JP2003532123A - マイクロアレーエバネッセント波蛍光検出装置 - Google Patents

マイクロアレーエバネッセント波蛍光検出装置

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JP2003532123A JP2001581165A JP2001581165A JP2003532123A JP 2003532123 A JP2003532123 A JP 2003532123A JP 2001581165 A JP2001581165 A JP 2001581165A JP 2001581165 A JP2001581165 A JP 2001581165A JP 2003532123 A JP2003532123 A JP 2003532123A
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    • G01N2021/7769—Measurement method of reaction-produced change in sensor
    • G01N2021/7786—Fluorescence

Abstract

(57)【要約】 導波路（５８）を伝搬する光波に関連付けられたエバネッセント場が共通の導波路または個々の導波路によりナノウェル（５７）内のターゲット物質を励起することを特徴とするポリマー導波路（５８）に光学接触した新規なマイクウェル・マイクロアレーが開示される。流体サンプルがマイクロ流体工学部品（２１）によりナノウェル（５７）に搬送される。流体サンプル中のターゲット物質の存在がターゲット物質に結合された蛍光標識により発生された蛍光放射を感知することにより検出される。エバネッセント場によるそれらの励起の結果として蛍光タグが蛍光放射線を発生する。一つ以上のＰＭＴ検出器またはＣＣＤ検出器（１５）が導波路のナノウェルと対向する側面に配置される。蛍光放射線はそれの導波路との連結、または導波路を通るそれの放射により検出される。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 関連出願 本願は、本願に引用して援用する２０００年４月２８日に出願された米国特許
暫定特許出願第６０／２００５７４号の優先権を主張する。
【０００２】 （技術分野） 本発明は一般的には生物学的分子のような分子の検出に関する。より具体的に
は、本発明は導波路に設けられかつ光学的に関連付けられたマイクロウェルのア
レーに結合された生物学的分子を検出するシステムと方法に関する。導波路に伝
搬する電磁放射により生じたエバネッセント波は分子に結合された蛍光標識また
は他の標識と相互作用し、発光された蛍光信号または他の信号を発生し、生物学
的分子の検出を可能にする。
【０００３】 （背景技術） 生命科学の研究は近年、大規模実験へと移行して来ており、一つのプロジェク
トは何百あるいは何千という測定を必要とする。この傾向をよく示す二つの分野
は遺伝子学と薬学的医薬品スクリーニングである。これら急成長の分野に携わる
研究者は収集データ量を少なくとも１０倍向上しかつこのデータの測定精度を改
善する新しい、改良された分析システムを必要としている。市場に受け入れられ
るためには新しい製品とシステムはこれらの利点を魅力的なコスト水準で提供す
る必要がある。
【０００４】 遺伝子学は生命の基本的な調節分子である核酸の分析である。核酸はＤＮＡと
ＲＮＡの二つの形式をしている。これらの分子は蛋白質の製造と細胞の再生を含
む全ての細胞活動を支配する命令を含みかつ伝達する。ＤＮＡとＲＮＡは広くＡ
、Ｇ、Ｔ、Ｃとして知られるヌクレオチド塩基の線状鎖から成り、その個々の配
列は細胞における遺伝情報を構成する。細菌から人類に至る全ての生体組織に対
して特有の遺伝子の青写真がＤＮＡ内に符号化される。有機体のＤＮＡ内容全体
はゲノムとして知られており、遺伝子と呼ばれる機能ユニットにまとめられてい
る。細胞が遺伝的青写真を読み取るためにＤＮＡ内に符号化された遺伝情報は先
ずメッセンジャーＲＮＡまたはｍＲＮＡと呼ばれる特定のタイプのＲＮＡにコピ
ーされなければならない。ｍＲＮＡはこの情報を細胞全体に伝達し、蛋白質を作
る鋳型として作用する。蛋白質はＤＮＡのＲＮＡコピー内に符号化された細胞機
能を実行する。ＤＮＡまたはＲＮＡ内のヌクレオチド塩基配列の如何なる欠陥ま
たは変異も細胞または蛋白質の機能を崩壊し、病気をもたらす。
【０００５】 新規な医薬品の発見と開発を通じて遺伝子学は医学分野を基本的に変える機会
と、病気を診断し管理する改良された能力とを創造して来た。遺伝子と病気の関
係を理解することへの関心はヒトゲノム内のおよそ３０億個のヌクレオチド対と
概算で１０００００個の遺伝子を含む多くの有機体の遺伝子を同定し、配列する
世界的な努力を生み出してきた。一旦研究者が遺伝子とそれらのヌクレオチド配
列を同定しても、これらの各遺伝子の個々の機能と、変異遺伝子が病気に果たす
役割を理解するには何年ものさらなる研究が必要となろう。遺伝子学はまた人の
健康管理外の分野における用途を有する。例えば植物および動物のゲノムの理解
を深めることは農業と牧畜業の収穫と生産性の改善に役立つであろう。核酸の分
析はまた食品、水、空気の試験等の工業的応用にとってますます重要になってき
ている。
【０００６】 遺伝子学分野における分析方法は一般的に三つの主な分類の一つに当てはまる
。 ＤＮＡの配列決定：ＤＮＡの配列決定はＤＮＡ断片内のヌクレオチド塩基の１次 元順序を決定するプロセスである。 遺伝子型決定 ：遺伝子型決定とは特定のゲノム内のＤＮＡの配列における共 通の変異の同定のことである。 遺伝子発現分析 ：遺伝子発現分析は特定の細胞または組織における一つ以上の 遺伝子の発現の測定が絡む。
【０００７】 研究者は今日、遺伝子、それらの機能および遺伝子変異性を理解するためにこ
れらのゲノム分析法の全てを利用している。
【０００８】 ＤＮＡ配列決定はＤＮＡ鎖におけるヌクレオチドの１次元順序を決定するプロ
セスであり、ＤＮＡ配列決定装置と呼ばれる研究室機器で実行される。ＤＮＡ配
列決定装置は電気泳動として知られる技術を用いるが、これは大きさによりＤＮ
Ａ分子を分離する電流を用いる。この技術はまた電気泳動分離として知られてい
る。ＤＮＡ配列決定装置において電流は小さなＤＮＡ分子を速く移動させ、大き
な分子を遅く移動させる。これにより大きさに従ってＤＮＡ分子の複雑な混合物
の分離と順序付が可能になり、従ってヌクレオチド塩基の順序の同定ができる。
【０００９】 ＤＮＡ配列決定プロセスを開始する前に研究者は典型的にはＤＮＡサンプルを
準備しなければならない。分析用のＤＮＡサンプルの準備は遠心分離、濾過、測
定、混合および調合といった手動で時間のかかる研究室プロセスを含む。サンプ
ル準備は配列決定において時間、労力およびコストの主要素であると信じられて
いる。さらにこれらステップの手動的性質によりサンプル準備に人的過ちを起こ
しがちになり、これはサンプルから得られた情報の質を落とす可能性がある。微
細化された方式でこれらの複雑なステップを集積かつ自動化できればサンプル準
備のコストが低減され、データの質が大幅に改善されるであろう。
【００１０】 サンプル準備の後に研究者はしばしば二つの先端型のＤＮＡ配列決定装置、即
ちゲル式配列決定装置およびキャピラリーアレー配列決定装置の一つを用いて分
析する。
【００１１】 ゲル式配列決定装置 最近まで全てのＤＮＡ配列決定装置は電気泳動を実行する二つのガラスプレー
トの間で層状になった薄いゲルを用いていた。ＤＮＡ配列決定装置のスループッ
トは所定時間における配列決定装置により処理されるＤＮＡサンプル数である。
スループットは電気泳動分離に要する時間と一度に処理されるＤＮＡサンプルの
数により決定される。初期世代のＤＮＡ配列決定装置では電気泳動分離は１２時
間あるいはそれ以上を要し、一度にわずか２４サンプルに限られていた。
【００１２】 先進世代のゲル式配列決定装置はこの分離時間をおよそ４時間に短縮し、一度
に９６サンプルまでの処理を可能にする。ゲル式配列決定装置の引き続く世代と
共にスループットは増加してきたけれども、ゲル式配列決定装置を操作するのに
まだかなりの労力を要する。ゲル式配列決定装置に関わる労力は各分離に対する
新しいゲルの準備、各ＤＮＡサンプルのゲルへの充填および各分離後のシステム
の洗浄という時間のかかる仕事を含む。
【００１３】 キャピラリーアレー配列決定装置 最近多くの会社がキャピラリー電気泳動に基づく新世代のＤＮＡ配列決定装置
を売り出してきた。キャピラリー電気泳動では各ＤＮＡサンプルは人の髪の毛の
直径を有する小さなガラス管であるキャピラリー内で分離される。キャピラリー
アレー配列装置において多くのＤＮＡサンプルを同時に処理するために１００個
に昇るキャピラリーが一緒に束ねられる。キャピラリーアレー配列装置はゲル電
気泳動における多くの労力集約ステップを自動化し、操作効率の大幅な改善を提
供する。しかしながらキャピラリーアレー配列決定装置において電気泳動に要す
る時間は現行のゲル式配列決定装置のそれと似かよっている。
【００１４】 ＤＮＡ配列決定装置の性能の進歩は一般的に配列情報に対する市場を急速に拡
大するのに役立ってきた。特にＤＮＡ配列決定装置のスループットはここ１０年
で大幅に増加して来た。スループットの増加は自動化の改良と共にＤＮＡ配列決
定装置から得られる単位情報あたりのコストを実質的に低減してきた。これらの
進歩は研究者がそれがなければ遂行出来なかったかも知れない大規模配列決定プ
ロジェクトに着手することを可能にして来た。これらにはヒトゲノム、種々の微
生物、植物および動物のゲノムを含むゲノム全体を配列決定する途上にある無数
のプロジェクトを含む。
【００１５】 しかしながらＤＮＡ配列決定技術におけるこれらの進歩にもかかわらず、さら
なる改良が必要である。複雑なゲノムにおいて全てのＤＮＡを配列決定すること
は膨大な仕事であり、最近のスループットの増加にもかかわらず何ヶ月、あるい
は何年もの間並行して動いている何百台にも昇る配列決定装置を必要とする。さ
らに典型的にはゲノムの初期配列は誤差を含み、従って訂正のためのさらなる配
列決定を要する。有機体の遺伝子多様性を特徴付けるために研究者は多数の人の
ゲノムを配列決定し、これらの配列を比較して差を確認する必要がある。我々は
また配列決定のコストが下がれば研究者はもっと多くの有機体のゲノムの配列決
定を望むであろうと思う。
【００１６】 遺伝子型決定は、遺伝子配列または遺伝子的多型における変異が存在すること
が知られている、ゲノム中の場所を分析するプロセスである。遺伝子的多型は人
の病気に対する感染性と薬に対する反応において役割を演ずる。多型の一つのタ
イプは一般に単一ヌクレオチド多型あるいはＳＮＰと呼ばれる単一ヌクレオチド
塩基変異である。変異の他のタイプは単純繰り返し配列の長さにおける変化と、
特定個所における一つ以上の塩基の挿入および削除である。
【００１７】 ＳＮＰは遺伝子変異の最もありふれたタイプである。ヒトゲノムには概算で３
百万個から１千万個のＳＮＰがある。人のＳＮＰは現在のところほんのわずかし
か同定されていないが、我々はこの数があと数年間で劇的に増加すると期待して
いる。例えば「ＳＮＰコンソーシアム」は３０００００個のＳＮＰを発見するた
めに共同で活動し、それらの知見を公的データベースに役立てる薬品会社と公共
事業体のグループである。他の多数の個々の会社は数多くの人ＳＮＰを同定する
計画を開始して来た。
【００１８】 ＳＮＰがますます同定されるに従って、高スループットのＳＮＰ遺伝子型決定
のための新しい市場が出現している。簡単なＳＮＰの同定ではそれが人の健康に
関係し得るかどうか、また如何に関係し得るかを示さない。ＳＮＰを病気または
薬物反応に関連付けるためには何百あるいは何千という人のＳＮＰが測定され、
また型決定されねばならず、それらの人の身体的あるいは精神的健康を記述する
臨床データと相関されねばならない。出現しつつあるＳＮＰ型決定市場は少なく
とも二つの分野を含む。
【００１９】 病気の共同研究 病気の共同研究は健康人および病人におけるＳＮＰの特定のセットを測定して
病気の感染性と抵抗力に対する目印としてＳＮＰを同定することが絡む。これら
の研究は研究者が、循環器病、高血圧、糖尿病および癌と言った病気の危険があ
る人を同定し、またこれらの病気に対する新薬の発見を加速するのに役立つ。一
つの共同研究は何千という人の１０００００以上に昇るＳＮＰの型決定が絡み、
何億もの測定を必要とする。
【００２０】 薬理遺伝子学 薬理遺伝子学は如何に個人の遺伝子構成が薬物反応に影響するかの研究である
。この知識の恩恵には医薬品候補を特定の反応性遺伝子型に適用して、医薬品開
発のコストと時間の両方を減少することにより臨床試験を合理化する可能性を含
む。さらなる恩恵は遺伝子プロファイルごとに薬の処方箋を調節して効率を最大
にし、有害な副作用を最小にする可能性である。病気の共同研究と同様に、一つ
の臨床試験は何千人の１０００００以上にも昇るＳＮＰの型決定を必要とする可
能性がある。
【００２１】 現存の遺伝子型決定技術は高スループットＳＮＰ分析に必要な効率、自動化ま
たは経済性を提供しない。現在、ＳＮＰ分析用の二つの先端技術はハイブリダイ
ゼーション・マイクロアレーと酵素検出法である。
【００２２】 ハイブリダイゼーション・マイクロアレー ハイブリダイゼーション・マイクロアレーは平坦チップまたはガラススライド
であり、チップ表面の既知の位置には種々のＤＮＡ断片またはプローブが配置さ
れる。マイクロアレーは一つのＤＮＡサンプルについて多くのＳＮＰを同時に測
定することを可能にする。一つのサンプルについて多数のＳＮＰを測定するプロ
セスはマルチプレキシングと呼ばれる。研究者は各マイクロアレーについて一つ
のＤＮＡサンプルを分析できるだけである。従ってマイクロアレーは高度のマル
チプレキシングを提供するが、サンプルのスループットは低い。
【００２３】 酵素検出 酵素検出法は特定の酵素を有するＤＮＡサンプルとプローブと呼ばれる既知の
配列のＤＮＡ断片とを混合することが絡む。型決定されるべき各ＳＮＰに特有の
一つのプローブがあり、この反応中に発生した信号は特定のＳＮＰの存在を示す
。研究者は現行の標準のマイクロウェル・プレートを用いてこれらの測定を並行
に実行できる。マイクロウェル・プレートは矩形のプラスチックプ・レートであ
り、大まかには人の手の大きさをしており、多くの小さなウェルを含み、そのそ
れぞれが試験管として機能する。この取り組みの一つの利点は、研究者が種々の
ＤＮＡサンプルを同一のマイクロウェル・プレート上で並行に分析できることで
ある。しかしながら通常は各ウェルにおいて一つのＳＮＰしか測定出来ない。従
って酵素法の総合スループットも比較的低い。
【００２４】 マイクロアレーも酵素法も高スループットＳＮＰ型決定にとって理想的ではな
く、研究者は高サンプル・スループットとマルチプレキシング能力の両方、即ち
各サンプルに対して多数のＳＮＰを測定する能力を必要としている。新しい技術
はこの出現しつつある市場分野の増大する要求を満たす必要がある。
【００２５】 遺伝子発現分析は個々の遺伝子が細胞内で発現される程度を測定することが絡
む。このプロセスの主な用途は差次的遺伝子発現分析であり、研究者は健康なサ
ンプルと病気のサンプルにおいて発現された遺伝子を比較して特定の疾患過程に
関係する個々の遺伝子を同定する。別の一般的な用途は研究者が細胞に医薬品候
補を加えた時に一定の遺伝子の発現の変化を測定することが絡む。研究者がゲノ
ム配列決定プロジェクトからより多くの遺伝子を同定するに従って、発現分析技
術に関する市場が著しく成長することが期待される。
【００２６】 遺伝子発現分析に関する現行の先端技術は遺伝子型決定に関して前述したもの
と同じである。研究者はハイブリダイゼーション・マイクロアレーを用いて同時
に何千もの遺伝子をモニターできるが、個々のマイクロアレーにつき一つのＤＮ
Ａサンプルしか分析出来ないので、この取り組みは比較的少数のサンプルに対し
てのみ有効である。逆に、研究者は多くのサンプルセットに対し酵素検出法を適
用できるが、この取り組みではマイクロウェル・プレートの各ウェルにおいて一
つの遺伝子しか測定出来ない。これら取り組みのどれも医薬品候補試験が必要と
するような、多数のＤＮＡサンプルについて多数の遺伝子を測定するのに適して
いない。この能力を提供できる技術があれば市場において急速に受け入れられる
であろう。
【００２７】 遺伝子学革命は薬学研究者に、可能性をもつ医薬品ターゲットの数の劇的な増
加をもたらした。医薬品ターゲットは、疾患過程において役割を演じ、研究者が
疾患過程に介在する標識であると信じる分子、通常は蛋白質である。新薬に関す
るそれらの研究において、薬学研究者は多くの化合物を試験してそれらが医薬品
ターゲットと相互作用するかどうかを決定する。これらの研究者は典型的には潜
在的な医薬品ターゲットに対して試験すべき化合物の膨大な収集を保有している
。さらに最近では薬学研究者は彼らが新しい医薬品ターゲットに対するスクリー
ニングに用いる化合物収拾の規模を大いに拡大して来た。その結果、研究者は増
大する医薬品ターゲット数に対して増大する化合物の収集を低コストで、自動化
された急速な方式でスクリーニングできる新しい研究室技術を必要とする。薬学
的医薬品スクリーニングに関連する市場分野は以下の通りである。
【００２８】 測定法（アッセイ）開発 研究者は測定法開発過程中に化合物と個々の医薬品ターゲットとの相互作用を
測定する方法を開発する。
【００２９】 一次スクリーニング 一次スクリーンニングは医薬品ターゲットに対して化合物収集全体を試験して
「ヒット」、即ち医薬品ターゲットに対して作用する化合物を同定することが絡
む。
【００３０】 二次スクリーニング 二次スクリーニングは追跡試験を実行して一次スクリーニングで同定されたヒ
ットを確認し、さらに医薬品としてのこれらの可能性を特徴づけることを含む。
【００３１】 新しい医薬品ターゲットに対して化合物の収集をスクリーニングするために研
究者はライブラリーにある特定の化合物が一定の方式で医薬品ターゲットと相互
作用するかどうかを測定する試験、または測定法を開発しなければならない。選
択された測定法のタイプは調査する医薬品ターゲットと、探索される情報のタイ
プに依存する。研究者は、医薬品が蛋白質に結合されるように、化合物が医薬品
ターゲットに結合されるかどうか、また如何に固く結合されるかを測定するよう
にいくつかの測定法を設計する。他の測定法は化合物が酵素の作用のような医薬
品ターゲットの生物学的作用を減少するかどうか、またどの程度減少するかを測
定するように設計される。別の場合には、研究者は生きた細胞に対し化合物の収
集を試験し、一つ以上の遺伝子の発現レベルの変化のような特定の細胞反応を測
定する。
【００３２】 現行の測定法開発法は時間がかかり、何週間から何ヶ月もかかり、労力集約的
であり、これは多くの異なる化合物の混合内で特定の分子を測定する必要性に大
きく起因する。さらに測定法を実行する現行の技術は可能性のある医薬品候補を
選択するのに必要な情報の一部を提供するに過ぎない。例えば現存の技術によれ
ば研究者は遺伝子発現をモニターするために一度に一つの遺伝子を測定できるだ
けである。現存の検出法はまた典型的には高度に精製した試薬の準備を必要とし
、これにはさらなる時間と労力を必要とする。
【００３３】 一次スクリーニングは膨大な収集中の各化合物について同一の試験を実行して
ヒットを確認することが絡む。現在の大部分の化合物収集の大きさに基づいて一
次スクリーニングは一つの医薬品ターゲットに対して何十万の個々の測定が絡む
可能性がある。一次スクリーニングを行なうのに要する期間、費用および労力は
現在薬学研究者が実行するスクリーニング数を制限し、それが彼らの新薬発見の
機会を制限している。
【００３４】 一次スクリーニングにおけるコストの主要素は多数の測定法を実行するのに要
する、医薬品ターゲットを含む化学的、生化学的試薬の量に起因する。必要な試
薬量は測定の総数と各測定の規模に関連する。多くの試薬はコストが高く、入手
しにくいので研究者は各測定の規模を何百マイクロリットルから３乃至５マイク
ロリットルまで減少することにより試薬の消耗総量を減らそうとして来た。マイ
クロリットルは１リットルの百万分の１である。しかしながらこれら一連の努力
は少サンプル量に対する蒸発効果、現存検出法の感度および少量の試薬を速く正
確にマイクロウェルプレートに供給する難しさにより制限されて来た。例えば１
マイクロリットルの量は開放されたウェルから数分で蒸発し、また少量の蒸発で
も測定の信頼性と精度を悪化させる。さらに多くの測定法の検出能力は試験量が
減るに従って感度が悪くなる。研究者は試薬濃度を大きくすることにより感度を
改善できる。しかしながらこれは試薬の消耗を減らす目的とは相容れない。測定
法の量を減らすこれらの難しさにより研究者はまだ一次スクリーニングにおける
ほとんどの測定法を数十から数百マイクロリットルの範囲の量で実行していると
考えられる。測定法の量を減らせば研究者はより多くの医薬品ターゲットを調査
し、より大規模の化合物収集を用いて一次スクリーニングを実行することができ
るであろう。
【００３５】 二次スクリーニングは一次スクリーンニングで同定された各ヒットについて種
々の測定を実行することが絡む。調査している化合物の数は一次スクリーンニン
グより少ないけれども、各化合物に対して実行される測定の数と多様性はずっと
大きい。これらの測定目的は確認することと、各ヒットの生物学的作用をさらに
特徴付けることである。例えば研究者は医薬品ターゲットに対し各ヒットを種々
の濃度で試験し、その有効性を決定してもよい。また各ヒットは多数の酵素に対
して試験され、これら各酵素に対して作用を同定する。現状技術は典型的には特
定の酵素について一つの化合物の作用と言った一度に一つのデータ点しか測定出
来ず、二次スクリーニングの効率および経済性や薬学研究全体の効率を制限して
いる。
【００３６】 インビトロ診断試験は血液、尿およびその他の体液の組成を分析するプロセス
である。今日実行されるインビトロ診断試験の２大分類は一般化学試験と免疫診
断試験である。一般化学試験は比較的簡単な化学反応を利用して一定の体液（通
常は血液）内に比較的高濃度で見つかる一定の分子を測定する。最も一般的に実
行される試験にはブドウ糖、コレステロールおよびトリグリセリドのレベルの測
定を含む。対照的に、免疫診断試験は複雑な生物学的反応、例えば不均一系免疫
測定法と、非常に低濃度で見つかる分子に対する試験が絡む。
【００３７】 自動化された分析装置を用いる患者血液の化学および免疫学に基づく試験は１
９９４年において全てのＩＶＤ試験の６０％を超えて占めていた。自動化された
分析装置を用いる患者血液の化学および免疫学に基づく試験は１９９４年におい
てＩＶＤ試験により発生した総収入の６０％を超えて占めていた。ＩＶＤ試験は
自動化された分析装置を用いて病院試験研究室および商業試験施設において圧倒
的に実施されている。大抵血液の化学的試験を実施する臨床化学分析装置と違っ
て免疫学的分析装置は種々の試験研究所において用いられ、様々な分析物の抗体
に基づく試験を実施する。免疫診断試験は抗体と呼ばれる天然の人の蛋白質分子
の機能を利用する。抗体は細菌、ウイルス、代謝物といった個々の分析物を認識
しかつその分析物に結合する能力を有する。現存の免疫診断試験は典型的には複
雑な機器使用法と、サンプル希釈、可変孵化時間および洗浄ステップを含む多ス
テップ・プロトコルが絡む。実質的に全ての免疫診断試験は今日、熟練技術者に
より操作される複雑な機器を用いて集中研究室において実施される。
【００３８】 革新的で低コストの技術が利用可能になるに従って、診断試験は徐々に大規模
の臨床研究所から診療所、医院、家庭、患者のベッドの側、救急室といったポイ
ント・オブ・ケア（ＰＯＣ）に移行しつつある。臨床研究所が大量の試験を提供
し続ける一方、より頻繁な試験に備えるＰＯＣ診断に関して新しい市場が出現し
つつある。ＰＯＣ試験は標本の収集、保管、輸送、処理および結果の報告に伴う
時間と労力を含む、遠隔位置にある研究所の利用に伴う時間と労力を除去する。
【００３９】 生命科学研究製品を販売する現存の会社に加えてゲノム関連製品も販売する新
しいグループの競合者が出現して来たが、これらは総称してバイオチップ・カン
パニーと呼ばれる。バイオチップはそのいくつかが半導体技術とほとんど共通し
ない装置の範囲を包含する。
【００４０】 ＤＮＡチップは小さな平坦面であり、その上にＤＮＡプローブまたはオリゴと
呼ばれるＤＮＡ二重螺旋の片方の鎖が結合される。ＤＮＡ二重螺旋の片方は当然
その補完的な他の片方と結合するので（ハイブリダイゼーションと呼ばれるプロ
セス）、このタイプのチップは生物学的サンプルにおいて特定の遺伝子の存在の
同定に用いられる。何百あるいは何千もの独特のＤＮＡプローブを含むこれらの
チップはまたＤＮＡマイクロアレーと呼ばれ、ガラスおよびプラスチックを含む
種々の表面上に、半導体処理技術を含む種々の技術を用いて製造できる。
【００４１】 ラボ・オン・チップの最も一般的なタイプはマイクロ流体工学部品を用い、こ
れは流体サンプルが一つの実験個所から小さなチャンネルを通って別のチップに
移動させる技術である。これらの装置の主な用途は高スループット・スクリーニ
ングであり、生物学的サンプルを従来の研究室技術より早く低コストで試験する
のに用いられる。
【００４２】 蛋白質チップは、ＤＮＡにより符号化された個々の蛋白質を抽出するという点
を除いてはＤＮＡチップに似ている。医用科学はゲノムＤＮＡにより符号化され
た１０００００から１５００００の蛋白質の全てを同定しかつマッピングするこ
とからはかけ離れているので、これらの装置の売上高はＤＮＡチップより少ない
。バイオチップの最も顕著で最も大規模な応用は発現ＤＮＡマイクロアレーのプ
ロファイリングへの使用である。発現プロファイリングにおいてチップはメッセ
ンジャーＲＮＡを試験するのに用いられ、遺伝子の種々の部分があるタイプの細
胞を作るために如何にオン・オフするかを制御する。遺伝子がある方法で発現さ
れたら、それは例えば正常な筋肉細胞かも知れない。別の方法で発現されたらそ
れは腫瘍かも知れない。これらの異なる発現を比較することにより研究者は病気
を予言し、またおそらくそれを防止する方法を発見することを期待する。薬理遺
伝子学はＤＮＡパターンを、医薬品を新陳代謝させる能力のような医薬品に対す
る個々の反応に互いに関係付けようとする学問分野である。ＤＮＡパターンは全
てのＤＮＡに見られる単一ヌクレオチド多型（ＳＮＰ）を研究することにより得
られる。多くの人はＳＮＰは患者のプロファイリングを達成するには申し分がな
いと信じているけれども、これらの技術の臨床診断への応用がこれに続き、癌お
よび遺伝病診断に大きな衝撃を与えるであろう。
【００４３】 単一モード光ファイバーは多モード導波路で見られるモード消去が少ないこと
と共に、増強されたエバネッセント波能力という独特の特徴を有する。過去の研
究においてテーパのついた表面あるいはファイバーを用いて多モード構造におけ
るモード消去を維持することが述べられている。単一モードシステムの主な問題
はファイバーまたはプレーナ導波路が多モード導波路システムに比較してサイズ
が非常に小さく、光源と検出器との連結が非常に困難になるということである。
多モード導波路は１２５ミクロン以上の典型的サイズを有し、一方単一モード構
造は６ミクロンの典型的サイズを有する。単一モード構造を用いて光を発し、ま
た全システムを作るのは困難であり、費用がかかる。
【００４４】 内部全反射（「ＴＩＲ」）蛍光検出が表面近傍または表面上の蛍光基の感度を
向上することが示された。たとえば国際特許第００４３６４号に述べられている
D．Ｍｏｄｌｉｎの研究を参照のこと。この技術は、用いられる光の励起または
放射波長に対し流体自体が不透明である場合に化学物質における蛍光事象を決定
するのにしばしば用いられる。しかしながらＭｏｄｌｉｎの装置と取り組みはア
ライメントが厳しい高度に特殊化されたプレートと機械が必要であるということ
を含むいくつかの重大な欠点を有する。それはまた比較的大量のサンプルと分析
物が必要であり、商業的に実用的な解決策を提供していないし、これはまだ探索
中である。分析物感知用のエバネッセント導波路の使用はＭｙｒｏｎ Ｂｌｏｃ
ｋとＴｈｏｍａｓ Ｈｅｒｓｃｈｅｌ（下記の参考文献）の研究により光ファイ
バーにおいて論証された。Ｒ．Ｓｕｔｈｅｒｌａｎｄ、Ｊ．Ｈｅｒｒｏｎおよび
Ｍ．Ｆｅｌｄｓｔｅｉｎはプレーナ導波路における分析物感知を示した。Ｒｅｉ
ｃｈｅｒｔ他の米国特許第５９６１９２４号はフェルトモル分析物検出を考慮し
たステップグラジエント導波路を利用することによる感度の向上を述べている。
共焦点顕微鏡検出はしばしばマイクロアレー上でマトリックスになった蛍光信号
をインタロゲートするのに用いられる。しかしながらそのような装置が高価であ
るのが欠点であり、そのために臨床室セットにおける商業的実用性を制限してい
る。
【００４５】 共焦点走査顕微鏡システムは分析物蛍光性を決定するためにアレー面を走査す
る必要がある。例えばＧＳ１ Ｌｕｍｏｎｉｃｓ，Ｉｎｃ．から入手可能な共焦
点走査装置は低レベルの検出ができるが、各スポットが定められる場所を決定し
、バックグラウンドの蛍光と散乱を減少するマイクロアレー面の走査を必要とす
る。いくつかのスポッティング技術の一つを用いることによりマイクロアレー化
学物質が固体表面上にスポッティングされる。「デカルト技術」スポッタは個々
のスポットを作る一連のピンを用いる。
【００４６】 表面湿潤特性がアレー上のスポットの小ささを定めるのでスポットが付けられ
る表面の性質は注意深く調べなければならない。高湿潤性面上のスポットが互い
に近接しすぎると相互汚染が生じる。ピンスポッティングを用いる点滴配置法は
変動しやすく、共焦点顕微鏡走査装置がスポット位置を決定するために種々のア
ルゴリズムを常に採用する必要がある。予備走査と正確な位置決定というこれら
の要請は避けるのが好ましい。
【００４７】 現状技術を代表するどのマイクロアレーシステムも低レベル検出や、個々のマ
イクロアレーにスポッティングされた化学物質の高パッキング密度の制御や、低
コストの製造可能なシステムに対する増大する要求に適切に応えていない。
【００４８】 参考文献 特許文献 米国特許第５４０２５１４号 Ｂｏｏｔｈ ｅｔ ａｌ． Ｏｐｔｉｃａｌ
Ｗａｖｅｇｕｉｄｅ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ Ｄａｙ Ｐｈｏｔ
ｏ Ｈａｒｄｅｎａｂｌｅ Ｌａｙｅｒｓ 米国特許第５９６１９２４号 Ｒｉｃｈｅｒｔ ｅｔ ａｌ． Ｉｎｔｅｇｒ
ａｔｅｄ Ｏｐｔｉｃ Ｗａｖｅｇｕｉｄｅ Ｉｍｍｕｎｏｓｅｎｓｏｒ 米国特許第５９１９７１２号 Ｈｅｒｒｏｎ ｅｔ ａｌ． Ａｐｐａｒａｔ
ｕｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｍｕｌｔｉ−ａｎａｌｙｔｅ Ｈｏｍ
ｏｇｅｎｅｏｕｓ Ｆｌｏｒｏ−ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙｓ 米国特許第５５１２４９２号 Ｈｅｒｒｏｎ ｅｔ ａｌ． Ｗａｖｅｇｕｉ
ｄｅ Ｉｍｍｕｎｏｓｅｎｓｏｒ ｗｉｔｈ Ｃｏａｔｉｎｇ Ｃｈｅｍｉｓｔ
ｒｙ Ｐｒｏｖｉｄｉｎｇ Ｅｎｈａｎｃｅｄ Ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ 米国特許第５７８５８７４号 Ｅｄａ Ｏｐｔｉｃａｌ Ｗａｖｅｇｕｉｄｅ
Ｄｅｖｉｃｅ Ｂｏｎｄｅｄ ｔｈｒｏｕｇｈ Ｄｉｒｅｃｔ Ｂｏｎｄｉｎ
ｇ ａｎｄ ａ Ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ Ｆａｂｒｉｃａｔｉｎｇ ｔｈｅ Ｓ
ａｍｅ 米国特許第５８１４５６５号 Ｒｅｉｃｈｅｒｔ ｅｔ ａｌ． Ｉｎｔｅｇ
ｒａｔｅｄ Ｏｐｔｉｃ Ｗａｖｅｇｕｉｄｅ Ｉｍｍｕｎｏｓｅｎｓｏｒ 米国特許第５８３２１６５号 Ｒｅｉｃｈｅｒｔ ｅｔ ａｌ． Ｃｏｍｐｏ
ｓｉｔｅ Ｗａｖｅｇｕｉｄｅ ｆｏｒ Ｓｏｌｉｄ Ｐｈａｓｅ Ｂｉｎｄｉ
ｎｇ Ａｓｓａｙｓ 米国特許第５８４６８４２号 Ｈｅｒｒｏｎ ｅｔ ａｌ． Ｗａｖｅｇｕｉ
ｄｅ Ｉｍｍｕｎｏｓｅｎｓｏｒ ｗｉｔｈ Ｃｏａｔｉｎｇ Ｃｈｅｍｉｓｔ
ｒｙ ａｎｄ Ｐｒｏｖｉｄｉｎｇ Ｅｎｈａｎｃｅｄ Ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔ
ｙ 米国特許第５９５９２９２号 Ｄｕｖｅｎｅｃｋ ｅｔ ａｌ． Ｐｒｏｃｅ
ｓｓ ｆｏｒ ｄｅｔｅｃｔｉｎｇ Ｅｖａｎｅｓｃｅｎｔｌｙ Ｅｘｃｉｔｅ
ｄ Ｌｕｍｉｎａｎｃｅ 米国特許第５９０７４０８号 Ｎａｙａ ｅｔ ａｌ． Ｓｕｒｆａｃｅ Ｐ
ｌａｓｍｏｎ Ｓｅｎｓｏｒ 米国特許第５６７７１９６号 Ｈｅｒｒｏｎ ｅｔ ａｌ． Ａｐｐａｒａｔ
ｕｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｍｕｌｔｉ−ａｎａｌｙｔｅ Ｈｏｍ
ｏｇｅｎｅｏｕｓ Ｆｌｕｏｒｏ−ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙｓ 国際特許第００４３６４Ｃ１ Ｄ．Ｍｏｄｌｉｎ Ｅｖａｎｅｓｃｅｎｔ Ｆ
ｉｅｌｄ Ｉｌｌｕｍｉｎａｔｉｏｎ Ｄｅｖｉｃｅｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄ
雑誌文献 Ｍ．Ｆｅｌｄｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｍｉｃ
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Ｇｅｎｏｍｉｃ Ｍｉｃｒｏ−ａｒｒａｙｓ”，Ｍａｒ．２１−２２，２０００
Ｓ．Ｒ．Ｑｕａｋｅ ａｎｄ Ａ．Ｓｈｅｒｅｒ，“Ｆｒｏｍ Ｍｉｃｒｏ ｔ
ｏ Ｎａｎｏ Ｆａｂｒｉｃａｔｉｏｎ Ｗｉｔｈ Ｌｏｆｔ Ｍａｔｅｒｉａ
ｌｓ”，Ｓｃｉｅｎｃｅ，ｖ．２９０：１５３６−４０，ｙｅａｒ ２０００ 教科書文献 Ｇ．Ｂｏｉｓｉｄｅ ＆ Ａ．Ｈａｒｍｅｒ，Ｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉ
ｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｅｎｓｉｎｇ ｗｉｔｈ ｏｐｔｉｃａｌ Ｆｉｂｅｒ
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ｎｃ．，０−３０６−４６０９３−９．
【００４９】 （発明の開示） 本発明は、結合された生物学的分子のエバネッセント波検出を向上し、個々の
スポット構造を制御し、製造を容易にする、診断およびその関連用途用のシステ
ムと方法を提供することにより上記で確認された要求に応えるものである。
【００５０】 特に本発明は単一および多モードの導波路と、導波路のクラッド層に配設され
たテストウェルとも呼ばれる多数のマイクロアレー／スポットとを有するエバネ
ッセント波センサーを備える。マイクロアレー・テストウェルまたは他のアレー
構造のそれぞれはあとでより詳細に述べるように好ましくはクラッド層または保
護された導波路面における開口として設けられる。導波路に沿って伝搬する電磁
放射はテストウェルまで拡がるエバネッセント波（またはエバネッセント場）を
発生する。エバネッセント波はテストウェルに結合された、蛍光標識された分子
を励起し、この励起により蛍光標識が蛍光信号を発する。好ましくは導波路の下
に配置された検出器は、蛍光標識により発せられた導波路内でトラップされた異
方性放射または球状放射の態様の信号を感知する。一つ以上の測定法スポットか
らの蛍光放射はＣＣＤタイプまたは他の個々の検出器を用いて検出できる。ある
いは各テストウェルは、励起光を一度に一つの測定法スポットに対応する一つの
導波路だけに当て、その蛍光を一つの検出器により集光させることにより次々と
走査される。これらの取り組みを単一装置内で組み合わせることも考えられる。
【００５１】 本発明の好ましい実施例において、ナノウェル・マイクロアレーがポリマー導
波路に、ナノウェル内のターゲット物質（例えば流体サンプル、結合された分子
）が導波路内に伝搬する電磁放射により発生されたエバネッセント場の範囲内に
あるように配設される。ウェルがエバネッセント場の範囲内にある限り、ナノウ
ェルは例えば導波路のクラッド層内、あるいは中間クラッド、あるいは他の導波
路保護層に配置されてもよい。本発明は、アレーの全てのウェル内の結合された
分子が共通導波路のエバネッセント場により励起され得ることを考慮している。
また本発明は、個々のテストウェルまたは数個のテストウェルが個々の導波路の
エバネッセント場に曝され得ることも考慮している。マイクロ流体工学の方法に
よりナノウェルに運ばれた流体サンプル内のターゲット物質の存在はエバネッセ
ント場を用いてターゲット物質の蛍光標識を励起し、発光された蛍光放射を導波
路のナノウェル・アレーと対向する側に配置されたＰＭＴまたはＣＣＤにより検
出することにより感知される。
【００５２】 本発明の導波路は好ましくは米国特許第５４０２５１４号に述べられているＰ
ｏｌｙｇｕｉｄｅで出来ており、その教示は本願に引用して詳細に援用される。
バイオセンサー用の導波路システムは好ましくはアレー状のマイクロウェルを備
え、これはクラッド層内に形成され、ウェルに含まれるサンプルが導波路のエバ
ネッセント場により影響されるような位置に配設される。導波路はアレーの反対
側にもう一つのクラッド材料を随意に有してもよい。電磁波が導波路に沿って伝
搬する時に、導波路コアとクラッド層の屈折率差はクラッド層（または導波路コ
アの隣接層）においてエバネッセント場を発生させる。マイクロウェル内の結合
された材料の存在または不在はエバネッセント波の特性を変化させ、これらの変
化された特性は導波路内に伝搬された光波内で、あるいはより好ましくは導波路
の面に概ね直行する方向において検出できる。最も好ましい実施例において、マ
イクロウェル内の流体サンプルのターゲット物質に合体された蛍光標識はエバネ
ッセント波により直接、あるいはキャピラリー通路を介して励起され、標識に蛍
光を出させる。発光された蛍光は、流体サンプルを通る蛍光を測定する必要を回
避するためにアレーの反対に取り付けられた適当な光電子増倍管（ＰＭＴ）また
はＣＣＤ検出器により好都合に検出できる。他の分子クラスもエバネッセント・
エネルギーにより励起でき、それには蛋白質、核酸、ステロイド、および環に対
して置換または付加がなされた閉環構造を有する他の分子クラスを含む。
【００５３】 本発明の導波路は装置内に集積された、光子励起を行なう使い捨ての分子診断
装置の作成を可能にする。マイクロ流体工学部品の作成が可能なさらなるポリマ
ー層が導波路の表面に随意に付加される。最終装置は光子導波路、流体路、排出
弁、還流室（リフラックスチャンバ）、タンクおよび検出に先立ちマイクロから
ナノ規模のサンプルの準備を可能にするマイクロ流体工学部品用の入口の上端に
ある小型円柱を備える。本発明の種々の実施例の有利な態様は以下を含む。 １．蛍光分子等の標識のエバネッセント励起用の埋め込みの単一または多モード
導波路であって、それによりサンプル準備から信号発生までの第一の完全に集積
された化学プラットフォームを提供する導波路 ２．異質な分子診断を可能にする集積流体チャンネル ３．自動化された「プリントプレス」フォトリソグラフィーがプレーナ導波路を
作るのに用いられ、全ての製造ステップが自動化できる。 ４．導波路材料または薄い導波路保護層に組み入れられた、ＤＮＡ、蛋白質（抗
体）、ＲＮＡ（アプタマー）、ＲＮＡ（アプタザイム）等の所望の捕捉分子の付
着を最適化するカスタム・ポリマー連結基 ５．ポリマー組成を選択された蛍光標識を励起するのに必要な光の波長に最も適
合するようにカスタマイズする。 ６．８ｍｍ、１６ｍｍまたは３２ｍｍフィルム（例えば市販上好都合なサイズ、
ただし全てのサイズが考慮されているが以降は簡単のために８ｍｍのみに言及す
る）に類似のフィルムストリップを含むどれかのサイズで構成する能力、それで
一つの患者のＤＮＡ、例えばＳＮＰパターンのような一つのＤＮＡサンプルを用
いて何十万から何百万のオリゴプローブを同時に分析する能力を提供する。 7．フレキシブルな導波路フィルムフォーマットにより微小量の流体を長いスト
リップフィルムに沿って均一に分配する能力を含む薄膜化学技術を可能にする。
8．クラッド層に作られたナノウェルが、化学熱力学的に最適化しかつサンプル
間のクロストークを最小にする反応室の役割をし、ポリマー湿潤性がプラズマ放
電技術を用いて容易に達成される。 ９．強力なエバネッセント・テール励起により高感度の蛍光標識検出プラットフ
ォームの作成が可能になる。 １０．偏光が検出目的に採用される。 １１．加熱サイクル用の長波長のように異なる目的には異なる光波長が採用でき
る。
【００５４】 本発明は、遺伝子学、ＲＮＡおよびＤＮＡ分析、薬学的医薬品スクリーニング
および薬学的医薬品スクリーニング市場に加えて臨床診断試験を含む応用にも、
化学処理、環境および食品試験、臨床診断を含む他の産業に渡る応用にも対応で
きる。
【００５５】 エバネッセント波を用いて励起された結合蛍光分子を検出する顕著な利点は発
光された蛍光が反応水溶液の外で検出できることである。最も複雑な生物溶液は
蛍光放射を抑制する分子を含む。これは、蛍光分子が励起される時に光子を出し
、特定の結合反応の信号として検出されるのではなく、光子が、放射点と検出器
の間に配置された水性懸濁液にある周りの生物学的異物または物質によりしばし
ば捕獲され、吸収されることを意味する。この吸収はしばしば消光と呼ばれ、光
子を発して、検出の前に複雑な生物学的マトリックスを通過させる従来の測定法
（アッセイ）構成にかかわってきた。検出器を導波路のナノウェルに対向する側
に配置することにより従来の消光現象の欠点を回避する。
【００５６】 本発明の別の態様は、導波路面上で組織培養細胞を成長させて細胞を殺傷した
り傷つけたりせずにそのような細胞との、あるいはその周辺の細胞内結合反応を
モニターできる装置を提供する。究極的にはこれは新しく発見された蛋白質が、
一旦細胞内に入り、あるいは細胞質膜または他の細胞内オルガネラに結合された
ら何をするかを発見すべく探索するウイルス学またはプロテオミクスを含む多く
の細胞を基礎とする学問において必要である。固体表面に結合された組織培養細
胞の独特の性質はそれらが都合よく「平らになり」、従ってそれらの内部オルガ
ネラ、細胞核、小胞体、リボソーム等が、細胞が付着した固体表面に非常に近接
している。細胞に入り、ターゲットに結合する蛍光プローブ（蛋白質、ペプチド
）は他の結合反応がエバネッセント検出システムを用いて検出されるのと同じ方
法で都合よく検出できる（表面に近接する結合物質のみが検出される）。
【００５７】 本発明の別の有利な態様は反応の化学的感知を「リアルタイム」にモニターす
る能力である。化学物質は好都合に導波路装置の上端に加えられ、反応が生じて
いる最中に下から結合が読み取られる。その結果反応速度が直接測定でき、これ
により結合の程度と、合体と解離の速度の決定を可能にする。さらに結合反応が
完了あるいは飽和した時にそれを止めることができる。
【００５８】 （発明を実施するための最良の形態） 本発明のさらなる理解が図を参照することにより得られる。
【００５９】 導波路が導波路を取り巻く媒質（屈折率ｎ2を有するプラスチックまたはクラ
ッド層を形成する他の材料）より光学的に高密度である場合に、光線は光の内部
全反射の原理に従って薄膜（屈折率ｎ1を有する導波路）内を伝搬または進行す
る。従ってｎ1＞ｎ2でかつある入射角に対しては、光線は導波路を取り巻く媒質
の中に屈折して行かないで導波路と媒質の間の境界面で導波路の中に内部全反射
する。スネルの法則に従って、
【００６０】 ｎ1・sinΘi＝ｎ2・sinΘt ただし、Θiは光の境界面への入射角であり、Θtは屈折角である。
【００６１】 臨界角Θcに対してｎ1・ｓｉｎΘｃ＝ｎ2であり、ｓｉｎΘｃ＝ｎ2／ｎ1。臨
界角より大きい入射角に対して光は境界面で全反射される。この現象の結果、光
線は多数回の内部全反射により光ガイド内を伝搬する。
【００６２】 屈折率ｎ2を有するクラッド層がトンネルの壁であると考えれば、光はそのト
ンネル内の発射が必要なＴＩＲ角以上であればトンネル内に閉じ込められる。そ
れはクラッド材料または壁の屈折率ｎ2が導波路トンネル材料の屈折率ｎ1より小
さいからである。
【００６３】 薄膜導波路の厚さが４〜６ミクロンの場合、導波路内の光は主として単一モー
ドであり、これは光線が弱め合い、あるいは強め合う光線間の干渉もなく導波路
内を平行に進行することを意味する。光は上記の条件で導波路の中に反射される
けれども、単一モード導波路は、境界面を越えて拡がりかつ第２の媒質内で減衰
する電磁場であるエバネッセント場を生じる。エバネッセント波は二つの近接離
間または接触した媒質間で内部全反射し損なう現象により生じるフォトライトエ
フェクトである。電磁波がより低屈折率を有する第２の媒質と接触している光導
体に沿って進行する場合、電磁波は光導体と第２の媒質間の境界面で内部全反射
を受ける。入射波と全反射波間の一定の位相差に対してエバネッセント場と呼ば
れる電磁場が境界面を越え、第２の媒質内に存在する。上記のタイプの薄膜導波
路に対してエバネッセント場はプラスチック導波路材料を取り巻く媒質に依存し
て境界面の上６ミクロンを超えて広がり得る。空気と水は、それらの屈折率がセ
ルロース・アセテート・ブチレート（ＣＡＢ）のようなクラッドに比較して低い
ので、境界面を超えたエバネッセント場の到達距離を減少する。
【００６４】 エバネッセント場は導波路とクラッド層間の境界面を越えてクラッド層の構成
により変動する距離まで拡がる。導波路層の上面には一つ以上のクラッド層を設
けることができる。我々は６ミクロンまでの薄い第１のクラッド層を導波路の上
面に設けることができ、少なくとももう一つのクラッド層を第１のクラッド層の
上面に設けることができ、それでもなおこの二つの層がエバネッセント場の到達
距離内にあることを発見した。
【００６５】 あとでより詳細に述べるように、第１の層は望ましくない異物または粒子から
導波路を保護し、これは導波路の表面での光の散乱を減少し、従って生じ得る雑
音または擬似信号の源を低減するために必要である。さらに導波路の上面に付け
られた第１のクラッド層は蛋白質、ＤＮＡ、ＲＮＡ、脂質、炭水化物と言った所
望の分子に結合するように設計された化学結合基を含む材料から作られる。その
ようなクラッド層は、蒸着により付けられかつ所望の特性を有するポリマーのコ
ーティングあるいは分子層のように単純であってもよい。我々は、エバネッセン
ト波が光源光の導波路への入射角と、この保護層の厚さとに依存して保護層を横
切って、あるいはその上方を通り抜けることを発見した。もちろん第１のクラッ
ド層は導波路材料の屈折率より低い屈折率を持たなければならない。そのような
エバネッセント場の利点は、ＤＮＡ−ＤＮＡハイブリダイゼーション、抗原−抗
体、アプタマー−蛋白質と言った個々の複合体として導波路の表面に結合される
蛍光分子を励起できることである。個々のターゲットに結合されない自由な蛍光
分子はエバネッセント場の到達距離の上で浮遊し、従ってこの場によっては励起
されない。励起された蛍光標識（ラベル）は光を発し、ＰＭＴまたはＣＣＤ技術
を用いて検出できる。
【００６６】 本発明は、一つ以上のマイクロウェル内にある導波路の表面または保護層の表
面（後でより詳細に述べる）に結合された蛍光分子（または他の分子）を励起可
能なエバネッセント波を生じるポリマー導波路を備える集積検出システムを都合
よく採用する。さて図１から始めれば、本発明の検出システムの模式図は第１の
クラッド層１３と第２のクラッド層１６間にサンドイッチされた導波路フィルム
１１を備える。第１のクラッド層１３は特定の用途により決められたサイズをも
つ少なくとも一つのテストウェル１４を有する。例えばテストウェル１４の直径
は、ＤＮＡ−ＤＮＡハイブリダイゼーション、抗体−抗原結合、アプタマー−蛋
白質結合等を分析するために数ミクロンから２５ミクロンの範囲に渡る。図１で
分るように、水性サンプル１０がテストウェル１４の中に置かれ、これはサンプ
ル１０内で起こるどの化学反応も導波路フィルム１１にごく近接して生じること
を意味する。導波路フィルム１１の屈折率が第１のクラッド層１３またはサンプ
ル１０の屈折率より大きいので導波路フィルム１１に沿って伝搬する単一または
多モード電磁放射１２は導波路フィルムとクラッド層間の境界面で内部全反射し
、サンプル１０の少なくとも一部に到達するエバネッセント場を生じる。エバネ
ッセント場により影響を受けたサンプル１０の部分は通常はテストウェル１４の
底により近く配され、従って導波路フィルム１４により近い。エバネッセント場
が到達する、サンプル１０内にあるターゲット物質がエバネッセント場により励
起され得る蛍光分子で標識された場合、励起された標識は蛍光放射１７を発し、
これは検出器１５により検出される。検出器１５は例えばＰＭＴまたはＣＣＤ検
出器でもよい。発光された蛍光放射１７の強度はサンプル１０に存在する蛍光標
識の濃度に比例する。多くの応用において、エバネッセント場はサンプル１０に
存在する特定のタイプの分子にのみ結合される蛍光標識を励起し、従ってその特
定のタイプの分子の濃度を検出し、測定することを可能にする。
【００６７】 第２のクラッド層を保護クラッド層に付ければ、保護クラッド層に液体連通す
る、かつそれにアクセスする穴または通路を設けることができる。第２のクラッ
ド層の厚さは穴の寸法を決定し、それが反応室または「ナノウェル」になる。ナ
ノウェルの寸法はその中に入る流体の量を定め、これは好ましくは１．０ピコリ
ットルから１．０ナノリットル、またはナノウェルの厚さと直径により決定され
る他のどのような量でもよい。この発明の重要な態様は正味の厚さと層の屈折率
のみにより制限されるいくつかのクラッドにある。重要なことはエバネッセント
波は結合された蛍光分子または他の分子を励起できることである。そうでない場
合は別の入射角Θiと同様に、別の構成および／または別の屈折率を有するクラ
ッド層の材質を選択すべきである。
【００６８】 図１による発明は、マイクロアレー・スポットに関連付けられた、結合アッセ
イコンポーネントを励起する増強されたエバネッセント場を生じる単一または多
モードのポリマー導波路１１を用いる。一つの実施例（図１に示す）において、
導波路１１は第１のクラッド層１３と第２のクラッド層１６の間にサンドイッチ
され、第１のクラッド層１３はテストウェル１４を備え、その中でテストサンプ
ル１０が導波路１１に接する。導波路とクラッド層１３の間の境界面は第１のク
ラッド層１３を付ける前に結合アッセイのために湿性の化学的に活性化された表
面を提供するように理想的に処理される。上記の表面処理は非常に制御された密
にパックされた構成で均一にスポッティングすることを考慮しており、このマイ
クロウェル構成を用いてスポット間の解析物クロストークを最小にしている。ウ
ェルはまた個々の微細円柱（カラム）が各スポットの上で使用できるように深く
形成してもよい。
【００６９】 別の実施例において、中間クラッドまたは保護層（図示せず）が導波路１１と
第１のクラッド層１３の間に付けられる。この保護層は導波路を試験されるべき
サンプル１０の化学的あるいは他の破壊的影響を遮蔽する役目をする。さらにこ
の保護層は周知の化学的付着技術を用いて分析コンポーネント（例えばＤＮＡ，
抗体等）に結合場所を提供するのに必要な化学的改質が都合よく成される。保護
層の付着は直接的導波路カプリングという従来のアプローチからはかなり離れる
が、材質、それらの厚さ、入射角の適切な選択により可能となる。エバネッセン
ト場は保護層の中、あるいはその上を通り抜ける。エバネッセント場の到達距離
は保護層の屈折率と厚さの関数であり、エバネッセント場が十分テストウェルの
中に広がって結合された分子、または導波路の表面に最も近い分子を励起するよ
うに調整される。理想的な構造においては、この保護層は適当なサンプル処理の
ためのマイクロ流体工学部品と組み合わされる。
【００７０】 図２に言及すれば、その図に示すマイクロ流体工学アレーフィルムは、サンプ
ルウェル２２を有する多数の流体工学ネットワークまたはキャピラリー・チャン
ネル２１と、キャピラリー・ベント２３と、格子またはアレー状に配置された反
応ウェル２４とを備える。各流体工学ネットワーク２１は異なるサンプルについ
ての測定を同時に、しかし別々の導波路励起チャンネル２５を介して実行する。
並行処理として知られるこのキャピラリーは二つの主な利点を提供する。第１の
利点は高サンプルスループットであり、これは多くのサンプルについての測定を
同時に実行することにより生じる。本フィルムにより提供される高スループット
はＤＮＡ配列決定およびＳＮＰ検出等の応用において顕著な利点である。第２の
利点は、各測定が別々の流体工学ネットワーク２１で実行され、それにより同一
フィルム上の異なる反応の相互汚染の可能性を回避するということである。図２
に示すマイクロアレー構成は深さ６ミクロンのウェルを備えるマイクロタイター
・プレートとして示される。
【００７１】 多くの応用において、適当な試薬を有する本ポリマー導波路により研究者は中
身の濃い測定を実行して各測定から現在マイクロウェルで可能である以上に多く
の情報を得ることができる。例えば多くの異なるＳＮＰまたは遺伝子を一つの反
応において検出できるが、一方マイクロウェル・プレートは典型的には各反応に
おいて一つのＳＮＰまたは遺伝子しか検出できない。本発明のマイクロ流体工学
アレーフィルムはこれらの中身の濃い測定を並行処理で統合し、それにより高ス
ループットと、遺伝子発現分析およびＳＮＰ検出等の応用におけるマルチプレキ
シングとの改良された組合せを提供する。
【００７２】 この説明で述べられるタイプのポリマー導波路装置により研究者はほとんどの
測定を従来の機器システムの場合より迅速に実行できる。例えばＤＮＡ鎖の配列
は導波路装置を用いれば２０分未満で決定できると推定される。キャピラリーア
レーＤＮＡ配列決定装置（シーケンサ）では類似の実験はしばしば２時間以上を
要する。いくつかの応用において、本発明の装置により研究者は従来システムの
場合より１００倍速く測定を実行できる。遺伝子型決定用途におけるＤＮＡ断片
の混合物は１分未満で分離できるが、これに比較して、例えば従来機器の場合は
２時間である。
【００７３】 ほとんどの研究室分析は多くの機器がからみ、一つの機器から次の機器へと流
体および反応組成物を移動する必要がある。本発明の装置の集積流体回路により
研究者は多重アレー上で多数の実験作業を連続して実行できる。図２に示す流体
マイクロチャネリングは好都合に、相互接続されたマイクロチャネルから成り、
それを通って流体およびその他の物質がコンピュータによりポンプ、モニターお
よび制御される。人が介在する個所の数を減らすことにより発明の装置は変動と
誤差の可能性を減少し、データの質を向上させる。例えばＤＮＡ配列決定の前に
必要な多数のサンプル準備ステップの微細小型化と集積のためのマイクロ流体工
学フィルムは本発明の技術を用いて設計できる。発明の装置は非常に少ない量の
材料で測定を実行するのでサンプルと試薬の消費量が少なくなる。例えば本発明
の好ましい装置ではマイクロウェル・プレートに典型的に用いられる量の千分の
一で測定が可能である。
【００７４】 この技術を展開する先行努力が失敗した主な理由は、壊れやすいガラス導波路
を安定して大量生産するのが余りにも難しく、従って余りにも高価であり、ある
いはモールドおよびエンボスされたポリマーについては、モールド工程中に生じ
るモールド劣化と欠陥により導波路が不安定であったことである。本発明はデュ
ポン製の「ポリガイド」材料を用いて作られるポリマー導波路であるという利点
を利用している。この材料の導波路は紫外線を用いて「活性化された」拡散可能
なポリマーを用いて作られる。ポリマーをマスクしかつ紫外線により照射される
領域を制御することにより精巧な寸法制御により導波路を作ることができ、一時
間に何千個もの割合でほとんど完全な導波路の作成が可能である。
【００７５】 図４に言及すれば、本発明の導波路は押出し成形により作られたポリマーフィ
ルム４１を備える。導波路は好ましくはデュポンから入手可能な材料である「ポ
リガイド」を用いて形成されるが、この材料はポリマー内に変更可能な屈折率を
作り出すためにモノマー移行を利用している。このプロセスは米国特許第５４０
２５１４号に開示されており、その教示は本願に引用して援用し、図４ａ〜４ｆ
に示される。しかしながら例えばポリカーボネートを含む他の代替え材料も考慮
される。議論を簡単にするために、「ポリガイド」に言及することとするが、発
明がこの材料に限定されると解釈されるべきでないことは言うまでもない。図４
ａに示すようにマスキング４２とそのあとの「ポリガイド」の紫外光４３に対す
る露光によりエバネッセント波バイオセンサーに用いられる導波路構造が形成さ
れる。ポリマーフィルム４１の厚さに基づいてこれらの導波路は多モードシステ
ムにも、単一モードシステムにもすることができる。
【００７６】 一つの実施例において、クラッド層の部分は紫外光により焼かれ（減乏化され
）、テストウェル１４を形成し、そうしてサンプル１０（図１に示す）がテスト
ウェル１４に付着されたらサンプルはポリマーフィルム４１に接触する。あるい
は保護クラッド層またはコーティング（スプレーまたは化学蒸着により付けられ
る）がある場合、そのような保護層は導波路材料をサンプル１０の試験液から遮
蔽する。さらにそのような保護層は抗体、蛋白質、核酸または診断アッセイ（測
定法）システムの他の構成要素を導波路層に付着させる化学結合手段を提供する
こともできる。次に流体中の成分は、共有結合、抗体／抗原反応およびハイブリ
ダイゼーション等の多くの利用可能な結合用化学現象を用いて導波路（または保
護層）の表面に結合される。保護層の厚さ、その光学的屈折率および導波路内の
光の入射角は全て保護層を超えて拡がるエバネッセント波の寸法を制御するよう
に好都合に最適化される。図４ｂは図４ａの紫外光露光に続く１次拡散工程（矢
印で描く）を示す。そのあとに下のクラッド層４５が図４ｃに示すように導波路
４１の上に理想的にラミネートされる。２次拡散工程は図４ｄに示され、そのあ
とに導波路材料が図４に示すように露光されて架橋を生じて図４ｆに示すように
導波路１１とテストウェル１４の形成を完了する。
【００７７】 図５に言及すれば、本発明のバイオセンサーの実施例は好ましくはポート５９
を有する上層５１を含む多くの層を備える。上層５１は流体層５２の上に配設さ
れ、それが今度は第１のクラッド層５３の上に配設される。空気排出システム（
図示せず）は流体層５２中の種々のキャピラリーと第１のクラッド層５３に示さ
れたマイクロキュベットとをサンプル流体で充填し易くする。第１のクラッド層
５３は一つ以上のマイクロキュベット５７を備える。第１のクラッド層５３の下
に配設された層５４は図示のように導波路自体であっても、導波路に結合された
薄い保護層であってもよい。層５４は湿潤特性を呈するものでもよく、それによ
りサンプル流体がポート５９の中に付着された時にサンプル流体が「玉のように
付く」のではなく急速に層５４の表面に流れる。第１のクラッド層５３はマイク
ロキュベット５７の位置以外の層５４の湿潤表面のあらゆる場所を覆う。ピンス
ポッタが用いられる場合のマイクロアレー形状寸法に対してスポッティング・ピ
ンの配置許容量はマイクロキュベットが用いられない用途ほど厳しくない。層５
３の厚さは６ミクロンのオーダであるが、より厚くてもよい。第２のクラッド層
５５は支持層５６の上の層５４の反対側に配設される。層５４は光を導くことが
できる導波路５８を備える。図５に示すバイオセンサーの動作中に、バイオセン
サー内に光を伝搬するのに単一または多モード導波路５８のどちらも用いること
ができる。支持層が蛍光に対して不透過である場合、その層は穴または穴列を持
つ必要があり、それにより生物学的分子の励起された蛍光標識により発生された
蛍光が穴を通って支持層の外側で検出される。層５４において励起光が一つの導
波路５８に一つづつ、あるいは多数の導波路５８に同時にフォーカスされる。励
起光は各導波路に入る導波路フィルムのエッジにフォーカスされる。各導波路５
８からの蛍光を検出するのに一つの検出器が用いられる場合、非常に高感度の蛍
光検出を提供する光電子増倍管（ＰＭＴ）を用いてもよい。導波路全てが同時に
照明される場合、好ましくは電荷結合素子（ＣＣＤ）検出器を用いるべきである
。
【００７８】 支持層５６は連続テープまたは１６／３５ｍｍフィルムの形状でもよい。連続
フィルムはそれ自体アレー形状寸法に適しており、その形状寸法は何万もの遺伝
子学用のスポットを付け易く、さらにはそれを備えさえするような大きさである
。このシステムは理想的には、単一または多数の読み取りシステムにおいて単一
または多モードの導波路を用いて構成されることもできる。デュポンの好ましい
導波路材料である「ポリガイド」はモノマー移行を利用して変更可能な屈折率を
有するプラスチックシートが作られる。「ポリガイド」材料の光マスキングは種
々のアレー検出方式を形成するために低コストの方法を提供する非常に微細な導
波路構造の作成を考慮している。各導波路構造は、多数のアレー・プラットフォ
ームを作るためにその開表面に固定された特有の結合化学物質を有するように設
計することができる。
【００７９】 蛍光源エネルギーの単一モード・プレーナ導波路への連結は導波路の一方の端
にミラーカットを設けることにより達成される。そうすれば導波路の上または下
の光は導波路内へと反射される。光のシーケンス制御が必要な場合、導波路また
は光源を移動して個々の導波路ミラーのシーケンス制御を行なう必要がある。導
波路への連結を行なうために格子カプラ−と独特のｖノッチ・カプラーも用いら
れる。ｖノッチ・カプラーの場合、光は導波路に導かれ、光のシーケンシングが
必要な場合にはバブル・スイッチが用いられる。一つの検出器が用いられる場合
もシーケンス制御が採用される。ＣＣＤアレーのような多重検出器の場合はシー
ケンス制御は不要である。
【００８０】 蛍光標識の励起に有用な強いエバネッセント場を供給するので単一モード・プ
レーナ導波路を使用することが好ましい。Ｒｕ、Ｅｕあるいは他の類似の周知の
蛍光標識が用いられる場合、材料またはサンプル中に自然に発生する蛍光は検出
システムから都合よく締め出される。大きなストーク・シフトと時間分解分析ま
たは位相変調された蛍光とを提供するＲｕまたはそれと等価の蛍光標識を用いる
ことができる。しかしながら多モード導波路はより弱いエバネッセント場を生じ
るけれども、導波路により多くの光を発射でき、用いられる特定システムの物理
的特性によっては好ましい。
【００８１】 本センサーのエバネッセント波は非常に強く、全ての結合された蛍光分子が励
起され、従ってエバネッセント励起を、蛍光分子を励起する非常に効率のよい手
段にする。これらの利点にもかかわらず過去の試みは、主として二つの理由から
エバネッセント波を利用できなかった。例えばガラス、サファイヤ、モールドさ
れたプラスチック等のこれまで利用可能な材料の全ては高価であるか、不安定で
あるか、即ち製造不可能であった。さらにナノウェルのマイクロアレーを有用な
導波路と組合せて作る適当な手段がなかった。
【００８２】 導波路はフォトリソグラフィーによりポリマーの中に都合よく埋め込まれる。
クラッド層４２、４３と流体層（５２、図５）は好ましくは製造中に付加される
。液体を多層装置内の相互接続されたチャンネルを通すために物理的処理が用い
られる。流体が装置内に入っているので蒸発しにくい。さらに図２および５に関
連して、本発明のマイクロ流体工学技術では研究者が一般的に使用するよりも少
ない量を回数で正確に測定、調合し、混合する。このようにして、コンピュータ
制御を用いて細胞全体、細胞断片、あるいは磁化可能な粒子を含む種々の流体を
正確に操作できる。その結果、本発明の装置は大規模で複雑な実験を、現存する
従来のシステムの場合よりも早くかつ高精度でかつ低コストで実行するのに用い
られる。マイクロ流体工学のさらなる理解は本願に引用して詳細に援用するＳ．
Ｒ．Ｑｕａｋｅ ａｎｄ Ａ．Ｓｈｅｒｅｒ，“Ｆｒｏｍ Ｍｉｃｒｏ ｔｏ
Ｎａｎｏ Ｆａｂｒｉｃａｔｉｏｎ Ｗｉｔｈ Ｌｏｆｔ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ
”，Ｓｃｉｅｎｃｅ，ｖ．２９０：１５３６−４０，ｙｅａｒ ２０００におい
て提供される。本発明のもう一つの利点はフレキシブル導波路の使用である。こ
れはフレキシブルポリマー材料が流体の処理と移動に関してフレキシブルでない
、即ち固い材料より有利であるからである。これはフレキシブルでない導波路材
料に頼ってきた従来の取り組みに対して顕著な利点の代表である。
【００８３】 本発明の多層化されたマイクロ流体工学フィルムの能力は試験サンプル中の結
合対の構成メンバの存在の検出が可能な試薬を用いることにより増強される。例
えば試験はサンプル中の特定の抗原を検出するために固定された抗体を採用して
もよい。さらに抗原上の別のエピトープに特有の蛍光標識された抗体が試薬内に
含まれてもよい。図３に言及すれば、例えば本発明の「バイオセンサー」は典型
的には蛍光標識３１を有する生物学的構成要素３０を備え、構成要素３０は図３
に示すように導波路表面に連結される。蛍光標識３１は励起されると、検出およ
び分析用の蛍光信号３２を発する。これらの化学物質は測定を実行するためにサ
ンプルに加えられ、これは、この例では従来の免疫測定法のサンドイッチ測定法
でもよい。その他多くのそのような免疫測定法技術は本発明を利用するように変
更してもよい。高スループットの用途には本装置はあとでより詳細に議論するよ
うに並行して多くのサンプルを分析するために多数のマイクロチャンネル・ネッ
トワークで補足してもよい。
【００８４】 カセット８ｍｍフィルムに類似のカセットコンセプトが本発明により考えられ
る。何十万あるいは何百万のＤＮＡオリゴ、例えば３０００００個のＳＮＰ配列
が都合よくポリマー導波路またはポリガイドフィルムのストリップにプリントさ
れ、使い捨てのカセットの中に詰め込まれる。使用時に、理想的には全ての必要
な試薬および洗浄薬を入れたカセットの中にＤＮＡサンプルが詰め込まれる。光
電子増倍管（ＰＭＴ）または電荷結合装置（ＣＣＤ）を備える読取装置は光子ア
レーと、患者の予後と診断に用いられる結果のデジタルパターンとを読み取る。
【００８５】 本発明の導波路フィルムはまた多くのサンプルを同時に分析できるが、これは
一般的に並行処理と呼ばれる。
【００８６】 導波路ポリマーフィルムは押し出し成形あるいは他の方法により容易に作られ
、望ましい場合はガラスを含むほとんどどの支持体に随意に取り付けることがで
きる。本発明は理想的にほとんどの応用においてシリコンおよびガラスに勝る利
点を提供し、それは例えばガラスまたはシリコンチップで可能と思われる以上の
広範囲の機能性、サイズ、厚さおよびフォーマットを含む。この設計のフレキシ
ビリティーは種々の用途および性能水準用のフィルムを開発する際に大きな自由
度を提供する。さらにポリマーフィルムはガラスチップでできる以上にかなり低
コストで製造できる。本装置は理想的には、ほとんどの用途において一回限りの
使い捨て品として使用できる。従ってサンプル流体または試薬を、ある測定から
次の測定に繰り越す必要性がない。これは薬学的医薬品スクリーニングのような
用途において多数回使用のガラスチップに勝る大きな利点である。
【００８７】 例 ガラス光ファイバーワイヤーを平坦なポリマー導波路に結合することにより試
作品の化学センサー導波路装置が作り出された。導波路に用いられた平坦ポリマ
ー材料は本願に引用して詳細に援用される米国特許第５４０２５１４号の表１に
述べられている。放射光が導波路の中に連結あるいは発射され、導波路の表面に
概ね並行に導波路の中を進行するように光ファイバーワイヤーが配設された。光
ファイバーワイヤーの他端はヘリウムネオンレーザ光源に取り付けられた。従っ
て光は光ファイバーワイヤーを透過し、ポリマー導波路に入射した。ヘリウムネ
オンレーザからの赤い光は導波路内側で目に見える。ポリマー導波路材料の屈折
率より低い屈折率を有するセルロース・アセテート・ブチレート（「ＣＡＢ」）
のクラッド層が導波路の一つの側面において液体ポリガイド材料に結合された。
ＣＡＢのクラッド層が平坦なポリマー導波路の他の側面に結合された。しかしな
がら上面（任意に選ばれた面）の定められた領域の導波路部はＣＡＢで覆われず
、また化学的感知領域の役目をするように設計され、その中でサンプル流体が露
出された導波路の面に接触しかつ検出される。
【００８８】 別の試作装置は異なる厚さのＣＡＢの層を有していた。装置は厚さ６ミクロン
（０．００６ミリメートル）を有するＣＡＢクラッド層で構築されたが、１２ミ
クロン、１８ミクロン、２４ミクロン、３０ミクロンおよび５０ミクロンのもの
もあった。少量（１〜３マイクロメートル）の蛍光染料溶液（ｃｙ５）（オレゴ
ン・モレキュラー・プローブス社から市販）がクラッド層のない露出された上面
に置かれた。これは陽性コントロールサンプルであった。少量の水（１〜３マイ
クロリットル）が蛍光染料の隣に置かれた。これは陰性コントロールサンプルの
役目をした。光が導波路装置の中に発射された時に、蛍光スポットははっきりと
見え、水スポットは見えなかった。蛍光染料の付着中にたまたま少量（一滴）が
陽性および陰性コントロールから離れた被照射導波路の上に有る厚さ６ミクロン
のクラッド材料の上に落ちた。驚いたことに蛍光材料は光を発した。光の上にあ
り蛍光材料の次にあるクラッド材料上に置かれた水は光を発しなかった。エバネ
ッセント場は、クラッド層がそれを弱めるけれども、クラッド材料の６ミクロン
上まで到達できたことは明白である。
【００８９】 我々は次に陽性および陰性コントロールサンプルを厚さ６、１２、１８、２４
および３０ミクロンのクラッド層を有する導波路の上面に置いた。陽性コントロ
ールサンプルの蛍光染料は全ての被試験導波路上で光を発した。我々は次に厚さ
５０μmのクラッド層を有する導波路を試験した。光は検出されず、これはエバ
ネッセント波が５０ミクロンのクラッド層を通り抜けることができなかったこと
を示した。従って導波路材料の上の多層クラッド材料を用いて感知装置を作るこ
とが今や可能である。そのような装置により提供される一つの利点は、所望の捕
獲リガンドに特有の反応基を有する化学的に定められたポリマーのような独特の
材料を第１のクラッド層として導波路層に付着でき、次に穴、チャンネルまたは
ウェルを有する別の層が追加されて新規な化学的感知装置を作ることができるこ
とである。主な利点は、第１のクラッド層（または保護層）の厚さが（表面に結
合されない自由分子と反対に）その表面に結合された分子の最適励起を達成する
ように設計されることである。第１のクラッド層はまた導波路材料の完全性を被
試験水性材料との逆反応から都合よく保護することができる。
【００９０】 さらに光が臨界角より大きな角度で導波路の中に発射された時に、導波路の表
面の上方を通り抜けることのできるエバネッセント波の高さあるいは距離は変化
する。臨界角より小さい入射角に対しては、光がクラッド層の中に屈折し、導波
路から逃げるので、伝搬は失われる。
【００９１】 導波路の表面上の化学結合実験を実行する種々の装置が作りだされた。４ミク
ロン以下の厚さを有する導波路の上面に置かれた物質はエバネッセント場により
インタロゲート（識別）されることが発見された。変更可能な組成のクラッド層
の薄層が上面に付けられた。好ましいクラッド層は導波路材料より低い屈折率を
有し、エバネッセント波に効果を発揮させる。エバネッセント場の到達距離を小
さくするためには、より高い屈折率を有するクラッド層を用いるべきである。
【００９２】 どの場合も蛍光分子は導波路の上方の各クラッド層の上面に結合された。我々
は各クラッド層上の結合された蛍光分子を励起するエバネッセント波の能力を測
定した。我々はエバネッセント場の浸透距離を、導波路自体の表面、あるいは導
波路の上に付けられたクラッド層のどれかの表面に結合された蛍光分子のその励
起能力により測定して光のＴＩＲ角Θと導波路の厚さにより調節できた。その結
果、発見された現象のいくつかの重要な利用法を想像することができる。即ち導
波路材料に付着した細胞単層のインタロゲーション、導波路の上のポリマーのク
ラッド層に結合された個々のリガンドや、更にリガンドに結合されかつ導波路か
らのエバネッセント・エネルギーにより励起されたターゲット分析物を用いた診
断試験、それぞれが特有の性質および／または厚さを有し、またそれぞれが下に
ある導波路からのエバネッセント・エネルギーを偏光することによりインタロゲ
ートされる多層のクラッド材料である。
【図面の簡単な説明】
【図１】 本発明の好ましい実施例の断面図である。
【図２】 関連する導波路とサンプルを送るキャピラリー・チャンネルとを有するマイク
ロウェル・アレーの平面図である。
【図３】 バイオフォトニック・センサーの斜視図である。
【図４】 ポリマー導波路を作成する好ましい製造工程を示す。
【図５】 好ましい導波路装置の構造の斜視図である。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１４年６月３日（２００２．６．３）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｇ０２Ｂ 6/122 Ｇ０２Ｂ 6/12 Ａ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ， ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，Ｉ Ｓ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ， ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，Ｐ Ｔ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 リチャーズ、 ジェイムズ、 シー． アメリカ合衆国 01776 マサチューセッ ツ州 サドベリー コドマン ドライブ 44 (72)発明者 ブース、 ブルース、 エル． アメリカ合衆国 19382 ペンシルバニア 州 ウエストチェスター ウォーパス ロ ード 1669 (72)発明者 バーク、 デイビッド アメリカ合衆国 21043 メリーランド州 エリコット シティ ガバナー ジョン ソン コート 3311 Ｆターム(参考） 2G043 AA01 BA16 CA03 DA02 EA01 GA02 GA07 GB01 GB03 HA01 HA05 LA03 2H047 KA04 PA28 QA05 RA00

Claims (37)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 光を導きかつ伝えることができる導波路を備える反応マトリ
    ックスであって、前記導波路が少なくとも一つの除去領域を有するクラッド層を
    前記導波路表面に有し、前記除去領域内に置かれた物質が前記導波路に通された
    光のエバネッセント波により照明されることを特徴とするマトリックス。
  2. 【請求項２】 ターゲット物質の存在を検出するシステムであって、 中を通って伝搬される光を光学的に導くことが可能なポリマー導波路であって
    、前記光の伝播によりエバネッセント波が含まれる、ポリマー導波路と、 少なくとも一つの除去領域を備える材料のクラッド層であって、前記クラッド
    層が前記ポリマー導波路に光学的に連通し、前記除去領域が前記エバネッセント
    波に連通する、クラッド層と、 を備えることを特徴とするシステム。
  3. 【請求項３】 テストサンプル中の一対の結合パートナーの一方のメンバー
    を検出するためのシステムであって、前記テストサンプルが前記除去領域の少な
    くとも一つに流体連通され、前記一対の結合パートナーの他方のメンバーを更に
    備えることを特徴とする請求項２記載のシステム。
  4. 【請求項４】 前記結合パートナーの結合が前記エバネッセント波により励
    起可能であり、これは検出可能であり、テストサンプル中に前記結合パートナー
    が存在することに関連する、ことを特徴とする請求項３記載のシステム。
  5. 【請求項５】 蛍光標識が前記結合パートナーに関係させられ、一対の前記
    パートナーが結合された時に、前記蛍光標識が、検出可能な蛍光を生じるエバネ
    ッセント波により励起されることを特徴とする請求項４記載のシステム。
  6. 【請求項６】 前記伝搬された光が検出可能な位相により特徴付けられ、前
    記除去領域の前記一対の結合パートナーの存在が前記伝搬された光の位相の検出
    可能な変化を生じさせることを特徴とする請求項３記載のシステム。
  7. 【請求項７】 少なくとも一つの導波路を備えるポリマーと、流体を入れる
    ための少なくとも一つのウェルを備えるクラッド層とを備えるナノタイター・ト
    レーであって、前記ウェルが前記導波路に光学的に連通していることを特徴とす
    るトレー。
  8. 【請求項８】 約５０ナノリットルより少ない容量を有する複数のウェルを
    トレーが備え、前記各ウェルが少なくとも一つの導波路に光学的に連通している
    ことを特徴とする請求項７記載のトレー。
  9. 【請求項９】 各ウェルがそれぞれ別々の導波路に独立に光学的に連通して
    いることを特徴とする請求項８記載のトレー。
  10. 【請求項１０】 前記トレーがフレキシブルフィルムであることを特徴とす
    る請求項８記載のトレー。
  11. 【請求項１１】 少なくとも一つのウェルに流体連通する少なくとも一つの
    キャピラリー・チャンネルをさらに備えることを特徴とする請求項８記載のトレ
    ー。
  12. 【請求項１２】 前記ターゲット物質が存在する場合に前記エバネッセント
    波の前記除去領域との光学的連通により生じる変化を検出する検出器をさらに備
    えることを特徴とする請求項２記載のシステム。
  13. 【請求項１３】 前記検出器が、前記ターゲット物質が存在する場合の蛍光
    を検出する蛍光検出器であり、前記蛍光が、前記導波路に光学的に連結された蛍
    光とポリマー導波路に概ね直交する蛍光とから選択されることを特徴とする請求
    項３記載のシステム。
  14. 【請求項１４】 前記テストサンプルを前記除去領域に搬送するための、前
    記除去領域に流体連通している少なくとも一つのキャピラリー・チャンネルをさ
    らに備えることを特徴とする請求項３記載のシステム。
  15. 【請求項１５】 前記クラッド層が少なくとも一つのキャピラリー・チャン
    ネルと少なくとも一つの導波路とに流体連通している除去領域のアレーを備える
    ことを特徴とする請求項１４記載のシステム。
  16. 【請求項１６】 前記除去領域のそれぞれが前記エバネッセント波で個々に
    照明され得ることを特徴とする請求項１５記載のシステム。
  17. 【請求項１７】 導波路、あるいは導波路に概ね直交する方向の蛍光を検出
    可能な検出器をさらに備えることを特徴とする請求項４記載のシステム。
  18. 【請求項１８】 前記検出器が除去領域に光学的に連結された表面に対向す
    る導波路の表面に置かれ、それにより前記検出器が前記除去領域から発光された
    蛍光を検出し、前記蛍光が、前記蛍光の前記導波路との連結が生じる角度よりも
    大きな角度で前記導波路を進行することを特徴とする請求項１７記載のシステム
    。
  19. 【請求項１９】 前記変化が蛍光放射および位相の変化から選択されること
    を特徴とする請求項６記載のシステム。
  20. 【請求項２０】 前記変化が蛍光であることを特徴とする請求項６記載のシ
    ステム。
  21. 【請求項２１】 各ウェルが共通の導波路に光学的に連通していることを特
    徴とする請求項８記載のトレー。
  22. 【請求項２２】 サンプル中のターゲット物質の存在を検出する方法であっ
    て、 中を伝搬する光を光学的に導くことが可能なポリマー導波路であって、前記光
    の伝搬においてエバネッセント波が含まれる導波路と、少なくとも一つの除去領
    域を備える材料のクラッド層とを含む検出システムであって、前記クラッド層が
    前記ポリマー導波路に光学的に連通しており、前記除去領域が前記エバネッセン
    ト波に光学的に連通している、検出システムを提供するステップと、 前記サンプルを少なくとも一つの前記除去領域に接触させ、前記ターゲット物
    質が存在する場合に前記エバネッセント波と相互作用して検出可能な変化を生じ
    させるステップと、 前記変化が生じたかどうかを検出するステップとを含むことを特徴とする方法
    。
  23. 【請求項２３】 前記変化が蛍光を含むことを特徴とする請求項２２記載の
    方法。
  24. 【請求項２４】 前記除去領域が前記ターゲット物質への結合パートナーを
    含み、前記方法がさらに、前記結合パートナーに結合される際に前記ターゲット
    物質に関連付けられる蛍光標識を含む試験試薬を加えるステップを含むことを特
    徴とする請求項２２の方法。
  25. 【請求項２５】 前記変化が蛍光を含むことを特徴とする請求項２４記載の
    方法。
  26. 【請求項２６】 前記除去領域に流体連通する微細分離円柱をさらに備え、
    テストサンプルが前記除去領域に入る前に分離処理を受け得ることを特徴とする
    請求項１４記載のシステム。
  27. 【請求項２７】 少なくとも一つの除去領域を有する前記クラッド層と前記
    ポリマー導波路の中間に保護層をさらに備えることを特徴とする請求項２記載の
    システム。
  28. 【請求項２８】 前記ターゲット物質を前記除去領域に搬送するためのマイ
    クロ流体工学チャンネルをさらに備えることを特徴とする請求項２記載のシステ
    ム。
  29. 【請求項２９】 前記除去領域が屈折率を有し、前記導波路ポリマーが前記
    除去領域の屈折率と異なる屈折率を有することを特徴とする請求項２７記載のシ
    ステム。
  30. 【請求項３０】 蛍光分子を励起可能な波長を有し、あるいは加熱用の長波
    長を有する光、あるいは偏光された光を提供する光源をさらに備えることを特徴
    とする請求項２記載のシステム。
  31. 【請求項３１】 蛍光分子を励起可能な波長を有し、あるいは加熱用の長波
    長を有する光、あるいは偏光された光を提供する光源をさらに備えることを特徴
    とする請求項２７記載のシステム。
  32. 【請求項３２】 光源からの光が導波路に光学的に連通しており、かつ内部
    全反射が生じ得る角度で導波路に入射することを特徴とする請求項３１記載のシ
    ステム。
  33. 【請求項３３】 除去領域を含む層の屈折率が、エバネッセント波が所定の
    距離まで除去領域に入射するように最適化されることを特徴とする請求項３２記
    載のシステム。
  34. 【請求項３４】 導波路、保護層およびクラッド層が、エバネッセント波が
    除去領域に浸透する深さを制御するためにそれぞれ選ばれた材料を備えることを
    特徴とする請求項３３記載のシステム。
  35. 【請求項３５】 保護層とクラッド層とを構成する材料が、エバネッセント
    波が除去領域に浸透する深さを制御するためにそれぞれ選ばれた厚さを備えるこ
    とを特徴とする請求項３４記載のシステム。
  36. 【請求項３６】 ターゲット物質の存在を検出するシステムであって、 第１の屈折率を有しかつ中を通って伝搬する光を光学的に導くことのできる導
    波路手段であって、前記光の伝搬がエバネッセント波を含む導波路手段と、 第２の屈折率を有しかつ少なくとも一つの除去領域を備えるクラッド層手段で
    あって、前記第１の屈折率が前記第２の屈折率より大きく、前記除去領域が前記
    エバネッセント波と光学的に連通しているクラッド層手段と、 を備えることを特徴とするシステム。
  37. 【請求項３７】 第３の屈折率を有しかつ前記導波路と前記クラッド層手段
    の中間に配置された保護層手段を備え、前記第３の屈折率が前記第１の屈折率よ
    り低く、前記第２の屈折率と同一、あるいは同一でないことを特徴とする請求項
    ３６記載のシステム。
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