TW202143465A - 用於壽命特性分析之整合感應器 - Google Patents
用於壽命特性分析之整合感應器 Download PDFInfo
- Publication number
- TW202143465A TW202143465A TW110101499A TW110101499A TW202143465A TW 202143465 A TW202143465 A TW 202143465A TW 110101499 A TW110101499 A TW 110101499A TW 110101499 A TW110101499 A TW 110101499A TW 202143465 A TW202143465 A TW 202143465A
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- area
- integrated circuit
- charge
- charge storage
- pixel
- Prior art date
Links
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 title description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 claims abstract description 246
- 238000003860 storage Methods 0.000 claims abstract description 225
- 239000002800 charge carrier Substances 0.000 claims abstract description 212
- 230000005684 electric field Effects 0.000 claims abstract description 32
- 239000004065 semiconductor Substances 0.000 claims abstract description 18
- 230000005284 excitation Effects 0.000 claims description 193
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 142
- 238000001514 detection method Methods 0.000 claims description 136
- 239000010410 layer Substances 0.000 claims description 132
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 claims description 59
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 48
- 230000004044 response Effects 0.000 claims description 46
- 239000011241 protective layer Substances 0.000 claims description 24
- 239000002019 doping agent Substances 0.000 claims description 16
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 15
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 238000000151 deposition Methods 0.000 claims description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 abstract description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 126
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 121
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 65
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 65
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 62
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 55
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 53
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 52
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 52
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 37
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 36
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 31
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 29
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 29
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 29
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 28
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 25
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 24
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 22
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 20
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 19
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 18
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 15
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 14
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 12
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 12
- 230000005693 optoelectronics Effects 0.000 description 11
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 9
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 8
- 239000003989 dielectric material Substances 0.000 description 8
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 8
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 8
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 description 8
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 8
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 7
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 7
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 6
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 6
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 6
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 6
- 230000005281 excited state Effects 0.000 description 6
- MPLZNPZPPXERDA-UHFFFAOYSA-N [4-(diethylamino)-2-methylphenyl]azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[NH+](CC)C1=CC=C(N)C(C)=C1 MPLZNPZPPXERDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 5
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 5
- 238000005421 electrostatic potential Methods 0.000 description 5
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 4
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 4
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 4
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 4
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 4
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 4
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 4
- 230000010287 polarization Effects 0.000 description 4
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006096 absorbing agent Substances 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 238000003491 array Methods 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000011960 computer-aided design Methods 0.000 description 3
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 3
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 3
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 3
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 3
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001433 C-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003839 Human Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108090000144 Human Proteins Proteins 0.000 description 2
- 125000001429 N-terminal alpha-amino-acid group Chemical group 0.000 description 2
- 108020004682 Single-Stranded DNA Proteins 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 2
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 2
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 2
- 238000005530 etching Methods 0.000 description 2
- 238000005286 illumination Methods 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 238000001465 metallisation Methods 0.000 description 2
- 239000013307 optical fiber Substances 0.000 description 2
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 2
- 238000000734 protein sequencing Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000001846 repelling effect Effects 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000005945 translocation Effects 0.000 description 2
- 239000012114 Alexa Fluor 647 Substances 0.000 description 1
- 238000001712 DNA sequencing Methods 0.000 description 1
- 102000018389 Exopeptidases Human genes 0.000 description 1
- 108010091443 Exopeptidases Proteins 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 108010067902 Peptide Library Proteins 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000003559 RNA-seq method Methods 0.000 description 1
- 229910052581 Si3N4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 238000002144 chemical decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 238000007599 discharging Methods 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001312 dry etching Methods 0.000 description 1
- 230000005672 electromagnetic field Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007515 enzymatic degradation Effects 0.000 description 1
- 230000005669 field effect Effects 0.000 description 1
- 238000007667 floating Methods 0.000 description 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 1
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 1
- 230000005283 ground state Effects 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 230000003100 immobilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 239000011810 insulating material Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000001678 irradiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 229910044991 metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004706 metal oxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- QKFJKGMPGYROCL-UHFFFAOYSA-N phenyl isothiocyanate Chemical compound S=C=NC1=CC=CC=C1 QKFJKGMPGYROCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021420 polycrystalline silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920005591 polysilicon Polymers 0.000 description 1
- 238000005036 potential barrier Methods 0.000 description 1
- 238000007781 pre-processing Methods 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000002165 resonance energy transfer Methods 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- HQVNEWCFYHHQES-UHFFFAOYSA-N silicon nitride Chemical compound N12[Si]34N5[Si]62N3[Si]51N64 HQVNEWCFYHHQES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 230000001360 synchronised effect Effects 0.000 description 1
- 229910052714 tellurium Inorganic materials 0.000 description 1
- PORWMNRCUJJQNO-UHFFFAOYSA-N tellurium atom Chemical compound [Te] PORWMNRCUJJQNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011191 terminal modification Methods 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 238000001039 wet etching Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- H—ELECTRICITY
- H01—ELECTRIC ELEMENTS
- H01L—SEMICONDUCTOR DEVICES NOT COVERED BY CLASS H10
- H01L27/00—Devices consisting of a plurality of semiconductor or other solid-state components formed in or on a common substrate
- H01L27/14—Devices consisting of a plurality of semiconductor or other solid-state components formed in or on a common substrate including semiconductor components sensitive to infrared radiation, light, electromagnetic radiation of shorter wavelength or corpuscular radiation and specially adapted either for the conversion of the energy of such radiation into electrical energy or for the control of electrical energy by such radiation
- H01L27/144—Devices controlled by radiation
- H01L27/146—Imager structures
- H01L27/14601—Structural or functional details thereof
- H01L27/14603—Special geometry or disposition of pixel-elements, address-lines or gate-electrodes
- H01L27/14607—Geometry of the photosensitive area
-
- H—ELECTRICITY
- H01—ELECTRIC ELEMENTS
- H01L—SEMICONDUCTOR DEVICES NOT COVERED BY CLASS H10
- H01L27/00—Devices consisting of a plurality of semiconductor or other solid-state components formed in or on a common substrate
- H01L27/14—Devices consisting of a plurality of semiconductor or other solid-state components formed in or on a common substrate including semiconductor components sensitive to infrared radiation, light, electromagnetic radiation of shorter wavelength or corpuscular radiation and specially adapted either for the conversion of the energy of such radiation into electrical energy or for the control of electrical energy by such radiation
- H01L27/144—Devices controlled by radiation
- H01L27/146—Imager structures
- H01L27/14601—Structural or functional details thereof
- H01L27/14609—Pixel-elements with integrated switching, control, storage or amplification elements
-
- H—ELECTRICITY
- H01—ELECTRIC ELEMENTS
- H01L—SEMICONDUCTOR DEVICES NOT COVERED BY CLASS H10
- H01L27/00—Devices consisting of a plurality of semiconductor or other solid-state components formed in or on a common substrate
- H01L27/14—Devices consisting of a plurality of semiconductor or other solid-state components formed in or on a common substrate including semiconductor components sensitive to infrared radiation, light, electromagnetic radiation of shorter wavelength or corpuscular radiation and specially adapted either for the conversion of the energy of such radiation into electrical energy or for the control of electrical energy by such radiation
- H01L27/144—Devices controlled by radiation
- H01L27/146—Imager structures
- H01L27/14643—Photodiode arrays; MOS imagers
-
- H—ELECTRICITY
- H01—ELECTRIC ELEMENTS
- H01L—SEMICONDUCTOR DEVICES NOT COVERED BY CLASS H10
- H01L27/00—Devices consisting of a plurality of semiconductor or other solid-state components formed in or on a common substrate
- H01L27/14—Devices consisting of a plurality of semiconductor or other solid-state components formed in or on a common substrate including semiconductor components sensitive to infrared radiation, light, electromagnetic radiation of shorter wavelength or corpuscular radiation and specially adapted either for the conversion of the energy of such radiation into electrical energy or for the control of electrical energy by such radiation
- H01L27/144—Devices controlled by radiation
- H01L27/146—Imager structures
- H01L27/14683—Processes or apparatus peculiar to the manufacture or treatment of these devices or parts thereof
Abstract
本文中所闡述之技術之態樣係關於經改良基於半導體之影像感應器設計。在某些實施例中，積體電路可包括光偵測區域及電耦合至該光偵測區域之汲極區域，且該光偵測區域可經組態以在自該光偵測區域至該(等)汲極區域之方向上感應本質電場。在某些實施例中，電荷儲存區域及該汲極區域可定位於該光偵測區域之同一側上。在某些實施例中，至少一個汲極層可經組態以經由該光偵測區域接收入射光子及/或電荷載子。在某些實施例中，積體電路可包括複數個像素及經組態以控制電荷載子在該複數個像素中之轉移之控制電路。
Description
本發明係關於整合裝置及相關儀器，其可藉由同時向數萬或更多個樣本井提供短光學脈衝且自該等樣本井接收螢光信號以用於樣本分析來執行對樣本之大規模並行分析。該等儀器對於床邊基因測序且對於個人化醫療可係有用的。
光偵測器在各種應用中用於偵測光。已開發了產生指示入射光強度之電信號之整合光偵測器。用於成像應用之整合光偵測器包含像素陣列以偵測自整個場景接收之光之強度。整合光偵測器之實例包含電荷耦合裝置(CCD)及互補金屬氧化物半導體(CMOS)影像感應器。
能夠大規模並行分析生物或化學樣本之儀器通常因數個因素而限於實驗室情境，該等因素可包含其尺寸較大、缺乏可攜性、要求熟練技術人員來操作儀器、功率需要、需要受控操作環境及成本。在將使用此設備來分析樣本時，常見範例係在護理點或在現場提取樣本，將該樣本發送至實驗室並等待分析之結果。結果之等待時間可介於數小時至數天之範圍內。
本發明之某些態樣係關於一種積體電路，該積體電路包括：光偵測區域；及汲極區域，其電耦合至該光偵測區域，其中該光偵測區域經組態以在自該光偵測區域至該一或多個汲極區域之方向上感應本質電場。
本發明之某些態樣係關於一種積體電路，該積體電路包括：光偵測區域；電荷儲存區域，其電耦合至該光偵測區域；及汲極區域，其電耦合至該光偵測區域，其中該電荷儲存區域及該汲極區域定位於該光偵測區域之同一側上。
本發明之某些態樣係關於一種積體電路，該積體電路包括：第一像素，其包括經組態以在第一方向上感應電場之第一光偵測區域；及第二像素，其包括經組態以在與該第一方向相反之第二方向上感應電場之第二光偵測區域，其中該第一像素及該第二像素在該第一方向及該第二方向中之一者上彼此相繼地定位。
本發明之某些態樣係關於一種積體電路，該積體電路包括：光偵測區域；及至少一個汲極層，其經組態以經由該光偵測區域接收入射光子及/或電荷載子。
本發明之某些態樣係關於一種積體電路，該積體電路包括：複數個像素，該複數個像素中之每一像素包括光偵測區域及電荷儲存區域；及控制電路，其經組態以控制電荷載子自該複數個像素中之每一者之該光偵測區域至該電荷儲存區域之轉移。
本發明之某些態樣係關於一種積體電路，該積體電路包括：光偵測區域，其經組態以在第一方向上接收入射光；及表面，其在該光偵測區域之前在該第一方向上定位且經組態以將入射光子朝向該光偵測區域引導。
前述發明內容並非意欲係限制性的。另外，各個實施例可單獨地或組合地包含本發明之任何態樣。
相關申請案
本申請案依據35 USC 119(e)主張2020年1月14日提出申請且標題為「INTEGRATED SENSOR FOR LIFETIME CHARACTERIZATION」之第62/961,133號美國申請案之權益，該美國申請案之全部內容以引用方式併入本文中。
I.導論
本發明之態樣係關於能夠並行分析樣本(包含單一分子鑑別及核酸測序)之整合裝置、儀器及相關系統。此儀器可係緊湊的，易於攜帶，且易於操作，從而允許醫師或其他提供者容易地使用該儀器且將該儀器運送至可需要護理之期望位置。對樣本之分析可包含用一或多個螢光標記物來標記該樣本，該等螢光標記物可用於偵測樣本及/或鑑別樣本之單一分子(例如，作為核酸測序之一部分之個別核苷酸鑑別)。螢光標記物可回應於用激發光(例如，具有可將螢光標記物激發至激發態之特徵波長之光)照射該螢光標記物而變得激發，且在該螢光標記物變得激發之情況下發射發射光(例如，具有該螢光標記物藉由自激發態返回至基態而發射之特徵波長之光)。偵測發射光可允許鑑別螢光標記物，且因此鑑別由螢光標記物標記之樣本或樣本之分子。根據某些實施例，該儀器可能夠大規模並行分析樣本且可經組態以同時處置數萬或更多個樣本。
發明者已認識到且瞭解，可使用具有經組態以接收樣本之樣本井之整合裝置及形成於該整合裝置上之整合光學器件以及經組態以與該整合裝置介接之儀器來達成對此數目個樣本之分析。該儀器可包含一或多個激發光源，且該整合裝置可與該儀器介接，使得使用形成於該整合裝置上之整合光學組件(例如，波導、光學耦合器、光學分離器)將激發光遞送至樣本井。該等光學組件可改良照射跨越該整合裝置之樣本井之均勻性且可減少可原本需要之大量外部光學組件。此外，發明者已認識到且瞭解，將光偵測區域(例如，光電二極體)整合於整合裝置上可改良來自樣本井之螢光發射之偵測效率且減小可原本需要之光收集組件之數目。
在某些實施例中，該整合裝置可經組態以自該等樣本井接收螢光發射光子且回應於接收到該等螢光發射光子而產生電荷載子並將電荷載子傳輸至一或多個電荷儲存區域。舉例而言，光偵測區域可定位於該整合裝置上且經組態以沿著光軸接收螢光發射電荷載子，且該光偵測區域亦可沿著電軸耦合至一或多個電荷儲存區域(例如，儲存二極體)，使得該(等)電荷儲存區域可收集回應於該等螢光發射電荷載子而在光偵測區域中產生之電荷載子。在某些實施例中，在收集週期期間，該(等)電荷儲存區域可自該光偵測區域接收該等電荷載子，且在單獨讀出週期期間，該(等)電荷儲存區域可將該等所儲存電荷載子提供至讀出電路以用於處理。在某些實施例中，在排放週期期間(例如，在該收集週期之前)，該整合裝置之汲極區域可自該光偵測區域接收雜訊電荷載子(例如，回應於入射激發光子而產生之激發電荷載子)以用於丟棄。
由於與可到達整合裝置之激發電荷載子相比較螢光發射電荷載子之數量相對較小而且由於整合裝置上之毗鄰光偵測器之緊密接近，因此將螢光發射電荷載子收集於電荷儲存區域中會帶來挑戰。例如，來自激發源之激發光子可到達光偵測器並產生雜訊電荷載子，該等雜訊電荷載子在其將要到達電荷儲存區域之情況下將無法與螢光發射電荷載子區分開。因此，激發光子可給光偵測器中之所偵測到之螢光發射增添雜訊。另一選擇係或另外，螢光發射電荷載子到達電荷儲存區域、到達具有多個電荷儲存區域之像素中之錯誤電荷儲存區域及/或到達毗鄰像素中之電荷儲存區域可花費太長時間，藉此給所偵測到之螢光發射增添雜訊。此外，對於大像素陣列，由於難以將信號分佈至陣列中之所有像素而不使信號失真且致使像素彼此不同步地操作，因此用於控制同步電荷載子收集及/或排放之複雜方案實施起來變得困難。
為了解決以上問題，發明者已開發了降低或消除像素中之雜訊光子及/或電荷載子之影響之技術。例如，在某些實施例中，本文中所闡述之像素可包含光偵測區域，該光偵測區域經組態以感應該光偵測區域中之本質電場。例如，該光偵測區域可具有諸如由於以三角形摻雜圖案對該光偵測區域進行摻雜而在該光偵測區域中產生電位梯度之摻雜組態。舉例而言，該電位梯度可增加電荷載子自該光偵測區域至該像素之電荷儲存區域及/或汲極區域之運送速率。藉由增加運送速率，在像素之操作期間可排放較大數目個激發電荷載子及/或可累積較大數目個螢光電荷載子，因此導致所收集螢光電荷載子與激發電荷載子之拒斥比增加。此外，該電位梯度對於該像素可係固有的，此乃因甚至在不存在施加至該整合裝置之任何外部電場之情況下亦存在該電位梯度。在某些實施例中，像素可包含定位於該光偵測區域之同一側上之電荷儲存區域及汲極區域，此可同樣地增加該像素中之電荷載子之運送速率。舉例而言，該光偵測區域可經組態以在自該光偵測區域至該電荷儲存區域及該汲極區域之方向上感應本質電場。另一選擇係或另外，陣列中之像素列可經組態以產生與在該陣列之另一像素列(例如，毗鄰列)中產生之本質電場相反地定向之本質電場，此可諸如藉由防止至少某些電荷載子在多個列之像素之間行進而進一步改良該陣列之效能。
在某些實施例中，本文中所闡述之像素可包含至少部分地安置於該像素之光偵測區域下面以收集在該光偵測區域中產生之電荷載子的至少一個汲極層。例如，該(等)汲極層可經組態以收集雜訊電荷載子(諸如回應於行進超過該光偵測區域之深度之激發光及/或螢光而產生之電荷載子)，以防止該等雜訊電荷載子到達該像素之電荷儲存區域。因此，包含該(等)汲極層可增加該像素之拒斥比。
在某些實施例中，本文中所闡述之像素可包含經組態以將入射光子朝向該像素之光偵測區域引導之一或多個光學引導結構。舉例而言，該光學引導結構可包含經組態以朝向該像素之該光偵測區域及/或遠離電荷儲存區域反射及/或折射該等入射光子之一或多個介電及/或金屬障壁。另一選擇係或另外，該光學引導結構可包含該像素之基板之表面，該表面具有經組態以朝向該光偵測區域反射及/或折射該等入射光子之開口。例如，該等開口可包含介電及/或以其他方式反射及/或折射材料。由於包含該(等)光學引導結構，因此該等入射光子中之更多入射光子可到達該光偵測區域，且回應於接收到該等入射光子而產生之電荷載子可以適當方式經排放或累積，從而導致該像素之拒斥比增加。
發明者亦開發了可用於控制具有增強靈活性之大陣列之像素之技術。在某些實施例中，本文中所闡述之像素可包含經組態以根據來自控制電路之一或多個控制信號自該像素之光偵測區域接收電荷載子之至少一個電荷儲存區域。舉例而言，該一或多個控制信號可包含方波控制信號及/或正弦控制信號。在某些實施例中，該等控制信號之電壓振幅、DC偏移、相對相位及/或工作週期及/或其他特性可經組態以設定像素中之電荷載子累積及/或排放之計時及/或持續時間。在某些實施例中，提供至像素之控制信號可經平衡，使得該等控制信號隨著時間而總和為恆定電壓值，此可減少該等控制信號在遞送至像素時之偏斜。例如，將平衡控制信號提供給像素可減少自像素返回至提供控制信號之控制電路之接地電流量，藉此允許經組態以載運接地電流的像素之金屬線形成為更窄而較窄金屬線之電阻不增加金屬線之傳播延遲。
應瞭解，本文中所闡述之整合裝置可單獨地或組合地併入有本文中所闡述之任何或所有技術。
II. 例示性整合裝置概述
在圖1-1中展示圖解說明像素1-112列的整合裝置1-102之剖面示意圖。整合裝置1-102可包含耦合區域1-201、路由區域1-202及像素區域1-203。像素區域1-203可包含在表面上在與耦合區域1-201分開之位置(其係激發光(經展示為虛線箭頭)耦合至整合裝置1-102之位置)處定位有樣本井1-108之複數個像素1-112。樣本井1-108可穿過金屬層1-106而形成。由點虛線矩形圖解說明之一個像素1-112係包含樣本井1-108及與樣本井1-108相關聯之一或多個光偵測器1-110的整合裝置1-102之區域。在某些實施例中，每一光偵測器1-110可包含光偵測區域及一或多個電荷儲存區域，該一或多個電荷儲存區域經組態以接收回應於來自樣本井1-108之入射光而在該光偵測區域中產生之電荷載子。
圖1-1圖解說明藉由將激發光射束耦合至耦合區域1-201且耦合至樣本井1-108所達成之激發光路徑。圖1-1中所展示之樣本井1-108列可經定位以與波導1-220光學耦合。激發光可照射位於樣本井內之樣本。該樣本可回應於受激發光照射而達到激發態。當樣本處於激發態中時，該樣本可發射發射光，該發射光可由與樣本井相關聯之一或多個光偵測器偵測。圖1-1示意性地圖解說明自像素1-112之樣本井1-108至光偵測器1-110之發射光光軸OPT。像素1-112之光偵測器1-110可經組態及定位以偵測來自樣本井1-108之發射光。適合光偵測器之實例闡述於標題為「INTEGRATED DEVICE FOR TEMPORAL BINNING OF RECEIVED PHOTONS」之第14/821,656號美國專利申請案中，該美國專利申請案之全部內容以引用方式併入本文中。在本文中進一步闡述光偵測器之替代或額外實例。對於個別像素1-112，樣本井1-108及其各別光偵測器1-110可沿著光軸OPT對準。以此方式，光偵測器可與像素1-112內之樣本井重疊。
來自樣本井1-108之發射光之方向性可取決於樣本在樣本井1-108中相對於金屬層1-106之定位，此乃因金屬層1-106可用於反射發射光。以此方式，金屬層1-106與定位於樣本井1-108中之樣本上之螢光標記物之間的距離可影響光偵測器1-110 (與樣本井位於同一像素中)偵測由該螢光標記物發射之光之效率。金屬層1-106與樣本井1-108之底部表面(其接近於在操作期間樣本可定位之位置)之間的距離可在100 nm至500 nm之範圍內或係彼範圍內之任一值或值範圍。在某些實施例中，金屬層1-106與樣本井1-108之底部表面之間的距離係大致300 nm，但可使用其他距離，此乃因本文中所闡述之實施例不如此受限制。
樣本與光偵測器之間的距離亦可影響偵測發射光之效率。藉由降低光必須在樣本與光偵測器之間行進之距離，可改良發射光之偵測效率。另外，樣本與光偵測器之間的較小距離可允許像素佔據整合裝置之較小區佔用面積，此可允許較高數目個像素包含於整合裝置中。在某些實施例中，樣本井1-108之底部表面與光偵測器之間的距離可在5 µm至15 µm之範圍內或係彼範圍內之任一值或值範圍，但本發明不如此受限制。應瞭解，在某些實施例中，可透過除激發光源及樣本井以外之構件來提供發射光。因此，某些實施例可不包含樣本井1-108。
光子結構1-230可定位於樣本井1-108與光偵測器1-110之間且經組態以減少或防止激發光到達光偵測器1-110，該激發光可在偵測發射光時以其他方式造成信號雜訊。如圖1-1中所展示，一或多個光子結構1-230可定位於波導1-220與光偵測器1-110之間。光子結構1-230可包含一或多個光學拒斥光子結構(包含光譜濾波器、偏振濾波器及空間濾波器)。光子結構1-230可經定位以沿著共軸與個別樣本井1-108及其各別光偵測器1-110對準。根據某些實施例，金屬層1-240 (其可經組態以如本文中進一步闡述而將控制信號及/或讀出信號路由至整合裝置1-102之部分及/或自整合裝置1-102之部分路由控制信號及/或讀出信號)亦可用作空間濾波器或偏振濾波器。在此類實施例中，一或多個金屬層1-240可經定位以阻止某些或所有激發光到達光偵測器1-110。
耦合區域1-201可包含經組態以耦合來自外部或內部激發源之激發光之一或多個光學組件。耦合區域1-201可包含經定位以接收某些或所有激發光射束之光柵耦合器1-216。適合光柵耦合器之實例闡述於標題為「OPTICAL COUPLER AND WAVEGUIDE SYSTEM」之第62/435,693號美國專利申請案中，該美國申請案之全部內容以引用方式併入本文中。光柵耦合器1-216可將激發光耦合至波導1-220，波導1-220可經組態以將激發光傳播至一或多個樣本井1-108附近。另一選擇係，耦合區域1-201可包括用於將光耦合至波導中或直接耦合至樣本井中之其他熟知結構。
可使用位於整合裝置外或內之組件來定位激發源且使激發源對準至整合裝置。此類組件可包含光學組件，包含透鏡、鏡子、稜鏡、窗口、孔口、衰減器及/或光纖。額外機械組件可包含於儀器(整合裝置耦合至其)中以允許控制一或多個對準組件。此類機械組件可包含致動器、步進馬達及/或旋鈕。適合激發源及對準機制之實例闡述於標題為「PULSED LASER AND SYSTEM」之第15/161,088號美國專利申請案中，該美國專利申請案之全部內容以引用方式併入本文中。射束轉向模組之另一實例闡述於標題為「COMPACT BEAM SHAPING AND STEERING ASSEMBLY」之第15/842,720號美國專利申請案中，該美國專利申請案之全部內容以引用方式併入本文中。
可將待分析樣本引入至像素1-112之樣本井1-108中。該樣本可係生物樣本或任何其他適合樣本(諸如化學樣本)。該樣本可包含多個分子且樣本井可經組態以隔離單一分子。在某些例項中，樣本井之尺寸可用於將單一分子挶限於樣本井內，從而允許對單一分子執行量測。可將激發光遞送至樣本井1-108中，以便激發樣本或附接至樣本或以其他方式與樣本相關聯之至少一個螢光標記物(在其位於樣本井1-108內之照射區內時)。
在操作中，藉由使用激發光激發井內之某些或所有樣本並使用光偵測器偵測來自樣本螢光發射之信號來執行對樣本井內之樣本之並行分析。來自樣本之螢光發射光可到達一或多個對應光偵測器並在其中產生電荷載子，該等電荷載子可經收集於電荷儲存區域中且作為至少一個電信號自該(等)光偵測器讀出。該等電信號可沿著整合裝置之(例如，金屬層1-240中之)金屬線傳輸，該等金屬線可連接至與整合裝置介接之儀器。隨後可處理及/或分析該等電信號。可在位於儀器上或儀器外之適合運算裝置上發生電信號處理或分析。
圖1-2圖解說明整合裝置1-102之像素1-112之剖視圖。像素1-112包含光偵測區域(其可係釘紮光電二極體(PPD))、電荷儲存區域(其可係儲存二極體(SD0))、讀出區域(其可係浮動擴散(FD)區域)、汲極區域D以及轉移閘REJ、ST0及TX0。在某些實施例中，光偵測區域PPD、電荷儲存區域SD0、讀出區域FD及/或汲極區域D可藉由對整合裝置1-102之一或多個基板層之部分進行摻雜而形成於整合裝置1-102中。舉例而言，整合裝置1-102可具有輕度p摻雜基板，且光偵測區域PPD、電荷儲存區域SD0、讀出區域FD及/或汲極區域D可係基板之n摻雜區域。在此實例中，p摻雜區域可使用硼來摻雜且n摻雜區域可使用磷來摻雜，儘管其他摻雜劑及組態亦係可能的。在某些實施例中，像素1-112可具有小於或等於10微米乘以10微米(諸如小於或等於7.5微米×5微米)之面積。應瞭解，在某些實施例中，基板可係輕度n摻雜的且光偵測區域PPD、電荷儲存區域SD0、讀出區域FD及/或汲極區域D可係p摻雜的，此乃因本文中所闡述之實施例並不如此受限制。
在某些實施例中，光偵測區域PPD可經組態以回應於入射光而產生電荷載子。例如，在像素1-112之操作期間，激發光可照射樣本井1-108，從而致使包含來自樣本之螢光發射之入射光子沿著光軸OPT流動至光偵測區域PPD，光偵測區域PPD可經組態以回應於來自樣本井1-108之入射光子而產生螢光發射電荷載子。在某些實施例中，整合裝置1-102可經組態以將該等電荷載子轉移至汲極區域D或轉移至電荷儲存區域SD0。舉例而言，在激發光脈衝之後的排放週期期間，到達光偵測區域PPD之入射光子可主要係待轉移至汲極區域D以被丟棄之激發光子。在此實例中，在排放週期之後的收集週期期間，螢光發射光子可到達光偵測區域PPD以轉移至電荷儲存區域SD0以用於收集。在某些實施例中，排放週期及收集週期可在每一激發脈衝之後。
在某些實施例中，電荷儲存區域SD0可經組態以接收回應於入射光而在光偵測區域PPD中產生之電荷載子。舉例而言，電荷儲存區域SD0可經組態以接收並儲存回應於來自樣本井1-108之螢光發射光子而在光偵測區域PPD中產生之電荷載子。在某些實施例中，電荷儲存區域SD0可經組態以在多個收集週期之過程中累積自光偵測區域PPD接收之電荷載子，每一收集週期前面係激發脈衝。在某些實施例中，電荷儲存區域SD0可藉由電荷轉移通道電耦合至光偵測區域PPD。在某些實施例中，該電荷轉移通道可藉由以與光偵測區域PPD及電荷儲存區域SD0相同之導電性類型對光偵測區域PPD與電荷儲存區域SD0之間的像素1-112之區域進行摻雜而形成，使得該電荷轉移通道經組態以在至少臨限電壓施加至該電荷轉移通道時係導電的且在小於(或大於，對於某些實施例)該臨限電壓之電壓施加至該電荷轉移通道時係非導電的。在某些實施例中，該臨限電壓可係電荷轉移通道中之電荷載子高於(或低於)其而耗盡之電壓，使得來自光偵測區域PPD之電荷載子可行進穿過該電荷轉移通道到達電荷儲存區域SD0。舉例而言，可基於電荷轉移通道之材料、尺寸及/或摻雜組態而判定該臨限電壓。
在某些實施例中，轉移閘ST0可經組態以控制電荷載子自光偵測區域PPD至電荷儲存區域SD0之轉移。例如，轉移閘ST0可經組態以接收控制信號且回應地判定將光偵測區域PPD電耦合至電荷儲存區域SD0之電荷轉移通道之導電性。舉例而言，當在轉移閘ST0處接收到該控制信號之第一部分時，轉移閘ST0可經組態以加偏壓於電荷轉移通道以致使電荷轉移通道係非導電的，使得阻止電荷載子到達電荷儲存區域SD0。另一選擇係，當在轉移閘ST0處接收到該控制信號之第二部分時，轉移閘ST0可經組態以加偏壓於電荷轉移通道以致使電荷轉移通道係導電的，使得電荷載子可經由電荷轉移通道自光偵測區域PPD流動至電荷儲存區域SD0。在某些實施例中，轉移閘ST0可由導電且至少部分地不透明材料(諸如多晶矽)形成。
在某些實施例中，轉移閘TX0可經組態而以結合光偵測區域PPD及電荷儲存區域SD0針對轉移閘ST0所闡述之方式控制電荷載子自電荷儲存區域SD0至讀出區域FD之轉移。舉例而言，在電荷載子自光偵測區域PPD轉移至電荷儲存區域SD0之複數個收集週期之後，儲存於電荷儲存區域SD0中之電荷載子可轉移至讀出區域FD以讀出至整合裝置1-102之其他部分以用於處理。
在某些實施例中，轉移閘REJ可經組態而以結合光偵測區域PPD及電荷儲存區域SD0針對轉移閘ST0所闡述之方式控制電荷載子自光偵測區域PPD至汲極區域D之轉移。舉例而言，在來自樣本井1-108之螢光發射光子到達光偵測區域PPD之前，來自激發光源之激發光子可到達光偵測區域PPD。在某些實施例中，整合裝置1-102可經組態以控制轉移閘REJ在激發光脈衝之後及接收到螢光發射電荷載子之前的排放週期期間將回應於激發光子而在光偵測區域PPD中產生之電荷載子轉移至汲極區域D。
在某些實施例中，像素1-112可電耦合至整合裝置1-102之控制電路且經組態以在轉移閘REJ、ST0及TX0處接收控制信號。舉例而言，金屬層1-240之金屬線可經組態以將控制信號載運至整合裝置1-102之像素1-112。在某些實施例中，載運控制信號之單個金屬線可電耦合至複數個像素1-112，諸如像素1-112之陣列、子陣列、列及/或行。舉例而言，陣列中之每一像素1-112可經組態以自同一金屬線及/或網接收控制信號，使得像素1-112列經組態以同時自光偵測區域PPD排放及/或收集電荷載子。另一選擇係或另外，陣列中之每一像素1-112列可經組態以在讀出週期期間接收不同控制信號(例如，列選擇信號)，使得該等列一次一列地讀出電荷載子。
圖1-3係根據某些實施例之可包含於整合裝置1-102中之例示性像素1-312之電路圖。在某些實施例中，像素1-312可以針對像素1-112所闡述之方式來組態。舉例而言，如圖1-3中所展示，像素1-312包含光偵測區域PPD、電荷儲存區域SD0、讀出區域FD、汲極區域D以及轉移閘REJ、ST0及TX0。在圖1-3中，轉移閘REJ係將光偵測區域PPD耦合至汲極區域D的電晶體之閘極，轉移閘ST0係將光偵測區域PPD耦合至電荷儲存區域SD0的電晶體之閘極，且轉移閘TX0係將電荷儲存區域SD0耦合至讀出區域FD的電晶體之閘極。像素1-312亦包含重設(RST)轉移閘及列選擇(RS)轉移閘。在某些實施例中，轉移閘RST可經組態以回應於重設控制信號而清除讀出區域FD及/或電荷儲存區域SD0中之電荷載子。舉例而言，轉移閘RST可經組態以致使電荷載子經由轉移閘TX0及讀出區域FD自讀出區域FD及/或自電荷儲存區域SD0流動至DC供應電壓VDDP。在某些實施例中，轉移閘RS可經組態以回應於列選擇控制信號而將電荷載子自讀出區域FD轉移至位線COL以用於處理。
雖然圖1-3中所展示之電晶體係場效電晶體(FET)，但應瞭解，可使用其他類型之電晶體，諸如雙極接面電晶體(BJT)。
圖1-4係展示根據某些實施例之像素1-312中之例示性電荷轉移之圖式。在某些實施例中，像素1-312之操作可包含一或多個收集序列。在圖1-3中展示包含第一收集週期1-1、第一讀出週期1-2、第二收集週期1-3及第二讀出週期1-4之例示性收集序列。在某些實施例中，該收集序列之每一收集週期前面可係排放週期，如本文中進一步闡述。在某些實施例中，像素1-312之操作可包含圖1-3中所展示之收集序列之一個或多個反覆。在某些實施例中，該收集序列可與樣本井1-108中之樣本激發協調。舉例而言，單個控制電路可經組態以控制激發光源及像素1-312之操作。
在某些實施例中，第一收集週期1-1可包含在光偵測區域PPD處接收第一複數個螢光發射光子。舉例而言，第一收集週期1-1可回應於照射樣本井1-108之激發光脈衝而出現，樣本井1-108經組態以朝向光偵測區域PPD發射螢光發射光子。如圖1-4中所展示，光偵測區域PPD可經組態以回應於入射螢光發射光子而產生電荷載子Q1並在第一收集週期1-1期間將電荷載子Q1轉移至電荷儲存區域SD0。在某些實施例中，激發光子可在緊接在激發脈衝之後但在第一收集週期1-1之前的排放週期期間到達光偵測區域PPD，在第一收集週期1-1期間，回應於該等激發光子而在光偵測區域PPD中產生之電荷載子可轉移至汲極區域D。在某些實施例中，可回應於多個各別激發脈衝而多次重複收集週期1-1，且可在收集週期1-1之過程中將電荷載子Q1累積於電荷儲存區域SD0中。在某些此類實施例中，每一收集週期1-1前面可係排放週期。在某些實施例中，可針對整合裝置1-102之陣列、子陣列、列及/或行之每一像素同時出現收集週期1-1及/或在每一收集週期1-1前面之排放週期。
在某些實施例中，可在一或多個收集週期1-1之後出現第一讀出週期1-2，在一或多個收集週期1-1期間將電荷載子Q1累積於電荷儲存區域SD0中。如圖1-4中所展示，在第一讀出週期1-2期間，儲存於電荷儲存區域SD0中之電荷載子Q1可轉移至讀出區域FD以經讀出以用於處理。在某些實施例中，可使用相關加倍取樣(CDS)技術執行讀出週期1-2。舉例而言，可在第一時間處讀出讀出區域FD之第一電壓，後續接著讀出區域FD之重設(例如，藉由將重設信號施加至轉移閘RST)及電荷載子Q1自電荷儲存區域SD0至讀出區域FD之轉移，且可在電荷載子Q1之轉移之後的第二時間處讀出讀出區域FD之第二電壓。在此實例中，第一電壓與第二電壓之間的差可指示自電荷儲存區域SD0轉移至讀出區域FD之電荷載子Q1之數量。在某些實施例中，可針對陣列之每一列、行及/或像素在不同時間處出現第一讀出週期1-2。舉例而言，藉由一次一列或行地讀出像素，單個處理線可經組態以依序處理每一列或行之讀出而非將處理線專用於每一像素以同時經讀出。在其他實施例中，陣列之每一像素可經組態以同時經讀出，此乃因可針對該陣列之每一像素提供處理線。根據各個實施例，自像素讀出之電荷載子可指示樣本井1-108中之樣本之螢光強度、壽命、光譜及/或其他此類螢光資訊。
在某些實施例中，可以針對收集週期1-1所闡述之方式出現第二收集週期1-3。舉例而言，在第一讀出週期1-2之後，一或多個第二收集週期1-3可在一或多個各別激發脈衝之後，諸如其中排放週期在每一收集週期1-3前面。如圖1-4中所展示，在第二收集週期1-3期間，在光偵測區域PPD中產生之電荷載子Q2可轉移至電荷儲存區域SD0。在某些實施例中，每一激發脈衝與對應收集週期1-3之間的延遲可不同於每一激發脈衝與對應收集週期1-1之間的延遲。舉例而言，藉由在不同收集週期期間在激發脈衝之後的不同時間週期期間收集電荷載子，自收集週期1-1及1-3讀出之電荷載子可指示樣本井1-108中之樣本之螢光壽命資訊。在某些實施例中，第二收集週期1-3可後續接著第二讀出週期1-4，在第二讀出週期1-4期間，可以本文中針對第一讀出週期1-2所闡述之方式讀出在該(等)第二收集週期之過程中經累積於電荷儲存區域SD0中之電荷載子。
圖1-5A係根據某些實施例之可包含於整合裝置1-102中之像素1-512之平面圖。在某些實施例中，像素1-512可以本文中針對像素1-112及1-312所闡述之方式來組態。舉例而言，在圖1-5A中，像素1-512包含光偵測區域PPD、電荷儲存區域SD0、讀出區域FD以及轉移閘ST0、TX0、RST及RS。另外，在圖1-5A中，像素1-512包含第二電荷儲存區域SD1以及轉移閘ST1及TX1，其可以本文中分別針對電荷儲存區域SD0以及轉移閘ST0及TX0所闡述之方式來組態。舉例而言，電荷儲存區域SD0及SD1可經組態以接收在光偵測區域PPD中產生之電荷載子，該等電荷載子可轉移至讀出區域FD。在某些實施例中，電荷儲存區域SD0及SD1可經組態以在相對於激發脈衝之不同時間處自光偵測區域PPD接收電荷載子。在某些實施例中，單獨讀出區域FD可耦合至每一電荷儲存區域。圖1-5B係根據某些實施例之像素1-512之電路圖。
圖1-6係根據某些實施例圖解說明像素1-512中之例示性電荷轉移之圖式。在某些實施例中，像素1-512之操作可包含圖1-6中所展示之收集序列之一個或多個反覆，該收集序列包含第一收集週期1-1’、第二收集週期1-2’、第一讀出週期1-3’及第二讀出週期1-4’。
在某些實施例中，可以本文中所闡述之方式(包含結合第一收集週期1-1)執行一或多個第一收集週期1-1’，諸如回應於一或多個各別激發脈衝及/或在每一收集週期1-1’前面具有排放週期。如圖1-6中所展示，電荷載子Q1’可在光偵測區域PPD中產生並轉移至電荷儲存區域SD0。在某些實施例中，可在第一收集週期1-1’之後出現一或多個第二收集週期1-2’，在第二收集週期1-2’期間，電荷載子Q2’可在光偵測區域PPD中產生並轉移至電荷儲存區域SD1。舉例而言，電荷載子Q2’可在第一收集週期1-1’期間在相對於各別激發脈衝不同於電荷載子Q1’之時間處轉移至電荷儲存區域SD1。應瞭解，在某些實施例中，可回應於相同之一或多個激發脈衝而出現第一收集週期1-1’及第二收集週期1-2’。舉例而言，共同激發脈衝可致使螢光發射光子在激發脈衝之後的時間週期內到達光偵測區域PPD，且該時間週期可在電荷載子Q1’轉移至電荷儲存區域SD0之第一收集週期1-1’與電荷載子Q2’轉移至電荷儲存區域SD1之第二收集週期1-2’之間劃分。應瞭解，根據各個實施例，電荷載子Q1’及Q2’可轉移至電荷儲存區域SD0或SD1且以任一次序轉移。
在某些實施例中，可以本文中針對第一讀出週期1-2所闡述之方式(包含結合圖1-4)執行第一讀出週期1-3’。舉例而言，如圖1-6中所展示，在第一讀出週期1-3’期間，電荷載子Q1’可自電荷儲存區域SD0轉移至讀出區域FD。在某些實施例中，可在第一讀出週期1-3’之後出現第二讀出週期1-4’，且電荷載子Q2’可自電荷儲存區域SD1轉移至讀出區域FD。應瞭解，根據各個實施例，可以任一次序讀出電荷載子Q1’及Q2’。
應瞭解，另一選擇係，像素1-512可經組態而以本文中所闡述之方式(包含結合圖1-4)操作，諸如將電荷載子累積於一個電荷儲存區域中，自該電荷儲存區域讀出該等電荷載子，且然後關於另一電荷儲存區域重複此程序。亦應瞭解，根據各個實施例，本文中所闡述之像素可包含任一數目個電荷儲存區域。
III.經增加電荷轉移速率技術
發明者已認識到，增加像素中之電荷轉移速率可改良像素之雜訊效能，如本文中進一步闡述。例如，期望儘可能迅速地將回應於螢光光子而在光偵測區域中產生之螢光發射電荷載子運送至適當電荷儲存區域以確保自像素之電荷讀出之準確度。此外，期望在螢光發射電荷載子到達像素之前排放儘可能多的回應於激發光子而在光偵測區域中產生之激發電荷載子以防止激發電荷載子作為雜訊經運送至電荷儲存區域。
因此，發明者開發了用於感應像素之光偵測區域中之本質電場以增加電荷載子自光偵測區域轉出至像素中之適當位置(例如，電荷儲存區域或汲極區域)之速率的技術。在某些實施例中，本文中所闡述之像素可包含電荷儲存區域及光偵測區域，該光偵測區域經組態以在自光偵測區域至電荷儲存區域之方向上感應本質電場。舉例而言，該電場可施加致使電荷載子比在不具有本質電場之情況下更迅速地自光偵測區域行進至電荷儲存區域之力。另一選擇係或另外，在某些實施例中，本文中所闡述之像素可包含汲極區域，且光偵測區域可經組態以自光偵測區域至汲極區域而感應本質電場。在某些實施例中，電荷儲存區域及汲極區域可定位於光偵測區域之同一側上，使得本質電場可增加至汲極區域及電荷儲存區域中之每一者之電荷轉移速率。
根據一項實例，光偵測區域可包含經組態以感應本質電場之摻雜劑圖案。在此實例中，該摻雜劑圖案可藉由在光偵測區域之摻雜之至少一部分期間在光偵測區域上方放置具有經塑形開口之遮罩而形成。藉由感應光偵測區域中之本質電場，可增加電荷載子自光偵測區域轉出之速率，藉此增加螢光發射光子數目且減小到達電荷儲存區域之激發光子數目，並且導致自像素之電荷讀出之信雜比增加。
圖2-1係根據某些實施例之包括經組態以感應本質電場之光偵測區域PPD之例示性像素2-112之示意圖。像素2-112可以結合圖1-1至圖1-6針對像素1-112、1-312及/或1-512所闡述之方式來組態。如圖2-1中所展示，像素2-112之光偵測區域PPD可經組態以自光偵測區域PPD至汲極區域D及電荷儲存區域SD0而感應本質電場。舉例而言，在圖2-1中展示具有摻雜劑組態之光偵測區域PPD，該摻雜劑組態可經組態以感應由於摻雜劑組態之梯度而產生之電位梯度。例如，光偵測區域PPD可在接近汲極區域D及電荷儲存區域SD0的光偵測區域PPD之端處具有數目高於在光偵測區域PPD之相對端處之摻雜劑，藉此導致端之間的電位梯度。
如圖2-1中所展示，摻雜劑組態可具有第一端及第二端，其中該第一端比該第二端寬。例如，在圖2-1中展示在與電荷載子自光偵測區域PPD轉移至電荷儲存區域SD0之方向平行之方向上與第二端間隔開之第一端。在垂直於電軸及光軸兩者之方向上，摻雜劑組態亦在圖2-1中在第一端處經展示為比在第二端處寬。在一項實例中，摻雜劑組態可在第一端處比在第二端處寬至少75%。在另一實例中，摻雜劑組態可在第一端處比在第二端處寬至少90%。例如，在圖2-1之說明性實例中，摻雜劑組態具有實質上三角形形狀，其中基底定位於第一端處且對應於該基底之尖端定位於第二端處。
在某些實施例中，經組態以感應本質電場之光偵測區域可藉由經由具有經塑形開口之遮罩對光偵測區域進行摻雜而形成，諸如圖2-1中所展示。在某些實施例中，遮罩可包含薄、至少部分地不透明且至少部分地絕緣材料。舉例而言，在某些實施例中，遮罩可在平行於光軸之方向上具有小於1微米(諸如0.6微米)之厚度。在某些實施例中，遮罩開口可具有第一端及第二端，其中該第一端比該第二端寬。例如，該第一端在圖2-1中經展示為在平行於電軸之方向(例如，自光偵測區域PPD至電荷儲存區域SD0)上與該第二端間隔開。該開口經展示為在垂直於電軸及光軸兩者之方向上在該第一端處比在該第二端處寬。在一項實例中，該開口可在該第一端處比在該第二端處寬至少75%。在另一實例中，該開口可在該第一端處比在該第二端處寬至少90%。例如，在圖2-1之說明性實例中，該遮罩開口具有實質上三角形形狀，其中基底定位於該第一端處且對應於該基底之尖端定位於該第二端處。在某些實施例中，像素2-112之至少一部分可藉由在光偵測區域之一部分上面及/或下面沈積遮罩且移除遮罩之至少一部分以形成遮罩開口而製造，使得開口在光偵測區域之第一端處比在第二端處寬。
發明者認識到，藉由更快地排放激發電荷載子且將更多螢光發射電荷載子累積於電荷儲存區域中，增加像素2-112中之電荷載子運送速率會增加像素2-112之激發拒斥比。因此，可改良螢光發射信號與激發雜訊之比率以達成對螢光資訊之更準確量測。在某些實施例中，汲極區域D及電荷儲存區域SD0可定位於光偵測區域PD之同一側上，使得電位梯度增加自光偵測區域PPD至汲極區域D及電荷儲存區域SD0兩者之電荷運送速率。
圖2-2係根據某些實施例之可包含於整合裝置1-102中之例示性像素2-212列之俯視圖。在某些實施例中，像素2-212可以本文中針對像素1-212所闡述之方式(包含結合圖2-1)來組態。圖2-3係根據某些實施例之可包含於整合裝置1-102中之多個像素2-212列之俯視圖。在某些實施例中，可包含圖2-3中所展示之像素2-212列作為較大陣列之一部分。舉例而言，陣列可每列包含任一數目個像素2-212且可具有任一數目個列。
如圖2-3中所展示，毗鄰像素2-212列可在像素2-212之光偵測區域PPD定向於相反方向上之情況下經定位。在某些實施例中，第一像素2-212列中之光偵測區域PPD可經組態以在遠離第二毗鄰像素2-212列之方向上感應本質電場，且反之亦然。發明者認識到，將光偵測區域PPD定向於相反方向上(諸如圖2-3中所展示)會減少在毗鄰列之像素2-212之間行進之電荷載子數目。在某些實施例中，整合裝置1-102之若干對像素2-212列之光偵測區域PPD可針對像素2-212列而組態，如圖2-3中所展示。
圖2-4係根據某些實施例之像素2-212a之一部分之側視圖。在圖2-4中，展示將頂部金屬層電耦合至下部層級金屬層之導通孔壁。在某些實施例中，該導通孔壁可經組態以將控制信號自頂部金屬層提供至在下部層級金屬層下面之毗鄰像素列之轉移閘。例如，發明者認識到，導通孔壁可增加導電結構(透過其提供控制信號)之導電性，從而導致導電結構之傳播延遲較小及提供至轉移閘之控制信號之偏斜減少。
Ⅳ.併入一或多個汲極層之技術
發明者已認識到，雜訊電荷載子可影響對像素中之螢光發射之偵測。例如，雜訊光子及/或電荷載子可行進超過光偵測區域及/或到達像素中之非期望位置，諸如電荷儲存區域。在一項實例中，入射光子或自其產生之電荷載子可穿過像素之光偵測區域且進入像素之大部分，所得電荷載子可自像素之大部分到達電荷儲存區域且給儲存於其中之電荷載子增添雜訊。若未緩解，則雜訊光子及電荷載子可影響自像素之電荷讀出之準確度。
為了解決此問題，發明者已開發了防止雜訊光子及電荷載子到達電荷儲存區域之技術。在某些實施例中，至少一個汲極層可經組態以經由光偵測區域接收入射光子及/或電荷載子。舉例而言，該(等)汲極層可至少部分地在光偵測區域之後在光偵測區域經組態以接收入射光子之方向上定位。在某些實施例中，該(等)汲極層可經組態以丟棄經由光偵測區域接收之電荷載子及/或回應於經由光偵測區域接收之入射光子而在該(等)汲極層中產生之電荷載子。舉例而言，該(等)汲極層可包含經組態以耦合至DC電源供應電壓之收集層，使得電荷載子可流動至DC電源供應電壓。因此，該(等)汲極層可經組態以丟棄可以其他方式到達電荷儲存區域之雜訊電荷載子，藉此增加像素之拒斥比。應瞭解，本文中所闡述之汲極層可定位於光偵測區域上面或下面及/或可經組態以接收未穿過光偵測區域之入射光子及/或電荷載子。舉例而言，在某些實施例中，相對於光軸以傾斜角入射之入射光子及/或電荷載子可到達該(等)汲極層而不穿過光偵測區域。
圖3-1A係根據某些實施例之具有一或多個汲極層之例示性像素3-112之側視圖。在某些實施例中，像素3-112可以本文中針對像素1-112及/或本文中所闡述之任何其他像素所闡述之方式來組態。如圖3-1A中所展示，像素3-112包含光偵測區域PPD及汲極層3-120，汲極層3-120經組態以經由光偵測區域PPD接收入射光子及/或電荷載子。如圖3-1A中所展示，汲極層3-120在光偵測區域PPD之後在光偵測區域PPD經組態以接收入射光子之方向OPT上定位。舉例而言，入射光子及/或自其產生之電荷載子可經由光偵測區域PPD (及/或沿著除穿過光偵測區域PPD以外之路徑)流動至汲極層3-120。
在某些實施例中，汲極層3-120可經組態以丟棄所接收電荷載子及/或回應於所接收入射光子而在汲極層3-120中產生之電荷載子。舉例而言，在圖3-1A中展示包含保護層3-122及收集層3-124之汲極層3-120。在某些實施例中，收集層3-124可經組態以丟棄所接收電荷載子及/或回應於入射光子而產生之電荷載子。舉例而言，收集層3-124可經組態以用於耦合至DC電源供應電壓(例如，用於丟棄電子之高電壓或用於丟棄電洞之低電壓)。在某些實施例中，收集層3-124可係具有與光偵測區域PPD相同之半導體摻雜類型之經摻雜半導體區域。例如，光偵測區域PPD及收集層3-124可包含由像素3-112之一或多個輕度p摻雜基板層形成及/或安置於該一或多個輕度p摻雜基板層上之n型摻雜區域。
在某些實施例中，汲極層3-120可經組態以阻止至少某些電荷載子離開光偵測區域PPD。舉例而言，保護層3-122可經組態以阻止至少某些電荷載子經由光偵測區域PPD到達收集層3-124。如圖3-1A中所展示，保護層3-122可在方向OPT上安置於光偵測區域PPD與收集層3-124之間。在某些實施例中，保護層3-122可經組態以在光偵測區域PPD與收集層3-124之間形成電位障壁。舉例而言，保護層3-122可具有與光偵測區域PPD及/或收集層3-124相反之半導體摻雜類型。例如，在以上實例中，保護層可係p型摻雜的。藉由阻止電荷載子離開光偵測區域PPD，可將電荷載子路由至汲極區域D或電荷儲存區域。
圖3-1B係根據某些實施例圖解說明像素3-112之靜電位對深度之曲線圖。如圖3-1B中所展示，光偵測區域PPD及收集層3-124中之靜電位高於保護層3-122。例如，保護層之相對低靜電位可阻止至少某些電荷載子離開光偵測區域PPD。具有足以穿過保護層3-122之能量之電荷載子可到達收集層，收集層可丟棄該等電荷載子。
在某些實施例中，汲極層3-120可經組態以阻止螢光發射光子離開光偵測區域PPD且允許激發光子離開光偵測區域PPD並到達收集層3-124。舉例而言，螢光發射光子通常具有比激發光子低之能量且更可能保持在光偵測區域PPD中而非穿過保護層3-122並到達收集層3-124。在此實例中，激發光子比螢光發射光子更可能穿過保護層3-122並到達收集層3-124。此外，到達收集層3-120之螢光電荷載子可在未被丟棄之情況下經由非期望路徑到達電荷儲存區域且給所收集電荷增添雜訊。舉例而言，螢光電荷載子可具有足夠高能量，否則其將到達電荷儲存區域太晚而無法準確地量測。因此，汲極層3-124可經組態以減少到達電荷儲存區域之雜訊電荷載子數目，藉此增加像素之拒斥比。
應瞭解，在某些實施例中，保護層3-122可諸如在像素3-112之p通道實施例中具有比光偵測區域PPD及/或收集層3-124高之靜電位。
在某些實施例中，該(等)汲極層之至少一部分可在該(等)電荷儲存區域之後在光偵測區域PPD經組態以接收入射光子之方向上進一步定位，如本文中進一步闡述。
圖3-2係根據某些實施例之具有一或多個汲極層3-220及一或多個障壁層之例示性像素3-212之側視圖。在某些實施例中，像素3-212可以本文中結合圖3-1A及圖3-1B針對像素3-112所闡述之方式來組態。例如，在圖3-2中展示包含保護層3-222及收集層3-224之像素3-212。另外，圖解說明具有定位於保護層3-222與電荷儲存區域SD0之間的障壁BPW之像素3-212。例如，在某些實施例中，障壁BPW可經組態以阻止至少某些雜訊電荷載子(例如，在塊體基板層中行進)到達電荷儲存區域SD0。舉例而言，在激發脈衝之後，電荷儲存區域SD0與保護層3-222之間的像素3-212之塊體半導體區域可接收大量雜訊電荷載子，該等雜訊電荷載子將以其他方式到達電荷儲存區域SD0且給其中之所收集電荷載子增添雜訊。在某些實施例中，可使用p型摻雜(諸如藉由硼植入)形成障壁BPW。亦如圖3-2中所展示，像素3-212可包含可經組態以阻止電荷載子在毗鄰像素之間行進之一或多個額外障壁，諸如在像素3-212之每一水平端上展示之深P植入隔離(DPI)障壁。因此，可以類似方式排放以傾斜角入射於像素3-212上之光子且防止該等光子到達電荷儲存區域SD0。
圖3-3係根據某些實施例之具有一或多個汲極層3-320之像素3-312之側視圖。在某些實施例中，像素3-312可以本文中結合圖3-2針對像素3-212所闡述之方式來組態。例如，展示包含保護層3-322及收集層3-324之像素3-312。另外，圖解說明具有定位於收集層3-324與電荷儲存區域SD0之間的收集層3-326之像素3-312。在某些實施例中，收集層3-326可經組態以丟棄收集層3-326與電荷儲存區域SD0之間的像素3-312之區域中之電荷載子。舉例而言，收集層3-326可電耦合至收集層3-324及/或DC電源供應電壓。在某些實施例中，收集層3-324及3-326可具有相同摻雜導電性類型。在某些實施例中，收集層3-326可進一步減少到達電荷儲存區域SD0之雜訊電荷載子數目，藉此增加像素之拒斥比。
圖3-3亦展示將障壁BPW連接至保護層3-322之障壁DPI。舉例而言，障壁BPW及DPI以及保護層3-322可經組態以阻止至少某些電荷載子到達收集層3-324及3-326。如所展示，收集層3-326安置於與收集層3-324不同之深度處。例如，收集層3-326可經安置為比收集層3-324更靠近於電荷儲存區域SD0。在圖3-3中，展示安置於電荷儲存區域SD0與收集層3-326之間的障壁BPW。
V.併入各種控制信號組態之技術
發明者已開發了促進使用本文中進一步闡述之控制信號組態操作整合裝置之一或多個像素之技術。根據各個實施例，本文中所闡述之控制信號可包含具有可組態振幅及/或DC偏移之正弦波及/或方波。在某些實施例中，本文中所闡述之具有相同操作頻率之控制信號可經組態以在不同量之時間內超過像素中之電荷轉移通道之臨限電壓，藉此致使像素之收集及/或排放週期具有不同持續時間。舉例而言，該等控制信號可具有不同相位，使得該等控制信號之峰值不對準，藉此允許一個控制信號將第一電荷轉移通道控制至導電狀態而另一控制信號將電荷轉移通道維持在非導電狀態中。在某些實施例中，本文中所闡述之控制信號可經平衡，使得該等控制信號隨著時間而總和為恆定值。發明者認識到，包含平衡控制信號在某些應用中係有利的，此乃因其減少提供控制信號所需之接地返回電流量，藉此允許使控制信號之接地返迴路徑更小，且藉此更具阻力，而不給控制信號增添偏斜。因此，可使用如本文中進一步闡述之低偏斜控制信號來控制大陣列。
圖4-1係根據某些實施例圖解說明可經組態以驅動整合裝置1-102之像素之一或多個轉移閘之方波控制信號4-102及4-104之時間圖4-100。在某些實施例中，控制信號4-102及4-104可由經由(例如，金屬層1-240中之)金屬線耦合至積體電路之像素列及/或陣列之一或多個像素的整合裝置1-102之控制電路產生，如本文中所闡述。
根據各個實施例，控制信號4-102及4-104可經組態以控制像素之偵測區域與汲極區域及/或該像素之一或多個電荷儲存區域之間的電荷轉移。舉例而言，控制信號4-102可經組態以控制第一轉移閘且控制信號4-104可經組態以控制第二轉移閘。在此實例中，控制信號4-102可經組態以控制電荷載子自光偵測區域至像素之第一電荷儲存區域之轉移且控制信號4-104可經組態以控制電荷載子自光偵測區域至該像素之第二電荷儲存區域之轉移。另一選擇係，在以上實例中，控制信號4-102或4-104可經組態以在排放週期期間控制電荷載子自光偵測區域至該像素之汲極區域之轉移。
在某些實施例中，提供至像素之控制信號可經組態以控制電荷轉移週期(例如，拒斥及/或收集週期)，諸如控制電荷轉移週期具有不同持續時間。舉例而言，控制信號可在每一時脈循環期間在不同時間週期內超過各別電荷轉移通道之臨限電壓。如圖4-1中所圖解說明，控制信號4-104具有比控制信號4-102長之工作週期。例如，控制信號4-102可經組態以致使在激發脈衝之後將激發電荷載子自光偵測區域轉移至汲極區域，且控制信號4-104可經組態以致使在排放週期之後的收集週期期間將螢光發射電荷載子自光偵測區域轉移至電荷儲存區域。在某些實施例中，可藉由在兩個或多於兩個DC電壓位準之間切換控制電路之輸出而產生控制信號4-102及4-104。
圖4-2A係根據某些實施例圖解說明可經組態以驅動像素之一或多個轉移閘之平衡正弦控制信號4-202及4-204之時間圖4-200a。在某些實施例中，控制信號4-202及4-204可以針對控制信號4-102及4-104所闡述之方式來組態。另外，控制信號4-202及4-204可係平衡且實質上均勻的。在某些實施例中，控制信號4-202及4-204可具有相同振幅且可係彼此異相。在圖4-2A中，舉例而言，展示彼此大致180度異相且大約以相同DC電壓來操作之控制信號4-202及4-204。在圖4-2A中，控制信號4-202及4-204兩者皆以大致約DC接地來操作。由於彼此180度異相且具有相同振幅，因此圖4-2A中所圖解說明之控制信號在每一時間點處至少大致總和為恆定電壓，諸如如圖4-2A中所展示之DC接地。
圖4-2B係根據某些實施例圖解說明分別回應於接收到控制信號4-202及4-204而在電荷轉移通道4-212及4-214中進行電荷轉移之時間圖4-200b。如圖4-2B中所展示，電荷轉移通道4-212及4-214可經組態以在控制信號4-202及4-204超過電荷轉移通道4-212及4-214之電壓臨限值之時間期間在相等持續時間內轉移電荷載子。舉例而言，電荷轉移通道4-212及4-214可具有相等電壓臨限值，且控制信號4-202及4-204因此可在相等持續時間內超過電荷轉移通道4-212及4-214之電壓臨限值。在某些實施例中，電荷轉移通道4-212可經組態以將電荷載子自光偵測區域轉移至第一電荷儲存區域且電荷轉移通道4-214可經組態以將電荷載子自光偵測區域轉移至第二電荷儲存區域。另一選擇係，電荷轉移通道4-212或4-214可經組態以將電荷載子自光偵測區域轉移至汲極區域。
圖4-3A係根據某些實施例圖解說明可經組態以驅動像素之複數個轉移閘之平衡DC偏移正弦控制信號4-302及4-304之時間圖4-300a。在某些實施例中，控制信號4-302及4-304可以本文中結合圖4-2A及圖4-2B針對控制信號4-202及4-204所闡述之方式來組態。在某些實施例中，控制信號4-302及4-304可大約以除DC接地以外之中心電壓來操作。例如，如圖4-3A中所展示，控制信號4-302及4-304各自大約以大致0.25 V之中心電壓來操作。在某些實施例中，另一選擇係或另外，控制信號4-302及4-304可具有不同電壓振幅。例如，如圖4-3A中所展示，控制信號4-304具有大致1.5 V之振幅，且控制信號4-302具有大致1.0 V之振幅。由於0.25 V之DC偏移，因此控制信號4-302及4-304在每一時間點處皆不總和為零。然而，波形係平衡的，此乃因其在每一時間點處至少大致總和為恆定非零電壓(例如，0.5 V，如圖4-3A中所展示)。
圖4-3B係根據某些實施例圖解說明分別回應於接收到控制信號4-302及4-304而在電荷轉移通道4-312及4-314中進行電荷轉移之時間圖4-300b。在某些實施例中，控制信號4-302及4-304可經組態以致使電荷轉移週期為不同持續時間。舉例而言，在圖4-3A及圖4-3B中，控制信號4-302與4-304之間的控制信號振幅之DC偏移及差致使電荷轉移通道4-312在比電荷轉移通道4-314短之時間週期內轉移電荷載子。舉例而言，電荷轉移通道4-312及4-314可具有相同臨限電壓。由於控制信號4-304具有比控制信號4-302高之振幅及與控制信號4-302相同之中心電壓，因此控制信號4-304超過電荷轉移通道4-314之電壓臨限值之時間可長於控制信號4-302超過電荷轉移通道4-312之電壓臨限值之時間。在某些實施例中，可基於臨限電壓位準而組態控制信號4-302及4-304之中心電壓。舉例而言，可判定控制信號4-302及4-304之中心電壓以便設定受每一控制信號控制的電荷轉移週期之期望持續時間。在某些實施例中，可基於在光偵測區域處接收螢光發射光子以收集於電荷儲存區域中之預期到達時間及/或持續時間而判定該等中心電壓。
圖4-4A係根據某些實施例圖解說明可經組態以驅動像素之一或多個轉移閘之正弦控制信號4-402、4-404及4-406之時間圖4-400a。在某些實施例中，控制信號4-402、4-404及4-406可以本文中針對控制信號4-202及4-204所闡述之方式(包含結合圖4-2A)來組態。例如，控制信號4-402、4-404及4-406亦可彼此異相地組態且大致以大約相同DC電壓(例如，DC接地)來操作。如圖4-4A中所展示，控制信號4-402、4-404及4-406可係平衡的，此乃因其在每一時間點處至少大致總和為中心DC電壓(例如，0V)。如圖4-4A中所展示，控制信號4-402、4-404及4-406可具有相同振幅且可係彼此大致120度異相。
圖4-4B係根據某些實施例圖解說明可分別由控制信號4-402、4-404及4-406控制之電荷轉移通道4-412、4-414及4-416中之電荷轉移之時間圖4-400b。如圖4-4B中所展示，每一電荷轉移通道4-412、4-414及4-416可經組態以在相同持續時間內轉移電荷載子。在此實例中，每一電荷轉移通道4-412、4-414及4-416可具有相同電壓臨限值，且因此每一控制信號4-402、4-404及4-406可經組態以在相同持續時間內超過電荷轉移通道4-412、4-414及4-416之電壓臨限值。在某些實施例中，電荷轉移通道4-412可經組態以將電荷載子自光偵測區域轉移至汲極區域，電荷轉移通道4-414可經組態以將電荷載子自光偵測區域轉移至第一電荷儲存區域，且電荷轉移通道4-416可經組態以將電荷載子自光偵測區域轉移至第二電荷儲存區域。
圖4-5A係根據某些實施例圖解說明可經組態以驅動像素之複數個轉移閘之平衡DC偏移正弦控制信號4-502、4-504及4-506之時間圖4-500a。在某些實施例中，控制信號4-502、4-504及4-506可以本文中針對控制信號4-402、4-404及4-406所闡述(包含結合圖4-4A及圖4-4B)之方式來組態。另外，控制信號4-502、4-504及4-506中之至少某些控制信號可藉由大約以不同中心電壓來操作而彼此DC偏移。在圖4-5A中，控制信號4-502及4-506大約以相同電壓(例如，接地)來操作，且控制信號4-504大約以不同於控制信號4-502及4-506之電壓(例如，0.5 V)來操作。在圖4-5A中，展示彼此大致120度異相之控制信號4-502、4-504及4-506。因此，在圖4-5A中，控制信號4-502、4-504及4-506係平衡的，此乃因其在每一時間點處至少大致總和為恆定電壓(例如，0.5 V)。在某些實施例中，每一控制信號可藉由各自大約以不同電壓來操作而DC偏移。
圖4-5B係根據某些實施例圖解說明分別回應於控制信號4-502、4-504及4-506而在電荷轉移通道4-512、4-514及4-516中進行電荷轉移之時間圖4-500b。在圖4-5B中，電荷轉移通道4-512及4-516在比電荷轉移通道4-514短之持續時間內轉移電荷載子。舉例而言，每一電荷轉移通道4-512、4-514及4-516可具有相同電壓臨限值。
圖4-6A係根據某些實施例圖解說明可經組態以驅動像素之複數個轉移閘之不平衡DC偏移正弦控制信號4-602、4-604及4-606之時間圖4-600a。在某些實施例中，控制信號4-602、4-604及4-606可以本文中針對控制信號4-502、4-504及4-506所闡述之方式(包含結合圖4-5A)來組態。另外，在圖4-6A中，展示彼此異相、以不同電壓為中心且具有不同電壓振幅之控制信號4-602、4-604及4-606。在圖4-6A中，展示彼此大致120度異相之控制信號4-602、4-604及4-606。在圖4-6A中，控制信號4-602經展示具有以大致-0.5 V為中心之大致1.5 V之振幅，控制信號4-604經展示具有以大致0.4 V為中心之大致1.0 V之振幅，且控制信號4-606經展示具有以大致0 V為中心之大致1.0 V之振幅。如圖4-6A中所展示，控制信號4-602、4-604及4-606係不平衡的，此乃因其在不同時間點處總和為不同電壓。
圖4-6B係根據某些實施例圖解說明分別回應於接收到控制信號4-602、4-604及4-606而在電荷轉移通道4-612、4-614及4-616中進行電荷轉移之時間圖4-600b。如圖4-6B中所展示，電荷轉移通道4-614可在比電荷轉移通道4-616長之持續時間內轉移電荷載子，電荷轉移通道4-616可在比電荷轉移通道4-612長之持續時間內轉移電荷載子。舉例而言，控制信號4-604可經組態以超過電荷轉移通道4-614之電壓臨限值之時間長於控制信號4-606及4-602。Ⅵ . 併入光學引導結構之技術
發明者亦已開發了用於將入射光子朝向像素之光偵測區域引導以防止入射光子在該像素之其他部分中產生可到達電荷儲存區域之雜訊電荷載子或者到達相鄰像素的技術。在某些實施例中，本文中所闡述之積體電路可包含經組態以阻止入射光子到達電荷儲存區域且在其中產生雜訊電荷載子之一或多個障壁。舉例而言，該(等)障壁可包含經組態以阻止入射光子到達該(等)電荷儲存區域之至少部分地不透明金屬障壁。在某些實施例中，該(等)障壁可在該(等)電荷儲存區域及/或轉移閘之前在光偵測區域經組態以接收入射光之方向上定位。
在某些實施例中，本文中所闡述之積體電路可包含經組態以朝向光偵測區域及/或遠離該(等)電荷儲存區域反射及/或折射入射光子之一或多個光學引導結構。在某些實施例中，該(等)光學引導結構可包含經組態以朝向光偵測區域及/或遠離該(等)電荷儲存區域折射入射光子之介電障壁。在某些實施例中，該(等)光學引導結構可包含經組態以朝向光偵測區域及/或遠離該(等)電荷儲存區域反射入射光子之金屬障壁。在某些實施例中，該(等)光學引導結構可包含經組態以朝向光偵測區域及/或遠離該(等)電荷儲存區域接收且折射入射光子的像素之表面，諸如具有複數個三角形開口。
圖6-1A係根據某些實施例之在整合裝置1-102之操作期間在光偵測器處接收之激發光6-102及螢光6-104之時間圖。如圖6-1A中所展示，通常激發脈衝6-102在螢光發射6-104之前，使得激發脈衝6-102照射樣本井且作為響應而產生螢光發射6-104。如圖6-1A中所展示，激發脈衝6-102通常具有比螢光發射6-104大之照度(lux)，從而致使更多激發光子朝向整合裝置1-102入射。在某些實施例中，激發光6-102亦可具有比螢光發射光6-104高之頻率及比螢光發射光6-104大之能量。舉例而言，激發光6-102可具有藍色或綠色波長，諸如小於530 nm，其具有足以產生螢光6-104之能量。在此實例中，螢光6-104可具有黃色或紅色波長(諸如大於590 nm)，及比激發光6-102少之能量。
圖6-1B係根據某些實施例之接收激發光6-102及螢光6-104之像素6-112之側視圖。在某些實施例中，像素6-112可以針對像素1-112及/或本文中所闡述之任何其他像素所闡述之方式來組態。例如，圖解說明包含光偵測區域PPD、電荷儲存區域SD0及轉移閘ST0之像素6-112。如圖6-1B中所展示，螢光6-104及激發光6-102可透過轉移閘ST0到達電荷儲存區域SD0且在電荷儲存區域SD0中產生電荷載子，藉此將雜訊電荷載子添加至電荷儲存區域SD0。舉例而言，轉移閘ST0可係至少部分地透明的，藉此允許入射光子穿過轉移閘ST0。
圖6-2A係根據某些實施例之具有接收激發光6-102及螢光6-104之金屬障壁之例示性像素6-212之側視圖。在某些實施例中，像素6-212可以針對像素6-112所闡述之方式來組態。另外，展示包含經組態以阻止至少某些光子經由轉移閘ST0到達電荷儲存區域SD0之金屬障壁之像素6-212。如圖6-2A中所展示，該金屬障壁可係(例如，金屬層1-240中之)金屬層M0之一部分且定位於轉移閘ST0上面以在電荷儲存區域SD0上方延伸。在圖示之組態中，金屬層M0可經組態以阻止至少某些光子到達轉移閘ST0及/或電荷儲存區域SD0，藉此減少到達電荷儲存區域SD0或在電荷儲存區域SD0中產生之雜訊電荷載子數目。在某些實施例中，金屬層M0可比轉移閘ST0更不透明。
圖6-2B係根據某些實施例圖解說明回應於激發光6-102及螢光發射6-104而在像素6-212中產生電荷載子的像素6-212之側視圖。如圖6-2B中所展示，入射光可在像素6-212中產生電荷載子且進入光偵測區域PPD及/或電荷儲存區域SD0，從而將雜訊電荷載子添加至電荷儲存區域SD0。在某些實施例中，包含如本文中所闡述之一或多個汲極層可減少經由像素6-212之其他部分到達電荷儲存區域SD0之電荷載子數目。
圖6-3係根據某些實施例之具有經組態以朝向光偵測區域PPD及遠離電荷儲存區域SD0引導入射光之介電障壁6-302及6-304之例示性像素6-312之側視圖。在某些實施例中，像素6-312可以本文中針對像素6-112所闡述之方式來組態。另外，在圖6-3中，轉移閘ST0在光偵測區域PPD之後在光偵測區域PPD經組態以接收入射光子之方向OPT上定位。舉例而言，像素6-312可具有背側照明(BSI)組態。在圖6-3中，經接收於光偵測區域PPD中之入射光子可在到達光偵測區域PPD之前已行進穿過像素6-312之塊體半導體區域之至少一部分。
在某些實施例中，障壁6-302及6-304可經組態以將入射光子朝向光偵測區域PPD引導。例如，障壁6-302及6-304可具有經組態以遠離電荷儲存區域SD0及朝向光偵測區域PPD折射入射光子之介電材料。在某些實施例中，該介電材料可包含氧化物材料。在某些實施例中，障壁6-302及6-304可至少部分地用介電材料填充。舉例而言，在某些實施例中，障壁可完全用介電材料填充。在某些實施例中，障壁可使用諸如具有不同介電常數之多種介電材料來填充。在某些實施例中，諸如圖6-3中所圖解說明，像素6-312可進一步包含經組態以阻止至少某些光子到達電荷儲存區域SD0的金屬層M0之金屬障壁，如本文中所闡述，包含結合圖6-2A及圖6-2B。
圖6-4係根據某些實施例之具有經組態以朝向光偵測區域PPD及遠離電荷儲存區域SD0引導入射光之一或多個金屬障壁6-402及6-404之例示性像素6-412之側視圖。在某些實施例中，像素6-412可以本文中針對像素6-112所闡述之方式來組態。另外，在圖6-4中展示包含金屬障壁6-402及6-404之像素6-412，金屬障壁6-402及6-404經組態以朝向光偵測區域PPD及遠離電荷儲存區域SD0引導入射光。如圖6-4中所展示，金屬障壁6-402及6-404平行於光偵測區域PPD經組態以接收入射光子之方向OPT而定向。在某些實施例中，金屬障壁6-402及6-404可經組態以反射以傾斜角入射於像素6-412上之光子。在圖6-4中，金屬層M0之第三金屬障壁可垂直於方向OPT而定向且經組態以阻止入射光子到達電荷儲存區域SD0。在某些實施例中，金屬障壁6-402及6-404可進一步經組態以阻止雜訊電荷載子到達電荷儲存區域SD0。
圖6-5係根據某些實施例之在像素6-512之表面處具有光學引導結構之例示性像素6-512之側視圖。在某些實施例中，像素6-512可以針對像素6-112所闡述之方式來組態。另外，像素6-512包含光學引導結構6-506。舉例而言，如圖6-5中所圖解說明，光學引導結構6-506定位於像素6-512之表面上且經組態以將入射光子朝向光偵測區域PPD-1及PPD-2及遠離電荷儲存區域SD0引導。如圖6-5中所展示，光學引導結構6-506可包含沿著像素6-512之表面安置之開口。特定而言，該等開口經圖解說明為三角形開口，該等三角形開口具有沿著像素6-512之表面安置之基底以及指向光偵測區域PPD-1及PPD-2之尖端。在某些實施例中，該等開口可包含介電材料，諸如具有大於像素6-512之塊體半導體區域之折射率之材料。舉例而言，該等開口可包含具有大於塊體半導體區域之介電常數之材料。在某些實施例中，像素6-512之所圖解說明部分可沿著方向OPT具有介於4微米與6微米之間的厚度。
亦在圖6-5中展示，像素6-512可包含經組態以朝向光偵測區域PPD-1及PPD-2及遠離電荷儲存區域SD0引導光子之障壁6-502及6-504。例如，在圖6-5中，障壁6-502及6-504平行於方向OPT而伸長且定位於光偵測區域PPD之相對側上。在某些實施例中，障壁6-502及6-504可經組態以朝向光偵測區域PPD-1及PPD-2反射及/或折射入射光子。在一項實例中，障壁6-502及6-504可至少部分地使用介電材料(諸如氧化物材料)來填充。在另一實例中，障壁6-502及6-504可至少部分地使用不透明材料(諸如金屬)來填充。
在某些實施例中，諸如圖6-5中所圖解說明，像素6-512可包含定位於光學引導表面與光偵測區域PPD-1之間以促進回應於所反射及/或所折射光子而產生電荷載子之第二光偵測區域PPD-2。應瞭解，本文中所闡述之任何像素實施例可包含如本文中所闡述之多個光偵測區域，且本文中結合圖6-5所闡述之技術可併入至具有單個光偵測區域之像素實施例中。
在某些實施例中，光學引導表面之開口可具有大致0.5微米之基底長度及自基底之中心至尖端的大致0.3微米之高度。在某些實施例中，該等開口可具有等邊三角形剖面。在某些實施例中，該等開口可具有其他類型之三角形或非三角形剖面。
在某些實施例中，光學引導結構可至少部分地藉由移除(例如，像素6-512之)基板層中之至少某些基板層以形成開口來製造。例如，經移除以形成開口的該(等)基板層之部分可垂直於光軸具有實質上正方形剖面，從而產生實質上金字塔形開口。在一項實例中，可使用濕式蝕刻(諸如使用氫氧化鉀(KOH))來形成開口。應瞭解，另一選擇係或另外，可使用其他製造(例如，蝕刻)技術，諸如乾式蝕刻(例如，基於電漿之蝕刻)。
應瞭解，另一選擇係，本文中結合BSI像素所闡述之技術可併入於前側照明(FSI)像素中，且反之亦然，此乃因本文中所闡述之實施例不如此受限制。VII. DNA 及 / 或 RNA 測序應用
本文中所闡述之分析系統可包含整合裝置及經組態以與該整合裝置介接之儀器。該整合裝置可包含像素陣列，其中像素包含反應室及至少一個光偵測器。該整合裝置之表面可具有複數個反應室，其中反應室經組態以接收來自放置於該整合裝置之表面上之懸浮液的樣本。懸浮液可含有同一類型之多個樣本，且在某些實施例中含有不同類型之樣本。就此而言，如本文中所使用之片語「所關注樣本」可係指分散於懸浮液中之同一類型之複數個樣本，舉例而言。類似地，如本文中所使用之片語「所關注分子」可係指分散於懸浮液中之同一類型之複數個分子。該複數個反應室可具有適合大小及形狀，使得該等反應室之至少一部分接收來自懸浮液之一種樣本。在某些實施例中，反應室內之若干個樣本可分佈於反應室當中，使得某些反應室含有一種樣本，而其他反應室含有零種、兩種或更多種樣本。
在某些實施例中，懸浮液可含有多個單鏈DNA模板，且整合裝置之表面上之個別反應室可經定大小及塑形以接收測序模板。測序模板可分佈在整合裝置之反應室當中，使得整合裝置之反應室之至少一部分含有測序模板。懸浮液亦可含有經標記核苷酸(其然後進入反應室)且可允許在核苷酸併入至與反應室中之單鏈DNA模板互補之DNA鏈中時鑑別該核苷酸。在某些實施例中，懸浮液可含有測序模板，且在核苷酸併入至反應室內之互補鏈中時經標記核苷酸隨後可經引入至反應室。以此方式，可藉由將經標記核苷酸引入至整合裝置之反應室之時間來控制併入核苷酸之計時。
自與整合裝置之像素陣列分開定位之激發源提供激發光。該激發光至少部分地由整合裝置之元件引導朝向一或多個像素以照射反應室內之照射區域。在位於照射區域內時且回應於由激發光照射，標記物然後可發射發射光。在某些實施例中，一或多個激發源係系統之儀器之一部分，其中儀器及整合裝置之組件經組態以將激發光朝向一或多個像素引導。
然後可藉由整合裝置之像素內之一或多個光偵測器來偵測自反應室(例如，由螢光標記)發射之發射光。所偵測發射光之特性可提供鑑別與發射光相關聯之標記物之指示。此等特性可包含任一適合類型之特性，包含由光偵測器偵測之光子之到達時間、隨時間變化由光偵測器累積之光子量及/或光子跨越兩個或多於兩個光偵測器之分佈。在某些實施例中，光偵測器可具有允許偵測與發射光相關聯之一或多個計時特徵(例如，螢光壽命)之組態。該光偵測器可偵測在激發光脈衝傳播穿過整合裝置之後的光子到達時間分佈，且該到達時間分佈可提供發射光之計時特性之指示(例如，螢光壽命之代替者)。在某些實施例中，一或多個光偵測器提供由標記物發射之發射光之概率之指示(例如，螢光強度)。在某些實施例中，複數個光偵測器可經定大小及配置以捕獲發射光之空間分佈。然後可使用來自一或多個光偵測器之輸出信號自複數個標記物當中區分一個標記物，其中可使用該複數個標記物來鑑別樣本或其結構。在某些實施例中，樣本可由多種激發能激發，且發射光及/或回應於多種激發能自反應室發射之光之計時特性可自複數個標記物區分一個標記物。
在圖5-1A中圖解說明系統5-100之示意性概述。該系統包括與儀器5-104介接之整合裝置5-102。在某些實施例中，儀器5-104可包含整合為儀器5-104之一部分之一或多個激發源5-106。在某些實施例中，激發源可位於儀器5-104及整合裝置5-102外部，且儀器5-104可經組態以接收來自激發源之激發光且將激發光引導至整合裝置。整合裝置可使用任一適合插孔與儀器介接，該插孔用於接納整合裝置且使其保持與激發源精確光學對準。激發源5-106可經組態以向整合裝置5-102提供激發光。如圖5-1A中所示意性圖解說明，整合裝置5-102具有複數個像素5-112，其中像素之至少一部分可執行對所關注樣本之獨立分析。此類像素5-112可稱為「被動源像素」，此乃因像素自與該像素分開之源5-106接收激發光，其中來自該源之激發光激發像素5-112中之某些或所有像素。激發源5-106可係任一適合光源。適合激發源之實例闡述於2015年8月7日提出申請且標題為「INTEGRATED DEVICE FOR PROBING, DETECTING AND ANALYZING MOLECULES」之第14/821,688號美國專利申請案中，該美國專利申請案之全部內容以引用方式併入本文中。在某些實施例中，激發源5-106包含經組合以將激發光遞送至整合裝置5-102之多個激發源。該多個激發源可經組態以產生多種激發能或波長。
像素5-112具有：反應室5-108，其經組態以接收單個所關注樣本；及光偵測器5-110，其用於偵測回應於用激發源5-106所提供之激發光照射樣本及反應室5-108之至少一部分而自反應室發射之發射光。在某些實施例中，反應室5-108可使樣本保持接近於整合裝置5-102之表面，此可使將激發光遞送至樣本及偵測來自樣本或反應組份(例如，經標記核苷酸)之發射光變容易。
用於將激發光自激發光源5-106耦合至整合裝置5-102且將激發光導引至反應室5-108之光學元件位於整合裝置5-102及儀器5-104上。源至室光學元件可包括位於整合裝置5-102上之一或多個光柵耦合器以將激發光耦合至整合裝置及波導從而將激發光自儀器5-104遞送至像素5-112中之反應室。一或多個光學分離器元件可定位於光柵耦合器與波導之間。光學分離器可耦合來自光柵耦合器之激發光且將激發光遞送至波導中之至少一者。在某些實施例中，光學分離器可具有允許跨越所有波導實質上均勻地遞送激發光使得波導中之每一者接收實質上類似量之激發光的組態。此類實施例可藉由改良由整合裝置之反應室所接收之激發光之均勻性來改良整合裝置之效能。
反應室5-108、激發源至室光學器件之一部分及反應室至光偵測器光學器件位於整合裝置5-102上。激發源5-106及源至室組件之一部分位於儀器5-104中。在某些實施例中，單個組件可在將激發光耦合至反應室5-108且將來自反應室5-108之發射光遞送至光偵測器5-110兩個方面起作用。包含於整合裝置中之用於將激發光耦合至反應室及/或將發射光引導至光偵測器之適合組件之實例闡述於2015年8月7日提出申請且標題為「INTEGRATED DEVICE FOR PROBING, DETECTING AND ANALYZING MOLECULES」之第14/821,688號美國專利申請案及2014年11月17日提出申請且標題為「INTEGRATED DEVICE WITH EXTERNAL LIGHT SOURCE FOR PROBING, DETECTING, AND ANALYZING MOLECULES」之第14/543,865號美國專利申請案中，該兩個美國專利申請案之全部內容皆以引用方式併入本文中。
像素5-112與其自身之個別反應室5-108及至少一個光偵測器5-110相關聯。整合裝置5-102之該複數個像素可經配置以具有任何適合形狀、大小及/或尺寸。整合裝置5-102可具有任一適合數目個像素。整合裝置5-102中之像素數目可在大致10,000個像素至1,000,000個像素之範圍內或係彼範圍內之任一值或值範圍。在某些實施例中，像素可配置成512個像素乘512個像素之陣列。整合裝置5-102可以任一適合方式與儀器5-104介接。在某些實施例中，儀器5-104可具有以可拆卸方式耦合至整合裝置5-102之介面，使得使用者可將整合裝置5-102附接至儀器5-104以使用整合裝置5-102來分析懸浮液中之至少一個所關注樣本及自儀器5-104移除整合裝置5-102以允許附接另一整合裝置。儀器5-104之介面可將整合裝置5-102定位為與儀器5-104之電路系統耦合，從而允許來自一或多個光偵測器之讀出信號傳輸至儀器5-104。整合裝置5-102及儀器5-104可包含用於處置與大像素陣列(例如，多於10,000個像素)相關聯之資料之多通道、高速通信連結。
在圖5-1B中展示圖解說明像素5-112列的整合裝置5-102之剖面示意圖。整合裝置5-102可包含耦合區域5-201、路由區域5-202及像素區域5-203。像素區域5-203可包含複數個像素5-112，該複數個像素具有定位於表面上在與耦合區域5-201分開之位置處之反應室5-108，該位置係激發光(展示為虛線箭頭)耦合至整合裝置5-102之位置。反應室5-108可穿過金屬層5-116而形成。一個像素5-112 (由點虛線矩形圖解說明)係整合裝置5-102中之區域，該區域包含反應室5-108及具有一或多個光偵測器5-110之光偵測區域。
圖5-1B圖解說明藉由將激發光射束耦合至耦合區域5-201及反應室5-108所達成之激發路徑(以虛線展示)。圖5-1B中所展示之反應室5-108列可經定位以與波導5-220光學耦合。激發光可照射位於反應室內之樣本。樣本或反應組份(例如，螢光標籤)可回應於由激發光照射而達到激發態。在處於激發態中時，樣本或反應組份可發射發射光，該發射光可由與反應室相關聯之一或多個光偵測器偵測。圖5-1B示意性圖解說明自反應室5-108至像素5-112之光偵測器5-110的發射光路徑(展示為實線)。像素5-112之光偵測器5-110可經組態及定位以偵測來自反應室5-108之發射光。適合光偵測器之實例闡述於2015年8月7日提出申請且標題為「INTEGRATED DEVICE FOR TEMPORAL BINNING OF RECEIVED PHOTONS」之第14/821,656號美國專利申請案中，該美國專利申請案之全部內容以引用方式併入本文中。對於個別像素5-112，反應室5-108及其各別光偵測器5-110可沿著共軸(沿著圖5-1B中所展示之y方向)對準。以此方式，光偵測器可與像素5-112內之反應室重疊。
來自反應室5-108之發射光之方向性可取決於樣本在反應室5-108中相對於金屬層5-116之定位，此乃因金屬層5-116可用於反射發射光。以此方式，金屬層5-116與定位於反應室5-108中之螢光標記物之間的距離可影響光偵測器5-110 (與反應室位於同一像素中)偵測由螢光標記物所發射之光的效率。金屬層5-116與反應室5-108之底部表面(其接近於在操作期間樣本可定位之處)之間的距離可在100 nm至500 nm之範圍內或係彼範圍內之任一值或值範圍。在某些實施例中，金屬層5-116與反應室5-108之底部表面之間的距離係大致300 nm。
樣本與光偵測器之間的距離亦可影響偵測發射光之效率。藉由減小光必須在樣本與光偵測器之間行進之距離，可改良發射光之偵測效率。另外，樣本與光偵測器之間的較小距離可允許像素佔據整合裝置之較小區佔用面積，此可允許較高數目個像素包含於整合裝置中。反應室5-108之底部表面與光偵測器之間的距離可在1 µm至15 µm之範圍內或係彼範圍內之任一值或值範圍。
光子結構5-230可定位於反應室5-108與光偵測器5-110之間且經組態以減少或防止激發光到達光偵測器5-110，該激發光可在偵測發射光時以其他方式造成信號雜訊。如圖5-1B中所展示，一或多個光子結構5-230可定位於波導5-220與光偵測器5-110之間。光子結構5-230可包含一或多個光學拒斥光子結構(包含光譜濾波器、偏振濾波器及空間濾波器)。光子結構5-230可經定位以沿著共軸與個別反應室5-108及其各別光偵測器5-110對準。根據某些實施例，金屬層5-240 (其可用作整合裝置5-102之電路系統)亦可用作空間濾波器。在此類實施例中，一或多個金屬層5-240可經定位以阻止某些或所有激發光到達光偵測器5-110。
耦合區域5-201可包含經組態以耦合來自外部激發源之激發光之一或多個光學組件。耦合區域5-201可包含經定位以接收某些或所有激發光射束之光柵耦合器5-216。適合光柵耦合器之實例闡述於2017年12月15日提出申請且標題為「OPTICAL COUPLER AND WAVEGUIDE SYSTEM」之第15/844,403號美國專利申請案中，該美國專利申請案之全部內容以引用方式併入本文中。光柵耦合器5-216可將激發光耦合至波導5-220，波導5-220可經組態以將激發光傳播至一或多個反應室5-108附近。另一選擇係，耦合區域5-201可包括用於將光耦合至波導中之其他熟知結構。
可使用位於整合裝置外之組件來定位激發源5-106且將激發源5-106對準至整合裝置。此類組件可包含光學組件，包含透鏡、鏡子、稜鏡、窗口、孔口、衰減器及/或光纖。可在儀器中包含其他機械組件以允許控制一或多個對準組件。此類機械組件可包含致動器、步進馬達及/或旋鈕。適合激發源及對準機制之實例闡述於2016年5月20日提出申請且標題為「PULSED LASER AND SYSTEM」之第15/161,088號美國專利申請案中，該美國專利申請案之全部內容以引用方式併入本文中。射束轉向模組之另一實例闡述於2017年12月14日提出申請且標題為「COMPACT BEAM SHAPING AND STEERING ASSEMBLY」之第15/842,720號美國專利申請案中，該美國專利申請案以引用方式併入本文中。
可將待分析樣本引入至像素5-112之反應室5-108中。該樣本可係生物樣本或任一其他適合樣本，諸如化學樣本。在某些情形中，懸浮液可包含多個所關注分子且反應室可經組態以隔離單一分子。在某些例項中，反應室之尺寸可用於將單一分子挶限於反應室內，從而允許對單一分子執行量測。可將激發光遞送至反應室5-108中以便激發樣本或者附接至樣本或以其他方式與樣本相關聯之至少一個螢光標記物(在其位於反應室5-108內之照射區內時)。
在操作中，藉由使用激發光激發反應室內之某些或所有樣本並用光偵測器偵測表示來自反應室之發射光之信號來執行對反應室內之樣本之並行分析。來自樣本或反應組份(例如，螢光標籤)之反射光可由對應光偵測器來偵測並轉換成至少一個電信號。電信號可沿著整合裝置之電路系統中之導線(例如，金屬層5-240)傳輸，該等導線可連接至與整合裝置介接之儀器。隨後可處理及/或分析電信號。可在位於儀器上或儀器外之適合運算裝置上發生電信號處理或分析。
儀器5-104可包含使用者介面以用於控制儀器5-104及/或整合裝置5-102之操作。該使用者介面可經組態以允許使用者將資訊(諸如用於控制該儀器之運作之命令及/或設定)輸入至該儀器中。在某些實施例中，該使用者介面可包含按鈕、開關、撥號盤及用於語音命令之麥克風。該使用者介面可允許使用者接收關於儀器及/或整合裝置之效能之回饋，諸如恰當對準及/或藉由來自整合裝置上之光偵測器之讀出信號獲得之資訊。在某些實施例中，該使用者介面可使用提供聽覺回饋之揚聲器來提供回饋。在某些實施例中，該使用者介面可包含指示燈及/或顯示螢幕以用於向使用者提供視覺回饋。
在某些實施例中，儀器5-104可包含經組態以與運算裝置連接之電腦介面。電腦介面可係USB介面、FireWire介面或任一其他適合電腦介面。運算裝置可係任何一般用途電腦，諸如膝上型或桌上型電腦。在某些實施例中，運算裝置可係可經由適合電腦介面在無線網路上存取之伺服器(例如，基於雲端伺服器)。電腦介面可促進儀器5-104與運算裝置之間的資訊通信。可將用於控制及/或組態儀器5-104之輸入資訊提供至運算裝置且經由電腦介面傳輸至儀器5-104。運算裝置可經由電腦介面接收由儀器5-104產生之輸出資訊。輸出資訊可包含關於儀器5-104之效能、整合裝置5-102之效能及/或自光偵測器5-110之讀出信號產生之資料的回饋。
在某些實施例中，儀器5-104可包含處理裝置，該處理裝置經組態以分析自整合裝置5-102之一或多個光偵測器接收之資料且/或將控制信號傳輸至激發源5-106。在某些實施例中，處理裝置可包括一般用途處理器、經特殊調適處理器(例如，中央處理單元(CPU) (諸如一或多個微處理器或微控制器核心)、場可程式化閘陣列(FPGA)、特殊應用積體電路(ASIC)、定製積體電路、數位信號處理器(DSP)或其組合)。在某些實施例中，儀器5-104之處理裝置及外部運算裝置兩者皆可執行對來自一或多個光偵測器之資料之處理。在其他實施例中，可刪去外部運算裝置且可僅由整合裝置5-102之處理裝置執行對來自一或多個光偵測器之資料之處理。
參考圖5-1C，可攜式進階分析儀器5-100可包括作為可替換模組安裝於儀器5-100內或以其他方式耦合至儀器5-100之一或多個脈衝式光學源5-106。可攜式分析儀器5-100可包含光學耦合系統5-115及分析系統5-160。光學耦合系統5-115可包含光學組件(舉例而言，其可不包含以下組件中之任一者，包含以下組件當中之一者，或包含以下組件當中之一個以上組件：透鏡、鏡子、光學濾波器、衰減器、射束轉向組件、射束塑形組件)之某一組合且經組態以對輸出光學脈衝5-122進行操作及/或將輸出光學脈衝5-122自脈衝式光學源5-106耦合至分析系統5-160。分析系統5-160可包含經配置以將光學脈衝引導至至少一個反應室以進行樣本分析、自該至少一個反應室接收一或多個光學信號(例如，螢光、背向散射輻射)及產生表示該等所接收光學信號之一或多個電信號的複數個組件。在某些實施例中，分析系統5-160可包含一或多個光偵測器且亦可包含經組態以處理來自光偵測器之電信號之信號處理電子裝置(例如，一或多個微控制器、一或多個場可程式化閘陣列、一或多個微處理器、一或多個數位信號處理器、邏輯閘等)。分析系統5-160亦可包含經組態以將資料傳輸至外部裝置(例如，儀器5-100可經由一或多個資料通信連結所連接的網路上之一或多個外部裝置)及自外部裝置接收資料之資料傳輸硬體。在某些實施例中，分析系統5-160可經組態以接納固持一或多個待分析樣本之生物光電子晶片5-140。
圖5-1D繪示包含緊湊脈衝式光學源5-106之可攜式分析儀器5-100之額外詳細實例。在此實例中，脈衝式光學源5-106包括緊湊被動鎖模雷射模組5-113。被動鎖模雷射可在不施加外部脈衝信號之情況下自動產生光學脈衝。在某些實施方案中，模組可安裝至儀器底盤或框架5-103，且可位於儀器之外殼內側。根據某些實施例，脈衝式光學源5-106可包含可用於操作光學源且對來自光學源5-106之輸出射束進行操作之額外組件。鎖模雷射5-113可包括在雷射腔中或耦合至該雷射腔之元件(例如，可飽和吸收器、聲光調變器、克爾透鏡)，該元件感應雷射之縱向頻率模式之相位鎖定。該雷射腔可部分地由腔端鏡5-111、5-119界定。頻率模式之此鎖定引起雷射之脈衝式操作(例如，腔內脈衝5-120在腔端鏡之間來回反彈)並產生部分地透射之來自一個端鏡5-111之輸出光學脈衝5-122串流。
在某些情形中，分析儀器5-100經組態以接收可抽換封裝式生物光電子或光電子晶片5-140 (亦稱為「抛棄式晶片」)。該抛棄式晶片可包含生物光電子晶片，舉例而言，該生物光電子晶片包括複數個反應室、經配置以將光學激發能量遞送至反應室之整合光學組件及經配置以偵測來自反應室之螢光發射之整合光偵測器。在某些實施方案中，晶片5-140可在一次使用之後係可拋棄的，然而在其他實施方案中，可重複使用晶片5-140兩次或多於兩次。當由儀器5-100接收晶片5-140時，晶片5-140可與脈衝式光學源5-106且與分析系統5-160中之設備進行電及光學通信。可透過晶片封裝上之電觸點進行電通信，舉例而言。
在某些實施例中且參考圖5-1D，抛棄式晶片5-140可安裝(例如，經由插座連接)於電子電路板5-130 (諸如可包含額外儀器電子裝置之印刷電路板(PCB))上。舉例而言，PCB 5-130可包含經組態以將電力、一或多個時脈信號及控制信號提供至光電子晶片5-140之電路系統，及經配置以接收表示自反應室偵測到之螢光發射之信號的信號處理電路系統。在某些實施方案中，自光電子晶片傳回之資料可部分地或完全地由儀器5-100上之電子裝置處理，儘管資料可經由網路連接傳輸至一或多個遠端資料處理器。PCB 5-130亦可包含經組態以自晶片接收與耦合至光電子晶片5-140之波導中之光學脈衝5-122之光學耦合及功率位準有關之回饋信號的電路系統。該等回饋信號可提供至脈衝式光學源5-106及光學系統5-115中之一者或兩者以控制光學脈衝5-122之輸出射束之一或多個參數。在某些情形中，PCB 5-130可將電力提供或路由至脈衝式光學源5-106以用於操作光學源及光學源5-106中之相關電路系統。
根據某些實施例，脈衝式光學源5-106包括緊湊鎖模雷射模組5-113。鎖模雷射可包括增益介質5-105 (其在某些實施例中可係固態材料)、輸出耦合器5-111及雷射腔端鏡5-119。鎖模雷射之光學腔可由輸出耦合器5-111及端鏡5-119限定。雷射腔之光軸5-125可具有一或多個摺疊(轉彎)以增加雷射腔之長度且提供期望脈衝重複率。該脈衝重複率由雷射腔之長度(例如，光學脈衝在雷射腔內往返之時間)判定。
在某些實施例中，雷射腔中可存在用於射束塑形、波長選擇及/或脈衝成型之額外光學元件(圖5-1D中未展示)。在某些情形中，端鏡5-119包括可飽和吸收鏡(SAM)，該可飽和吸收鏡感應縱向腔模式之被動模式鎖定且引起鎖模雷射之脈衝式操作。鎖模雷射模組5-113可進一步包含泵源(例如，雷射二極體，圖5-1D中未展示)以用於激發增益介質5-105。鎖模雷射模組5-113之額外細節可存在於2017年12月15日提出申請且標題為「Compact Mode-Locked Laser Module」之第15/844,469號美國專利申請案中，每一申請案以引用方式併入本文中。
當雷射5-113經鎖模時，腔內脈衝5-120可在端鏡5-119與輸出耦合器5-111之間循環，且腔內脈衝之一部分可作為輸出脈衝5-122透過輸出耦合器5-111來傳輸。因此，當腔內脈衝5-120在輸出耦合器5-111與雷射腔中之端鏡5-119之間來回反彈時，可在輸出耦合器處偵測到如圖5-2之曲線圖中所繪示之一連串輸出脈衝5-122。
圖5-2繪示輸出脈衝5-122之時間強度量變曲線，儘管圖解說明並非按比例的。在某些實施例中，所發射脈衝之強度峰值可係大致相等的，且量變曲線可具有高斯時間量變曲線，儘管諸如sech2量變曲線之其他量變曲線可係可能的。在某些情形中，脈衝可並不具有對稱時間量變曲線且可具有其他時間形狀。每一脈衝之持續時間可由半高全寬(FWHM)值進行特徵分析，如圖5-2中所指示。根據鎖模雷射之某些實施例，超短光學脈衝可具有小於100皮秒(ps)之FWHM值。在某些情形中，FWHM值可介於大致5 ps與大致30 ps之間。
輸出脈衝5-122可分開規律間隔T。舉例而言，T可由輸出耦合器5-111與腔端鏡5-119之間的往返行進時間判定。根據某些實施例，脈衝分開間隔T可介於大約1 ns與大約30 ns之間。在某些情形中，脈衝分開間隔T可介於大約5 ns與大約20 ns之間，對應於介於大約0.7米與大約3米之間的雷射腔長度(光軸5-125在雷射腔內之大致長度)。在實施例中，脈衝分開間隔對應於雷射腔中之往返行進時間，使得3米之腔長度(6米之往返距離)提供大致20 ns之脈衝分開間隔T。
根據某些實施例，期望脈衝分開間隔T及雷射腔長度可由以下各項之組合判定：晶片5-140上之反應室數目、螢光發射特性及資料處置電路系統自光電子晶片5-140讀取資料之速度。在實施例中，可藉由其不同螢光衰變速率或特性壽命來區分不同螢光團。因此，需要足夠脈衝分開間隔T來收集選定螢光團之充足統計以區分其不同衰變速率。另外，若脈衝分開間隔T太短，則資料處置電路系統無法跟上由大量反應室收集大量資料。大約5 ns與大約20 ns之間的脈衝分開間隔T適合用於具有高達大約2 ns之衰變速率之螢光團且用於自介於大約60,000個與10,000,000個之間的反應室處置資料。
根據某些實施方案，射束轉向模組5-150可自脈衝式光學源5-106接收輸出脈衝且經組態以至少調整光學脈衝至光電子晶片5-140之光學耦合器(例如，光柵耦合器)上之位置及入射角度。在某些情形中，可藉由射束轉向模組5-150操作來自脈衝式光學源5-106之輸出脈衝5-122以另外或另一選擇係改變光電子晶片5-140上之光學耦合器處之射束形狀及/或射束旋轉。在某些實施方案中，射束轉向模組5-150可進一步提供輸出脈衝射束至光學耦合器上之聚焦/或偏振調整。射束轉向模組之一項實例闡述於2016年5月20日提出申請且標題為「Pulsed Laser and Bioanalytic System」之第15/161,088號美國專利申請案中，該美國專利申請案以引用方式併入本文中。射束轉向模組之另一實例闡述於2016年12月16日提出申請且標題為「Compact Beam Shaping and Steering Assembly」之第62/435,679號單獨美國專利申請案中，該美國專利申請案以引用方式併入本文中。
參考圖5-3，來自脈衝式光學源之輸出脈衝5-122可耦合至生物光電子晶片5-140上之一或多個光學波導5-312中，舉例而言。在某些實施例中，光學脈衝可經由光柵耦合器5-310耦合至一或多個波導，儘管可在某些實施例中使用耦合至光電子芯片上之一或多個光學波導之端。根據某些實施例，象限偵測器5-320可位於半導體基板5-305 (例如，矽基板)上以有助於使光學脈衝5-122之射束對準至光柵耦合器5-310。可將一或多個波導5-312及反應室5-330整合於同一半導體基板上，其中介入介電層(例如，二氧化矽層)位於基板、波導、反應室與光偵測器5-322之間。
每一波導5-312可在反應室5-330下面包含錐形部分5-315以均衡沿著波導耦合至反應室之光學功率。減小斜度可迫使更多光學能量離開波導之核心，從而增加至反應室之耦合且補償沿著波導之光學損失(包含耦合至反應室中之光之損失)。第二光柵耦合器5-317可位於每一波導之端處以將光學能量引導至整合光電二極體5-324。整合光電二極體可偵測沿波導向下耦合之功率量且將所偵測信號提供至控制射束轉向模組5-150之回饋電路系統，舉例而言。
反應室5-330可與波導之錐形部分5-315對準且凹入於槽座5-340中。可針對每一反應室5-330存在位於半導體基板5-305上之光偵測器5-322。在某些實施例中，半導體吸收器(在圖5-5中經展示為光學濾波器5-530)可在每一像素處位於波導與光偵測器5-322之間。金屬塗層及/或多層塗層5-350可形成於反應室周圍及波導上面以阻止未在反應室中(例如，分散於反應室上面之溶液中)之螢光團之光學激發。金屬塗層及/或多層塗層5-350可升高至超過槽座5-340之邊緣以減小波導5-312中在每一波導之輸入端及輸出端處之光學能量之吸收損失。
光電子晶片5-140上可存在波導、反應室及時間分格光偵測器之複數個列。舉例而言，在某些實施方案中，可存在128列，每一列具有512個反應室，總共65,536個反應室。其他實施方案可包含更少或更多反應室，且可包含其他佈局組態。來自脈衝式光學源5-106之光學功率可經由一或多個星形耦合器或多模干涉耦合器或藉由位於光學耦合器5-310至晶片5-140與該複數個波導5-312之間的任何其他構件分佈至多個波導。
圖5-4圖解說明光學能量自波導之錐形部分5-315內之光學脈衝5-122耦合至反應室5-330。已依據慮及波導尺寸、反應室尺寸、不同材料之光學性質及波導之錐形部分5-315距反應室5-330之距離之光學波之電磁場模擬產生圖式。波導可由二氧化矽之周圍介質5-410中之氮化矽形成，舉例而言。波導、周圍介質及反應室可藉由闡述於2015年8月7日提出申請且標題為「Integrated Device for Probing, Detecting and Analyzing Molecules」之第14/821,688號美國專利申請案中之微製作程序來形成。根據某些實施例，漸逝光場5-420將由波導運送之光學能量耦合至反應室5-330。
在圖5-5中繪示發生於反應室5-330中之生物反應之非限制性實例。該實例繪示將核苷酸及/或核苷酸類似物順序地併入至與靶核酸互補之生長鏈中。順序併入可發生在反應室5-330中，且可由進階分析儀器偵測以對DNA進行測序。反應室可具有介於大約150 nm與大約250 nm之間的深度及介於大約80 nm與大約160 nm之間的直徑。可在光偵測器5-322上面將金屬化層5-540 (例如，針對參考電位之金屬化)圖案化以提供孔口或虹膜來阻擋來自毗鄰反應室及其他不期望光源之雜散光。根據某些實施例，聚合酶5-520可位於反應室5-330內(例如，附接至室之基底)。聚合酶可吸收靶核酸5-510 (例如，衍生自DNA之核酸之一部分)，且對互補核酸之生長鏈進行測序以產生DNA生長鏈5-512。用不同螢光團標記之核苷酸及/或核苷酸類似物可分散於反應室上面及反應室內之溶液中。
當經標記核苷酸或核苷酸類似物5-610併入至互補核算之生長鏈中(如圖5-6中所繪示)時，一或多個所附接螢光團5-630可由自波導5-312耦合至反應室5-330中之光學能量脈衝重複地激發。在某些實施例中，該或該等螢光團5-630可藉助任何適合連接體5-620附接至一或多個核苷酸或核苷酸類似物5-610。併入事件可持續高達大約100 ms之時間週期。在此時間期間，可用時間分格光偵測器5-322偵測因由來自鎖模雷射之脈衝激發該(等)螢光團而產生之螢光發射脈衝，舉例而言。在某些實施例中，在每一像素處可存在用於信號處置(例如，放大、讀出、路由、信號預處理等)之一或多個額外整合電子裝置5-323。根據某些實施例，每一像素可包含傳遞螢光發射且減少來自激發脈衝之輻射透射之至少一個光學濾波器5-530 (例如，半導體吸收器)。某些實施方案可不使用光學濾波器5-530。藉由將具有不同發射特性(例如，螢光衰變率、強度、螢光波長)之螢光團附接至不同核苷酸(A、C、G、T)，偵測並區分不同發射特性，而DNA鏈5-512併入核酸且使得能夠判定DNA生長鏈之基因序列。
根據某些實施例，經組態以基於螢光發射特性而分析樣本之進階分析儀器5-100可偵測不同螢光分子之間的螢光壽命及/或強度差異及/或在不同環境中之相同螢光分子之間的壽命及/或強度差異。藉由闡釋方式，圖5-7標繪兩個不同螢光發射概率曲線(A及B)，其可表示(例如)來自兩個不同螢光分子之螢光發射。參考曲線A (虛線)，在由短或超短光學脈衝激發之後，來自第一分子之螢光發射之概率pA(t)可隨時間衰變，如所繪示。在某些情形中，光子隨時間而發射之概率之降低可由指數衰變函數 p_A (t)=P_Ao e^(-t/τ1 )表示，其中PAo係初始發射概率且τ1係與第一螢光分子相關聯之對發射衰變概率進行特徵分析之時間參數。τ1可稱為第一螢光分子之「螢光壽命」、「發射壽命」或「壽命」。在某些情形中，可藉由螢光分子之區域環境來更改τ1之值。其他螢光分子可具有不同於曲線A中所展示之發射特性。舉例而言，另一螢光分子可具有不同於單一指數衰變之衰變量變曲線，且其壽命可由半衰期值或某一其他度量進行特徵分析。
第二螢光分子可具有係指數的之衰變量變曲線pB(t)，但具有可量測地不同之壽命τ2，如針對圖5-7中之曲線B所繪示。在所展示實例中，曲線B之第二螢光分子之壽命短於曲線A之壽命，且在激發第二分子之後不久發射概率pB(t)高於曲線A。在某些實施例中，不同螢光分子可具有介於大約0.1 ns至大約20 ns之範圍內之壽命或半衰期值。如圖5-7所示，衰變量變曲線pB(t)可具有初始發射概率PBo，其係如前述之指數衰變函數p_A (t)之初始發射概率PAo。
可使用螢光發射壽命之差異來辨別不同螢光分子之存在或不存在及/或辨別螢光分子所經受之不同環境或條件。在某些情形中，基於壽命(而非例如發射波長)來辨別螢光分子可簡化分析儀器5-100之態樣。作為實例，在基於壽命而辨別螢光分子時，可減小波長區分光學器件(諸如波長濾波器、針對每一波長之專用偵測器、不同波長下之專用脈衝光學源及/或繞射光學器件)之數目或消除該等光學器件。在某些情形中，可使用在單個特徵波長下操作之單個脈衝式光學源來激發在光譜之相同波長區域內發射但具有可量測地不同之壽命之不同螢光分子。使用單個脈衝光學源而非在不同波長下操作之多個源來激發且辨別在相同波長區域中發射之不同螢光分子之分析系統操作及維持起來可較不複雜，更為緊湊，且可以較低成本製造。
儘管基於螢光壽命分析之分析系統可具有某些益處，但可藉由允許額外偵測技術來增加分析系統所獲得之資訊量及/或偵測準確度。舉例而言，某些分析系統5-160可另外經組態以基於螢光波長及/或螢光強度而辨別樣本之一或多個性質。
再次參考圖5-7，根據某些實施例，可用經組態以在激發螢光分子之後對螢光發射事件進行時間分格之光偵測器來區分不同螢光壽命。可在光偵測器之單個收集序列期間發生時間分格。收集序列係電荷載子累積於時間分格光偵測器之電荷儲存區域中之讀出週期之間的間隔。在圖5-8中以圖形方式介紹藉由發射事件之時間分格來判定螢光壽命之概念。在剛好在t1
之前的時間te
處，藉由短或超短光學脈衝來激發螢光分子或相同類型(例如對應於圖5-7之曲線B之類型)之螢光分子之系集。對於大分子系集而言，發射強度可具有類似於曲線B之時間量變曲線，如圖5-8中所繪示。
然而，對於單一分子或少量分子而言，針對此實例，根據圖5-7中之曲線B之統計來發生螢光光子發射。時間分格光偵測器5-322可將自發射事件產生之電荷載子累積至電荷儲存區域中。在圖5-8中指示三個電荷儲存區域，儘管可在實施例中使用更少電荷儲存區域或更多電荷儲存區域。可相對於螢光分子之激發時間te
在時間上分辨電荷儲存區域。舉例而言，第一電荷儲存區域(例如，SD0)可累積在時間t1
與時間t2
之間的間隔期間產生之電荷載子，此發生在時間te
處之激發事件之後。第二電荷儲存區域(例如，SD1)可累積在時間t2
與時間t3
之間的間隔期間產生之載子，且第三電荷儲存區域(例如，SD2)可累積在時間t3
與時間t4
之間的間隔期間產生之載子。在對大量發射事件求和時，累積於電荷儲存區域中之電荷載子可約計圖5-8中所展示之衰變強度曲線，且可使用經分格信號來區分不同螢光分子或螢光分子所處之不同環境。
時間分格光偵測器5-322之實例闡述於2015年8月7日提出申請且標題為「Integrated Device for Temporal Binning of Received Photons」之第14/821,656號美國專利申請案及2017年12月22日提出申請且標題為「Integrated Photodetector with Direct Binning Pixel」之第15/852,571號美國專利申請案中，該兩個美國專利申請案之全部內容以引用方式併入本文中。出於闡釋目的，在圖5-9中繪示時間分格光偵測器之非限制性實施例。單個時間分格光偵測器5-322可包括全部形成於半導體基板上之光偵測區域5-902、電荷轉移通道5-906及複數個電荷儲存區域5-908a、5-908b。電荷轉移通道5-907可連接在光偵測區域5-902與電荷儲存區域5-908a、5-908b之間。在所圖解說明實例中，展示兩個電荷儲存區域，但可存在更多或更少電荷儲存區域。可存在連接至載子儲存區域之讀出通道5-910。可藉由對半導體進行區域地摻雜及/或形成毗鄰絕緣區域而形成光偵測區域5-902、電荷轉移通道5-906、電荷儲存區域5-908a、5-908b及讀出通道5-910以提供光偵測能力、挶限及載子運送。時間分格光偵測器5-322亦可包含形成於基板上之複數個轉移閘5-920、5-921、5-922、5-923、5-924，該複數個轉移閘經組態以在裝置中產生用於運送載子穿過裝置之電場。
在操作中，經由時間分格光偵測器5-322將激發脈衝5-122之一部分自脈衝式光學源5-106 (例如，鎖模雷射)遞送至反應室5-330。最初，某些激發輻射光子5-901可到達光偵測區域5-902並產生載子(經展示為亮陰影圓圈)。亦可存在與激發輻射光子5-901一起到達並產生對應電荷載子(經展示為暗陰影圓圈)之某些螢光發射光子5-903。最初，與藉由螢光發射產生之電荷載子數目相比較，藉由激發輻射產生之電荷載子數目可太大。在時間間隔te
至t1
期間產生之初始電荷載子可藉由藉助第一轉移閘5-920將其閘控至電荷轉移通道5-906中而經拒斥，舉例而言。
在稍後時間處，絕大多數螢光發射光子5-903到達光偵測區域5-902並產生提供表示來自反應室5-330之螢光發射之有用且可偵測信號的電荷載子(指示暗陰影圓圈)。根據某些偵測方法，可在稍後時間處閘控第二轉移閘5-921及第三轉移閘5-923以將在稍後時間處(例如，在第二時間間隔t1
至t2
期間)產生之載子引導至第一電荷儲存區域5-908a。隨後，可在稍後時間處(例如，在第三時間間隔t2
至t3
期間)閘控第四轉移閘5-922及第五轉移閘5-924以將電荷載子引導至第二電荷儲存區域5-908b。電荷載子累積可在大量激發脈衝中之激發脈衝之後以此方式繼續以將相當數目個電荷載子及信號位準累積於每一電荷儲存區域5-908a、5-908b中。在稍後時間處，可自電荷儲存區域讀出信號。在某些實施方案中，對應於每一電荷儲存區域之時間間隔係亞奈秒時間標度，儘管可在某些實施例中(例如，在螢光團具有較長衰變時間之實施例中)使用較長時間標度。
在時間分格光偵測器5-322之單個電荷累積循環期間，在激發事件(例如，來自脈衝光學源之激發脈衝)之後產生電荷載子並將電荷載子時間分格之程序可在單個激發脈衝之後發生一次或在多個激發脈衝之後重複多次。在完成電荷累積之後，可經由讀出通道5-910自電荷儲存區域讀出電荷載子。舉例而言，可將適當偏壓序列施加至轉移閘5-923、5-924且至少施加至轉移閘5-940以自電荷儲存區域5-908a、5-908b移除載子。可在光電子晶片5-140上在大規模並行操作中發生電荷累積及讀出程序，從而產生資料訊框。
儘管結合圖5-9所闡述之實例包含多個電荷儲存區域5-908a、5-908b，但在某些情形中，可替代地使用單個電荷儲存區域。舉例而言，僅電荷儲存區域SD0可存在於時間分格光偵測器5-322中。在此情形中，可以可變時間閘控方式操作單個電荷儲存區域5-908a以在不同激發事件之後考慮不同時間間隔。舉例而言，在第一系列激發脈衝中之脈衝之後，儲存區域5-908a之轉移閘可經閘控以收集在第一時間間隔期間(例如，在第二時間間隔t1
至t2
期間)產生之載子，且可在第一預定數目個脈衝之後讀出所累積信號。在同一反應室處之隨後系列激發脈衝中之脈衝之後，電荷儲存區域5-908a之相同轉移閘可經閘控以收集在不同間隔期間(例如，在第三時間間隔t2
至t3
期間)產生之電荷載子，且可在第二預定數目個脈衝之後讀出所累積信號。可在需要之情況下在稍後時間間隔期間以類似方式收集電荷載子。以此方式，可使用單個電荷儲存區域產生在激發脈衝到達反應室之後在不同時間週期期間對應於螢光發射之信號位準。
在某些實施例中，可使用電荷儲存區域收集並儲存在第二時間間隔及第三時間間隔期間產生之電荷載子。舉例而言，可將在時間間隔t1
至t2
期間產生之電荷載子收集於電荷儲存區域SD0中，且然後可將在時間間隔t2
至t3
期間產生之電荷載子收集於電荷儲存區域SD1中，在此之後在時間間隔t1
至t3
期間收集之電荷載子可自各別電荷儲存區域讀出至讀出區域FD。另一選擇係或另外，在已將在時間間隔t1
至t2
期間收集之電荷載子自電荷儲存區域SD0讀出至讀出區域FD之後，可將在時間間隔t2
至t3
期間產生之電荷載子收集於電荷儲存區域SD0中。
不管在激發之後如何針對不同時間間隔執行電荷累積，經讀出之信號可提供表示螢光發射衰變特性之分格之直方圖，舉例而言。在圖5-10A及圖5-10B中圖解說明實例性程序，其中使用兩個電荷儲存區域自反應室獲取螢光發射。直方圖之分格可指示在激發反應室5-330中之螢光團之後在每一時間間隔期間偵測到之光子數目。在某些實施例中，將在大數目個激發脈衝之後累積針對該等分格之信號，如圖5-10A中所繪示。該等激發脈衝可發生在分開脈衝間隔時間T之時間te1
、te2
、te3
、…、teN
處。在某些情形中，針對在反應室中觀察到之單個事件(例如，DNA分析中之單個核苷酸併入事件)可存在在將信號累積於電荷儲存區域中期間施加至反應室之介於105個與107個之間的激發脈衝5-122 (或其部分)。在某些實施例中，一個電荷儲存區域(分格0或SD0)可經組態以偵測與每一光學脈衝一起遞送之激發能量之振幅，且可用作參考信號(例如，用以將資料正規化)。在其他情形中，激發脈衝振幅可係穩定的，在信號獲取期間經判定一或多次，且在每一激發脈衝之後未經判定，使得在每一激發脈衝之後不存在bin0信號獲取。在此等情形中，可拒斥並自光偵測區域5-902傾倒藉由激發脈衝產生之載子，如上文結合圖5-9所闡述。
在某些實施方案中，在激發事件之後僅可自螢光團發射單個光子，如圖5-10A中所繪示。在時間te1
處之第一激發事件之後，時間tf1
處之所發射光子可出現在第一時間間隔(例如，時間t1
與時間t2
之間)內，使得所得電荷載子累積於第一電荷儲存區域中(有助於分格1)。在時間te2
處之後續激發事件中，時間tf2
處之所發射光子可出現在第二時間間隔(例如，時間t2
與時間t3
之間)內，使得所得電荷信號有助於分格2。在時間te3
處之下一激發事件之後，光子可在時間tf3
處進行發射，此發生在第一時間間隔內。
在某些實施方案中，在於反應室5-330處接收之每一激發脈衝之後可未發射及/或偵測到螢光光子。在某些情形中，可針對遞送至反應室之每10,000個激發脈衝在反應室處偵測到一個螢光光子。將鎖模雷射5-113實施為脈衝式激發源5-106之一個優點係：鎖模雷射可產生在高脈衝重複率(例如，介於50 MHz與250 MHz之間)下具有高強度及迅速關斷時間之短光學脈衝。在具有此等高脈衝重複率之情況下，在10毫秒電荷累積間隔內之激發脈衝數目可係50,000至250,000，使得可累積可偵測信號。
在大量激發事件及電荷載子累積之後，可讀出時間分格光偵測器5-322之電荷儲存區域以為反應室提供多值信號(例如，兩個或多於兩個值之直方圖、N維向量等)。每一分格之信號值可取決於螢光團之衰變速率。舉例而言且再次參考圖5-8，具有衰變曲線B之螢光團將具有比具有衰變曲線A之螢光團高的分格1中之信號與分格2中之信號之比率。來自分格之值可經分析且與校準值及/或彼此進行比較，以判定存在特定螢光團。對於測序應用，鑑別該螢光團可判定併入至DNA生長鏈中之核苷酸或核苷酸類似物，舉例而言。對於其他應用，鑑別螢光團可判定可鏈接至螢光團之所關注分子或樣品之身份。
為進一步有助於理解信號分析，可將所累積多分格值標繪為直方圖，如圖5-10B中所繪示，或可將所累積多分格值記錄為N維空間中之向量或位置。可單獨執行校準運行以獲取鏈接至四個核苷酸或核苷酸類似物之四個不同螢光團之多值信號(例如，校準直方圖)的校準值。作為實例，校準直方圖可表現為圖5-11A (螢光標記與T核苷酸相關聯)、圖5-11B (螢光標記與A核苷酸相關聯)、圖5-11C
(螢光標記與C核苷酸相關聯)及圖5-11D (螢光標記與G核苷酸相關聯)中所繪示一般。所量測多值信號(對應於圖5-10B之直方圖)與校準多值信號之比較可判定併入至DNA生長鏈中之核苷酸或核苷酸類似物之身份「T」(圖5-11A)。
在某些實施方案中，另外或另一選擇係，可使用螢光強度來區分不同螢光團。舉例而言，某些螢光團可在顯著不同之強度下發射或在其激發概率方面具有顯著差異(例如，至少相差大約35%)，即使其衰變速率可係類似的。藉由使經分格信號(分格5-3)參照所量測激發能量及/或其他所獲取信號，可能基於強度位準而區分不同螢光團。
在某些實施例中，同一類型之不同數目個螢光團可鏈接至不同核苷酸或核苷酸類似物，使得可基於螢光團強度而鑑別核苷酸。舉例而言，兩個螢光團可鏈接至第一核苷酸(例如，「C」)或核苷酸類似物且四個或多於四個螢光團可鏈接至第二核苷酸(例如，「T」)或核苷酸類似物。因螢光團數目不同，因此可存在與不同核苷酸相關聯之不同激發及螢光團發射概率。舉例而言，在信號累積間隔期間針對「T」核苷酸或核苷酸類似物可存在更多發射事件，使得分格之視在強度顯著高於「C」核苷酸或核苷酸類似物。
基於螢光團衰變速率及/或螢光團強度而區分核苷酸或者任何其他生物或化學樣品使得能夠簡化分析儀器5-100中之光學激發及偵測系統。舉例而言，可用單一波長源(例如，產生一個特徵波長之源，而非多個源或在多個不同特徵波長下操作之源)來執行光學激發。另外，偵測系統中可不需要波長辨別光學器件及濾波器來區分不同波長之螢光團。同樣，可針對每一反應室使用單個光偵測器以偵測來自不同螢光團之發射。
片語「特徵波長」或「波長」用於係指在有限輻射頻寬內之中心或主要波長(例如，由脈衝式光學源輸出之在20 nm頻寬內之中心或峰值波長)。在某些情形中，「特徵波長」或「波長」可用於係指由源輸出之在總輻射頻寬內之峰值波長。
具有在大約560 nm與大約900 nm之間的範圍內之發射波長之螢光團可提供待由時間分格光偵測器(其可使用CMOS程序製作於矽晶圓上)偵測之充足量之螢光。此等螢光團可鏈接至諸如核苷酸或核苷酸類似物之所關注生物分子以用於基因測序應用。可在基於矽之光偵測器中以高於較長波長下之螢光之反應性偵測到在此波長範圍中之螢光發射。另外，此波長範圍中之螢光團及相關聯連接體可不干擾核苷酸或核苷酸類似物併入於DNA生長鏈中。在某些實施方案中，可藉助單波長源來光學激發具有在大約560 nm與大約660 nm之間的範圍中之發射波長之螢光團。此範圍中之實例性螢光團係Alexa Fluor 647，其可自馬薩諸塞州沃爾瑟姆市之Thermo Fisher Scientific有限公司購得。在較短波長(例如，介於大約500 nm與大約650 nm之間)下之激發能量可用於激發在介於大約560 nm與大約900 nm之間的波長下發射之螢光團。在某些實施例中，時間分格光偵測器可(例如)藉由將其他材料(諸如Ge)併入至光偵測器之主動區域中來有效偵測來自反應室之較長波長發射。VIII. 蛋白質測序應用
本發明之某些態樣對於蛋白質測序可係有用的。舉例而言，本發明之某些態樣對於依據多肽判定胺基酸序列資訊(例如，以用於對一或多個多肽進行測序)係有用的。在某些實施例中，可針對單一多肽分子判定胺基酸序列資訊。在某些實施例中，標記(例如，直接或間接)多肽之一或多個胺基酸且判定該等經標記胺基酸在該多肽中之相對位置。在某些實施例中，使用一系列胺基酸標記及裂解步驟判定胺基酸在蛋白質中之相對位置。
在某些實施例中，評估末端胺基酸(例如，N末端或C末端胺基酸)之身份，在此之後移除末端胺基酸並評估末端處之下一胺基酸之身份，且重複此程序直至評估多肽中之複數個連續胺基酸。在某些實施例中，評估胺基酸之身份包括判定存在之胺基酸之類型。在某些實施例中，判定胺基酸之類型包括判定實際胺基酸身份，舉例而言藉由判定天然的20個胺基酸中之哪一者係末端胺基酸(例如，使用對於一個別末端胺基酸係特定之辨識分子)。然而，在某些實施例中，評估末端胺基酸類型之身份可包括判定可存在於多肽之末端處之可能胺基酸之子集。在某些實施例中，此可藉由判定胺基酸並非一或多個特定胺基酸(且因此可係其他胺基酸中之任一者)來實現。在某些實施例中，此可藉由判定指定胺基酸子集中之哪一者(例如，基於大小、電荷、疏水性、結合性質)可位於多肽之末端處(例如，使用結合至兩個或多於兩個末端胺基酸之指定子集的辨識分子)來實現。
舉例而言，可使用將一或多個類型之胺基酸選擇性地結合於多肽上之胺基酸辨識分子來間接標記多肽之胺基酸。舉例而言，可藉由用可唯一地鑑別之標籤選擇性地修飾多肽上之一或多個類型之胺基酸側鏈而直接標記多肽之胺基酸。此項技術中已知選擇性地標記胺基酸側鏈之方法及與經標記多肽之製備及分析有關之細節(例如，參見Swaminathan等人之PLoS Comput Biol. 2015，11(2):e1004080)。因此，在某些實施例中，藉由偵測一或多個胺基酸辨識分子(其選擇性地結合一或多個類型之胺基酸)之結合而鑑別一或多個類型之胺基酸。在某些實施例中，藉由偵測經標記多肽而鑑別一或多個類型之胺基酸。
在某些實施例中，可在不自蛋白質移除胺基酸之情況下但藉由以下方式判定經標記胺基酸在蛋白質中之相對位置：透過孔隙(例如，蛋白質通道)使經標記蛋白質易位且在透過孔隙易位期間偵測來自經標記胺基酸之信號(例如，福斯特共振能量轉移(FRET)信號)以便判定經標記胺基酸在蛋白質分子中之相對位置。
如本文中所使用，對多肽進行測序係指判定多肽之序列資訊。在某些實施例中，此可涉及判定多肽之一部分(或全部)之每一順序胺基酸之身份。然而，在某些實施例中，此可涉及評估多肽內之胺基酸子集之身份(例如，且在不判定多肽中之每一胺基酸之身份之情況下判定一或多個胺基酸類型之相對位置)。然而，在某些實施例中，可在不直接判定不同類型之胺基酸在多肽中之相對位置之情況下自多肽獲得胺基酸含量資訊。胺基酸含量單獨可用於推斷所存在之多肽之身份(例如，藉由比較胺基酸含量與多肽資訊資料庫且判定哪一(些)多肽具有相同胺基酸含量)。
在某些實施例中，可分析自較長多肽或蛋白質獲得(例如，經由酶及/或化學裂解)之複數個多肽產品之序列資訊以重建或推斷較長多肽或蛋白質之序列。因此，某些實施例提供用於藉由對多肽之複數個片段進行測序而對多肽進行測序之組合物及方法。在某些實施例中，對多肽進行測序包括組合複數個多肽片段之序列資訊以鑑別及/或判定多肽之序列。在某些實施例中，可由電腦硬體及軟體執行組合序列資訊。本文中所闡述之方法可允許對一組相關多肽(諸如有機體之整個蛋白質體)進行測序。在某些實施例中，可並行地(例如，在單個晶片上)執行複數個單一分子測序反應。舉例而言，在某些實施例中，複數個單一分子測序反應各自在單個晶片上之單獨樣本井中執行。
在某些實施例中，本文中所提供之方法可用於包括複合蛋白質混合物之樣本中之一個別蛋白質之測序及鑑別。某些實施例提供唯一地鑑別複合蛋白質混合物中之一個別蛋白質之方法。在某些實施例中，藉由判定蛋白質之一部分胺基酸序列而在混合樣本中偵測到一個別蛋白質。在某些實施例中，蛋白質之部分胺基酸序列在大致5至50個胺基酸之連續伸展範圍內。
在不希望受任一特定理論束縛之情況下，相信可參考蛋白質體資料庫使用不完整序列資訊來鑑別大多數人類蛋白質。舉例而言，人類蛋白質之簡單模型化已展示：可藉由在6至40個胺基酸之伸展範圍內偵測到僅四個類型之胺基酸而唯一地鑑別大致98%之蛋白質(例如，參見Swaminathan等人之PLoS Comput Biol. 2015，11(2):e1004080；及Yao等人之Phys. Biol. 2015，12(5):055003)。因此，複合蛋白質混合物可降解(例如，化學降解、酶降解)成大致6至40個胺基酸之短多肽片段，且此多肽庫之測序將揭露存在於原始複合混合物中之蛋白質中之每一者之身份及豐度。用於選擇性胺基酸標記及藉由判定部分序列資訊鑑別多肽之組合物及方法詳細地闡述於2015年9月15提出申請且標題為「SINGLE MOLECULE PEPTIDE SEQUENCING」之第15/510,962號美國專利申請案中，該美國專利申請案之全部內容以引用方式併入本文中。
根據某些實施例之測序可涉及將多肽固定在基板或固態支撐件(諸如晶片或整合裝置)之表面上。在某些實施例中，可將多肽固定在基板上之樣本井之表面上(例如，樣本井之底部表面上)。在某些實施例中，將多肽之第一末端固定至表面，且另一末端經受測序反應，如本文中所闡述。舉例而言，在某些實施例中，透過C末端將多肽固定至表面，且末端胺基酸辨識及降解自多肽之N末端朝向C末端繼續進行。在某些實施例中，多肽之N末端胺基酸經固定(例如，附接至表面)。在某些實施例中，多肽之C末端胺基酸經固定(例如，附接至表面)。在某些實施例中，一或多個非末端胺基酸經固定(例如，附接至表面)。可使用任何適合共價或非共價鏈接來附接固定胺基酸，舉例而言，如本文中所闡述。在某些實施例中，複數個多肽附接至(舉例而言)基板上之樣本井陣列中之複數個樣本井(例如，其中一個多肽附接至每一樣本井之表面，舉例而言，底部表面)。
本發明之某些態樣提供藉由偵測經標記多肽之發光而對多肽進行測序之方法，該經標記多肽經受末端胺基酸修飾及裂解之重複循環。舉例而言，圖5-12展示根據某些實施例藉由艾德曼降解對經標記多肽進行測序之方法。在某些實施例中，方法一般繼續進行，如本文中針對藉由艾德曼降解進行測序之其他方法所闡述。舉例而言，在某些實施例中，可在艾德曼降解反應中執行圖5-12中所展示之步驟(1)及(2)，如本文中別處分別針對末端胺基酸修飾及末端胺基酸裂解所闡述。
如圖5-12中所繪示之實例中所展示，在某些實施例中，方法包括如下步驟(1)：修飾經標記多肽之末端胺基酸。如本文中別處所闡述，在某些實施例中，修飾包括使末端胺基酸與異構硫氰酸鹽(例如，PITC)接觸以形成異構硫氰酸鹽修飾之末端胺基酸。在某些實施例中，異構硫氰酸鹽修飾5-1210將末端胺基酸轉化為更易於藉由裂解試劑(例如，化學或酶裂解試劑，如本文中所闡述)移除之形式。因此，在某些實施例中，方法包括如下步驟(2)：使用本文中別處針對艾德曼降解所詳述之化學或酶手段移除經修飾末端胺基酸。
在某些實施例中，方法包括在複數個循環內重複步驟(1)至(2)，期間偵測經標記多肽之發光，且可將對應於自末端移除經標記胺基酸之裂解事件偵測為所偵測信號之降低。在某些實施例中，在步驟(2)之後未發生信號改變(如圖5-12中所展示)會鑑別未知類型之胺基酸。因此，在某些實施例中，可藉由通過以下方式評估在每一順序回合期間在步驟(2)之後所偵測到之信號而判定部分序列資訊：基於所偵測信號之改變而按所判定身份指派胺基酸類型或基於所偵測信號未發生改變而將胺基酸類型鑑別為未知的。
本發明之某些態樣提供藉由評估末端胺基酸與經標記胺基酸辨識分子及經標記裂解試劑(例如，經標記外肽酶)之結合互動而即時進行多肽測序之方法。圖5-13展示其中離散結合事件產生信號輸出5-1300之信號脈衝之測序方法之實例。圖5-13之嵌入面板圖解說明藉由此方法進行即時測序之一般方案。如所展示，經標記胺基酸辨識分子5-1310選擇性地結合至末端胺基酸(在此處經展示為離胺酸)並與末端胺基酸解離，此產生可用於鑑別末端胺基酸的信號輸出5-1300中之一系列脈衝。在某些實施例中，該系列脈衝提供可診斷對應末端胺基酸之身份之脈衝圖案。
在不希望受理論約束之情況下，經標記胺基酸辨識分子5-1310根據由結合碲合速率(kon)及結合解離速率(koff)定義之結合親和力(KD)來選擇性地結合。速率常數koff及kon分別係脈衝持續時間(例如，對應於可偵測結合事件之時間)及脈衝間持續時間(例如，可偵測結合事件之間的時間)之關鍵決定因素。在某些實施例中，此等速率可經工程設計以達成給出最佳測序準確度之脈衝持續時間及脈衝速率。
如嵌入面板中所展示，測序反應混合物進一步包括經標記裂解試劑5-1320，其包括不同於經標記胺基酸辨識分子5-1310之可偵測標籤。在某些實施例中，經標記裂解試劑5-1320以小於經標記胺基酸辨識分子5-1310之濃度存在於混合物中。在某些實施例中，經標記裂解試劑5-1320顯示廣泛特異性，使得其裂解大多數或所有類型之末端胺基酸。
如信號輸出5-1300之進程所圖解說明，在某些實施例中，由經標記裂解試劑5-1320進行之末端胺基酸裂解產生可唯一地鑑別信號脈衝，且此等事件以低於經標記胺基酸辨識分子5-1310之結合脈衝之頻率出現。以此方式，可在即時測序程序中對多肽之胺基酸進行計數及/或鑑別。如信號輸出5-1300中進一步圖解說明，在某些實施例中，經標記胺基酸辨識分子5-1310經工程設計以結合一種以上類型之胺基酸(其具有對應於每一類型之不同結合性質)，此產生可唯一地鑑別之脈衝圖案。在某些實施例中，可使用複數個經標記胺基酸辨識分子，其各自具有可用於鑑別對應末端胺基酸之診斷脈衝圖案。IX. 結論
在闡述本發明之技術之數個態樣及實施例後，應瞭解，熟習此項技術者將容易地想到各種更改、修改及改良。此等更改、修改及改良意欲在本文中所闡述之技術之精神及範疇內。因此，應理解，前述實施例僅係以實例方式呈現且在隨附申請專利範圍及其等效物之範圍內，可以不同於如具體闡述之方式來實踐發明性實施例。另外，若兩個或多於兩個特徵、系統、物件、材料、套組及/或方法並不相互矛盾，則此類特徵、系統、物件、材料、套組及/或方法之任一組合包含於本發明之範疇內。
同樣，如所闡述，某些態樣可體現為一或多種方法。作為方法之一部分實施之行動可以任一適合方式排序。因此，實施例可經構建，其中以不同於所圖解說明之次序執行行動，其可包含同時執行某些行動，即使在說明性實施例中展示為順序行動。
如本文中所定義及使用之所有定義應理解為控制在辭典定義、以引用方式併入之文檔中之定義及/或所定義術語之普遍意義以內。
除非明確指示為相反情況，否則如本文中在說明書中及在申請專利範圍中使用之不定冠詞「一(a及an)」應理解為意指「至少一個」。
如本文中在說明書中及申請專利範圍中所使用，片語「及/或」應理解為意指如此結合之要素中之「任一者或兩者」，亦即，在某些情形中以結合方式存在且在其他情形中以分離方式存在之要素。
如本文中在說明書中及在申請專利範圍中所使用，提及一或多個要素之清單之片語「至少一個」應理解為意指選自要素清單中之任何一或多個要素之至少一個要素，但未必包含要素清單內具體列出之各一個要素中之至少一者，且不排除要素清單中之要素之任何組合。此定義亦允許可視情況存在除片語「至少一個」所指之要素清單內具體鑑別之要素外之要素，不論與具體鑑別之彼等要素相關還是不相關。
在申請專利範圍中而且在上文說明書中，所有過渡性片語(諸如「包括」、「包含」、「攜載」、「具有」、「含有」、「涉及」、「固持」、「由……構成」及諸如此類)應理解為係開放式的，亦即，意指包含但不限於。過渡性片語「由……組成」及「基本上由……組成」分別應係封閉式或半封閉式過渡性片語。
術語「大致」、「實質上」及「大約」可用於意指在某些實施例中在目標值之±20%內，在某些實施例中在目標值之±10%內，在某些實施例中在目標值之±5%內，而且在某些實施例中在目標值之±2%內。術語「大致」、「實質上」及「大約」可包含目標值。
1:步驟
2:步驟
1-102:整合裝置
1-106:金屬層
1-108:樣本井
1-110:光偵測器
1-112:像素
1-201:耦合區域
1-202:路由區域
1-203:像素區域
1-216:光柵耦合器
1-220:波導
1-230:光子結構
1-240:金屬層
1-312:像素
1-512:像素
2-112:像素
2-212:像素
2-212a:像素
3-112:像素
3-120:汲極層
3-122:保護層
3-124:收集層
3-212:像素
3-220:汲極層
3-222:保護層
3-224:收集層
3-312:像素
3-320:汲極層
3-322:保護層
3-324:收集層
3-326:收集層
4-100:時間圖
4-102:方波控制信號/控制信號
4-104:方波控制信號/控制信號
4-200a:時間圖
4-200b:時間圖
4-202:平衡正弦控制信號/控制信號
4-204:平衡正弦控制信號/控制信號
4-212:電荷轉移通道
4-214:電荷轉移通道
4-300a:時間圖
4-300b:時間圖
4-302:平衡直流偏移正弦控制信號/控制信號
4-304:平衡直流偏移正弦控制信號/控制信號
4-312:電荷轉移通道
4-314:電荷轉移通道
4-400a:時間圖
4-400b:時間圖
4-402:正弦控制信號/控制信號
4-404:正弦控制信號/控制信號
4-406:正弦控制信號/控制信號
4-412:電荷轉移通道
4-414:電荷轉移通道
4-416:電荷轉移通道
4-500a:時間圖
4-500b:時間圖
4-502:平衡直流偏移正弦控制信號/控制信號
4-504:平衡直流偏移正弦控制信號/控制信號
4-506:平衡直流偏移正弦控制信號/控制信號
4-512:電荷轉移通道
4-514:電荷轉移通道
4-516:電荷轉移通道
4-600a:時間圖
4-600b:時間圖
4-602:不平衡直流偏移正弦控制信號/控制信號
4-604:不平衡直流偏移正弦控制信號/控制信號
4-606:不平衡直流偏移正弦控制信號/控制信號
4-612:電荷轉移通道
4-614:電荷轉移通道
4-616:電荷轉移通道
5-100:系統/可攜式進階分析儀器/儀器/可攜式分析儀器/分析儀器/進階分析儀器
5-102:整合裝置
5-103:儀器底盤或框架
5-104:儀器
5-105:增益介質
5-106:激發源/源/激發光源/脈衝式光學源/光學源/脈衝式激發源
5-108:反應室
5-110:光偵測器
5-111:腔端鏡/端鏡/輸出耦合器
5-112:像素
5-113:緊湊被動鎖模雷射模組/鎖模雷射/緊湊鎖模雷射模組/鎖模雷射模組/雷射
5-115:光學耦合系統/光學系統
5-116:金屬層
5-119:腔端鏡/雷射腔端鏡/端鏡
5-120:腔內脈衝
5-122:輸出光學脈衝/光學脈衝/輸出脈衝/激發脈衝
5-125:光軸
5-130:電子電路板/印刷電路板
5-140:生物光電子晶片/晶片/抛棄式晶片/光電子晶片
5-150:射束轉向模組
5-160:分析系統
5-201:耦合區域
5-202:路由區域
5-203:像素區域
5-216:光柵耦合器
5-220:波導
5-230:光子結構
5-240:金屬層
5-305:半導體基板
5-310:光柵耦合器/光學耦合器
5-312:光學波導/波導
5-315:錐形部分
5-317:第二光柵耦合器
5-320:象限偵測器
5-322:光偵測器/時間分格光偵測器
5-323:整合電子裝置
5-324:整合光電二極體
5-330:反應室
5-340:槽座
5-350:金屬塗層/多層塗層
5-410:周圍介質
5-420:漸逝光場
5-510:聚合酶可吸收靶核酸
5-512: DNA生長鏈/DNA鏈
5-520:聚合酶
5-530:光學濾波器
5-610:經標記核苷酸或核苷酸類似物/核苷酸或核苷酸類似物
5-620:連接體
5-630:螢光團
5-901:激發輻射光子
5-902:光偵測區域
5-903:螢光發射光子
5-906:電荷轉移通道
5-907:電荷轉移通道
5-908a:電荷儲存區域/第一電荷儲存區域
5-908b:電荷儲存區域/第二電荷儲存區域
5-910:讀出通道
5-920:轉移閘/第一轉移閘
5-921:轉移閘/第二轉移閘
5-922:轉移閘/第四轉移閘
5-923:轉移閘/第三轉移閘
5-924:轉移閘/第五轉移閘
5-940:轉移閘
5-1210:異構硫氰酸鹽修飾
5-1300:信號輸出
5-1310:經標記胺基酸辨識分子
5-1320:經標記裂解試劑
6-102:激發光/激發脈衝
6-104:螢光/螢光發射/螢光發射光
6-112:像素
6-212:像素
6-302:介電障壁/障壁
6-304:介電障壁/障壁
6-312:像素
6-402:金屬障壁
6-404:金屬障壁
6-412:像素
6-502:障壁
6-504:障壁
6-506:光學引導結構
6-512:像素
A:發射概率曲線/曲線
B:發射概率曲線/曲線
BPW:障壁
COL:位線
D:汲極區域
DPI:障壁
FD:讀出區域
M0:金屬層
OPT:發射光光軸/光軸/方向
pA(t):概率
PAo:初始發射概率
pB(t):衰變量變曲線/發射概率
PBo:初始發射概率
PPD:光偵測區域
PPD1:光偵測區域
PPD2:光偵測區域
Q1:電荷載子
Q1’:電荷載子
Q2:電荷載子
Q2’:電荷載子
REJ:轉移閘
RS:轉移閘
RST:轉移閘
SD0:電荷儲存區域/第一電荷儲存區域
SD1:電荷儲存區域/第二電荷儲存區域
ST0:轉移閘
ST1:轉移閘
t0:時間
t1:時間
t2:時間
t3:時間
t4:時間
te1:時間
te2:時間
te3:時間
tr1:時間
tr2:時間
tr3:時間
T:規律間隔/脈衝分開間隔
TX0:轉移閘
TX1:轉移閘
VDDP:直流供應電壓
τ1:螢光壽命/發射壽命/壽命
τ2:螢光壽命/發射壽命/壽命
圖1-1係根據某些實施例之整合裝置之示意圖。
圖1-2係根據某些實施例之圖1-1之整合裝置之像素之示意圖。
圖1-3係根據某些實施例之可包含於圖1-1之整合裝置中之例示性像素之電路圖。
圖1-4係根據某些實施例圖解說明圖1-3之像素中之電荷轉移之圖式。
圖1-5A係根據某些實施例之可包含於圖1-1之整合裝置中之例示性像素之平面圖，該像素具有多個電荷儲存區域。
圖1-5B係根據某些實施例之圖1-5A之像素之電路圖。
圖1-6係根據某些實施例圖解說明圖1-5A及圖1-5B之像素中之電荷轉移之圖式。
圖2-1係根據某些實施例之可包含於圖1-1之整合裝置中之例示性像素之俯視圖，該像素具有經組態以感應本質電場之光偵測區域。
圖2-2係根據某些實施例之可包含於圖1-1之整合裝置中之例示性像素列之電腦輔助設計(CAD)圖式，每一像素具有經組態以感應本質電場之光偵測區域。
圖2-3係根據某些實施例之可包含於圖1-1之整合裝置中之兩個例示性毗鄰像素列之CAD圖式，每一像素具有經組態以感應本質電場之光偵測區域。
圖2-4係根據某些實施例之可包含於圖1-1之整合裝置中之例示性像素之一部分之側視圖，該像素具有導通孔壁。
圖3-1A係根據某些實施例之包括收集區域之例示性像素之側視圖。
圖3-1B係根據某些實施例圖解說明圖3-1A之像素中之靜電位對深度之曲線圖。
圖3-2係根據某些實施例之具有一或多個汲極層及一或多個障壁之例示性像素之側視圖。
圖3-3係根據某些實施例之具有一或多個汲極層及一或多個障壁之替代例示性像素之側視圖。
圖4-1係根據某些實施例圖解說明可經組態以驅動圖1-1之整合裝置之像素之一或多個轉移閘之兩個方波控制信號之時間圖。
圖4-2A係根據某些實施例圖解說明可經組態以驅動圖1-1之整合裝置之像素之複數個轉移閘之兩個平衡正弦控制信號之時間圖。
圖4-2B係根據某些實施例圖解說明回應於接收到圖4-2A之控制信號而在像素之電荷轉移通道中進行電荷轉移之時間圖。
圖4-3A係根據某些實施例圖解說明可經組態以驅動圖1-1之整合裝置之像素之複數個轉移閘之兩個平衡直流(DC)偏移正弦控制信號之時間圖。
圖4-3B係根據某些實施例圖解說明回應於接收到圖4-3A之控制信號而在像素之電荷轉移通道中進行電荷轉移之時間圖。
圖4-4A係根據某些實施例圖解說明可經組態以驅動圖1-1之整合裝置之像素之複數個轉移閘之三個平衡正弦控制信號之時間圖。
圖4-4B係根據某些實施例圖解說明回應於接收到圖4-4A之控制信號而在像素之電荷轉移通道中進行電荷轉移之時間圖。
圖4-5A係根據某些實施例圖解說明可經組態以驅動圖1-1之整合裝置之像素之複數個轉移閘之三個平衡DC偏移正弦控制信號之時間圖。
圖4-5B係根據某些實施例圖解說明回應於接收到圖4-5A之控制信號而在像素之電荷轉移通道中進行電荷轉移之時間圖。
圖4-6A係根據某些實施例圖解說明可經組態以驅動圖1-1之整合裝置之像素之複數個轉移閘之三個不平衡DC偏移正弦控制信號之時間圖。
圖4-6B係根據某些實施例圖解說明回應於接收到圖4-6A之控制信號而在像素之電荷轉移通道中進行電荷轉移之時間圖。
圖5-1A係根據某些實施例之整合裝置及儀器之方塊圖。
圖5-1B係根據某些實施例之包含整合裝置之設備之示意圖。
圖5-1C係根據某些實施例之包含緊湊鎖模雷射模組之分析儀器之方塊圖繪示。
圖5-1D繪示根據某些實施例之併入至分析儀器中之緊湊鎖模雷射模組。
圖5-2繪示根據某些實施例之一連串光學脈衝。
圖5-3繪示根據某些實施例之可由脈衝式雷射經由一或多個波導光學激發之平行反應室之實例。
圖5-4根據某些實施例圖解說明反應室之自波導進行之光學激發。
圖5-5繪示根據某些實施例之整合反應室、光學波導及時間分格光偵測器之進一步細節。
圖5-6繪示根據某些實施例之可發生在反應室內之生物反應之實例。
圖5-7繪示根據某些實施例之具有不同衰變特性之兩個不同螢光團之發射概率曲線。
圖5-8繪示根據某些實施例之螢光發射之時間分格偵測。
圖5-9繪示根據某些實施例之時間分格光偵測器。
圖5-10A繪示根據某些實施例之對來自樣本之螢光發射進行脈衝激發及時間分格偵測。
圖5-10B繪示根據某些實施例之在對樣本進行重複脈衝激發之後各個時間分格中之累積螢光光子計數之直方圖。
圖5-11A繪示根據某些實施例之對應於T核苷酸或核苷酸類似物之直方圖。
圖5-11B繪示根據某些實施例之對應於A核苷酸或核苷酸類似物之直方圖。
圖5-11C繪示根據某些實施例之對應於C核苷酸或核苷酸類似物之直方圖。
圖5-11D繪示根據某些實施例之對應於G核苷酸或核苷酸類似物之直方圖。
圖5-12係根據某些實施例圖解說明藉由艾德曼(Edman)降解對經標記多肽進行測序之方法之流程圖。
圖5-13根據某些實施例包含圖解說明其中離散結合事件產生信號輸出之信號脈衝之測序方法之流程圖及圖解說明該信號輸出之曲線圖。
圖6-1A係根據某些實施例之在激發脈衝之後在整合裝置1-102處接收之激發光及螢光之時間圖。
圖6-1B係根據某些實施例之接收圖6-1A之激發光及螢光之例示性像素之側視圖。
圖6-2A係根據某些實施例之具有接收圖6-1A之激發光及螢光之金屬障壁之例示性像素之側視圖。
圖6-2B係根據某些實施例之展示像素中之電荷載子產生的圖6-2A之像素之側視圖。
圖6-3係根據某些實施例之具有經組態以折射入射光之介電障壁之例示性像素之側視圖。
圖6-4係根據某些實施例之具有經組態以反射入射光之金屬障壁之例示性像素之側視圖。
圖6-5係根據某些實施例之在像素之表面處具有光學引導結構之例示性像素之側視圖。
依據下文在連同圖式一起進行時所陳述之詳細說明，本發明之特徵及優點將變得更加顯而易見。當參考圖式闡述實施例時，可使用方向參考(「上面」、「下面」、「頂部」、「底部」、「左」、「右」、「水平」、「垂直」等)。此類參考僅意欲幫助讀者以正交定向觀看圖式。此等方向參考並不意欲闡述所體現裝置之特徵之較佳或唯一定向。可使用其他定向來體現裝置。
2-112:像素
D:汲極區域
FD:讀出區域
PPD:光偵測區域
REJ:轉移閘
RS:轉移閘
SD0:電荷儲存區域/第一電荷儲存區域
ST0:轉移閘
TX0:轉移閘
Claims (53)
- 一種積體電路，其包括： 光偵測區域；及 汲極區域，其電耦合至該光偵測區域， 其中該光偵測區域經組態以在自該光偵測區域至該一或多個汲極區域之方向上感應本質電場。
- 如請求項1之積體電路，其中該光偵測區域包括感應該本質電場之摻雜劑組態。
- 如請求項2之積體電路，其中該摻雜劑組態自該光偵測區域至該汲極區域產生電位梯度。
- 如請求項3之積體電路，其中該摻雜劑組態係三角形的。
- 如請求項1至4中任一項之積體電路，其進一步包括： 遮罩，其安置於該光偵測區域之至少一部分上面或下面，該遮罩具有三角形開口，該三角形開口經組態以接收穿過其之摻雜劑。
- 如請求項5之積體電路，其進一步包括： 第一電荷儲存區域，其電耦合至該光偵測區域， 其中該光偵測區域經組態以在第一方向上自光源接收入射光且在垂直於該第一方向之第二方向上將回應於該入射光而在其中產生之電荷載子轉移至該第一電荷儲存區域。
- 如請求項6之積體電路，其中該光偵測區域經組態以在該第二方向上感應該本質電場。
- 如請求項7之積體電路，其中該開口包括第一端及在該第二方向上與該第一端間隔開之第二端，且在垂直於該第一方向及該第二方向中之每一者之第三方向上，該開口在該第一端處比在該第二端處寬。
- 如請求項8之積體電路，其中在該第三方向上，該開口在該第一端處比在該第二端處寬至少75%。
- 如請求項5之積體電路，其中該遮罩在平行於第一光軸之方向上具有大致0.6微米之厚度。
- 如請求項1之積體電路，其中該汲極區域藉由電荷轉移通道耦合至該光偵測區域。
- 如請求項11之積體電路，其進一步包括： 轉移閘，其電耦合至該電荷轉移通道且經組態以控制電荷載子自該光偵測區域至該汲極區域之轉移。
- 如請求項12之積體電路，其中該轉移閘經組態以接收控制信號且使用該控制信號加偏壓於該電荷轉移通道以轉移電荷載子。
- 如請求項6之積體電路，其進一步包括像素，該像素包括該光偵測區域、該第一電荷儲存區域及該汲極區域，其中該像素具有小於或等於7.5微米×5微米之面積。
- 一種製造如請求項1之積體電路之方法，該方法包括： 在光偵測區域之至少一部分上沈積遮罩；及 移除該遮罩之至少一部分以形成具有三角形形狀之開口。
- 如請求項15之方法，其進一步包括透過該開口對該光偵測區域進行摻雜。
- 一種積體電路，其包括： 光偵測區域； 電荷儲存區域，其電耦合至該光偵測區域；及 汲極區域，其電耦合至該光偵測區域， 其中該電荷儲存區域及該汲極區域定位於該光偵測區域之同一側上。
- 如請求項17之積體電路，其進一步包括： 第一轉移閘，其經組態以控制電荷載子自該光偵測區域至該汲極區域之轉移；及 第二轉移閘，其經組態以控制電荷載子自該光偵測區域至該電荷儲存區域之轉移。
- 如請求項18之積體電路，其中： 該第一轉移閘經組態以接收第一控制信號且回應於該第一控制信號而將電荷載子自該光偵測區域轉移至該汲極區域；且 該第二轉移閘經組態以接收第二控制信號且回應於該第二控制信號而將電荷載子自該光偵測區域轉移至該電荷儲存區域。
- 如請求項19之積體電路，其中： 該第一轉移閘經組態以控制回應於經接收於該光偵測區域中之激發光而產生之激發電荷載子至該汲極區域之轉移；且 該第二轉移閘經組態以控制回應於在接收到該激發光之後經接收於該光偵測區域中之螢光發射光而產生之螢光發射電荷載子至該電荷儲存區域之轉移。
- 一種積體電路，其包括： 第一像素，其包括經組態以在第一方向上感應電場之第一光偵測區域；及 第二像素，其包括經組態以在與該第一方向實質上相反之第二方向上感應電場之第二光偵測區域， 其中該第一像素及該第二像素在該第一方向及該第二方向中之一者上彼此相繼地定位。
- 如請求項21之積體電路，其中： 該第一像素包括在該第一光偵測區域之後在該第一方向上定位之汲極區域及/或電荷儲存區域；且 該第二像素包括在該第二光偵測區域之後在該第二方向上定位之汲極區域及/或電荷儲存區域。
- 如請求項22之積體電路，其進一步包括： 第一列像素，其包括該第一像素且各自包括經組態以在該第一方向上感應電場之第一光偵測區域；及 第二列像素，其包括該第二像素且各自包括經組態以在該第二方向上感應電場之第二光偵測區域， 其中該第一列像素及該第二列像素在該第一方向及該第二方向中之一者上彼此相繼地定位。
- 一種積體電路，其包括： 光偵測區域；及 至少一個汲極層，其經組態以經由該光偵測區域接收入射光子及/或電荷載子。
- 如請求項24之積體電路，其中該至少一個汲極層係在該光偵測區域之後在該光偵測區域經組態以接收入射光子之第一方向上定位。
- 如請求項25之積體電路，其中該至少一個汲極層包含收集層，該收集層經組態以在該收集層電耦合至直流(DC)電源供應電壓時將該等電荷載子丟棄至該DC電源供應電壓。
- 如請求項26之積體電路，其中該收集層包括與該光偵測區域相同之半導體摻雜類型。
- 如請求項27之積體電路，其中該至少一個汲極層進一步包含安置於該收集層與該光偵測區域之間的保護層，該保護層及該收集層具有相反導電性類型。
- 如請求項25之積體電路，其進一步包括藉由電荷轉移通道區域耦合至該光偵測區域之至少一個電荷儲存區域。
- 如請求項29之積體電路，其中該至少一個汲極層之至少一部分係在該至少一個電荷儲存區域中之第一電荷儲存區域之後在該第一方向上安置。
- 如請求項30之積體電路，其中該至少一個汲極層之該至少一部分包含該收集層之至少一部分。
- 如請求項31之積體電路，其中該至少一個汲極層進一步包括耦合至該保護層且在該第一電荷儲存區域之後在該第一方向上定位之第一障壁區域。
- 如請求項32之積體電路，其中該第一障壁區域及該第一電荷儲存區域具有相反導電性類型。
- 如請求項33之積體電路，其中該保護層及該第一障壁區域進一步耦合至至少部分地安置於該第一電荷儲存區域與該光偵測區域之間的第二障壁區域。
- 一種積體電路，其包括： 複數個像素，該複數個像素中之每一像素包括光偵測區域及電荷儲存區域；及 控制電路，其經組態以控制電荷載子自該複數個像素中之每一者之該光偵測區域至該電荷儲存區域之轉移。
- 如請求項35之積體電路，其中該複數個像素中之每一像素進一步包括第一轉移閘，該第一轉移閘經組態以自該控制電路接收控制信號且使用該控制信號控制電荷載子自該光偵測區域至該電荷儲存區域之該轉移。
- 如請求項36之積體電路，其中該控制信號係正弦控制信號。
- 如請求項37之積體電路，其中該控制信號係方波控制信號。
- 如請求項36之積體電路，其中該複數個像素中之每一像素包括複數個轉移閘，該複數個轉移閘包括該第一轉移閘且經組態以自該控制電路接收各別複數個控制信號，該複數個控制信號彼此異相。
- 如請求項39之積體電路，其中該複數個控制信號包括彼此180度異相之兩個控制信號。
- 如請求項39之積體電路，其中該複數個控制信號包括彼此120度異相之三個控制信號。
- 如請求項39之積體電路，其中該複數個控制信號隨著時間而在多個點處總和為恆定值。
- 如請求項39之積體電路，其中該複數個像素中之每一像素進一步包括汲極區域，且該複數個轉移閘進一步包括經組態以控制電荷載子自該光偵測區域至該汲極區域之轉移之第二轉移閘。
- 一種積體電路，其包括： 光偵測區域，其經組態以在第一方向上接收入射光；及 表面，其在該光偵測區域之前在該第一方向上定位且經組態以將入射光子朝向該光偵測區域引導。
- 如請求項44之積體電路，其進一步包括電耦合至該光偵測區域之電荷儲存區域及經組態以控制電荷載子自該光偵測區域至該電荷儲存區域之轉移之轉移閘。
- 如請求項44之積體電路，其進一步包括平行於該第一方向而伸長之至少一個障壁。 [請求項46] 如請求項46之積體電路，其中該至少一個障壁包括平行於該第一方向而伸長且在垂直於該第一方向之方向上定位於該光偵測區域之相對側上之第一障壁及第二障壁。
- 如請求項44之積體電路，其中該表面包括複數個開口。
- 如請求項47之積體電路，其中該複數個開口包括具有沿著該表面安置之基底之三角形開口。
- 如請求項48之積體電路，其中該複數個開口包括錐形開口。
- 如請求項49之積體電路，其中該複數個開口包括具有比該表面之折射率大之折射率之材料。
- 如請求項50之積體電路，其中該複數個開口包括具有比該表面之介電常數大之介電常數之材料。
- 一種製造如請求項47之積體電路之方法，該方法包括移除表面之至少一部分以形成複數個開口。
- 如請求項52之方法，其進一步包括用具有比該表面之折射率大之折射率之材料至少部分地填充該複數個開口。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US202062961133P | 2020-01-14 | 2020-01-14 | |
| US62/961,133 | 2020-01-14 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| TW202143465A true TW202143465A (zh) | 2021-11-16 |
Family
ID=74661447
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| TW110101499A TW202143465A (zh) | 2020-01-14 | 2021-01-14 | 用於壽命特性分析之整合感應器 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US11869917B2 (zh) |
| EP (1) | EP4088320A1 (zh) |
| JP (1) | JP2023510577A (zh) |
| KR (1) | KR20220139892A (zh) |
| CN (1) | CN117178366A (zh) |
| AU (1) | AU2021207501A1 (zh) |
| CA (1) | CA3168138A1 (zh) |
| IL (1) | IL294731A (zh) |
| TW (1) | TW202143465A (zh) |
| WO (1) | WO2021146473A1 (zh) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US11885744B2 (en) | 2020-01-14 | 2024-01-30 | Quantum-Si Incorporated | Sensor for lifetime plus spectral characterization |
| US11719639B2 (en) | 2020-03-02 | 2023-08-08 | Quantum-Si Incorporated | Integrated sensor for multi-dimensional signal analysis |
| WO2022087240A2 (en) | 2020-10-22 | 2022-04-28 | Quantum-Si Incorporated | Integrated circuit with sequentially-coupled charge storage and associated techniques |
| US20230223419A1 (en) * | 2022-01-12 | 2023-07-13 | Quantum-Si Incorporated | Integrated sensor |
| WO2024039853A1 (en) * | 2022-08-19 | 2024-02-22 | Quantum-Si Incorporated | Backside illuminated structures with parallel charge transfer |
Family Cites Families (58)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5814565A (en) | 1995-02-23 | 1998-09-29 | University Of Utah Research Foundation | Integrated optic waveguide immunosensor |
| DE19748211A1 (de) | 1997-10-31 | 1999-05-06 | Zeiss Carl Fa | Optisches Array-System und Reader für Mikrotiterplatten |
| US6787308B2 (en) | 1998-07-30 | 2004-09-07 | Solexa Ltd. | Arrayed biomolecules and their use in sequencing |
| AU2001261094A1 (en) | 2000-04-28 | 2001-11-12 | Edgelight Biosciences, Inc. | Micro-array evanescent wave fluorescence detection device |
| US6917726B2 (en) | 2001-09-27 | 2005-07-12 | Cornell Research Foundation, Inc. | Zero-mode clad waveguides for performing spectroscopy with confined effective observation volumes |
| FR2813121A1 (fr) | 2000-08-21 | 2002-02-22 | Claude Weisbuch | Dispositif perfectionne de support d'elements chromophores |
| US6924887B2 (en) | 2002-03-27 | 2005-08-02 | Sarnoff Corporation | Method and apparatus for generating charge from a light pulse |
| US6844585B1 (en) * | 2002-06-17 | 2005-01-18 | National Semiconductor Corporation | Circuit and method of forming the circuit having subsurface conductors |
| US7738086B2 (en) | 2005-05-09 | 2010-06-15 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Active CMOS biosensor chip for fluorescent-based detection |
| US7426322B2 (en) | 2005-07-20 | 2008-09-16 | Searete Llc. | Plasmon photocatalysis |
| US8975216B2 (en) | 2006-03-30 | 2015-03-10 | Pacific Biosciences Of California | Articles having localized molecules disposed thereon and methods of producing same |
| US8207509B2 (en) | 2006-09-01 | 2012-06-26 | Pacific Biosciences Of California, Inc. | Substrates, systems and methods for analyzing materials |
| EP3936857B1 (en) | 2006-09-01 | 2023-06-21 | Pacific Biosciences Of California, Inc. | Substrates, systems and methods for analyzing materials |
| FR2908888B1 (fr) | 2006-11-21 | 2012-08-03 | Centre Nat Rech Scient | Dispositif pour la detection exaltee de l'emission d'une particule cible |
| WO2009082706A1 (en) | 2007-12-21 | 2009-07-02 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Active cmos sensor array for electrochemical biomolecular detection |
| JP5283216B2 (ja) * | 2008-07-31 | 2013-09-04 | 国立大学法人静岡大学 | 高速電荷転送フォトダイオード、ロックインピクセル及び固体撮像装置 |
| CN102187658B (zh) | 2008-08-28 | 2015-07-15 | 美萨影像股份公司 | 具有菊花链电荷存储位点的解调像素以及其操作方法 |
| CA3063032A1 (en) | 2008-09-16 | 2010-03-25 | Pacific Biosciences Of California, Inc. | Substrates and optical systems and methods of use thereof |
| EP2182523B1 (en) | 2008-10-31 | 2013-01-09 | CSEM Centre Suisse d'Electronique et de Microtechnique SA -Recherche et Développement | Charge sampling device and method based on a MOS-transmission line |
| WO2010074252A1 (ja) | 2008-12-25 | 2010-07-01 | 国立大学法人静岡大学 | 半導体素子及び固体撮像装置 |
| JP5569153B2 (ja) | 2009-09-02 | 2014-08-13 | ソニー株式会社 | 固体撮像装置およびその製造方法 |
| KR101363532B1 (ko) | 2009-10-05 | 2014-02-14 | 고쿠리츠 다이가꾸 호우진 시즈오까 다이가꾸 | 반도체 소자 및 고체 촬상 장치 |
| US8278728B2 (en) | 2009-10-17 | 2012-10-02 | Florida Institute Of Technology | Array of concentric CMOS photodiodes for detection and de-multiplexing of spatially modulated optical channels |
| AU2011217862B9 (en) | 2010-02-19 | 2014-07-10 | Pacific Biosciences Of California, Inc. | Integrated analytical system and method |
| US8865078B2 (en) | 2010-06-11 | 2014-10-21 | Industrial Technology Research Institute | Apparatus for single-molecule detection |
| US8618459B2 (en) | 2011-04-27 | 2013-12-31 | Aptina Imaging Corporation | Image sensor array for the back side illumination with junction gate photodiode pixels |
| JP5794068B2 (ja) | 2011-09-16 | 2015-10-14 | ソニー株式会社 | 固体撮像素子および製造方法、並びに電子機器 |
| EP2771103B1 (en) | 2011-10-28 | 2017-08-16 | Illumina, Inc. | Microarray fabrication system and method |
| US9606060B2 (en) | 2012-01-13 | 2017-03-28 | California Institute Of Technology | Filterless time-domain detection of one or more fluorophores |
| US9372308B1 (en) | 2012-06-17 | 2016-06-21 | Pacific Biosciences Of California, Inc. | Arrays of integrated analytical devices and methods for production |
| US9041081B2 (en) | 2012-09-20 | 2015-05-26 | Semiconductor Components Industries, Llc | Image sensors having buried light shields with antireflective coating |
| WO2014099776A1 (en) | 2012-12-18 | 2014-06-26 | Pacific Biosciences Of California, Inc. | Illumination of optical analytical devices |
| KR102007277B1 (ko) * | 2013-03-11 | 2019-08-05 | 삼성전자주식회사 | 3차원 이미지 센서의 거리 픽셀 및 이를 포함하는 3차원 이미지 센서 |
| JP6573899B2 (ja) | 2013-11-17 | 2019-09-11 | クアンタム−エスアイ インコーポレイテッドＱｕａｎｔｕｍ−Ｓｉ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ | 分子をプローブし、検出し、及び分析するための、外部光源を備えた集積デバイス |
| JP6274567B2 (ja) | 2014-03-14 | 2018-02-07 | キヤノン株式会社 | 固体撮像装置及び撮像システム |
| US9765395B2 (en) | 2014-04-28 | 2017-09-19 | Nanomedical Diagnostics, Inc. | System and method for DNA sequencing and blood chemistry analysis |
| CN106796176B (zh) | 2014-08-08 | 2021-02-05 | 宽腾矽公司 | 用于对分子进行探测、检测和分析的带外部光源的集成装置 |
| KR102384909B1 (ko) | 2014-08-08 | 2022-04-11 | 퀀텀-에스아이 인코포레이티드 | 수신된 광자들의 시간 비닝을 위한 집적 디바이스 |
| US10545153B2 (en) | 2014-09-15 | 2020-01-28 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Single molecule peptide sequencing |
| US9871065B2 (en) | 2014-12-22 | 2018-01-16 | Google Inc. | RGBZ pixel unit cell with first and second Z transfer gates |
| US9666748B2 (en) | 2015-01-14 | 2017-05-30 | International Business Machines Corporation | Integrated on chip detector and zero waveguide module structure for use in DNA sequencing |
| EP3191870B1 (de) | 2015-02-09 | 2018-04-18 | Espros Photonics AG | Tof entfernungssensor |
| EP4220256A1 (en) | 2015-03-16 | 2023-08-02 | Pacific Biosciences of California, Inc. | Analytical system comprising integrated devices and systems for free-space optical coupling |
| US10246742B2 (en) | 2015-05-20 | 2019-04-02 | Quantum-Si Incorporated | Pulsed laser and bioanalytic system |
| MX2017014821A (es) | 2015-05-20 | 2018-06-27 | Quantum Si Inc | Método para determinar la secuencia de un acido nucleico usando luminiscencia resuelta por tiempo. |
| CN107179575B (zh) | 2016-03-09 | 2022-05-24 | 松下知识产权经营株式会社 | 光检测装置及光检测系统 |
| BR112018074572B1 (pt) | 2016-06-01 | 2024-02-27 | Quantum-Si Incorporated | Métodos de identificação de nucleotídeos e para calibrar um instrumento de sequenciamento, meio de armazenamento legível em computador não transitório, dispositivo e instrumento de sequenciamento |
| KR20230035137A (ko) | 2016-07-06 | 2023-03-10 | 소니 세미컨덕터 솔루션즈 가부시키가이샤 | 촬상 소자, 촬상 소자의 제조 방법 및 전자 기기 |
| JP6913169B2 (ja) | 2016-12-16 | 2021-08-04 | クアンタム−エスアイ インコーポレイテッドＱｕａｎｔｕｍ−Ｓｉ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ | コンパクトなモードロックレーザモジュール |
| KR20220084181A (ko) * | 2016-12-16 | 2022-06-21 | 퀀텀-에스아이 인코포레이티드 | 콤팩트한 빔 셰이핑 및 스티어링 어셈블리 |
| EP3555591B1 (en) | 2016-12-16 | 2022-07-06 | Quantum-Si Incorporated | Optical coupler and waveguide system |
| BR112019012540A2 (pt) | 2016-12-22 | 2019-11-12 | Quantum-Si Incorporated | fotodetector integrado com pixel de acondicionamento direto |
| JP7391828B2 (ja) | 2017-07-24 | 2023-12-05 | クアンタム－エスアイ インコーポレイテッド | 携帯型大規模並列バイオ光電子機器 |
| US11237326B2 (en) | 2017-07-24 | 2022-02-01 | Quantum-Si Incorporated | Optical rejection photonic structures using two spatial filters |
| WO2019246328A1 (en) | 2018-06-22 | 2019-12-26 | Quantum-Si Incorporated | Integrated photodetector with charge storage bin of varied detection time |
| JP2021535385A (ja) | 2018-08-29 | 2021-12-16 | クアンタム−エスアイ インコーポレイテッドQuantum−Si Incorporated | 光子カウント光検出器を用いた寿命検出システムおよび方法 |
| CA3144668A1 (en) | 2019-06-28 | 2020-12-30 | Quantum-Si Incorporated | Optical and electrical secondary path rejection |
| US20230223419A1 (en) | 2022-01-12 | 2023-07-13 | Quantum-Si Incorporated | Integrated sensor |
-
2021
- 2021-01-14 TW TW110101499A patent/TW202143465A/zh unknown
- 2021-01-14 CN CN202180021090.0A patent/CN117178366A/zh active Pending
- 2021-01-14 EP EP21706061.5A patent/EP4088320A1/en active Pending
- 2021-01-14 WO PCT/US2021/013501 patent/WO2021146473A1/en unknown
- 2021-01-14 AU AU2021207501A patent/AU2021207501A1/en active Pending
- 2021-01-14 IL IL294731A patent/IL294731A/en unknown
- 2021-01-14 JP JP2022543105A patent/JP2023510577A/ja active Pending
- 2021-01-14 US US17/149,574 patent/US11869917B2/en active Active
- 2021-01-14 CA CA3168138A patent/CA3168138A1/en active Pending
- 2021-01-14 KR KR1020227027644A patent/KR20220139892A/ko active Search and Examination
-
2023
- 2023-11-27 US US18/520,502 patent/US20240096924A1/en active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP4088320A1 (en) | 2022-11-16 |
| US20210217800A1 (en) | 2021-07-15 |
| KR20220139892A (ko) | 2022-10-17 |
| JP2023510577A (ja) | 2023-03-14 |
| WO2021146473A1 (en) | 2021-07-22 |
| AU2021207501A1 (en) | 2022-09-08 |
| US11869917B2 (en) | 2024-01-09 |
| CA3168138A1 (en) | 2021-07-22 |
| CN117178366A (zh) | 2023-12-05 |
| IL294731A (en) | 2022-09-01 |
| US20240096924A1 (en) | 2024-03-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TW202143465A (zh) | 用於壽命特性分析之整合感應器 | |
| US11804499B2 (en) | Optical and electrical secondary path rejection | |
| US20210318238A1 (en) | Integrated sensor with reduced skew | |
| US20230223419A1 (en) | Integrated sensor | |
| KR20230093003A (ko) | 순차적으로 결합된 전하 저장소를 갖는 집적 회로 및 연관된 기술들 | |
| US11719639B2 (en) | Integrated sensor for multi-dimensional signal analysis | |
| US11885744B2 (en) | Sensor for lifetime plus spectral characterization | |
| US20220190012A1 (en) | Integrated circuit with improved charge transfer efficiency and associated techniques | |
| US20240088178A1 (en) | Backside illuminated structures with parallel charge transfer |