KR100927655B1 - 바이오 감지 센서 - Google Patents

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Abstract

바이오 감지 센서가 제공된다. 이 바이오 감지 센서는 광 발생부, 광 발생부로부터 입사되는 광을 분기하여 각각 바이오 칩 및 기준부로 조사하고, 바이오 칩 및 기준부로부터 각각 반사되는 광들을 하나의 출력광으로 결합하는 광 커플러, 및 출력광을 검출하는 광 검출부로 구성된 감지부, 및 감지부로부터 독립적으로 구성되어 광 커플러에 의해 분기된 광의 경로에 위치하는 바이오 칩을 포함할 수 있다. 감지부는 마이켈슨 간섭계의 구도를 갖는 것을 특징으로 할 수 있다.
바이오, 센서, 간섭계, 마이켈슨, 효소 반응

Description

바이오 감지 센서{Sensor for Biological Detection}
본 발명은 바이오 신호를 측정하기 위한 바이오 감지 센서에 관한 것으로, 더 구체적으로 간섭계를 이용하여 바이오 신호를 광학적으로 측정하는 바이오 감지 센서에 관한 것이다.
본 발명은 정보통신부 및 정보통신연구진흥원의 IT원천기술개발사업의 일환으로 수행한 연구로부터 도출된 것이다[과제관리번호: 2006-S-007-02, 과제명: 유비쿼터스 건강관리용 모듈 시스템].
질병 진단, 신약의 제조 또는 독성 시험 등과 같은 의료 분야뿐만 아니라 환경 오염 물질 탐지, 환경이나 식품에 대한 바이러스(virus) 검출 등 바이오 칩(bio chip)의 응용 분야나 관련 산업은 매우 다양해져 가고 있다.
바이오 칩은 생물에서 유래한 효소, 단백질, 항체, 디엔에이(DeoxyriboNucleic Acid : DNA), 미생물, 동식물 세포 및 기관, 신경 세포 및 기관, 신경 세포 등과 같은 생체 유기물과 반도체나 유리(glass) 같은 무기물을 조합하여 기존의 반도체 칩 형태로 만든 혼성 소자(hybrid device)이다. 생체 분자의 고유한 기능을 활용하고 생체의 기능을 모방함으로써, 감염성 질병을 진단하거나 유전자를 분석하고 새로운 정보 처리용 신기능 소자의 역할을 하는 특징이 있다.
바이오 칩의 종류에 대해서는 생물 분자와 시스템화된 정도에 따라 디엔에이 칩, 알엔에이(RiboNucleic Acid : RNA) 칩, 단백질 칩, 세포 칩, 뉴런(neuron) 칩 등으로 구분될 수 있으며, 시료의 전처리, 생화학 반응, 검출, 자료 해석까지 소형 집적화되어 자동 분석 기능을 갖는 랩온어칩(Lab-on-a-chip)과 같은 각종 생화학 물질의 검출 및 분석 기능을 할 수 있는 '바이오 센서'를 포함하여 광범위하게 정의될 수 있다.
이러한 바이오 신호의 검출에는 생체 시료에 형광 물질, 효소 등과 같은 물질을 표지(tagging)하여 사용하는 표지 방식과 생체 시료의 전기화학 반응이나 표면 플라즈몬 공명(Surface Plasmon Resonance : SPR) 등과 같은 비표지식 형태로 바이오 신호를 검출하는 방식이 존재한다. 표지 방식은 광학적인 신호를 감지하는 것이다. 또한, 형광 물질, 효소 등과 같은 물질을 이용하는 표지 방식은 저농도 감지에 유리하다. 일반적으로 바이오 신호는 저농도로 존재하는 경우가 많기 때문에, 형광 물질, 효소 등과 같은 물질을 이용하는 표지 방식이 주로 사용된다.
바이오 신호를 광학적으로 감지하는 바이오 감지 센서는 다양한 방식 및 구조를 가질 수 있다. 바이오 감지 센서는 표지 물질로부터 발생하는 광학적 신호의 강도를 직접적으로 측정하는 방식과 간섭계를 이용하여 광학적 간섭 신호를 측정하는 방식을 이용할 수 있다.
광학적 신호의 강도를 직접적으로 측정하는 것은 형광 물질로부터 발생하는 형광을 직접 측정하는 것과 표지 물질에 의한 광 강도의 변화를 측정하는 것일 수 있다. 광학적 간섭 신호를 측정하는 것은 영(Young)의 간섭계 또는 마하젠더 간섭계(Mach-Zehnder interferometer)를 이용하여 표지 물질이 표지된 생체 시료와 이에 대한 기준값을 제공하는 기준 시료로부터 나오는 광들 사이의 간섭 특성을 측정하는 것일 수 있다.
표지 물질에 의한 광 강도의 변화를 이용하여 화학적 혹은 생물학적인 성분의 결합을 측정한 바이오 감지 센서는 단일 모드(single mode) 광 섬유(optical fiber)로 이루어진 광 도파로 중 그 일부분이 클래드(clad)가 점차적으로 코어(core)의 직경에 가깝도록 테이퍼(taper)되는 부분과 점차적으로 클래드의 원래 직경으로 테이퍼되는 부분으로 구성되는 광 감지부를 포함한다. 광 감지부에 실레인(silane)과 같은 인식 부분을 부착하여, 인식 부분에서 화학적 혹은 생물학적인 성분의 결합이 이루어지도록 할 수 있다. 광 입력부에서 입력된 광이 광 감지부에 부착된 인식 부분을 통과함에 따라, 광 강도가 변화되고, 이를 광 출력부에서 검출한다. 즉, 바이오 감지 센서는 입력된 광과 출력된 광 사이의 강도의 차이를 통해 화학적 혹은 생물학적인 성분의 결합 정도를 측정할 수 있다(미국특허 US 5,532,493).
간섭계를 이용하여 광학적 간섭 신호를 측정하는 방식의 예들로는, 영의 간섭계를 이용하여 단순 포진 바리어스(Herpes Simplex Virus type 1 : HSV-1)의 결합을 측정한 것 및 마하젠더 간섭계를 이용하여 화학적 혹은 생물학적 종의 결합을 측정한 것이 있다(A. Ymeti, et al., Nano Letters vol. 7, pp. 394~397, 2006. 12. 29).
영의 간섭계를 이용하여 바이러스를 측정한 바이오 감지 센서는 매우 높은 감도를 보였고, 실시간으로 직접적인 바이러스(virus)에 대한 측정을 할 수 있었다. 단순 포진 바이러스의 감지에 적용하였지만, 일반적인 응용이 가능함을 알 수 있었다. 바이러스 입자를 측정하는 것은 간섭계의 기준 팔에 대해서 측정 팔의 표면에 바이러스를 고정하여, 기준 팔과 측정 팔로부터 나오는 광들의 간섭에 의한 간섭 무늬의 이동을 측정하는 것이다. 이 바이오 감지 센서를 이용한 바이러스의 측정은 매우 낮은 농도인 850입자/ml에 대한 측정이 가능함을 보여주었으며, 더 나아가 단일 바이러스의 감지도 가능하리라는 외삽 결과도 보여주었다.
마하젠더 간섭계를 이용하여 화학적 혹은 생물학적 종의 결합을 측정한 바이오 감지 센서는 폴리머(polymer) 광 도파로(optical waveguide)를 이용하여 구성된 간섭계이다. 화학적 혹은 생물학적 종의 결합을 측정하는 것은 간섭계의 기준 팔에 대해서 측정 팔의 표면에 화학적 혹은 생물학적 종의 결합시켜, 기준 팔과 측정 팔로부터 나오는 광들의 간섭에 의한 간섭 신호의 변화를 측정하는 것이다. 이 바이오 감지 센서는 폴리머 기판의 화학적 혹은 생물학적 종의 굴절률 변화를 측정하는 것이다(미국특허 US 6,429,023).
이러한 예들 외에도, 간섭계를 이용한 다양한 바이오 감지 센서를 구성하는 것이 가능하다. 또한, 간섭계는 광 섬유나 광 도파로를 이용하여 구성할 수 있고, 벌크(bulk) 형태의 광 부품(하프 미러(half mirror), 대물 렌즈, 빔 스플릿(beam split) 등)을 이용하여 구성할 수 있으며, 그리고 칩 형태의 광 커플러(optical coupler)를 이용하여 구성할 수 있다.
상기한 광 섬유로 이루어진 광 도파로를 감지부로 사용하는 바이오 감지 센서는 감지부에 부착된 인식 부분에, 그리고 간섭계를 이용하는 바이오 감지 센서들은 간섭계의 한 팔에 생체 시료를 직접 고정하는 방식을 사용하고 있기 때문에, 바이오 감지 센서는 일회용으로 사용되거나 인식 부분 또는 간섭계의 한 팔에 고정되어 측정된 생체 시료를 세척하기 위한 추가적인 구성을 필요로 한다. 이에 따라, 생체 시료를 측정하기 위한 비용이 증가하거나, 또는 바이오 감지 센서를 제조하기 위한 비용이 증가하는 단점이 있다.
본 발명이 해결하고자 하는 과제는 바이오 신호의 측정 감도를 향상시키는 동시에 바이오 신호를 비접촉 방식으로 측정할 수 있는 바이오 감지 센서를 제공하는 데 있다.
상기한 과제를 달성하기 위하여, 본 발명은 바이오 감지 센서를 제공한다. 이 바이오 감지 센서는 광 발생부, 광 발생부로부터 입사되는 광을 분기하여 각각 바이오 칩 및 기준부로 조사하고, 바이오 칩 및 기준부로부터 각각 반사되는 광들을 하나의 출력광으로 결합하는 광 커플러, 및 출력광을 검출하는 광 검출부로 구성된 감지부, 및 감지부로부터 독립적으로 구성되어 광 커플러에 의해 분기된 광의 경로에 위치하는 바이오 칩을 포함할 수 있다. 감지부는 마이켈슨 간섭계의 구도를 갖는 것을 특징으로 할 수 있다.
광 검출부는 출력광으로부터 바이오 칩에서의 위상 변화를 측정하는 것일 수 있다.
바이오 칩에서는 화학적 또는 생물학적 반응이 일어날 수 있다.
바이오 칩은 일회용일 수 있다.
광 커플러는 광 도파로로 구성된 광분기결합기일 수 있다. 광분기결합기와 바이오 칩 사이에 구비되는 터미널을 더 포함할 수 있다. 터미널은 그린 렌즈, 마이크로 렌즈 또는 C형 렌즈 중에서 선택된 하나의 렌즈일 수 있다.
광 커플러는 하프 미러일 수 있다. 광 발생부로부터 입사되는 광은 평행광일 수 있다.
광 커플러는 칩 형태의 수직형 커플러일 수 있다.
기준부는 감지부에 물리적으로 결합될 수 있다.
기준부는 바이오 칩에 물리적으로 결합될 수 있다.
상술한 바와 같이, 본 발명의 과제 해결 수단에 따르면 바이오 칩에서 일어나는 화학적 또는 생물학적 반응을 간섭 광 강도의 변화로 측정함으로써, 바이오 신호에 대한 측정 감도를 향상시킬 수 있는 바이오 감지 센서가 제공될 수 있다.
또한, 바이오 칩이 감지부로부터 분리된 형태로 구성됨으로써, 생체 시료를 측정하기 위한 비용 또는/및 바이오 감지 센서를 제조하기 위한 비용을 낮출 수 있는 바이오 감지 센서가 제공될 수 있다.
이하, 첨부된 도면들을 참조하여 본 발명의 바람직한 실시예를 상세히 설명하기로 한다. 그러나 본 발명은 여기서 설명되는 실시예에 한정되지 않고 다른 형태로 구체화될 수도 있다. 오히려, 여기서 소개되는 실시예는 개시된 내용이 철저하고 완전해질 수 있도록 그리고 당업자에게 본 발명의 사상이 충분히 전달될 수 있도록 하기 위해 제공되는 것이다. 또한, 바람직한 실시예에 따른 것이기 때문에, 설명의 순서에 따라 제시되는 참조 부호는 그 순서에 반드시 한정되지는 않는다. 도면들에 있어서, 막 및 영역들의 두께는 명확성을 기하기 위하여 과장된 것이다. 또한, 막이 다른 막 또는 기판 상에 있다고 언급되는 경우에 그것은 다른 막 또는 기판 상에 직접 형성될 수 있거나 또는 그들 사이에 제 3의 막이 개재될 수도 있다.
도 1a 내지 도 1c는 바이오 칩에서 일어나는 반응을 구체적으로 설명하기 위한 개념 단면도들이다. 여기서는 생체 시료에 포함된 전립선 특이 항원(Prostate-Specific Antigen : PSA) 단백질을 분석하기 위해 티엠비(3,3',5,5'-TetraMethylBenzidine) 기질을 사용하는 효소 기반의 항원-항체 반응인 엘라이자(Enzyme-Linked ImmunoSorbent Assay : ELISA) 방식을 예로 들어 설명하고자 한다.
도 1a를 참조하면, 바이오 칩(도 3a의 110 참조) 내의 반응부(112) 상에 고정된 제 1 항체들(114)이 구비된다. 바이오 칩의 기판(미도시)은 크라운 글라스(crown glass, BK7)일 수 있다. 반응부(112)는 바이오 칩의 소정 영역에 각각 소정의 두께로 차례로 증착된 티타늄(Ti)막 및 금(Au)막이 차례로 증착되어 적층된 것일 수 있다. 제 1 항체들(114)은 항전립선 특이 항원 항체들(Anti-PSA antibody)일 수 있다.
제 1 항체들(114)이 고정된 반응부(112)에 항원들(116)이 제공된다. 항원들(114)은 전립선 특이 항원들일 수 있다. 항원들(116)과 제 1 항체들(114) 사이의 면역 반응에 의해 항원들(116)이 제 1 항체들(114)에 결합된 면역 복합체들(immuno-complex)이 형성될 수 있다.
면역 복합체들이 고정된 반응부(112)에 효소(120)가 연결된 제 2 항체 들(118)이 제공된다. 제 2 항체들(118)은 항전립선 특이 항원 항체들일 수 있다. 제 2 항체들(118)과 항원들(114) 사이의 면역 반응에 의해 제 2 항체들(118)이 면역 복합체의 항원들(116)에 결합될 수 있다.
도 1b 및 도 1c를 참조하면, 면역 복합체에 효소들(120)이 부착된 제 2 항체들(118)이 고정된 바이오 칩 내의 반응부(112)에 기질(122a)이 제공된다. 기질(122a)은 티엠비 기질일 수 있다. 제 2 항체들(118)에 효소들(120)과 기질(122a) 사이의 효소 반응에 의해 기질(122a)은 발색된 기질(122b)로 변환될 수 있다. 발색된 기질(122b)은 가시광 영역에서 특정 색깔을 띨 수 있다. 기질(122a)로 티엠비 기질이 사용된 경우, 발색된 기질(122b)은 푸른색을 띨 수 있다. 즉, 효소와 티엠비 기질 사이의 효소 반응에 의해 발색된 기질(122b)은 652nm 주위의 파장을 갖는 광에 대한 흡수가 두드러질 수 있다.
도 2a 및 도 2b는 각각 바이오 칩에서 일어나는 반응에 대한 흡수 스펙트럼 및 굴절률의 변화를 측정한 그래프들이다.
도 2a를 참조하면, 바이오 칩에서 일어나는 효소와 티엠비 기질 사이의 반응의 특성을 알아보기 위해 측정한 흡수 스펙트럼들이 도시되어 있다. 그래프에서 점선은 효소와 티엠비 기질이 서로 반응하기 전의 상태인 티엠비 기질의 발색 전 상태, 그리고 실선은 효소와 티엠비 기질이 서로 반응한 후의 상태인 티엠비 기질의 발색 후 상태에서 측정한 흡수 스펙트럼이다.
그래프의 실선이 보여주는 것과 같이, 652nm 주위의 파장을 갖는 광에 대한 흡수가 두드러짐을 알 수 있다. 이는 효소 반응에 사용된 기질이 티엠비 기질이기 때문이다. 여기서 측정된 흡수 스펙트럼은 약 2mm의 광 경로에 대한 것이다. 그래프에서 알 수 있듯이, 약 2mm 광 경로에 대해서 수십% 수준의 광 흡수 신호가 얻어졌다. 652nm의 파장을 갖는 광에 대해서는 약 53% 정도의 광 흡수 신호가 얻어졌다.
도 2b를 참조하면, 바이오 칩에서 일어나는 효소와 티엠비 기질 사이의 반응의 특성을 알아보기 위해 표면 플라즈마 공명(Surface Plasmon Resonance : SPR)을 이용하여 측정한 굴절률의 변화들이 도시되어 있다. 그래프에서, 바이오 칩의 기판으로 크라운 글라스를 사용하고, 바이오 칩의 소정 영역에 두께 2nm 정도의 티타늄막 및 두께 35nm 정도의 금막이 차례로 증착되어 적층된 반응부(도 1a의 112 참조) 상에 고정된 제 1 항체들(도 1의 114 참조), 제 1 항체들에 결합된 항원들(도 1의 116 참조) 및 항원들에 결합된 효소(도 1의 120 참조)가 연결된 제 2 항체들(도 1의 118 참조)이 제공된 상태에서, (a) 선은 티엠비 기질을 흘리기 전의 상태, (b) 선은 티엠비 기질을 흘린 후에 효소와 티엠비 기질이 서로 반응하기 전의 상태, (c) 선은 티엠비 기질을 흘린 후에 미량의 효소와 티엠비 기질이 서로 반응한 상태, 그리고 (d) 선은 티엠비 기질을 흘린 후에 상당량의 효소와 티엠비 기질이 서로 반응하여 포화 반응된 상태에서 각각 측정한 굴절률의 변화들이다.
효소와 티엠비 기질이 서로 반응하기 전의 상태와 서로 완전히 반응한 후의 상태에서 각각 측정한 굴절률은 약 1% 수준의 굴절률의 변화가 나타남을 알 수 있었다. 이러한 효소와 티엠비 기질 사이의 반응에 의한 굴절률의 변화는 위상차를 측정하는 간섭계를 통하여 감지할 수 있다. 본 발명의 실시예에서는 마이켈슨 간섭 계의 구도를 이용하여 효소와 티엠비 기질 사이의 반응에 의한 굴절률의 변화를 측정하였다.
도 3a 내지 도 3c는 본 발명의 실시예들에 따른 바이오 감지 센서들을 설명하기 위한 개념 단면도들 및 개념 사시도이다.
도 3a를 참조하면, 광 도파로를 이용하여 구성된 마이켈슨 간섭계(Michelson interferometer)의 구도를 갖는 바이오 감지 센서의 구성이다. 바이오 감지 센서는 광 발생부(210), 광 커플러(OC) 및 광 검출부(230)로 구성된 감지부, 및 바이오 칩(110)을 포함할 수 있다. 바이오 감지 센서는 기준부(220)를 더 포함할 수 있다.
광 발생부(210)는 광 도파로(또는 광 섬유)를 통해 광 커플러(OC)로 광을 입사시킬 수 있다. 광 커플러(OC)는 광 발생부(210)로부터 입사되는 광을 분기하여 광 도파로를 통해 각각 바이오 칩(110) 및 기준부(220)로 분기된 광을 조사할 수 있다. 또한, 광 커플러(OC)는 바이오 칩(110) 및 기준부(220)로부터 각각 반사되어 광 도파로를 통해 유입되는 반사광들을 하나의 출력광으로 결합할 수 있다. 광 커플러(OC)는 광 도파로로 구성된 광분기결합기일 수 있다.
바이오 칩(110)은 그 내부에서 일어나는 화학적 또는 생물학적 반응을 포함할 수 있다. 기준부(220)는 바이오 칩(110)에서 일어나는 화학적 또는 생물학적 반응에 대한 기준값을 제공하기 위한 것일 수 있다.
바이오 칩(110) 및 기준부(220)는 광 커플러(OC)에 의해 분기된 광들 각각의 경로 상에 위치할 수 있다. 바이오 칩(110)은 감지부로부터 분리된 형태일 수 있다. 이에 따라, 광 커플러(OC)와 바이오 칩(110) 및 기준부(220) 각각의 사이에 구 비되는 터미널들(terminal, 240s 및 240r)을 더 포함할 수 있다. 터미널들(240s 및 240r)은 분기된 광들의 바이오 칩(110) 및 기준부(220)로의 조사 및 바이오 칩(110) 및 기준부(220)로부터 반사된 광들의 유입을 용이하게 하기 위한 것일 수 있다. 터미널들(240s 및 240r)은 그린 렌즈(Gradient INdex lens : GRIN lens), 마이크로(micro) 렌즈 또는 C형(C-type) 렌즈 중에서 선택된 하나의 렌즈일 수 있다.
바이오 칩(110)은 감지부로부터 독립적으로 구성된 형태를 갖기 때문에, 일회용으로 사용될 수 있다. 기준부(220)는 감지부에 결합된 형태일 수 있다. 이와는 달리, 기준부(220)는 바이오 칩(110)에 결합된 형태일 수 있다. 이에 따라, 본 발명의 실시예에 따른 바이오 감지 센서는 바이오 칩(110)이 감지부로부터 분리된 형태로 구성됨으로써, 바이오 신호를 비접촉 방식으로 측정할 수 있다. 즉, 간섭계의 한 팔에 생체 시료를 직접 고정하는 방식을 사용하는 종래의 바이오 감지 센서가 일회용으로 사용되거나 측정된 생체 시료를 세척하기 위한 추가적인 구성을 필요로 하는 것과 는 달리, 본 발명의 실시예에 따른 바이오 감지 센서는 바이오 칩(110)을 일회용으로 사용하기 때문에, 생체 시료를 측정하기 위한 비용 또는/및 바이오 감지 센서를 제조하기 위한 비용을 낮출 수 있다.
광 검출부(230)는 광 커플러(OC)에 의해 하나로 결합된 출력광을 검출할 수 있다. 광 검출부(230)는 출력광의 간섭 광 강도를 측정하는 것일 수 있다. 이에 따라, 바이오 감지 센서는 바이오 칩(110)과 기준부(220)로부터 반사된 광들의 간섭에 의한 간섭 신호의 변화를 측정할 수 있다.
도 3b를 참조하면, 평행광을 이용하여 구성된 마이켈슨 간섭계의 구도를 갖 는 바이오 감지 센서의 구성이다. 바이오 감지 센서는 광 발생부(210), 광 커플러(215a) 및 광 검출부(230)로 구성된 감지부, 및 바이오 칩(110)을 포함할 수 있다. 바이오 감지 센서는 기준부(220)를 더 포함할 수 있다.
광 발생부(210)는 평행광을 광 커플러(215a)로 입사시킬 수 있다. 광 커플러(OC)는 광 발생부(210)로부터 입사되는 평행광을 분기하여 각각 바이오 칩(110) 및 기준부(220)로 분기된 평행광을 조사할 수 있다. 또한, 광 커플러(215a)는 바이오 칩(110) 및 기준부(220)로부터 각각 반사되어 통해 유입되는 반사광들을 하나의 출력광으로 결합할 수 있다. 광 커플러(215a)는 하프 미러일 수 있다.
바이오 칩(110)은 그 내부에서 일어나는 화학적 또는 생물학적 반응을 포함할 수 있다. 기준부(220)는 바이오 칩(110)에서 일어나는 화학적 또는 생물학적 반응에 대한 기준값을 제공하기 위한 것일 수 있다.
바이오 칩(110) 및 기준부(220)는 광 커플러(215a)에 의해 분기된 평행광들 각각의 경로 상에 위치할 수 있다. 바이오 칩(110)은 감지부로부터 분리된 형태일 수 있다. 바이오 칩(110)은 감지부로부터 독립적으로 구성된 형태를 갖기 때문에, 일회용으로 사용될 수 있다. 이에 따라, 본 발명의 실시예에 따른 바이오 감지 센서는 바이오 칩(110)이 감지부로부터 분리된 형태로 구성됨으로써, 바이오 신호를 비접촉 방식으로 측정할 수 있다. 즉, 간섭계의 한 팔에 생체 시료를 직접 고정하는 방식을 사용하는 종래의 바이오 감지 센서가 일회용으로 사용되거나 측정된 생체 시료를 세척하기 위한 추가적인 구성을 필요로 하는 것과 는 달리, 본 발명의 실시예에 따른 바이오 감지 센서는 바이오 칩(110)을 일회용으로 사용하기 때문에, 생체 시료를 측정하기 위한 비용 또는/및 바이오 감지 센서를 제조하기 위한 비용을 낮출 수 있다.
광 검출부(230)는 광 커플러(215a)에 의해 하나로 결합된 출력광을 검출할 수 있다. 광 검출부(230)는 출력광의 간섭 광 강도를 측정하는 것일 수 있다. 이에 따라, 바이오 감지 센서는 바이오 칩(110)과 기준부(220)로부터 반사된 광들의 간섭에 의한 간섭 신호의 변화를 측정할 수 있다.
도 3c를 참조하면, 칩 형태의 수직형 커플러를 이용하여 구성된 마이켈슨 간섭계(Michelson interferometer)의 구도를 갖는 바이오 감지 센서의 구성이다. 바이오 감지 센서는 광 발생부(210), 광 커플러(215b) 및 광 검출부(230)로 구성된 감지부, 및 바이오 칩(110)을 포함할 수 있다. 바이오 감지 센서는 기준부(220)를 더 포함할 수 있다.
광 발생부(210)는 광 커플러(215b)로 광을 입사시킬 수 있다. 광 커플러(215b)는 광 발생부(210)로부터 입사되는 광을 분기하여 각각 바이오 칩(110) 및 기준부(220)로 분기된 광을 조사할 수 있다. 또한, 광 커플러(215b)는 바이오 칩(110) 및 기준부(220)로부터 각각 반사되어 유입되는 반사광들을 하나의 출력광으로 결합할 수 있다. 광 커플러(215b)는 수직형 커플러일 수 있다(한국특허 2006-0123995). 수직형 커플러는 두께 방향으로 다수개의 통형 관통구가 주기적인 결정 격자 구조로 배열된 기판일 수 있다. 기판은 두께 방향으로 광을 통과시키는 메인(main) 광 도파로를 구성하는 메인 결정 격자 결함 및 메인 광 도파로를 통과하는 광 중에서 특정 파장 대역의 광을 분기 또는 결합시켜 커플링 시켜 두께 방향으 로 분기된 광들 또는 결합된 광들을 통과시키는 서브(sub) 광 도파로를 형성하는 서브 결정 격자 결함을 포함할 수 있다. 이러한 칩 형태의 커플러를 사용함으로써, 바이오 감지 센서는 매우 작은 부피로 제작될 수 있다.
바이오 칩(110)은 그 내부에서 일어나는 화학적 또는 생물학적 반응을 포함할 수 있다. 기준부(220)는 바이오 칩(110)에서 일어나는 화학적 또는 생물학적 반응에 대한 기준값을 제공하기 위한 것일 수 있다.
바이오 칩(110) 및 기준부(220)는 광 커플러(215b)에 의해 분기된 광들 각각의 경로 상에 위치할 수 있다. 바이오 칩(110)은 감지부로부터 독립적으로 구성된 형태일 수 있다. 바이오 칩(110)은 감지부로부터 분리된 형태를 갖기 때문에, 일회용으로 사용될 수 있다. 기준부(220)는 감지부에 결합된 형태일 수 있다. 이와는 달리, 기준부(220)는 바이오 칩(110)에 결합된 형태일 수 있다. 이에 따라, 본 발명의 실시예에 따른 바이오 감지 센서는 바이오 칩(110)이 감지부로부터 분리된 형태로 구성됨으로써, 바이오 신호를 비접촉 방식으로 측정할 수 있다. 즉, 간섭계의 한 팔에 생체 시료를 직접 고정하는 방식을 사용하는 종래의 바이오 감지 센서가 일회용으로 사용되거나 측정된 생체 시료를 세척하기 위한 추가적인 구성을 필요로 하는 것과 는 달리, 본 발명의 실시예에 따른 바이오 감지 센서는 바이오 칩(110)을 일회용으로 사용하기 때문에, 생체 시료를 측정하기 위한 비용 또는/및 바이오 감지 센서를 제조하기 위한 비용을 낮출 수 있다.
광 검출부(230)는 광 커플러(215b)에 의해 하나로 결합된 출력광을 검출할 수 있다. 광 검출부(230)는 출력광의 간섭 광 강도를 측정하는 것일 수 있다. 이에 따라, 바이오 감지 센서는 바이오 칩(110)과 기준부(220)로부터 반사된 광들의 간섭에 의한 간섭 신호의 변화를 측정할 수 있다.
도 4는 본 발명의 실시예에 따른 바이오 칩에서 일어나는 반응에 대한 굴절률의 변화를 간섭 광 강도의 변화로 나타낸 그래프이다.
도 4를 참조하면, 바이오 칩에서 일어나는 효소와 티엠비 기질 사이의 반응에 의한 티엠비 기질의 발색 정도에 따른 굴절률의 변화를 알아보기 위해 간섭 광 강도의 변화 주기가 도시되어 있다. 티엠비 기질의 굴절률의 변화는 출력광의 위상 변화로 전환되어 측정된 것이다. 출력광의 위상 변화는 출력광의 간섭 무늬(fringe)의 개수로 표시한 것이다. 그래프에서 하부의 별표는 미량의 효소와 티엠비 기질이 서로 반응한 상태, 그리고 상부의 별표는 상당향의 효소와 티엠비 기질이 서로 반응하여 포화 반응된 상태에서 각각 측정한 값들에 의한 간섭 무늬의 개수들이다.
도 2b에서 설명되었듯이, 효소와 티엠비 기질이 서로 반응하기 전의 상태와 서로 완전히 반응한 후의 상태에서 각각 측정한 굴절률(x축)은 약 1% 수준의 굴절률의 변화가 나타남을 알 수 있었다. 이러한 효소와 티엠비 기질 사이의 반응에 의한 굴절률의 변화를 간섭계를 통하여 위상차(y축)로 측정하는 경우에는, 위상차가 수십 배(약 50~60배) 이상으로 측정됨을 알 수 있다.
도 2a에서는 설명되었듯이, 효소와 티엠비 기질 사이의 반응에 의해 약 53% 정도의 광 흡수 신호를 측정할 수 있는 반면에, 본 발명의 실시예에 따른 간섭계를 이용한 바이오 감지 센서는 극소량의 효소-기질 반응에 대해서도 높은 신호로 측정 할 수 있다. 이는 동일한 수준의 간섭 광 강도를 제공하는 광에 대한 굴절률의 변화는 고작 약 0.1%이기 때문이다. 이에 따라, 바이오 감지 센서의 측정 감도가 향상됨을 알 수 있다. 즉, 바이오 신호에 대해 월등하게 향상된 측정 감도를 갖는 바이오 감지 센서가 제공될 수 있다.
상기한 본 발명의 실시예에 따른 바이오 감지 센서는 마이켈슨 간섭계의 구도를 이용함으로써, 바이오 칩에서 일어나는 화학적 또는 생물학적 반응에 대한 간섭 광 강도의 변화로 측정할 수 있다. 이에 따라, 바이오 신호의 측정 감도가 향상된 바이오 감지 센서가 제공될 수 있다.
또한, 상기한 본 발명의 실시예에 따른 바이오 감지 센서는 바이오 칩이 감지부로부터 분리된 형태로 구성됨으로써, 바이오 신호를 비접촉 방식으로 측정할 수 있다. 이에 따라, 생체 시료를 측정하기 위한 비용 또는/및 바이오 감지 센서를 제조하기 위한 비용을 낮출 수 있는 바이오 감지 센서가 제공될 수 있다.
도 1a 내지 도 1c는 바이오 칩에서 일어나는 반응을 구체적으로 설명하기 위한 개념 단면도들;
도 2a 및 도 2b는 각각 바이오 칩에서 일어나는 반응에 대한 흡수 스펙트럼 및 굴절률의 변화를 측정한 그래프들;
도 3a 내지 도 3c는 본 발명의 실시예들에 따른 바이오 감지 센서들을 설명하기 위한 개념 단면도들 및 개념 사시도;
도 4는 본 발명의 실시예에 따른 바이오 칩에서 일어나는 반응에 대한 굴절률의 변화를 간섭 광 강도의 변화로 나타낸 그래프.
*도면의 주요 부분에 대한 부호의 설명*
110 : 바이오 칩 112 : 반응부
114 : 제 1 항체 116 : 항원
118 : 제 2 항체 120 : 효소
122a : 기질 122b : 발색된 기질
210 : 광 발생부 215a : 하프 미러
215b : 수직형 커플러 220 : 기준부
230 : 광 검출부 240r, 240s : 터미널
OC : 광 커플러

Claims (12)

  1. 광 발생부, 상기 광 발생부로부터 입사되는 광을 분기하여 각각 바이오 칩 및 기준부로 조사하고 상기 바이오 칩 및 상기 기준부로부터 각각 반사되는 광들을 하나의 출력광으로 결합하는 광 커플러, 및 상기 출력광을 검출하는 광 검출부로 구성된 감지부; 및
    상기 감지부로부터 독립적으로 구성되어, 상기 광 커플러에 의해 분기된 광의 경로에 위치하는 상기 바이오 칩을 포함하되, 상기 감지부는 마이켈슨 간섭계의 구도를 갖는 것을 특징으로 하는 바이오 감지 센서.
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 광 검출부는 상기 출력광으로부터 상기 바이오 칩에서의 위상 변화를 측정하는 것을 특징으로 하는 바이오 감지 센서.
  3. 제 1항에 있어서,
    상기 바이오 칩에서는 화학적 또는 생물학적 반응이 일어나는 것을 특징으로 하는 바이오 감지 센서.
  4. 제 1항에 있어서,
    상기 바이오 칩은 일회용인 것을 특징으로 하는 바이오 감지 센서.
  5. 제 1항에 있어서,
    상기 광 커플러는 광 도파로로 구성된 광분기결합기인 것을 특징으로 하는 바이오 감지 센서.
  6. 제 5항에 있어서,
    상기 광분비결합기와 상기 바이오 칩 사이에 구비되는 터미널을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 바이오 감지 센서.
  7. 제 6항에 있어서,
    상기 터미널은 그린 렌즈, 마이크로 렌즈 또는 C형 렌즈 중에서 선택된 하나의 렌즈인 것을 특징으로 하는 바이오 감지 센서.
  8. 제 1항에 있어서,
    상기 광 커플러는 하프 미러인 것을 특징으로 하는 바이오 감지 센서.
  9. 제 8항에 있어서,
    상기 광 발생부로부터 입사되는 광은 평행광인 것을 특징으로 하는 바이오 감지 센서.
  10. 제 1항에 있어서,
    상기 광 커플러는 칩 형태의 수직형 커플러인 것을 특징으로 하는 바이오 감지 센서.
  11. 제 1항에 있어서,
    상기 기준부는 상기 감지부에 물리적으로 결합되는 것을 특징으로 하는 바이오 감지 센서.
  12. 제 1항에 있어서,
    상기 기준부는 상기 바이오 칩에 물리적으로 결합되는 것을 특징으로 하는 바이오 감지 센서.
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