DE10108483A1 - Phosphorhaltige Polymere für optischen Signalwandler - Google Patents

Phosphorhaltige Polymere für optischen Signalwandler

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Description

Die Erfindung betrifft ein phosphorhaltiges Polymer zur Beschichtung von dielek­ trischen Materialien und dessen Verwendung sowie einen optischen Signalwandler mit einer Beschichtung aus dem Polymer und dessen Verwendung.
Dielektrische Materialien werden mit multifunktionellen Polymeren zur Bio- und Chemofunktionalisierung beschichtet, d. h. mit dem Ziel, chemische und/oder bio­ chemische ((bio-)chemische) Erkennungselemente, wie z. B. Rezeptoren, Antikörper, DNA etc., an deren Oberfläche immobilisieren zu können. Solche beschichtete die­ lektrische Materialien, z. B. beschichtete optische Wellenleiter, finden Anwendung als Signalwandler (Transducer), wie sie in der Sensorik bei Bio- oder Chemosen­ soren eingesetzt werden.
Als Bio- oder Chemosensoren bezeichnet man Geräte, die mit Hilfe eines Signal­ wandlers und einer Erkennungsreaktion einen Analyten qualitativ oder quantitativ nachweisen können. Als Erkennungsreaktion wird ganz allgemein die spezifische Bindung oder Reaktion eines sogenannten Analyten mit einem sogenannten Erken­ nungselement bezeichnet. Beispiele für Erkennungsreaktionen sind die Bindung von Liganden an Komplexe, die Komplexierung von Ionen, die Bindung von Liganden an (biologische) Rezeptoren, Membranrezeptoren oder Ionenkanäle, von Antigenen oder Haptenen an Antikörper, von Substraten an Enzyme, von DNA oder RNA an bestimmte Proteine, die Hybridisierung von DNA/RNA/PNA oder die Prozessierung von Substraten durch Enzyme. Analyten können sein: Ionen, Proteine, natürliche oder künstliche Antigene oder Haptene, Hormone, Cytokine, Mono- und Oligosac­ charide, Soffwechselprodukte, oder andere biochemische Marker, die in der Dia­ gnostik verwendet werden, Enzymsubstrate, DNA, RNA, PNA, potentielle Wirkstof­ fe, Medikamente, Zellen, Viren. Beispiele für Erkennungselemente sind: Komplex­ bildner für Metalle/Metallionen, Cyclodextrine, Kronenether, Antikörper, Antikör­ perfragmente, Anticaline1, Enzyme, DNA, RNA, PNA, DNA/RNA-bindende Proteine, Enzyme, Rezeptoren, Membranrezeptoren, Ionenkanäle, Zelladhäsionsproteine, Ganglioside, Mono- oder Oligosaccharide.
Diese Bio- oder Chemosensoren können in der Umweltanalytik, dem Nahrungsmit­ telbereich, der Human- und Veterinärdiagnostik und dem Pflanzenschutz eingesetzt werden, um Analyten qualitativ und/oder quantitativ zu bestimmen. Die Spezifität der Erkennungsreaktion ermöglicht es, auch Analyten in komplexen Proben wie z. B. Umgebungsluft, verschmutztem Wasser oder Körperflüssigkeiten ohne oder nur mit geringer vorherige Aufreinigung qualitativ oder quantitativ zu bestimmen. Zusätzlich können Bio- oder Chemosensoren auch in der (bio-)chemischen Forschung und Wirkstoffsuche eingesetzt werden, um die Interaktion zwischen zwei unterschiedli­ chen Substanzen zu untersuchen (z. B. zwischen Proteinen, DNA, RNA, oder biolo­ gisch aktiven Substanzen und Proteinen, DNA, RNA etc.).
Die Integration der Erkennungsreaktion mit dem Signalwandler zu einem Bio- oder Chemosensor kann geschehen, indem man das Erkennungselement oder den Analy­ ten auf der Oberfläche des Signalwandlers immobilisiert. Durch die Erkennungsre­ aktion, d. h. das Binden oder die Reaktion des Analyten mit dem Erkennungselement, ändern sich die optischen Eigenschaften des Mediums direkt an der Oberfläche des Signalwandlers (z. B. Änderung des optischen Brechungsindexes, der Absorption, der Fluoreszenz, der Phosphoreszenz, der Lumineszenz etc.), was vom Signalwandler in ein Messsignal übersetzt wird.
Optische Wellenleiter sind eine Klasse von Signalwandlern, mit denen man die Än­ derung der optischen Eigenschaften eines Mediums detektieren kann, das an eine wellenleitende Schicht, typischer Weise ein Dielektrikum, grenzt. Wird Licht als geführte Mode in der wellenleitenden Schicht transportiert, fällt das Lichtfeld an der Grenzfläche Medium/Wellenleiter nicht abrupt ab, sondern klingt in dem an den Wellenleiter angrenzenden sogenannten Detektionsmedium exponentiell ab. Dieses exponentiell abfallende Lichtfeld wird als evaneszentes Feld bezeichnet. Werden sehr dünne Wellenleiter verwendet, deren Brechungsindex möglichst stark von dem des angrenzenden Mediums differiert, werden Abfalllängen des evaneszenten Feldes (Intensität fällt auf den Wert 1/e ab) von < 200 nm erreicht. Ändern sich die optischen Eigenschaften des an den Wellenleiter grenzenden Mediums (z. B. Änderung des op­ tischen Brechungsindexes2,3, der Lumineszenz4,5,6 etc.) innerhalb des evaneszenten Feldes, kann dies über einen geeigneten Messaufbau detektiert werden. Entscheidend für die Verwendung von Wellenleitern als Signalwandler in Bio- oder Chemosenso­ ren ist dabei, dass die Änderung der optischen Eigenschaften des Mediums nur sehr nahe an der Oberfläche des Wellenleiters detektiert wird. Wird nämlich das Erken­ nungselement oder der Analyt an der Grenzfläche des Wellenleiters immobilisiert, kann das Binden an das Erkennungselement oder die Reaktion des Erkennungsele­ mentes oberflächensensitiv detektiert werden, wenn sich dabei die optischen Eigen­ schaften des Detektionsmediums (flüssig, fest, gasförmig) an der Grenzfläche zum Wellenleiter ändern.
Bei der Verwendung von optischen Wellenleitern als Bio- oder Chemosensoren wer­ den an die Grenzfläche Wellenleiter zu Detektionsmedium hohe Anforderungen ge­ stellt:
  • - Unter den Reaktionsbedingungen der Erkennungsreaktion muss die Grenzfläche Wellenleiter Detektionsmedium stabil sein.
  • - Die Erkennungselemente müssen innerhalb der Reichweite des evaneszenten Feldes des Wellenleiters immobilisiert werden.
  • - Unter den Reaktionsbedingungen der Erkennungsreaktion muss die Immobilisie­ rung der Erkennungselement stabil sein.
  • - Die Funktionalität der Erkennungselemente muss auch nach der Immobilisierung noch vorhanden sein.
  • - Damit nur die spezifische Erkennungsreaktion durch den Signalwandler detek­ tiert wird, muss jede Art von unspezifischer Bindung an die Grenzfläche Wel­ lenleiter Detektionsmedium unterdrückt werden.
An die Oberfläche von Wellenleitern können auf verschiedenste Weise Erkennungs­ elemente immobilisiert werden. Dies kann z. B. durch Physisorption der Erkennungs­ elemente auf die Signalwandleroberfläche geschehen. Clerc und Lukosz7 beschreiben die Physisorption von Avidin auf SiO2-TiO2 Wellenleiteroberflächen. In einem zweiten Schritt können unter Ausnutzung der hochaffinen Avidin-Biotin Bindung biotinylierten Antikörpern an die so aufgebrachten Avidin Schichten immobilisiert werden. Ein Nachteil dieser Immobilisierungsmethode von Erkennungselementen auf Wellenleiteroberflächen ist die Instabilität der physisorbierten Avidinschicht. Eine Änderung der Reaktionsbedingungen, wie z. B. Temperaturänderungen, ph- Änderungen, Zugabe von Detergenzien etc., kann zu einer Desorption der Avidin­ schicht und damit auch des Antikörpers führen.
Die Erkennungselemente können auch kovalent an die Oberfläche eines Wellenlei­ ters gebunden werden. Eine Möglichkeit dazu stellen bifunktionelle Silane dar, die eine kovalente Bindung mit der Wellenleiteroberfläche eingehen8. Über eine zweite funktionelle Gruppe in diesem Silan können nun die Erkennungselemente, wie z. B. Proteine oder DNA9, kovalent gebunden werden. Diese bifunktionellen Silane sind sehr reaktiv und bei der kovalenten Bindung an die Wellenleiteroberfläche muss un­ ter absolut trockenen Reaktionsbedingungen gearbeitet werden, um eine Hydrolyse des reaktiven Silans zu vermeiden. Die Bindung der Erkennungselemente über diese Silane an die Wellenleiteroberflächen ist bei sauren, neutralen und leicht basischen Bedingungen stabil. Bei pH-Werten über 9 kann aber eine Hydrolyse des Silans ein­ treten, was zu einer Desorption der Erkennungselemente von der Oberfläche führen kann. Ein weiterer Nachteil dieser Immobilisierungsmethode liegt in der relativ ho­ hen unspezifischen Adsorption von Proteinen wie z. B. Albumin an die so funktiona­ lisierten Wellenleiteroberflächen10. Die unspezifische Bindung an diese Wellenlei­ teroberflächen kann reduziert werden, indem nach der Bindung der Erkennungsele­ mente in einem zweiten Schritt Blockierungsagenzien wie z. B. Polyethylenglycole11 an die Oberfläche gebunden werden.
Alternativ wird die Bindung von hydrophilen Polymeren, wie z. B. Polyacrylamide, Dextrane, Polyethylenglycole etc. an zuvor silanisierte Wellenleiteroberflächen be­ schrieben12. Diese Polymere haben die Aufgabe, die unspezifische Bindung von Proteinen etc. an die Oberfläche zu minimieren. Die Erkennungselemente werden dann in einem weiteren Schritt an diese Polymere kovalent gebunden. Problematisch bei dieser Oberflächenfunktionalisierung ist, dass mehrere Schritte zur Immobilisie­ rung der Erkennungselemente an der Oberfläche durchgeführt werden müssen und die Instabilität der Silanbindung an die Wellenleiteroberflächen bei pH < 9.
Die Erkennungselemente können auch an Polymere gebunden werden, die ohne vo­ rangegangene Silanisierung direkt auf die Wellenleiterschichten aufgebracht werden. Geladene Copolymere basierend auf Polylysin und Polyethylenglycol adsorbieren elektrostatisch auf einige Metalloxid Oberflächen13, wie TiO2, Si0,4Ti0,6O2 und Nb2O5. Mit Hilfe von optischen Wellenleitern konnte gezeigt werden, dass diese Polymere die unspezifische Bindung von Proteinen an Wellenleiteroberflächen mi­ nimiert. Eine Verwendung dieser Copolymere in der Biosensorik wird von den Auto­ ren diskutiert. Ein Nachteil dieser Methode stellt die Instabilität dieser Schichten gegenüber pH-Werten von kleiner 3 und größer 9, sowie gegenüber hohen Salzkon­ zentrationen dar, da unter diesen Bedingungen das elektrostatisch gebundene Poly­ mer von der Oberfläche desorbiert.
Polymere, die entweder mit photoaktivierbaren Gruppen derivatisiert sind14 oder zu­ sammen mit Photocrosslinkern inkubiert werden15,16, können per Photoreaktion di­ rekt auf die Wellenleiteroberfläche aufgebracht und miteinander vernetzt werden. Diese Polymerschichten weisen eine geringe unspezifische Adsorption von Proteinen auf und sind über einen weiten Bereich von Reaktionsbedingungen stabil. Die Er­ kennungselemente können entweder während der Photoreaktion gebunden werden oder nach der Photoreaktion. Für die zuletzt beschriebene Immobilisierung werden Polymere verwendet, die neben den photoreaktiven Gruppen auch funktionelle Gruppen tragen, die eine kovalente Immobilisierung der Erkennungselemente er­ möglichen. Die photoreaktiven Verbindungen müssen entweder per Spotter oder Spincoating auf die Oberfläche aufgebracht und dort aufkonzentriert oder einge­ trocknet werden. Dabei kann es zur partiellen Entnetzung der Wellenleiteroberfläche kommen, was in einer unvollständigen Bedeckung resultiert.
In der wissenschaftlichen Literatur wird das Beschichten von Ta2O5 Wellenleiter­ oberflächen mit langkettigen Alkylphosphaten der allgemeinen Formel H2O3P-O-(CH2)n-CH3 beschrieben17. Es konnte gezeigt werden, dass diese langketti­ gen Phosphate dicht gepackte Monoschichten (sogenannte self-assembled monolay­ ers) auf der Oberfläche der Wellenleiter ausbilden. Ohne weitere Darstellung von Experimenten wurde vorgeschlagen ω-funktionalisierte langkettige Alkylphosphate in der Biosensorik zu verwenden, wobei die funktionelle Gruppe in ω-Position von der Wellenleiteroberfläche weg zeigen soll und über diese funktionelle Gruppe Er­ kennungselemente gebunden werden könnten.
Im US-Patent 4 904 63418 wird ein aktives Material beschrieben, das als Adsorbens verwendet werden kann. Dieses Material besteht aus einer Metalloxid/-hydroxid O­ berfläche und einer chemisch daran gebundenen Monolage eines phosphorhaltigen organischen Materials. Das phosphorhaltige organische Material wird dort wie folgt näher spezifiziert:
  • - das organische Material besitzt 1-2 phosphorhaltige Gruppen.
  • - die Phosphorhaltigen Gruppen haben die allgemeine Formel RR'PO(OH) oder RR'PO(OH), wobei R aus einer bis 30 kohlenstoffhaltigen Gruppen besteht und R' entweder aus Wasserstoff oder aus einer bis 30 kohlenstoffhaltigen Gruppen besteht.
  • - R oder R' kann auch ein organisches Radikal aus der Gruppe von lang- oder kurzkettigen aliphatischen Kohlenwasserstoffen, aromatischen Kohlenwasser­ stoffen, Carbonsäuren, Aldehyden, Ketonen, Aminen, Amiden, Tioamiden, Imi­ den, Lactamen, Anilinen, Pyridinen, Piperidinen, Carbohydraten, Estern, Lacto­ nen, Ethern, Alkenen, Alkinen, Alkoholen, Nitrilen, Oximen, Organosiliconen, Harnstoffen, Thioharnstoffen, Perfluoro-Verbindungen (organisch), Perchloro- Verbindungen, Perbromo-Verbindungen und Kombinationen dieser Gruppen.
  • - R oder R' kann auch eine funktionelle Gruppe an einer Position im Molekül be­ sitzen, die von der phosphorhaltigen Gruppe entfernt ist. Die funktionelle Gruppe kann eine Carboxyl-, Glucose-, Cyano, Cyanat-, Isocyanat, Thiocyanat, Phenyl-, Diphenyl-, tertiäre Butyl-, Sulfonsäure-, Benzylsulfon-, Halogen-, Nitrat-, Phos­ phat-, Phosphinat-, Phosphinit-, Phosphonat, Hydroxymethylamid, Alkoxy­ methylamid, Benzophenon, Azid, Triazen, Acylphosphan-, quartäre Ammoni­ umgruppe oder Kombinationen aus diesen Gruppen sein.
  • - R oder R' kann auch eine Kationaustauschgruppe Gruppe tragen, wie -HSO3, -N(CH3)3Cl, -COONa, -NH2 und -CN.
  • - R kann auch ein Oligomer sein, das aus 2-4 Monomeren aufgebaut ist und ein Molmasse von < 2000 g/mol besitzt.
Als Anwendung wird von einem aktiven Material gesprochen, das als Adsorbent geeignet ist. Weitere erwähnte Anwendungen sind:
  • - Trägermaterial für die Chromatographie.
  • - Ionenaustauschermaterial.
  • - Kopplungselement für biologisches Material wie Enzymen, Antikörper, Zellen, Hefen, Proteine, Mikroben, Pharmazeutika, Vakzine.
  • - Beschichtung von Piezokristallen.
  • - Beschichtungen zur Passivierung von biologischen Implantaten (Knochen etc.).
  • - Additive von medizinischen Produkten.
In der Patentanmeldung GB 2 221 46619 werden von dem selben Autor biologisch aktive Partikel beschrieben, die aus einem Metalloxid/-hydroxid Kern aufgebaut sind, an dessen Oberfläche funktionalisierte Organophosphorverbindungen gebunden sind, wie sie auch in US-Patent 4 904 634 beschrieben sind. Das Patent bezieht sich aus­ schließlich auf biologisch aktive Partikel.
Im US-Patent 4 308 07920 werden Korrosionsinhibitoren für Aluminiumoxidober­ flächen beschrieben. Als Inhibitoren werden Aminophosphonate verwendet, die fol­ gende allgemeine Struktur besitzen: NR3, NHR2, R'NR2, (CH2NR2)2 und R2NCH2CH2NRCH2CH2NR2, wobei R CH2PO(OH)2 ist und R' eine Alkylkette mit 1-5 Kohlenstoffatomen. Alternative Anwendungen werden nicht beschrieben.
In der wissenschaftlichen Literatur werden Polyoxyalkylen-diphosphonate beschrie­ ben, mit deren Hilfe Calciumcarbonat21 und Magnetit-Nanopartikel22 besser disper­ giert werden können. Dafür werden Polymere der Struktur H-(OCH2CH2)n-N(CH3)-CH2-PO3H2 und H-(OCH2CH2)n-N(CH2PO3H2)2 mit 20 < n < 70 verwendet, die an der Oberfläche der Nanopartikel eine Polymerschicht aufbauen. Werden diese Polymere bereits bei der Synthese der Nanopartikel zuge­ setzt beobachtet man eine enge Größenverteilung. Eine weitere chemische Modifizie­ rung und eine Bindung biologisch aktiver Agenzien an diese polymerbeschichteten Nanopartikel wird diskutiert.
Abgesehen von den im Stand der Technik beschriebenen zu vermeidenden Nachtei­ len werden bei der Verwendung von optischen Wellenleitern als Bio- oder Chemo­ sensoren an die Grenzfläche Wellenleiter zu Detektionsmedium hohe Anforderungen gestellt:
  • - Unter den Reaktionsbedingungen der Erkennungsreaktion muss die Grenzfläche Wellenleiter Detektionsmedium stabil sein.
  • - Erkennungselemente müssen innerhalb der Reichweite des evaneszenten Feldes des Wellenleiters immobilisiert werden.
  • - Unter den Reaktionsbedingungen der Erkennungsreaktion muss die Immobili­ sierung der Erkennungselemente stabil sein.
  • - Die Funktionalität der Erkennungselemente muss auch nach der Immobilisierung noch vorhanden sein.
  • - Damit nur die spezifische Erkennungsreaktion durch den Signalwandler detek­ tiert wird, muss jede Art von unspezifischer Bindung der zu erkennenden Ele­ mente an die Grenzfläche Wellenleiter Detektionsmedium unterdrückt werden.
Gegenstand der Erfindung ist ein phosphorhaltiges Polymer nach Anspruch 1.
Das erfindungsgemäße Polymer eignet sich zur Beschichtung von dielektrischen Materialien, insbesondere von dielektrischen Wellenleiteroberflächen. Die Dicke der Beschichtung beträgt üblicherweise zwischen 0,5 und 700 nm, bevorzugt zwischen 0,5 und 200 nm, insbesondere zwischen 0,5 und 10 nm.
Das erfindungsgemäße phosphorhaltige Polymer enthält verschiedene funktionelle Gruppen oder Segmente, um die genannten Anforderungen an die Wellenleiter­ beschichtung zu erfüllen:
  • - Die Polymerkomponente P.
  • - Die phosphorhaltigen Gruppen A des Polymers, die eine stabile Bindung des Polymers an die Oberfläche des Wellenleiters gewährleisten. Dabei sind vor­ zugsweise zwischen 0,001 und 10 Milliäquivalente (mEq) phosphorhaltige Grup­ pen pro Gramm Polymer vorhanden, insbesondere 0,01 bis 5 mEq/g, besonders bevorzugt 0,1 bis 3 mEq/g.
  • - Die funktionellen Gruppen F des Polymers, über die Erkennungselemente direkt oder mit Hilfe eines Crosslinkers kovalent, koordinativ oder über eine andere chemische Bindung an das Polymer und somit an die Oberfläche des Bio- oder Chemosensors immobilisiert werden können. Dabei sind vorzugsweise zwischen 0,001 und 20 Milliäquivalente (mEq) funktionelle Gruppen pro Gramm Polymer vorhanden, insbesondere 0,01 bis 10 mEq/g, besonders bevorzugt 0,5 bis 10 mEq/g.
  • - Die Segmente U, die die unspezifische Bindung von Proteinen etc. an das Poly­ mer und damit an den Wellenleiter unterdrücken. U kann in dem Polymer fehlen, wenn die Unterdrückung der unspezifischen Bindung bereits durch die Polymerkomponente erreicht wird. Dabei sind vorzugsweise zwischen 0,001 und 20 Milliäquivalenten (mEq) Segmente U pro Gramm Polymer vorhanden, insbe­ sondere 0,01 bis 10 mEq/g, besonders bevorzugt 0,5 bis 10 mEq/g.
Polymerkomponente P
Die Polymere können linear, verzweigt oder vernetzt sein und eine mittlere Molmas­ se von 1000 bis 10 000 000 g/mol, vorzugsweise 2100 bis 1 000 000 g/mol, beson­ ders bevorzugt 5000 bis 500 000 g/mol, äußerst bevorzugt 5000 bis 300 000 g/mol, insbesondere 10 000 bis 150 000 g/mol aufweisen. Sie können statistisch oder blockweise aufgebaut sein. Typischerweise handelt es sich dabei um hydrophile Po­ lymere, wobei im Rahmen der erfindungsgemäßen Lehre unter einem hydrophilen Polymer ein mit Wasser bzw. wässrigen Lösungen benetzbares oder quellbares Po­ lymer verstanden wird. Beispiele dafür sind:
  • - Polyvinylalkohole, Polyvinylamin, Polyallylamin, Polyethylenimin, Polyacrylate, Polyacrylamide, Imide von Polymaleinsäureanhydrid-alt-methylvinylether oder Derivate davon.
  • - Lineare Polyethylenglycole, Polypropylenglycole oder Derivate davon.
  • - Verzweigte oder sternförmige Polyethylenglycole wie in US 5 171 264 beschrie­ ben23 oder Derivate davon.
  • - Polyharnstoffe, Polyurethane, Polyester, Polycarbonate, Polyhydroxycarbon­ säuren oder Derivate davon, die aus hydrophilen Diolen/Polyolen und/oder Dia­ minen/Polyaminen aufgebaut sind. Die hydrophilen Diole/Polyole können Poly­ ethylenglycole, Polypropylenglycole etc. sein. Die Diamine/Polyamine können Jeffamine, Polyethylenimine, Polyvinylamin, Polyallylamin, Polyethylenimin etc. sein.
  • - Polysaccharide wie Cellulose, Stärke, Agarose, Dextran, Chitosan, Hyaloronsäu­ re oder Derivate davon, insbesondere Hydroxyalkylderivate oder saure Halbester.
  • - Polypeptide oder Derivate davon, die aus einer oder mehreren verschiedenen A­ minosäuren aufgebaut sind, wie z. B. Polylysin, Polyphenylalaninlysin, Polyglutamat, Polymethylglutamatglutamat, Polyphenylalaninglutamat, Polyserin, Po­ lyglycin, Polyseringlycerin etc.
  • - Verzweigte Polyole auf Glycidolbasis wie in der Patentanmeldung EP 0 116 978 beschrieben oder Derivate davon.
Phosphorhaltige Gruppen A
Eine stabile Verankerung des Polymers auf der Wellenleiteroberfläche wird durch mehrere phosphorhaltige Gruppen erreicht, die direkt oder über einen Spacer S an ein Kohlenstoffatom der Polymerkomponente gebunden sind.
Die Gruppen A genügen vorzugsweise der Formel
A = SsYp,
in der
p für die Zahl 1 und
s für die Zahl 0 (d. h. A = Y) oder 1 (d. h. A = SY) steht
oder
p für die Zahl 2, 3, 4, 5 oder 6 und
s für die Zahl 1 steht (d. h. A = SYp)
und in der die Gruppe bzw. Gruppen Y aus folgenden phosphorhaltigen Radikale ausgewählt ist bzw. sind:
O(R'O)PO2H, -P(R'O)O2H, -N(CH2-P(R'O)O2H)2, -N(R')-CH2-P(R'O)O2H, -CH(P(R'O)O2H)N(CH2-P(R'O)O2H)2, -CH(CH2-P(R'O)O2H)2, -CR'(CH2-P(R'O)O2H)2, -C(CH2-P(R'O)O2H)3,
wobei R' für -H, -CH3 oder -C2H5 steht.
Vorzugsweise enthält das Polymer eine oder mehrere der folgenden Gruppen Y:
-O(R'O)PO2H, -P(R'O)O2H, -N(CH2-P(R'O)O2H)2,
insbesondere -N(CH2-P(R'O)O2H)2,
wobei R' bevorzugt für -H steht.
Der Spacer S ist direkt an ein C-Atom des Polymers gekoppelt und trägt p gleiche oder unterschiedliche phosphorhaltige Radikale Y. Erfindungsgemäß bevorzugt sind folgende Spacer (Gruppe(n) Y sind mit angegeben):
-(CH2)q-(O-CH2-CH2)r-Y, -(CH2)q-(O-CH2-CH2-CH2)r-Y, -(CH2)q-(O-CH2-CH2)r-C6H4Y, -(CH2)q-(O-CH2CH2)r-C6H3Y2, -(CH2)q-(O-CH2-CH2)r-C6H2Y3,
wobei q für Zahlen von 0 bis 20 und r für Zahlen 0 bis 100 steht.
Bevorzugt sind folgende Gruppen A, die direkt an ein C-Atom des Polymers gekop­ pelt sind:
-PO3H2, -NH-CH2-CH2-PO3H2, -CH2-N(CH2-PO3H2)2, -N(CH2-PO3H2)2,
-(CH2)4-N(CH2-PO3H2)2, -OPO3H2.
Funktionelle Gruppen F zur Immobilisierung von Erkennungselementen
F steht für funktionelle Gruppen, die direkt an ein Kohlenstoffatom des Polymers gebunden sind, und über die Erkennungselemente direkt oder mit Hilfe eines Cross­ linkers kovalent, koordinativ oder über eine andere chemische Bindung an das Poly­ mer und somit an die Oberfläche des Bio- oder Chemosensors immobilisiert werden können. Die direkte Kopplung der Erkenungselemente kann vor der Beschichtung der Wellenleiter mit dem Polymer erfolgen oder danach. Typische funktionelle Gruppen, um Erkennungselemente kovalent zu immobilisieren, sind z. B.:
Carbonsäure, Carbonsäureester, Carbonsäurechlorid, Carbonsäureanhydrid, Carbon­ säurenitrophenylester, Carbonsäurenitrophenylester, Carbonsäure-N-hydroxy­ sucinimid, Carbonsäureimidazolid, Carbonsäure-pentafluorophenylester, Hydroxy, Toluolsulfonyl, Trifluoromethylsulfonyl, Epoxy, Aldehyd, Keton, β-Dicarbonyl, Isocyanat, Thioisocyanat, Nitril, Amin, Aziridin, Hydrazin, Hydrazid, Nitro, Thiol, Disulfid, Thiosulfit, Halogen, Jodacetamid, Bromacetamid, Chloracetamid, Borsäu­ reester, Maleimid, α,β-ungesättigte Carbonyle, Phosphat, Phosphonat, Hydroxy­ methylamid, Alkoxymethylamid, Benzophenon, Azid, Triazen, Acylphosphan.
Alternativ können die Erkennungselemente auch koordinativ an das Polymer immo­ bilisiert werden, Typische Gruppen dafür sind zum Beispiel:
Iminodiessigsäure, Nitrilotriessigsäure.
Alternativ können biochemische Erkennungsreaktionen genutzt werden, um Erken­ nungselemente an das Polymer zu immobilisieren. Dazu können folgende Gruppen an das Polymer gebunden werden:
StrepTag24, Digoxin, Digoxigenin, Biotin, Thiobiotin, Fluorescein, Dinitrophenol, Streptavidin, Avidin, etc.
Alternativ können vor oder nach der Beschichtung der Wellenleiter Crosslinker an das Polymer gebunden werden. Diese Crosslinker können lineare, verzweigte oder vernetzte Moleküle, Oligomere oder Polymere mit einer Molmasse bzw. mittleren Molmasse von 50 bis 50 000 sein, die zwei oder mehr identische oder verschiedene funktionelle Gruppen tragen, oder andere kommerzielle Crosslinker sein. Diese Crosslinker lassen sich allgemein mit der Formel
P1(F1)m(F2)n mit m, n = 0, 1, 2, . . . 100, bevorzugt mit m + n ≧ 2, bevorzugt mit m, n = 1, 2 oder 3 beschreiben.
P1 kann sein:
  • - Lineare oder verzweigte Alkyl- oder Arylreste mit 1-10 C-Atomen.
  • - Lineare Polyethylenglycole, Polypropylenglycole, Copolymerisate dieser Poly­ mere oder Derivate davon.
  • - Verzweigte oder sternförmige Polyethylenglycole wie in US 5 171 264 beschrie­ ben25 oder Derivate davon.
  • - Polysaccharide wie Cellulose, Stärke, Agarose, Dextran, Chitosan, Hyaloronsäu­ re oder Derivate davon.
  • - Polypeptide oder Derivate davon, die aus einer oder mehreren verschiedenen Amino­ säuren aufgebaut sind, wie z. B. Polylysin, Polyphenylalaninlysin, Polyglu­ tamat, Polymethylglutamatglutamat, Polyphenylalaninglutamat, Polyserin, Po­ lyglycin, Polyseringlycerin etc.
  • - Verzweigte Polyole oder Oligoole auf Glycidolbasis wie in der Patentanmeldung EP 0 116 978 beschrieben oder Derivate davon.
F1 sind funktionelle Gruppen, die eine Kopplung des Crosslinkers an die funktionel­ len Gruppen F des Polymers erlauben. F2 sind funktionelle Gruppen, an die Erken­ nungselemente über eine kovalente, koordinative oder über eine andere chemische Bindung gebunden werden können. F1 und F2 können gleiche oder unterschiedliche funktionelle Gruppen sein. Beispiele für die Gruppen F1 und F2 sind folgende funk­ tionelle Gruppen:
Carbonsäure, Carbonsäureester, Carbonsäurechlorid, Carbonsäureanhydrid, Car­ bonsäurenitrophenylester, Carbonsäure-N-hydroxysucinimid, Carbonsäureimidazo­ lid, Carbonsäure-pentafluorophenylester, Hydroxy, Toluolsulfonyl, Trifluoromethyl­ sulfonyl, Epoxy, Aldehyd, Keton, β-Dicarbonyl, Isocyanat, Thioisocyanat, Nitril, Amin, Aziridin, Diazirin, Hydrazin, Hydrazid, Nitro, Thiol, Dithiol, Thiosulfit, Ha­ logen, Jodacetamid, Bromacetamid, Chloracetamid, Borsäureester, Maleimid, α,β- ungesättigte Carbonyle, Phosphat, Phosphonat, Hydroxymethylamid, Alkoxymethyl­ amid, Benzophenon, Azid, Triazen, Acylphosphan.
Segmente U zur Unterdrückung von unspezifischer Bindung
Das Polymer kann Segmente U besitzen, die die unspezifische Bindung von Protei­ nen etc. an das Polymer und damit an den Wellenleiter unterdrücken. Diese Seg­ mente sind kovalent an der Polymereinheit P angebunden und können hydrophile lineare, verzweigte oder vernetzte Oligomere oder Polymere mit einer Molmasse bzw. mittleren Molmasse von 100 bis 10 000 sein. Beispiele für solche Segmente sind:
  • - Lineare Oligo- oder Polyethylenglycole, Oligo- oder Polypropylenglycole, Co­ polymerisate dieser Oligomere bzw. Polymere oder Derivate davon.
  • - Verzweigte oder sternförmige Oligo- oder Polyethylenglycole wie in US 5 171 264 beschrieben26 oder Derivate davon.
  • - Oligo- oder Polysaccharide wie Cellulose, Stärke, Agarose, Dextran, Chitosan, Hyaloronsäure oder Derivate davon.
  • - Oligo- oder Polypeptide oder Derivate davon, die aus einer oder mehreren ver­ schiedenen Aminosäuren aufgebaut sind, wie z. B. Polylysin, Polyphenylalaninly­ sin, Polyglutamat, Polymethylglutamatglutamat, Polyphenylalaninglutamat, Po­ lyserin, Polyglycin, Polyseringlycerin etc.
  • - Verzweigte Polyole oder Oligoole auf Glycidolbasis wie in der Patentanmeldung EP 0 116 978 beschrieben oder Derivate davon.
Diese Segmente können in dem Polymer fehlen, wenn die Unterdrückung der unspe­ zifischen Bindung bereits durch die Polymerkomponente erreicht wird.
Herstellung des Polymers
Das erfindungsgemäße Polymer kann hergestellt werden, indem z. B. unterschiedliche Monomere die die Gruppen A, F und U enthalten nach Verfahren, die dem versierten synthetischen Chemiker bekannt sind, copolymerisiert werden. So kann das Polymer z. B. durch Copolymerisation von Vinylphosphonsäure, Polyethylenglykolmethy­ letheracrylat und Acrylsäure hergestellt werden. Vor oder nach Aufbringen des Po­ lymers auf die Wellenleiteroberfläche kann dann das Erkennungselement gebunden werden. Dazu werden die Carbonsäuregruppen durch Umsetzung z. B. mit Carbodii­ miden aktiviert und dann mit nukleophilen funktionellen Gruppen des Erkennungs­ elementes umgesetzt, was zu einer kovalenten Anbindung des Erkennungselementes an das Polymer führt.
Alternativ können aber auch nach bekannten Verfahren Polymere synthetisiert wer­ den, die identische oder unterschiedliche funktionelle Gruppen F besitzen. In weite­ ren Schritten können dann die phosphorhaltigen Gruppen A und gegebenenfalls Segmente U eingeführt werden. Dabei wird darauf geachtet, dass nur ein bestimmter Teil der Gruppen F umgesetzt wird. Über die verbleibenden Gruppen F können dann die Erkennungselemente gebunden werden. Bei Polymeren, die z. B. Hydroxylgrup­ pen als funktionelle Gruppen F tragen, können durch die Umsetzung mit Polyphos­ phorsäure die phosphorhaltigen Gruppen A erzeugt werden. Dabei wird nur ein Teil der Hydroxylgruppen umgesetzt. Vor oder nach Aufbringen des Polymers auf die Wellenleiteroberfläche kann dann das Erkennungselement gebunden werden. Dazu werden die Hydroxylgruppen durch Umsetzung z. B. mit Toluolsulfonsäurechlorid aktiviert und dann mit nukleophilen funktionellen Gruppen des Erkennungselementes umgesetzt, was zu einer kovalenten Anbindung des Erkennungselementes an das Polymer führt.
Das Polymer kann z. B. auch aus Polymeren hergestellt werden, die Carbonsäure­ gruppen oder Derivate davon tragen. Durch Umsetzung z. B. mit Aminoethyl­ phosphonsäure oder H2N-(C6H4)2-N(CH2PO3H2)2. werden die phosphorhaltigen Gruppen A eingeführt. Dabei wird nur ein Teil der Carbonsäuregruppen umgesetzt. Vor oder nach Aufbringen des Polymers auf die Wellenleiteroberfläche kann dann das Erkennungselement gebunden werden. Dazu werden die Carbonsäuregruppen durch Umsetzung z. B. mit Carbodiimiden aktiviert und dann mit nukleophilen funk­ tionellen Gruppen des Erkennungselementes umgesetzt, was zu einer Kovalenten Anbindung des Erkennungselementes an das Polymer führt.
Werden aminhaltige Polymere wie z. B. Polyethylenimin, Polyvinylamin, Polyally­ lamin oder Polylysin nach Mannich-Mödritzer mit Formaldehyd und phosphoriger Säure umgesetzt, können so die phosphorhaltigen Gruppen A eingeführt werden. Dabei wird nur ein Teil der Amingruppen umgesetzt. Vor oder nach Aufbringen des Polymers auf die Wellenleiteroberfläche kann dann das Erkennungselement gebunden werden. Dazu werden die Amingruppen durch Umsetzung z. B. mit einem bi­ funktionellen Crosslinker wie Ethylenglycolbissuccinimidylsuccinat umgesetzt. Da­ bei werden aktivierte Carbonsäuregruppen eingeführt, an die nukleophile Gruppen des Erkennungselementes binden können.
Aufbringung des Polymers auf die Wellenleiter
Die phosphorhaltigen Gruppen A eignen sich bevorzugt für die Verankerung des Polymers auf Wellenleitern aus Materialien wie TiO2, Ta2O5, ZrO2, HfO2, Al2O3, SiO2 (Si(Ti)O2), In2O3/SnO2 (ITO), Aluminumsilicate, Nb2O5, Vanadiumoxide, oder Mischungen dieser Materialien. Die Wellenleitermaterialien können aber auch Oxide oder Hydroxide folgender Elemente sein, die Oxide oder Hydroxide bilden können: Sc, Y, Ti, Zr, Hf, V, Nb, Ta, Cr, Mo, W, Mn, Tc, Re, Fe, Ru, Os, Co, Rh, Ir, Ni, PD, Pt, Cu, Ag, Au, Zn, Cd, Hg, B, Al, Ga, In, T1, Ge, Sn, Pb, As, Sb, Bi, Lanthanide, Actinide und Mixturen davon ebenso wie Mixturen von Gruppe IIa (Be, Mg, Ca, Sr, Ba, Ra) und VIb (Se, Te, Po)).
Das Polymer wird aus organischer oder wässriger Lösung auf die Wellenleiterober­ flächen aufgebracht. Dies kann durch Inkubation in der Lösung, Tauchen, Sprühen, Spotten, Spincoating oder ähnliche übliche Verfahren geschehen. Typischerweise werden Lösungen zwischen 0,001 und 1000 g/l, insbesondere zwischen 0,1 und 10 g/l, verwendet und die Wellenleiteroberflächen bei Temperaturen zwischen 0 und 200°C, insbesondere zwischen 20 und 30°C, beschichtet. Die Inkubationszeit der Wellenleitermaterialien mit den Polymer-Lösungen kann zwischen 10 s und 48 h liegen, typischerweise zwischen 10 min und 24 h. Nach der Inkubation werden die Wellenleiter mit organischen Lösungsmitteln oder wässrigen Lösungen gespült und gegebenenfalls weiter derivatisiert.
Immobilisierung der Erkennungselemente am Polymer
Erkennungselemente können direkt oder mit Hilfe eines Crosslinkers kovalent, koor­ dinativ oder über eine andere chemische Bindung an die funktionellen Gruppen F des Polymers und somit an die Oberfläche des Bio- oder Chemosensors immobilisiert werden. Die direkte Kopplung der Erkenungselemente kann vor der Beschichtung der Wellenleiter mit dem Polymer erfolgen oder danach. Die Erkennungselemente können über eigene funktionelle Gruppen wie Carbonsäure, Carbonsäureester, Car­ bonsäurechlorid, Carbonsäureanhydrid, Carbonsäurenitrophenylester, Carbonsäure- N-hydroxysucinimid, Carbonsäureimidazolid, Carbonsäure-pentafluorophenylester, Hydroxy, Toluolsulfonyl, Trifluoromethylsulfonyl, Epoxy, Aldehyd, Keton, β- Dicarbonyl, Isocyanat, Thioisocyanat, Nitril, Amin, Aziridin, Hydrazin, Hydrazid, Nitro, Thiol, Disulfid, Thiosulfit, Halogen, Jodacetamid, Bromacetamid, Chlorace­ tamid, Borsäureester, Maleimid, α,β-ungesättigte Carbonyle, Phosphat, Phosphonat, Hydroxymethylamid, Alkoxymethylamid, Benzophenon, Azid, Triazen, Acylphosphan, an die funktionellen Gruppen F des Polymers kovalent gebunden wer­ den. Die Kombination welche funktionelle Gruppe des Erkennungselementes mit welcher funktionellen Gruppe des Polymers reagiert ergibt sich aus den dem Chemi­ ker bekannten Reaktionsmöglichkeiten zwischen den funktionellen Gruppen.
Proteine als Erkennungselemente können z. B. über ihre Aminosäureseitenketten an dem Polymer immobilisiert werden. Speziell Aminosäuren wie z. B. Lysine, Cystei­ ne, Serine, Tyrosine, Histidine, Glutamate, Aspartate, die an der Oberfläche eines Proteins lokalisiert sind besitzen funktionelle Gruppen in ihren Seitenketten, die eine kovalente Bindung mit den funktionellen Gruppen des Polymers eingehen können. Funktionelle Gruppen können auch in den Erkennungselemente auch durch Derivati­ sierung (Phosphorylierung von Tyrosinen), Oxidation (z. B. Oxidation von Diolein­ heiten glycosilierter Proteine zu Aldehydgruppen), Reduktion (z. B. von Disulfidbrü­ cken zu Thiolen) oder Kopplung eines Crosslinkers erzeugt werden.
Neben der kovalenten Immobilisierung der Erkennungselemente an das Polymer können die Erkennungselemente auch koordinativ an das Polymer gebunden werden. Mit Methoden der Molekularbiologie können z. B. Proteine wie Enzyme, Antikörper­ fragmente und Rezeptoren mit speziellen Affinitätssequenzen wie z. B. dem 6×Histidin-Tag27 hergestellt werden. Diese Affinitätssequenzen besitzen eine hohe Affinität und Spezifität zu Metallionenkomplexen wie z. B. Nickel Nitrilotriessigsäu­ re oder Kupfer Iminodiessigsäure, die als funktionelle Gruppe F in das Polymer ein­ gebracht sein kann.
Alternativ können auch biochemische Erkennungsreaktionen genutzt werden, um Erkennungselemente an das Polymer zu immobilisieren. Die sehr spezifische und hochaffine Bindung von Biotin an Streptavidin28 kann zur Immobilisierung von Er­ kennungselementen an das Polymer genutzt werden. Dazu müssen die funktionellen Gruppen F des Polymer z. B. Streptavidin sein. Das Erkennungselement wird dann mit Biotin funktionalisiert und kann so an das Polymer gebunden werden. Alternativ kann das Erkennungselement molekularbiologisch oder chemisch mit einer kurzen Aminosäuresequenz versehen werden, dem sogenannten StrepTag24, der ebenfalls eine hohe Spezifität und Affinität für Streptavidin aufweist.
Vorteile
Multifunktionelle Polymere zur Bio- und Chemofunktionalisierung chemisorbieren aus organischer oder wässriger Lösung auf Wellenleiteroberflächen. Sie bilden auf­ grund der spezifischen Bindung der phosphorhaltigen Gruppen an Wellenleitermate­ rialien eine stabile Schicht auf dem Wellenleiter aus. Die Bindung ist über einen weiten pH-Bereich (ph = 1 bis pH = 14), Temperaturbereich (0°C bis 100°C) wie auch gegenüber hohen Salzkonzentrationen (1 M) stabil. Auch die Anwesenheit von De­ tergenzien in der Reaktionslösung führt nicht zu einer Desorption des Polymers von der Wellenleiteroberfläche. Da das Polymer über die phosphorhaltigen Gruppen spe­ zifisch auf die Wellenleiteroberfläche gebunden werden, kann ganz im Sinne einer Chemisorption nur eine Monolage an Polymer auf der Oberfläche aufgebracht werden. Die Dicke der Polymerschichten auf der Oberfläche ist somit selbstlimitierend und kann über die mittlere Molmasse und die chemische Struktur des Polymers ge­ zielt eingestellt werden. Damit kann sichergestellt werden, dass die Erkennungsele­ mente innerhalb des evaneszenten Lichtfeldes und somit im sensitiven Detektionsbe­ reich des Signalwandlers immobilisiert werden.
Spezielle Segmente des Polymers bzw. die Polymerkomponente verhindern sehr ef­ fektiv die unspezifische Bindung von Proteinen und anderen organischen wie anor­ ganischen Verbindungen an die Wellenleiteroberflächen. Damit ist es möglich sehr spezifisch nur die gewünschte Erkennungsreaktion mit Hilfe des Signalwandlers zu detektieren. Somit wird sowohl die Spezifität des Sensors erhöht wie auch das Sig­ nal-Rausch-Verhältniss deutlich verbessert.
Die Erkennungselemente werden über kovalente, koordinative oder andere chemi­ sche Bindungen stabil an das Polymer gebunden. Eine Desorption der Erkennungs­ elemente vom Polymer wird so vermieden. Ein weiterer Effekt der sehr geringen unspezifischen Wechselwirkung des Polymers mit Proteinen und anderen organi­ schen Molekülen stellt die hohe Aktivität der immobilisierten Erkennungselemente dar. Die Erkennungselemente sind sehr spezifisch an das Polymer gebunden, weitere unspezifische Wechselwirkungen der Erkennungselemente mit dem Polymer, die zu einer Verringerung der Aktivität der Erkennungselemente führen könnten, treten nicht bzw. nur in sehr geringen Maße auf.
Verwendung
Das Polymer kann auf verschiedenste Wellenleitermaterialien aufgebracht werden. An das Polymer können dann Erkennungselemente unter Erhalt ihrer Aktivität im­ mobilisiert werden. Das Polymer agiert somit als Interface, um Erkennungselementen auf Signalwandlern wie z. B. Wellenleitern zu immobilisieren. Das Polymer ermög­ licht somit die Integration von Erkennungsreaktion und Signalwandler zu einem Sen­ sor. Aufgrund des flexiblen Konzepts des Polymers können die unterschiedlichsten Erkennungselemente immobilisiert werden, so dass der Sensor in der Umweltanaly­ tik, dem Nahrungsmittelbereich, der Human- und Veterinärdiagnostik und dem Pflanzenschutz eingesetzt werden kann, um Analyten qualitativ und/oder quantitativ zu bestimmen. Da das Polymer die unspezifische Bindung von organischen, anorga­ nischen Verbindungen und Makromolekülen an die Sensoroberfläche verhindern, können auch Analyten in komplexen Proben wie z. B. Umgebungsluft, verschmutz­ tem Wasser oder Körperflüssigkeiten ohne oder nur mit geringer vorherige Aufreini­ gung qualitativ oder quantitativ bestimmt werden.
Zusätzlich kann das Polymer auch in der (bio-)chemischen Forschung und Wirkstoff­ suche eingesetzt werden, um mittels eines geeigneten Signalwandlers parallel oder sequentiell die Interaktion zwischen zwei unterschiedlichen Substanzen zu untersu­ chen. Damit kann z. B. die Interaktion von biologisch aktiven Substanzen, wie z. B. potentiellen Wirkstoffen mit Biomolekülen wie Proteinen, Membranrezeptoren, Io­ nenkanälen, DNA, RNA etc. untersucht werden.
Beispiele Beispiel 1 Polymer aus phosponatfunktionellen Copolymeren
Eine Mischung aus 50 g NMP, 5 g Vinylphosphonsäure, 10 g Triethylamin, 15 g Methacryloxyethylacetoacetat, 30 g Polyethylenglykolmethyletheracrylat (Molmasse 750 g/mol), 0,5 g Azobisisobutyronitril und 1,5 g Dodecylmercaptan wurde 6 h auf 65°C erhitzt. Nach dem Abkülen wurde die Lösung in Ethanol auf eine Konzentrati­ on von 0,1 mg Polymer pro ml Lösung eingestellt und die Wellenleiteroberflächen in dieser Lösung 18 h inkubiert. Danach wurden die Wellenleiter mit Ethanol und 10 mM (M = mol/l) NaOH gespült. Es wurde eine Lösung von 2 mg/ml monoklona­ ler Maus-Antikörper gegen Myobglobin in 10 mM Natriumacetatpuffer, eingestellt auf pH = 5, hergestellt und die Wellenleiteroberflächen 2 h darin inkubiert. Es wurde eine Oberflächenkonzentration von Antikörper von 1,5 ng/mm2 erhalten.
Beispiel 2 Polymer aus Phosphatestern von Polyvinylalkohol
Eine Mischung aus 50 g einer 10%igen Lösung von Polyvinylalkohol (Polyvinyl­ acetat mit einem Verseifungsgrad von 88% und einer Höppler-Viskosität der 4%igen Lösung in Wasser von 18) in DMSO und 0,1% Polyphosphorsäure wurde 15 min auf 100°C erhitzt. Nach dem Abkülen wurden 10 g Bernsteinsäureanhydrid zu der Lösung gegeben und bei 21°C für 3 h gerührt. Im nächsten Schritt wurde die Lösung in Ethanol auf eine Konzentration von 1 mg Polymer pro ml Lösung einge­ stellt und die Wellenleiteroberflächen in dieser Lösung 18 h inkubiert. Danach wur­ den die Wellenleiter mit Ethanol und 10 mM NaOH gespült. Die Oberfläche wurde 10 min in einer Lösung von 1 M N-Hydroxysuccinimid und 1 M N-Dimethyl­ aminopropyl-N'-ethyl-carbodiimid-hydrochlorid in Reinstwasser inkubiert und da­ nach mit Reinstwasser gespült. Es wurde eine Lösung von 2 mg/ml monoklonaler Maus-Antikörper gegen Myobglobin in 10 mM Natriumacetatpuffer, eingestellt auf pH = 5, hergestellt und die Wellenleiteroberflächen 2 h darin inkubiert. Es wurde eine Oberflächenkonzentration von Antikörper von 2,5 ng/mm2 erhalten.
Beispiel 3 Polymer aus imidisierten MSA-Copolymeren
Eine Mischung aus 9,5 g 2-(2-Aminoethoxy)-ethanol, 1,11 g Aminomethanphos­ phonsäure, 1 g Triethylamin und 100 ml Wasser wurde portionsweise bei 70°C mit 15,6 g Polymaleinsäureanhydrid-alt-methylvinylether (MW (mittlere Molmasse) = 216 000 g/mol) versetzt. Nach dem Abkülen wurde die Lösung in Ethanol auf eine Konzentration von 10 mg Polymer pro ml Lösung eingestellt und die Wellenleiter­ oberflächen in dieser Lösung 18 h inkubiert. Danach wurden die Wellenleiter mit Ethanol und 10 mM NaOH gespült. Die Oberflächen wurden in einer 10 mg/ml Lö­ sung von Ethylenglycolbissuccinimidylsuccinat in DMSO 30 min inkubiert und da­ nach mit DMSO und Reinstwasser gespült. Es wurde eine Lösung von 2 mg/ml mo­ noklonaler Maus-Antikörper gegen human chorionic Gonadotropin in 10 mM Natri­ umacetatpuffer, eingestellt auf pH = 5, hergestellt und die Wellenleiteroberflächen 2 h darin inkubiert. Es wurde eine Oberflächenkonzentration von Antikörper von 2,0 ng/mm2 erhalten.
Beispiel 4 Polymer aus phosphonatfunktionellen Copolymeren gepfropft mit Polyglycidol Herstellung der Pfropfgrundlage (fettsäuremodifiziertes Polyglycidol)
Eine Mischung aus 28 g Sojaölfettsäure und 74 g Epoxypropanol (Glycidol) wurde 1 h auf 140°C erhitzt und dann innerhalb von 6 h eine Mischung aus 0,4 g Phosphor­ säure und 333,5 g Epoxypropanol hinzudosiert. Dann wurde 16 h bei 140°C nachge­ rührt.
Eine Mischung aus 20 g des zuvor hergestellten fettsäuremodifizierten Polyglycidols, 20 g Methacryloyloxyethylacetoacetat, 2 g Vinylphosphonsäure, 2 g Triethylamin, 42 g NMP und 0,4 g Azobisisobutyronitril wurde 16 h auf 65°C und 1 h auf 100°C erhitzt. Nach dem Abkülen wurde die Lösung in Ethanol auf eine Konzentration von 3 mg Polymer pro ml Lösung eingestellt und die Wellenleiteroberflächen in dieser Lösung 10 h inkubiert. Danach wurden die Wellenleiter mit Ethanol und 10 mM NaOH gespült. Es wurde eine Lösung von 2 mg/ml monoklonaler Maus-Antikörper gegen Myobglobin in 10 mM Natriumacetatpuffer, eingestellt auf pH = 5, hergestellt und die Wellenleiteroberflächen 2 h darin inkubiert. Es wurde eine Oberflächenkon­ zentration von Antikörper von 3,5 ng/mm2 erhalten.
Beispiel 5 Polymer aus acetoacetoxy- und phophatestermodifiziertem Dextran
Eine Mischung aus 10 g Dextran (MW = 40 000 g/mol), 7 g Acetessigsäure-tert- butylester, 100 g DMSO und 0,5 g Polyphosphorsäure wurde 4 h auf 80°C erhitzt. Nach dem Abkülen wurde die Lösung in Ethanol auf eine Konzentration von 1 mg Polymer pro ml Lösung eingestellt und die Wellenleiteroberflächen in dieser Lösung 8 h inkubiert. Danach wurden die Wellenleiter mit Ethanol und 10 mM NaOH ge­ spült. Es wurde eine Lösung von 2 mg/ml Streptavidin in 10 mM Natriumacetatpuf­ fer, eingestellt auf pH = 5, hergestellt und die Wellenleiteroberflächen 2 h darin in­ kubiert. Es wurde eine Oberflächenkonzentration von Streptavidin von 4,5 ng/mm2 erhalten.
Beispiel 6 Polymer aus phosphonatfunktionellem Polylysin
500 mg Poly-L-Lysin-hydrobromid (MW = 150 000 bis 300 000 g/mol), 170 mg phosphorige Säure und 4 ml Wasser wurden auf 100°C erhitzt und dann 324 mg Formalin (37%ig) hinzugegeben. Es wurde 1 h bei 100°C gerührt. Nach dem Abkü­ len wurde die Lösung in Ethanol auf eine Konzentration von 1 mg Polymer pro ml Lösung eingestellt und die Wellenleiteroberflächen in dieser Lösung 2 h inkubiert. Danach wurden die Wellenleiter mit Ethanol und 10 mM NaOH gespült. Die Ober­ flächen wurden mit einer Lösung von 10 mg/ml Carboxymethyldextran (MW = 15 000 g/mol), 0,1 M N-Hydroxysuccinimid und 0,1 M N-Dimethylaminopropyl-N'- ethyl-carbodiimid-hydrochlorid in Reinstwasser 20 min inkubiert. Danach wurden die Oberflächen kurz mit Reinstwasser gespült und sofort mit 0,1 mg/ml einer aminfunktionalisierten DNA (20 Nucleotide) in 10 mM Natriumacetatpuffer (pH = 5) in­ kubiert. Es wurde eine Oberflächenkonzentration von DNA von 0,5 ng/mm2 erhalten.

Claims (16)

1. Phosphorhaltiges Polymer, geeignet zur Beschichtung von dielektrische Ober­ flächen, der allgemeinen Formeln I oder II,
P(A)m(F)n1(U)o1 (I)
P(A)m(UFn2)o2 (II)
in denen
P für eine lineare oder verzweigte, unvernetzte oder vernetzte, homo- o­ der heteropolymere Polymerkomponente,
A für gleiche oder verschiedene, an P gebundene phosphorhaltige Grup­ pen,
m für eine Zahl von 3 bis etwa 1000,
F für gleiche oder verschiedene, direkt oder indirekt an P gebundene funktionelle Gruppen,
n1 für eine Zahl von 1 bis etwa 1000,
n2 für eine Zahl von 1 bis etwa 100,
U für gleiche oder verschiedene, an P gebundene, lineare oder ver­ zweigte, unvernetzte oder vernetzte, aus gleichen oder verschiedenen Monomeren aufgebaute oligomere oder polymere Segmente,
o1 für eine Zahl von 0 bis etwa 1000 und
o2 für eine Zahl von 1 bis etwa 1000 steht.
2. Polymer nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es phosphorhaltige Gruppen A in einer Menge von 0,001 bis 1 mEq (Milliäquivalente), vorzugs­ weise 0,01 bis 5 mEq, insbesondere 0,1 bis 3 mEq, enthält.
3. Polymer nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass es funktio­ nelle Gruppen F in einer Menge von 0,001 bis 20 mEq, vorzugsweise 0,01 bis 10 mEq, insbesondere 0,5 bis 10 mEq, enthält.
4. Polymer nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass es Segmente U in einer Menge von 0,001 bis 20 mEq, vorzugsweise 0,01 bis 10 mEq, insbesondere 0,5 bis 10 mEq, enthält.
5. Polymer nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Polymer eine mittlere Molmasse von 1000 bis 10 000 000 g/mol, vorzugsweise 2100 bis 1000 000 g/mol, besonders bevorzugt 5000 bis 500 000 g/mol, äußerst bevorzugt 5000 bis 300 000 g/mol, insbesondere 10 000 bis 150 000 g/mol aufweist.
6. Polymer nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Polymerkomponente P ein statistisches Copolymer oder Block- Copolymer ist.
7. Polymer nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Polymerkomponente P hydrophil ist.
8. Polymer nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass es phosphorhaltige Gruppen A in Form eines ein bis sechs gleiche oder verschiedene phosphorhaltige Reste tragenden Spacer enthält.
9. Polymer nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass es funktionelle Gruppen F enthält, die kovalente Bindungen, koordinati­ ve Bindungen oder biochemische Erkennungsreaktionen eingehen können.
10. Polymer nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass es funktionelle Gruppen F mit Crosslinkern enthält.
11. Polymer nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Segmente U eine Molmasse bzw. mittlere Molmasse von 100 bis 10 000 aufweisen.
12. Polymer nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Gruppen bzw. Segmente U hydrophil sind.
13. Verwendung eines Polymers nach einem der vorstehenden Ansprüche zur Beschichtung von dielektrischen Materialien, insbesondere von dielektrischen Wellenleitern.
14. Verwendung nach dem vorstehenden Anspruch, dadurch gekennzeichnet, dass das Polymer zur Beschichtung von dielektrischen Materialien, insbeson­ dere von dielektrischen Wellenleitern, aus TiO2, Ta2O5, ZrO2, HfO2 oder Al2O3, bevorzugt aus TiO2 oder Ta2O5, verwendet wird.
15. Optischer Signalwandler mit einem beschichteten dielektrischen Wellenleiter, dadurch gekennzeichnet, dass die Beschichtung aus einem Polymer nach ei­ nem der Ansprüche 1 bis 12 besteht.
16. Verwendung eines optischen Signalwandlers mit einem beschichteten die­ lektrischen Wellenleiter dem vorstehenden Anspruch zur Immobilisierung von chemischen und/oder biochemischen Erkennungselementen.
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