KR20120035912A - 스캐닝 광원을 갖는 도파로 기반 검출 시스템 - Google Patents

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KR20120035912A
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루벤 듀어
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피엘씨 다이아그노스틱스, 인크.
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Abstract

본 발명은 공간적 스캐닝 광원을 사용하여 하나 이상의 도파로들 내에 광 펄스들을 생성하기 위한 방법들 및 디바이스들을 제공한다. 검출 시스템, 그 사용 방법들 및 생물학적 활성 분석물 분자를 검출하기 위한 키트들도 제공된다. 시스템은 스캐닝 광원과, 복수의 도파로들과 기판의 하나 이상의 도파로와 광 통신하는 복수의 광 감지 부위들을 포함하는 기판과, 상기 기판에 커플링되어 그와 광 통신하는 검출기와, 광 비임이 그 스캐닝 경로를 따른 소정 지점에서 기판의 도파로에 커플링되어 그와 광 통신하도록 상기 스캐닝 광원으로부터 방출되는 광 비임을 공간적으로 병진시키는 수단을 포함한다. 스캐닝 광원들의 사용은 간단하고 비용 효율적인 방식으로 기판의 도파로 내로의 광의 커플링을 가능하게 한다.

Description

스캐닝 광원을 갖는 도파로 기반 검출 시스템 {WAVEGUIDE-BASED DETECTION SYSTEM WITH SCANNING LIGHT SOURCE}
본 발명은 공간적 스캐닝 광원을 사용하여 하나 이상의 도파로들 내에 광학 펄스들을 생성하기 위한 방법들 및 디바이스들에 관한 것이며, 생물학적 활성 분석물 분자를 검출하기 위한 검출 시스템들, 그 사용 방법들 및 키트들에 관한 것이다.
지난 이십년간 광학 수단에 기초한 생물학적 물질 분석 방법들이 대중화되었다. 모든 이들 방법들에 공통적인 것은 생물 분자들 사이의 화학적 상호작용들이 변화들을 발생시키고, 이 변화들이 방출 스펙트럼, 흡수 스펙트럼 또는 굴절 지수 같은 소정의 측정가능한 광학 특성에 영향을 준다는 것이다. 광학 특성들의 변화들은 분석물 자체 내에서 또는 상호작용이 그 위에서 상호작용이 이루어지는 표면 같은 매개체를 통해 발생할 수 있다. 이들 변화들은 그후 입사광(일반적으로 레이저 광)의 비임을 사용하여 감시되며, 입사광의 비임은 이에 따라 출사광 스펙트럼(예를 들어, 형광), 강도(예를 들어, 흡수) 또는 위상(예를 들어, 표면 플라즈몬 공진 및 임의의 종류의 간섭측정 방법)이 변하게 된다.
이들 광학적 생물분석 방법들의 대부분이 적정 용례들 및 시장들을 갖고 있지만, 매우 대중화되어가고 영향력이 커지고 있는 한가지 방법은 마이크로어레이 광학 형광 스캐닝이다. 이런 광학 스캐닝은 비교적 짧은 시간 기간에 수만의 소형 샘플들에 대한 테스트들을 가능하게 한다. 이 방법의 주된 장점들은 a) 성능(감도 및 신호대잡음비(SNR)), b) 속도 및 c) 샘플 분석물의 소형화를 포함한다. 이들 파라미터들은 이 방법의 효율성 및 우수성을 보여준다.
현용의 마이크로어레이 요소들은 일반적으로 유리, 플라스틱 또는 에폭시로 이루어지는 평탄한 기판 칩의 상단에 스팟형성된다. 후속하여, 칩은 공초점 스캐닝 시스템들을 사용하여 스캐닝되며, 여기서, 여기 광 및 결과적 형광 광 양자 모두가 빛나며, 위로부터 수집되고, 단일 포토-멀티플라이어(PMT) 검출기를 사용하여 분석된다. 이 배열은 생물-샘플과 광 사이의 매우 짧은 상호작용 길이(일반적으로 단일 단층)를 포함하는 다수의 고유한 한계들을 갖는다. 이는 신호 강도를 제한하며, 따라서, SNR을 제한한다. 다른 한계는 후방 반사된 광과 방출된 형광이 동일 방향으로 진행한다는 사실에 기인한 높은 배경 또는 노이즈이다. 다른 한계는 초점 내에 주지될 필요가 있는 칩의 위치 및 평면도 양자 모두에 대한 높은 민감성이다. 또 다른 한계는 모든 샘플 내에서 충분히 많은 수의 "화소들"(스캐닝된 스팟들)과 충분히 긴 통합 시간을 가져야할 필요성에 기인한 느린 동작이다. 또 다른 한계는 부피 크고 고가인 시스템들을 수반하는 복잡한 광학적 및 기계적 구조에 대한 필요성이다.
다른 광학적 생물 분석 방법은 도파로 기반 생물 센서들이다. 도파로들에 기초한 생물 감지는 짧은 시간 동안 이루어진다. 이들 바이오센서들은 세 가지 주요 부류들로 나누어질 수 있다. 첫 번째는 칩의 위 또는 아래로부터의 집광에 의한 슬래브 도파로 형광 여기를 수반한다. 이 배열에서, 생물 분석된 스팟들은 단일 슬래브 도파로를 포함하는 칩의 표면 상에 위치된다. 광은 모든 그 생물 분석된 스팟들로 전체 칩을 동시에 여기시키는 격자 또는 렌즈를 사용하여 도파로에 커플링된다. 형광은 칩의 위 또는 아래로부터 전하 결합 디바이스(CCD) 및 광학 이미징 시스템을 사용하여 수집된다. 이런 종류의 시스템의 한가지 단점은 광의 여기 및 수집의 균일성에 기인한 비교적 열악한 성능이다. 이는 비반복성 결과들을 초래한다. 다른 단점은 다양한 스팟들 사이의 크로스토크에 기인한 높은 노이즈 레벨들이다. 다른 단점은 CCD에 의한 효율적 이미징에 충분히 큰 신호를 생성하기 위해 큰 스팟들과 비교적 작은 수의 요소들이 요구된다는 것이다. 또 다른 단점은 SNR 문제들을 극복하기 위한 긴 통합 시간이다. 상술한 방법의 예들은 미국 특허 제5,814,565호, 제6,911,344호 및 제6,395,558호에 설명되어 있다.
제2 도파로 기반 생물 센서는 간섭측정 광학 디바이스를 사용한다. 이 경우에, 마흐 젠더(Mach Zehnder) 간섭계들(MZI) 또는 링 공진기들 같은 간섭측정 디바이스들과 함께 채널 도파로들이 사용된다. 이들 감지 간섭측정 디바이스들은 도파로 표면 부근의 생물 분자들의 결합에 기인한 굴절 지수의 변화를 감지한다. 이 유형의 시스템과 연합된 주된 문제점들은 다른 재료의 퇴적 및 온도 변화들로부터 발생할 수 있는 지수 변화에 대한 정확한 이유를 인식할 수 없다는 것에 기인한 비특정성을 포함한다. 다른 문제점은 다양한 요소들을 다루는 매우 느린 속도이며, 이는 이 방법이 많은 수의 요소 어레이들을 구동하기 위해 사용될 수 없게 한다. 상술한 방법의 예들은 미국 특허 제5,494,798호, 제4,515,430호, 제5,623,561호 및 제6,618,536호에 개시되어 있다.
제3 도파로 기반 생물 센서는 표면 플라즈몬 공진(SPR)을 사용한다. 여기서, 일 예에서, 얇은 금 층이 유리 표면 상단에 퇴적된다. 금의 상단 상의 생물 분석 샘플은 금 층 위의 굴절 지수의 변화들을 유발하며, 따라서, 금 층을 따른 표면 플라즈몬을 생성하기 위한 공진 각도를 변화시킨다. 플라즈몬 생성은 반사된 비임의 증대된 피크로서 검출된다. SPR 방법의 예들은 예로서, 미국 특허 제6,956,651 B2호에서 커버된다. 미국 특허 제6,396,995 B1호에 설명된 것 같은 광학 생물 센서들 및 어레이 스캐너들의 다른 유형들이 존재한다.
이들 도파로 기반 센서들 모두에 공통적인 일 양태는 도파로 내에 광을 최초 결합시키기 위해 필요하다. 이들 광 도파로들 모두는 100 마이크로미터로부터 수분의 마이크로미터까지의 범위의 소형 단면을 가지기 때문에, 도파로 내로의 광의 커플링은 광의 집속을 위해 특수화된 광학장치와, 도파로에 대해 광원을 정확하게 배치하기 위한 미세 기계적 정렬 및 광과의 간섭 없이 적소에 모든 구성요소들을 결합시키기 위한 특수 접착제들을 포함한다. 이 프로세스는 이들 경우들의 대부분에서 전체 시스템에 대한 현저한 비용 및 복잡성을 추가한다.
많은 수의 이들 광 도파로 용례들에서, 광은 짧은 펄스들의 형태로 도파로 내에서 진행한다. 이들 펄스들은 피코(10-12) 초만큼 짧을 수 있고, 수 밀리(10-3) 초만큼 길 수 있다. 또한, 이들 펄스들은 동일 파장의 전부일 수 있거나, 다수의 다양한 파장들의 조합일 수 있다. 이들 펄스들은 광 도파로에 초기에 커플링되는 하나 이상의 광원들을 변조시킴으로써 생성된다. 하나보다 많은 파장의 펄스들이 필요한 경우, 조합기, 예를 들어, 어레이형 도파로 격자(AWG)가 시스템에 추가되어야만 한다.
다양한 용례들, 예로서, 생물학적 분석 또는 검출 시스템들에서, 광 도파로는 저비용, 소모성 칩의 일부일 수 있다. 도파로 기반 광학 검출 시스템들은 예로서, 2007년 9월 13일자로 공개된 미국 특허 공보 제20070211985호 및 2009년 3월 12일자로 공개된 제20090068668호에 개시되어 있으며, 이들 양자 모두는 본 명세서에 그 전문이 참조로 통합되어 있다. 이런 소모성 칩들을 사용하는 시스템에서, 광은 몇번이고 새로운 칩들에 커플링될 필요가 있다. 이런 경우들에서, 본 기술 분야에 공지된 광 커플링 기술들(예로서, 미국 특허 제4,881,789호, 제5,734,768호, 제5,600,744호, 제5,581,646호, 제5,444,805호, 제5,217,568호, 제5,121,457호, 제5,077,878호, 제4,744,623호 및 제4,478,485호 참조)의 비용 및 복잡성은 허용불가하다.
발명의 요약
본 발명은 간단하고 비용 효율적인 방식으로 하나 이상의 광 도파로들에 광을 커플링시킬 수 있는 방법들 및 디바이스들을 제공한다. 또한, 본 발명은 펄스들의 다중 파장 트레인들을 광 도파로에 간단히 커플링하기 위한 방법들 및 디바이스들을 제공한다. 또한, 본 발명은 다수의 광 도파로들에 하나 이상의 파장들의 펄스들의 상관된 트레인들을 커플링하기 위한 방법들 및 디바이스들을 제공한다.
일 양태에서, 본 발명은 광 도파로 내에 광학 펄스를 생성하기 위한 방법을 제공하며, 이 방법은 광학 신호를 전달하도록 구성된 내부 부분과, 상기 내부 부분과 접촉하는 제1 단부면을 갖는 광 도파로를 제공하는 단계와, 광 비임을 제공하는 단계와, 광 비임이 광 도파로의 제1 단부면과 순시적으로 접촉하는데 유효한 광 도파로에 대해 광 비임을 공간적으로 병진시킴으로써, 광학 펄스가 도파로 내에 생성되는 단계를 포함한다.
다른 구현예에서, 본 발명은 광 도파로 내에 광학 펄스를 생성하기 위한 방법을 제공하며, 여기서, 광 비임은 광학 모드를 가지고, 광 도파로는 광학 모드를 가지며, 광 비임이 광 도파로와 순시적으로 접촉하는 동안, 광 비임 광학 모드는 광 비임으로부터의 광이 광 도파로 내로, 그리고, 내부를 지나가는 데 유효한 광학 모드 도파로와 중첩된다.
본 발명의 구현예들에서, 본 방법은 광 비임을 방출할 수 있는 광원을 제공하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 구현예들에서, 광원은 레이저이다. 일부 구현예들에서, 광원은 발광 다이오드(LED)이다. 일부 구현예들에서, 광 비임은 광 도파로와 접촉하기 이전에 반사된다. 일부 구현예들에서, 광 비임은 광 도파로와 접촉하기 이전에 굴절된다.
본 발명의 구현예들에서, 광원은 이동가능하며, 광원으로부터 방출된 광 비임의 공간적 병진은 광원의 이동에 의해 실행된다. 다양한 구현예들에서, 광원의 이동은 회전, 수직방향, 수평방향, 횡단방향 또는 길이방향이다. 본 발명의 다른 구현예들에서, 도파로는 이동가능하며, 광원으로부터 방출되는 광 비임의 공간적 병진은 도파로의 이동에 의해 실행된다. 다양한 구현예들에서, 도파로의 이동은 회전, 수직방향, 수평방향, 횡단방향 또는 길이방향이다.
본 발명의 구현예들에서, 광원은 작동기에 작동식으로 연결된다. 다른 구현예들에서, 도파로는 작동기에 작동식으로 연결된다. 작동기의 이동은 전기적 파워, 열적 파워, 자기적 파워 또는 심지어 기계적 파워(즉, 수동)에 의해 실행될 수 있다. 다양한 구현예들에서, 작동기는 압전 기반 모터, 스텝 모터, 전기 모터, 자기 작동기, "메모리 금속" 작동기, 솔레노이드 및 유압 작동기이다.
일 구현예에서, 광원은 압전 굴곡 작동기 상에 작동된다. 작동기에 파워를 인가하는 것은 작동기가 상하로 이동하게 하며, 그에 의해, 공간 내에 라인을 스캐닝한다. 이 라인을 따른 임의의 광 도파로의 광학 모드들은 소정 지점에서 광원의 광학 모드들 중 일부와 중첩할 것이며, 광의 펄스는 광 도파로 내에 입사될 것이다.
다른 구현예에서, 다수의 광원들은 압전 굴곡 작동기 상에 장착된다. 작동기가 그 경로를 스캐닝하는 모든 시기에, 다수의 광학 펄스들이 광 도파로 내에 입사된다. 일부 구현예들에서, 다수의 광원들 각각은 서로 다른 파장을 갖는 광 비임들을 방출한다. 작동기가 그 경로를 스캐닝하는 모든 시기에, 다수의 광학 펄스들은 각각 서로 다른 파장에서 광 도파로 내로 입사된다.
다른 구현예들에서, 다수의 광 도파로들은 하나 이상의 광원들의 스캐닝 경로를 따라 배열된다.
본 발명의 일 구현예에서, 광원은 광원으로부터 방출된 광 비임은 디스크로부터 외향 지향되고, 디스크가 회전할 때 광 도파로와 순시적으로 접촉하는 데 유효하게 배치된 회전 디스크의 외부 에지 상에 장착된다. 다른 구현예들에서, 다수의 광원들이 회전 디스크 상에 장착된다. 다른 구현예들에서, 다수의 광 도파로들은 내향 지향하는(디스크의 중심을 향해) 광학 모드들을 갖는 회전 디스크 둘레에 장착된다. 디스크의 모든 회전시, 각각의 그리고 모든 광원의 광학 모드는 각각의 그리고 모든 광 도파로와 일회 중첩한다. 따라서, 각각의 광 도파로에 생성된 펄스들의 총 수는 디스크 상에 장착된 광원들의 총 수와 같다.
본 발명의 다른 구현예들에서, 광원으로부터 방출된 광 비임들은 공간적으로 병진된다. 다양한 구현예들에서, 방출된 광 비임들은 렌즈, 프리즘, 거울 또는 그 조합에 의해 공간적으로 병진된다. 일부 구현예들에서, 거울은 교반 거울(stirring mirror)이다.
일 구현예에서, 광원의 전방에 배치된 렌즈는 공간 내에서 병진됨으로써, 광원에 의해 방출된 광 비임이 그 광학 모드가 광 도파로의 광학 모드와 중첩할 때까지 공간을 통해 스캔하게 한다.
다른 구현예에서, 광원의 전방에 배치된 교반 거울은 그 광학 모드가 광 도파로의 광학 모드와 중첩할 때까지 공간을 통해 방출된 광 비임을 교반한다.
다른 양태에서, 본 발명은 광 도파로 내에서 전파하는 광학 펄스를 위한 장치를 제공하며, 이 장치는 광 비임을 방출하기 위한 소스와, 제1 단부를 갖는 광 도파로와, 광원의 광학 모드가 광 도파로의 상기 제1 단부와 접촉하여 도파로 내에 광학 펄스를 제공하는 데 유효하도록 상기 광원으로부터 광 비임을 공간적으로 병진시키기 위한 수단을 포함한다.
본 발명의 구현예들에서, 장치는 하나 이상의 추가적 광원들 및/또는 하나 이상의 추가적 광 도파로들을 추가로 포함한다. 일부 구현예들에서, 장치는 그 각각이 다양한 파장을 갖는 광 비임들을 방출하는 다수의 광원들을 포함한다.
다양한 구현예들에서, 광 도파로에 대하여 광원으로부터의 광 비임을 공간적으로 병진시키기 위한 수단은 회전 디스크, 모터, 솔레노이드, 유압 메커니즘, 압전 메커니즘 및 "메모리-금속" 메커니즘으로부터 선택된 메커니즘을 포함한다.
일 구현예에서, 광원은 회전 디스크의 외부 에지 상에 장착되고, 상기 광원에 의해 방출된 광 비임이 상기 회전 디스크의 외부로 지향되고, 상기 광원에 의해 방출된 상기 광 비임이 상기 디스크가 회전할 때 광 도파로의 제1 단부와 순시적으로 접촉하는데 유효하게 지향되기에 유효하게 상기 광원이 배치된다.
다른 구현예에서, 광원은 상기 광원에 의해 방출된 광 비임이 상기 작동기가 이동할 때 광 도파로의 제1 단부와 순시적으로 접촉하는데 유효하게 지향되기에 유효하게 작동기 상에 장착된다.
다른 구현예에서, 장치는 작동기 상에 장착된 스캐닝 렌즈를 추가로 포함하며, 상기 스캐닝 렌즈는 작동기의 이동이 상기 광원에 의해 방출된 광 비임이 광 도파로의 제1 단부와 순시적으로 접촉하기에 유효하게 렌즈에 의해 지향되게 하는데 유효하게 광원과 광 도파로 사이에 배치된다.
다른 구현예에서, 장치는 교반 거울을 추가로 포함하고, 상기 교반 거울은 교반 거울의 이동이 상기 광원에 의해 방출된 광 비임이 광 도파로의 제1 단부와 순시적으로 접촉하게 하기에 유효하게 교반 거울에 의해 지향되게 하는 데 유효하게 광원과 광 도파로 사이에 배치된다.
다른 양태에서, 본 발명은 광을 광 도파로에 커플링하기 위한 상술한 방법들 또는 디바이스들 중 임의의 것을 사용하는 광학 검출 시스템들을 제공한다. 본 발명은 또한 생물학적 마커의 검출, 화학적 또는 생물학적 공격제의 검출, 바이러스성 또는 박테리아 감염 질환의 검출 또는 진단, 유전 질환 또는 암의 진단, 단백질-단백질, 단백질-리간드 또는 단백질-소형 분자 상호작용의 검출, 핵산 서열화 및 공기, 물, 토양 및 식품 샘플들의 환경적 감시를 포함하지만 이에 한정되지 않는 용례들을 위한 이런 검출 시스템들의 용도를 더 제공한다.
본 발명은 스캐닝 광원, 검출기 및 복수의 도파로들 및 복수의 광학 스캐닝 부위들을 포함하는 기판을 포함하는 그 사용 방법들 및 검출 시스템들을 더 제공한다. 광원은 광원으로부터 방출되는 광이 그 스캐닝 경로를 따른 소정 지점에서 기판의 도파로들과 광학 통신하며 그에 커플링되도록 기판에 대해 공간적으로 병진된다. 스캐닝 광원의 사용은 단순한, 그리고, 비용 효율적인 방식으로 기판의 도파로들 내로의 광의 커플링을 가능하게 한다.
일반적으로, 본 발명은 스캐닝 광원, 기판의 하나 이상의 도파로와 광 통신하는 복수의 광학 감지 부위들 및 복수의 도파로들을 포함하는 기판, 기판과 광 통신하며 그에 커플링된 검출기 및 광 비임이 그 스캐닝 경로를 따른 소정 지점에서 기판의 하나 이상의 도파로들과 광 비임이 커플링되어 광 통신하도록 상기 스캐닝 광원으로부터 방출된 광 비임을 공간적으로 병진시키기 위한 수단을 포함하는 그 사용 방법 및 검출 시스템을 특징으로 한다.
본 발명의 일부 구현예들에서, 스캐닝 광원은 광 생성 요소들을 포함하는 칩이다. 다른 구현예들에서, 스캐닝 광원 칩은 도파로들을 추가로 포함한다. 대안 구현예들에서, 스캐닝 광원은 외부 광원에 추가로 커플링되어 그와 광 통신하는 칩이다. 일부 구현예들에서, 외부 광원은 광 섬유들에 의해 스캐닝 광원에 커플링된다. 일부 구현예들에서, 스캐닝 광원 칩은 도파로들을 추가로 포함한다.
일부 구현예들에서, 기판은 복수의 실질적 평행 여기 도파로들 및 복수의 실질적 평행 수집 도파로들을 포함하며, 복수의 광 감지 부위들을 포함하고, 여기 도파로들 및 수집 도파로들은 교차하여 교차 영역들의 2차원 어레이를 형성하며, 이 교차 영역에서, 여기 도파로 및 수집 도파로가 교차하고 각 교차부에서 교차 영역과의 광학 통신을 제공하며, 복수의 광 감지 부위들 각각은 교차 영역과 광 통신한다. 시스템은 그 스캐닝 경로를 따른 소정 지점에서 기판의 제1 에지의 여기 도파로 중 하나 이상에 커플링되어 그와 광 통신하는 스캐닝 광원과, 기판의 제2 에지에서 수집 도파로 중 하나 이상에 커플링되어 그와 광 통신하는 검출기를 추가로 포함한다. 일부 구현예들에서, 둘 이상의 검출기들은 기판의 다양한 에지들에서 하나 이상의 수집 도파로들에 커플링되어 그와 광 통신한다.
다른 구현예들에서, 기판은 복수의 실질적 평행 도파로들과, 각각 도파로와 광 통신하는 복수의 광 감지 부위들을 포함한다. 시스템은 그 스캐닝 경로를 따른 소정 지점에서 기판의 제1 에지의 도파로들 중 하나 이상과 커플링되어 그와 광 통신하는 스캐닝 광원과, 기판의 동일 또는 대향 에지에서 상기 도파로들에 커플링되어 그와 광 통신하는 검출기를 추가로 포함한다. 일부 구현예들에서, 기판은 복수의 인커플링 도파로들과 복수의 아웃커플링 도파로들 및 인커플링 및 아웃커플링 도파로와 각각 광 통신하는 복수의 광 감지 부위들을 포함한다. 시스템은 그 스캐닝 경로를 따른 소정 지점에서 기판의 제1 에지의 인커플링 도파로들 중 하나 이상에 커플링되어 그와 광 통신하는 스캐닝 광원과, 기판의 아웃커플링 도파로들 중 하나 이상에 커플링되어 그와 광 통신하는 검출기를 추가로 포함한다.
일부 구현예들에서, 스캐닝 광원은 검출기를 추가로 포함하고, 광원이 광 감지 부위와 광 통신하는 복수의 도파로들 중 하나 이상에 커플링되어 그와 광 통신하는 지점에서, 검출기는 또한 상기 하나 이상의 도파로들에 커플링되어 그와 광 통신한다. 일부 구현예들에서, 기판은 복수의 인커플링 도파로들 및 복수의 아웃커플링 도파로들을 포함하고, 광원이 인커플링 도파로들 중 하나 이상에 커플링되어 그와 광 통신하는 지점에서, 검출기는 아웃커플링 도파로들 중 하나 이상에 커플링되어 그와 광 통신한다.
본 발명의 일부 구현예들에서, 스캐닝 광원은 광 생성 요소들과 검출기 요소들을 포함하는 칩이다. 다른 구현예들에서, 스캐닝 광원 칩은 인커플링 및 아웃커플링 도파로들을 추가로 포함한다. 다른 구현예들에서, 스캐닝 광원 칩은 적어도 하나의 조합기를 추가로 포함한다. 대안 구현예들에서, 스캐닝 광원은 외부 광원 및 외부 검출기 소스에 추가로 커플링되어 그와 광 통신하는 칩이다. 일부 구현예들에서, 외부 광원은 광 섬유들에 의해 스캐닝 광원 칩에 커플링된다. 일부 구현예들에서, 스캐닝 광원 칩은 인커플링 및 아웃커플링 도파로들을 추가로 포함한다. 다른 구현예들에서, 스캐닝 광원 소스 칩은 적어도 하나의 조합기를 추가로 포함한다.
본 발명의 일부 구현예들에서, 광 감지 부위는 도파로 내의 광원에 의해 생성된 제1 광 웨이브를 변환하여 다른 도파로 내에 제2 광 웨이브를 초래하도록 구성된 센서를 추가로 포함하며, 제2 광 웨이브는 검출기에 의해 검출될 수 있다. 다른 구현예들에서, 광 감지 부위는 도파로 내의 광원에 의해 생성된 제1 광 웨이브를 변환하여 동일 도파로 내에 제2 광 웨이브를 초래하도록 구성된 센서를 추가로 포함하며, 제2 광 웨이브는 검출기에 의해 검출될 수 있다.
일부 구현예들에서, 광원 요소들은 광의 다양한 파장들을 제공할 수 있다. 일부 구현예들에서, 광원은 광대역 소스이다. 다른 구현예들에서, 광원은 조율가능한 소스이다. 다양한 구현예들에서, 광원 요소들은 발광 다이오드들(LED들) 또는 레이저 다이오드들(LD들)일 수 있다. 다양한 구현예들에서, 검출기 또는 스캐닝 광원 칩의 검출기 요소들은 PIN 다이오드들, 사태 광 다이오드들 또는 전하 결합 디바이스(CCD) 어레이의 일부인 화소들의 그룹일 수 있다. 일부 구현예들에서, 검출기는 실리콘 광다이오드 어레이이다.
본 발명의 구현예들에서, 스캐닝 광원은 이동가능하며, 광원으로부터 방출된 광 비임의 공간적 병진은 스캐닝 광원의 이동에 의해 실행된다. 다른 구현예들에서, 광원으로부터 방출된 광 비임의 공간적 병진은 하나 이상의 거울들, 렌즈들 또는 프리즘들 같은 스캐닝 광원의 구성요소의 이동에 의해 실행된다. 대안 구현예들에서, 기판은 이동가능하며, 광원으로부터 방출된 광 비임의 공간적 병진은 기판의 이동에 의해 실행된다. 다양한 구현예들에서, 기판의 광 도파로들에 대하여 광원으로부터의 광 비임을 공간적으로 병진시키는 수단은 회전 디스크, 모터, 솔레노이드, 유압 메커니즘, 압전 메커니즘 및 메모리-금속 메커니즘으로부터 선택된 메커니즘을 포함한다. 본 발명의 구현예들에서, 스캐닝 광원은 작동기에 작동식으로 연결된다. 작동기의 이동은 전기 파워, 열적 파워, 자기 파워 또는 심지어 기계적 파워(즉, 수동)에 의해 실행될 수 있다. 다양한 구현예들에서, 작동기는 압전 기반 모터, 스텝 모터, 전기 모터, 자기 작동기, 메모리 금속 작동기, 솔레노이드 또는 유압 작동기이다. 일부 구현예들에서, 작동기는 압전 굴곡 작동기이다.
일반적으로, 또 다른 양태에서, 본 발명은 검출 방법을 제공하며, 이 검출 방법은 검출 시스템의 기판 상의 광 감지 부위에 검출 대상 생물학적 활성 분석물 분자를 포함하는 의심 샘플을 전달하는 단계와, 광 감지 부위와 광 통신하는 복수의 도파로들 중 하나 이상에 광원이 커플링되어 그와 광 통신하는 지점으로 스캐닝 광원을 공간적으로 병진시킴으로써, 상기 도파로 내에 제1 광 웨이브를 생성하는 단계를 포함하며, 제1 광 웨이브는 광학 감지 부위와 연합된 센서에 의해 제2 광 웨이브로 변환될 수 있다. 또한, 이 방법은 기판과 광 통신하는 검출기를 사용하여 제2 광 웨이브에 측정가능한 변화를 검출하는 단계를 포함하고, 제2 광 웨이브 내의 측정가능한 변화는 센서가 생물학적 활성 분석물 분자와 상호작용할 때 발생한다.
일부 구현예들에서, 기판은 광학 스캐닝 부위와 광 통신하는 복수의 실질적 평행 여기 도파로들을 포함하고, 제1 광 웨이브는 광 감지 부위와 연합된 센서에 의해, 여기 도파로와 교차하면서 광 감지 부위와 광 통신하는 복수의 실질적 평행 수집 도파로들 중 하나 이상에 지지되는 제2 광 웨이브로 변환될 수 있으며, 제2 광 웨이브의 측정가능한 변화는 수집 도파로들과 광 통신하는 검출기를 사용하여 검출되며, 제2 광 웨이브의 측정가능한 변화는 센서가 생물학적 활성 분석물 분자와 상호작용할 때 발생한다.
다른 구현예들에서, 기판은 광 감지 부위와 광 통신하는 복수의 인커플링 및 아웃커플링 도파로들을 포함하며, 광원이 광 감지 부위와 광 통신하는 복수의 인커플링 도파로들 중 하나 이상에 커플링되어 그와 광 통신하는 지점에서, 검출기는 하나 이상의 아웃커플링 도파로들에 커플링되어 그와 광 통신한다.
다른 구현예들에서, 스캐닝 광원은 검출기를 추가로 포함하며, 광원이 광 감지 부위와 광 통신하는 하나 이상의 도파로들에 커플링되어 그와 광 통신하는 지점에서 검출기는 또한 상기 하나 이상의 도파로들에 커플링되어 그와 광 통신한다. 다른 구현예들에서, 기판은 광 감지 부위와 광 통신하는 복수의 인커플링 및 아웃커플링 도파로들을 포함하고, 스캐닝 광원은 검출기를 추가로 포함하며, 광원이 광 감지 부위와 광 통신하는 복수의 인커플링 도파로들 중 하나 이상에 커플링되어 그와 광 통신하는 지점에서, 검출기는 하나 이상의 아웃커플링 도파로들에 커플링되어 그와 광 통신한다.
본 발명의 방법들의 다양한 구현예들에서, 생물학적 활성 분석물은 핵산, 단백질, 항원, 항체, 미생물, 가스, 화학제 및 오염물로 구성되는 그룹으로부터 선택된다. 일부 구현예들에서, 제2 광 웨이브의 측정가능한 변화를 검출하는 것은 진단 결과를 제공한다.
본 발명의 일부 구현예들에서, SNP는 생물학적 활성 분석물에서 검출된다. 본 발명의 다른 구현예들에서, 유전자 발현은 생물학적 활성 분석물의 검출시에 검출된다. 일부 구현예들에서, 이 방법은 광 감지 부위에서 실시간 PCR 반응을 수행하는 것을 추가로 포함한다.
본 발명의 일부 구현예들에서, 센서는 면역학적검정을 지원하도록 구성되며, 생물학적 활성 분석물과 상호작용하는 센서는 면역학적검정의 결과를 포함한다. 다른 구현예들에서, 지원되는 면역학적검정은 효소 링크된 면역흡착제 검정(ELISA)이다. 다른 구현예들에서, 지원되는 면역학적검정은 형광 면역학적검정이다.
또한, 본 발명은 바이오마커들의 검출, 화학적 또는 생물학적 공격제의 검출, 바이러스성 또는 박테리아 감염 질환의 검출 또는 진단, 유전 질환 또는 암의 진단, 단백질-단백질, 단백질-리간드 또는 단백질-소형 분자 상호작용의 검출, 핵산 서열화 및 공기, 물, 토양 및 식품 샘플들의 환경적 감시를 포함하지만 이에 한정되지 않는 용례들을 위한 검출 시스템들의 용도를 제공한다.
통합 참조문헌
본 명세서에서 언급된 모든 공보들 및 특허 출원들은 각 개별 공보 또는 특허 출원이 구체적이고 독립적으로 참조로 통합되어 있는 것과 동일한 정도로 참조로 본 명세서에 통합되어 있다.
본 발명의 신규한 특징들은 특히 첨부 청구범위에 기재되어 있다. 본 발명의 방법들 및 조성들의 특징들 및 장점들에 대한 더 양호한 이해는 본 발명의 방법들의 원리들, 조성들 및 디바이스들과 장치들이 사용되는 예시적 실시예들을 기술하는 이하의 상세한 설명 및 이하의 첨부 도면들을 참조로 얻어질 수 있을 것이다.
도 1은 광 도파로의 개략도이다.
도 2a는 본 발명에 사용하기 위한 광원의 한가지 가능한 구성을 예시하는 개략도이다.
도 2b는 전형적 광원 광학 모드를 예시하는 그래프이다.
도 3a는 본 발명에 따른 스캐닝 커플링 시스템의 일 실시예의 개략도이다.
도 3b는 다수의 광 도파로들을 포함하는 본 발명에 따른 스캐닝 커플링 시스템의 제2 실시예의 개략도이다.
도 3c는 다수의 광원들 및 다수의 광 도파로들을 포함하는 본 발명에 따른 스캐닝 커플링 시스템의 제3 실시예의 개략도이다.
도 4a는 회전 디스크를 포함하는 본 발명에 따른 스캐닝 커플링 시스템의 제4 실시예의 개략도이다.
도 4b는 회전 디스크, 다수의 광원들 및 다수의 광 도파로들을 포함하는 본 발명에 따른 스캐닝 커플링 시스템의 제5 실시예의 개략도이다.
도 5는 스캐닝 렌즈를 포함하는 본 발명에 따른 스캐닝 커플링 시스템의 제6 실시예의 개략도이다.
도 6은 교반 거울을 포함하는 본 발명에 따른 스캐닝 커플링 시스템의 제7 실시예의 개략도이다.
도 7a는 활성 스캐닝 광원 칩, 기판, 검출기, 광학 감지 부위들을 포함하는 본 발명의 일 실시예에 따른 검출 시스템의 개략도이다.
도 7b는 활성 스캐닝 광원/검출기 칩, 기판 및 광 감지 부위들을 포함하는 본 발명의 다른 실시예에 따른 검출 시스템의 개략도이다.
도 7c는 광원, 섬유들, 패시브 스캐닝 광원 칩, 기판, 광 감지 부위들 및 검출기를 포함하는 본 발명의 다른 실시예에 따른 검출 시스템의 개략도이다.
도 7d는 광원, 검출기, 섬유들, 패시브 광원/검출기 칩, 기판 및 광 감지 부위들을 포함하는 본 발명의 다른 실시예에 따른 검출 시스템의 개략도이다.
도 7e는 스캐닝 광원/검출기 칩, 압전 굴곡 작동기 및 기판을 포함하는 본 발명의 일 실시예에 따른 검출 시스템의 개략 측면도이다.
도 8은 작동 시스템의 일부로서 하우징 내의 본 발명의 검출 시스템의 대표적 예를 도시하는 블록도이다.
도 9a는 배리어들과 광 감지 부위들과 연합하여 광 도파로들을 포함하는 일 실시예에 따른 본 발명의 기판의 개략도이다.
도 9b는 배리어들 및 광 감지 부위들과 연합하여 광 도파로들 및 조합기들을 포함하는 다른 실시예에 따른 본 발명의 기판의 개략도이다.
도 9c는 광 감지 부위와 연합하여 광 도파로를 포함하는 일 실시예에 따른 본 발명의 기판의 개략 단면도이다.
도 9d는 배리어들 및 광 감지 부위들과 연합된 여기 및 수집 광 도파로들을 포함하는 다른 실시예에 따른 본 발명의 기판의 개략도이다.
도 9e는 광 감지 부위들과 연합하여 여기 및 수집 광 도파로들을 포함하는 도 9d에 도시된 본 발명의 실시예의 기판의 사시도이다.
도 9f는 도 9d 및 도 9e에 도시된 기판의 두 개의 단면도들(AA 및 BB)의 개략도이다.
도 9g는 열전기 냉각기에 관한 본 발명의 일 실시예의 기판의 측면 개략도이다.
도 9h는 가열기와 서미스터를 포함하는 광 감지 부위의 세부사항들을 예시하는 본 발명의 기판의 일 실시예의 개략도이다.
도 9i는 가열기와 서미스터를 포함하는 광 감지 부위의 세부사항들을 예시하는 본 발명의 기판의 다른 실시예의 개략도이다.
도 9j는 광 감지 부위들과 관련한 마이크로 채널들 및 저장부들을 포함하는 본 발명의 기판의 일 실시예의 개략도이다.
도 9k는 광 감지 부위들에 관한 마이크로 채널들 및 저장부들을 포함하는 본 발명의 기판의 다른 실시예의 개략도이다.
도 10a는 광 감지 부위들, 배리어들 및 펀늘들과 연합하여 여기 및 수집 광 도파로들을 포함하는 본 발명의 기판의 개략도이다.
도 10b는 도 10a에 도시된 바와 같은 일 실시예에 따른 기판 특징부들의 확대도를 보여주는 개략도이다.
도 10c는 일 실시예에 따른 기판의 개략 단면도이다.
도 11a는 광학 감지 부위들, 배리어들 및 분기부들과 연합하여 여기 및 수집 광 도파로들을 포함하는 본 발명의 기판의 일 실시예의 개략도이다.
도 11b는 도 11a에 도시된 바와 같은 일 실시예에 따른 기판 특징부들의 확대도를 도시하는 개략도이다.
도 11c는 일 실시예에 따른 기판의 평면(AA)의 개략 단면도이다.
도 11d는 일 실시예에 따른 기판의 평면(BB)의 개략 단면도이다.
도 12a는 광학 인커플링 도파로들을 포함하는 일 실시예에 따른 본 발명의 패시브 스캐닝 광원 칩의 개략도이다.
도 12b는 광학 인커플링 및 아웃커플링 도파로들과 광학 조합기들을 포함하는 일 실시예에 따른 본 발명의 패시브 스캐닝 광원/검출기 칩의 개략도이다.
도 12c는 광학 인커플링 및 아웃커플링 도파로들을 포함하는 다른 실시예에 다른 본 발명의 패시브 스캐닝 광원/검출기 칩의 개략도이다.
도 13a는 본 발명의 것들을 대표하는 전형적 층들 및 도파로들을 포함하는 일반적 기판의 개략도이다.
도 13b는 실리카 층 및 본 발명의 것들을 대표하는 도파로들의 현미경사진 이미지이다.
도 13c는 도파로들 및 연계된 기판 층들의 사시도이다.
도 14a는 광원 요소들 및 광학 인커플링 도파로들을 포함하는 일 실시예에 따른 본 발명의 활성 스캐닝 광원 칩의 개략도이다.
도 14b는 광원 요소들, 검출기 요소들, 광학 인커플링 및 아웃커플링 도파로들 및 광학 조합기들을 포함하는 일 실시예에 따른 본 발명의 활성 스캐닝 광원/검출기 칩의 개략도이다.
도 15는 본 발명의 검출 시스템과 함께 사용하기 위한 장치와 통신하는 대표적인 예시적 로직 장치를 도시하는 블록도이다.
도 16은 키트의 대표적 예를 도시하는 블록도이다.
도 17a 내지 도 17d는 본 발명의 기판 및 도파로를 위한 대표적 제조 프로세스를 예시하는 개략도이다.
도 18은 기판을 위한 대표적 제조 프로세스를 도시하는 흐름도이다.
도 19는 난백알부민에 특정한 부동화된 항체들에 결속된 형광 라벨링된 난백알부민을 위한 데이터의 플롯이다.
도 20은 본 발명의 검출 시스템의 일 실시예를 사용하여 검출된 바와 같은 프라이머 연장 반응 동안 DNA 분자 내로의 Cy5.5-라벨링된 사이토신들의 통합을 위한 데이터의 플롯이다.
도 21은 본 발명의 검출 시스템을 사용하여 10 채널 칩 상의 우혈청 내의 클로스트리듐 디피실리 톡신 A의 실시간 검출을 도시하는 그래프이다.
도 22는 본 발명의 검출 시스템을 사용하여 일련의 십(10) 채널 칩들 상에서 측정된 바와 같은 클로스트리듐 디피실리 톡신 A를 위한 표준 곡선을 도시하는 그래프이다.
본 발명은 간단하고 비용효율적인 방식으로 하나 이상의 파장들의 광을 하나 이상의 광 도파로들 내에 커플링하기 위한 방법들 및 디바이스들을 제공한다. 스캐닝 광원과, 검출기와, 기판과, 복수의 도파로들 및 광 감지 부위들을 포함하는 검출 시스템을 사용하는 광학 검출을 위한 장치, 방법들 및 키트들도 제공된다. 본 발명의 시스템의 한 가지 기판은 복수의 실질적 평행 여기 도파로들 및 복수의 실질적 평행 수집 도파로들을 포함한다. 여기 도파로들 및 수집 도파로들은 교차되어 교차 영역 및 2차원 어레이를 형성한다. 본 시스템의 다른 기판들은 복수의 실질적 평행 도파로들 및 복수의 감지 부위들을 포함한다. 광 감지 부위들은 센서를 포함하며, 하나 이상의 도파로들과 광학 통신한다. 다양한 환경적 및 생물학적 샘플들의 검출은 본 명세서에 개시된 장치, 방법들 및 키드들을 사용하여 달성될 수 있다. 광파 안내 및 소멸장 형광 여기의 일반적 이론적 원리들이 본 명세서에 개시된 실시예들에 적용된다.
본 명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용될 때, 단수형 형태들 "일(부정관사)" 및 "이(정관사)"는 문맥상 명시적으로 달리 나타나지 않는 한 복수에 대한 언급을 포함한다.
달리 규정되지 않는 한, 본 명세서에 사용되는 모든 기술적 및 과학적 용어들은 본 명세서에 설명된 발명들이 속하는 기술 분야의 통상적 지식을 가진 자가 일반적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 비록, 본 명세서에 설명된 것들과 유사하거나 대등한 다른 방법들, 디바이스들 및 재료들이 본 명세서에 설명된 발명들의 실시 또는 시험에 사용될 수 있지만, 양호한 방법들, 디바이스들 및 재료들을 이제 설명한다.
정의들
용어 "생물학적 활성 분석물"은 본 명세서에서 사용될 때, 바이러스들, 박테리아들, 살균제, 식물들, 동물들 및 인간들을 포함하지만 이에 한정되지 않는 생물학적 유기체의 임의의 물리학적 또는 생물화학적 특성들에 영향을 줄 수 있는 임의의 물질을 의미한다. 특히, 본 명세서에서 사용될 때, 본 발명에 따른 생물학적 활성 분석물은 약물들, 프로드러그들(prodrugs), 제약 제제들, 약물 대사물들, 발현 단백질들 및 세포 마커들 같은 바이오마커들, 항체들, 혈청 단백질들, 콜레스테롤, 다당류들, 핵산들, 생물학적 분석물들, 유전자들, 단백질들 또는 호르몬들 또는 그 임의의 조합을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 생물학적 활성 분석물은 (예를 들어, 환경적 소스로부터의) 가스, 화학 제제 또는 오염물이나 그 조합을 포함하지만 이에 한정되지 않는 천연 또는 인공 물질을 추가로 포함할 수 있다. 분자 레벨에서, 생물학적 활성 분석물들은 폴리펩티드, 당단백, 다당류, 지질, 핵산 또는 그 조합일 수 있다.
특정 관심은 특정 질환 또는 특정 질환 단계와 연합된 바이오마커들이다.
이런 생물학적 활성 분석물들은 자기 면역 질환들, 비만, 고혈압, 당뇨병, 신경 및/또는 근육 퇴행성 질환들, 심장 질환들, 내분비 질환들 및 그 임의의 조합과 연합된 것들을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
또한, 관심의 대상은 심장, 간, 전립선, 폐, 신장, 골수, 혈액, 피부, 방광, 뇌, 근육들, 신경들 및 다양한 유형의 암(악성 또는 비전이성), 자기 면역 질환들, 염증성 또는 퇴행성 질환들 같은 다양한 질환에 의해 영향을 받는 선택된 조직을 포함하는 신체 조직들 중 하나 이상에 가변적 양으로 존재하는 바이오마커들이다.
또한, 관심의 대상은 마이크로유기체를 나타내는 생물학적 활성 분석물이다. 예시적 마이크로유기체들은 박테리아, 바이러스, 진균류 및 원생동물을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 본 발명의 방법에 의해 검출될 수 있는 생물학적 활성 분석물들은 또한 스타필로코커스 에피데르미디스(Staphylococcus epidermidis), 대장균, 메티실린 내성 스타필로코커스 아우레우스(methicillin-resistant Staphylococcus aureus)(MSRA), 스타필로코커스 아우레우스, 스타필로코커스 호미니스(Staphylococcus hominis), 엔터로코커스 피컬리스(Enterococcus faecalis), 슈도모나스 이루지노사(Pseudomonas aeruginosa), 스타필로코커스 캐피티스(Staphylococcus capitis), 스타필로코커스 워너리(Staphylococcus warneri), 클레브시엘라 뉴모니아(Klebsiella pneumoniae), 하에모필러스 인플루엔자(Haemophilus influnzae), 스타필로코커스 시뮬란스(Staphylococcus simulans), 스트렙토코커스 뉴모니아(Streptococcus pneumoniae) 및 칸디다 알비칸스(Candida albicans)로 구성되는 비제한적 그룹으로부터 선택되는 혈액 내포 병원체들을 포함한다.
본 발명의 디바이스 및 방법들에 의해 검출될 수 있는 생물학적 활성 분석물들은 또한 이하로부터 선택된 다양한 성적으로 전달되는 질환들을 포함한다: 임질(나이세리아 고르호에아(Neisseria gorrhoeae)), 매독(트레포네나 팔리듐(Treponena pallidum)), 클라미디아(클라미디아 트라코미티스(Chlamydia tracomitis)), 비임균 요도염(우레아플라즈마 우레아리티컴(Ureaplasma urealyticum)), 질 진균감염(칸디다 알비칸스(Candida albicans)), 연성하감(하에모필러스 듀크레이(Haemophilus ducreyi)), 질 트리코모나스증(트리코모나스 바지널리스(Trichomonas vaginalis)), 음부 포진(HSV 유형 I 및 II), HIV I, UIV II 및 간염 A, B, C, G 및 TTV에 의해 유발된 간염.
본 발명의 장치 및 방법들에 의해 검출될 수 있는 추가적 생물학적 활성 분석물들은 슈도모나스 이루지노사, 메티실린 내성 스타필로코커스 아우레우스(MSRA), 클레브시엘라 뉴모니아, 하에모필러스 인플루엔자, 스타필로코커스 아우레우스, 스테노트로포모나스 말토필리아(Stenotrophomonas maltophilia), 하에모필리스 파라인플루엔자, 대장균, 엔터로코커스 피컬리스, 세라티아 마르세스센스, 하에모필러스 파라하에몰리티커스, 엔터로코커스 클로카(Enterococcus cloacae), 칸디다 알비칸스, 모락시엘라 카타르랄리스(Moraxiella catarrhals), 스트렙토코커스 뉴모니아, 시트로백터 프레운디(Citrobacter freundii), 덴터로코커스 파에슘(enterococcus faecium), 클레브시엘라 옥시토카(Klebsiella oxytoca), 슈도모나스 플루오르세센스(Pseudomonas fluorsecens), 네이세리아 메닌지티디스(Neisseria meningitidis), 스트렙토코커스 파이어제네스(Streptococcus pyogenes), 뉴모시스티스 카리니(Pneumocystis carinii), 클레브시엘라 뉴모니아, 레지오넬라 뉴모필라(Legionella pneumophila), 미코플라즈마 뉴모니아 및 미코박테리엄 결핵(Mycobacterium tuberculosis)을 포함하지만 이에 한정되지 않는 다양한 호흡 병원체들을 포함한다.
이하의 목록은 본 발명에 따른 추가적 예시적 마커들이다: 테오필린(Theophylline), CRP, CKMB, PSA, 미요글로빈(Myoglobin), CA125, 프로제스테론(Progesterone), TxB2, 6-케토-PGF-1-알파 및 테오필린, 에스트라디올(Estradiol), 루테니징 호르몬(Lutenizing hormone), 고감도 CRP, 트리글리세리데스(Triglycerides), 트리프타제(Tryptase), 저밀도 리포프로틴 콜레스테롤, 고밀도 리포프로틴 콜레스테롤, 콜레스테롤, IGFR.
예시적 간 마커들은 LDH, (LD5), (ALT), 아르지나제(Arginase) 1 (간 타입), 알파페토프로딘(Alphafetoprotain)(AFP), 알칼라인 포스파타제(Alkaline phosphatase), 알라민 아미노트란스페라제(Alanine aminotransferase), 락테이트 디하이드로제나제(Lactate dehydrogenase) 및 빌리루빈(Bilirubin)을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
예시적 신장 마커들은 TNFa 수용체, 시스타신 C(Cystatin C), 리포컬린-타입 요내 프로스타글랜딘 D(Lipocalin-type urinary prostaglandin D), 신타타제(synthatase)(LPGDS), 헤파토사이트(Hepatocyte) 성장 인자 수용체 , 폴리사이스틴 2(Polycystin 2), 폴리사이스틴 1(Polycystin 1), 피브로사이스틴(Fibrocystin), 유로모듈린(Uromodulin), 알라민(Alanine), 아미노펩티다제(aminopeptidase), N-아세틸-B-D-글루코사미니다제(N-acetyl-B-D-glucosaminidase), 알부민(Albumin) 및 레티놀-결합 단백질(Retinol-binding protein)(RBP)을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
예시적 심장 마커들은 트로포닌 I(Troponin I)(TnI), 트로포닌 T(Troponin T)(TnT), CK, CKMB, 미요글로빈(Myoglobin), 지방산 결합 단백질(FABP), CRP, D-디머(D-dimer), S-100 단백질, BNP, NT-프로BNP, PAPP-A, 미엘로페록시다제(Myeloperoxidase)(MPO), 글리코겐 포스포리라제(Glycogen phosphorylase) 동질효소 BB(GPBB), 트롬빈 활성화 섬유소분해 억제제(TAFI), 피브리노겐(Fibrinogen), 이쉐미아 변형 알부민(Ischemia modified albumin)(IMA), 카르디오트로핀-1(Cardiotrophin-1) 및 MLC-I(미요신 라이트 체인(Myosin Light Chain)-I)을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
예시적 췌장 마커들은 아밀라제(Amylase), 판크레아디디스 연관된 단백질(Pancreatitis-Associated protein)(PAP-1) 및 리제네라테인 단백질들(Regeneratein proteins)(REG)을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
예시적 근육 조직 마커들은 미요스타틴(Myostatin)을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
예시적 혈액 마커들은 에리토포데이틴(Erythopoeitin)(EPO)을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
예시적 뼈 마커들은 뼈 유형 I 콜라겐의 가교 결합 N-텔로펩타이드(NTx), 뼈 콜라겐의 카르복시터미널 가교결합 텔로펩타이드, 리실-피리디놀린(Lysyl-pyridinoline)(디옥시피리디놀린(deoxypyridinoline)), 피리디놀린(Pyridinoline), 타르트레이트 내성 산 포스파타제(Tartrate-resistant acid phosphatase), 프로코라겐 타입 I C 프로펩타이드(Procollagen type I C propeptide), 프로콜라겐 타입 I N 프로펩타이드(Procollagen type I N propeptide), 오스테오칼신(Osteocalcin)(본 글라-프로틴(bone gla-protein)), 알칼라인 포스페이타제(Alkaline phosphatase), 카테프신 K(Cathepsin K), COMP(카르틸라게 올리고머릭 매트릭스 프로틴(Cartilage Oligomeric Matrix Protein)), 오스테오크린(Osteocrin), 오스테오프로테거린(Osteoprotegerin)(OPG), RANKL, sRANK , TRAP 5 (TRACP 5), 오스테오블라스트 특이 인자 1(Osteoblast Specific Factor 1)(OSF-1, 플레이오트로핀(Pleiotrophin)), 용해성 세포 흡착 분자(Soluble cell adhesion molecules), sTfR, sCD4, sCD8, sCD44 및 오스테오플라스트 특이 인자 2(OSF-2, 페리오스틴(Periostin))을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다.
일부 구현예들에서, 본 발명에 따른 마커들은 질환 특정적이다. 예시적 암 마커들은 PSA(총 프로스테이트 특이 항원(total prostate specific antigen)), 크레아티닌(Creatinine), 포스태틱 산 포스페이타제(Prostatic acid phosphatase), PSA 복합체들, 프로스트레이트-특이 유전자-1(Prostrate-specific gene-1), CA 12-5, 카르시노엠브리오닉 항원(Carcinoembryonic Antigen)(CEA), 알파 페토 단백질(Alpha feto protein)(AFP), hCG(인간 융모막 성 생식선 자극(Human chorionic gonadotropin)), 인히빈(Inhibin), CAA 난소 C1824(CAA Ovarian C1824), CA 27.29, CA 15-3, CAA 가슴 C1924, Her-2, 판크레아틱(Pancreatic), CA 19-9, 카르시노엠브리오닉 항원(Carcinoembryonic Antigen), CAA 췌장, 신경-특이 에놀라제(Neuron-specific enolase), 안지오스타틴(Angiostatin). DcR3(용해성 유인 수용체(Soluble decoy receptor) 3), 엔도스타틴(Endostatin), Ep-CAM(MK-1), 자유 면역글로불린 광 체인 카파(Free Immunoglobulin Light Chain Kappa), 자유 면역글로불린 광 체인 람다(Free Immunoglobulin Light Chain Lambda), 헤르스타틴(Herstatin), 크로모그라닌 A(Chromogranin A), 아드레노메듈린(Adrenomedullin), 인테그린(Integrin), 에피디멀 성장 인자 수용체(Epidermal growth factor receptor), 에피디멀 성장 인자 수용체-티로신 키나제(Epidermal growth factor receptor-Tyrosine kinase), 프로-아드레노메듈린 N-터미널 20 펩타이드(Pro-adrenomedullin N-terminal 20 peptide), 혈관 내피 성장 인자(Vascular endothelial growth factor), 혈관 내피 성장 인자 수용체(Vascular endothelial growth factor receptor), 줄기 세포 인자 수용체(Stem cell factor receptor), c-kit/KDR, KDR 및 미드키네(Midkine)를 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다.
예시적 감염 질환 마커들은 비레미아(Viremia), 박테레미아(Bacteremia), 스페시스(Sepsis), PMN 엘라스타제(Elastase), PMN 엘라스타제/α1-PI 복합체, 계면활성 단백질(Surfactant Protein D)(SP-D), HBVc 항원, HBVs 항원, 항-HBVc, 항-HIV, T-억제 세포 항원, T-세포 항원 비율, T-보조 세포 항원, 항-HCV, 피로겐(Pyrogens), p24 항원 및 무라밀디펩타이드(Muramyldipeptide)를 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
예시적 당뇨병 마커들은 C-펩타이드, 헤모글로빈 A1c, 글리세이티드 알부민(Glycated albumin), 어드벤스드 글리코실레이션 최종 생성물들(Advanced glycosylation end products)(AGEs), 1,5-안하이드로글루시톨(1,5-anhydroglucitol), 위 억제 폴리펩타이드(Gastric Inhibitory Polypeptide), 글루코스(Glucose), 헤모글로빈, ANGPTL3 및 ANGPTL 4를 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
예시적 염증 마커들은 레우마토이드 인자(Rheumatoid factor)(RF), 안티뉴클리어 항체(Antinuclear Antibody)(ANA), C-반응성 단백질(C-reactive protein)(CRP) 및 클라라 세포 단백질(우테로글로빈(Uteroglobin))을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
예시적 알러지 마커들은 총 IgE 및 특이 IgE를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
예시적 자폐성 마커들은 세룰로플라즈민(Ceruloplasmin), 메탈로티오네인(Metalothioneine), 아연, 구리, B6, B12, 글루타티온(Glutathione), 알카라인 포스파타제(Alkaline phosphatase) 및 아포-알칼라인 포스파타제(apo-alkaline phosphatase)의 활성화를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
예시적 응고 질환들 마커들은 b-트롬보글로불린(b-Thromboglobulin), 혈소판 인자 4 및 혈우병 인자(Von Willebrand factor)를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
일부 구현예들에서, 마커는 요법 특정적일 수 있다. COX 억제제들은 TxB2(Cox-1), 6-케토-PGF-1-알파(Cox 2) 및 11-디하이드로-TxB-1a(Cox-1)를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 다른 마커들은 렙틴(Leptin), 렙틴 수용체, 프로칼시토닌(Procalcitonin), 뇌 S100 단백질, 물질 P 및 8-이소(Iso)-PGF-2a를 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
예시적 노인병 마커들은 신경 특정 에놀라제(Neuron-specific enolase), GFAP 및 S100B를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
예시적 영양 상태 마커들은 프리알부민(Prealbumin), 알부민, 레티놀-결합 단백질(RBP), 트랜스퍼린(Transferrin), 아킬레이션(Acylation) 자극 단백질(ASP), 아디포넥틴(Adiponectin), 아고우티-관련 단백질(Agouti-Related Protein)(AgRP), 안지오포이에틴-유사 단백질(Angiopoietin-like Protein) 4(ANGPTL4, FIAF), C-펩타이드(C-peptide), AFABP(아디포사이트 지방산 결합 단백질(Adipocyte Fatty Acid Binding Protein), FABP4), 아킬레이션 자극 단백질(ASP), EFABP(상피 지방산 결합 단백질, FABP5), 글리세틴(Glicentin), 글루카곤(Glucagon), 글루카곤-유사 펩타이드-1(Glucagon-Like Peptide-1), 글루카곤-유사 펩타이드-2, 그렐린(Ghrelin), 인슐린, 렙틴(Leptin), 렙틴 수용체, PYY, RELM들, 레시틴 및 sTfR(용해성 트랜스페린 수용체(soluble Transferrin Receptor))를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
예시적 지질 신진대사 마커들은 아포-리포프로테인들(Apo-lipoproteins)(다수), 아포-A1(Apo-A1), 아포-B, 아포-C-CII, 아포-D 및 아포-E를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
예시적 응고 상태 마거들은 인자 I(Factor I): 피브리노겐(Fibrinogen), 인자 II(Factor II): 프로트롬빈(Prothrombin), 인자 III(Factor III): 조직 인자, 인자 IV(Factor IV): 칼슘(Calcium), 인자 V(Factor V): 프로아셀레린(Proaccelerin), 인자 VI(Factor VI), 인자 VII(Factor VII): 프로코버틴(Proconvertin), 인자 VIII(Factor VIII): 항-헤몰리틱 인자(Anti-hemolytic factor), 인자 IX(Factor IX): 크리스마스 인자(Christmas factor), 인자 X(Factor X): 스튜어트-파워 인자(Stuart-Prower factor), 인자 XI(Factor XI): 플라즈마 트롬보플라스틴 엔테시던트(Plasma thromboplastin antecedent), 인자 XII(Factor XII): 하게만 인자(Hageman factor), 인자 XIII(Factor XIII): 피브린-안정화 인자(Fibrin-stabilizing factor), 프리칼리크레인(Prekallikrein), 고 분자량 키니노겐(kininogen), 단백질 C, 단백질 S, D-디머(D-dimer), 조직 플라즈미노겐 활성제(Tissue plasminogen activator), 플라즈미노겐(Plasminogen), a2-항플라즈민(a2-Antiplasmin) 및 플라즈미노겐 활성자 억제제 1(Plasminogen activator inhibitor 1)(PAI1)를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
예시적 모노클로널 항체 마커들은 EGFR, ErbB2 및 IGF1R를 위한 것들을 포함한다.
예시적 타이로신 키나아제 억제제 마커들은 Ab1, Kit, PDGFR, Src, ErbB2, ErbB 4, EGFR, EphB, VEGFR1-4, PDGFRb, FLt3, FGFR, PKC, Met, Tie2, RAF 및 TrkA를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
예시적 세린/트레오닌 키나제 억제제 마커들은 AKT, 아우로라(Aurora) A/B/B, CDK, CDK(pan), CDK1-2, VEGFR2, PDGFRb, CDK4/6, MEK1-2, mTOR 및 PKC-베타를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
GPCR 타겟 마커들은 히스타민 수용체들(Histamine Receptors), 세로틴 수용체들(Serotonin Receptors), 안지오텐신 수용체들(Angiotensin Receptors), 안드레노수용체들(Adrenoreceptors), 무스카리닉 아세딜클로린 수용체들(Muscarinic Acetylcholine Receptors), GnRH 수용체들, 도파민 수용체들, 프로스타글랜딘 수용체들 및 ADP 수용체들을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 목적을 위해, "치료제"는 치료 활용성 및/또는 가능성을 갖는 임의의 물질들을 포함하는 것을 의도한다. 이런 물질들은 단순 또는 복합 유기 또는 무기 분자들, 펩타이드들, 단백질들(예를 들어, 항체들) 또는 폴리뉴클레오타이드들(예를 들어, 안티센스) 같은 생물학적 또는 화학적 화합물들을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 예로서, 폴리펩타이드들 및 폴리뉴클레오타이드들 같은 폴리머들 및 다양한 코어 구조들에 기초한 합성 유기 화합물들 같은 화합물들의 방대한 어레이가 합성될 수 있으며, 이들은 또한 용어 "치료제"에 포함된다. 추가적으로, 식물 또는 동물 추출물들 등 같은 다양한 천연 소스들이 스크리닝을 위한 화합물들을 제공할 수 있다. 비록, 항상 명시적으로 언급되지는 않지만, 제제는 단독으로 또는 다른 제제와 조합하여 사용되며, 본 발명의 스크린에 의해 식별되는 제제들과 동일한 또는 다른 생물학적 활성도를 갖는다는 것을 이해하여야 한다. 또한, 제제들 및 방법들은 다른 요법들과 조합되는 것을 의도한다.
본 발명에 따른 약력학(PD) 파라미터들은 온도와, 심박률/펄스와, 혈압 및 호흡율과, 단백질들, 세포들 및 세포 마커들 같은 바이오마커들 같은 물리적 파라미터들을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 바이오마커들은 질환을 나타낼 수 있거나 약물의 작용의 결과일 수 있다. 본 발명에 따른 약학 약물 동력학(PK) 파라미터들은 약물 및 약물 신진대사물 농도를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 샘플 체적으로부터 신속하게 PK 파라미터들의 식별 및 정량화는 약물들의 적절한 안전성 및 효율성을 위해 극도로 바람직하다. 약물 및 신진대사물 농도들은 원하는 범위 외부일 수 있고, 그리고/또는, 예상치못한 신진대사물들이 약물에 대한 예상치못한 반응에 기인하여 생성되는 경우, 환자의 안전성을 보증하기 위해 즉각적인 작용이 필요할 수 있다. 유사하게, PD 파라미터들 중 임의의 것이 치료 체계 동안 원하는 범위 외부에 있는 경우, 마찬가지로 즉각적인 작용이 취해져야 한다.
양호한 구현예들에서, 물리적 파라미터 데이터는 유독성 및 투여량의 결정을 위해 그 모델들에 약물유전학 및 약학 약물 동력학 데이터를 통합시키는 외부적 디바이스일 수 있는 생물정보 시스템의 물리적 파라미터 데이터의 저장된 프로필들에 저장되고 그에 비교된다. 이는 현재 프로세스들 이전의 임상 시험 해수를 위한 데이터를 생성할 뿐만 아니라, 실시간 연속 감시를 통해 약물들의 명시적 효율과 실제 유독성 사이의 현재의 불균형을 제거할 수 있게 한다. 임상 연구들의 진행/비진행 판정 프로세스 동안, 대규모 비교 개체군 연구들은 데이터베이스 상에 저장된 데이터로 수행될 수 있다. 데이터의 이러한 편집 및 실시간 감시는 현재 허용되는 것보다 더 이르게 안전한 형태로 임상 시험들에 더 많은 환자들이 진입할 수 있게 한다. 다른 구현예에서, 인간 조직 연구들에서 발견되는 바이오마커들은 암 연구들의 효율 및 약물 경로들을 결정하는데 정확성을 개선시키기 위해 검출 시스템에 의한 목표가 될 수 있다.
본 명세서에서 사용될 때, 용어 "핵산"은 단일 또는 이중 스트랜드 형태의 디옥시리본뉴클레오타이드들(deoxyribonucleotides), 디옥시리본뉴클레오사이드들(deoxyribonucleosides), 리본뉴클레오사이드들(ribonucleosides) 또는 리본뉴클레오타이드들(ribonucleotides) 및 그 폴리머들을 지칭한다. 특정하게 한정하지 않는 한, 이 용어는 기준 핵산과 유사한 결합 특성들을 갖는 천연 뉴클레오타이드들의 알려진 유사체들을 포함하는 핵산들을 포함하며, 자연적으로 발생하는 뉴클레오타이드들과 유사한 방식으로 신진대사된다. 달리 명시적으로 한정되지 않는 한, 이 용어는 또한 PNA(펩티도뉴클레익 산)를 포함하는 올리고뉴클레오타이드 유사체들, 안티센스 기술에 사용되는 DNA의 유사체들(포스포로티오에이트들, 포스포로아미데이트들 등)을 지칭한다. 달리 표시되지 않는 한, 또한, 특정 핵산 서열은 보수적으로 변형된 그 변형들(퇴화 코돈 치환체들을 포함하지만 이에 한정되지 않는)과, 상보적 서열들 및 명시적으로 표시된 서열들을 암묵적으로 포함한다. 구체적으로, 퇴화 코돈 치환체들은 하나 이상의 선택된(또는 모든) 코돈들의 제3 위치가 혼합-염기 및/또는 디옥시이노신 잔류물들로 치환되는 서열들을 생성함으로써 달성될 수 있다(Batzer 등, Nucleic Acid Res. 19:5081 (1991); Ohtsuka 등, J. Biol. Chem. 260:2605-2608 (1985); 및 Rossolini 등, Mol. Cell. Probes 8:91-98 (1994)).
용어 "마이크로유기체"는 본 명세서에서 사용될 때 박테리아, 악티노미세테일들(actinomycetales), 시아노박테리아(cyanobacteria)(유니셀룰러 조류(unicellular algae)), 진균류(fungi), 원생동물문(protozoa), 동물 세포 또는 식물 세포 또는 바이러스들을 지칭한다. 마이크로유기체의 예들은 병원체들을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
용어들 "폴리펩타이드", "펩타이드" 및 "단백질"은 본 명세서에서 아미노산 잔류물들의 폴리머를 지칭하기 위해 상호호환적으로 사용된다. 즉, 폴리펩타이드에 관한 설명은 펩타이드에 대한 설명 및 단백질에 대한 설명과 동등하게 적용되며, 그 반대도 마찬가지이다. 이 용어들은 하나 이상의 아미노산 잔류물들은 비-천연 아미노산인 자연 발생 아미노산 폴리머들 및 아미노산 폴리머들에 적용된다. 본 명세서에서 사용될 때, 이 용어들은 전체 길이 단백질들(즉, 항원들)을 포함하는 임의의 길이의 아미노산 체인들을 포함하며, 아미노산 잔류물들은 공유원자가 펩타이드 결합들에 의해 연결된다. 추가로, 공유원자가 및/또는 비-공유원자가 상호작용들을 통해 연계되는 다수의 폴리펩타이드 체인들을 포함하는 단백질들도 본 명세서에서 사용될 때 "단백질"에 포함된다.
본 명세서에서 사용될 때, 용어 "동질이상(polymorphism)"은 둘 이상의 유전적으로 결정되는 교번적 서열들 또는 개체군 내의 대립 유전자들의 발생을 지칭한다. 동질이상 마커 또는 부위는 차이가 발생하는 로커스(locus)이다. 양호한 마커들은 적어도 두 개의 대립유전자들을 가지며, 이들 각각은 선택된 개체군의 1% 초과, 그리고, 더욱 바람직하게는, 10% 또는 20% 초과의 빈도수로 각각 발생한다. 동질이상은 하나 이상의 염기 변화들, 삽입, 반복 또는 삭제를 포함한다. 동질이상 로커스는 하나의 염기 쌍만큼 작을 수 있다. 동질이상 마커들은 규제 프래그먼트 길이 동질이상들, 가변적 수의 직렬 반복들(VNTR), 하이퍼가변 영역들(hypervariable regions), 미니사텔리트들(minisatellites), 디뉴클레오타이드 반복들(dinucleotide repeats), 트리뉴클레오타이드 반복들(trinucleotide repeats), 테트라뉴클레오타이드 반복들(tetranucleotide repeats), 단순 서열 반복들(simple sequence repeats) 및 Alu 같은 삽입 요소들을 포함한다. 최초 식별된 대립성 형질은 기준 형태 및 다른 대립성 형질들이 대안체 또는 변형 대립유전자들로서 지정되어 있기 때문에 임의적으로 지정된다. 선택된 개체군에서 가장 많은 빈도수로 발생하는 대립성 형질은 때때로 와일드타입 형태라 지칭된다. 디플로이드 유기체들은 대립성 형질들을 위해 동형적 또는 이형적일 수 있다. 디알레릭 동질이상은 두 개의 형태들을 갖는다. 트리알레릭 동질이상은 세 가지 형태들을 갖는다.
단일 뉴클레오타이드 동질이상(SNP)은 알레릭 서열들 사이의 변형 부위인, 단일 뉴클레오타이드에 의해 점유되는 동질이상 부위에서 발생한다. 이 부위는 일반적으로 대립유전자의 고도로 보전된 서열들이 선행되거나 후속된다(예를 들어, 개체군들의 1/100 또는 1/1000 미만의 구성원들에서 변하는 서열들).
단일 뉴클레오타이드 동질이상은 일반적으로 동질이상 부위에서 다른 뉴클레오타이드에 대한 하나의 뉴클레오타이드의 치환에 기인하여 발생한다. 전이는 다른 피리미딘에 의한 하나의 피리미딘 또는 다른 퓨린에 의한 하나의 퓨린의 교체이다. 트랜스버전은 피리미딘에 의한 퓨린의 대체 또는 그 반대이다. 또한, 단일 뉴클레오타이드 동질이상들은 기준 대립 유전자에 대한 뉴클레오타이드의 삽입 또는 뉴클레오타이드의 삭제로부터 발생할 수 있다.
용어 "개체"는 본 명세서에서 사용될 때, 인간에 한정되지 않으며, 또한, 포유류들, 식물들, 박테리아들 또는 상술한 바 중 임의의 것으로부터 유도된 세포들을 비제한적으로 포함하는 다른 유기체들을 포함할 수도 있다.
본 발명의 양태들은 이하의 유리한 특징들 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 광학 조작 요소들의 고밀도 및 정확한 통합은 평면형 광웨이브 회로 기술을 사용하여 달성될 수 있다. 본 명세서에서 설명된 바와 같은 평면형 광웨이브 회로들을 위한 용례들은 새로운 약물 발견 및 개발, 질병 연구, 바이오마커들 발견, 화학적 또는 생물학적 전쟁 제제의 검출, 환경 감시, 독물학 및 질병 민감성을 포함하는 SNP 연계 연구 및 질병 성향 환자들의 식별 및 특정 약물 민감성을 갖는 환자들의 식별을 포함하는 진단들을 포함한다.
하나의 요소로부터 다른 요소로의(예를 들어, 광 도파로에 대한 광 방출기) "광학 커플링"은 두 개의 요소들의 "광학 모드들" 사이의 소정의 중첩이 존재할 때마다 발생한다. 본 명세서에 정의된 바와 같이, 요소의 "광학 모드"는 그 요소에 의해 수용되거나 그로부터 방출되는 광의 공간적 및 시간적 거동을 나타낸다.
본 발명에서, 하나 이상의 광원들 또는 대안적으로, 그 방출된 광 비임들은 하나 이상의 광 도파로들의 광학 모드 중 일부와 소정의 임의적 시간 및 임의적 장소에서 중첩하도록 공간을 통해 광원들의 광학 모드들이 스캐닝되는 상태로 하나 이상의 광 도파로들에 대해 공간적으로 병진된다. 중첩 동안, 광은 중첩하는 광원의 광학 모드로부터 중첩하는 광 도파로의 광학 모드로 커플링되며, 그에 의해, 광 도파로 내에 광 펄스를 생성하며, 펄스는 중첩하는 광원의 것과 동일한 파장 및 중첩하는 시간과 동일한 기간을 갖는다.
"광 도파로에 대해 공간적으로 병진되는"은 광원들이 공간을 통해 물리적으로 병진되거나 그 방출된 광 비임들이 광학 수단(예를 들어, 렌즈들, 프리즘들, 거울들 등)을 사용하여 병진되거나, 광 도파로들은 광학 모드들의 중첩이 이루어질 때까지 공간을 통해 물리적으로 병진된다는 것을 의미한다.
공간적 스캐닝 광 비임을 사용하는 광학 펄스를 생성하는 이러한 방법을 사용하는 장치는 본 발명의 "스캐닝 커플링 시스템"이라 본 명세서에서 지칭된다.
일반적 광 도파로(101)가 도 1에 도시되어 있다. 이는 두 개의 주 영역들, 즉, 코어 영역(111) 및 클래딩 영역(110)으로 구성된다. 광은 코어 영역에서 속박되고 도파로를 따라 전파한다. 이러한 속박은 가장 일반적으로는 코어 영역을 클래딩 영역의 굴절 지수보다 높은 굴절 지수를 갖도록 설계함으로써 달성된다. 따라서, "코어 영역을 벗어나기를 시도하는" 광은 "내부 전반사"를 받게 되며, 코어 영역 내에 포획되어 남아 있게 된다. 특정 특성들(예를 들어, 전파 각도)을 갖는 광만이 코어 영역 내에 포획된다. 모든 광 도파로는 그 특성들을 갖는 "모드"들의 별개의 세트를 가지며, 따라서, 도파로를 따라 전파할 수 있다. 이들은 도파로(112)의 "광학 모드"라 지칭된다.
대표적인 광원(202)이 도 2a에 개략적으로 도시되어 있다. 광원은 레이저 칩(223)과 이를 구동하기 위한 전기 리드들(221)로 구성된다. 비록, 레이저들이 도파로에 광을 커플링하기 위한 가장 일반적인 소스이지만, 일부 경우들에서, 발광 다이오드(LED)가 사용될 수 있다. 도면의 렌즈(222)는 방출된 광을 조작(즉, 시준, 집속, 필터, 편향 등)하기 위해 사용될 수 있는 다양한 광학 구성요소들을 나타낸다. 모든 이들 구성요소들은 단일 또는 다수의 기판들(224) 상에 축약적인 방식으로 조립될 수 있다.
이런 광원은 광의 연속적 웨이브(CW) 또는 펄스들을 생성하도록 작동하는 방식으로 제어하는 그 구동 전자장치에 연결되어 있다. 광원은 하나 또는 다수의 서로 다른 파장들로 광을 발생시킨다. 일부 경우들에서, 광원에 의해 방출된 광의 파장은 그 온도를 변경함으로써 또는 방출된 스펙트럼 중 하나의 파장을 추출하기 위해 광원의 전방에 필터를 배치함으로써 조율될 수 있다. 광원에 의해 방출되어 렌즈(및/또는 다른 광학 구성요소들)를 통과하는 광은 특정 강도 분포 및 전파 각도들을 가지며, 이는 본 명세서에서 광원 "광학 모드"라 지칭된다. 도 2b는 광원 광학 모드(213), 주어진 거리(Z)에서의 그 강도 분포(214) 및 그 Y 분포(215) 및 그 X 분포(216)를 보여준다.
본 발명의 구현예들에서, 광원으로부터의 광의 펄스는 두 개의 광학 모드들 사이의 소정 중첩부가 존재하는 지점을 통해 하나를 나머지에 대해 이동시킴으로써광 도파로에 커플링되어 광 도파로 내에 광학 펄스의 생성을 초래한다. 동일 광원 및 광 도파로에 대해 동일 프로세스를 반복함으로써, 동일한 광 펄스의 트레인이 생성된다. 동일 프로세스를 다른 광원들에 대해 반복함으로써 광원들에 의해 방출된 광의 파장 및/또는 기간 및/또는 임의의 다른 특성(예를 들어, 강도, 시간적 응집성, 공간적 응집성 또는 진폭 변조)이 다른 펄스들의 트레인이 생성된다. 동일 프로세스를 다수의 광원들 및 다수의 광 도파로들에 대해 반복함으로써, 광 도파로들 중 모두 또는 일부 내에 상관된 펄스들의 트레인들이 생성된다.
생성된 펄스는 광원과 광 도파로의 두 개의 광학 모드들의 공간적 콘볼루션(convolution)이다. 이 콘볼루션은 광학 모드들 양자 모두와 그 공간적 및 시간적 중첩에 의해 영향을 받는다. 또한, 결과적인 펄스는 두 개의 비임들의 크기에 의해 영향을 받는다. 또한, 스캐닝 속도는 이동 광학 모드의 시간적 의존성을 통해 생성된 펄스에 영향을 준다. 도파로가 하나 보다 많은 모드를 갖는 경우, 결과적인 펄스들은 중첩들의 합일 것이다.
펄스 기간은 광원의 유효 비임 직경과 도파로의 것을 취함으로서 더욱 간단히 계산될 수 있다. 근사 펄스 기간은 스캐닝 진폭으로 나누고 스캐닝 주기를 곱한 이들 두 비임 직경들의 합이다.
하나 이상의 광 도파로들에 관한 그 방출된 광 비임 또는 하나 이상의 광원들의 상대적 이동을 달성하기 위한 다수의 가능한 수단이 존재한다. 이들 수단은 예로서, 회전 디스크, 모터, 솔레노이드, 유압 메커니즘, 압전 메커니즘 및 "메모리 금속" 메커니즘 같은 메커니즘들을 포함할 수 있다. 추가로, 상대 운동은 간단한 수동 구동 작동기들을 통해 생성될 수 있다. 광원 또는 광 도파로들 중 어느 하나는 공간을 통해 물리적으로 병진될 수 있다. 대안적으로, 광원들은 정지되어 있고, 광원들로부터 방출되는 광 비임들이 광학적 수단(예를 들어, 렌즈들, 프리즘들, 거울들 등)을 사용하여 병진될 수 있다. 광학적 수단의 공간적 병진은 상술한 수단들 중 임의의 것을 사용하여 달성될 수 있다.
본 발명의 광 커플링 방법들 및 디바이스들의 다양한 비제한적 실시예들이 후술된다.
본 발명의 일 구현예에서, 광원(302)은 도 3a에 도시된 바와 같은 압전 굴곡 작동기(305) 상에 장착된다. 스캐닝 커플링 시스템(300)은 광 도파로(301)를 추가로 포함한다. 압전 굴곡 작동기 구동기(미도시)는 전기 와이어들(306)을 통해 작동기와 인터페이스 작용한다. 구동기는 작동기를 구동하기 위해 필요한 전압을 생성한다. 이 전압은 "톱니" 웨이브 또는 "사인" 웨이브 또는 "구형" 웨이브 또는 전기적 웨이브의 임의의 다른 형태일 수 있으며, 이는 압전 굴곡 작동기가 상향 굴곡 및/또는 하향 굴곡하게 함으로써 광 도파로에 대해 광원을 이동시킨다. 광원의 경로를 따른 소정위치에서, 중첩은 광 도파로의 광학 모드와 광원의 광학 모드 사이에서 이루어지며, 그에 의해, 광 도파로 내에서 이동하는 광의 펄스를 생성한다.
펄스의 기간은 두 개의 광학 모드들의 중첩 시간과 같다. 펄스의 기간은 광학 모드들 중 하나를 변화시키거나 스캐닝 속도를 조절함으로써 제어될 수 있다. 광원의 광학 모드는 예로서, 방출기의 전방에서 렌즈(도 2a 참조)를 멀리 또는 더 근접하게 이동시켜 방출된 광 비임(즉, 광학 모드)을 확장 또는 수렴시킴으로써 제어될 수 있다.
예로서, 폭이 10 미크론인 가우스형 광학 모드를 갖는 광원과, 폭이 1 미크론인 가우스형 광학 모드를 갖는 광 도파로를 포함하는 시스템에서, 두 개의 광 모드들의 중첩의 폭은 이 둘의 콘볼루션일 것이며, 폭이 ~10 미크론인 가우스형 광학 모드를 초래한다. 압전 굴곡 작동기가 300 미크론의 스캐닝 진폭을 갖는 100 Hz의 주파수를 갖는 주기적 "톱니" 웨이브에 의해 구동되는 경우, 결과는 매 5 밀리초마다 1회 광 도파로 내에 생성되는 167 마이크로초 펄스이다.
임의의 다른 기계적 시스템에서와 같이, 압전 굴곡 작동기는 그 스캐닝 속도에 한계가 있다. 따라서, 본 발명의 스캐닝 커플링 시스템의 구성요소들이 특정 용례를 위해 필요한 스캐닝 속도를 충족시킬 수 있도록 선택되거나 설계된다. 본 발명은 특히 포함된 광 펄스들의 기간이 마이크로(10-6) 초 이상 정도인 용례들에서 특히 유리할 수 있다.
본 발명의 다른 실시예가 도 3b에 도시되어 있으며, 스캐닝 커플링 시스템(300)은 압전 굴곡 작동기(305) 및 그 전기 와이어들(306), 광원(302) 및 다중 광 도파로들(301)로 구성된다. 스캐닝 광원은 이제 선택 스캐닝 경로에 기초한 광 도파로들 중 일부 또는 모두의 펄스들의 트레인들을 새롭게 생성할 것이다.
본 발명의 다른 실시예가 도 3c에 도시되어 있다. 스캐닝 커플링 시스템(300)은 다수의 광원들(302), 다수의 광 도파로들(301), 압전 굴곡 작동기(305) 및 그 전기적 와이어들(306)을 포함한다. 다양한 광원들(예로서, 그 파장 또는 광학 모드)의 특성들을 선택함으로써, 다수의 다양한 파장들의, 그리고, 변하는 기간의 펄스들의 트레인을 광 도파로들 각각에서 발생시킬 수 있다.
도 4a에 도시된 다른 구현예에서, 광원(402)은 스캐닝 커플링 시스템(400)을 생성하기 위해 회전 디스크(403) 상에 장착된다. 시스템은 광 도파로(401)를 추가로 포함한다. 회전 디스크는 전자 구동부(미도시)에 의해 구동됨으로써, 광원 광학 모드가 광 도파로의 광학 모드와 중첩하는 지점을 통해 디스크의 주연을 스캐닝하게 한다. 이 중첩 동안, 광 펄스는 광 도파로에 생성되며, 그 기간은 중첩의 기간과 같다. 이 경우에, 펄스 기간은 디스크의 회전 속도 및 두 개의 광학 모드들의 형상에 의해 제어된다.
스캐닝 커플링 시스템(400)의 다른 실시예가 도 4b에 도시되어 있다. 다수의 광원(402)은 외향 지향 디스크(403) 상에 장착되며, 다수의 광 도파로들(401)이 내향 지향 디스크 둘레에 배치된다. 동일한 광 도파로의 두 개의 인접한 펄스들 사이의 시간은 디스크의 회전 속도 및 광원들 사이의 간격에 의해 제어된다. 또한, 모든 광 도파로들 내의 펄스들의 트레인들 사이의 잘 규정된 시간 상관관계가 존재한다.
도 5에 개략적으로 도시된 또 다른 구현예들에서, 스캐닝 커플링 시스템(500)은 스캐닝 렌즈(507)가 장착된, 압전 굴곡 작동기(505)와, 그 전기적 와이어들(506)로 구성된다. 본 발명의 본 구현예에서, 광원(502) 및 광 도파로(501)가 고정된다. 광원에 의해 방출된 광 비임의 스캐닝은 광원의 전방에서 렌즈를 이동시킴으로써 달성된다. 렌즈는 작동기의 이동이 광 도파로와 광 비임의 광학 모드들 사이의 중첩을 유발하는데 유효한 렌즈에 의해 광원에 의해 방출된 광 비임이 안내되게 하는 데 유효하게 광 도파로와 광원 사이에 배치된다.
도 6은 교반 거울(608)이 광원(602)으로부터의 광 비임을 편향시켜 광 도파로(601)의 "광학 모드"와 중첩할 때까지 공간을 스캐닝하도록 기능하는 스캐닝 커플링 시스템(600)의 또 다른 비제한적 예를 도시한다. 일 특정 순간에 광 경로(609)가 또한 도시되어 있다. 교반 거울의 이동은 예로서, 회전 디스크, 모터, 솔레노이드, 유압 메커니즘, 압전 메커니즘, "메모리 금속" 메커니즘 또는 수동 구동 작동기를 포함하는, 본 명세서에 개시된 수단 중 임의의 것에 의해 실행될 수 있다.
상술한 실시예들 모두에서, 광원은 선택된 시간 기간들에 이를 "온" 및 "오프"시킴으로써 제어될 수 있으며, 따라서, 광이 광 도파로들을 통해 스캐닝되는 동안 그 잠재적 펄스들이 실제로 생성되는 것을 제어한다. 또한, 광 소스 및 그 방출된 광 비임의 스캐닝은 주기적 형태로 스캐너를 일정하게 구동함으로써 주기적일 수 있거나, 이는 "요구시" 작동되어 단일 펄스로부터 다수의 펄스들까지 어떤 것이든 생성할 수 있다는 것을 이해하여야 한다.
본 발명은 상술된 스캐닝 커플링 디바이스들 및 방법들 중 임의의 것을 사용하는 광 검출 시스템들을 추가로 포함한다. 이런 광학 검출 시스템들의 추가적 구성요소들은 예로서, 열 전달 요소들, 서미스터들, 마이크로채널들, 저장조들, 전기 제어 보드들, 샘플 취급 시스템들, 인터페이스 패널 및 수납체 또는 하우징을 결합 및/또는 처리하는 샘플을 위한 기판들을 포함할 수 있다. 도 8은 본 발명의 스캐닝 커플링 시스템들이 사용될 수 있는 한가지 가능한 시스템을 대표하는 검출 시스템의 블록도이다. 본 발명의 스캐닝 커플링 시스템들이 특히 유용한 특정 광학 스캐닝 시스템들은 2007년 9월 13일자로 공개된 미국 특허 공보 제20070211985호 및 2009년 3월 12일자로 공개된 미국 특허 공보 제20090068668호에 개시되어 있다.
다양한 구현예들에서, 본 발명의 검출 시스템들은 복수의 도파로들을 포함하는 기판과 스캐닝 광원을 포함한다. 스캐닝 광원은 광 비임이 그 스캐닝 경로를 따른 소정 지점에서 기판의 도파로들에 커플링되어 그와 광 소통하도록 기판의 도파로들에 대해 공간적으로 병진되는 하나 이상의 광 비임들을 방출한다. "기판의 도파로들에 대해 공간적으로 병진되는"은 각 스캐닝 광원이 공간을 통해 물리적으로 병진되거나 도파로들을 포함하는 기판이 공간을 통해 물리적으로 병진된다는 것을 의미한다.
다양한 구현예들에서, 스캐닝 광원은 "스캐닝 광원 칩"이라 본 명세서에서 지칭되는 칩이다. 스캐닝 광원이 검출기 요소들을 추가로 포함하는 구현예들에서, 이는 본 명세서에서, "스캐닝 광원/검출기" 또는 "스캐닝 광원/검출기 칩"이라 지칭될 수 있다. 본 발명의 스캐닝 광원 칩들 및 스캐닝 광원/검출기 칩들은 또한 본 명세서에서 광 생성 요소들(그리고, 존재시 검출기 요소들)은 칩에 통합되는 실시예들에서 "활성 스캐닝" 칩들이라 본 명세서에서 지칭되며, 광 생성 요소들(그리고, 존재시 검출기 요소들)이 칩 외부에 있는 실시예들에서 "패시브 스캐닝" 칩들이라 지칭된다. 포괄적 용어 "스캐닝 광원"은 본 명세서에서 스캐닝 광원 칩들 및 스캐닝 광원/검출기 칩들의 이들 실시예들 중 임의의 것 또는 모두를 포함하는 것으로 본 명세서에서 사용될 수 있다. 스캐닝 광원의 이들 유형들 각각을 포함하는 본 발명의 시스템들의 예시적 실시예들이 이하에 설명되어 있다.
도 7a는 활성 스캐닝 광원 칩(702), 기판(704), 광학 감지 부위들(712) 및 검출기(706)를 포함하는 본 발명의 예시적 검출 시스템(700)을 예시한다. 기판은 교차 영역(714)에서 교차하거나 그와 가로지르는 여기 도파로들(708) 및 수집 도파로들(710)을 포함한다.
일 구현예에서, 도 7a에 도시된 바와 같이, 활성 스캐닝 광원 칩(702)은 기판(704)의 제1 에지에서 여기 도파로들(708) 중 하나 이상에 커플링되어 그와 광 통신하는 그 스캐닝 경로를 따른 소정 지점이다. 추가적으로, 검출기(706)는 기판(704)의 제2 에지에서 하나 이상의 수집 도파로들(710)에 커플링되어 그와 광 통신한다. 비록, 기판의 일 에지에 단일 검출기가 도시되어 있지만, 기판의 다양한 에지들에서(미도시) 하나 이상의 수집 도파로들 및 여기 도파로들에 둘 이상의 검출기들이 커플링되어 그와 광 통신할 수 있는 것으로 고려된다. 예로서, 활성 스캐닝 광원 칩이 기판의 제1 에지에 커플링되는 일 구현예에서, 제1 검출기는 인접한 에지에 커플링되어 수집 도파로의 제1 단부와 광 통신할 수 있고, 제2 검출기는 다른 인접한 에지에 커플링되어 수집 도파로의 제2 단부와 광 통신할 수 있다. 제3 검출기는 활성 스캐닝 광원 칩에 커플링된 것에 대향하는 에지에 커플링되어 여기 도파로들(미도시)의 제2 단부와 광 통신할 수 있다.
도 7a에 도시된 바와 같이, 일 구현예에서, 시스템(700)은 실질적으로 평면형일 수 있다. 예로서, 활성 스캐닝 광원 칩(702)은 평면형 칩일 수 있다. 이는 제3 칩인 평면형 검출기(706)에 추가로 커플링된 제2 칩인 평면형 기판(704)에 커플링될 수 있다. 특정 구현예에서, 도 7a에 도시된 바와 같이, 시스템(700)은 세 개의 커플링된 칩들을 포함하는 평면형 광웨이브 회로이다. 일 구현예에서, 두 개의 칩들은 단일 칩(예로서, 기판 칩 및 검출기 칩)에 통합된다. 이런 구성은 기판 칩이 재사용가능하면서 긴 시간 기간들 동안 효과적으로 사용될 수 있는 경우에 유용하다. 이런 구성의 일 용례는 생물학적 무기 관련 제제들을 검출하기 위한 시스템일 수 있다. 이런 용례에서, 칩을 교체할 필요 없이 긴 시간 기간들 동안 작동하는 것이 시스템에 유리할 수 있다. 추가로, 단일 기판 상에 통합된 두 개의 칩들을 가지는 것은 두 개의 칩들의 상대적 정렬을 유지하는 문제를 해결한다.
시스템이 핵산들, 단백질들 또는 마이크로유기체들을 포함하는 생물학적 활성 분석물들의 검출을 포함하지만 이에 한정되지 않는 생물학적 용례들에 사용될 때, 기판은 다중 요소 생물 분석 칩일 수 있다.
도 7a 및 도 7c의 구현예들에서, 여기 도파로들 및 수집 도파로들의 가로지름 또는 교차는 예로서, 여기 도파로들과 수집 도파로들이 단일 또는 다중 층들 내에서 기판 내에 매설되는 경우 직접적인 물리적 가로지름 또는 교차일 수 있다. 대안적으로, 가로지름 또는 교차는 예로서, 여기 도파로들 및 수집 도파로들이 별개의 층들 내에서 기판 내에 매설되는 경우 여기 도파로들과 수집 도파로들 사이의 물리적 공간 또는 거리를 포함하는 것을 고려한다. 시스템(700)의 광학 감지 부위들(712)은 통상적으로 교차 영역들(714)과 연합된다.
통상적으로, 하나의 광학 감지 부위(712)가 각 교차 영역(714)과 연합된다. 예시된 바와 같이, 일 구현예에서, 교차 영역들(714) 및 광학 감지 부위들(712)의 수는 100 교차 영역들(714) 및 100 광학 감지 부위들(712)의 배열이다. 기판 칩 상의 교차 영역들 및 광학 감지 영역들의 수는 10 초과, 100 초과, 1,000 초과 또는 10,000 초과일 수 있다는 것이 고려된다. 또한, 교차 영역들의 밀도는 cm2 당 10 초과, cm2 당 100 초과, cm2 당 1,000 초과 또는 cm2 당 10,000 초과일 수 있다는 것이 고려된다. 일 구현예에서, 교차 영역들의 밀도는 cm2 당 2,000 초과이다.
또한, 도 7a 및 도 7c에 도시된 바와 같이, 여기 도파로들(708)과 수집 도파로들(710)의 가로지름 또는 교차는 예로서, 90°의 각도로 실질적 수직일 수 있다. 대안적으로, 특정 구현예들에서, 가로지름 또는 교차는 90°미만이거나 그를 초과한 각도일 수 있다.
또한, 도 7a 및 도 7c의 구현예들에서, 여기 도파로 내의 활성 스캐닝 광원 칩에 의해 생성된 제1 광 웨이브는 센서가 광 신호를 변환시켜 수집 도파로 내의 제2 광 웨이브를 초래하고, 제2 광 웨이브는 검출기에 의해 검출될 수 있다.
도 7a에 예시된 바와 같이, 일 유리한 구현예에서, 시스템(700)은 평면형 이차원 검출 시스템이다. 본 실시예에서 시스템(700)은 평면형 활성 스캐닝 광원 칩(702)을 포함하고, 평면형 활성 스캐닝 광원 칩(702)은 복수의 광원 요소들(718), 예로서, 스위칭가능한 레이저들의 어레이를 포함하며, 이는 기판(704)의 평면, 예로서, 생물분석 칩 평면에 하나 이상의 광 펄스들을 그 스캐닝 경로를 따른 소정 지점에서 커플링하도록 기판의 평면에 수직으로 스캐닝된다. 또한, 활성 스캐닝 광원 칩(702)은 그 여기 도파로(708)를 따른 모든 광 감지 부위들(712)에 여기를 제공하는 동적 소스를 제공할 수 있다. 동적 광원은 조율가능한 파장 및/또는 조율가능한 대역폭 광원을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다. 또한, 본 실시예의 시스템(700)은 광 수집이 여기 도파로들(708)에 생성된 광의 방향에 실질적으로 수직이도록 특히 기판(704)의 평면에서 수집 도파로들(710) 내의 모든 여기된 감지 부위들(712)로부터 방출된 광의 평면형 수집을 제공한다.
도 7b 및 도 7d의 구현예들에서, 광 감지 부위(712)는 각 도파로(708)에 연계될 수 있는 것으로 고려된다. 기판 칩 상의 광 감지 부위들의 수는 10 초과, 100 초과, 200 초과, 1,000 초과, 5,000 초과 또는 10,000 초과일 수 있는 것으로 고려된다. 또한, 광 스캐닝 부위들의 밀도는 cm2 당 10 초과, cm2 당 100 초과, cm2 당 1,000 초과 또는 cm2 당 10,000 초과일 수 있는 것으로 고려된다. 일 구현예에서, 광 감지 부위들의 밀도는 cm2 당 2,000 초과이다.
도 7b 및 도 7d에서, 인커플링 도파로 내의 스캐닝 광원/검출기 칩에 의해 생성된 제1 광 펄스는 센서가 광 신호를 변환하여 아웃커플링 도파로 내의 제2 광 펄스를 초래하고, 제2 광 펄스는 검출기에 의해 검출될 수 있다.
도 7b는 활성 스캐닝 광원/검출기 칩(702), 기판(704) 및 광 감지 부위들(712)을 포함하는 본 발명의 예시적 검출 시스템(700)을 예시한다. 광원 요소들(718)은 스위칭가능한 광원들 또는 패시브 광원들을 포함하지만 이에 한정되지 않는 다수의 유형의 광원들 중 임의의 것일 수 있다. 활성 광원/검출기 칩은 인커플링 도파로들(728), 아웃커플링 도파로들(726) 및 조합기들(730)을 포함할 수 있고, 조합기는 인커플링 및 아웃커플링 도파로들을 조합한다. 이런 조합기들(730)은 본 기술 분야에 잘 알려져 있다. 기판(704)은 도파로들(708)과, 도파로들(708)에 관한 감지 부위들(712)을 포함할 수 있다. 예로서, 감지 부위들(712)은 도파로들(708)의 상단에 존재할 수 있으며 그와 광 통신할 수 있다. 활성 스캐닝 광원/검출기 칩은 하나 이상의 검출기 요소들(706)을 포함할 수 있다.
제2 구현예에서, 도 7b에 도시된 바와 같이, 광원 요소들(718)은 활성 스캐닝 광원/검출기 칩 상의 인커플링 도파로들(728)에 커플링되어 그와 광통신할 수 있다. 광원에 의해 생성된 광은 인커플링 도파로(728)를 따라 이동하며, 조합기(730)에 의해 아웃커플링 도파로(726)에 조합된다. 활성 스캐닝 광원/검출기 칩은 도파로들(726) 각각이 기판(704) 상의 그 카운터파트 도파로(708)에 커플링되어 그와 광 통신하는 지점을 통해 기판의 평면에 수직으로 공간적으로 스캐닝한다. 이 지점에서, 광 펄스는 도파로 내에서 생성되어 좌측으로부터 우측으로 이동한다. 광 펄스는 도파로(708) 내에서 우측으로부터 좌측으로 이동하는 제2 광 펄스를 생성하기 위한 트랜스듀서로서 작용하는 감지 영역(712)과 상호작용한다. 이 제2 펄스는 활성 스캐닝 광원/검출기 칩 상의 아웃커플링 도파로들(726)에 커플링한다. 제2 광 펄스는 도파로(726) 내에서 활성 스캐닝 광원/검출기 칩 상의 검출기 요소들로 이동한다.
도 7c는 패시브 스캐닝 광원(702)을 포함하는 본 발명의 예시적 검출 시스템(700)을 예시하며, 이 패시브 스캐닝 광원(702)은 광 파이버들(720)을 통해 광원 요소들(718)을 포함하는 외부 광원, 기판(704), 광 감지 부위들(712) 및 검출기(706)에 연결되어 있다. 패시브 광원 칩(702)은 파이버들의 단부를 단순히 보유하거나 인커플링 도파로들을 포함할 수 있다. 기판(704)은 여기 도파로들(708), 수집 도파로들(710) 여기 도파로들(708)과 수집 도파로들(710)의 상단에서 그와 광 통신하는 감지 부위들(712)을 포함한다. 검출기(706)는 본 명세서에 설명된 바와 같이 하나 이상의 요소들(716)을 포함할 수 있다.
제3 구현예에서, 도 7c에 도시된 바와 같이, 광원 요소들(718)은 광 파이버들(720)의 세트를 통해 패시브 스캐닝 광원 칩(702)의 인커플링 도파로들에 커플링되어 그와 광 통신한다. 패시브 스캐닝 광원 칩(702)은 기판(704)의 에지에서 여기 도파로들(708) 각각에 추가로 커플링되어 그와 광 통신하는 그 스캐닝 경로를 따른 소정 지점에 있다. 추가적으로, 검출기(706)는 기판(704)의 제2 에지에서 수집 광 도파로들(710)에 커플링되어 그와 광 통신한다.
도 7d는 패시브 스캐닝 광원/검출기 칩(702), 두 세트의 광 파이버들(720), 광 소스 요소들(718)을 포함하는 광원, 검출기(706), 기판(704), 인커플링 도파로들(708, 728), 아웃커플링 도파로들(710, 726) 및 광 감지 부위들(712)을 포함하는 본 발명의 예시적 검출 시스템(700)을 예시한다.
제4 구현예에서, 도 7d에 도시된 바와 같이, 광원 요소들(718)은 광 파이버들(720)의 세트를 통해 패시브 스캐닝 광원/검출기 칩(702) 상의 인커플링 도파로들(728)에 연결되어 그와 광 통신한다. 추가로, 검출기(106)는 광 파이버들(720)의 제2 세트를 통해 패시브 스캐닝 광원/검출기 칩 상의 아웃커플링 도파로들(726)에 연결되어 그와 광 통신한다. 그 스캐닝 경로를 따른 소정 지점의 패시브 스캐닝 광원/검출기 칩은 기판(704) 상의 인커플링 도파로들(708)에 커플링되어 그와 광 통신한다. 스캐닝 경로를 따른 동일 지점에서, 기판(704) 상의 아웃커플링 도파로들(710)은 패시브 스캐닝 광원/검출기 칩 상의 아웃커플링 도파로들(726)과 광 통신한다.
도 7e는 스캐닝 광원/검출기 칩(702), 기판(704) 및 압전 굴곡 작동기(705)를 포함하는 본 발명의 예시적 검출 시스템(700)의 측면도를 예시한다.
도 7e에 도시된 측면도에서, 압전 굴곡 작동기는 스캐닝 광원/검출기 칩을 상하로 이동시켜 스캐닝 경로를 따른 지점을 통해 스캐닝하기 위해 사용되며, 스캐닝 광원/검출기 칩은 기판(704) 상의 도파로들에 커플링되어 그와 광 통신한다. 이 지점에서, 제1 광 펄스가 기판(704)의 인커플링 도파로들에 생성된다. 동일 지점에서, 제2 광 펄스가 기판(704)의 아웃커플링 도파로로부터 스캐닝 광원/검출기 칩 상의 아웃커플링 도파로들로 역방향 커플링된다. 도 7e가 도 7d에 도시된 검출 시스템의 특정 실시예를 예시하지만, 이 특정 실시예는 본 발명의 검출 시스템의 다른 실시예들 중 임의의 것을 대표한다. 유사하게, 압전 굴곡 작동기는 기판에 대해 광원으로부터 방출되는 광을 공간적으로 병진시키기 위한 다양한 가능한 수단을 대표한다. 다양한 구현예들에서, 기판에 대한 광원으로부터 방출된 광의 상대적 운동을 생성하기 위한 수단은 압전 베이스 모터, 스텝 모터, 전기 모터, 자기 작동기, 메모리 금속 작동기, 솔레노이드 또는 유압 작동기를 포함할 수 있다. 작동기의 이동은 전기적 파워, 열적 파워, 자기 파워 및 심지어 기계적 파워(즉, 수동)에 의해 실행될 수 있다.
비록 본 발명의 검출 시스템의 네 개의 예시적 실시예들이 본 명세서에 구체적으로 개시되어 있지만, 구성요소들/칩들의 다양한 에지들에서 본 명세서에 개시된 다양한 구성요소들/칩들을 커플링하는 다수의 다른 조합들 중 임의의 것이 가능한 것으로 고려된다. 예로서, 일 구현예에서, 제1 스캐닝 광원/검출기 칩은 기판의 제1 에지에 커플링되고, 제2 스캐닝 광원/검출기 칩은 기판의 제2 에지(미도시)에 커플링된다. 따라서, 비록 "좌측" 및 "우측"에 관하여 설명되었지만, 설명 본 명세서에 설명된 디바이스들 및 시스템들 내의 광 펄스들의 통로는 본 명세서에 제공된 구성요소들의 유연한 배열들에 기초하여 다양한 방향들 및 배향들로 실시될 수 있다. 또한, 다양한 기판들과의 다양한 스캐닝 칩들의 추가적 조합들이 고려된다. 예로서, 도 7a 및 도 7c에 도시된 스캐닝 광원은 기판의 대향 단부와 광 통신하는 검출기와 함께 도 7b 및 도 7d에 도시된 기판들과 조합하여 사용될 수 있다. 추가로, 도 7b 및 도 7d에 예시된 구현예들에서, 스캐닝 칩 또는 기판 중 어느 하나는 적어도 하나의 조합기를 포함할 수 있다.
비록, 상술한 실시예들 모두에서, 스캐닝 광원은 기판에 대해 공간적으로 병진되지만, 기판의 도파로들에 대한 방출된 광의 스캐닝은 또한 광원에 대해 기판을 공간적으로 병진시킴으로써 또는 본 명세서에 개시된 수단 중 임의의 것을 사용하여 하나 이상의 거울들, 렌즈들, 프리즘들 같은 스캐닝 광원의 임의의 부품 또는 구성요소를 공간적으로 병진시킴으로써 실행될 수도 있는 것으로 고려된다.
광 감지 부위(712)는 각 도파로(708)와 연합될 수 있는 것으로 고려된다. 기판 칩 상의 광 감지 부위들의 수는 10 초과, 100 초과, 200 초과, 1,000 초과, 5,000 초과 또는 10,000 초과일 수 있는 것으로 고려된다. 또한, 광 감지 부위들의 밀도는 cm2 당 10 초과, cm2 당 100 초과, cm2 당 1,000 초과 또는 cm2 당 10,000 초과일 수 있는 것으로 고려된다. 일 구현예에서, 광 감지 부위들의 밀도는 cm2 당 2,000 초과이다.
본 명세서에 설명된 임의의 구현예들에서, 인커플링 또는 여기 도파로 내의 스캐닝 광원 칩에 의해 생성된 제1 광 펄스는 센서가 광학 신호를 변환하여 아웃커플링 또는 수집 도파로 내에 제2 광 웨이브를 초래하고, 제2 광 웨이브는 검출기에 의해 검출될 수 있다.
도 8은 하우징(809) 내의 작동 시스템(801)의 일부로서의 본 발명의 검출 시스템의 예시적 예시도이다. 도 7a 내지 도 7e에 예시된 검출 시스템이 본 발명의 핵심이지만, 본 시스템의 동작을 용이하게 하기 위해, 하나 이상의 다른 모듈들이 본 발명의 검출 시스템 구성요소들을 포함하는 작동 시스템에 포함될 수 있다.
도 8은 기판(804), 로봇 시스템(803), 스캐닝 광원 칩(802), 다중 요소 검출기(806), 전자 기판들(807) 및 인터페이스 패널(805)을 포함하지만 이에 한정되지 않는 작동 시스템(801)의 다양한 모듈들을 수납하기 위한 하우징(809)을 포함할 수 있는 작동 시스템(801)을 위한 한 가지 가능한 구성을 예시한다. 기판(804), 스캐닝 광원 칩(802) 및 다중 요소 검출기(806)는 이하에서 상세히 고찰된다.
하우징(809)에 관하여, 도 8에 도시된 바와 같이, 일 구현예에서, 수납체 또는 하우징(809)은 두 개의 고정된 칩들(예를 들어, 3 칩 아키텍쳐), 즉, 스캐닝 광원 칩(802) 및 다중 요소 검출기(806)를 적소에 보유한다. 따라서, 본 구현예에서, 기판 칩(804)은 스캐닝 광원 칩(802) 및 다중 요소 검출기(806)에 관하여 이동할 수 있다. 하우징(809)은 임의의 수의 정확하게 기계가공된 부품들 및/또는 본 명세서에 설명된 구성요소들을 포함할 수 있으며, 그에 의해, 예로서, 3개 광학 칩들의 상대적 정렬 및 기판의 평면에 수직인 스캐닝 광원 칩의 이동을 가능하게 한다. 작동 시스템 하우징은 선택적으로 작동 시스템(미도시)을 위한 온도 제어부 및 진동 격리부를 포함할 수 있다.
도 8에 도시된 바와 같이, 작동 시스템(801)은 작동 시스템(801) 내에서 필요에 따라 기판(804)을 위치설정하기 위해 X, Y, Z, θ 로봇 시스템(803)을 추가로 포함할 수 있다. X, Y, Z, θ 로봇 시스템(803)은 기판(804)을 수용 및 수납하여 이를 적소에 보유하고 이를 작동 시스템(801)의 잔여부에 관하여 정렬하기 위해 다수의 자유도들을 갖는 병진 스테이지일 수 있다. 필요에 따라, 구동의 종점에서, X, Y, Z, θ 로봇 시스템(803)은 작동 시스템(801)으로부터 기판(804)을 배출할 수 있다.
작동 시스템은 정렬 시스템(미도시)을 추가로 포함할 수 있는 것으로 고려된다. 정렬 시스템은 본 발명의 기판의 위치의 능동적 기판을 위해 하나 이상의 광원들, 하나 이상의 검출기들 및 하나 이상의 카메라들을 포함할 수 있다. 검출된 위치에 기초하여, 정렬 시스템은 예로서, 기판과 스캐닝 광원/검출기 칩 사이의 정렬된 광 통신을 제공하도록 작동 시스템 모듈들의 잔여부에 기판을 정렬시킬 수 있다.
도 8에 도시된 바와 같이, 작동 시스템(801)은 하나 이상의 전자 기판들(807), 예로서, 전자 구동 기판 및 제어 기판을 추가로 포함할 수 있다. 하나 이상의 전자 기판들은 작동 시스템의 다양한 부품들 모두를 제어할 수 있다. 전자 기판들(807)은 시스템 내에 존재하는 스캐닝 광원(802) 및 임의의 다른 광원을 제어할 수 있다. 또한, 전자 기판(807)은 로봇 시스템(803)을 구동하고 그 운동을 제어하도록, 스캐닝 광원 칩의 운동을 제어하도록, 그리고, 선택적으로, 시스템의 다양한 영역들의 온도를 감시 및 제어하도록 구성될 수 있다. 전자 기판들은 로직 요소들 및 프로세스들(미도시)을 포함할 수 있다. 전자 기판들은 예로서, 키패드 또는 임의의 다른 입력/출력 포트를 포함할 수 있는 인터페이스 패널(805)에 의해 외부 세계와 인터페이스작용하고, 그리고, 작동 시스템을 제어하기 위한 양자 모두의 목적으로 내장된 소프트웨어를 추가로 포함할 수 있다.
도 8에 도시된 바와 같이, 작동 시스템(801)은 하나 이상의 인터페이스 패널(805)을 추가로 포함할 수 있다. 시스템은 사용자가 시스템과 상호작용할 수 있게 하면서 이를 동작시킬 수 있게 하는 하나 이상의 인터페이스 패널(805)을 갖는 것이 예상된다. 인터페이스 패널들은 시스템을 다른 시스템들에 또는 외부 제어 콘솔(미도시)에 연결하기 위해 본 기술 분야에 잘 알려져 있는 임의의 수의 입력 및 출력 포트들을 포함할 수 있다.
도 9a는 기판의 다양한 요소들 사이의 크로스토크를 감소시키고 기판 내의 빗나간 광을 차단하는 것을 목적으로 하는 배리어들(911)을 추가로 포함하는 본 발명의 검출 시스템의 제2 실시예(도 7b에 도시된 바와 같이)의 예시적 기판(904)을 예시한다. 배리어들(911)은 광 흡수성 또는 광 반사성일 수 있다. 배리어들(911)은 원하는 광학적 효과를 달성하기 위해 다수의 배향들 중 임의의 것이 도파로들(908) 사이에 위치되고 성형되고 다양하게 크기설정될 수 있다. 도 9a에 도시된 바와 같이, 배리어들(911)은 광 감지 부위들(912)에 인접하게, 두 개의 인접한 도파로들 사이에 배열될 수 있다. 도파로들(908)은 기판(904)의 좌측 에지로부터 광 감지 부위들(912)로 1차 광 웨이브(여기 광, 점선 화살표 참조)를 안내하기 위해 사용된다. 이때, 도파로들(908)은 광 감지 부위들(912)로부터 기판(904)의 좌측 에지로 다시 2차 광 웨이브(광 감지 부위들(912)에 수집된, 점선 화살표 참조)를 안내한다.
도 9b는 인커플링 도파로들(908)과 조합기들(926)을 추가로 포함하는 본 발명의 검출 시스템의 제4 실시예(도 7d에 도시된 바와 같은)의 예시적 기판(904)을 예시한다. 1차 광 웨이브(여기 광, 점선 화살표 참조)는 기판(904)의 좌측 에지에서 인커플링 도파로들(908)을 통해 기판(904)에 커플링된다. 좌측으로부터 우측으로 이동하는 여기 광은 이를 광 감지 부위들(912)로 추가로 안내하는 아웃커플링 도파로들(910)에 조합기들(926)에 의해 조합된다. 이때, 아웃커플링 도파로들(910)은 광 감지 부위들(912)로부터 기판(904)의 좌측 에지로 다시 2차 광 웨이브(감지 부위들(912)에 수집된, 점선 화살표 참조)를 안내하기 위해 사용된다. 배리어들(911)은 도 9a에 상술된 바와 동일한 목적을 갖는다.
도 9c는 본 발명의 일 실시예의 기판(904)의 단면을 개략적으로 예시한다. 예시된 예에서, 인/아웃커플링 도파로들(908)은 기판(904)의 표면 아래에 매설된다. 광 감지 부위들(912)은 표면, 예로서, 기판(904)의 상부 클래딩에 에칭되며, 이들 사이에 예로서, 광 통신을 촉진하는 도파로(908) 상에서 그에 인접하게 위치된다. 다양한 구현예에서, 광 감지 부위들은 또한 기판(904)의 표면 상에 위치되거나, 상부 클래딩 내로 단지 부분적으로 에칭되거나, 도파로들(미도시)을 통해 전체적으로 에칭될 수 있는 것으로 고려된다. 또한, 도파로들은 단일 모드 도파로들, 다중 모드 도파로들, 이 둘의 임의의 조합, 즉, 수직 차원의 단일 모드와 측방향 차원의 다중 모드일 수 있는 것을 고려할 수 있다.
도 9d는 기판 내의 빗나간 광을 차단하고 기판의 다양한 요소들 사이의 크로스토크를 감소시키기 위해 의도된 배리어들(911)을 추가로 포함하는 본 발명의 검출 시스템들의 제1 및 제3 실시예들(도 7a 및 도 7c에 도시된 바와 같이)의 예시적 기판(904)을 예시한다. 배리어들(911)은 광 흡수성 또는 광 반사성일 수 있다. 배리어들(911)은 원하는 광학적 효과를 달성하기 위해 다수의 배향들 중 임의의 배향으로 수집 도파로들(910) 및/또는 여기 도파로들(908) 사이에 다양하게 크기설정, 성형 및 위치될 수 있다. 도 9d에 도시된 바와 같이, 배리어들(911)은 광 감지 부위들(912) 및 교차 영역(914)에 인접하게, 그리고, 두 개의 인접한 수집 도파로들 사이에서 열로 배열될 수 있다.
도 9e에 도시된 바와 같이, (본 도면에서, 상단 클래딩 층은 도시되지 않음), 일 구현예에서, 기판(904)은 다수의 층들 내에서 기판(904)의 표면 아래에 매설된 여기 도파로들(908) 및 수집 도파로들(910)을 포함할 수 있다. 도시된 바와 같이, 여기 도파로들(908)은 교차 영역(914)에서 수집 도파로들(910)을 가로지르고, 그와 물리적으로 교차하고, 광 통신한다. 도 9e에 도시된 구현예에서, 광 감지 부위(912)는 여기 도파로들(908) 위의 교차 영역(914)에 위치되고, 그와 광 통신한다. 도 9e에 추가로 도시된 바와 같이, 기판(904)은 실리콘 층(920)과 실리카(SiO2) 층(922)을 포함하는 다중 층들을 포함하고, 여기 도파로들(908) 및 수집 도파로들(910)은 실리카(SiO2) 층(922) 내에 매설된다.
도 9f에 도시된 바와 같이, 다른 구현예에서, 기판은 단일 층 내의 기판(904)의 표면 아래에 매설된 여기 도파로들(908) 및 수집 도파로들(910)을 포함할 수 있다. 도시된 바와 같이, 여기 도파로들(908)은 수집 도파로들(910)과 가로지르고, 물리적으로 그와 교차하며, 그와 광 통신한다. 도 9e에 도시된 실시예와 대조적으로, 여기서, 여기 도파로들(908)과 수집 도파로들(910) 사이의 교차는 수집 도파로들(910) 내부에서 이루어진다. 도 9f에 추가로 도시된 바와 같이, 기판(904)은 실리카 층(920), 실리카(SiO2) 층(922) 및 클래딩 층(924)을 포함하는 다수의 층들을 포함한다. 도시된 바와 같이, 여기 도파로들(908) 및 수집 도파로들(910)은 실리카(SiO2) 층(922) 내에 매설될 수 있다. 추가적으로, 광 감지 부위(912)는 클래딩 층(924) 및 실리카(SiO2) 층(922) 양자 모두 내에 매설될 수 있다. 선택적으로, 광 감지 부위는 단지 클래딩 층 내에 매설될 수 있다(미도시).
여기 도파로들 및 수집 도파로들은 단일 모드 또는 다중 모드 도파로들일 수 있는 것으로 고려된다. 일 구현예에서, 여기 도파로들은 단일 모드이며, 수집 도파로들은 다중 모드이다. 도파로 구성들은 도파로 내에서 수직 또는 측방향 배향들 중 어느 하나로 단일 또는 다중 모드 구성들을 포함할 수 있는 것으로 고려된다. 예로서, 하나의 특정한, 비제한적 구현예에서, 여기 도파로들(908)은 수직 차원에서 단일 모드를, 그리고, 측방향 차원에서 다중 모드들을 지원할 수 수 있다. 선택적으로, 도 9d에 도시된 바와 같이, 여기 도파로들(908) 및 수집 도파로들(910)은 일 에지로부터 다른 에지까지 전체 기판에 걸쳐질 수 있다.
도 9f에 도시된 바와 같이, 기판(904) 구성요소 및 광 감지 부위들(912)은 차원들을 포함할 수 있다. 도 9f는 기판(904)의 두 개의 단면도들을 도시한다. 도면 AA는 도 9d 및 도 9e에 표시된 바와 같이 평면(A) 내의 단면도이다. 도면 BB는 도 9d 및 도 9e에 표시된 바와 같은 평면 B 내의 단면도이다. 도 9f에 도시된 바와 같이, 여기 도파로들 위의 클래딩 층(924)의 두께는 약 0.1 ㎛ 내지 약 20 ㎛일 수 있다. 일 구현예에서, 클래딩 층(924) 두께는 약 1 ㎛ 내지 약 2 ㎛이다. 비제한적인 예로서, 도 9f에 도시된 바와 같이, 광 감지 부위(912)의 개구는 이하의 치수들을 포함할 수 있다: 약 20 ㎛ x 약 2 ㎛. 수집 도파로들(910) 사이의 거리는 약 1 ㎛ 내지 약 1000 ㎛의 범위일 수 있다. 예로서, 도 9f에 도시된 바와 같이, 수집 도파로들(910) 사이의 거리는 약 100 ㎛일 수 있다. 수집 도파로들(910)과 실리콘 층(920) 사이의 거리는 약 1 ㎛ 내지 약 100 ㎛일 수 있다. 예로서, 도 9f에 도시된 바와 같이, 수집 도파로들(910)과 실리콘 층(920) 사이의 거리는 약 10 ㎛ 내지 약 20 ㎛일 수 있다.
도 9e 내지 도 9f에 도시된 바와 같이, 여기 도파로들(908) 및 수집 도파로들(910)은 채널 도파로들일 수 있다. 도 9e 및 도 9f에 도시된 실시예의 도파로 치수들을 위한 예시적 범위들은 약 0.1 내지 약 10 ㎛ 두께 및 약 1 내지 약 100 ㎛ 폭을 포함한다. 단지 비제한적 예로서, 여기 도파로들(908)은 약 0.1 ㎛ x 약 100 ㎛의 단면 치수들을 포함할 수 있으며, 수집 도파로들(910)은 약 0.2 ㎛ x 약 100 ㎛의 단면 치수들을 포함할 수 있다.
도 9g는 측면도에서 열 전달 요소(903), 예로서, 열전기 냉각기(TEC)에 관하여 본 발명의 기판(904)의 다른 실시예를 예시한다. 열 전달 요소(903)는 칩, 예로서, 기판(904)을 가열 또는 냉각하는데 유용한 온도 제어 시스템이다. 비록, 열 전달 요소는 냉각 요소인 것으로 본 명세서에서 언급될 수 있지만, 열 전달 요소는 칩의 온도를 증가 및 감소시키도록 구성되는 경우, 구성요소는 전류의 유도 방향에 따라 본질적으로 가열 및 냉각 요소로서 기능한다는 것을 이해하여야 한다. 열 전달 요소는 유용한 온도들의 범위를 제공할 수 있다. 예로서, 열 전달 요소는 필요에 따라 약 -40℃ 내지 약 120℃ 사이의 범위의 온도를 제공하도록 구성될 수 있다. 열 전달 요소(903)는 본 발명의 기판(904)을 수용하도록 구성될 수 있다. 열 전달 요소(903)는 본 발명의 기판(904)의 표면의 일부 또는 모두와 접촉하도록 구성될 수 있다.
본 발명의 기판(904)과 연합하여 열 전달 요소(903)를 제공하는 것은 예로서, 본 명세서에 설명된 바와 같은 폴리머라제 체인 반응(PCR) 같은 프로세스들을 통해 테스트된 샘플 분자들의 증폭에 유용하다. 사용시, 도 9g를 위해 설명된 바와 같은 실시예는 전체 기판의 온도가 사이클링될 때, 임의의 광 감지 부위의 샘플들이 동시에 PCR에 의해 증폭될 수 있도록 전체 기판의 온도를 제어하는 기능을 제공한다.
도 9h는 광 감지 부위(912)가 가열기(905) 및 서미스터(907)를 포함하는 본 발명의 기판(904)의 다른 실시예를 예시한다. 본 구현예에서, 기판(904)의 광 감지 부위(912)는 가열기(905), 예로서, 박막 가열기를 각 감지 부위들(912)의 부근에 포함할 수 있다. 가열기(905)는 각 감지 부위(912)를 위한 개별 온도 제어를 가능하게 하도록 구성될 수 있다. 가열기(905)에 추가로, 서미스터(907)는 각 감지 부위(912)에 또는 그 부근에 위치됨으로써 국지적 온도의 측정을 제공한다. 사용시, 본 실시예는 각각의, 그리고, 모든 감지 부위를 위한 동일 또는 임의의 원하는 다양한 온도 프로파일들과 동일한 또는 임의의 원하는 다양한 수의 사이클들을 운영하는 기능을 제공한다.
도 9i는 본 발명의 기판(904)의 또 다른 실시예를 예시하고, 광 감지 부위(912)는 가열기(905) 및 서미스터(907)를 포함한다. 본 구현예에서, 기판(904)의 광 감지 부위(912)는 가열기(905), 예로서, 박막 가열기를 하나 이상의 감지 부위(912) 부근에 포함할 수 있다. 가열기(905)는 각 감지 부위(912)를 위한 개별 온도 제어를 가능하게 하도록 구성될 수 있다. 가열기(905)에 추가로, 서미스터(907)는 하나 이상의 감지 부위(912)에 또는 그 부근에 위치됨으로써, 국지적 온도의 측정을 제공한다. 사용시, 본 실시예는 각각의 그리고 모든 감지 부위를 위한 동일한 또는 임의의 원하는 다양한 온도 프로파일들과 단일한 또는 임의의 원하는 다양한 수의 사이클들을 운영하는 기능을 제공한다.
유리하게는, 도 9g, 도 9h 및 도 9i를 위해 설명된 실시예들은 실시간 PCR을 지원할 수 있다. 본 명세서에 설명된 바와 같이, 광학 검출이 기판 내부로부터 이루어지기 때문에, 샘플들이 증폭 사이클들의 프로세스 도중인 동안 단일 검출이 이들 양 실시예들(도 9g, 도 9h 및 도 9i 참조)에서 이루어질 수 있으며, 그에 의해, PCR 프로세스의 실시간 분석을 가능하게 한다.
도 9j는 기판(904)이 광 감지 부위들(912)에 관하여 마이크로채널들(909) 및 저장부들(913)을 추가로 포함하는 본 발명의 기판(904)의 또 다른 실시예를 예시한다. 이처럼, 본 구현예에서, 마이크로유동이 기판에 통합된다. 마이크로유동은 기판을 가로지른 모세관 효과를 사용하여 액체(본 경우에는 테스트 샘플)를 구동하도록 구성될 수 있다. 도 9j에 예시된 바와 같이, 이는 선택적으로 변하는 폭의 마이크로채널들(909)의 배열에 의해 달성될 수 있으며, 이는 하나 이상의 저장부들(913)로부터 광 감지 부위들(912)로 샘플을 추진하고, 이는 샘플을 수용하기 위한 에칭된 우물들을 포함할 수 있다. 마이크로채널들은 칩 자체의 표면 상에 에칭될 수 있거나 기판의 표면 상의 외부적 구조로서 추가될 수 있다.
도 9k는 본 발명의 기판(904)의 또 다른 실시예를 예시하며, 기판(904)은 광 감지 부위들(912)에 관하여 저장부들(913) 및 마이크로채널들(909)을 추가로 포함한다. 이처럼, 본 구현예에서, 마이크로유동들이 기판 내에 통합된다. 마이크로유동들은 기판을 가로질러 모세관 효과를 사용하여 액체(본 경우에는 테스트 샘플)를 구동하도록 구성될 수 있다. 도 9k에 예시된 바와 같이, 이는 선택적으로 가변적 폭의 마이크로채널들(909)의 배열에 의해 달성될 수 있으며, 이는 하나 이상의 저장부들(913)로부터 광 감지 부위들(912)로 샘플을 추진하며, 이는 샘플을 수용하기 위한 에칭된 우물들을 포함할 수 있다. 마이크로채널들은 칩 자체의 표면 상에 에칭될 수 있거나 기판(904)의 표면 상에 외부적 구조로서 추가될 수 있다.
사용시, 테스트 대상 샘플이 기판의 일 단부에서 저장부 내에 피펫팅될 수 있는 것으로 고려된다. 그후, 샘플은 광 감지 부위들 및 감지 우물들에 마이크로유동 시스템을 사용하여 분배될 수 있으며, 사전 스폿팅된 프로브들에 결합될 수 있게 하며, 순차적으로, 광학적으로 검출 및 분석될 수 있다. 다수의 저장부들은 다양한 샘플들/환자들을 구별하거나 다수의 병렬적 테스트들을 운영하기 위해 사용될 수 있다.
시스템의 기판은 원하는 생물학적 활성 분석물 분자와 생물학적으로 상호작용하도록 구성된 하나 이상의 프로브들로 침지 코팅될 수 있다. 예 1은 항체 또는 올리고뉴클레오타이드 부착을 위한 칩 코팅 프로토콜들을 설명한다.
추가적으로, 하나 이상의 프로브들은 인쇄 헤드를 사용하여 광 감지 부위들의 센서에 적용될 수 있는 것으로 고려된다. 또한, 시스템의 광 감지 부위에 대한 샘플의 전달은 검정 헤드를 사용하여 샘플을 전달하는 것을 포함하는 것이 고려된다. 한 가지 가능한 인쇄 헤드 기술은 2005년 9월 30일자로 출원된 미국 특허 출원 제11/241,060호 및 2005년 7월 6일자로 출원된 미국 특허 출원 제11/632,086호에 설명되어 있다.
도 10a는 상면도로 본 발명의 시스템의 예시적 기판(1004)을 예시하며, 수집 도파로들(1010)은 광 수집을 위해 펀늘들(1017)(도 10b에 상세히 도시됨)을 포함한다.
도 10a의 예에서 도시된 바와 같이, 기판(1004)은 10 여기 도파로들(1008)(예를 들어, 약 5 ㎛ 폭 x 약 2 ㎛ 깊이), 10 수집 도파로들(1010)(예를 들어, 약 30 ㎛ 폭 x 약 10 ㎛ 깊이), 100 광 감지 부위들(1012)(예를 들어, 약 30 ㎛ 길이 x 약 5 ㎛ 폭 x 약 10 ㎛ 깊이 우물들), 광 감지 부위들(1012)로부터의 광을 수집하기 위한 100 펀늘들(1017) 및 광 감지 부위들(1012) 사이의 크로스토크를 감소시키기 위해 배리어들(1011)(예를 들어, 광 흡수 채널들)로 구성되는 10 x 10 어레이를 포함할 수 있다. 비록 도 10a에 도시된 예가 여기 도파로들(1008)와 수집 도파로들(1010)의 10 x 10 어레이를 포함하지만, 그 기판은 10 초과, 100 초과 또는 1,000 초과의 여기 도파로들(1008)과 수집 도파로들(1010)을 포함할 수 있는 것으로 고려된다.
도 10a에 도시된 구현예에서, 여기 광은 예로서, 스캐닝 광원 칩으로부터 기판(1004)의 좌측 상에 하나 이상의 여기 도파로들(1008)에 커플링될 수 있다. 여기 광은 여기 도파로들(1008)을 따라 이동할 수 있으며, 소멸장 미부를 통해 광 감지 부위들(예를 들어, 우물들) 내로 커플링할 수 있다. 광 감지 부위(1012)에 생성된 여기된 형광은 광 감지 부위(1012)의 긴 페싯을 따라 펀늘들(1017) 내에 수집될 수 있다. 펀늘들(1017)은 수집 도파로들(1010) 내에 광을 채널링할 수 있다. 수집 도파로들(1010)의 광은 검출기 어레이(미도시) 내로 기판(1004)의 "저부"에서 커플링 아웃될 수 있다. 광 감지 부위들(1012) 외부로 산란된 광은 병렬 수집 도파로들(1010) 사이의 크로스토크를 피하도록 일련의 배리어들(1011)(예를 들어, 광 흡수기들)에 의해 차단될 수 있다.
일 구현예에서, 도 10a에 도시된 기판은 두 개의 도파로 층들을 포함한다. 도 10c의 단면도에 예시된 바와 같이, 약 2 ㎛ 두께의 저부 층은 여기 도파로(1008)를 포함할 수 있다. 저부 층은 광 감지 부위들에 존재하는 소멸장 미부를 증가시키기 위해 더 높은 굴절 지수를 가질 수 있다. 약 10 ㎛ 두께의 상부 층은 광 감지 부위 및 광 수집 구조들(펀늘들 및 도파로들)을 포함할 수 있다. 상부 층은 기판의 외부로 검출기에 광을 커플링할 때 광 손실을 최소화하기 위해 저부 층보다 낮은 굴절 지수를 가질 수 있다.
상술한 특정 구현예에서, 여기 및 수집 도파로들 양자 모두는 다중모드이다.
도 10c의 단면도에 도시된 바와 같이, 수집 도파로들(1010)로부터 여기 도파로들(1008)의 광 커플링에 기인하여 도파로 교차 지점들에서 광 손실을 최소화하기 위해, 여기 도파로들(1008)은 수집 도파로들(1010)보다 얇을 수 있다. 예로서, 도 10b 및 도 10c에 도시된 바와 같이, 여기 도파로들(1008)은 약 5 ㎛의 폭(도 10b 참조), 약 2 ㎛의 높이(도 10c 참조)를 가질 수 있다. 추가로 도시된 바와 같이, 수집 도파로들(1010)은 약 30 ㎛의 폭(도 10a 및 도 10b 참조) 및 약 10 ㎛의 높이(도 10c 참조)를 가질 수 있다.
여기 도파로들과 수집 도파로들 사이의 도파로 교차 지점들에서 커플링된 광은 광 감지 부위들 내로 직접적으로 빛날 수 있으며, 그에 의해, 소실되지 않고 광 여기를 증가시키는 것으로 고려된다.
도 10b에 도시된 바와 같이, 광 감지 부위들은 긴 페싯을 광을 수집할 수 있는 좁고(약 5 ㎛) 및 긴(약 30 ㎛) 벽들일 수 있다. 이런 구성은 광 수집의 효율을 증가시킨다. 추가로, 우물 내로의 광 여기 커플링은 긴 커플링길이에 기인하여 증가할 수 있다. 우물 치수들(5 x 30 x 10 ㎛3)은 1.5 피코리터의 체적을 산출한다. 더 큰 우물들은 또한 약 0.1 피코리터 내지 약 100 마이크로리터의 범위의 체적들을 산출하는 다양한 크기들로 고려된다.
펀늘은 수집 도파로들 내로의 광의 수집, 속박 및 커플링을 위한 반경을 가질 수 있다. 반경들을 위한 적절한 범위들은 약 100 ㎛ 내지 약 1000 ㎛을 포함할 수 있다.
도 10a 및 도 10b에 예시된 바와 같이, 배리어들(1011)은 광 흡수 재료(예를 들어, 금 같은 금속)로 충전된 트렌치들일 수 있다. 배리어들(1011)이 트렌치들인 경우, 트렌치들은 교차 지점들(미도시)에서의 손실을 피하도록 여기 도파로(1008) 위의 개구들을 포함할 수 있다.
도 10a에 예시된 기판의 전체적 치수들은 약 1.2 x 약 1.2 mm2일 수 있다. 여백들은 선택적으로 필요에 따라 전체 치수들을 조절하기 위해 기판 둘레에 포함될 수 있다.
도 11a는 본 발명의 시스템의 예시적 기판(1104)을 예시하며, 여기 도파로들(1108)은 여기 도파로들로부터 광을 탭핑(tapping)하고, 이를 감지 우물들에 커플링하기 위한 복수의 분기부들(1121)(도 11b에 상세히 도시됨)을 포함한다.
도 11a에 도시된 구현예에서, 기판(1004)은 다수의 도파로 층들(예를 들어, 세 개의 도파로 층들)로 구성될 수 있다. 이런 구성은 예로서, 손실 및 크로스토크를 최소화하면서 여기 및 형광 수집을 최적화하는데 유용할 수 있다. 도 11c 및 도 11d는 도 11b에 표시된 바와 같이 각각 (AA) 및 (BB)에서 평면들을 통해 기판(1104)의 개략 단면도들이다.
일 구현예에서, 기판은 1.7의 코어 굴절 지수 및 1.4의 클래드 굴절 지수를 갖는 세 개의 도파로 층들로 구성된다. 유용한 코어 굴절 지수 값들은 약 1.45 내지 약 2.1의 범위이며, 유용한 클래드 굴절 지수 값들은 약 1.4 내지 약 1.5 범위의 범위이다.
도 11c 및 도 11d에 도시된 바와 같이, 기판(1104)은 세 개의 도파로 층들인 일 구현예에서, 제1 저부 층은 약 10 ㎛ 두께일 수 있으며, 수집 도파로들(1110)을 포함할 수 있다. 도 11a에 예시된 구현예에서, 수집 도파로들(1110)은 약 30 ㎛ 폭, 다중모드일 수 있으며, 실질적으로 에지로부터 에지까지 기판(1104)을 횡단한다. 제2 중간 도파로 층은 약 0.5 ㎛ 내지 약 1 ㎛ 두께일 수 있으며, 커플링 도파로 분기부들(1121)을 포함한다(도 10a 및 도 10b 참조). 분기부들(1121)은 여기광을 광 감지 부위들 내에 커플링할 수 있으며, 이 광 감지 부위들은 우물들일 수 있다. 제3 상단 층은 약 2 ㎛ 두께일 수 있으며, 단일 모드 여기 도파로들(1108)을 포함하며, 에지로부터 에지까지 실질적으로 기판(1104)을 횡단할 수 있다.
도 14a는 본 발명의 검출 시스템의 제1 실시예(도 7a 참조)dml 활성 스캐닝 광원 칩(1402)을 예시한다. 활성 스캐닝 광원 칩(1402)은 광원 요소들(1418) 및 인커플링 도파로들(1440)을 포함한다. 광원 요소들에 의해 생성된 1차 광 웨이브는 좌측으로부터 인커플링 도파로들(1440)에 커플링된다. 도파로들(1440)은 1차 광 웨이브를 활성 스캐닝 광원 칩(1402)의 광 에지로 안내하며, 이는 1차 광 웨이브를 기판(미도시)으로 커플링 아웃한다.
도 14b는 본 발명의 검출 시스템의 제2 실시예(도 7b 참조)의 활성 스캐닝 광원/검출기 칩(1402)을 예시한다. 활성 스캐닝 광원/검출기 칩(1402)은 광원 요소들(1418), 검출 요소들(1416), 인커플링 도파로들(1440), 아웃커플링 도파로들(1438) 및 조합기(1436)를 포함한다. 광원(1418)에 의해 생성된 1차 광 웨이브(여기 광)는 좌측으로부터 인커플링 도파로들(1440) 내로 커플링된다. 그후, 여기 광은 조합기들(1436)에 의해 아웃커플링 도파로들(1438) 내로 조합되며, 아웃커플링 도파로들은 그후 이를 활성 스캐닝 광원/검출기 칩(1402)의 우측 에지로 안내하며, 이를 기판(미도시)으로 커플링 아웃한다. 기판(미도시)은 활성 스캐닝 광원/검출기 칩(1402)의 우측 에지에서 아웃커플링 도파로들(1438)에 2차 광 웨이브(광 감지 부위들에 수집됨, 미도시)를 다시 커플링한다. 2차 광 웨이브는 활성 스캐닝 광원/검출기 칩 상에 검출기 요소들(1416)에 아웃커플링 도파로들(1438)에 의해 안내된다.
도 12a는 본 발명의 검출 시스템의 제3 실시예(도 7c 참조)의 수동 스캐닝 광원 칩(1202)을 예시한다. 패시브 스캐닝 광원 칩(1202)은 인커플링 도파로들(1228)을 포함한다. 1차 광 웨이브(여기 광)는 좌측으로부터 광 파이버들(미도시)의 세트를 통해 인커플링 도파로들(1228) 내로 커플링된다. 도파로(1228)는 1차 광 웨이브를 패시브 스캐닝 광원 칩(1202)의 우측 에지로 안내하고, 이를 기판으로 커플링 아웃한다(미도시).
도 12b는 본 발명의 검출 시스템의 제4 실시예(도 7d 참조)의 패시브 스캐닝 광원/검출기 칩(1202)을 예시한다. 패시브 스캐닝 광원/검출기 칩(1202)은 인커플링 도파로들(1228), 아웃커플링 도파로들(1226) 및 조합기들(1230)을 포함한다. 1차 광 웨이브(여기 광)는 광 파이버들(미도시)의 세트를 통해 좌측으로부터 인커플링 도파로들(1228) 내로 커플링된다. 그후, 여기 광은 조합기들(1230)에 의해 아웃커플링 도파로들(1226)에 조합되며, 아웃커플링 도파로들은 그후 이를 패시브 스캐닝 광원/검출기 칩(1202)의 우측 에지로 안내하고, 이를 기판(미도시)으로 커플링 아웃한다. 기판(미도시)은 패시브 스캐닝 광원/검출기 칩(1202)의 우측 에지에서 아웃커플링 도파로들(1226)로 2차 광 웨이브(광 스캐닝 부위들에 수집됨-미도시)를 역방향 커플링한다. 2차 광 웨이브는 우측으로부터 좌측으로 도파로들(1226)에 의해 안내되며, 광 파이버들(미도시)의 세트를 통해 검출기(미도시)에 그 좌측 에지에서의 패시브 스캐닝 광원/검출기 칩(1202)을 커플링 아웃한다.
도 12c는 본 발명의 검출 시스템의 제4 실시예(도 7d 참조)의 패시브 스캐닝 광원/검출기 칩(1202)의 제2 가능한 디자인을 예시한다. 패시브 스캐닝 광원/검출기 칩(1202)은 인커플링 도파로들(1228) 및 아웃커플링 도파로들(1226)을 포함한다. 1차 광 웨이브(여기 광)는 광 파이버들(미도시)의 세트를 통해 좌측으로부터 인커플링 도파로들(1228) 내로 커플링된다. 그후, 여기 광은 기판으로 아웃커플링되는(미도시) 패시브 스캐닝 광원/검출기 칩(1202)의 우측 에지로 안내된다. 기판(미도시)은 패시브 스캐닝 광원/검출기 칩(1202)의 우측 에지에서 아웃커플링 도파로들(1226)에 2차 광 웨이브(광 감지 부위들에 수집됨-미도시)를 역방향 커플링한다. 2차 광 웨이브는 우측으로부터 좌측으로 도파로들(1226)에 의해 안내되며, 광 파이버들(미도시)의 세트를 통해 그 우측 에지의 패시브 스캐닝 광원/검출기 칩(1202)의 외부로 검출기(미도시)에 커플링된다.
도 7a 내지 도 1d(또는 도 14a 및 도 14b의 1418)의 광원 요소들(718)은 동적 광원을 포함할 수 있으며, 그에 의해, 하나 이상의 개별 요소들 내의 1차 광 웨이브의 선택적인, 프로그램된 생성을 가능하게 하는 것으로 고려된다.
일부 구현예들에서, 광원 요소들(718)은 광의 가변적 도파로들을 제공할 수 있다. 일 구현예에서, 광원 요소는 광대역 소스이다. 다른 구현예에서, 광원 요소는 조율가능한 소스이다.
일부 구현예들에서, 광원 요소들(718)의 수는 시스템의 기판 내의 여기 도파로들의 수와 같다. 스캐닝 광원 출력들 사이의 인터페이스는 피치에 관하여, 기판 내의 여기 도파로들을 일치시킴으로써, 스캐닝 경로를 따른 소정 지점에서 이들 두 개의 요소들이 스캐닝 광원으로부터 기판의 인커플링 도파로들 또는 여기 도파로들에 광을 효율적으로 커플링 및 전달할 수 있게 한다.
도 7a 내지 도 7d 및 도 14a와 도 14b에 도시된 광원 요소들은 다양한 유형의 광 생성 요소들을 포함할 수 있다. 일부 구현예들에서, 광 생성기 요소들은 발광 다이오드들(LED)이다. 다른 구현예들에서, 광 생성기 요소들은 레이저 다이오드들(LD)이다. 각 개별 광 생성기 요소는 별개로 제어되며, 필요에 따라 온 오프 전환될 수 있다. 일 구현예에서, 스캐닝 광원 칩은 10 이상의 광 생성기 요소들을 포함한다. 다른 구현예들에서, 스캐닝 광원 칩은 100 이상의 광 생성기 요소들을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 스캐닝 광원 칩은 1000 이상의 광 생성기 요소들을 포함한다. 다른 구현예에서, 스캐닝 광원 칩은 10과 100 사이의 광 생성기 요소들을 포함한다.
도 7a 내지 도 7d 및 도 14a와 도 14b에 도시된 검출기 요소들은 다양한 유형의 검출기 요소들을 포함할 수 있다. 일부 구현예들에서, 검출기 요소들은 PIN 다이오드들이다. 일부 구현예들에서, 검출기 요소들은 쇄도 광 다이오드들(APD)이다. 일부 구현예들에서, 검출기 요소들은 CCD 어레이의 일부인 화소들의 그룹이다. 각 개별 검출기 요소는 별개로 제어되고 판독된다. 일 구현예에서, 스캐닝 광원 칩은 10 이상의 검출기 요소들을 포함한다. 다른 구현예에서, 스캐닝 광원 칩은 100 이상의 검출기 요소들을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 스캐닝 광원 칩은 1000 이상의 검출기 요소들을 포함한다. 다른 구현예에서, 스캐닝 광원 칩은 10과 100 사이의 검출기 요소들을 포함한다.
한 가지 비제한적 예에서, 검출기 요소는 400 내지 1000 nm의 스펙트럼 범위, 0.3보다 큰 광감도(A/W), 0.005 mm2의 요소 당 활성 면적, 128 요소들 및 0.1 mm보다 작은 피치를 갖는다.
일 구현예에서, 검출기는 실리콘 광다이오드(PN, PIN, CCD 또는 APD) 어레이이다. 적절한 검출기 어레이의 일 예는 Hamamatsu 64 x 2048 CCD 칩(PN-S10420-1106)이다.
일부 구현예들에서, 스캐닝 광원 칩에 대한 광원 요소들 및 검출기 요소들은 단일 칩 상에 통합될 수 있고, 이 단일 칩은 둘 이상의 광원 요소들의 어레이, 둘 이상의 검출기 요소들의 어레이, 둘 이상의 인커플링 도파로들의 어레이, 둘 이상의 아웃커플링 도파로들의 어레이 및 둘 이상의 조합기들의 어레이를 포함한다. 일 구현예에서, 각 광원 요소는 하나의 인커플링 도파로에 광학적으로 커플링되고, 광 생성기 요소에 의해 방출된 광의 대부분이 이 도파로를 따라 전파하도록 구성된다. 도파로들은 칩의 에지로 연장할 수 있으며, 여기서 이들은 칩의 스캐닝 경로를 따른 일부 지점에서 이들 내에서 전파하는 광을 기판에 커플링하게될 수 있다. 일 구현예에서, 선택적으로 서로 다른 파장에서 각각 발광하는 두 개의 광원 요소들이 단일 인커플링 도파로에 커플링될 수 있다. 다른 구현예에서, 선택적으로 각각 서로 다른 파장에서 발광하는 두 개보다 많은 광원 요소들이 단일 인커플링 도파로에 커플링될 수 있다.
다른 구현예들에서, 스캐닝 광원 칩 상의 광원 요소들은 둘 이상의 도파로들의 어레이 및 둘 이상의 광원 요소들의 어레이를 포함하는 단일 칩 상에 통합될 수 있다. 일 구현예에서, 각 광원 요소들은 광학적으로 하나의 도파로에 커플링되며, 광원 요소에 의해 방출된 광의 대부분은 도파로를 따라 전파하도록 구성된다. 도파로들은 칩의 에지로 연장될 수 있으며, 여기서 이들은 그들 내에서 전파하는 광을 기판에 커플링하게될 수 있다. 일 구현예에서, 선택적으로 각각 다양한 파장에서 발광하는 두 개의 광원 요소들이 단일 도파로에 커플링될 수 있다. 다른 구현예에서, 선택적으로 각각 서로 다른 파장에서 발광하는 두 개보다 많은 광원 요소들이 단일 도파로에 커플링될 수 있다.
스캐닝 광원 칩은 광원 요소들에 추가로 검출기 요소들 및 도파로들, 렌즈들, 필터들, 스위치들, 변조기들, 분할기들, 조합기들, 거울들 및 순환장치들 같은 광 조작 특징부들을 포함할 수 있다.
스캐닝 광원 칩의 제어는 광원 요소들, 검출기 요소들 및 도파로들과 동일한 칩 상에 각각 통합될 수 있거나, 대안적으로 칩 외부에 존재할 수 있다. 스캐닝 광원 칩은 외부 구동기 또는 외부 제어기에 대한 전기적 인터페이스 또는 외부적 제어 시스템에 대한 로직 인터페이스를 가질 수 있다. 광원 요소들 및 검출기 요소들의 제어는 각 광원 요소 및 각 검출기 요소를 개별적으로 구동할 수 있게 한다. 또한, 예로서, 변조기들 및 스위치들 같은 스캐닝 광원 칩 상에 존재하는 다른 특징부들의 제어를 또한 가능하게 한다.
커플러들, 필터들, 거울들, 순환기들, 분할기들, 변조기들, 스위치들 및 트렌치들을 포함하지만 이에 한정되지 않는 평면형 광웨이브 기술들에 유용한 추가적 실시예들가 본 명세서에 설명된 시스템(미도시)의 일부로서 고려된다. 이런 실시예들은 기판내에 또는 스캐닝 광원 칩 내에 통합될 때 인커플링 도파로들 내의 입사 제1 광 웨이브들 또는 아웃커플링 도파로들 내의 출사 제2 광 웨이브들을 조작하도록 기능할 수 있다. 다른 구현예들에서, 기판 내에 또는 스캐닝 광원 칩 내에 통합될 때 이런 요소들이 여기 도파로들 내의 입사 제1 광 웨이브들 또는 수집 도파로들 내의 출사 제2 광 웨이브들 양자 모두를 조작하도록 기능할 수 있다.
본 명세서에 설명된 다양한 특징부들의 치수들의 범위는 약 20 nm 내지 약 50 ㎛ 도파로 두께, 약 1 ㎛ 내지 약 500 ㎛ 도파로 폭, 약 1 mm 내지 약 100 mm 도파로 길이, 약 100 ㎛ 내지 약 100 mm 광 감지 부위 길이, 약 1 ㎛ 내지 약 500 ㎛ 광 감지 부위 폭, 약 0 ㎛ 내지 약 20 ㎛ 광 감지 부위 깊이, 약 10 ㎛ 내지 약 10 mm 도파로 피치, 약 100 ㎛ 내지 약 5 mm 기판 두께, 약 0 ㎛ 내지 약 20 ㎛ 상부 클래딩 두께 및 약 0.1 ㎛ 내지 약 20 ㎛ 하부 클래딩 두께를 포함한다.
검출 시스템의 기판은 평면형 광웨이브 회로들에 사용하기에 적합한 다수의 잘 알려진 재료들 중 임의의 것으로 이루어질 수 있다. 예로서, 유용한 기판 재료들은 실리카(SiO2), 유리, 에폭시, 리튬 니오베이트 및 인듐 포스파이드와 그 조합들을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 본 명세서에 개시된 도파로들은 실리콘, 실리카(SiO2) 및 그 유도체들, 실리콘 옥시니트라이드(SiON) 및 그 유도체들, 실리콘 니트라이드(SiN) 및 그 유도체들, 탄탈륨 옥사이드(TaOx) 및 그 유도체들, 폴리머들, 리튬 니오베이트 및 인듐 포스파이드와 그 조합들로 구성될 수 있다. 일 구현예에서, UV 광이 증착 이후 도파로 재료의 굴절 지수를 변화시키기 위해 사용된다.
도 13a는 기판(1304)의 예시적 실리콘 층(1326)을 예시한다. 예로서, 실리콘 층(1326)은 약 0.1 mm 내지 약 10 mm의 두께를 갖는 실리콘 웨이퍼로 이루어질 수 있다. 다른 구현예에서, 실리콘 웨이퍼는 약 0.3 내지 약 1 mm의 두께를 가질 수 있다. 도 13a에 예시된 바와 같은 특정 예에서, 실리콘 웨이퍼는 0.65 mm의 두께를 가진다. 도 13a에 도시된 바와 같이, 일 구현예에서, 실리카(SiO2) 층(1322)은 고온에서 노 내의 산소 농후 환경에 실리콘을 배치함으로써 생성된 14 ㎛의 실리카(SiO2)의 열 산화물 층이다. 상단 실리콘 층은 시간에 걸쳐(수 시간) 산화되어 SiO2 층을 생성한다. 추가적으로, 도 13a에 도시된 바와 같이, 일 구현예에서, 클래딩 층(1324)은 15 ㎛ 두께이며, 도파로들(1308)을 생성하기 위한 에칭 이후 PECVD(플라즈마 보강 화학 기상 증착) 프로세스에 의해 증착된다.
기판의 다양한 층들은 다양한 굴절 지수 특성들을 포함할 수 있는 것으로 고려된다. 예로서, 도파로 층(예를 들어, SiN)은 그 위에 증착된 실리카의 클래딩 층보다 높은 굴절 지수를 갖는다.
도 13b에 도시된 바와 같이(클래딩 층의 증착 이전의 현미경사진에 의해 예시됨), 일부 구현예들에서, 기판(1304)은 실리카(SiO2) 층(1322) 상에 광 웨이브 커플링을 위해 배열된 두 개의 도파로들(1308)을 포함할 수 있다. 대안적으로, 도 13c에 도시된 바와 같이, 두 개의 도파로들(1308)은 클래딩 층(1324)으로 오버클래딩된 실리카(SiO2) 층(1322) 상의 커플링되지 않은 광 웨이브들을 안내하도록 배열될 수 있다.
일 실시예의 광 감지 부위들은 우물들, 예로서, 에칭된 우물들(도 9c의 단면도 참조)의 형태이다. 광 감지 부위가 우물인 경우, 이는 액체 샘플을 위한 용기로서 작용할 수 있다. 다른 구현예에서, 광 감지 부위들은 기판의 표면 상의, 예로서, 도파로들 위의 영역이다. 다른 구현예에서, 광 감지 부위들은 생물화학 상호작용 부위들이다. 예로서, 광 감지 부위가 형광 태그가 부착된 센서 단일 스트랜드형 DNA 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 우물인 경우, 우물에 추가된 타겟 상보적 단일 스트랜드형 DNA를 포함하는 용액은 광 감지 부위(미도시) 내의 센서와의 염기 쌍형성에 의해 생물 화학적으로 상호작용할 수 있다. 다른 구현예에서, 광 감지 부위는 본 명세서에서 설명된 바와 같이 면역학적검정을 수행하기 위한 하나 이상의 면역학적검정 시약을 포함하는 위치 또는 우물이다.
특정 구현예에서, 광 감지 부위들은 광 트랜스듀서들(미도시)을 포함한다. 광 트랜스듀서는 따라서 출사 2차 광 웨이브에 감시될 수 있는 입사 1차 광 웨이브에 측정가능한 변화(파장, 진폭 또는 위상)를 생성하는 임의의 장치로서 규정되어 있다. 일 구현예에서, 광 트랜스듀서들은 형광 또는 발광 화합물들을 포함하는 형광 우물들이며, 도파로들에 의해 안내되는 광 웨이브들은 타겟의 존재시 우물 내의 형광 또는 발광 화합물을 여기시키고, 동일 도파로들은 우물들로부터 방출된 광을 수집하여 예로서, 칩(미도시)의 에지의 검출기로 (가능하게는 어댑터 칩을 통해) 안내한다.
시스템의 광 감지 부위의 센서는 샘플 형태, 예로서, 생물학적, 인간 제작 또는 환경적 소스의 타겟(예를 들어, 생물학적 활성 분석물)과 상호작용하거나 이를 식별하는 센서일 수 있다. 상술한 바와 같이, 제1 광웨이브는 센서가 광 신호를 제2 광 웨이브로 변환하도록 유도할 수 있다. 센서가 샘플 내의 타겟을 식별하거나 그와 상호작용할 수 있는 경우, 제2 광 웨이브의 측정가능한 변화는 센서가 타겟을 식별하거나 그와 상호작용하는 경우를 초래할 수 있다. 시스템의 검출기를 사용하여 제2 광 웨이브의 변화의 검출시, 샘플 내의 타겟의 존재가 나타나있다.
다수의 센서들 중 임의의 센서가 샘플 내의 타겟의 감지와 연합된 현상들을 측정하기 위해 검출 시스템과 함께 사용될 수 있다. 적절한 센서들의 예들은 형광 우물 또는 세포, 흡수 세포, 간섭 센서, 회절 센서 또는 표면 플라즈몬 공진기(SPR) 검출기를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 형광 우물 또는 세포에 대해, 측정가능한 현상은 발광 또는 형광 분자 태그들로부터의 광 방출일 수 있다. 예로서, 변경된 파장의 방출된 광이 측정될 수 있다. 흡수 세포의 경우에, 샘플 광학 밀도(OD)의 변화들은 샘플을 통과하는 광의 강도에 측정가능한 영향을 줄 수 있다. 간섭 센서에 대하여, 도파로의 굴절 지수의 변화들은 검출기에서 강도의 편차로서 측정할 수 있는 다양한 간섭 패턴들을 초래하는 두 개의 광 웨이브들 사이의 위상 편차를 생성한다. 굴절 센서에 대하여, 굴절 요소, 예로서, 격자의 표면의 유효 굴절 지수의 변화들은 주어진 파장을 위한 광의 굴절 각도에 영향을 주거나, 대안적으로, 주어진 굴절 각도의 파장에 영향을 준다. SPR 센서의 경우에, 금속 유전체 계면의 유효 굴절 지수의 변화들은 표면 플라즈몬들을 생성하기 위한 공진 조건들에 영향을 준다.
검출 시스템을 작동시키는 다양한 단계들을 관리하기 위한 제어 시스템이 고려된다.
제어 시스템은 광원으로부터 출력되는 광을 스위칭하고, 검출기 어레이를 판독하고, 검출된 결과들을 보고하는 것에 추가로 기판의 에지를 스캐닝하기 위해 스캐닝 광원 칩을 정렬 및 구동하는 것 같은 단계들을 관리할 수 있다.
일반적으로, 일 양태에서, 샘플 내의 단일 생물학적 활성 분석물 분자의 존재를 검출하기 위해 본 명세서에 설명된 시스템들 및 장치들을 사용하는 방법이 제공된다. 이에 관하여 생물학적 활성 분석물 분자들은 본 명세서에 개시된 생물학적 활성 분석물 분자들 중 임의의 것을 포함한다.
본 발명의 방법의 실시시, 분자 생검의 다수의 종래의 기술들이 선택적으로 사용된다. 이들 기술들은 잘 알려져 있으며, 예로서, Ausubel 등의 (편저) Current Protocols in Molecular Biology, Volumes I, II , and III, (1997), Ausubel 등의 (편저), Short Protocols in Molecular Biology: A Compendium of Methods from Current Protocols in Molecular Biology, 5판, John Wiley　& Sons, Inc. (2002), Sambrook 등의, Molecular Cloning : A Laboratory Manual, 3판, Cold Spring Harbor Laboratory Press (2000), 및 Innis 등의(편저) PCR Protocols : A Guide to Methods and Applications , Elsevier Science 　& Technology Books (1990)에 설명되어 있으며, 이들 모두는 본 명세서에 참조로 통합되어 있다.
본 명세서에 설명된 방법들 및 시스템과 함께 사용하기에 적합한 샘플 준비는 생물학적 및/또는 환경적 샘플들의 수집 및 분석을 위한 다수의 잘 알려진 방법들 중 임의의 것을 포함할 수 있다. 생물학적 샘플들의 경우에, 샘플은 예로서, 관련 타겟을 위한 복수의 임의의 원하는 레벨로 조작, 처리 또는 추출될 수 있다.
샘플은 생물학적 활성 분석물을 포함하는 것으로 의심되는 체액일 수 있다. 일반적으로 사용된 체액들에는 혈액, 혈청, 침, 소변, 위액 및 소화액, 눈물, 대변, 정액, 질액, 종양 조직에서 유래된 간질액 및 뇌척수액이 포함되나 그에 한정되지 않는다.
본 명세서에 기술된 시스템은 다양한 시료들을 선별하는 데 이용할 수 있을 것으로 예상된다. 연구된 피검체가 생명체인 경우에, 샘플은 상술된 바와 같이 체액들로부터 발원될 수 있다. 샘플들을 획득하는 방법들은 볼 면봉질, 코 면봉질, 직장 면봉질 피부 지방 추출 또는 생물학적이나 화학적 물질을 획득하기 위한 다른 수집 전략들을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다. 테스트된 피검체가 비 생명체 또는 환경적 물체일 때, 샘플은 고체 위상, 액체 위상 또는 가스 위상의 임의의 물질로부터 발원될 수 있다. 샘플은 기판 상에 수집 및 배치되거나, 기판이 직접적으로 연구대상 샘플 소스(예를 들어, 물 저장부, 자유 공기)에 직접적으로 노출되어 이와 상호작용할 수 있다.
일부 구현예들에서, 체액들은 추가 처리 없이 본 명세서에 제시된 하나 이상의 생물학적 활성 분석물을 검출하기 위해 직접적으로 사용된다. 그러나, 필요한 경우에, 체액들은 검출 시스템에 의한 분석의 수행 이전에 전처리될 수 있다. 전처리들의 선택은 연구 대상 생물학적 활성 분석물의 특성 및/또는 사용되는 체액의 유형에 의존할 것이다. 예로서, 생물학적 활성 분석물이 체액의 샘플 내에 낮은 레벨로 존재하는 경우, 샘플은 생물학적 활성 분석물을 농후화하도록 임의의 변환 수단을 통해 농축될 수 있다. 생물학적 활성 분석물을 농축하는 방법들은 건조, 증발, 원심분리, 침전, 석출 및 증폭을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 생물학적 활성 분석물이 핵산인 경우, 이는 Sambrook 등의 ("Molecular Cloning: A Laboratory Manual")에 기술된 절차들에 따라 다양한 용해 효소들 또는 화학적 용액들을 사용하여 추출될 수 있거나, 제조업자들에 의해 제공된 첨부 지시들에 따른 핵산 결합 수지들을 사용하여 추출될 수 있다. 생물학적 활성 분석물이 세포 상에 또는 세포 내에 존재하는 분자인 경우, 추출은 SDS 같은 세제들을 변성하거나 또는 데지트(2-도데코시에탄올)(thesit(2-dodecoxyethanol)), 소듐 디옥실레이트(sodium deoxylate), Triton？X-100 및 Tween？20 같은 세제들을 변성하는 것을 포함하지만 이에 한정되지 않는 용해제들을 사용하여 수행될 수 있다.
일부 구현예들에서, 전처리는 샘플을 희석 및/또는 혼합하는 것, 그리고, 예를 들어, 혈액 샘플로부터 적혈구들을 제거하기 위해 샘플을 필터링하는 것을 포함할 수 있다.
검출 시스템을 사용하여 검출할 수 있는 타겟들은 핵산, 단백질, 항원, 항체, 마이크로유기체, 가스, 화학 제제 및 오염물을 포함하는 생물학적 활성 분석물을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
일 구현예에서, 타겟은 DNA, 예로서, cDNA인 핵산이다. 관련 구현예에서, DNA 타겟은 예로서, 폴리머라제 체인 반응(PCR)에 의해 증폭 반응을 통해 생성된다. 본 발명의 다른 구현예에서, 검출된 생물학적 활성 분석물은 연구된 유기체의 특정 조건 또는 질환을 위한 알려진 바이오마커를 나타내는 단백질이다. 다른 구현예에서, 다수의 다양한 생물학적 활성 분석물들은 바이오마커들의 패널로서 제공된 단백질들일 수 있으며, 바이오마커들의 상대적 농도들은 연구된 유기체의 질환 또는 다른 조건을 나타낸다. 다른 구현예에서, 타겟은 병원체인 마이크로유기체이다. 다른 구현예에서, 타겟은 화학 제제, 예로서, 독성 화학 제제이다.
타겟이 핵산인 경우, 이는 단일 스트랜드, 이중 스트랜드 또는 더 높은 차수 일 수 있으며, 선형 또는 원형일 수 있다. 예시적 단일 스트랜드 타겟 핵산들은 mRNA, rRNA, tRNA, hnRNA, ssRNA 또는 ssDNA 바이러스성 게놈들을 포함하지만, 이들 핵산들은 내부적 상보적 서열들 및 의미 2차 구조(significant secondary structure)를 포함할 수 있다. 예시적 이중 스트랜드 타겟 핵산들은 게놈 DNA, 미토콘드리아 DNA, 엽록체 DNA, dsRNA 또는 dsDNA 바이러스성 게놈들, 플라즈미드들, 페이지(phage) 및 바이로이드들을 포함한다. 타겟 핵산은 생물학적 소스로부터 정화되거나 합성적으로 준비될 수 있다. 타겟 핵산은 샘플의 하나 이상의 원하지 않는 구성요소들을 제거 또는 감소시키도록, 또는, 타겟 핵산들을 농축시키도록 정화될 수 있다. 반대로, 타겟 핵산이 특정 검정을 위해 과도하게 농축되는 경우, 타겟 핵산은 희석될 수 있다.
샘플 수집 및 선택적 핵산 추출에 후속하여, 타겟 핵산을 포함하는 샘플의 핵산 부분은 하나 이상의 준비 반응들을 받을 수 있다. 이들 준비 반응들은 생체내 트랜스크립션(IVT), 라벨링, 분할, 증폭 및 다른 반응들을 포함할 수 있다. mRNA는 검출 및/또는 증폭 이전에 cDNA를 생성하도록 역 전사효소 및 프라이머로 먼저 처리될 수 있으며, 이는 정화된 mRNA에 의해 생체내에서 이루어질 수 있거나, 현장에서, 예를 들어, 세포들 또는 슬라이드에 고정된 조직들 내에서 이루어질 수 있다. 핵산 증폭은 타겟 핵산 같은 관련 서열들의 사본 수를 증가시킨다. 폴리머라제 체인 반응 방법(PCR), 리가제 체인 반응(LCR), 자체 충족 서열 복제(3SR), 핵산 서열 기반 증폭(NASBA), Q 베타 레플리카아제(replicase)의 사용, 역 전사, 니크 트랜슬레이션(nick translation) 등을 포함하는 다양한 증폭 방법들이 사용에 적합할 수 있다.
타겟 핵산이 단일 스트렌드형인 경우, 증폭의 제1 사이클은 타겟 핵산에 상보적인 프라이머 연장 생성물을 형성한다. 타겟 핵산이 단일 스트랜드형 RNA인 경우, 역 전사효소 활동을 갖는 폴리머라제가 RNA를 DNA로 역 전사하기 위해 제1 증폭에 사용되며, 추가적 증폭 사이클들은 프라이머 연장 생성물들을 복제하도록 수행될 수 있다. PCR의 프라이머들은 물론 증폭가능한 세그먼트를 생성하는 그 대응 탬플릿의 영역들에 혼성되도록 설계되어야 하며, 따라서, 각 프라이머는 그 3'뉴클레오타이드가 PCR 내의 그 상보적 탬플릿 스트랜드를 복제하기 위해 사용되는 프라이머의 3'뉴클레오타이드로부터 3' 위치된 그 상보적 탬플릿 스트랜드 내의 뉴클레오타이드에 쌍을 이루도록 혼성되도록 설계되어야 한다.
프라이머를 연장시키고 타겟 핵산을 복제하여 전체 길이 상보적 핵산 또는 그 더 작은 부분을 생성하기 위한 적절한 활성도를 가지는 폴리머라제 및 프라이머와 타겟 핵산의 하나 이상의 스트랜드들을 접촉시킴으로써 증폭될 수 있다. DNA 폴라머라제, RNA 폴리머라제, 역 전사효소들 및 폴리머라제 활동의 하나보다 많은 유형을 갖는 효소들을 포함하는 타겟 핵산을 복제할 수 있는 폴리머라제 활동을 갖는 임의의 효소가 사용될 수 있으며, 효소는 열불안정성 또는 열안정성일 수 있다. 또한, 효소들의 혼합물들이 사용될 수 있다. 예시적 효소들은 DNA 폴리머라제 I("Pol I"), Pol　I의 Klenow 프래그먼트, T4, T7, Sequenase？T7, Sequenase？ Version 2.0 T7, Tub, Tag, Tth, Pfx, Pfu, Tsp, Tfl, Tli 및 피로코커스(Pyrococcus) sp GB D DNA 폴리머라제 같은 DNA 폴리머라제; E. 콜리(coli), SP6, T3 및 T7 RNA 폴리머라제들 같은 RNA 폴리머라제; 및 AMV, M MuLV, MMLV, RNAse H' MMLV (Superscript？), Superscript？II, ThermoScript？, HIV 1 및 RAV2 역 전사효소들 같은 RNA 폴리머라제들을 포함한다. 이들 효소들 모두는 상업적으로 입수할 수 있다. 다수의 특수성들을 갖는 예시적 폴리머라제들은 RAV2 및 Tli(exo)폴리머라제들을 포함한다. 예시적 열안정성 폴리머라제들은 Tub, Taq, Tth, Pfx, Pfu, Tsp, Tfl, Tli 및 피로코커스 sp. GB D DNA 폴리머라제를 포함한다.
적절한 반응 조건들은 pH, 버퍼, 이온 강도, 하나 이상의 염들의 존재 및 농도, 반응제들의 존재 및 농도, 그리고, 뉴클레오타이드들 및 마그네슘 및/또는 다른 금속 이온들(예를 들어, 망간) 같은 공동인자들, 선택적 공동 용매들, 온도 및 폴리머라제 체인 반응을 포함하는 증폭 체계들을 위한 열적 사이클링 프로파일을 포함하는 적절한 반응 조건들은 타겟 핵산의 증폭을 가능하게 하도록 선택되며, 샘플의 특성 및 사용되는 폴리머라제상의 분율에 의존할 수 있다. 공동용매들은 포름아미드(통상적으로, 약 2 내지 약 10%), 글리세롤(통상적으로 약 5 내지 약 10%) 및 DMSO(통상적으로 약 0.9 내지 약 10%)를 포함한다. 증폭 동안 생성되는 잘못된 포지티브들 또는 아티팩트들의 생성을 최소화하기 위해 증폭 체계에 기술들이 사용될 수 있다. 이들은 "터치다운" PCR, 열간 시동 기술들, 네스티드 프라이머들의 사용 또는 프라이머-디머 형성의 경우에 스템 루프 구조들을 형성하고 따라서 증폭되지 않도록 PCR 프라이머들을 설계하는 것을 포함한다. PCR을 가속시키기 위한 기술들, 예로서, 원심 PCR이 사용될 수 있으며, 이는 샘플 내의 더 큰 대류를 가능하게 하고, 샘플의 신속한 가열 및 냉각을 위한 적외선 가열 단계들을 포함한다. 하나 이상의 증폭 사이클들이 수행될 수 있다. PCR 동안 잉여의 하나의 프라이머 연장 생성물을 생성하기 위해 잉여의 하나의 프라이머가 사용될 수 있으며, 바람직하게는, 잉여 생성된 프라이머 연장 생성물은 검출될 증폭 생성물이다. 복수의 다양한 프라이머들이 타겟 핵산 또는 샘플 내의 특정 타겟 핵산의 다양한 영역들을 증폭하기 위해 사용될 수 있다.
증폭된 타겟 핵산들은 후 증폭 처리들을 받을 수 있다. 예로서, 일부 경우들에서, 더욱 쉽게 억세스할 수 있는 세그먼트들을 제공하기 위해 혼성화 이전에 타겟 핵산을 분할하는 것이 바람직할 수 있다. 핵산들의 분할은 수행되는 검정에 유용한 크기의 부분들을 생성하는 임의의 방법에 의해 수행될 수 있으며, 적절한 물리적, 화학적 및 효소 방법들이 본 기술 분야에 알려져 있다.
증폭 반응은 증폭 사이클의 적어도 일부 동안 증폭을 위해 광 감지 부위와 연합된 핵산이 혼성화될 수 있게 하는 조건들 하에서 수행될 수 있다. 검정이 이 방식으로 수행될 때, 이 혼성화 이벤트의 실시간 검출은 증폭 동안 광 방출물을 감시함으로써 이루어질 수 있다.
실시간 PCR 생성물 분석(그리고, 관련된 실시간 역 전사 PCR)은 다양한 내용들에서 사용되는 실시간 PCR 감시를 위한 잘 알려진 기술을 제공하며, 이는 본 명세서에 설명된 방법과 함께 사용되도록 구성될 수 있다(Laurendeau 등의 (1999) "TaqMan PCR-based gene dosage assay for predictive testing in individuals from a cancer family with INK4 locus haploinsufficiency" Clin Chem 45(7):982-6; Biehe 등 (1999) "Quantitation of MYC gene expression in sporadic breast tumors with a real-time reverse transcription-PCR assay" Cancer Res 59(12):2759-65; 및 Kreuzer 등 (1999) "LightCycler technology for the quantitation of bcr/abl fusion transcripts" Cancer Res 59(13):3171-4 참조, 이들 모두는 참조문헌으로 본 명세서에 통합되어 있음). 추가로, 선형 PCR 및 Linear-After-The Exponential (LATE)-PCR은 본 명세서에 설명된 방법들과 함께 사용되도록 구성될 수 있다.
면역학적검정들은 예로서, 시스템의 하나 이상의 광 감지 부위에서 본 발명의 검출 시스템 상에 수행될 수 있다. 적절한 면역학적검정 시스템들은 경쟁적 및 비 경쟁적 검정 시스템들을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다. 이런 검정 시스템들은 몇 개만 말하자면 통상적으로 웨스턴 볼트들, 라디오 면역학적검정들, ELA(효소 면역학적검정), ELISA(효소 링크 면역흡착체 검정), "샌드위치" 면역학적검정들, 이뮤노프리시피테이션 검정들, 프리시피틴 반응들, 겔 분산 프리시피틴 반응들, 이뮤노디퓨즌 검정들, 유착 검정들, 상보적 고착 검정들, 이뮤노라디오메트릭 검정들, 형광 면역학적검정들, 단백질 A 면역학적검정들 및 셀룰러 이뮤노스테이닝(고정 또는 천연) 검정들 같은 기술들과 함께 통상적으로 사용된다. 이런 검정들은 일상적이며, 본 기술 분야에 잘 알려져 있다(예를 들어, 상술한 Ausubel 등 참조). 본 명세서에 설명된 검출 시스템들과 함께 특히 유용한 면역학적검정 기술들은 ELISA, "샌드위치" 면역학적검정들 및 형광 면역학적검정들을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 예시적 면역학적검정들은 이하에 간략하게 설명되어 있다(그러나, 한정되는 것으로는 고려되지 않는다).
ELISA들은 일반적으로 항원의 준비, 항원에 의한 우물(예를 들어, 검출 시스템의 광 감지 부위)의 코팅, 우물에 대한 효소 기판(예를 들어, 호스레디시 퍼옥시다제(horseradish peroxidase) 또는 알칼린 포스파타제(alkaline phosphatase) 같은 검출가능한 화합물에 결합된 관련 항체의 추가, 그리고, 소정 시간 기간 동안의 인큐베이팅 및 항원의 존재의 검출을 포함한다. ELISA들에서, 관련 항체는 검출가능한 화합물들에 결합되지 않아야하며, 대신, 검출가능한 화합물에 결합된 제2 항체(관련 항체를 인식함)가 우물에 추가될 수 있다. 또한, 항원으로 우물을 코팅하는 대신, 항체가 우물에 코팅될 수 있다. 이 경우에, 검출가능한 화합물에 결합된 제2 항체는 코팅된 우물에 관련 항원의 추가에 후속하여 추가될 수 있다. 본 기술 분야의 숙련자는 본 기술 분야에 공지된 ELISA들의 다른 변형 및 검출된 신호를 증가시키도록 변형될 수 있는 파라미터들에 대한 지식을 가지고 있다.
일 예시적 면역학적검정에서, 샘플은 예로서 단백질일 수 있는, 측정될 수 있는 알려지지 않은 양의 생물학적 활성 분석물을 포함한다. 또한, 분석물은 항원이라 지칭될 수도 있다. 샘플은 알려진 또는 고정된 양의 라벨링된 분석물로 스파이크될 수 있다. 그후, 스파이크된 샘플은 분석물에 결합하는 항체로 인큐베이팅되며, 그래서, 샘플의 분석물 및 샘플에 추가된 라벨링된 분석물은 입수가능한 항체 결합 부위들에 결합을 완성한다. 더 많거나 더 적은 라벨링된 분석물이 샘플 내에 존재하는 라벨링되지 않은 분석물의 상대적 농도에 따라 항체 결합 부위들에 결합될 수 있다. 따라서, 항체에 결합된 라벨링된 분석물의 양이 측정될 때, 이는 샘플 내의 라벨링되지 않은 분석물의 양에 역비례한다. 원래 샘플 내의 분석물의 양은 그후 본 기술 분야의 표준 기술들을 사용하여 측정된 라벨링된 분석물의 양에 기초하여 계산될 수 있다.
일 예시적 경쟁력있는 면역학적검정에서, 생물학적 활성 분석물에 결합하는 항체는 리간드와 커플링될 수 있거나 그와 결합될 수 있고, 여기서, 리간드는 테스트 대상 샘플에 추가된 추가적 항체에 결합한다. 이런 리간드의 일 예는 플루오레세인(fluorescein)을 포함한다. 추가적 항체는 고체 지지체(예를 들어, 검출 시스템의 광 감지 부위)에 결합될 수 있다. 추가적 항체는 순차적으로 분석물에 결합하거나 대안적으로 라벨링된 분석물에 결합하는 항체와 커플링된 리간드에 결합함으로써 라벨링된 분석물에 커플링된 라벨에 의해 생성된 신호의 격리 및 측정을 가능하게 하는 매스 콤플렉스(mass complex)를 형성한다.
다른 유형의 예시적 경쟁적 면역학적검정에서, 측정되는 생물학적 활성 분석물은 고체 지지체(예를 들어 검출 시스템의 광 감지 부위)에 결합될 수 있으며, 측정 대상 분석물을 포함하는 샘플 및 분석물에 결합하는 항체 양자 모두로 인큐베이팅될 수 있다. 항체는 샘플 내의 분석물의 농도에 따라서 상대적 비율들로 샘플 내의 분석물에 또는 고체 지지체에 결합된 분석물에 결합한다. 고체 지지체에 결합된 분석물에 결합하는 항체는 그후 라벨에 커플링되는 안티-마우스 IgG 같은 다른 항체에 결합된다. 그후, 라벨로부터 생성된 신호의 양이 고체 지지체에 결합된 분석물에 결합되는 항체의 양을 측정하기 위해 검출된다. 이런 측정치는 샘플 내에 존재하는 분석물의 양에 역비례한다. 이런 검정은 본 발명의 검출 시스템에 사용될 수 있다.
피검체 검정들을 수행하기 위해 사용될 수 있는 매우 다양한 라벨들이 본 기술 분야에서 입수할 수 있다. 일부 구현예들에서, 라벨들은 스펙트로스코픽, 광화학, 생물화학, 면역화학 또는 화학 수단에 의해 검출될 수 있다. 예로서, 유용한 핵산 라벨들은 형광 염료들, 효소들, 바이오틴(biotin), 디옥시제닌(dioxigenin) 또는 합텐들 및 면역혈청들 또는 모노클로널 항체들이 가용한 단백질들을 포함한다. 생물학적 구성요소들을 라벨링하는 데 적합한 매우 다양한 라벨들이 알려져 있으며, 과학 및 특허 문헌 양자 모두에 널리 보고되어 있고, 생물학적 구성요소들의 라벨링을 위해 본 발명에 일반적으로 적용될 수 있다. 적절한 라벨들은 효소들, 기재들, 공동인자들, 억제제들, 형광 모에티(fluorescent moieties) 또는 생물발광 라벨들을 포함한다. 라벨링 제제들은 선택적으로 예로서, 모노클로널 항체들, 폴리클로널 항체들, 단백질들 또는 어피니티 매트릭스들(affinity matrices), 카보하이드레이트들 또는 지질들 같은 다른 폴리머들을 포함한다. 검출은 예로서, 광 도파로 내의 광학 신호의 검출에 의해 본 명세서에 설명된 방법들 중 임의의 것에 의해 진행된다. 검출가능한 모에티(moiety)는 검출가능한 물리적 또는 화학적 특성을 갖는 임의의 재료로 이루어질 수 있다. 이런 검출가능한 라벨들은 겔 전기이동, 컬럼 크로마토그래피, 고체 기판들, 스펙트로스코픽 기술들 등에서 잘 개발되어 있으며, 일반적으로, 이런 방법들에 유용한 라벨들이 본 발명에 적용될 수 있다. 양호한 라벨들은 광학 신호를 생성하는 라벨들을 포함한다. 따라서, 라벨은 스펙트로스코픽, 광화학, 생물화학, 면역화학, 전기, 광학, 열 또는 화학 수단에 의해 검출가능한 임의의 조성을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
일부 구현예들에서, 라벨은 본 기술 분야에 잘 알려진 방법들에 따른, 생성물, 기재 또는 효소 같은 검출 대상 분자에 직접적으로 또는 간접적으로 커플링된다. 상술된 바와 같이, 매우 다양한 라벨들이 사용되며, 라벨의 선택은 필요한 감도, 화합물의 결합의 용이성, 안정성 요건들, 가용 기구 및 제거 설비들에 의존한다. 비 라디오액티브 라벨들은 종종 간접 수단에 의해 부착된다. 일반적으로, 리간드 분자는 폴리머에 공유 결합된다. 그후, 리간드는 검출가능한 효소, 형광 화합물 또는 화학발광 화합물 같은 신호 시스템에 공유 결합되거나 간접적으로 검출될 수 있는 항 리간드 분자에 결합된다. 다수의 리간드들 및 항 리간드들이 사용될 수 있다. 리간드가 천연 항 리간드, 예로서, 바이오틴, 티록신(thyroxin) 및 코르티졸(cortisol)을 갖는 경우에, 이는 라벨링된 항 리간드들과 연합하여 사용될 수 있다. 대안적으로, 임의의 합텐 또는 항원 화합물이 항체와 조합하여 사용될 수 있다.
일부 구현예들에서, 라벨은 또한 효소 또는 플루오로포어(fluorophore)와의 결합에 의해, 화합물들을 생성하는 신호에 직접적으로 결합될 수도 있다. 라벨들로서의 관심 효소들은 주로 하이드롤라제들, 특히, 포스파타제들, 에스테라제들 및 글리코시다제들 또는 옥시드로리듀스타제들, 특히, 퍼옥사이다제들일 것이다. 형광 화합물들은 플루오레센 및 그 유도체들, 로다민 및 그 유도체들, 단실(dansyl) 및 엄벨리페론(umbelliferone)을 포함한다. 화학발광 화합물들은 루시페린(luciferin) 및 루미놀(luminol) 같은 2,3-디하이드로프탈라진에디온들을 포함한다.
라벨들을 검출하는 방법들은 본 기술 분야의 숙련자들에게 잘 알려져 있다. 다라서, 예로서, 라벨이 형광 라벨인 경우, 이는 적절한 광 파장으로 형광색소를 여기시키고 예로서, 본 명세서에 설명된 바와 같은 검출 시스템에 의해 결과적인 형광을 검출함으로써 검출될 수 있다. 유사하게, 효소 라벨들은 효소를 위한 적절한 기질들을 제공하고 결과적 반응 생성물(예를 들어, 검출가능한 광학 신호를 생성할 수 있는 반응 생성물)을 검출함으로써 검출될 수 있다.
일부 구현예들에서, 검출가능한 신호는 발광 소스에 의해 제공될 수 있다. "발광"은 그 온도의 상승 이외의 임의의 이유의 물질로부터 광의 방출을 지칭하기 위해 일반적으로 사용되는 용어이다. 일반적으로, 원자들 또는 분자들은 이들이 "여기 상태"로부터 더 낮은 에너지 상태(일반적으로 그라운드 상태)로 이동할 때 전자기 에너지의 광자들(예를 들어, 광)을 방출하며, 이 프로세스는 종종 "방사성 붕괴"라 지칭된다. 다수의 여기 원인들이 존재한다. 여기 원인이 광자인 경우, 발광 프로세스는 "광발광"이라 지칭된다. 여기 원인이 전자인 경우, 발광 프로세스는 "전자발광"이라 지칭된다. 더욱 구체적으로, 전자발광은 전자-정공 쌍을 형성하는 전자들의 직접 주입 및 제거와 광자를 방출하기 위한 후속하는 전자-정공 쌍의 재조합으로부터 초래된다. 화학 반응으로부터 초래되는 발광은 일반적으로 "화학발광"이라 지칭된다. 살아있는 유기체에 의해 생성되는 발광은 일반적으로 "생물발광"이라 지칭된다. 광발광이 스핀 허용 전이(예를 들어, 단일-싱글렛 전이, 트리플렛-트리플렛 전이)의 결과인 경우, 광발광 프로세스는 일반적으로 "형광"이라 지칭된다. 통상적으로, 형광 방출들은 여기 원인이 제거된 이후 지속되지 않으며, 그 이유는 이런 스핀 허용 전이들을 통해 급속히 이완될 수 있는 짧은 존속기간의 여기 상태 때문이다. 광발광이 스핀 억제 전이(예를 들어, 트리플렛-싱글렛 전이)의 결과인 경우, 광발광 프로세스는 일반적으로 "인광"이라 지칭된다. 통상적으로, 인광 방출들은 여기 원인이 제거된 이후에도 길게 지속되며, 그 이유는 이런 스핀 억제 전이들을 통해서만 이완될 수 있는 길게 존속되는 여기 상태들의 결과이다. "발광 라벨"은 상술한 특성들 중 임의의 하나를 가질 수 있다.
적절한 형광발광 소스들은 화학 반응에 의해 전기적으로 여기되는 화합물을 포함하며, 이때, 형광 수용체에 에너지를 제공하거나 검출가능한 신호로서 기능하는 광을 방출할 수 있다. 다양한 수의 화합물들의 일족들이 다양한 조건들 하에서 화학발광을 제공하는 것으로 판명되었다. 일 화합물들의 일족은 2,3-디하이드로-1,4,-프탈아지네디온(2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione)이다. 빈번히 사용되는 화합물은 루미놀(luminol)이며, 이는 5-아미노 화합물이다. 이 일족의 다른 구성원들은 5-아미노-6,7,8-트리메톡시- 및 디메틸아미노[ca]벤즈 유사체를 포함한다. 이들 화합물들은 알칼라인 하이드로겐 퍼옥사이드 또는 칼슘 하이포클로라이트 및 염기에 의해 발광하도록 형성될 수 있다. 화합물들의 다른 일족은 모 생성물을 위한 일반 명칭이 로핀(lophine)인 2,4,5-트리페닐이미다졸(2,4,5-triphenylimidazole)들이다. 화학발광 유사체들은 파라-디메틸아미노 및 -메톡시 치환체들을 포함한다. 또한, 화합발광은 옥살레이트들(oxalates), 일반적으로, 옥살릴 활성 에스테르들, 예로서, p-니트로페닐 및 하이드로겐 퍼옥사이드 같은 퍼옥사이드들에 의해 염기성 조건들 하에서 얻어질 수 있다. 역시 공지되어 있는 다른 유용한 화학발광 화합물들은 N-알킬 아크리디늄 에스테르들 및 디옥세탄들을 포함한다. 대안적으로, 루시페린들이 생물발광을 제공하기 위해 루시페라아제 또는 루시제닌들과 연합하여 사용될 수 있다.
별도의 구현예에서, 본 발명은 치료제의 효율 및/또는 독성을 평가하기 위해 유용한 하나 이상의 약학적 파라미터, 예로서, 약물동역학(PD) 및 또는 약물운동학(PK) 파라미터들을 감시하는 방법을 제공한다. 이 방법은 하나 이상의 약학적 파라미터를 감시하기 위한 검출 장치에 치료제가 투약된 피검체로부터의 체액의 샘플을 노출시키는 단계와, 본 명세서에 설명된 바와 같이, 검출 장치를 사용하여 샘플로부터 하나보다 많은 약학적 파라미터의 값을 나타내는 검출가능한 신호들을 산출하는 단계와, 체액의 상기 샘플로부터 생성된 검출가능한 신호를 검출하는 단계를 포함한다.
일 구현예에서, 테스트되는 샘플들은 신약의 연구시 관심이 되는 다수의 다양한 작은 분자들(예를 들어, 스크리닝 라이브러리들)을 포함할 수 있다. 다라서, 본 명세서에 설명된 검출 시스템은 잠재적 새로운 약물들을 밝혀내기 위해 특정 생물학적 활성 분석물들과 반응하는 그 기능을 연구하기 위해 작은 분자의 라이브러리들을 스캐닝하는데 유용하다. 또한, 일부 또는 모든 분자 후보들의 스크리닝은 부정적 약물 효과들 및 독성을 밝혀낼 수 있다.
일 구현예에서, 샘플들은 독성이 테스트되는 분자들을 포함할 수 있다.
일반적으로, 다른 양태에서, 본 명세서에 설명된 검출 시스템들을 사용하는 방법이 제공된다.
일 구현예에서, 스캐닝 광원은 그 스캐닝 경로를 통해, 하나 이상의 인커플링 또는 여기 도파로들에 커플링되어 그와 광 통신함으로써 도파로들 내에 광의 펄스를 생성하는 지점까지 이동한다. 광은 도파로들을 따라 이동하고, 광 감지 부위에 도달하며, 센서, 예로서, 광 트랜스듀서를 통해 상호작용한다. 샘플들은 도파로들에 또는 그 부근에 위치된다. 다음에, 센서를 벗어나는 2차 광이 아웃커플링 또는 수집 도파로들에 커플링되고, 도파로를 따라 아래로 기판, 예로서, 칩 패싯의 에지에 있는 그 단부로 이동한다. 아웃커플링 또는 수집 도파로를 벗어나는 광은 그후 검출기 어레이일 수 있는 검출기의 다양한 요소들에 의해 검출된다. 일부 구현예들에서, 기판은 인커플링/아웃커플링 도파로들 양자 모두로서 기능하는 복수의 도파로들을 포함하며, 광원 및 검출기는 도파로들의 대향 단부들에 커플링되어 그와 광 통신한다. 다른 구현예들에서, 인/아웃커플링 도파로들은 광원으로부터 광을 수집하고, 2차 광을 하나 이상의 어뎁터를 통해 검출기로 안내한다.
다른 구현예에서, 스캐닝 광원/검출기는 스캐닝 경로를 통해, 광원이 하나 이상의 인커플링 도파로들과 커플링되어 그와 광 통신함으로써 도파로들 내의 광 펄스를 생성하는 지점으로 이동한다. 동시에, 검출기는 하나 이상의 아웃커플링 도파로들에 커플링되어 그와 광 통신한다. 광은 도파로들을 따라 이동하고, 광 감지 부위들에 도달하며, 센서, 예로서, 광 트랜스듀서를 통해 상호작용한다. 샘플들은 도파로들에 또는 그 부근에 위치된다. 다음에, 센서를 벗어나는 2차 광은 아웃커플링 도파로들 내로 커플링되고, 도파로를 따라 아래로 기판, 예로서, 칩 패싯의 에지에 있는 그 단부로 이동한다. 그후, 아웃커플링 도파로들을 벗어나는 광은 검출기 어레이일 수 있는 검출기의 다양한 요소들에 의해 검출된다. 일부 구현예들에서, 기판은 인/아웃커플링 도파로들로서 기능하는 복수의 도파로들을 포함하고, 광원/검출기 칩은 적어도 하나의 조합기를 통해 커플링되는 인커플링/아웃커플링 도파로들을 포함한다. 광원 요소들에 의해 생성된 광 웨이브들은 광원/검출기 칩의 인커플링 도파로들 내로 커플링되고, 그후, 조합기들에 의해 아웃커플링 도파로들에 조합되며, 아웃커플링 도파로는 이 1차 광을 기판의 도파로들에 커플링한다. 센서를 벗어나는 2차 광 웨이브는 기판의 동일 도파로들을 통해, 광 웨이브를 검출기 요소들로 안내하는 광원/검출기 칩의 아웃커플링 도파로로 이동한다.
다른 구현예에서, 샘플의 검출은 검출 시스템의 광 감지 부위에 검출될 타겟을 포함하는 것으로 의심되는 샘플을 전달하는 단계를 포함한다. 샘플을 시스템에 전달하는 단계는 광 감지 부위로의 유체의 피펫팅을 포함할 수 있다. 다른 전달 수단은 로봇 유체 전달 시스템 또는 툴 또는 로봇 조작 시스템의 보조로 또는 손으로 비유체 또는 반유체 샘플을 광 감지 부위에 물리적 증착하는 것을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다. 다음에, 스캐닝 광원에 의해 생성된 제1 광 웨이브는 광 감지 부위와 광 통신하는 복수의 도파로들 중 하나 이상에 제공된다. 제1 광 웨이브는 광 감지 부위와 연합된 센서에 의해 변환(예를 들어, 측정가능하게 변화)되어 제2 광 웨이브를 형성하며, 이 제2 광 웨이브는 광 감지 부위와 광 통신하는 복수의 아웃커플링 또는 수집 도파로들 중 하나 이상으로 다시 전달된다. 다음에, 제2 광 웨이브의 측정가능한 변화가 아웃커플링 또는 수집 도파로들과 광 통신하는 검출기를 사용하여 검출된다. 제2 광 웨이브의 측정가능한 변화의 검출은 센서가 타겟과 상호작용한다는 것을 나타낸다. 다양한 구현예들에서, 본 명세서에 설명된 도파로들은 첨부 도면들에 일반적으로 예시된 바와 같이 실질적으로 평행하게 배열될 수 있는 것으로 고려된다.
다른 구현예에서, 검출 방법은 스캐닝 광원에 의해 하나 이상의 광 웨이브를 생성하는 단계를 포함하고, 스캐닝 광원은 그 스캐닝 경로를 따른 소정 위치에서 기판에 커플링되어 제어된 방식으로 하나 이상의 도파로들 내에 제1 광 웨이브를 생성한다.
다른 구현예에서, 스캐닝 광원의 다양한 광원 요소들은 하나 이상의 입력 광 웨이브들을 생성하도록 동시에 온 상태로 전환될 수 있다. 복수의 광 웨이브들은 기판에 커플링되어 하나 이상의 도파로들 내에 제1 광 웨이브를 제어가능하게 생성할 수 있다.
일 구현예에서, 모든 인커플링 도파로들은 제1 광 웨이브를 제공받고, 각 아웃커플링 도파로에서의 제2 광 웨이브들의 동시적 검출은 광검출기 어레이인 검출기를 사용하여 달성된다.
다양한 광원 요소들의 제어된 스위칭에 의해, 각 도파로는 제1 광 웨이브로 개별적으로 어드레스될 수 있다. 도파로들을 어드레싱하는 순서는 순차적일 수 있거나, 엇갈려질 수 있거나, 임의적일 수 있거나, 임의의 필요한 순서일 수 있다. 각 아웃커플링 도파로와 연합된 임의의 제2 광 웨이브가 동시에 검출될 수 있기 때문에 광검출기 어레이의 도움으로 광 감지 부위들의 전체 어레이의 급속 스캐닝이 달성될 수 있다.
다른 구현예에서, 단일 여기 도파로는 제1 광 웨이브를 제공받고, 각 수집 도파로에서 제2 광 웨이브들의 동시적 검출은 광검출기 어레이인 검출기를 사용하여 달성된다. 예로서, 2차원 도파로 어레이가 128 여기 도파로들 및 128 수집 도파로들의 어레이로서 구성되는 경우, 이때 제1 여기 도파로 내에 단일 제1 광 웨이브를 제공한 이후 128 광 감지 부위들로부터 생성된 제2 광 웨이브들(존재시)을 동시에 검출할 수 있다. 따라서, 128 광 감지 부위들이 동시에 타겟의 존재 또는 부재에 대해 확인된다. 다음에, 제2 여기 도파로가 제공되고, 그에 의해 128 광 감지 부위들의 제2 세트의 확인(interrogation)을 트리거링한다. 이 프로세스는 모든 여기 도파로가 여기되고, 광 감지 부위들의 전체 어레이가 확인될 때까지 신속히 반복될 수 있다.
다양한 구현예들에서, 검출 시스템을 사용하는 방법은 물질의 검출을 수반하고, 이 물질은 핵산, 단백질, 항원, 항체, 단백질들의 패널, 마이크로유기체, 가스, 화학 제제 및 오염물을 포함하는 생물학적 활성 분석물을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다. 특정 구현예에서, 단일 뉴틀레오타이드 동질이상(SNP)이 타겟에서 검출된다. 일 구현예에서, 유전자의 발현이 타겟의 검출시에 검출된다.
SNP들의 광학 검출을 위해 평면형 도파로들을 사용하는 시스템들은 전술되어 있다. 예로서, SNP들을 검출하기 위한 평면 도파로 형광 바이오센서 기술에 의한 단일 염기 연장("SBEX")이 발명의 명칭이 "Single Base Extension"인 2004년 11월 8일자로 출원된 미국 특허 출원 제10/984,629호에서 Herron 및 Tolley에 의해 설명되어 있다. 간단히, 총 내부 반사 형광검사(TIRF)는 평면형 도파로 기술을 사용하여 SNP 검출을 위해 실시간 검출 조건들 하에서 SBEX와 조합하여 사용될 수 있다. 도파로 기판 내에서 생성된 소멸파들은 고정 포착 올리고뉴클레오타이드들에 결합된 형광 라벨링된 분석물 DNA 분자들 만을 여기시킨다. Herron은 측정들을 위해 유용한 소멸파의 깊이가 센서 표면의 약 300 nm 이내인 것을 밝혀내었다. SBEX 접근법은 예로서, Cy5 라벨링된 디데옥시뉴클레오트리포스페이트(ddNTP)들을 통합시키기 위해 DNA 폴리머라제를 사용한다. 추가적 라벨들은 본 명세서의 여러 위치에서 설명되어 있다.
프로브 분자의 3' 단부에 추가된 단일 염기의 식별("콜링(calling)")은 세 가지 방식들 중 하나로 이루어질 수 있다: 각 채널 내의 다르게 라벨링된 ddNTP를 사용하는 4개 염기들 각각을 위한 평행 채널들; 각 반응의 다르게 라벨링된 ddNTP를 사용한 순차적 SBEX 반응들; 또는 각 ddNTP를 위한 다른 형광 라벨을 사용한 4개 가능성들의 파장 구별. 이들 방법들 중 첫 번째가 바람직할 수 있다. SBEX는 올리고뉴클레오타이드 제노타이핑 및 SNP 검출 시스템들에 사용될 수 있으며, 예로서, 더 큰 염기 특이성, 라벨링된 ddNTP와 프로브 사이의 공유 원자가 결합의 생성 및 다수의 염기들의 동시 검출에 기인하여 전형적 혼성화 검정들에 비해 유리하다.
도파로들 상의 SBEX를 사용함으로써, 다수의 다양한 동질 이상들의 동시 검출은 용이하게 수행될 수 있다. 다양한 포차 서열들로 도파로를 패턴화함으로써, 서열, 예로서, 게놈, 염색체 및/또는 유전자 내의 다양한 지점들이 평가될 수 있다. SBEX가 단지 사용되는 ddNTP 모노머들 상의 형광 라벨을 필요로하기 때문에, 특정 염기의 모든 예들이 검출된다. 전형적 DNA 혼성화 검정으로 동일한 일을 수행하기 위해, 각 포착 서열을 위한 각 프로브 DNA는 형광 라벨링되어야 한다.
효소 촉매 반응은 두 개의 뚜렷한 장점들을 갖는다. 먼저, 고정 위상과 라벨링된 모노머, 예를 들어, Cy5-라벨링된 모노머 사이에 안정한 공유 원자가 결합이 형성된다. 이는 형광 라벨이 비-공유 원자가 반응들을 통해(듀플렉스 형성) 고정 위상에 의해 포착되는 전형적 혼성화에 대한 검정 감도를 증가시킨다. 선택적으로, 엄격한 세척 단계가 사용될 수 있다. 두 번째로, 폴리머라제 효소는 높은 충실도로 디디옥시뉴클레오타이드를 통합하며-폴리머라제의 복제 정확도에 기인하여, 일반적으로, 단지 타겟 염기에 상보적인 염기만이 반응할 것이다. SBEX는 평면형 도파로 기술에 특히 매우 적합하며, 운동학 데이터에 의해 제공되는 증가된 감도 및 비세척(washless) 검정의 증가된 속도로부터 이득을 얻는다.
도파로 플랫폼 상에 SBEX를 사용하는 것은 50℃ 미만의 온도에서의 와일드 타입 서열들과 단일 뉴클레오타이드 동질 이상 사이를 구별할 수 있는 신속한 검정들(<5 분)이 수행될 수 있게 한다.
형광 이미징은 속도, 감도, 노이즈 및 해상도에 민감하며, 각각은 본 발명을 위해 최적화될 수 있고, 예로서, 검정 시간들을 감소시키기 위해 속도가 증가될 수 있다. 염기 연장은 CCD 카메라, 스트레이크(streak) 카메라, 스펙트로플루오로미터들, 형광 스캐너들 또는 다른 공지된 형광 검출 장치들을 사용하여 검출될 수 있으며, 이는 일반적으로 네 개의 요소들, 즉, 여기 소스, 플루오로포어, 방출 및 여기 광자들을 분리하기 위한 필터 및 방출 광자들을 레지스터링하고 기록가능한 출력, 통상적으로, 전기 또는 포토그래픽 출력을 생성하기 위한 검출기를 포함한다.
본 발명에 유용한 폴리머라제 효소들은 본 기술 분야에 알려져 있으며, pfu, Taq, Bst, Tfl, Tgo 및 Tth 폴리머라제, DNA 폴리머라제 I, Klenow 프래그먼트, 및/또는 T4 DNA 폴리머라제 같은 열안정성 폴리머라제들을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다. 폴리머라제는 사용되는 형질(template), 프라이머 및 NTP에 따라서, DNA-의존성 DNA 폴리머라제, DNA-의존성 RNA 폴리머라제, RNA-의존성 RNA 폴리머라제, RNA-의존성 DNA 폴리머라제 또는 그 혼합물일 수 있다. 폴리머라제는 검증판독 활동(3' 엑소뉴클라제 활동) 및/또는 5' 엑소뉴클라제 활동을 갖거나 그렇지 않을 수 있다.
본 발명의 포착 분자 및/또는 분석물 분자는 DNA 및/또는 RNA 및 기술 분야에 알려진 그 변형들을 포함하지만 이에 한정되지 않는 임의의 핵산일 수 있으며, 5'-O-(1-티오)뉴클레오사이드 유사 트리포스페이트(nucleoside analog triphosphate)들, .알파.-티오트리포스페이트, 7-데자(Deaza)-.알파.-티오트리포스페이트, N6-Me-.알파.-티오트리포스페이트, 2'-O-메틸-트리포스페이트들, 모르폴리노(morpholino), PNA, 아미노알킬 유사체들 및/또는 포스포로티오에이트(phosphorotioate)를 통합할 수 있다.
일 구현예에서, 면역학적검정들은 검출 시스템을 사용하는 본 발명의 방법과 함께 사용될 수 있다. 본 발명의 검출 시스템의 광학 감지 부위는 예로서, 광 감지 부위에서 또는 그 내부에서 하나 이상의 면역학적검정 반응제에 의해, 면역학적검정을 지원하도록 구성될 수 있다. 본 구현예에서, 생물학적 활성 분석물을 위해 테스트되는 샘플과 광 감지 부위 사이의 상호작용은 광 감지 부위에서 수행되는 면역학적검정을 포함할 수 있다. 이 때문에, 생물학적 활성 분석물과 상호작용하는 광 감지 부위는 면역학적검정의 결과를 포함할 수 있다. 이 방식으로, 분석물의 존재 또는 부재가 결정될 수 있다. 추가적으로, 분석물의 양은 정량화될 수 있다. 일 구현예에서, 지원되는 면역학적검정은 형광 검정이다. 면역학적검정은 경쟁 또는 비-경쟁 면역학적검정일 수 있다. 일 구현예에서, 지원되는 면역학적검정은 ELISA인 것으로 고려된다.
생물학적 또는 환경적 샘플 준비, 취급 및 분석에 관한 다양한 수단이 본 명세서에 설명된 시스템 및 방법들과 연합하여 사용될 수 있는 것으로 고려된다. 이런 수단의 예들은 세포 정렬기(cell sorter), DNA 증폭 열 사이클러 또는 크로마토그래피 기계(예를 들어, GC 또는 HPLC)를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 이런 수단은 본 기술 분야의 숙련자들에게 잘 알려져 있다. 로봇 인터페이스는 생물학적 또는 환경적 샘플 준비, 취급 및 분석에 관한 다양한 수단과 본 발명의 검출 시스템 사이에 사용될 수 있다.
광학 검출 시스템은 생물의료 및 유전 연구와 임상 진단을 포함하는 소정 범위의 용례들에 사용될 수 있다. 핵산들 같은 폴리머들의 어레이들은 예로서, 진단 검정들에서 결합 친화도의 결정을 위한 스크리닝 연구에서, 상보적 뉴클레오타이드 같은 타겟에 대한 특정 결합을 위해 스크리닝될 수 있다. 일 구현예에서, 폴리뉴클레오타이드들의 서열화가 미국 특허 제5,547,839호에 개시된 바와 같이 수행될 수 있다. 핵산 어레이들은 미국 특허 제6,027,880호 및 미국 특허 제5,861,242호에 개시된 바와 같이 HIV 같은 질환들의 진단 또는 낭포성 섬유증 같은 유전 질환들의 검출을 포함하는 다수의 다른 용례들에 사용될 수 있다. 유전자 돌연변이들이 서열화 또는 혼성화에 의해 검출될 수 있다. 일 구현예에서, 유전자 마커들은 미국 특허 제5,710,000호에 개시된 바와 같은 유형-II 제한 엔도뉴클라제들을 사용하여 서열화 및 맵핑될 수 있다.
다른 용례들은 미국 특허 제6,228,575호에 설명된 것 같은 칩 기반 제노타이핑, 종 식별 및 표현형 특성화(phenotypic characterization)를 포함한다. 암 조건을 진단하거나 바이러스, 박테리아 및 다른 병리학적 또는 비병리학적 감염들을 진단하는 것을 포함하는 또 다른 용례들이 미국 특허 제5,800,992호에 개시되어 있다. 다른 용례는 미국 특허 제6,361,947호에 설명된 것 같은 칩 기반 단일 뉴클레오타이드 동질이상(SNP) 검출을 포함한다.
유전자 발현은 Lockhart 등의, Nature Biotechnology, 14:1675-1680(1996)에 설명된 바와 같이, 효모 같은 마이크로 유기체 내에서 같은 세포들 내의 핵산들의 고밀도 어레이들을 사용하여 병렬적으로 많은 수의 mRNA들의 혼성화에 의해 감시될 수 있다. 핵산 어레이들에 전체 RNA의 혼성화에 의한 박테리아 전사 이미징은 Saizieu 등의, Nature Biotechnology, 16:45-48(1998)에 설명된 바와 같이 수행될 수 있다. 고밀도 DNA 어레이들을 사용하여 유전 정보를 억세스하는 것은 Chee의, Science 274:610-614(1996)에 추가로 설명되어 있다.
상술된 핵산 어레이들에 추가로, 본 발명의 광학 검출 시스템들은 예로서, Xu, Q. 및 Lam, K.S., J. Biomed. Biotechnol. 5:257-266(2003)에 설명된 바와 같은 단백질들, 항체들, 작은 분자 화합물들, 펩타이드들 및 카르보하이드레이트들의 어레이들 또는 세포나 조직 어레이들을 포함하는 단백질 및 화학적 마이크로어레이들과 조합하여 사용될 수 있다. 단백질 및 화학적 어레이들은 프로테오믹스(단백질-단백질 상호작용들 및 단백질-리간드 상호작용들 양자 모두의 검정들을 포함), 약물 발견을 위한 스크리닝 검정들 및 독물학 테스트를 포함하지만 이에 한정되지 않는 다수의 잠재적 용례들에서 본 발명의 방법들 및 장치들과 조합하여 사용될 수 있다. 일부 용례들에서, 이들 검정들은 예로서, 미국 특허 제7,349,080호 및 미국 특허 제7,292,336호에 설명된 바와 같은 무라벨 광학 감지 방법들을 사용할 수 있다.
다른 잠재적 용례는 박테리아 스포어(bacterial spore)들(예로서, 미국 특허 제6,498,041호에 설명된 것 같은); 박테리아 제제들(예를 들어, Bacillus anthracis , Yersinia pestis, F. tulararensis , Brucella , Clostridium botulinum , Clostridium tetani , Coxiella burnetii , and Vibrio cholerae); 바이러스 제제들(예를 들어, 천연두 바이러스, 베네주엘라 뇌염(Venezuelan equine encephalitis), 서부 뇌염(western equine encephalitis) 및 동부 뇌염(eastern equine encephalitis) 같은 바이러스 뇌염 제제들; 및 아레나바이러스(arenaviridae), 버니아바이러스(bunyaviridae), 필로비라이데(filoviridae) 및 플라비비라이데(flaviviridae) 같은 바이러스 출혈 열병 제제들(viral hemorraghic fever agents)) 및 독소들(예를 들어, 스타필로코커스 엔테로톡신 B(Staphylococcus enterotoxin B), 보툴리늄 톡신(botulinum toxin), 리신(ricin), 및 마이코톡신들(mycotoxins)) 및 안티크롭 제제들(anticrop agents) (e.g., Puccinia graministrititi , Piricularia oryzae , Tilettia caries , Tilettia foetida, Fusarium 펀구스(fungus) 및 제초제(herbicides))를 포함하지만 이에 한정되지 않는 다른 화학적 및/또는 생물학적 무기 제제들의 검출이다. 박테리아 및 바이러스 제제들은 예로서, 실시간 PCR 같은 핵산 기반 방법들, ELISA 같은 항체 기반 검출 방법들을 사용하여, 또는, Kulagina 등의, Sens. Actuators B. Chem. 121:150-157(2007)에서 설명된 바와 같은 항균성 펩타이드들을 사용하여 검출될 수 있다.
다른 가능한 용례들은 식품 보유 병원체들의 검출(예를 들어, Salmonella typhosa, Salmonella typhimurium, Campylobacter jejuni, Escherichia coli 0157H: H7, Listeria monocytogenes, Stapholococcus aureus, 및 Clostridium perfringens), 퇴보 지시자들로서 기능하는 화학 물질들, 예로서, 산화의 과정에서 유발되는 것들의 검출 및 오염 화학 화합물들, 독소들, 첨가제들 또는 살충제들을 포함하는 트레이스들의 검출을 포함하는 식품 안전성에 있다.
다른 비제한적 잠재적 용례들은 바이러스 및 박테리아 감염 질환들(예를 들어, AIDS, 조류 인플루엔자(Bird Flu), SARS, 웨스트 나일 바이러스)의 검출 및 진단, 환자들의 포인트-오브-케어 감시(예를 들어, 당뇨병 환자들 내의 당 및 인슐린 레벨들의 검출, 혈액 가스 레벨들 또는 젖산 레벨들의 검출), 임신 검사, 약물들 또는 마취약(예를 들어, 코카인, 엑스터시, 메탐페타민들, 아편제들)의 검출, 화학적 폭발성 물질들(예를 들어, RDX, TNT, 니트로글리세린)의 검출 및 살충제들, 중금속들, 니트레이트들 또는 포스페이트들의 검출을 포함하는 공기, 물 또는 토양 샘플들의 환경적 감시를 포함한다.
또한, 본 명세서에 설명된 작동 시스템은 매우 큰 생물 분석 시스템 내의 서브시스템일 수도 있다. 생물분석 시스템은 광학 검출 이전의 샘플 준비, 광학 검출 위상에서 수집된 데이터의 후처리 및 이들 결과들에 기초하여 이루어지는 최종 판정의 모든 양태들을 포함할 수 있다. 샘플 준비는 테스트 피검체(인간, 동물, 식물 환경 등)로부터의 샘플의 추출, 연구 중인 분자들의 더 높은 농도 및 순도를 달성하기 위한 샘플의 다양한 부분들의 분리, 샘플 증폭(예를 들어, PCR을 통해), 샘플의 다양한 부분들에 대한 형광 태그들 또는 마커들의 부착 및 기판 상으로의 샘플의 스팟팅 같은 단계들을 포함할 수 있다. 수집된 데이터의 후처리는 정규화, 배경 및 노이즈 감소, 및 다양한 테스트들 사이의 상관관계나 반복된 테스트들에 걸친 평균화 같은 통계학적 분석을 포함할 수 있다. 판정 수행은 규칙들의 사전규정된 세트에 대한 테스트 및 외부 데이터베이스들에 저장된 정보에 대한 비교를 포함할 수 있다.
본 명세서에 설명된 검출 시스템의 용례들 및 용도들은 개인, 예로서, 환자의 질환 상태를 진단하는데 유용한 하나 이상의 결과들을 생성할 수 있다. 일 구현예에서, 질환을 진단하는 방법은 샘플 내의 타겟의 농도 레벨 및/또는 존재에 관한 데이터 고찰 및 분석을 포함한다. 데이터의 고찰 및 분석에 기초한 결과들은 환자, 건강 관리 제공자 또는 건강 관리 매니저에게 제공될 수 있다. 일 구현예에서, 결과는 질환 진단에 관한 데이터의 고찰 및 분석에 기초한다. 환자, 건강관리 제공자 또는 건강 관리 매니저에게 결과를 제공하는 것이 네트워크를 거친 데이터의 전송을 포함하는 것이 다른 실시예에서 고려된다.
따라서, 본 명세서에 설명된 검출 시스템들 및 방법들을 사용하는 사업 시스템들 및 방법들이 제공된다.
본 발명의 일 양태는 분석물에 관한 데이터를 생성하기 위한 생물학적 활성 분석물의 존재 또는 부재에 대한 환자 테스트 샘플들의 스크리닝, 분석물 데이터의 수집 및 질병 진단에 관한 데이터의 고찰 및 분석에 기초한 결과를 형성하기 위한 환자, 건강 관리 제공자 또는 건강 관리 매니저에게로의 분석물 데이터의 제공을 포함하는 사업 방법이다. 일 구현예에서, 환자, 건강 관리 제공자 또는 건강 관리 매니저에게 결과를 제공하는 것은 네트워크를 거친 데이터의 전송을 포함한다.
따라서, 도 15는 그를 통해 본 발명에 관한 고찰 또는 분석이 달성될 수 있는 로직 장치의 대표적 예를 도시하는 블록도이다. 이런 데이터는 개인의 질환, 질병 또는 상태에 관련할 수 있다. 도 15는 예로서, 결과를 생성하기 위해 검출 시스템(1524)과 함께 사용하기 위하여 장치(1520)에 연결된 컴퓨터 시스템(또는 디지털 디바이스)(1500)를 도시한다. 컴퓨터 시스템(1500)은 고정 매체(1512)를 갖는 서버(1509)에 선택적으로 연결될 수 있는 네트워크 포트(1505) 및/또는 매체(1511)로부터 명령들을 판독할 수 있는 논리적 장치로서 이해될 수 있다. 도 15에 도시된 시스템은 CPU(1501), 디스크 드라이브들(1503), 키보드(1515) 및/또는 마우스(1516) 같은 선택적 입력 디바이스들 및 선택적 모니터(1507)를 포함한다. 데이터 통신은 로컬 또는 원격 위치에서 서버(1509)에 표시된 통신 매체를 통해 달성될 수 있다. 통신 매체는 데이터를 전송 및/또는 수신하는 임의의 수단을 포함할 수 있다. 예로서, 통신 매체는 네트워크 접속, 무선 접속 또는 인터넷 접속일 수 있다. 이런 접속은 월드 와이드 웹을 거쳐 통신을 제공할 수 있다. 본 발명에 관한 데이터는 집단(1522)에 의한 수신 및/또는 고찰을 위한 이런 네트워크들 또는 접속들에 걸쳐 전송될 수 있는 것이 고려된다. 수신 집단(1522)은 환자, 건강 관리 제공자 또는 건강 관리 매니저일 수 있지만 이에 한정되지 않는다.
일 구현예에서, 컴퓨터 판독가능 매체는 환경적 또는 생물학적 샘플의 분석의 결과의 전송에 적합한 매체를 포함한다. 매체는 피검체의 질환 조건 또는 상태에 관한 결과를 포함할 수 있으며, 이런 결과는 본 명세서에 설명된 방법들을 사용하여 유도된다.
본 발명에 설명된 방법들을 수행하에 유용한 시약들을 포함하는 키트들이 또한 제공된다.
일부 구현예들에서, 키트는 샘플 내의 타겟을 검출하기 위한 시약들과 본 명세서에 설명된 바와 같은 검출 시스템을 포함한다. 키트는 이하 중 하나 이상을 선택적으로 포함할 수 있다: 하나 이상의 형광 또는 발광 분자 태그 및 핵산, 단백질, 마이크로유기체 또는 화학 제제를 포함하는 하나 이상의 생물학적 활성 분석물.
키트의 구성요소들은 하우징에 의해 보유될 수 있다. 설명된 방법을 수행하기 위해 키트를 사용하기 위한 명령들이 하우징과 함께 제공될 수 있으며, 임의의 고정된 매체에 제공될 수 있다. 명령들은 하우징 내부 또는 하우징 외부에 위치될 수 있으며, 명령들을 읽기 쉽게 하는 하우징을 형성하는 임의의 표면의 외부 또는 내부 상에 인쇄될 수 있다. 키트는 핵산, 단백질, 마이크로유기체, 가스, 화학 제제 또는 오염물을 포함하는 하나 이상의 다양한 목표 생물학적 활성 분석물의 검출을 위한 다양한 형태일 수 있다.
도 16의 예시적 예들에 도시되고 본 명세서에 설명된 바와 같이, 특정 구현예들에서, 키트(1603)는 검출 시스템(1600), 다양한 구성요소들을 수납하기 위한 하우징 또는 컨테이너(1602)를 포함할 수 있다. 도 16에 도시되고 본 명세서에 설명된 바와 같이, 키트(1603)는 명령들(1601) 및 시약들(1605), 예로서, DNA 혼성화 및 면역학적검정 시약들을 선택적으로 포함할 수 있다. 구성요소들이 본 명세서에 설명된 다양한 추가적 특징들을 포함하는 키트(1603)의 다른 실시예들이 고려된다.
일 구현예에서, 타겟을 위한 샘플을 평가하기 위한 키트는 스캐닝 광원, 검출기 및 기판을 포함하는 검출 시스템을 포함한다. 기판은 본 명세서에 설명된 바와 같은 복수의 여기 도파로들 및 복수의 수집 도파로들을 포함할 수 있다. 기판의 여기 도파로들 및 수집 도파로들은 가로지르거나 교차하여 교차 영역들 및 2차원 어레이를 형성한다. 이 시스템은 복수의 광 감지 부위들을 추가로 포함한다. 광 감지 부위들은 하나 이상의 여기 도파로들 및 하나 이상의 수집 도파로들과 광 통신한다. 이 키트는 시스템의 사용을 위한 명령들 및 패키징을 추가로 포함한다.
다른 구현예에서, 여기 도파로들과 수집 도파로들의 교차는 실질적으로 수직이다.
다른 구현예에서, 타겟을 위한 샘플을 평가하기 위한 키트는 스캐닝 광원, 검출기 및 기판을 포함하는 검출 시스템을 포함한다. 기판은 본 명세서에서 설명된 바와 같이 복수의 실질적으로 평행한 인커플링 도파로들 및 복수의 실질적으로 평행한 아웃커플링 도파로들을 포함할 수 있다. 시스템은 복수의 광 감지 부위들을 추가로 포함할 수 있다. 광 감지 부위들은 하나 이상의 도파로들과 광 통신한다. 키트는 시스템의 사용을 위한 명령들 및 패키징을 추가로 포함한다.
일 구현예에서, 키트는 평면형 광웨이브 회로(PLC)인 검출 시스템을 포함한다.
일반적으로, 다른 양태에서, 타겟을 위한 샘플을 평가하기 위한 기판을 제조하는 방법들이 제공된다. 일 구현예에서, 기판은 PLC이다.
PLC 장치의 제조를 위한 개시 재료는 일반적으로 실리콘(Si) 또는 실리카(SiO2)로 이루어지는 웨이퍼이다. 사용되는 가장 일반적인 웨이퍼 직경들은 4", 6" 및 8"이다. PLC 디바이스들을 위한 제조 프로세스는 두 개의 기본 프로세스들, 즉, 증착 및 에칭을 포함한다. 이들 각각의 짧은 설명이 이하에 제공된다.
특정 구현예들에서, 본 명세서에 설명된 시스템들을 제조하는 방법들은 레이저 기록, UV 기록 및 광 대역갭 도파로 방법들을 포함할 수 있지만 이에 한정되지 않는다. 일부 실시예들의 제조 프로세스는 증착, 마스킹 및 에칭 중 하나 이상의 단계들을 포함한다.
증착:
잘 제어된 두께를 갖는 잘 규정된 재료의 층이 전체 웨이퍼를 가로질러 증착된다. 도파로 층 증착을 위해 사용되는 가장 일반적인 재료들은 유리라고도 공지된 실리카(SiO2) 및 실리콘 니트라이드(Si3N4)이다. 실리카(주로 그 굴절 지수)의 광학 특성들은 증착 동안 도입된 도핑의 양(Ge, P 및 B 등)에 의해 제어된다. 실리콘, 유리, 에폭시, 리튬 니오베이트, 인듐 포스파이드 및 SON(실리콘 옥시니트라이드)와 그 유도체들 같은 다른 재료들이 또한 사용된다. 클래딩 층을 위해, 재료들은 실리콘, 실리카(SiO2), 유리, 에폭시, 리튬 니오베이트 및 인듐 포스파이드를 포함할 수 있지만, 이에 한정되지 않는다.
증착 단계는 PECVD(플라즈마 보강 화학 기상 증착), LPCVD(저압 CVD), APCVD(상압 CVD), FHD(플레임 파이드롤리스 증착(Flame Hydrolysis Deposition)) 및 본 기술 분야에 잘 알려진 다른 것들 같은 다수의 기술들을 사용하여 수행된다.
도 17a는 웨이퍼일 수 있는 실리콘(1726) 층 위에 클래딩(1721) 층과 코어(1723) 층의 두 개의 연속적 증착 단계들 이후 생성된 개략적 구조로서 예시적 기판(1704)을 예시한다. 상술한 바와 같이, 이들 두 개의 층들은 다양한 도핑 레벨을 사용함으로써 달성될 수 있는 굴절 지수가 서로 다르다. 다양한 층들을 위한 전형적 두께들은 약 20 ㎛까지의 클래딩 및 6 ㎛까지의 코어이다. 실리콘(1726) 웨이퍼의 두께는 약 0.5 mm 내지 1 mm의 범위일 수 있다.
마스킹:
증착에 후속하여, 그리고, 에칭 단계 이전에, PLC 디바이스의 원하는 2차원 구조는 에칭 제거되지 않는 영역들을 마스킹함으로써 증착된 웨이퍼에 전달된다. 마스킹은 광 감지 재료에 의해 웨이퍼를 덮는 단계와, 이를 리소그래픽 마스크들을 통해 광에 노출시키는 단계와, 적소에 마스크를 남기고 노출된 재료를 제거하는 단계를 포함하는 다수의 단계들에서 수행된다. 이런 단계들의 결과는 마스크(1725)가 기판(1704)의 코어(1723) 층의 상단에 도시되어 있는 도 17b에 도시되어 있다.
에칭:
에칭 단계에서, 마스킹되지 않은 영역들의 재료는 기판의 상단 코어(1723) 층으로부터 제거된다(도 17c 참조). 에칭율은 공지된 파라미터이며, 따라서, 에칭 깊이는 시간에 의해 제어될 수 있다. 에칭을 위한 두 가지 가장 일반적인 기술들은 습식 에칭과 반응성 이온 에칭(RIO)이다. 도 17c는 도파로(1727)를 초래하는 에칭 단계의 결과들을 도시한다.
에칭 단계 이후, 오버 클래딩 또는 상단 클래딩(1729) 층은 상술한 것과 유사한 증착 단계를 사용하여 생성된다. 결과들은 도 17d에 도시되어 있다. 도 17d에 도시된 바와 같이, 결과적 도파로(1727)는 실리콘(1726) 층 위의 클래딩(1721) 및 상단 클래딩(1729)에 의해 둘러싸여질 수 있다.
상기 단계들은 서로 상하로 다수의 도파로 층들을 생성하도록 반복될 수 있다. 이 경우에, 평탄화 단계는 하나의 도파로 층과 다른 도파로 층 사이에 필요할 수 있다. 이는 화학 기계 평탄화(CMP)라 알려진 기술을 사용하여 이루어진다.
웨이퍼 처리가 완료될 때, 이는 개별 칩들로 다이싱될 수 있다. 제조 프로세스의 예시적인 단순화된 흐름도가 도 18에 도시되어 있다.
본 발명의 양호한 실시예들이 본 명세서에 설명 및 도시되어 있지만, 이런 실시예들은 단지 예로서 제공된 것이라는 것은 본 기술 분야의 숙련자들에게 명백할 것이다. 본 발명으로부터 벗어나지 않고 본 기술 분야의 숙련자들은 다양한 변형들, 변경들 및 치환체들을 알 수 있을 것이다. 본 명세서에 설명된 본 발명의 실시예들에 대한 다양한 대안들이 본 발명의 실시에 사용될 수 있다는 것을 이해하여야 한다. 이하의 청구범위는 본 발명의 범주를 규정하는 것이며, 이들 청구범위의 범주 내의 구조들 및 그 균등물들이 그에 의해 커버되는 것을 의도한다.
실시예
실시예 1: 검출 한계의 정립
본 발명의 센서들 중 하나의 특징은 작은 수의 생물학적 활성 분석물 분자들을 검출하는 기능이다. 이하의 실험들은 이 기능을 예시한다. 센서들의 검출 한계(LOD)는 용액 내의 형광 라벨링된 난백알부민을 측정함으로써 결정되었다. 사용된 염료는 Alexa Fluor 660이며, 이는 658 nm에서 여기되며, 방출물은 690 nm에서 측정되었다. 모든 측정들은 실온(25℃)에서 이루어졌다. LOD는 두 가지 상이한 방법들을 사용하여 평가된다: 1) 95%보다 양호한 신뢰도로 버퍼 백그라운드 위에서 검출가능한 라벨링된 난백알부민의 최저 농도의 결정(P<0.05, Student의 t-테스트) 및 2) 센서 응답 대 농도의 표준 곡선으로부터의 분석 감도의 결정(여기서, MDL = 2*SD/slope, SD는 버퍼 배경 측정의 표준 편차이며, slope는 표준 곡선의 초기 구배이다). 이들 방법들은 양자 모두가 LOD를 위해 95% 신뢰도 레벨을 결정한다는 점에서 비견할만하다. 3개의 상이한 단계의 등온 실험으로부터 구한 LOD 값들이 표 1에 명시되어 있다.
등온 칩 포맷 MDL 방법 1 MDL 방법 2
실험 1 100 x 100 ㎛ 센서들 3.0 pM 4.1 pM
실험 2 52.5 x 4,500 ㎛ 센서들 0.1 pM 0.33 pM
실험 3 52.5 x 4,500 ㎛ 센서들 0.1 pM 0.13 pM
샘플당 검출된 분자들의 수는 이하와 같이 계산된다. 모든 실험들에서 사용된 샘플 체적은 50 마이크로리터이다. 따라서, 예로서, 0.1 pM의 농도에서, 샘플 당 3x106 분자들이 존재한다. 모든 분자들이 전체 체적에 걸쳐 균등하게 분포되기 때문에, 센서 당 가용 분자들의 수는 ~1000이다. 이러한 수의 분자들을 포함하는 유체의 두께는 ~1.7 mm이다. 확산 파라미터들을 사용하여, 이들 분자들 중 0.1% 내지 1%가 각 센서의 표면에 결합될 수 있거나 1 내지 10 분자들인 것으로 추정될 수 있다.
실시예 2: 단백질-단백질 상호작용들의 검출
본 발명은 단백질-단백질 상호작용들을 측정하는 데 유용하다. 본 예에서, 도파로-기반 광학 검출 기술이 난백알부민 항체들에 대한 난백알부민의 결합을 측정하기 위해 사용된다. 실험 수행 이전에, 52.5 x 4,500 ㎛ 감지 요소들을 갖는 칩들은 항난백알부민 항체들로 침지 코팅된다. 이 절차는 다수의 단계들을 수반한다. 먼저, 칩들이 세정된다. 칩 제조기는 웨이퍼 다이싱 동안 이를 보호하기 위해 얇은 폴리머 층으로 칩들의 활성 표면을 코팅한다. 폴리머 층은 5분 동안 아세톤 내에서 칩들을 침지시킴으로써 제거되고, 후속하여 5분 동안 이소프로파놀, 그리고, 추가적 1분 동안 제2 이소프로파놀 세정이 이어진다. 그후, 칩들은 탈이온수 내에서 3회 세척되고, 진공 건조기 내에서 건조된다. 다음에, 표면이 활성화된다. 도파로들에 대해 포획 분자들을 부동화하기 위해, 실리콘 디옥사이드의 얇은 층(~10 nm)이 Piranha 처리에 의해 칩 상에 생성되었다. 칩들은 9% (v/v) H2O2 및 66.5% (v/v) H2SO4을 포함하는 Piranha 용액 내에 교반과 함께 45분 동안 침지되었다. 이 단계는 유기 오염물들을 제거하고 항체들을 커플링하기 위해 사용되는 반응성 실라놀 그룹들의 얇은(1-2 나노미터) 층을 생성한다. 그후, 칩들이 탈이온수 내에서 4회 헹궈지고, 이중 증류수 내에서의 최종 세정이 이어진다.
알부민에 특정한 항체들은 자체 조합 단층들을 형성하는 아비딘(avidin)/바이오틴(biotin)을 사용하여 칩들에 부동화된다. (Herron, J.N., H.-K. Wang, V. Janatova, J.D. Durtschi, K. D. Caldwell, D. A. Christensen, I.-N. Chang 및 S.-C. Huang(2003) 부동화된 항체들의 배향 및 활동(Orientation and Activity of Immobilized Antibodies). In: Biopolymers at Interfaces , 2 nd Edition (M. Malmsten, 편저), Surfactant Science Series, Vol. 110, Marcel Dekker, new York, 115-163쪽). 아비딘은 정전 상호작용들에 기인한 실라놀 그룹들을 포함하는 표면들에 흡수될 수 있다. 항체 부동화는 두 개의 단계들에서 진행된다: Piranha 처리된 칩들에 대한 아비딘의 흡수(포스페이트 버퍼 실란 내의 100 nM 아비딘, pH 7.4, 1hr의 흡수 시간, 후속하는 5회 PBS 헹굼들), 그리고, 후속하는 흡수된 아비딘(PBS 내의 100 nM 바이오티닐레이티드 항알부민 항체)에 대한 바이오티닐레이티드 항알부민 항체(예를 들어, US Biological, polyclonal)의 결합. 그후, 칩들은 PBS 내에서 3회 행궈지고, 탈이온수 내에서 5회 이상 행궈지고, 그후, 제로프로텍턴트(xeroprotectant)(탈이온수 내의 0.1 mg/mL 트레할로스)로 사후코팅되고, 질소 스트림 내에서 건조되며, 후속하여 진공 건조가 이어진다.
프로세스의 종점에서의 포착 항체 밀도는 cm2 당 1 pM인 것으로 추산되었다.
항-난백알부민 항체들과 난백알부민의 상호작용을 검정하기 위해, 포스페이터 버퍼 실란을 포함하는 용액 내의 형광 라벨링된 난백알부민, pH 7.4 및 0.1 mg/mL 우혈청 알부민(bovine serum albumin)이 도 7d에 도시된 바와 같은 칩의 표면 상의 샘플 우물에 추가된다. 4배 크기의 난백알부민 농도 범위(0.1 pM 내지 1,000 pM)가 사용되었다. 그후, 결합 반응의 운동학이 실온에서 10분의 주기에 걸쳐 감시되었고, 형광 강도는 690 nm에서 측정되었다.
도 19는 결합 반응을 위한 정량적 센서 응답을 도시한다. 사용되는 각 알부민 농도에서의 형광 강도는 플롯 심볼들 및 에러 바아들로 표시되며, 로그 기반 가로좌표 및 세로좌표 축들로 그래프 상에 그려져 있다. 도 19의 실선은 곡선 피팅된다. 두 개의 일정한 모델은 결합 데이터와 피팅됨으로써 1 ㎛ 두께 여기 도파로들과 연합하여 울트라센시티브(펨토몰러(femtomolar)) 센서들을 사용한 실험들로부터의 결과들과 일치하는 결합 거동을 나타낸다(Plowman, T. E., W. M. Reichert, C. R. Peters, H. K. Wang, D. A. Christensen 및 J. N. Herron(1996), "Femtomolar Sensitivity using a Channel-etched Thin Film Waveguide Fluoroimmunosensor" Biosensors & Bioelectronics 11, 149-160). 난백알부민 분자들의 압도적 다수(>99%)가 단일 부동화 항체에 결합되며, 작은 비율의 난백알부민 분자들(0.22%)은 두 개의 서로 다른 부동화 항체 분자들에 동시에 결합된다. 작은 비율의 이원자가 결합은 더 높은 친화도의 결합 상수(K1) 및 결합 곡선의 서브피코몰러(subpicomolar) 부분에서 관찰된 "푸트(foot)"의 상승을 제공한다. 서브피코몰러 범위의 센서의 우수한 정밀도 및 섬세한 감도에 기인하여 단지 작은 비율의 고 친화도 결합만이 관찰되었다. 정밀도는 일반적으로 평가의 4-로그 농도 범위에 걸쳐 양호하였다.
실시예 3: 핵산들의 중합의 검출
도파로 기반 광학 검출 시스템은 프라이머 연장 검정 내의 DNA의 중합을 정량화하기 위해 사용될 수 있다. 프라이머 연장 반응에서, mRNA 타겟은 DNA 프라이머를 혼성화하고, 역 전사효소는 mRNA 타겟을 DNA 프라이머의 3' 단부에 디옥시뉴클레오타이드들(dATP, dTTP, dGTP, dCTP)를 추가하기 위한 형질로서 사용한다.
도파로 기반 광학 검출 시스템을 사용하는 높은 감도는, 프라이머 연장 반응의 혼성화가 낮은 펨토몰러 범위에서의 농도들에서 이루어지는 것을 필요로 한다. 따라서, 혼성화가 칩의 표면 상의 낮은 농도들에서 이루어지는 것이 먼저 달성된다. 이 실험에 대하여, 포착 올리고뉴클레오타이드 프라이머가 칩에 부동화되고, Cy5.5를 갖는 5' 단부에서 라벨링된 상보적 합성 DNA가 프라이머로 인큐베이팅된다. 실험 엄격성을 위해, 포획된 올리고뉴클레오타이드 및 상보적 합성 DNA 양자 모두의 서열들은 질량 분광측정에 의해 확인되었다.
실험이 실시되기 이전에, 포착 올리고뉴클레오타이드는 침지 코팅 프로세스에 의해 칩의 표면 상에 부동화된다. 먼저, 칩들이 세정되었다. 칩 제조기는 웨이퍼 다이싱 동안 이를 보호하기 위해 얇은 폴리머 층으로 칩들의 활성 표면을 코팅하였다. 폴리머 층은 5분 동안 아세톤 내에 칩들을 함침함으로써 제거되었으며, 후속하여, 5분 동안 이소프로파놀 및 추가적 1분 동안 제2 이소파놀 헹굼이 이어졌다. 그후, 칩들은 탈이온수 내에서 3회 세척되었고, 진공 건조기 내에서 건조되었다.
다음에, 표면이 활성화되었다. 도파로들에 포착 분자들을 부동화하기 위해, 실리콘 디옥사이드의 얇은 층(~10 nm)이 Piranha 또는 산소 플라즈마 처리에 의해 칩들 상에 증착되었다. Piranha 처리된 칩들은 교반과 함께 45분 동안 9% (v/v) H2O2 및 66.5% (v/v) H2SO4를 포함하는 Piranha 용액 내에 함침되었다. 이 단계는 반응성 실라놀 그룹들의 얇은 (1-2 나노미터) 층을 생성하였다. 그후, 탈이온수 내에서 4회 칩들이 행궈지고, 후속하여, 이중 증류수 내에서 최종적으로 헹궈진다. 산소 플라즈마 처리된 칩들은 플라즈마 오븐을 사용하여 5분 동안 산소 플라즈마(100W, 0.15 Torr)에 노출된다.
올리고뉴클레오타이드들을 부착하기 위해, 활성화된 칩들(Piranha 또는 플라즈마 처리 중 어느 하나가 이루어짐)은 칩의 표면 상의 에폭사이드 그룹들의 반응성 단층을 형성하기 위해 (3-글리시딜옥시프로필) 트리메톡시실란((3-Glycidyloxypropyl)trimethoxysilane(GPS))으로 유도되었다. 칩들은 40℃에서 30분 동안 안하이드러스 톨루엔 내의 0.1%(v/v) GPS에 함침되었으며, 후속하여 99.9% 톨루엔 내에서 3회 세척되었다. 그후, 칩들은 질소 내에서 건조되고, 20분 동안 110℃에서 경화된다. GPS 코팅된 칩들은 1 mM EDTA로 0.1 M 카르보네이트-바이카르보네이트 버퍼(pH 9) 내에 용해된 포착 올리고뉴클레오타이드의 5 마이크로몰 용액 내에서 40℃에서 6시간 동안 함침되었다. 포착 올리고뉴클레오타이드들은 1차 아미노 그룹 내에서 종결된 5' 단부에서 가요성 스페이서로 합성되며, 이는 안정한 공유 원자가 링크를 형성하도록 칩 상에 에폭시 그룹들에 대해 쉽게 반응한다. 칩들은 0.2% SDS 내에서의 커플링 반응 이후 세척되었으며, 후속하여, 탈이온수 내에서 3회 헹궈졌다. 그후, 칩들은 40℃에서 30분 동안 탈이온수 내에서 인큐베이팅되며, 그후, 질소 스트림 내에서 건조되고, 후속하여 밤새 진공 건조가 이어졌다.
프로세스의 단부에서의 포착 올리고뉴클레오타이드들의 밀도는 cm2 당 10 pM인 것으로 추산되었다.
혼성화 반응들은 10 펨토몰러(10 fM) 내지 10 피코몰러(10 pM)의 합성 DNA 분석물 농도 범위에 걸쳐 실온에서 10분 동안 수행되었다. 분석물 용액들은 0.01% 소듐 도데실 설페이트 및 1 mM EDTA로 3X 소듐클로라이드-소듐 시트레이트 버퍼(0.45 M NaCl, 45 mM 소듐 시트레이트, pH 7) 내에서 준비되었다. 검출의 한계(LOD)는 각 농도로부터의 혼성화 데이터가 네거티브 대조군(버퍼)의 것에 비교되는 Dunnett의 포스트-호크(post-hoc) 테스트로 변화의 분석(ANOVA)을 사용하여 평가되었다. 결과들이 두 개의 다른 실험들(실험 1 및 실험 2)에 대하여 표 2에 나타나 있다.
Figure pct00001
각 농도를 위한 센서 응답이 네거티브 대조군(버퍼)의 것으로부터 차감되기 때문에 평균 편차 값들은 음의 값이다. 확률 값들은 눌 가설(null hypothesis)을 위한 것이며, 이는 주어진 농도를 위해 관찰된 센서 응답은 네거티브 대조군에 대해 관찰된 것과 통계학적으로 다르지 않다. 눌 가설을 배제하기 위한 기준으로서 P<0.05를 사용하며, 30 fM 이상의 농도들은 실험들(즉, MDL = 30 fM) 양자 모두에서 버퍼와는 통계학적으로 다르다. 실험들 1&2(실험 1에 대하여 P = 0.4881, 실험 2에 대하여 P = 0.1148)의 10 fM 농도들에 대하여 P 값들의 비교는 감도가 10 fM에 접근하는 제2 실험에서 더 양호하다.
상술한 수소 퍼옥사이드/설퍼릭 산 세정 용액에 의한 포착 분자의 그 층을 박리시키고, 그후, 포착 분자들의 새로운 층을 일회 부동화하는 것에 의한 칩들을 재순환은 감소된, 그러나, 감소된 감도로 측정가능한 혼성화 레벨들에서 초래된다(낮은 피코몰러 범위, 도시되지 않은 데이터).
프라이머 연장 실험은 Promega, Inc.로부터 구매된 RNA 표준(카나마이신(kanamycin) 제어 RNA)를 사용하여 수행되었다. 포착 올리오뉴클레오타이드 프라이머는 RNA 표준의 3' 단부 부근의 24 염기 서열에 상보적이다. 이 서열은 RNA 표준의 5' 단부로부터 하류의 배위된 971 염기들이며, 224 구아닌들을 포함한다. 사이토신 디옥시뉴클레오타이드들은 형광 염료(Cy5.5)로 라벨링되었다. 프라이머를 연장시키기 위해 로헤(Roche)의 Transcriptor Reverse Transcriptase가 사용되었다. 프라이머 연장 반응은 48℃에서 수행되며, 이는 감소된 비특이 혼성화를 산출하였다. 1 pM 카나마이신 RNA의 프라이머 연장으로부터의 결과들이 도 20에 도시되어 있다. 대조군을 위한 연장율은 미소하게 음이며(-9.7 mV/min), 이는 아마도 기구 노이즈에 기인한 것이다. 1 pM 카나마이신 RNA의 연장율은 128 mV/min이며, 대조군보다 현저히 더 높다. 또한, 신호는 어떠한 포화의 신호도 갖지 않는 상태로 10.5 분 반응 주기에 걸쳐 선형적으로 증가한다. 1 pM RNA 반응의 초기 신호 레벨은 대조군 시행(control run)의 것보다 다소 낮으며, 이는 가능하게는 두 런(run)들 사이의 온도 편차(1 내지 2 ℃)에 기인한다.
실시예 4: 전사의 정량적 실시간 PCR 검출
전사, 예로서, bcr/abl 융합 전사의 정량적 실시간 PCR 검출은 본 발명의 검출 시스템을 사용하여, Kreuzer 등(전술함)에 의해 설명된 것으로부터 변형된 PCR 프로토콜을 사용하여 달성될 수 있다. 시스템은 여기 도파로들, 수집 도파로들 및 교차 영역들을 갖는 기판 칩을 포함한다. 여기 도파로들 및 수집 도파로들이 가로지르는 교차 영역들은 정량적 실시간 PCR을 수행하기 위한 감지 우물들을 갖는 광 감지 부위들을 포함한다. 검출 시스템은 그 스캐닝 경로를 따른 일부 지점에서 기판의 여기 도파로에 커플링되어 그와 광 통신하는 스캐닝 광원을 추가로 포함한다. 시스템은 광 검출기를 추가로 포함한다.
관련 RNA 전사를 포함하는 것으로 의심되는 샘플들(예를 들어, 피검체로부터의 혈액)은 본 기술 분야에 잘 알려진 기술들을 사용하여 cDNA로의 역 전사효소를 사용하여 순차적으로 역 전사되는 총 RNA의 소스를 획득하도록 처리된다. cDNA 샘플들은 시스템의 기판 상의 감지 부위들에 전달된다. 필요에 따라, 적절한 대조군들 및 특정 cDNA 샘플의 다양한 희석물들이 다양한 감지 우물들에 전달될 수 있다.
실시간 역 전사효소 PCR을 위한 시약들은 감지 부위들에 제공된다. PCR 반응들은 하나 이상의 bcr/abl 파괴점 클러스터 영역을 위해 특정한 프라이머들/프로브들을 사용하여 수행된다. 이런 프라이머들/프로브들은 본 기술 분야에 잘 알려져 있으며(예를 들어, 전술한 Kreuzer 등), 5' 단부에서 6-카르복시-플루오레세인으로 라벨링될 수 있으며, 켄처(quencher)로서, 5-카르복실-테트라메틸-로다민이 프라이머/프로브 서열을 따라 추가로 통합될 수 있다. 프라이머/프로브가 Taq DNA 폴리머라제의 5'-뉴셀라제 활동을 통해 가수분해되기 때문에, 플루로레세인(수용체) 염료로부터의 켄칭되지 않은 형광이 유도될 수 있다. 포스페이트 그룹들은 프로브 연장을 방지하기 위해 프라이머들/프로브들 3' 단부에 부착된다. 10-μl PCR 반응 혼합물은 1μl의 10 x PCR 버퍼, 4.5 mM의 MgCl2, 0.8 mM의 dNTP, 0.5 μM의 각각의 프라이머, 1 μM의 프로브, 0.2 유닛들의 온도-방출 Taq DNA 폴리머라제(Platinum？ Pfx DNA 폴리머라제, Invitrogen, Corp.) 및 20 ng의 샘플 cDNA를 포함한다. PCR 증폭은 94℃에서의 5-분 변성 단계로 시작하고, 30 s 동안의 94℃에서의 변성의 45 사이클들이 이어지고, 60초 동안의 65℃에서의 어닐링/연장이 이어진다.
PCR 증폭이 진행되는 동안, 약 658 nm의 파장의 여기 광이 스캐닝 광원에 의해 생성되며, 여기 도파로들에 의해 각 감지 우물로 안내된다. cDNA 샘플이 bcr/abl 융합 전사들을 위한 전사를 포함하는 경우, cDNA에 대한 프라이머들/프로브들의 어닐링이 이루어져야 한다. 폴리머라제에 의한 프로브의 후속 가수분해 및 플루오레세인의 비켄칭은 감지 우물 내에 형광을 초래한다. 사이클들의 수가 증가함에 따라, 비켄칭 플루오레세인의 양은 반응의 bcr/abl 융합 전사 cDNA의 양에 관해 증가한다.
수집 도파로들에 의해, 감지 우물들의 형광은 시스템의 광학 검출기에 의해 검출될 수 있다. 따라서, bcr/abl 융합 전사들의 검출은 실시간으로 측정될 수 있으며, 적절한 대조군들 및 분석에 기초하여, 샘플 내의 bcr/abl 융합 전사들의 양이 정량화될 수 있다.
실시예 5: 다수 피검체들의 HIV 상태의 검출
다수 피검체들의 HIV+ 상태의 형광 면역학적검정 기반 검출은 도 7a에 예시된 예 같은 검출 시스템을 사용하여 달성될 수 있다. 시스템은 여기 도파로들, 수집 도파로들 및 교차 영역들을 갖는 기판을 포함한다. 여기 도파로들 및 수집 도파로들이 교차하는 교차 영역들은 형광 면역학적검정들을 수행하기 위한 감지 우물들을 갖는 광 감지 부위들을 포함한다. 검출 시스템은 여기 도파로들 및 그 스캐닝 경로를 따른 동일 지점에서 기판에 커플링되어 그와 광 통신하는 스캐닝 광원을 추가로 포함한다. 시스템은 광학 검출기를 추가로 포함한다.
부분 정화 항원, 예로서, 비활성 HIV 단백질 p29 항원은 광학 감지 부위들의 감지 우물들 상에 사전코팅된다. 다음에, HIV p29에 대한 항체들을 포함할 수 있는 다수의 피검체 혈청들이 별개의 감지 부위들에 전달된다. 또한, 다수 환자들로부터의 샘플들이 풀(pool)형성되고, 각 풀이 별개의 감지 부위들로 전달된다. 피검체가 HIV+인 경우, 이때, 그 혈청은 HIV 단백질 p29에 대한 항체들을 포함하고, 이들 항체들은 감지 부위들 상에서 HIV p29 항원들에 결합된다. 세척 단계 이후, 형광 염료(플루오레세인)에 커플링된 항-인간 면역글로불린이 감지 부위들에 추가된다. 이 2차 항원은 감지 부위들(즉, 항-p29 항체들) 내의 인간 항체들에 결합한다. 다음에, 약 658 nm의 파장에서의 여기 광은 스캐닝 광원에 의해 생성되며, 여기 도파로들에 의해 각 감지 우물에 안내된다. 2차 항체가 존재하는 경우, 커플링된 플루오레세인은 우물 내에 여기 광의 존재시에 형광을 발광한다.
수집 도파로들에 의해, 감지 우물들 내의 형광은 시스템의 광학 검출기에 의해 검출될 수 있다. 광학 검출기들에 의해 수신된 신호는 주어진 피검체, 또는 다수의 피검체들로부터 풀형성된 샘플이 HIV p29에 대한 항체를 갖는 경우를 결정하기 위해 해석될 수 있다. 적절한 대조군들이 검정의 결과를 비준하기 위해 사용된다. 따라서, HIV p29의 존재 또는 부재가 샘플 내에서 측정될 수 있으며 풀들 또는 다수의 피검체들의 HIV+ 또는 HIV(-) 상태가 결정될 수 있다.
실시예 6: 2 부위 샌드위치 면역학적검정
2부위 샌드위치 면역학적검정은 본 발명의 검출 시스템을 사용하여 검정들 내에 사용될 수 있다(예를 들어, 도 7a 내지 도 7e에 예시된 바와 같은 시스템들). 항체들은 이러한 검정들에서의 두 개의 서로 다른 역할들을 충족하며, 부동화된 항체는 분석물을 포착하고, 수용성, 형광 라벨링된 항체는 분석물 결합을 검출 또는 "트레이싱"한다. 경쟁 결합을 방지하기 위해, 포착 및 트레이서 항체들은 분석물 분자 상의 다양한 부위들에 결합하여야 한다. 반복적 에피토프들(예를 들어, 바이러스 및 박테리아)을 갖는 대형 분석물들에 대하여, 단일 항체(반복성 에피토프에 특정한)는 포착 및 트레이서 역할들 양자 모두에 일반적으로 사용될 수 있다. 다수의 고유한 에피토프들을 발현시키는 더 작은 분석물들(예를 들어, 단백질들 및 다당류들)은 각각 고유 에피토프에 특정한 두 개의 서로 다른 항체들을 필요로 한다.
세 개의 2 부위 샌드위치 면역학적검정이 고려된다: 1) 광 감지 부위들의 일련의 테스팅, 2) 광 감지 부위들의 복잡성이 낮은 병렬 테스팅 및 3) 감도 테스팅. 이들 중 첫번째에서, 샘플(분석물 및 트레이서 항체를 포함하는)의 작은 체적(1-5μL)이 마이크로리터 피펫을 사용하여 포착 항체를 포함하는 광 감지 부위에 직접적으로 스팟팅된다. 이 부위에서 결합 운동학들은 실온에서 5분 주기에 걸쳐 감시된다. 다양한 광 감지 부위와 연합한 여기 및 수집 도파로들에 대한 광학 검출의 변환이 실행되고, 검정는 새로운 부위에서 반복된다. 적어도 10 광 감지 부위들이 이러한 일련의 절차를 사용하여 테스트될 수 있는 것으로 고려된다. 이런 테스트들은 시스템의 감도 및 검정내 정밀도를 예시할 수 있다.
테스팅의 제2 형태에서, 여기 도파로들 및 수집 도파로들의 10 x 10 어레이(예를 들어, 도 7a 참조)를 포함하는 시스템의 기판을 사용하여, 기판의 단일 여기 도파로가 여기되고, 동시에, 출력 신호들이 선형 검출기 어레이를 사용하여 모든 10개 수집 도파로들로부터 감시된다. 분석물 및 트레이서 항체(예를 들어, 10 nM, 최종 농도)를 포함하는 샘플의 동일한 체적들(예를 들어, 50 μL)이 사전 혼합되고, 그후, 포착 항체를 포함하는 광 감지 부위의 샘플 우물 내에 주입된다. 결합 운동학이 실온에서 5분 주기에 걸쳐 10 광학 감지 부위들에서 동시에 감시된다. 테스팅의 이러한 형태는 시스템의 평행 검정 기능들을 예시할 수 있으며, 검정내 정밀도에 대한 더욱 상세한 정보를 제공한다.
테스팅의 제3 형태에서, 디바이스의 감도, 정밀도 및 선형도는 분석물 농도에 대한 평균 반응율의 표준 곡선을 구성함으로써 예시될 수 있다. 디바이스 구성은 테스팅의 제2 형태에 대하여 상술한 바와 동일하다(즉, 10 동시적 검정들). 비록 검사되는 분석물의 임상적 농도 범위에 따라 정확한 범위가 조절될 수 있지만, 분석물 농도는 적어도 100 배 범위, 예를 들어 10 pM 내지 1 nM에 걸쳐 변한다. 별개의 기판 칩은 테스트되는 각각의 농도를 위해 준비된다. 6 내지 8개 농도들이 검사된다. 결과적인 표준 곡선들은 통상적으로 낮은 농도에서 선형적이지만, 더 높은 농도들에서 포화된다.
Herron 연구소는 인간 심장 트로포닌 I(cTnI), 코리오닉 고나도트로핀(chorionic gonadotrophin)(hCG), 크리틴 포스포키나제 이소포름 MB(CKMB), 미요글로빈, 난백알부민(리신 및 SEB 같은 톡신들을 위한 "시뮬런트(simulant)"로서 군용으로 사용됨), 리신, 스타필로코칼 엔테로톡신 B(SEB)를포함하는 다수의 다양한 분석물들을 위한 면역학적검정들을 개발하였다. (Herron, J. N. 등(2003). Orientation and Activity of Immobilized Antibodies. In: Biopolymers at Interfaces, 2판(M. Malmsten 편저), Surfactant Science Serise, 110권, Marcel Dekker, New York, 115-163쪽, 및 Herron, J.N. 등(2005). Planar Waveguide Biosensors for Point-Of-Care Clinical and Molecular Diagnostics. In: Fluorescence Sensors and Biosensors(R.B. Thompson 편저), CRC Press Taylor & Francis Group, Boca Raton, FL. 283-332쪽).
Herron의 난백알부민 검정은 상술된 제1 및 제2 면역학적검정들에 사용될 수 있다. 바람직하게는, 이 검정를 위한 시약들은 비교적 저가이며, 어떠한 특수한 취급도 필요하지 않다. cTnI 및 SEB를 위한 검출 요건들은 가장 엄격하며, 따라서, 이들 분석물들에 대해 특정한 면역학적검정들은 감도 테스팅 면역학적검정들에 유용하다. 그러나, CDC, NIH 및 USDA 모두가 특수 취급을 필요로하는 선택된 제제로서 SEB를 나타내기 때문에, 감도 테스팅에 cTnI를 사용하는 것이 바람직할 수 있다. cTnI는 동시적 면역학적검정 감도 테스팅에 대해 두 개의 다른 심장 마커들(CKMB 및 미요글로빈)과 쌍을 이룰 수 있다.
Clostridium difficile 톡신 A의 검출은 본 발명의 검출 시스템의 신속성 및 감도를 예시하기 위해 상술한 제2 및 제3 면역학적검정들에 사용된다. 도 21은 10-채널 칩 상에 우혈청 내의 Clostridium difficile 톡신 A의 실시간 검출을 예시한다. 최초 5분(300 초) 내에, 어떠한 분석물도 존재하지 않으며, 따라서, 신호는 평탄하다. 5분 이후, 분석물이 추가되어 10pM의 농도에 도달한다. 분석물이 칩 표면에 부동화된 포착 항체에 결합시키고, 샌드위치 검정 포맷 내의 복합체에 제2 라벨링된 항체가 결합하기 때문에, 모든 채널들 내의 광학 신호가 증가한다. 증가하는 신호의 구배는 분석 농도에 비례한다.
도 22는 일련의 십(10)-채널 칩들 상에서 측정되는 바와 같은 Clostridium difficile 톡신 A를 위한 표준 곡선을 보여준다. 광학 신호 구배는 증가하는 농도의 함수로서 증가한다. 0.1 pM으로부터 1 μM까지 10개 상이한 농도들이 측정된다. 볼 수 있는 바와 같이, 구배 농도 관계는 0.3 pM과 1nM 사이에서 선형적이다. 검출 한계(LOD)는 대략 0.1 pM이다. 이 결과들은 2.7 내지 133 pM 범위의 LOD들과 15 내지 75분 범위의 검정 시간들을 갖는, Clostridium difficile 톡신 A를 위한 상업적으로 가용한 테스트들에 비하여 속도 및 감도의 현저한 개선들을 예시한다.
본 발명의 양호한 실시예들이 본 명세서에 도시 및 설명되었지만, 본 기술 분야의 숙련자들은 이런 실시예들이 단지 예로서 제공된 것이라는 것을 명백히 알 수 있을 것이다. 이제, 본 발명으로부터 벗어나지 않고 본 기술 분야의 숙련자들에 의해 다수의 변형들, 변경들 및 치환들이 이루어질 수 있다. 본 명세서에 설명된 본 발명의 실시예들에 대한 다양한 대안들이 본 발명의 실시에 사용될 수 있다는 것을 이해하여야 한다. 이하의 청구범위는 본 발명의 범주를 규정하는 것이며, 이들 청구범위의 범주 이내의 방법들 및 구조들과 그 균등물들이 청구범위에 의해 포괄되는 것을 의도한다.

Claims (81)

  1. 광 도파로 내에서 광 펄스를 생성하기 위한 방법에 있어서,
    광학 신호를 전달하도록 구성된 내부 부분과, 상기 내부 부분과 접촉하는 제1 단부를 구비하는 광 도파로를 제공하는 단계와,
    광 비임을 제공하는 단계와,
    상기 광 비임이 상기 광 도파로의 상기 제1 단부와 순시적으로 접촉하는 데 유효하게 상기 광 도파로에 대해 상기 광 비임을 공간적으로 병진시키는 단계를 포함하고,
    그에 의해, 광 펄스가 사기 광 도파로 내에 생성되는 방법.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 광 비임은 광학 모드를 가지고,
    상기 광 도파로는 광학 모드를 가지며,
    상기 광 비임이 상기 광 도파로와 순시적으로 접촉하는 동안, 상기 광 비임으로부터의 광이 상기 광 도파로 내로, 그리고, 그 내부에서 통과하는 데 유효하게 상기 광 비임 광학 모드는 상기 광 도파로 광학 모드와 순시적으로 중첩하는 방법.
  3. 청구항 1에 있어서, 광 비임을 방출할 수 있는 광원을 제공하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  4. 청구항 3에 있어서, 상기 광 비임은 상기 광원으로부터 방출되는 방법.
  5. 청구항 4에 있어서, 상기 광원은 레이저인 방법.
  6. 청구항 4에 있어서, 상기 광원은 발광 다이오드(LED)인 방법.
  7. 청구항 3에 있어서, 상기 광 비임은 상기 광 도파로와 접촉하기 이전에 반사되는 방법.
  8. 청구항 3에 있어서, 상기 광 비임은 상기 광 도파로와 접촉하기 이전에 굴절되는 방법.
  9. 청구항 3에 있어서, 상기 광원은 이동가능하고, 상기 광 비임의 공간적 병진은 상기 광원의 이동에 의해 실행되는 방법.
  10. 청구항 3에 있어서, 상기 도파로는 이동가능하고, 상기 광 비임의 상기 공간적 병진은 상기 도파로의 이동에 의해 실행되는 방법.
  11. 청구항 9에 있어서, 상기 광원의 상기 이동은 회전, 수직, 수평, 횡단 및 길이방향으로 구성되는 이동들의 그룹으로부터 선택되는 방법.
  12. 청구항 10에 있어서, 상기 도파로의 상기 이동은 회전, 수직, 수평, 횡단 및 길이방향으로 구성되는 이동들의 그룹으로부터 선택되는 방법.
  13. 청구항 9에 있어서, 상기 광원은 작동기에 작동식으로 연결되는 방법.
  14. 청구항 10에 있어서, 상기 도파로는 작동기에 작동식으로 연결되는 방법.
  15. 청구항 13 또는 14에 있어서, 상기 작동기는 압전 기반 모터, 스텝 모터, 전기 모터, 자기 작동기, "메모리 금속" 작동기, 솔레노이드 및 유압 작동기로부터 선택되는 방법.
  16. 청구항 13 또는 14에 있어서, 상기 작동기에 파워를 인가하는 단계는 작동기가 이동하게 하는 방법.
  17. 청구항 13 또는 14에 있어서, 상기 작동기는 압전 굴곡 작동기인 방법.
  18. 청구항 9에 있어서, 상기 광원은 상기 광원으로부터 방출된 광 비임이 상기 회전 디스크 부근에 배치된 광 도파로와 순시적으로 접촉하는 데 유효하게 회전 디스크의 외부 에지 상에 장착되는 방법.
  19. 청구항 8에 있어서, 상기 광원의 상기 방출된 광 비임들은 렌즈에 의해 공간적으로 병진되는 방법.
  20. 청구항 8에 있어서, 상기 광원의 상기 방출된 광 비임들은 프리즘에 의해 공간적으로 병진되는 방법.
  21. 청구항 7에 있어서, 상기 광원의 상기 방출된 광 비임들은 거울에 의해 공간적으로 병진되는 방법.
  22. 청구항 21에 있어서, 상기 거울은 교반 거울인 방법.
  23. 청구항 1에 있어서, 스캐닝 경로를 따라 상기 광 비임을 공간적으로 병진시키기 위한 수단을 제공하는 단계와,
    복수의 광 도파로들을 제공하는 단계로서, 복수의 광 도파로들 각각은 광학 신호를 전달하도록 구성된 내부 부분과, 상기 내부 부분과 접촉하는 단부면을 가지고, 상기 복수의 광 도파로들은 상기 광 비임의 상기 스캐닝 경로를 따라 배치되는, 복수의 광 도파로들을 제공하는 단계와,
    상기 광 비임이 공간적으로 병진될 때 상기 복수의 광 도파로들의 각각의 단부면과 상기 광 비임이 순차적으로 순시적으로 접촉하는 데 유효하게 상기 광 비임을 공간적으로 병진시키는 단계를 추가로 포함하고,
    그에 의해, 광학 펄스는 상기 복수의 광 도파로들 각각에서 발생되는 방법.
  24. 청구항 1에 있어서,
    복수의 광원들을 제공하는 단계로서, 복수의 광원들 각각은 다양한 파장을 가지는 광 비임을 방출하고, 상기 광원은 상기 광 비임들은 공통 수단에 의해 공간적으로 병진되는 데 유효하게 작동식으로 연결되는, 복수의 광원을 제공하는 단계와,
    상기 광원들을 공간적으로 병진시키기 위한 수단을 제공하는 단계와,
    상기 방출된 광 비임들 각각은 광 도파로의 단부면과 순차적으로 순시 접촉하는 데 유효한 상기 복수의 광원을 공간적으로 병진시키는 단계를 포함하며,
    그에 의해, 각 비임이 상기 광 도파로 내의 광학 펄스를 생성하며, 그에 의해, 광 도파로 내의 광학 펄스의 다수의 파장 트레인을 생성하는 방법.
  25. 광 도파로 내에 광학 펄스를 생성하기 위한 장치에 있어서,
    광 비임을 방출하기 위한 광원과,
    제1 단부를 갖는 광 도파로와,
    상기 광원의 광학 모드가 상기 도파로 내에 광학 펄스를 제공하는 데 유효한 상기 광 도파로의 상기 제1 단부와 순시적으로 접촉하도록 상기 광원으로부터의 광 비임을 공간적으로 병진시키기 위한 수단을 포함하는 장치.
  26. 청구항 25에 있어서, 하나 이상의 추가적 광원을 추가로 포함하는 장치.
  27. 청구항 25에 있어서, 하나 이상의 추가적 광 도파로들을 추가로 포함하는 장치.
  28. 청구항 26에 있어서, 하나 이상의 추가적 광 도파로들을 추가로 포함하는 장치.
  29. 청구항 26에 있어서, 각 광원들은 상이한 파장을 갖는 광 비임들을 방출하는 장치.
  30. 청구항 25에 있어서, 상기 수단은 회전 디스크, 모터, 솔레노이드, 유압 메커니즘, 압전 메커니즘 및 "메모리-금속" 메커니즘으로부터 선택된 메커니즘을 포함하는 장치.
  31. 청구항 27에 있어서, 상기 광원은 회전 디스크의 외부 에지 상에 장착되고, 상기 광원은 상기 광원에 의해 방출된 광 비임이 상기 회전 디스크 외부로 지향되는 데 유효하게 배치되고, 상기 광원에 의해 방출된 상기 광 비임이 상기 디스크가 회전할 때 광 도파로의 제1 단부와 순시적으로 접촉하는데 유효하게 지향되는 장치.
  32. 청구항 25에 있어서, 상기 광원은 상기 광원에 의해 방출되는 광 비임이 상기 작동기가 이동할 때 광 도파로의 제1 단부와 순시적으로 접촉하는 데 유효하도록 작동기 상에 장착되는 장치.
  33. 청구항 25에 있어서, 작동기 상에 장착된 스캐닝 렌즈를 추가로 포함하고, 상기 스캐닝 렌즈는 작동기의 이동이 상기 광원에 의해 방출된 광 비임이 광 도파로의 제1 단부와 순시적으로 접촉하는 데 유효하게 상기 렌즈에 의해 지향되게 하기에 유효하게 상기 광원과 상기 광 도파로 사이에 배치되는 장치.
  34. 청구항 25에 있어서, 교반 거울을 추가로 포함하고, 상기 교반 거울은 상기 교반 거울의 이동이 상기 광원에 의해 방출된 광 비임이 광 도파로의 제1 단부와 순시적으로 접촉하게 하는 데 유효하게 상기 교반 거울에 의해 안내되게 하는 데 유효하게 상기 광원과 상기 광 도파로 사이에 배치되는 장치.
  35. 청구항 25의 장치를 포함하는 광학 검출 시스템.
  36. 청구항 35의 광학 검출 시스템을 사용하여 생물학적 마커를 검출하는 방법.
  37. 청구항 35의 광학 검출 시스템을 사용하는 화학적 또는 생물학적 무기 제제의 검출 방법.
  38. 청구항 35의 광학 검출 시스템을 사용하는 바이러스 또는 박테리아 감염 질환의 검출 또는 진단 방법.
  39. 청구항 35의 광학 검출 시스템을 사용하는 유전 질환 또는 암의 진단 방법.
  40. 청구항 35의 광학 검출 시스템을 사용하는 핵산 서열화 방법.
  41. 청구항 35의 광학 검출 시스템을 사용하는 단백질-단백질, 단백질-지질 또는 단백질-약물 상호작용의 검출 방법.
  42. 청구항 35의 광학 검출 시스템을 사용하는 공기, 물, 토양 또는 식품 샘플들의 환경 감시 방법.
  43. 생물학적 활성 분석물 분자를 위한 검출 시스템에 있어서,
    스캐닝 광원과,
    복수의 도파로들과, 상기 기판의 하나 이상의 도파로와 광 통신하는 복수의 광 감지 부위들을 포함하는 기판과,
    상기 기판에 커플링되어 상기 기판과 광 통신하는 검출기 및
    상기 광 비임이 상기 기판의 상기 도파로들에 커플링되어 그 스캐닝 경로를 따른 소정 위치에서 그와 광 통신하도록 상기 기판에 대해 상기 스캐닝 광원으로부터 방출된 광 비임을 공간적으로 병진시키는 수단을 포함하는 시스템.
  44. 청구항 43에 있어서, 상기 스캐닝 광원은 광 생성 요소들을 포함하는 스캐닝 광원 칩인 시스템.
  45. 청구항 43에 있어서, 상기 스캐닝 광원은 외부 광원에 추가로 커플링되어 그와 광 통신하는 스캐닝 광원 칩인 시스템.
  46. 청구항 45에 있어서, 상기 외부 광원은 광 파이버들에 의해 상기 스캐닝 광원 칩에 커플링되는 시스템.
  47. 청구항 44 내지 46 중 어느 한 항에 있어서, 상기 스캐닝 광원 칩은 복수의 도파로들을 추가로 포함하는 시스템.
  48. 청구항 1 내지 47 중 어느 한 항에 있어서, 상기 기판은 복수의 실질적 평행 여기 도파로들과, 복수의 실질적 평행 수집 도파로들을 포함하고, 여기 도파로들 및 수집 도파로들은 교차하여 교차 영역들의 이차원 어레이를 형성하고, 교차 영역들에서 여기 도파로 및 수집 도파로가 교차하고, 각 교차시 교차 영역과 광 통신을 제공하며, 교차 영역과 각각 광 통신하는 복수의 광 감지 부위들을 제공하고,
    상기 스캐닝 광원은 그 스캐닝 경로를 따른 소정 지점에서 상기 기판의 제1 에지의 상기 여기 도파로 중 하나 이상에 커플링되어 그와 광 통신하고,
    상기 검출기는 상기 기판의 제2 에지의 하나 이상의 상기 수집 도파로에 커플링되어 그와 광 통신하는 시스템.
  49. 청구항 43에 있어서, 상기 기판은 복수의 인커플링 도파로들 및 복수의 아웃커플링 도파로들과, 상기 인커플링 도파로 및 아웃커플링 도파로와 각각 광 통신하는 복수의 광 감지 부위들을 포함하고, 상기 스캐닝 광원은 그 스캐닝 경로를 따른 소정 지점에서 상기 기판의 제1 에지의 하나 이상의 인커플링 도파로들에 커플링되어 그와 광 통신하고, 검출기는 상기 기판의 상기 하나 이상의 아웃커플링 도파로에 커플링되어 그와 광 통신하는 시스템.
  50. 청구항 43에 있어서, 상기 스캐닝 광원은 검출기를 추가로 포함하고, 상기 광원이 상기 광 감지 부위와 광 통신하는 상기 복수의 도파로들 중 하나 이상에 커플링되어 그와 광 통신하는 지점에서, 상기 검출기는 또한 상기 하나 이상의 도파로들에 커플링되어 이와 광 통신하는 시스템.
  51. 청구항 50에 있어서, 상기 기판은 복수의 인커플링 도파로들 및 복수의 아웃커플링 도파로들을 포함하고, 상기 광원이 인커플링 도파로들 중 하나 이상에 커플링되어 그와 광 통신하는 지점에서 상기 검출기는 상기 아웃커플링 도파로들 중 하나 이상에 커플링되어 그와 광 통신하는 시스템.
  52. 청구항 50 또는 51에 있어서, 상기 스캐닝 광원은 광 발생 요소들과 검출기 요소들을 포함하는 스캐닝 광원/검출기 칩인 시스템.
  53. 청구항 50 또는 51에 있어서, 상기 스캐닝 광원은 외부 광원 및 외부 검출기와 추가로 커플링되어 그와 광 통신하는 스캐닝 광원/검출기 칩인 시스템.
  54. 청구항 53에 있어서, 상기 커플링은 광 파이버들을 통해 이루어지는 시스템.
  55. 청구항 52 내지 54 중 어느 한 항에 있어서, 상기 스캐닝 광원/검출기 칩은 인커플링 및 아웃커플링 도파로들을 추가로 포함하는 시스템.
  56. 청구항 52 내지 55 중 어느 한 항에 있어서, 상기 스캐닝 광원/검출기 칩은 적어도 하나의 조합기를 추가로 포함하는 시스템.
  57. 청구항 43에 있어서, 상기 광 감지 부위는 도파로 내의 상기 광원에 의해 생성된 제1 광 웨이브를 변환하여 다른 도파로 내의 제2 광 웨이브를 초래하도록 구성되며, 상기 제2 광 웨이브는 상기 검출기에 의해 검출될 수 있는 시스템.
  58. 청구항 43에 있어서, 상기 광 감지 부위는 도파로 내의 상기 광원에 의해 생성된 제1 광 웨이브를 변환하여 상기 동일 도파로 내의 제2 광 웨이브를 초래하도록 구성되며, 상기 제2 광 웨이브는 상기 검출기에 의해 검출될 수 있는 시스템.
  59. 청구항 43에 있어서, 상기 광원은 광대역 소스인 시스템.
  60. 청구항 43에 있어서, 광원은 조율가능한 소스인 시스템.
  61. 청구항 44 또는 45에 있어서, 상기 광원 요소들은 가변적 파장의 광을 제공하는 시스템.
  62. 청구항 44 또는 45에 있어서, 상기 광원 요소들은 발광 다이오드들 또는 레이저 다이오드들인 시스템.
  63. 청구항 43에 있어서, 상기 검출기 또는 상기 스캐닝 광원은 검출기 요소들을 포함하고, 상기 검출기 요소들은 PIN 다이오드들, 쇄도 광 다이오드들 또는 전하 결합 디바이스 어레이의 일부인 화소들의 그룹인 시스템.
  64. 청구항 43에 있어서, 상기 검출기는 실리콘 광다이오드 어레이인 시스템.
  65. 청구항 43에 있어서, 상기 전체 스캐닝 광원 또는 그 임의의 부분은 이동가능하고, 상기 광 비임의 상기 공간적 병진은 상기 전체 스캐닝 광원 또는 그 임의의 부분의 이동에 의해 실행되는 시스템.
  66. 청구항 43에 있어서, 상기 기판은 이동가능하며, 상기 광 비임의 상기 공간적 병진은 상기 기판의 이동에 의해 실행되는 시스템.
  67. 청구항 65 또는 66에 있어서, 상기 기판에 대한 상기 스캐닝 광원으로부터 방출된 광 비임을 공간적으로 병진시키기 위한 수단은 압전 기반 모터, 스텝 모터, 전기 모터, 자기 작동기, 메모리 금속 작동기, 솔레노이드 또는 유압 작동기인 시스템.
  68. 청구항 67에 있어서, 상기 기판에 대해 상기 스캐닝 광원으로부터 방출된 광 비임을 공간적으로 병진시키는 수단은 압전 굴곡 작동기인 시스템.
  69. 검출 방법에 있어서,
    검출 대상 생물학적 활성 분석물 분자를 포함하는 것으로 의심되는 샘플을 검출 시스템의 기판 상의 광 감지 부위로 전달하는 단계와,
    광원이 상기 기판의 복수의 도파로들 중 하나 이상에 커플링되어 그와 광 통신하는 지점으로 스캐닝 광원을 공간적으로 병진시키는 단계로서, 상기 도파로들은 상기 광 감지 부위와 광 통신하고, 그에 의해, 상기 하나 이상의 도파로들 내에 제1 광 웨이브를 생성하며, 상기 제1 광 웨이브는 상기 광 감지 부위와 연합된 센서에 의해 제2 광 웨이브로 변환될 수 있는, 스캐닝 광원을 공간적으로 병진시키는 단계와,
    상기 기판과 광 통신하는 검출기를 사용하여 상기 제2 광 웨이브의 측정가능한 변화를 검출하는 단계로서, 상기 제2 광 웨이브의 측정가능한 변화는 상기 센서가 상기 생물학적 활성 분석물 분자와 상호작용할 때 발생하는 방법.
  70. 청구항 69에 있어서, 상기 기판은 상기 광 감지 부위와 광 통신하는 복수의 실질적 평행 여기 도파로들을 포함하고, 상기 제1 광 웨이브는 상기 광 감지 부위와 연합된 센서에 의해 제2 광 웨이브로 변환될 수 있으며, 제2 광 웨이브는 상기 광 감지 부위와 광 통신하는 복수의 실질적 평행 수집 도파로들 중 하나 이상 내에서 전달되며 상기 여기 도파로들과 교차하고,
    상기 제2 광 웨이브 내의 측정가능한 변화는 상기 수집 도파로들과 광 통신하는 검출기를 사용하여 검출되며, 상기 제2 광 웨이브의 측정가능한 변화는 상기 센서가 상기 생물학적 활성 분석물 분자와 상호작용할 때 발생하는 방법.
  71. 청구항 69에 있어서, 상기 스캐닝 광원은 검출기를 추가로 포함하며, 상기 광원이 상기 광 감지 부위와 광 통신하는 하나 이상의 도파로들과 커플링되어 그와 광 통신하는 지점에서, 상기 검출기가 또한 상기 하나 이상의 도파로들에 커플링되어 그와 광 통신하는 방법.
  72. 청구항 69 또는 71에 있어서, 상기 기판은 복수의 인커플링 도파로들과 상기 광 감지 부위에서 광 통신하는 복수의 아웃커플링 도파로들을 포함하며, 광원이 상기 인커플링 도파로들 중 하나 이상에 커플링되어 그와 광 통신하는 지점에서, 상기 검출기는 하나 이상의 아웃커플링 도파로들에 커플링되어 그와 광 통신하는 방법.
  73. 청구항 69에 있어서, 상기 생물학적 활성 분석물은 핵산, 단백질, 항원, 항체, 마이크로유기체, 가스, 화학 제제 및 오염물로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 방법.
  74. 청구항 73에 있어서, 상기 생물학적 활성 분석물은 단백질인 방법.
  75. 청구항 69에 있어서, 상기 생물학적 활성 분석물 내에서 SNP가 검출되는 방법.
  76. 청구항 69에 있어서, 상기 생물학적 활성 분석물의 검출시 유전자의 발현이 검출되는 방법.
  77. 청구항 69에 있어서, 상기 센서는 면역학적검정을 지원하도록 구성되고, 상기 생물학적 활성 분석물과 상호작용하는 상기 센서는 면역학적검정 결과를 포함하는 방법.
  78. 청구항 77에 있어서, 상기 지원되는 면역학적검정은 효소 링크된 면역흡착체 검정(ELISA)인 방법.
  79. 청구항 77에 있어서, 상기 지원되는 면역학적검정은 형광 면역학적검정인 방법.
  80. 청구항 69에 있어서, 상기 제2 광 웨이브의 측정가능한 변화를 검출하는 단계는 진단 결과를 제공하는 방법.
  81. 청구항 69에 있어서, 상기 광 감지 부위에서 실시간 PCR 반응을 수행하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
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