 예를 들면, 광에 불투명하고/하거나 주위 공기와의 접촉으로부터 밀봉되고/되거나 적합한 코팅 또는 부형제와 함께 제형화되는 팩키징이 사용될 수 있다.
본 발명은 본 발명의 용도를 입증하기 위해 수행될 수 있는 분석법을 기재하는 하기 비제한적 생물학적 실시예에 의해 보다 잘 이해될 것이다.
생물학적 실시예 1
CFA 유도된 만성 염증 통증에서의 용량 비율
본 시험에서, 기계적 통각과민은 일렉트로폰프레이(Electrovonfrey) 지각검사계(모델 2290, IITC Life Science, Woodland Hills, CA)에 의해 전자 폰 프레이 필라멘트로 평가했다. 사육장에 대한 1주일 환경순화 후, 150 μL의 "경쟁 프로인트 애주번트"(CFA) 에멀젼(0.5 mg/mL의 최종 농도로 오일/염수(1:1) 에멀젼에 현탁된 CFA)을 광 이소플루란 마취하에 랫트의 좌측 뒷발 관절의 발바닥 표면에 피하 주사했다. 동물을 마취로부터 회복시키고, 모든 동물의 기준선 기계적 통각반응 역치를 CFA 투여 1주 후에 평가했다. 모든 동물은 실험 당일에 20분 동안 실험 챔버에 순응시켰다. 이어서, 동물을 비히클 대조군 및 화합물 A 1%, 2%, 4% 및 8%(w/w)을 갖는 4개의 약제학적 조성물 그룹을 포함하는 5개의 상이한 시험 그룹으로 무작위 지정했다. 기준선 측정 후, 동물을 이소플루란하에 마취시키고, 도포 부위에서 면도한 다음, 전체 동축 뒷발목 및 발 상에 50 mg 시험 약물의 도포에 의해 투약했다. 이어서, 동물들 30분 동안 플렉시글라스 튜브에 넣어 약물의 조기 제거/소화를 방지했다. 시험 조성물은 3일 동안 1일 2회 적용했다. 4일째에, 도포 직후, 동물을 튜브에 15분 동안 넣은 다음, 제거하고, 15분 동안 플렉시글라스 인클로저에 넣은 다음, 발 움츠림 측정을 수행했다. 폰 프레이 움츠림 역치(Von Frey withdrawal thresholds)는 투여 30분 후에 각 동물의 발병된 발에 대해 각각 1 내지 2분 내에 이루어진 수개의 독립적 측정치의 평균으로서 측정했다. 사용된 시점은 각 시험 조성물에 대한 최고 진통 효과를 나타내기 위해 미리 측정했다.
촉각 자극에 대한 동물의 반응 역치는 모델 2290 일렉트로폰프레이 지각검사계(IITC Life Science, Woodland Hills, CA)를 사용하여 측정했다. 동물을 오염 메쉬 표면 상에 설치한 상승된 플렉시글라스 인클로저에 넣었다. 15분의 적응 후, 폰 프레이 헤어를 충분한 힘으로 동물의 동축 뒷발의 발바닥 표면에 수직으로 적용하고, 그램으로 측정하여, 발의 활발한 반응을 유도했다. 반응은 통증 자극으로부터의 움츠림을 나타냈고, 효능 종점을 구성했다.
결과
기준선에서, 5개의 시험 그룹에 대한 폰 프레이 발 움츠림 측정치의 평균 사이에 현저한 차이는 없었다. 투여후 30분에서 투여 4일째에, 화합물 2%, 4% 및 8%(w/w)의 약제학적 조성물로 처리한 그룹은 모두 기준선(CFB)로부터 변화율로서 나타낸 폰 프레이 기계적 발 움츠림 역치에서 통계학적으로 유의한 증가를 나타내어 진통 효과를 나타냈다(도 1 참조). 화합물 A를 갖는 조성물에 대한 진통 효과는 8%(w/w)의 시험된 최고 용량 이하에서 용량 증가와 함께 증가했고, 이는 +45.1%에서 최대율 CFB를 나타냈다. 그러나, 1%(w/w) 용량 그룹은 폰 프레이 기계적 발 움츠림 역치에서 관찰가능한 증가를 입증하지 않았다. 도 1에 기재된 바와 같은 결과는 화합물 A의 조성물이 2% 내지 8%(w/w) 범위에서 CFA 유도된 통증 모델에서 진통 효과를 가짐을 나타낸다.
생물학적 실시예 2
신경병성 통증 모델에서 효능의 시간 과정: 만성 수축 손상
신경변성 통증은 자발적 통증 및 자극 유발된 이질통증 및 통각과민에 의해 특성화한다. 본 발명의 약제학적 조성물은 하기 기재된 바와 같이 스프라그 다울리 랫트를 사용하여 만성 수축 손상에서 평가했다.
대략 3cm 절개는 넘버 10 스캘펠 블레이드를 사용하여 랫트 좌측 뒤발의 중간 넓적다리 수준에서 피부 및 근막을 통해 수행했다. 좌측 좌골 신경은 주의하여 대퇴이두근을 통해 블런트 절개에 의해 노출시켜 출혈을 최소화한다. 4개의 느슨한 봉합사는 1mm 내지 2mm 간격으로 4개의 크롬 봉합사를 사용하여 좌골 신경과 함께 묶었다. 느슨한 봉합사의 장력은, 4배 확대하여 해부 현미경하에 관찰하는 경우, 좌골 신경의 약간의 수축을 유도하기에 충분히 단단하게 했다. 위조 대조군으로서, 우측 좌골 신경을 노출시키고, 봉합사를 신경에 묶지 않은 것을 제외하고는 상기한 바와 동일한 방식으로 조작하였다. 항균성 연고를 상처에 직접 도포하고, 근육은 멸균 봉합을 사용하여 봉합했다. 베타딘®을 근육 및 이의 주위에 도포한 다음, 외과 클립으로 피부를 봉합했다.
통증성 신경병은 기계적 자극에 대한 최저 발 움츠림 역치에 의해 측정한 바와 같이 동축 다리에서 적어도 14일 동안 발달시켰다. 폰 프레이 필라멘트에 대한 발 움츠림의 감소된 역치에 의해 측정하고 그램으로 나타낸, 현저한 통각과민을 갖는 것들만을 연구에 등록시켰다. 연구에 등록된 모든 동물들은 12g 미만의 발 움츠림 역치를 나타냈다.
촉각 자극에 대한 동물의 반응 역치는 모델 2290 일렉트로폰프레이 지각검사계(IITC Life Science, Woodland Hills, CA)를 사용하여 측정했다. 동물들은 오염 메쉬 표면에 설치한 상승된 플레시글라스 인클로저에 넣었다. 15분 적응 후, 포 프레이 헤어는 충분한 힘으로 동물의 동축 뒷발의 발바닥 표면에 수직으로 적용하고, 그램으로 측정하여, 발의 활발한 반응을 유도했다. 반응은 통증성 자극으로부터의 움츠림을 나타냈고, 효능 종점을 구성했다. 활발한 움츠림 반응을 유도하는데 요구되는 힘(g)은 기준선 측정으로서 투여 전에 및 투여후 다수의 시점에서 기록했다.
기준선 측정 3일 전에, 동물은 이소플루란하에 마취시키고, 상부 좌골 절흔 넓적다리 부분, 발목 및 발을 포함하는 동축 뒷다리 전체를 면도했다. 이어서, 동물은 비히클 대조군 그룹, 5%(w/v) 리도카인®(Xylocaine®), 및 5% 또는 10% 트랜스큐톨® P를 함유하는 화합물 A 4%(w/w)를 포함하는 본 발명의 2개 약제학적 조성물을 포함하는 4개의 상이한 시험 그룹 중의 하나에 무작위 할당했다. 기준선 측정 후, 100 mg의 시험 화합물을 전체 면도 부분에 도포했다. 이어서, 동물을 적어도 15분 동안 플라스틱 튜브에 넣어 약물의 조기 제거/소화를 방지했다. 이어서, 동물은 각각의 시점에서 폰 프레이 측정 15분 전에 플렉시글라스 인클로저에 넣었다. 폰 프레이 움츠림 역치는 투여후 0.5, 1 및 2시간에서 각 동물의 발병된 발에 대해 각각 1 내지 2분 내에 이루어진 수개의 독립적 측정치의 평균으로서 측정했다.
결과
각 그룹의 발 움츠림 역치에 대한 기준선(CFB)로부터의 평균 변화율은 도 2에 제시되어 있다. +23.1%, +26.3% 및 +33.8% CFB의 관찰은 5%(w/v) 리도카인 그룹 및 5% 및 10% 트랜스큐톨®P 중의 4%(w/w) 화합물 A 그룹에서 각각 투여후 0.5시간에서 이루어졌다. 투여후 1시간에서, +18.1% 및 +26.7% CBS는 각각 5% 및 10% 트랜스큐톨®P 중의 4%(w/w) 화합물 A 처리 그룹에 대해 관찰되었다. 현저한 변화(p>.05)는 투여후 0.5시간 이후의 임의의 시점에서 5%(w/v) 리도카인 처리 그룹에 대해 관찰되지 않았다. 10% 트랜스큐톨 그룹 중의 4%(w/w) 화합물 A는, 5% 트랜스큐톨 그룹 중의 4%(w/w) 화합물 A와 비교하여 개선된 효능 및 보다 긴 무통각 기간과 함께, 투여후 0.5시간 내지 2시간 이내까지 진통 효과를 나타냈다. 4%(w/w) 화합물 A의 두 그룹은, CCI 유도된 신경변성 통증 모델에서 투여후 0.5시간 이내에서만 진통 효과를 나타낸 5% 리도카인 그룹과 비교하는 경우에 보다 오래 지속하는 진통 효과를 나타냈다.
생물학적 실시예 3
당뇨병성 신경병의 STZ 모델
본 연구는, 5%(w/v) 국소 리도카인®(Xylocaine®) 및 1.16%(w/v) 국소 디클로페낙®(Voltaren®)과 비교하여, 수컷 스프라그-다울리 랫트의 STZ 유도된 신경병성 통증 모델에서 본 발명의 약제학적 조성물을 효능을 평가한다. 사람 상태와 유사한 통증성 말초 당뇨병성 신경병(PDN)의 설치류 모델은 인슐린 생산 췌장 베타 세포의 제거를 통해 랫트에서 당뇨벙 상태를 유도함으로써 생성했다. 단일 스트렙토조토신(STZ) 주사는 랫트에서 베타 세포를 파괴하고, 통증성 말초 당뇨병성 신경병(PDN)으로 시간 경과에 따라 진행하는 당뇨병 상태를 생성한다.
스트렙토조토신(STZ)를 시트레이트 완충제(20 mM, pH 4.5)에 용해시키고, 60 mg/kg의 용량으로 복강내 투여하여 췌장 베타-세포 사멸을 유도한다. 혈액 글루코즈 수준은 아쿠소프트(AccuSoft) 혈액 글루코즈 모니터링 시스템을 사용하여 주사후 주 1회 측정한다. 촉진제 주사는 1차 주사후에 상승된 혈액 글루코즈 수준을 나타내지 않는 동물에게 최초 주사 2주 후에 투여했다. 혈장 글루코즈 농도가 16 mmol/L를 초과하는 동물을 당뇨병인 것으로 간주하고, 연구에 포함시켰다. 당뇨병성 신경병 통증의 징후인 통각과민 및 이질통은 하기한 바와 같이 폰 프레이 시험을 사용하여 모니터링했다. 폰 프레이 측정치는 최즉 및 우측 발 둘 다로부터 기록했다. 폰 프레이 필라멘트에 대한 발 움츠림의 감소된 역치(그램으로 측정)에 의해 측정하여 현저한 통각과민을 갖는 것들만을 연구에 등록시켰다. 당해 연구는 STZ 주사후 8주 동안 수행했다. 당해 시간 동안, 이들의 건강 상태를 긴밀하게 모니터링했다.
동물은 비히클 대조군, 5%(w/v) 리도카인®(Xylocaine®1.16%(w/v) 디클로페낙®(Voltaren®), 및 4%(w/w) 화합물 A를 갖는 약제학적 조성물을 포함하는 4개 시험 그룹(n=7마리 동물/그룹)으로 무작위 나누었다. 기준선 측정 후, 50 mg의 시험 조성물을 전체 좌측 발에 도포했다. 이어서, 동물은 15분 동안 플렉시글라스 튜브에 넣어 약물의 조기 제거/소화를 방지한 다음, 폰 프레이 측정을 위해 플렉시글라스 인클로저로 이동시켰다. 기계적 촉각 자극으로부터 동물의 발 움츠림 역치는 일렉트로폰프레이 지각검사계(모델 2290, IITC Life Science, Woodland HIlls, CA)를 사용하여 측정했다. 동물을 와이어 메쉬 표면에 설치된 상승된 아크릴 인클로저에 넣었다. 15분 순응 후, 가요성 폰 프레이 헤어(팁 #15)를, 발의 활발한 반응을 유도하기에 충분한 힘으로, 동물의 동축 뒷발의 발바닥 표면에 수직으로 적용했다. 당해 반응은 통증성 자극으로부터 움츠림을 나타냈고, 효능 종점을 구성한다. 활발한 움츠림 반응을 유도하는데 요구된 힘(g)은 기준선 측정으로서 투여 전에 및 투여후 30분에서 기록했다.
움츠림 측정치는 처리된(좌측) 및 무처리된(우측) 발 둘 다로부터 기록했다. 폰 프레이 발 움츠림 데이타는 그래프패드 프리즘 5 통계학적 분석 소프트웨어를 사용하여 분석했다. 일방향 아노바(ANOVA)가 본페로니(Bonferroni) 조정과 함께 다변량 분석에 사용되었다. 비대응 t-시험이 단변량 분석에 사용되었다. 결과는 평균 ± SEM으로 나타낸다. 유의성의 p<.05 수준에 도달한 값은 통계학적으로 유의적인 것으로 간주했다.
결과
기준선에서, 처리된 발에 있어서 폰 프레이 발 움츠림 측정치에서 4개 시험 그룹 사이에 유의차는 없었고, 좌측 및 우측 뒷발 측정치 사이의 차이도 없었다.
투여후 30분에서, 각 그룹의 발 움츠림 역치(처리된 발의)에 대한 기준선(CFB)로부터의 평균 변화율은 도 3에 제공되어 있다. 기준선으로부터의 변화는 4%(w/w) 화합물 A 용량 그룹에 있어서 44.9%에 도달했고(p<0.05), 기준선으로부터의 실질적으로 25.9% 초과의 변화는 5%(w/v) 리도카인 그룹에서 관찰되었다. 현저한 CFB는 1.16%(w/v) 디클로페낙 그룹에서 관찰되지 않았다.
따라서, 국소 진통 효과는 투여후 30분에 STZ 유도된 신경병성 통증 모델에 있어서 4%(w/w) 화합물 A를 함유하는 조성물에서 관찰되었고, 이는 참조 화합물로 관찰된 국소 효능보다 매우 큰, 기준선으로부터의 44.9% 변화로서 명백하다.
생물학적 실시예 4
국소 및 경구 투여에 대한 효능 및 전신 노출 관계: 만성 수축 손상
랫트의 만성 수축 손상(CCI) 모델, 확립된 신경병 통증 모델을 이 연구에 사용하여 웅성 랫트에게 국소 및 경구 투여 사이의 화합물 A의 효능 및 전신 노출 수준을 비교한다.
문헌[참조: Bennett G J, and Xie Y-K., Pain, (1988) 33: pp. 87-107]에 기술된 바와 같이 통상의 좌골 신경 주위에 느슨한 수축 봉합사를 놓아 말초 신경병을 유도했다. 8주령 수컷 스프라그 다울리 랫트를 3.5% 이소플루란으로 마취시키고, 3cm 절개를 넘버 10 외과용 메스 블레이드를 사용하여 동물의 좌측 뒷다리의 중앙 넓적다리 수준에서 피부 및 근막을 통해 수행했다. 좌측 좌골 신경을 출혈을 최소화하기 위해 주의하여 대퇴골 이두근을 통해 돗바늘 해부를 통해 노출시켰다. 4개의 느슨한 봉합사는 1mm 내지 2mm 떨어진 간격으로 4개의 크롬 봉합사를 사용하여 좌골 신경을 따라 묶었다. 느슨한 봉합사의 장력은 해부 현미경으로 4배 배율로 관찰할 경우 좌골 신경의 경미한 수축을 유도하기에 충분히 단단했다. 항균성 연고를 상처에 직접 적용하고, 근육을 멸균 봉합선을 사용하여 폐쇄시켰다. 베타딘®(Betadine®)을 근육 및 이의 주위에 적용한 다음, 수술용 클립으로 피부 봉합시켰다.
통증성 신경병은 기계적 자극에 대한 보다 낮은 발 움츠림 역치에 의해 측정된 바와 같은 동축 다리에서 전개하는 것을 허용했다. 폰 프레이 필라멘트에서 발 움츠림에 대해 그램 단위로 측정된 감소된 역치로 측정된 중요한 통각과민을 갖는 것들만 이 연구에 등록했다. 연구에 등록된 모든 동물을 12g 미만의 발 움츠림 역치를 나타냈다.
기계적 촉각 자극으로부터 동물의 발 움츠림 역치를 모델 2290 일렉트로본프레이 지각검사계(IITC Life Science, Woodland Hills, CA)를 사용하여 측정했다. 동물을 와이어 메시 표면 상의 높은 플렉시글라스 인클로저 세트에 놓았다. 이 인클로저에 수용 15분 후, 폰 프레이 헤어를 그램으로 측정된 충분한 힘으로 동물의 동축 뒷 발의 발바닥 표면에 수직으로 적용하여 발의 활발한 반응을 도출했다. 반응은 고통스러운 자극으로부터 움츠림을 나타내고 효능 종점을 구성한다.
발 움츠림 기준선 측정에 이어서, 동물들을 경구 투여용 비히클 대조군, 국소 투여용 비히클 대조군 및 두 개의 처리 그룹을 포함하는 4개의 상이한 시험 그룹(N = 8 동물/그룹)으로 무작위 분리했다. 경구 투여 그룹 동물에게 기준선 측정 후 경구 관주법으로 투여했다. 화합물 A의 투여량은 25mg/Kg의 화합물 A의 경구 투여가 8%(w/w)에서 화합물 A를 포함하는 본 발명의 약제학적 조성물과 비교되는 통증 반응 및 효능의 수준의 대략적으로 반-극대 반전을 일으킨다는 것을 지시하는 사전 연구에 기초하여 선택했다. 국소 투여 그룹을 위해, 50mg의 시험 조성물을 동축 발목 및 발에 적용했다. 이어서, 동물들을 플라스틱 튜브에 15분 동안 위치시켜 약물의 조기 제거/섭취를 예방했다. 후속적으로, 동물들을 발 움츠림 측정 전에 15분 동안 플렉시글라스 인클로저에 위치시켰다. 폰 프레이 움츠림 역치를 각 동물의 발병된 발에서 서로 1-2분 내에 수행된 다수의 독립적 측정의 평균으로서 측정했다. 움츠림 측정치를 경구 투여 그룹에 대해 투여 후 60분에 취하고, 국소 투여 그룹에 대해 투여 후 30분에 취하여 사전 연구에서 측정된 이들의 각각의 피크 효능 시점을 나타냈다.
이들의 각각의 효능 시점 후 약 10-15분에 다음 절차를 사용하여 움츠림 역치 측정 직후 동일 동물로부터 혈액을 채취했다. 랫트를 마취하에 경정맥 천공으로 출혈시켰다. 투여 시간에 대한 각 혈액 샘플이 인출되는 시점을 기록했다. 각 혈액 샘플(~ 150㎕)을 10㎕의 헤파린(100 단위)을 함유하는 헤파린 피복 표지된 마이크로베트 관에 수집하고, 즉시 얼음에 위치시켰다. 혈액 샘플을 4℃에서 원심분리하여 혈장을 분리했다. 혈장을 표지된 튜브로 옮기고, -80℃에서 저장하기 위한 액체 질소에서 스냅 동결시켰다. 분석시, 혈장을 해동시키고, 고체 상 추출을 사용하여 추출시키고, 혈장 약물 농도를 HPLC/MS/MS로 정량화했다.
폰 프레이 발 움츠림 데이터를 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism) 5 통계적 분석 소프트웨어를 사용하여 분석했다. 일방향 아노바(One-way ANOVA)을 본페로니 조정과 함께 다변량 분석에 사용했다. 비대응 t-시험을 단변량 분석에 사용했다. 결과는 평균 ± SEM으로서 표현한다. p< .05 유의 수준에 도달된 값을 통계적으로 유의하다고 간주했다.
결과
기준선에서, 4개 시험 그룹에 대한 폰 프레이 발 움츠림 측정치의 평균 사이에는 유의차가 없었다.
각 그룹의 발 움츠림 역치에 대한 기준선(CFB)로부터의 평균 변화율은 도 4에 제시되어 있다. 투여후 60 및 30분에서, CFB는 25 mg/Kg 화합물 A 경구 용량 그룹의 경우에 44.3%에 도달했고, 8%(w/w) 화합물 A 국소 용량 그룹의 경우에 47.1%에 도달했으며, 이는 비히클 그룹과 비교하여 통계학적 유의성(p<0.001)이 있었고 진통 효과를 나타냈다. 경구 및 국소 용량 그룹의 CFB 사이에서 통계학적 유의성은 관찰되지 않았다(p=.742).
혈장 샘플은 폰 프레이 시험 직후에 동물로부터 수집했다. 경구 및 국소 용량 그룹에 대한 화합물 A의 전신 혈장 농도는 도 5에 제시되어 있다. 국소 용량 그룹에서 화합물 A의 혈장 수준은 경구 용량 그룹의 수준보다 현저히 낮았다(~ 20배)(p<.001).
국소 투여에 의한 8%(w/w) 화합물 A는 CCL 신경병성 통증 모델에서 경구 투여에 의한 25 mg/kg 화합물 A(44% CFB)에 필적하는 효능도(47% CFB)를 나타냈다. 화합물 A의 전신 혈장 노출은 경구 용량 그룹보다 국소 용량 그룹에서 현저히 낮았다(~ 20배). 따라서, CCL 신경병성 통증 모델에서 국소 투여에 의해 제공된 화합물 A는 최소 전신 노출로 국소 투여에 의한 화합물 A에 필적하는 효능을 제공한다.
달리 명시하지 않는 한, 미국 가특허출원번호 제61/308,759호를 포함하여, 본 명세서에서 인용된 모든 미국 특허, 미국 특허출원 공개, 또는 PCT 공개특허공보는 이의 전체가 참조로서 본원에 도입된다.
상기 발명은 이해를 돕기 위해 약간 상세하게 기재되었지만, 특정 변화 및 변형이 첨부된 특허청구범위의 범위 내에서 실시될 수 있음은 명백할 것이다. 따라서, 기재된 양태는 예시적인 것이고 비제한적인 것으로 간주되어야 하고, 본 발명은 본원에 제공된 상세로 제한되는 것이 아니며, 첨부된 특허청구범위의 범위 및 균등범위 내에서 변형될 수 있다.

Claims (20)

  1. 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제 및 에난티오머, 라세미체 또는 에난티오머의 비-라세미체 혼합물로서 치료학적 유효량의 하기 화학식의 스피로-옥스인돌 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는, 포유동물에게 국소 투여하기 위한 약제학적 조성물.
    Figure pct00007
  2. 제1항에 있어서, 둘 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 부형제가 하나 이상의 용매, 하나 이상의 침투 증강제, 하나 이상의 경화제, 또는 하나 이상의 연고 기제로부터 선택되는 약제학적 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 하나 이상의 산화방지제를 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
  5. 제3항 또는 제4항에 있어서, 각각의 약제학적으로 허용되는 부형제가 약 0.01%w/w 내지 약 99%w/w의 농도로 존재하는 약제학적 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 용매가 PEG 400 또는 PEG 3350으로부터 선택되고, 침투 증강제가 트랜스큐톨®(Transcutol®) P, 올레일 알콜 또는 이소프로필 미리스테이트로부터 선택되고, 강화제가 스테아릴 알콜이고, 연고 기제가 PEG 400 또는 PEG 3350으로부터 선택되고, 산화방지제가 부틸화 하이드록시톨루엔(BHT)인 약제학적 조성물.
  7. 제6항에 있어서, PEG 400이 약 30% w/w 내지 약 70% w/w의 농도로 존재하고, 트랜스큐톨® P가 약 2% w/w 내지 약 25% w/w의 농도로 존재하고, 올레일 알콜이 약 1% w/w 내지 약 10% w/w의 농도로 존재하고, 이소프로필 미리스테이트가 약 1% w/w 내지 약 25% w/w의 농도로 존재하고, 스테아릴 알콜이 약 0.1% w/w 내지 약 10% w/w의 농도로 존재하고, BHT가 약 0.01% w/w 내지 약 2% w/w의 농도로 존재하고, PEG 3350이 약 10% w/w 내지 약 50% w/w의 농도로 존재하는 약제학적 조성물.
  8. 제7항에 있어서, PEG 400이 약 45% w/w 내지 약 55% w/w의 농도로 존재하고, 트랜스큐톨® P가 약 5% w/w 내지 약 15% w/w의 농도로 존재하고, 올레일 알콜이 약 2.5% w/w 내지 약 7.5% w/w의 농도로 존재하고, 이소프로필 미리스테이트가 약 2.5% w/w 내지 약 7.5% w/w의 농도로 존재하고, 스테아릴 알콜이 약 0.1% w/w 내지 약 7.5% w/w의 농도로 존재하고, BHT가 약 0.05% w/w 내지 약 1% w/w의 농도로 존재하고, PEG 3350이 약 15% w/w 내지 약 30% w/w의 농도로 존재하는 약제학적 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 상기 스피로-옥스인돌 화합물이 약 0.1% w/w 내지 약 10% w/w의 농도로 존재하는 약제학적 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 상기 스피로-옥스인돌 화합물이 약 2% w/w 내지 약 8% w/w의 농도로 존재하는 약제학적 조성물.
  11. 제1항에 있어서, 약제학적 조성물 중의 2.0% w/w의 농도의 스피로-옥스인돌 화합물, 52.9% w/w의 농도의 PEG 400, 10% w/w의 농도의 트랜스큐톨® P, 5% w/w의 농도의 올레일 알콜, 5% w/w의 농도의 이소프로필 미리스테이트, 5% w/w의 농도의 스테아릴 알콜, 0.1% w/w의 농도의 부틸화 하이드록시톨루엔, 및 20% w/w의 농도의 PEG 3350을 포함하는 약제학적 조성물.
  12. 제1항에 있어서, 약제학적 조성물 중의 4% w/w의 농도의 스피로-옥스인돌 화합물, 50.9% w/w의 농도의 PEG 400, 10% w/w의 농도의 트랜스큐톨® P, 5% w/w의 농도의 올레일 알콜, 5% w/w의 농도의 이소프로필 미리스테이트, 5% w/w의 농도의 스테아릴 알콜, 0.1% w/w의 농도의 부틸화 하이드록시톨루엔, 및 20% w/w의 농도의 PEG 3350을 포함하는 약제학적 조성물.
  13. 제1항에 있어서, 약제학적 조성물 중의 4% w/w의 농도의 스피로-옥스인돌 화합물, 50.9% w/w의 농도의 PEG 400, 5% w/w의 농도의 트랜스큐톨® P, 5% w/w의 농도의 올레일 알콜, 5% w/w의 농도의 이소프로필 미리스테이트, 10% w/w의 농도의 스테아릴 알콜, 0.1% w/w의 농도의 부틸화 하이드록시톨루엔, 및 20% w/w의 농도의 PEG 3350을 포함하는 약제학적 조성물.
  14. 제1항에 있어서, 약제학적 조성물 중의 8% w/w의 농도의 스피로-옥스인돌 화합물, 46.9% w/w의 농도의 PEG 400, 10% w/w의 농도의 트랜스큐톨® P, 5% w/w의 농도의 올레일 알콜, 5% w/w의 농도의 이소프로필 미리스테이트, 5% w/w의 농도의 스테아릴 알콜, 0.1% w/w의 농도의 부틸화 하이드록시톨루엔, 및 20% w/w의 농도의 PEG 3350을 포함하는 약제학적 조성물.
  15. 제1항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 스피로-옥스인돌 화합물이 하기 화학식의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 약제학적 조성물.
    Figure pct00008
  16. 제1항 내지 제15항 중의 어느 한 항에 따르는 약제학적 조성물의 치료학적 유효량을 이를 필요로 하는 포유동물에게 국소 투여하는 단계를 포함하는, 나트륨 채널-매개 질환 또는 상태를 치료, 예방, 또는 완화하는 방법.
  17. 제16항에 있어서, 상기 질환 또는 상태가 신경병증 통증, 염증성 통증, 내장 통증, 대상포진후 신경통, 암 통증, 화학요법 통증, 외상 통증, 수술 통증, 수술후 통증, 소양증, 골관절염, 삼차 신경통, 가족성 피부홍통증, 원발성 피부홍통증, 가족성 직장 통증, 출산 고통, 산통, 신경성 방광, 궤양성 대장염, 만성 통증, 지속성 통증, 말초 매개 통증, 중심 매개 통증, 만성 두통, 편두통 두통, 공동 두통, 긴장성 두통, 환지통, 말초 신경 손상 및 이의 조합 상태로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  18. 제16항에 있어서, 상기 포유동물이 사람인 방법.
  19. 제1항 내지 제15항 중의 어느 한 항에 따르는 약제학적 조성물의 치료학적 유효량을 이를 필요로 하는 포유동물에게 국소 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물에게서 전압 의존 나트륨 채널을 통한 이온 유동의 억제를 통한 통증을 치료하는 방법.
  20. 제19항에 있어서, 상기 포유동물이 사람인 방법.
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