CN111157734A - 基于cmos图像传感的光栅波导微流体检测系统 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种基于CMOS图像传感的光栅波导微流体检测系统，包括：微流体芯片、CMOS图像传感层和分析装置；微流体芯片包括：光栅波导和微流道，光栅波导包括出射光栅，出射光栅位于微流道下方用以将光沿垂直方向向上导入微流道内；还包括：依次由下而上设置的下包层、波导层、保护层、上包层和流道盖板，波导层是在25‑150℃沉积温度下形成的氮化硅材料，波导层用以形成光栅波导；微流道贯穿上包层以暴露出保护层。具有有益效果：在CMOS图像传感层和高分子聚合材料上低温沉积光学性能可调的氮化硅光波导，不破坏CMOS图像传感层，减少了实验中对收集光路调整等准备工作，提高了实验效率；提高了检测系统的便携性，大大增加了系统的应用场景。
Description
技术领域
本发明涉及一种基于CMOS图像传感的光栅波导微流体检测系统，尤其涉及一种基于CMOS图像传感的光栅波导微流体生物检测系统。
背景技术
在现代生化分析流程中，高通量检测设备已经被广泛使用。这些设备大多采用基于微流体技术或者微孔阵列的生物芯片，装载在高性能的光学系统中，实现对诸如核酸、蛋白、病毒、细菌、细胞等等不同尺寸的生物样品的分析。这些光学系统的设计通常都基于复杂的几何光学，其体积大、成本高、需要光学准直、维护成本较高。
在精准医疗时代，小型化、高性能、低成本和可移动的集成化分析系统受到很大关注。尤其是lab on chip的概念，经过几十年的发展，基于微流体技术对生物样品的操控方面取得了长足的进步，但真正的lab on chip系统仍然缺少一种微纳尺度下的高通量生物样品的芯片级的片上光学检测和分析集成系统。
CMOS图像传感器是利用CMOS半导体的有源像素传感器，其中每个光电传感器附近都有相应的电路直接将光能量转换成电压信号。与感光耦合元件CCD不同的是，它并不涉及信号电荷。同等条件下，CMOS图像传感器元件数相对更少，功耗较低，数据吞吐速度也比CCD高，信号传输距离较CCD短，电容、电感和寄生延迟降低，且资料输出采用X-Y寻址方式，速度更快。CCD的数据输出速率一般不超过每秒70百万像素，而CMOS则可以达到每秒100百万像素。
而在高分子聚合物和CMOS图像传感器上沉积光学氮化硅薄膜等材料，其中高分子聚合物形成的柔性基底可以将以SiN为波导的集成光学器件同硅或者玻璃衬底分开且聚合物具有一定的延展性，这大大增加了以SiN等材料为波导的集成光学器件的其应用范围；其中CMOS图像传感器可以直接形成光谱或图图像，可以替代实验室显微镜等光信号收集装置和光谱监测装置，可减少实验中对收集光路调整等准备工作，提高了实验效率；可提高检测系统的便携性，大大增加了系统的应用场景。
在高分子聚合物和CMOS图像传感器上沉积薄膜，为了不破坏聚合物的分子结构和CMOS图像传感器需要将沉积温度控制的越低越好，而目前主流的SiN薄膜生长温度在400度左右，仍然太高，容易软化和熔融高分子聚合物和破坏CMOS图像传感器。
发明内容
为解决目前现代生化分析仪器体积庞大、成本高和满足精准医疗时代所需求的仪器小型化、可移动和集成化等一系列新的需求。本发明通过集成电路量产工艺来生产这种芯片级光学检测和分析系统，将传统光学系统的功能通过集成光学或片上光学器件来实现，在高分子聚合材料和CMOS图像传感层上形成光波导层，利用CMOS的替代性，减少了实验中对收集光路调整等准备工作，提高了实验效率；提高了检测系统的便携性，不仅可以把传统的台式甚至大型的光学系统缩小到芯片尺寸，而且还保证同等甚至更出色的分析性能，实现微纳尺度下的生物样品的高通量芯片级光学检测和分析集成系统，大幅度降低系统成本。
本发明提供一种基于CMOS图像传感的光栅波导微流体检测系统，包括：微流体芯片、光谱收集装置和分析装置；其特征在于，所述微流体芯片包括：光栅波导和微流道，所述光栅波导包括出射光栅，所述出射光栅位于所述微流道下方用以将光沿垂直方向向上导入所述微流道内，所述光谱收集装置包括CMOS图像传感层，所述CMOS图像传感层用于收集所述微流道内的光信号，处理所述光信号产生待分析信号并向所述分析装置传输所述待分析信号，所述分析装置分析所述待分析信号形成光谱或图像；其特征在于；
所述微流体芯片还包括：依次由下而上设置的下包层、波导层、保护层、上包层和流道盖板，所述波导层是在25-150℃沉积温度下形成的氮化硅材料，所述波导层用以形成所述光栅波导；所述保护层是二氧化硅材料，用以覆盖所述光栅波导并保护所述出射光栅；所述CMOS图像传感层位于所述下包层下方；
所述微流道贯穿所述上包层以暴露出所述保护层；
所述流道盖板覆盖所述微流道上开口，所述微流道盖板包括用以向所述微流道注入含待检测生物分子溶液的注液口；
所述下包层是厚度为15～30μm高分子聚合材料，所述上包层是厚度为15～30μm的高分子聚合材料，所述微流道宽度为10-100μm。
优选地，若干个所述光栅波导相互平行，以将光导入所述微流道，所述光栅波导的宽度为300-600nm。
优选地，所述波导层的折射率为1.75-2.2。
优选地，所述波导层厚度为150nm-1000nm。
优选地，还包括氮化硅材料的入射光栅，以与所述光栅波导形成耦合光栅波导，将所述上包层上方的光导入所述光栅波导直至沿垂直方向向上导入所述微流道；所述保护层覆盖并保护所述入射光栅。
优选地，包括若干个相互平行的所述耦合光栅波导。
优选地，所述波导层厚度为150nm-1000nm，所述耦合光栅波导的宽度为300-600nm。
优选地，还包括光纤，所述光纤与所述光栅波导光连接。
优选地，所述高分子聚合材料是SU-8树脂、聚酰亚胺、聚二甲基硅烷、聚乙烯或苯丙环丁烯。
本发明提供一种基于CMOS图像传感的光栅波导微流体检测系统，具有有益效果：在CMOS图像传感层和高分子聚合材料上低温沉积光学性能可调的氮化硅光波导，不破坏CMOS图像传感层，减少了实验中对收集光路调整等准备工作，提高了实验效率；提高了检测系统的便携性，大大增加了系统的应用场景。
附图说明
附图1是本发明光栅波导微流体检测系统侧视图；
附图2是本发明耦合光栅波导微流体检测系统侧视图；
附图3是图1的微流体芯片的俯视图；
附图4是图1中的光栅波导微流体的侧视图；
附图5是图2中耦合光栅波导微流体的侧视图。
具体实施方式
下面结合附图对本发明的具体实施方式做详细说明。
在附图中，为了描述方便，层和区域的尺寸比例并非实际比例。当层(或膜)被称为在另一层或衬底“上”时，它可以直接在另一层或衬底上，或者也可以存在中间层。此外，当一层被称为在另一层“下”时，它可以直接在下面，并且也可以存在一个或多个中间层。另外，当层被称为在两个层之间时，它可以是两个层之间的唯一层，或者也可以存在一个或多个中间层。相同的附图标记始终表示相同的元件。另外，当两个部件之间称为“连接”时，包括物理连接，除非说明书明确限定，此种物理连接包括但不限于电连接、接触连接、无线信号连接。
本发明提出一种垂直光栅波导微流体检测系统，将微纳尺度下的高通量生物样品的芯片级的片上光学检测芯片纳入检测和分析系统。其中，垂直光栅波导是指将光沿垂直方向向上导入微流道的光栅波导。
如图1～3所示，一种基于CMOS图像传感的光栅波导微流体检测系统，包括：微流体芯片(未示出)、光谱收集装置(未示出)和分析装置5；所述微流体芯片包括：光栅波导1311、1312…131n和微流道2，所述光栅波导1311、1312…131n包括出射光栅1310，所述出射光栅1310位于所述微流道2下方用以将光沿垂直方向向上导入所述微流道2内，为不同的复杂集成结构提供新的设计方案和思路，可以设计不同出射方向的出射光栅，增加了检测手段的灵活性，所述光谱收集装置包括CMOS图像传感层18，所述CMOS图像传感层18用于收集所述微流道内的光信号，处理所述光信号产生待分析信号并向所述分析装置传输所述待分析信号，所述分析装置分析所述待分析信号形成光谱或图像；需要说明的是，上文中“将光沿垂直方向向上”可以是严格地垂直向上，也可以是斜向上，本发明在此不做限制。
所述微流体芯片还包括：依次由下而上设置的下包层141、波导层13、保护层12、上包层142和流道盖板15，所述波导层是在25-150℃沉积温度下形成的氮化硅材料，所述波导层13用以形成所述光栅波导1311、1312…131n；所述保护层12是二氧化硅材料，具有透光性，用以覆盖所述光栅波导1311、1312…131n并保护所述出射光栅1310；所述CMOS图像传感层18位于所述下包层141下方，所述下包层141具有透光性；
所述微流道2贯穿所述上包层142以暴露出所述保护层12；
所述流道盖板15覆盖所述微流道2上开口，所述微流道盖板15包括用以向所述微流道2注入含待检测生物分子溶液的注液口151；需要说明的是，还包括出液口(未示出)，以与所述注液口151一一对应形成循环系统，该出液口可以是流道盖板15上的开口；该出液口也可以是微流道2两端的开口，本发明在此不做限制。
所述下包层是厚度为15～30μm高分子聚合材料，所述上包层是厚度为15～30μm的高分子聚合材料，所述微流道宽度为10-100μm，将传统的台式甚至大型的光学系统缩小到芯片尺寸，而且还保证同等甚至更出色的分析性能，实现微纳尺度下的生物样品检测的高通量芯片，大幅度降低系统成本。
本发明中，所述CMOS图像传感层18表面有滤波层(未示出)
本发明中，CMOS图像传感层18下方带衬底11，所述衬底11是硅衬底；较佳地，所述衬底11是4、8、12英寸的硅片。
其中根据引进光栅波导组131的光源方向不同，如：图1是从光栅波导组131左端的光纤(未示出)引入光源、而图2是从上包层142上方引入光源，做分别介绍。
下面介绍图1和图4，即从光栅波导组131左端的光纤(未示出)引入光源的本光栅波导微流体芯片：
如图1和图3所示，一个微流体上的光栅波导组131包括若干个，如n个，相互平行的光栅波导1311、1312…131n，以将光垂直方向向上导入所述微流道2，在实际检测中，针对微流道2中含不同标记的生物分子，光栅波导1311、1312…131n可将分别将波长为λ1、λ2…λn的光垂直方向向上导入微流道2中，利用不同波长的光激发不同标记的标记生物分子21可以同时识别这些生物分子，而不在光栅波导1311、1312…131n导入的激发光场中的非激生物分子20将不被识别，非激生物分子20是未经标记的正常生物分子或者经标记但位于光场之外而未被激发的生物分子；其中，如图3所示，所述光栅波导1311、1312…131n的宽度为300-600nm。
如图1～3所示，所述波导层13厚度为150nm-1000nm，亦即图1～3中的所述光栅波导1311、1312…131n水平部分的厚度为150nm-1000nm。
其中，所述光纤与光栅波导组131光连接，进而与光栅波导组131中的光栅波导1311、1312…131n光连接。
下面介绍图2和图5，即从上包层142上方引入光源的本光栅波导微流体芯片：
如图2所示，还包括氮化硅材料的入射光栅1310’，以与所述光栅波导1311、1312…131n形成耦合光栅波导，将所述上包层142上方的光导入所述光栅波导1311、1312…131n直至沿垂直方向向上导入所述微流道2，上包层142和流道盖板15是透光性层；所述保护层12覆盖并保护所述入射光栅1310’。
如图2和图3所示，一个微流体上的光栅波导组131包括若干个，如n个，相互平行的耦合光栅波导(包括光栅波导1311、1312…131n)，以将光垂直方向向上导入所述微流道2，在实际检测中，针对微流道2中含不同标记的生物分子，n个耦合光栅波导(包括光栅波导1311、1312…131n)可将分别将波长为λ1、λ2…λn的光垂直方向向上导入微流道2中，利用不同波长的光激发不同标记的标记生物分子21可以同时识别这些生物分子，而不在耦合光栅波导1311、1312…131n导入的激发光场中的非激生物分子20将不被识别，非激生物分子20是未经标记的正常生物分子或者经标记但位于光场之外而未被激发的生物分子；其中，如图3所示，所述n个耦合光栅波导(各包括光栅波导1311、1312…131n)的宽度为300-600nm，其中，如图2所示，所述波导层13厚度为150nm-1000nm，即光栅波导1311、1312…131n水平部分的厚度为150nm-1000nm。
在本发明中，所述高分子聚合材料是SU-8树脂、聚酰亚胺、聚二甲基硅烷、聚乙烯或苯丙环丁烯。
在本发明中，所述流道盖板15是PDMS、石英材料，也可以是上述高分子聚合材料。
在本发明中，氮化硅波导层13是在沉积温度为25-150℃的低温下形成的厚度为150nm-1000nm的氮化硅薄膜层；所述氮化硅薄膜的折射率为1.75-2.2。需要说明的是，氮化硅薄膜可以是折射率均匀的薄膜，也可以是折射率不均匀的薄膜，如折射率分层结构的氮化硅薄膜。
循环肿瘤细胞是脱离肿瘤组织并进入人体血液循环系统的各类肿瘤细胞的统称。通过检测外周血中痕量的循环肿瘤细胞，监测其类型和数量变化的趋势，可实时监测肿瘤动态、评估治疗效果，实现实时个体治疗。下面说明利用本发明光栅波导微流体检测系统检测分析循环肿瘤细胞的一个实施例，主要步骤如下：
第一步：采用免疫磁珠技术(如免疫磁珠阳性分选)或者微流控技术对采集来的病患血样中可能存在各类肿瘤细胞进行分选和富集得到含循环肿瘤细胞的溶液，也可直接采用病患血样；
第二步：向上述含循环肿瘤细胞的溶液或血样中加入能与各类肿瘤细胞表面抗原相特异性结合的抗体群，或加入能与各类肿瘤细胞表面结合的适配体群，所述抗体群和适配体群修饰标记，其中与特定肿瘤细胞结合的抗体或适配体上修饰的标记具有唯一性，从而得到含标记循环肿瘤细胞的溶液或血样；所述标记有n种，所述标记可以是荧光分子的靶标探针；
第三步：如图1、图3所示，将第二步中得到的溶液或血样从注液口151加入微流道2中，光纤(未示出)将与上述n种标记一一对应的n不同波长的光导入所述光栅波导组131中的光栅波导1311、1312…131n的进而垂直方向向上导入所述微流道2中，上述含不同荧光分子标记的标记生物分子21是循环肿瘤细胞被该不同波长的光激发发出特定波长的荧光，CMOS图像传感层18用于收集特定波长的荧光(光信号)，处理收集特定波长的荧光(光信号)并产生待分析信号并向所述分析装置5传输所述待分析信号，所述分析装置5分析所述待分析信号形成特定波长的荧光的光谱，通过读取光谱即可判断溶液或血样中循环肿瘤细胞的种类，可一次性分别检测多种肿瘤循环细胞，实现微纳尺度下的多种肿瘤细胞检测的高通量芯片，从而实时监测肿瘤动态、评估治疗效果，实现实时个体治疗。
本发明提供的光栅波导微流体芯片，具有有益效果：将传统的台式甚至大型的光学系统缩小到芯片尺寸，而且还保证同等甚至更出色的分析性能，实现微纳尺度下的生物样品检测的高通量芯片，大幅度降低系统成本。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
本发明提供一种基于CMOS图像传感的光栅波导微流体检测系统，具有有益效果：在CMOS图像传感层和高分子聚合材料上低温沉积光学性能可调的氮化硅光波导，不破坏CMOS图像传感层，减少了实验中对收集光路调整等准备工作，提高了实验效率；提高了检测系统的便携性，大大增加了系统的应用场景。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (9)
1.一种基于CMOS图像传感的光栅波导微流体检测系统，包括：微流体芯片、光谱收集装置和分析装置；其特征在于，所述微流体芯片包括：光栅波导和微流道，所述光栅波导包括出射光栅，所述出射光栅位于所述微流道下方用以将光沿垂直方向向上导入所述微流道内，所述光谱收集装置包括CMOS图像传感层，所述CMOS图像传感层用于收集所述微流道内的光信号，处理所述光信号产生待分析信号并向所述分析装置传输所述待分析信号，所述分析装置分析所述待分析信号形成光谱或图像；
所述微流体芯片还包括：依次由下而上设置的下包层、波导层、保护层、上包层和流道盖板，所述波导层是在25-150℃沉积温度下形成的氮化硅材料，所述波导层用以形成所述光栅波导；所述保护层是二氧化硅材料，用以覆盖所述光栅波导并保护所述出射光栅；所述CMOS图像传感层位于所述下包层下方；
所述微流道贯穿所述上包层以暴露出所述保护层；
所述流道盖板覆盖所述微流道上开口，所述微流道盖板包括用以向所述微流道注入含待检测生物分子溶液的注液口；
所述下包层是厚度为15～30μm高分子聚合材料，所述上包层是厚度为15～30μm的高分子聚合材料，所述微流道宽度为10-100μm。
2.根据权利要求1所述的系统，其特征在于，若干个所述光栅波导相互平行，以将光导入所述微流道，所述光栅波导的宽度为300-600nm。
3.根据权利要求1所述的系统，其特征在于，所述波导层的折射率为1.75-2.2。
4.根据权利要求2～3所述的系统，其特征在于，所述波导层厚度为150nm-1000nm。
5.根据权利要求1所述的系统，其特征在于，还包括氮化硅材料的入射光栅，以与所述光栅波导形成耦合光栅波导，将所述上包层上方的光导入所述光栅波导直至沿垂直方向向上导入所述微流道；所述保护层覆盖并保护所述入射光栅。
6.根据权利要求5所述的系统，其特征在于，包括若干个相互平行的所述耦合光栅波导。
7.根据权利要求5所述的系统，其特征在于，所述波导层厚度为150nm-1000nm，所述耦合光栅波导的宽度为300-600nm。
8.根据权利要求1所述的系统，其特征在于，还包括光纤，所述光纤与所述光栅波导光连接。
9.根据权利要求1所述的系统，其特征在于，所述高分子聚合材料是SU-8树脂、聚酰亚胺、聚二甲基硅烷、聚乙烯或苯丙环丁烯。
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