KR20110137292A - 표면개질기판, 바이오칩 및 그 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명에 따른 표면개질기판은 표면에 반응성 관능기를 갖는 기판에 상기 반응성 관능기에 대해 반응성을 갖는 관능기 및 일반식
(식중, R1, R2 및 R3는 각각 독립하여 탄소수가 1이상 6이하의 알킬기이고, m은 2이상 6이하의 정수이고, n은 1 또는 2이다.)
로 나타내어지는 기를 갖는 화합물을 반응시킴으로써 제조된다.
(식중, R1, R2 및 R3는 각각 독립하여 탄소수가 1이상 6이하의 알킬기이고, m은 2이상 6이하의 정수이고, n은 1 또는 2이다.)
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Description
본 발명은 표면개질기판, 바이오칩, 바이오칩의 제조방법, 바이오센서 및 분석방법에 관한 것이다.
종래, 포스포릴콜린기(phosphorylcholine group)를 갖는 고분자는 생체적합성 고분자로서 알려져 있고, 이러한 고분자로 각종 수지재료를 피복한 생체적합성 재료가 알려져 있다.
특허문헌 1에는 기재의 표면에 포스포릴콜린 유사기를 측쇄에 갖는 단량체와, 헤파린 또는 헤파린유도체와 결합가능한 기를 갖는 단량체의 공중합체와, 헤파린 또는 헤파린유도체로부터 구성되는 피복층이 형성되어 있는 의료용 재료가 개시되고 있다.
특허문헌 2에는 포스포릴콜린 유사기를 적어도 표면에 가지고, 표면의 X선 광전자 분광분석에 의해 측정한 스펙트럼에서의 포스포릴콜린기 유사기에서 유래하는 인 원소의 양(P)와 탄소 원소의 양(C)의 비(P/C)가 0.002~0.3이 되는 분리재가 개시되어 있다.
그러나, 포스포릴콜린기를 갖는 고분자로 피복된 재료는 포스포릴콜린기를 고밀도로 도입할 수 없기 때문에 생체물질이 흡착하기 쉽다고 하는 문제가 있다.
본 발명은 상기의 종래기술이 갖는 문제점을 감안하여 이루어진 것으로, 생체물질의 흡착을 억제할 수 있는 표면개질기판, 바이오칩, 그 바이오칩의 제조방법, 그 바이오칩을 갖는 바이오센서 및 그 바이오센서를 이용하는 분석방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
청구항 1에 기재된 발명은, 표면개질기판에 있어서, 표면에 반응성 관능기를 갖는 기판에 상기 반응성 관능기에 대해 반응성을 갖는 관능기 및 아래의 일반식
(식중, R1, R2 및 R3는 각각 독립하여 탄소수가 1이상 6이하의 알킬기이고, m은 2이상 6 이하의 정수이며, n은 1 또는 2이다.)
으로 나타내어지는 기를 갖는 화합물을 반응시켜 제조되는 것을 특징으로 한다.
청구항 2에 기재된 발명은, 청구항 1에 기재된 표면개질기판에 있어서, 상기 반응성 관능기는 아미노기, 히드록실기, 알데히드기, 카르복실기, 가수분해에 의해 실라놀기를 생성할 수 있는 관능기 및 실라놀기로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 한다.
청구항 3에 기재된 발명은, 바이오칩에 있어서, 청구항 1에 기재된 표면개질기판에 상기 반응성 관능기에 대해 반응성을 갖는 관능기를 갖는 리간드를 반응시켜 제조되는 것을 특징으로 한다.
청구항 4에 기재된 발명은, 바이오칩의 제조방법에 있어서, 표면에 반응성 관능기를 갖는 기판에 상기 반응성 관능기에 대해 반응성을 갖는 관능기를 갖는 리간드를 반응시키는 공정과, 상기 리간드를 반응시킨 기판과 상기 반응성 관능기에 대해 반응성을 갖는 관능기 및 일반식
(식중, R1, R2 및 R3는 각각 독립하여 탄소수가 1이상 6이하의 알킬기이고, m은 2이상 6이하의 정수이고, n은 1 또는 2이다.)
로 나타내어지는 기를 갖는 화합물을 반응시키는 공정을 갖는 것을 특징으로 한다.
청구항 5에 기재된 발명은, 바이오칩에 있어서, 청구항 4에 기재된 바이오칩의 제조방법을 이용하여 제조된 것을 특징으로 한다.
청구항 6에 기재된 발명은, 바이오센서에 있어서, 청구항 3 또는 5에 기재된 바이오칩을 갖는 것을 특징으로 한다.
청구항 7에 기재된 발명은, 분석방법에 있어서, 청구항 6에 기재된 바이오센서를 이용하여 상기 리간드에 대해 특이적으로 결합하는 물질을 분석하는 것을 특징으로 한다.
본 발명에 의하면, 생체물질의 흡착을 억제할 수 있는 표면개질기판, 바이오칩, 그 바이오칩의 제조방법, 그 바이오칩을 갖는 바이오센서 및 그 바이오센서를 이용하는 분석방법을 제공할 수 있다.
도 1은 실시예 1및 비교예 1의 바이오칩의 S/N비의 평가결과를 나타내는 도면이다.
이하에서는 본 발명을 실시하기 위한 형태에 대하여 도면을 참조하여 설명한다.
본 발명의 표면개질기판은 표면에 반응성 관능기를 갖는 기판에 반응성 관능기에 대해 반응성을 갖는 관능기 및 일반식
(식중, R1, R2 및 R3는 각각 독립하여 탄소수가 1~6의 알킬기이며, m은 2~6의 정수이고, n은 1 또는 2이다.)
로 나타내어지는 포스포릴콜린 유사기를 갖는 표면개질제를 반응시켜 제조된다. 이로써, 기판의 표면에 포스포릴콜린 유사기를 고밀도로 도입할 수 있다. 그 결과, 생체물질의 흡착을 억제할 수 있는 표면개질기판을 얻을 수 있다.
본 발명에 있어서, 기판의 표면에 갖는 반응성 관능기는 특별히 한정되는 것은 아니지만, 아미노기, 히드록실기, 알데히드기, 카르복실기, 가수분해에 의해 실라놀기를 생성할 수 있는 관능기, 실라놀기 등을 들 수 있고, 이들을 2종이상 병용하여도 된다. 또한, 가수분해에 의해 실라놀기를 생성할 수 있는 관능기는 히드로실릴기, 알콕시실릴기, 할로실릴기, 아실옥시실릴기, 아미노실릴기 등을 들 수 있지만, 안정성, 반응성 등의 관점에서 탄소수가 1~6의 알콕시실릴기 또는 히드로실릴기가 바람직하다.
이러한 반응성 관능기를 표면에 갖는 기판을 구성하는 재료는 유기재료 및 무기재료의 어느 것이어도 된다.
유기재료로는, 특별히 한정되는 것은 아니지만, 스틸렌, 메타크릴산글리시딜, (메타)아크릴산, N－알킬아크릴아미드, (메타)아크릴산알킬, (메타)아크릴산아미노알킬, (메타)아크릴산히드록시알킬 등의 모노머를 중합하여 얻어지는 단독집합체 또는 공중합체 등을 들 수 있다. 그 중에서도, 아크릴산-N－이소프로필아크릴아미드－메틸렌비스아크릴아미드 공중합체, 메타크릴산 2－히드록시에틸-스틸렌-디비닐 벤젠공중합체, 2－아미노에틸메타크릴레이트-N－이소프로필아크릴아미드메틸렌비스아크릴아미드 공중합체 등이 바람직하다. 또한, 이들 이외의 유기재료로는 아가로스, 세파로스 등을 들 수 있다.
무기재료로는, 특별히 한정되는 것은 아니지만, 탈크, 카올린, 운모, 견운모(세리사이트), 백운모, 금운모, 합성운모, 홍운모, 흑운모, 버미큘라이트, 탄산마그네슘, 탄산칼슘, 규산알루미늄, 규산바륨, 규산칼슘, 규산마그네슘, 규산스트론튬, 텅스텐산의 금속염, 마그네슘, 실리카, 제올라이트, 황산바륨, 소성황산칼슘(소석고), 인산칼슘, 불소애퍼타이트, 히드록시애퍼타이트, 세라믹파우더, 금속비누(예를 들면, 미리스틴산아연, 팔미틴산칼슘, 스테아린산알루미늄), 질화붕소, 산화세륨 등을 들 수 있다. 그 중에서도, 실리카, 산화티탄, 아연화(zinc flower), 알루미나, 산화철, 탈크, 마이카, 견운모 등이 바람직하다.
나아가, 표면에 반응성 관능기를 갖는 기판으로서는 기판을 표면처리함으로써 반응성 관능기를 도입한 것이어도 된다.
기판의 표면에 아미노기를 도입하는 방법으로는, 플라스마처리, 표면처리제를 반응시키는 방법, 실리콘 기상처리를 들 수 있다.
플라스마 처리에서는 질소가스 분위기하에서 저온플라스마에 의해 입자의 표면에 아미노기를 도입한다(예를 들면, Surface and Coatings Technology 116－119(1999) 802－807, Colloids and Surfaces A：Physicochem.Eng.Aspects 195(2001) 81－95, Macromol.Chem.Phys. 200.989－996(1999) 참조). 구체적으로는, 기판을 반응용기내에 수용하고, 이 반응용기내를 진공펌프로 진공으로 한 후, 질소가스를 도입하고, 글로우방전을 실시한다.
표면처리제를 반응시키는 방법으로서 아미노기를 갖는 알콕시실란, 클로로실란, 실라잔 등의 표면처리제를 이용하여, 실라놀기, 알콕시실릴기 등을 갖는 기판의 표면에 아미노기를 도입한다. 구체적으로는, 우선, 기판을 물/2－프로판올 혼합액중에 담그고, 3－아미노프로필트리메톡시실란을 첨가한 후, 100℃에서 가열하고, 6시간동안 반응시킨다. 그 후, 실온에서 냉각한 후, 메탄올로 세정하고, 건조한다.
기판을 구성하는 재료로는, 메타크릴산 3－트리메톡시실릴 프로필-메타크릴산메틸-디비닐벤젠공중합체 등의 유기재료； 실리카, 유리, 알루미나, 탈크, 클레이, 마이카, 아스베스토(석면), 산화티탄, 아연화, 산화철 등의 무기재료 등을 들 수 있다.
실리콘 기상처리에서는, 1, 3, 5, 7－테트라메틸시클로테트라실록산을 이용하여 기판의 표면에 히드로실릴기를 도입한 후, 아미노기를 갖는 모노머를 반응시킴으로써 기판의 표면에 아미노기를 도입한다(예를 들어, 일본공표특허공보 평1－54379호, 일본공표특허공보 평1－54380호, 일본공표특허공보 평1－54381호 참조). 구체적으로는, 우선, 기판과 1,3,5,7－테트라메틸시클로테트라실록산을 데시케이터(desiccator)안에 넣고 어스피레이터(aspirator)로 탈기한다. 그 다음으로, 80℃에서 16시간동안 반응시킨 후, 기판을 꺼내어 120℃에서 건조시킨다. 얻어진 기판을 에탄올중에 담그고, 알릴아민을 첨가한 후, 염화백금산의 에탄올용액을 첨가하여, 60℃에서 2시간동안 교반한다. 반응이 종료한 후, 에탄올로 세정하여 감압건조한다.
기판을 구성하는 재료로는, 스틸렌-디비닐벤젠공중합체 등의 유기재료； 마이카, 탈크, 카올린, 알루미나, 산화티탄, 산화아연, 산화철 등의 무기재료 등을 들 수 있다.
아미노기를 갖는 모노머는 알릴아민으로 한정되지 않고, 아미노기를 갖는 비닐모노머, 아크릴모노머 등이어도 된다. 또한, 아미노기는 부톡시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기 등에 의해 보호되어 있어도 된다. 또한, 아미노기를 갖는 모노머 대신에 에폭시기 등의, 예를 들면, 디아민과의 반응에 의해 아미노기를 도입할 수 있는 관능기를 갖는 모노머를 이용하여도 된다.
기판의 표면에 알데히드기를 도입하는 방법으로는 표면에 아미노기를 갖는 기판에 글루타르알데히드를 반응시키는 방법을 들 수 있다.
기판의 표면에 카르복실기를 도입하는 방법으로는 표면처리제를 반응시키는 방법, 실리콘 기상처리 등을 들 수 있다.
표면처리제를 반응시키는 방법에서는 카르복실기를 갖는 알콕시실란, 클로로실란, 실라잔 등의 표면처리제를 이용하여 실라놀기, 알콕시실릴기 등을 갖는 기판의 표면에 카르복실기를 도입한다. 구체적으로는, 우선, 트리에톡시시릴프로필 무수호박산(succinic anhydride)을 N,N－디메틸포름아미드에 용해시키고, 증류수와 4－디메틸아미노피리딘을 첨가하여 16시간동안 실온에서 교반하여 카르복실기를 갖는 실란커플링제를 합성한다. 그 다음으로, 기판을 물/2－프로판올 혼합액중에 담그고, 카르복실기를 갖는 실란커플링제를 첨가한 후, 100℃로 가열하여 6시간동안 반응시킨다. 그 다음으로, 실온에 냉각한 후, 메탄올로 세정하고, 건조한다.
기판을 구성하는 재료로는 메타크릴산 3－트리메톡시실릴프로필-메타크릴산메틸-디비닐벤젠공중합체 등의 유기재료； 실리카, 유리, 알루미나, 탈크, 클레이, 마이카, 아스베스토, 산화티탄, 아연화, 산화철 등의 무기재료 등을 들 수 있다.
실리콘 기상처리에서는, 1, 3, 5, 7－테트라메틸시클로테트라실록산을 이용하여 기판의 표면에 히드로실릴기를 도입한 후, 카르복실기를 갖는 모노머를 반응시킴으로써 기판의 표면에 카르복실기를 도입한다(예를 들면, 일본공표특허공보 평1－54379호, 일본공표특허공보 평1－54380호, 일본공표특허공보 평1－54381호 참조). 구체적으로는, 우선, 기판과 1, 3, 5, 7－테트라메틸시클로테트라실록산을 데시케이터안에 넣고 어스피레이터로 탈기한다. 그 다음으로, 80℃에서 16시간동안 반응시킨 후, 기판을 꺼내어 120℃에서 건조시킨다. 또한, 얻어진 기판을 에탄올중에 담그고, 알릴카르본산을 첨가한 후, 염화백금산의 에탄올용액을 첨가하여 60℃에서 2시간동안 교반한다. 반응이 종료한 후, 에탄올로 세정하고, 감압건조한다.
기판을 구성하는 재료로는 스틸렌-디비닐벤젠공중합체 등의 유기재료 ；마이카, 탈크, 카올린, 알루미나, 산화티탄, 산화아연, 산화철 등의 무기재료 등을 들 수 있다.
카르복실기를 갖는 모노머는 알릴카르본산으로 한정되지 않고, 카르복실기를 갖는 비닐모노머, 아크릴모노머 등이어도 된다.
기판의 표면에 가수분해에 의해 실라놀기를 생성할 수 있는 관능기 및/또는 실라놀기를 도입하는 방법으로는 가수분해에 의해 실라놀기를 생성할 수 있는 관능기를 갖는 폴리머(이하, 가수분해성 폴리머라고 한다)와 알콕시실란을 함유하는 도포액을 기판에 도포하는 방법을 들 수 있다.
가수분해성 폴리머와 알콕시실란을 함유하는 도포액을 기판에 도포하면, 가수분해성 폴리머와 알콕시실란이 가수분해되어 실라놀기가 생성된다. 또한, 실라놀기끼리의 탈수축합에 의해 가수분해성 폴리머가 가교되어 실라놀기가 도입된 가교폴리머층이 형성된다. 구체적으로는, 재료에 도포액을 도포한 후에, 물, 산 또는 알칼리를 도포하거나 가열한다. 또한, 물, 산 또는 알칼리를 재료에 도포한 후에, 도포액을 도포하여도 된다. 나아가, 도포액에 물, 산 또는 알칼리를 혼합하여도 된다. 이 경우, 도포액중에서 가수분해가 일어나기 위해 도포시에 도포액을 적당히 조제하는 것이 바람직하다. 또한, 물, 산 또는 알칼리를 이용하는 경우에는 가열해도 되지만, 통상, 실온에서도 충분히 반응이 진행한다. 또한, 물, 산 또는 알칼리를 이용하지 않아도 대기중의 수분에 의해 완만하게 반응이 진행한다.
가수분해에 이용되는 산 또는 알칼리는 가수분해시키는 것이 가능한 것이면 특별히 한정되지 않고, 2종 이상을 혼합해 이용할 수 있고, 수용액으로서 이용하여도 된다.
도포액으로는 유기용매중에 가수분해성 폴리머와 알콕시실란을 용해 또는 분산시킨 것을 이용할 수 있다. 유기용매는 특별히 한정되는 것은 아니지만, 지방족 탄화수소, 방향족 탄화수소, 염소화 탄화수소, 에테르계 용제, 탄소수 1~4, 1~4가의 지방족알코올 알코올계 용제, 에틸셀로솔브, 부틸셀로솔브 등의 셀로솔브계 용제, 디옥산, 초산메틸, 디포름아미드 등을 들 수 있고, 2종 이상을 병용하여도 된다.
도포액중의 가수분해성 폴리머의 농도는 0.001~20중량%인 것이 바람직하고, 0.1~5중량%가 더 바람직하다. 농도가 0.001중량% 미만이면, 1회의 처리로 충분한 효과를 얻을 수 없는 경우가 있고, 20중량%를 넘으면, 도포성 등이 저하되는 경우가 있다.
또한, 알콕시실란에 대한 가수분해성 폴리머의 중량비는 0.01%~20%인 것이 바람직하고, 0.2%~5%가 더 바람직하다. 중량비가 0.01중량% 미만이면, 가교폴리머층의 강도가 불충분하게 되는 경우가 있고, 20%를 넘으면, 가교폴리머층에 도입되는 실라놀기의 양이 불충분하게 되는 경우가 있다.
도포액을 도포하는 방법으로는 특별히 한정되는 것은 아니지만, 침지도포법, 스프레이도포법, 스핀캐스트법 등을 들 수 있다.
기판을 구성하는 재료로는, PP(폴리프로필렌), 폴리카보네이트(polycarbonate), PET(폴리에틸렌테레프탈레이트), PEEK, 불소계 수지, 폴리스티렌, 염화비닐 등의 유기재료； 금, 티탄, 알루미늄, 철, 동, 스텐레스, 알루미나, 산화티탄, 산화아연 등의 무기재료 등을 들 수 있다.
가수분해성 폴리머는 가수분해에 의해 실라놀기를 생성할 수 있는 관능기를 갖는 폴리머이면 특별히 한정되는 것은 아니지만, 일반식
(식중, R1는 수소원자 또는 메틸기이며, R2는 탄소수가 1~6의 알킬렌기, 바람직하게는 프로필렌기이며, R3, R4 및 R5는 각각 독립하여 탄소수가 1~6의 알콕실기, 바람직하게는 메톡실기 또는 에톡실기이다.)
로 나타내어지는 모노머(A－1)를 중합하여 얻어지는 호모폴리머 또는 코폴리머(이하, 폴리머(A)라고 한다)를 이용할 수 있다. 이 때, 모노머(A－1)를 2종이상 이용하여도 된다.
또한, 폴리머(A)를 합성할 때에, 일반식
(식중, R6는 수소원자 또는 메틸기이며, R7는 탄소수가 1~18의 직쇄상, 분기상 또는 환상의 알킬기, 바람직하게는 탄소수 1~6의 알킬기, 특히 바람직하게는 메틸기이다.)
로 나타내어지는 모노머(A－2)를 공중합하여도 된다. 이 때, 모노머(A－2)를 2종이상 이용하여도 된다.
또한, 폴리머(A)를 합성할 때에, 일반식
(식중, R8는 수소원자 또는 메틸기이며, R9는 탄소수가 1~6의 알킬렌기, 바람직하게는 에틸렌기, 프로필렌기 또는 2－히드록시 프로필렌기이며, X는 일반식
(식중, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17 및 R18는 각각 독립하여 탄소수가 1~6의 직쇄 또는 분기상의 알킬기, 바람직하게는 메틸기이다.)
로 나타내어지는 관능기(X－1), 일반식
(식중, R19, R20, R21, R22, R23 및 R24는 각각 독립하여 탄소수가 1~6의 직쇄 또는 분기상의 알킬기, 바람직하게는 메틸기이며, R25는 탄소수가 1~6의 직쇄 또는 분기상의 알킬기, 바람직하게는 부틸기이며, x는 양의 정수이다.)
로 나타내어지는 관능기(X－2) 또는 일반식
(식중, R26, R27, R28, R29, R30 및 R31는 각각 독립하여 탄소수가 1~6의 직쇄 또는 분기상의 알킬기, 바람직하게는 메틸기이며, R32는 탄소수가 1~6의 알킬렌기, 바람직하게는 에틸렌기, 프로필렌기 또는 2－히드록시 프로필렌기이며, R33는 수소원자 또는 메틸기이며, y는 양의 정수이다.)
로 나타내어지는 관능기(X－3)이다.)
로 나타내어지는 모노머(A－3)를 공중합하여도 된다. 나아가, X가 관능기(X－2) 또는 (X－3)인 경우, 모노머(A－3)는 분자량이 1000~100000인 것이 바람직하고, 2000~20000이 특히 더 바람직하다. 이 때, 모노머(A－3)를 2종이상 이용하여도 된다.
또한, 폴리머(A)를 합성할 때에, 일반식
(식중, R34는 수소원자 또는 메틸기이며, R35는 탄소수가 1~6의 알킬렌기, 바람직하게는 에틸렌기 또는 프로필렌기이며, Y는 일반식
(식중, R36, R37 및 R38는 각각 독립하여 탄소수가 1~6의 알킬기, 바람직하게는 메틸기이며, Z－는 할로겐화물 이온 또는 유기산 혹은 무기산의 공역이온이다.)
로 나타내어지는 관능기(Y－1) 또는 일반식
(식중, R39 및 R40는 각각 독립하여 탄소수가 1~6의 알킬기, 바람직하게는 메틸기이다.)
로 나타내어지는 관능기(Y－2)이다.)
로 나타내어지는 모노머(A－4)를 공중합하여도 된다. 이 때, 모노머(A－4)를 2종 이상 이용하여도 된다.
즉, 폴리머(A)를 합성할 때에, 모노머(A－1)와 함께 모노머(A－2), 모노머(A－3) 및 모노머(A－4)의 적어도 하나를 공중합하여도 된다.
폴리머(A)를 합성할 때에 이용되는 모든 모노머중의 모노머(A－1)의 함유량이 40~85중량%인 것이 바람직하다. 이 함유량이 40중량% 미만이면, 가교밀도가 저하되고 친수화의 효과가 충분히 지속하지 않는 경우가 있고, 85중량%를 넘으면, 가교폴리머층의 균일성이 저하되는 경우가 있다.
또한, 폴리머(A)를 합성할 때에 이용되는 모든 모노머중의 모노머(A－2)의 함유량이 1중량% 이상인 것이 바람직하고, 10중량%이상이 더 바람직하다. 이 함유량이 1중량% 미만이면, 가교폴리머층의 내수성이 저하하는 경우가 있다. 또한, 폴리머(A)를 합성할 때에 이용되는 모든 모노머중의 모노머(A－2)의 함유량이 75중량% 이하인 것이 바람직하고, 60중량% 이하가 더 바람직하다. 이 함유량이 75중량%를 넘으면, 폴리머(A)가 알코올계 용매에 난용성이 되는 경우가 있다.
또한, 폴리머(A)를 합성할 때에 이용되는 모든 모노머중의 모노머(A－3)의 함유량이 1중량% 이상인 것이 바람직하고, 5중량%이상이 더 바람직하다. 이 함유량이 1중량% 미만이면, 가교폴리머층의 내수성이 저하되는 경우가 있다. 나아가, 폴리머(A)를 합성할 때에 이용되는 모든 모노머중의 모노머(A－3)의 함유량이 70중량% 이하인 것이 바람직하고, 60중량% 이하가 더 바람직하다. 이 함유량이 70중량%을 넘으면, 폴리머(A)가 알코올계 용매에 난용성이 되는 경우가 있다.
또한, 모노머(A－1), 모노머(A－2) 및 모노머(A－3)의 총중량에 대한 모노머(A－4)의 중량의 비가 0.01~1인 것이 바람직하고, 0.05~0.5가 더 바람직하다. 이 비가 0.01미만이면, 가교폴리머층의 유연성이 저하하는 경우가 있고, 1을 넘으면, 가교폴리머층의 내수성이 저하되는 경우가 있다.
폴리머(A)의 수평균분자량은 올리고머 이상의 중합도를 가지고 있으면 특별히 한정되는 것은 아니지만, 2000~150000인 것이 바람직하다. 수평균분자량이 2000미만이면, 가교폴리머층을 형성하는 시간이 길어지는 경우가 있고, 150000을 넘으면, 도포액의 점도가 높아지고 도포성이나 작업성이 저하되는 경우가 있다.
한편, 폴리머(A)의 구체적인 예 및 제조방법은, 예를들어, 일본공개특허공보 평11－302129호 등에 개시되어 있다.
또한, 가수분해성 폴리머는, 일반식
(식중, R1는 탄소수가 1~22의 알킬기 또는 페닐기, 바람직하게는, 메틸기이다.)
로 나타내어지는 구성단위(B－1)를 갖는 호모폴리머 또는 코폴리머(이하, 폴리머(B)라고 한다)를 이용할 수 있다. 이 때, 폴리머(B)는 구성단위(B－1)를 2종이상 가져도 된다.
또한, 폴리머(B)는, 일반식
(식중, R2 및 R3는 각각 독립하여 탄소수가 1~22의 알킬기 또는 페닐기, 바람직하게는, 메틸기이다.)
로 나타내어지는 구성단위(B－2)를 가져도 된다. 이 때, 폴리머(B)는 구성단위(B－2)를 2종이상 가져도 된다.
폴리머(B)중의 구성단위(B－1)의 함유량이 1~90중량%인 것이 바람직하다. 이 함유량이 1중량% 미만이면, 가교밀도가 저하되고 친수화의 효과가 충분히 지속되지 않는 경우가 있고, 90중량%를 넘으면, 가교폴리머층의 균일성이 저하되는 경우가 있다.
또한, 폴리머(B)중의 구성단위(B－2)의 함유량이 10~99중량%인 것이 바람직하다. 이 함유량이 10중량% 미만이면, 가교폴리머층의 균일성이 저하되는 경우가 있고, 99중량%를 넘으면, 가교밀도가 저하되고 친수화의 효과가 충분히 지속되지 않는 경우가 있다.
폴리머(B)의 수평균분자량은 올리고머 이상의 중합도를 가지고 있으면, 특별히 한정되는 것은 아니지만, 2000~50만인 것이 바람직하다. 수평균분자량이 2000 미만이면, 가교폴리머층을 형성하는 시간이 길어지는 일이 경우가 있고, 50만을 넘으면, 도포액의 점도가 높아지고 도포성이나 작업성이 저하되는 경우가 있다.
가수분해성 폴리머로서 폴리머(A) 및 폴리머(B)를 병용하여도 되고, 가수분해성 폴리머와 비가수분해성 폴리머를 병용하여도 된다. 비가수분해성 폴리머로는, 특별히 한정되는 것은 아니지만, 가수분해에 의해 실라놀기를 생성할 수 있는 관능기를 갖지 않는 폴리머(A), 폴리머(B) 등을 들 수 있다.
기판의 표면에 실라놀기를 도입하는 방법으로는 실리콘 수지를 포함한 도포액을 기판에 도포함으로써 실라놀기를 갖는 실리콘 수지를 포함한 막을 형성하는 방법을 들 수 있다.
실라놀기를 갖는 실리콘 수지를 포함하는 막은 물의 접촉각이 3~8°인 것이 바람직하다. 물의 접촉각이 3°미만이면 막을 형성하는 것은 곤란하고, 물의 접촉각이 8°를 넘는 막을 형성하면, 기판의 표면에 포스포릴콜린 유사기를 고밀도로 도입할 수 없게 되는 경우가 있다.
도포액에 포함되는 실리콘 수지는 특별히 한정되는 것은 아니지만, 일반식
(식중, R1 및 R2는 각각 독립하여 탄소수가 1~8의 알킬기이며, n는 1~4의 정수이며, n가 1 또는 2인 경우, 복수의 R2는 동일해도 되고 상이해도 되며, n가 2또는 3인 경우, 복수의 R1는 동일해도 되고 상이해도 된다.)
로 나타내어지는 알콕시실란을 가수분해한 후, 축합함으로써 얻어지는 수지를 들 수 있고, 2종 이상을 병용하여도 된다. 이 때, 물의 접촉각이 3~8°인 막에 포함되는 실라놀기를 갖는 실리콘 수지는 도포액에 포함되는 실리콘 수지와 동일해도 되고 상이해도 된다.
도포액에 포함되는 실리콘 수지의 시판품으로는 후레세라 R(fresera R)(파나소닉전공사 제품) 등을 들 수 있다.
도포액에 포함되는 유기용매로는, 특별히 한정되는 것은 아니지만, 지방족 탄화수소, 방향족 탄화수소, 염소화 탄화수소, 에테르계 용제, 탄소수 1~4, 1~4가의 지방족알코올 알코올계 용제, 에틸셀로솔브, 부틸셀로솔브 등의 셀로솔브계 용제, 디옥산, 초산메틸, 디포름아미드 등을 들 수 있고, 2종 이상을 병용하여도 된다..
도포액중의 실리콘 수지의 농도는 0.001~1중량%인 것이 바람직하고, 0.1~1중량%가 더 바람직하다. 농도가 0.001중량% 미만이면, 균일한 막이 형성되지 않는 경우가 있고, 20중량%를 넘으면, 도포성 등이 저하되는 경우가 있다.
도포액을 도포하는 방법은, 특별히 한정되는 것은 아니지만, 침지도포법, 스프레이도포법, 스핀캐스트법 등을 들 수 있다.
기판을 구성하는 재료로는, 특별히 한정되는 것은 아니지만, 폴리카보네이트(polycarbonate), PET(폴리에틸렌테레프탈레이트), 폴리스티렌, 아크릴 수지 등의 유기재료； 금, 티탄, 알루미늄, 철, 동, 스텐레스, 알루미나, 산화티탄, 산화아연 등의 무기재료 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, 표면개질제는 분자량이 255~549인 것이 바람직하고, 255~283이 더 바람직하다. 이로써, 포스포릴콜린 유사기를 고밀도로 기판의 표면에 도입할 수 있어 생체물질의 흡착을 억제할 수 있다.
또한, 표면개질제가 갖는 반응성 관능기에 대해 반응성을 갖는 관능기는 특별히 한정되지 않는다. 구체적으로는, 아미노기, 히드록실기에 대해 반응성을 갖는 관능기로서는 카르복실기, 알데히드기 등을 들 수 있지만, 반응성이 높다는 점에서는 카르복실기가 바람직하다. 또한, 알데히드기, 카르복실기에 대해 반응성을 갖는 관능기로서는 아미노기, 히드록실기 등을 들 수 있지만, 반응성이 높다는 점에서 아미노기가 바람직하다. 나아가, 가수분해에 의해 실라놀기를 생성할 수 있는 관능기 또는 실라놀기에 대해 반응성을 갖는 관능기로서는 가수분해에 의해 실라놀기를 생성할 수 있는 관능기 또는 실라놀기를 들 수 있다.
또한, 표면개질제로는 반응성 관능기가 스페이서를 통하여 포스포릴콜린 유사기본에 결합되어 있는 것이 바람직하다. 스페이서는, 특별히 한정되는 것은 아니지만, 메틸렌기, 옥시에틸렌기, 아미노기를 1개 이상 갖는 알킬렌기 등을 들 수 있다.
이하, 표면개질제에 대하여 구체적으로 설명한다.
(아미노기를 갖는 표면개질제)
아미노기를 갖는 표면개질제로서는, 특별히 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면, 일본공개특허공보 제2006－7203호, 일본공개특허공보 제2006－7204호에 개시되어 있는 화합물 등을 들 수 있지만, 그 중에서도, 일반식(2)
(식중, R1, R2 및 R3는 각각 독립하여 탄소수가 1~6의 알킬기이며, A는 이미노기, 에스테르결합 또는 아미드결합이며, B는 탄소수가 1~3의 알킬렌기, 탄소수가 1~3의 폴리옥시에틸렌기 또는 알릴렌기이며, m은 2~6의 정수, n은 1 또는 2이다.)
로 나타내어지는 화합물이 바람직하다.
A가 이미노기인 경우, 일반식(2)로 나타내어지는 화합물은, 예를 들면, 글리세로포스포릴콜린기를 과요오드산(periodic acid)에 의해 산화시켜 알데히드기를 갖는 포스포릴콜린기 유도체를 합성한 후 아미노기를 갖는 화합물과 축합시킴으로써 합성할 수 있다. 또한, A가 아미드결합 또는 에스테르결합인 경우, 일반식(2)로 나타내어지는 화합물은, 예를 들면, 글리세로 포스포릴콜린기를 과요오드산 및 3염화루테늄에 의해 산화시키는 방법으로 카르복실기를 갖는 포스포릴콜린기 유도체를 합성한 후, 아미노기 또는 히드록실기를 갖는 화합물과 축합시킴으로써 합성할 수 있다.
A가 아미드 결합 또는 에스테르 결합인 경우, 일반식(2)로 나타내어지는 화합물은, 예를 들면, 글리세로포스포릴콜린기를 과망간산 및 염산에 의해 산화시키고 카르복실기를 갖는 포스포릴콜린기 유도체를 합성한 후, 아미노기 또는 히드록실기를 갖는 화합물과 축합시킴으로써 합성할 수 있다.
다음으로, 일반식(2)로 나타내어지는 화합물의 제조방법을 구체적으로 설명한다.
(표면개질제 A의 제조예)
우선, 구조식(1)
로 나타내어지는 L-α-글리세로포스포릴콜린기(시판품)을 증류수에 용해시키고, 빙수욕중에서 냉각한 후, 과요오드산나트륨(sodium periodate)을 첨가하여 5시간동안 교반한다. 나아가, 감압농축 및 감압건조를 실시한 후, 메탄올로 추출함으로써, 구조식(2)
로 나타내어지는 포스포릴콜린기 유도체가 얻어진다.
그 다음으로, 구조식(2)로 나타내어지는 포스포릴콜린기 유도체를 메탄올에 용해시킨 후, 에틸렌 디아민을 첨가하여 실온에서 교반한다. 나아가, 빙수욕중에서 냉각한 후, 시아노트리히드로붕소화나트륨을 첨가하고, 실온으로 되돌려 16시간동안 교반한다. 또한, 반응용기에는 건조질소를 계속 흘려보낸다. 그 다음으로, 여과에 의해 침전을 제거한 후, 감압농축 및 감압건조를 실시함으로써, 구조식(3)
로 나타내어지는 표면개질제 A가 얻어진다.
(표면개질제 B의 제조예 1)
우선, L-α-글리세로포스포릴콜린기의 수용액을 빙수욕중에서 냉각한 후, 과요오드산나트륨 및 3염화루테늄을 첨가하여 3시간동안 교반한다. 그 다음으로, 메탄올을 첨가하고, 30분간 더 교반한 후, 여과에 의해 침전을 제거하고, 감압농축 및 감압건조를 실시함으로써, 구조식(4)
로 나타내어지는 포스포릴콜린기 유도체가 얻어진다.
그 다음으로, 구조식(4)로 나타내어지는 포스포릴콜린기유도체의 메탄올 용액에 에틸렌 디아민을 첨가한 후, 트리아진형 탈수축합제(DMT－MM)를 첨가하고, 3시간동안 교반한다. 나아가, 여과에 의해 침전을 제거하고, 감압농축 및 감압건조를 실시함으로써, 구조식(5)
로 나타내어지는 표면개질제 B가 얻어진다.
(표면개질제 B의 제조예 2)
우선, L-α-글리세로포스포릴콜린기를 빙수욕중에서 냉각하면서, 염산에 용해시킨 후, 과망간산칼륨을 첨가하여 3시간동안 교반한다. 그 다음으로, 메탄올을 첨가하고, 30분간 더 교반한 후, 여과에 의해 침전을 제거하고, 감압농축 및 감압건조를 실시함으로써 구조식(4)로 나타내어지는 포스포릴콜린기 유도체가 얻어진다.
그 다음으로, 구조식(4)로 나타내어지는 포스포릴콜린기 유도체의 메탄올 용액에 에틸렌디아민을 첨가한 후, 트리아진형 탈수축합제(DMT－MM)를 첨가하여 3시간동안 교반한다. 나아가, 여과에 의해 침전을 제거하고, 감압농축 및 감압건조함으로써, 구조식(5)로 나타내어지는 표면개질제 B가 얻어진다.
표면에 카르복실기를 갖는 기판과 아미노기를 갖는 표면개질제는 일반적인 반응에 의해 축합시킴으로써 아미드 결합을 형성한다. 구체적으로는, N－히드록시숙신이미드, 1－에틸-3－(3－디메틸아미노프로필) 카르보디이미드 용액에 기판을 침지하고, 입자의 카르복실기를 활성에스테르화시킨 후 표면개질제를 첨가한다.
표면에 알데히드기를 갖는 기판과 아미노기를 갖는 표면개질제는 일반적인 반응에 의해 축합시킴으로써 이미노 결합을 형성한다. 구체적으로는, 기판 및 표면개질제를 메탄올중 실온에서 6시간 방치한 후, 시아노트리히드로붕소산나트륨을 0℃에서 첨가하고, 하룻밤동안 가열, 교반한다. 한편, 반응용매로는 메탄올 이외에도, 물, 에탄올, 2－프로판올 등의 프로톤성 용매를 사용할 수 있지만, 메탄올을 이용한 경우의 도입율이 높은 경향이 있다.
(히드록실기를 갖는 표면개질제)
히드록실기를 갖는 표면개질제로서는, 특별히 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면, L-α-글리세로포스포릴콜린기 등을 들 수 있다. 히드록실기를 갖는 표면개질제의 제조방법으로는, 예를 들면, 구조식(2)로 나타내어지는 포스포릴콜린기 유도체 또는 구조식(4)로 나타내어지는 포스포릴콜린기 유도체를 수소화붕소나트륨 등에 의해 환원하는 방법을 들 수 있다.
표면에 카르복실기를 갖는 기판과 히드록실기를 갖는 표면개질제는 일반적인 반응에 의해 축합시킴으로써 에스테르 결합을 형성한다. 구체적으로는, 브롬화시안을 이용하여 표면개질제의 히드록실기를 활성화시킨 후 기판을 침지한다.
표면에 알데히드기를 갖는 기판과 히드록실기를 갖는 표면개질제는 일반적인 반응에 의해 부가시킴으로써 아세탈 결합을 형성한다. 구체적으로는, 기판 및 표면개질제를 메탄올중 실온에서 6시간동안 방치한 후, 시아노트리히드로붕소산나트륨을 0℃에서 첨가하고, 하룻밤동안 가열, 교반한다. 한편, 반응용매는 메탄올 이외에도, 물, 에탄올, 2－프로판올 등의 프로톤성 용매를 사용할 수 있지만, 메탄올을 이용했을 경우의 도입율이 높은 경향이 있다.
(알데히드기를 갖는 표면개질제)
알데히드기를 갖는 표면개질제로서는, 특별히 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면, 일본공개특허공보 제2006－11383호에 개시되어 있는 화합물 등을 들 수 있다.
표면에 히드록실기를 갖는 기판과 알데히드기를 갖는 표면개질제는 일반적인 반응에 의해 부가시킴으로써 아세탈 결합을 형성한다. 구체적으로는, 기판 및 표면개질제를 메탄올중 실온에서 6시간동안 방치한 후, 시아노트리히드로붕소산나트륨을 0℃에서 첨가하고, 하룻밤동안 가열, 교반한다. 한편, 반응용매로는 메탄올 이외에도, 물, 에탄올, 2－프로판올 등의 프로톤성 용매를 사용할 수 있지만, 메탄올을 이용했을 경우의 도입율이 높은 경향이 있다.
표면에 아미노기를 갖는 기판과 알데히드기를 갖는 표면개질제는 일반적인 반응에 의해 축합시킴으로써 이미노 결합을 형성한다. 구체적으로는, 기판 및 표면개질제를 메탄올중 실온에서 6시간 방치한 후, 시아노트리히드로붕소산나트륨을 0℃에서 첨가하고, 하룻밤동안 가열 교반한다. 한편, 반응용매는 메탄올 이외에도, 물, 에탄올, 2－프로판올 등의 프로톤성 용매를 사용할 수 있지만, 메탄올을 이용했을 경우의 도입율이 높은 경향이 있다.
(카르복실기를 갖는 표면개질제)
카르복실기를 갖는 표면개질제로서는, 특별히 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면, 일본공개특허공보 제2006－11381호에 개시되어 있는 화합물 등을 들 수 있다.
표면에 히드록실기를 갖는 기판과 카르복실기를 갖는 표면개질제는 일반적인 반응에 의해 축합시킴으로써 에스테르 결합을 형성한다. 구체적으로는, 브롬화시안을 이용하여 표면개질제의 히드록실기를 활성화시킨 후 기판을 침지한다.
표면에 아미노기를 갖는 기판과 카르복실기를 갖는 표면개질제는 일반적인 반응에 의해 아미노기와 카르복실기를 축합시킴으로써 아미드 결합을 형성한다. 구체적으로는, 표면개질제를 N－히드록시숙신이미드, 1－에틸-3－(3－디메틸아미노프로필)카르보디이미드의 용액에 담그고, 카르복실기를 활성에스테르화시킨 후, 기판을 침지한다.
(가수분해에 의해 실라놀기를 생성할 수 있는 관능기 및/또는 실라놀기를 갖는 표면개질제)
가수분해에 의해 실라놀기를 생성할 수 있는 관능기로서는 히드로실릴기, 알콕시실릴기, 할로실릴기, 아실옥시실릴기, 아미노실릴기 등을 들 수 있지만, 친수화제의 안정성, 반응성 등의 관점에서는 탄소수가 1~6인 알콕시실릴기 또는 히드로실릴기가 바람직하다. 가수분해에 의해 실라놀기를 생성할 수 있는 관능기 및/또는 실라놀기를 갖는 표면개질제로는, 특별히 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면, 일본공개특허공보 제2006－11380호에 개시되어 있는 화합물을 들 수 있다.
표면에 가수분해에 의해 실라놀기를 생성할 수 있는 관능기 및/또는 실라놀기를 갖는 기판에 가수분해에 의해 실라놀기를 생성할 수 있는 관능기 및/또는 실라놀기를 갖는 표면개질제를 포함한 도포액을 도포함으로써, 필요에 따라, 가수분해에 의해 실라놀기를 생성할 수 있는 관능기가 가수분해되어 실라놀기가 생성된다. 또한, 표면개질제 유래의 실라놀기와 기판이 표면에 갖는 실라놀기의 탈수축합에 의해 기판의 표면이 개질된다. 구체적으로는, 가수분해에 의해 실라놀기를 생성할 수 있는 관능기를 가수분해할 때에 기판에 도포액을 도포한 후에, 물, 산 또는 알칼리를 도포하거나 가열한다. 또한, 물, 산 또는 알칼리를 기판에 도포한 후에, 도포액을 도포하여도 된다. 나아가, 도포액에, 물, 산 또는 알칼리를 혼합하여도 된다. 이 경우, 도포액중에서 가수분해가 일어나기 때문에, 도포시에 도포액을 적절히 조제하는 것이 바람직하다. 또한, 물, 산 또는 알칼리를 이용하는 경우, 가열해도 되지만, 통상은 실온에서도 충분히 반응이 진행된다. 또한, 물, 산 또는 알칼리를 이용하지 않아도, 대기중의 수분에 의해 완만하게 반응이 진행한다.
가수분해에 이용되는 산 또는 알칼리로는 가수분해시키는 것이 가능한 것이면 특별히 한정되지 않고, 2종 이상 혼합하여 이용할 수 있고 수용액으로 이용하여도 된다.
도포액으로는 유기용매중에 표면개질제를 용해 또는 분산시킨 것을 이용할 수 있다. 유기용매는, 지방족 탄화수소, 방향족 탄화수소, 염소화 탄화수소, 에테르계용제, 탄소수 1~4, 1~4가의 지방족알코올 등의 알코올계 용제, 에틸셀로솔브, 부틸셀로솔브 등의 셀로솔브계 용제, 디옥산, 초산메틸, 디포름아미드 등을 들 수 있다.
도포액중의 표면개질제의 농도는 0.1~30중량%인 것이 바람직하고, 1~10중량%가 더 바람직하다. 농도가 0.1중량% 미만이면, 1회의 도포로 표면개질제를 충분히 도포할 수 없는 경우가 있고, 30중량%를 넘으면, 도포성 등이 저하되는 경우가 있다.
도포액을 도포하는 방법으로는, 특별히 한정되는 것은 아니지만, 침지도포법, 스프레이도포법, 스핀캐스트법 등을 들 수 있다.
본 발명의 바이오칩은, 본 발명의 표면개질기판에 기판이 표면에 갖는 반응성 관능기에 대해 반응성을 갖는 관능기를 갖는 리간드를 반응시킴으로써 제조된다. 이로써, 기판의 표면에 리간드 및 포스포릴콜린 유사기를 고밀도로 도입할 수 있다. 그 결과, 목적물질의 포착효율이 뛰어남과 동시에 목적물질 이외의 생체물질의 흡착을 억제할 수 있는 바이오칩을 얻을 수 있다.
본 발명에 있어서, 리간드가 갖는 반응성 관능기에 대해 반응성을 갖는 관능기는 특별히 한정되지 않는다. 구체적으로는, 아미노기, 히드록실기에 대해 반응성을 갖는 관능기는 카르복실기, 알데히드기 등을 들 수 있지만, 반응성이 높은 점에서는 카르복실기가 바람직하다. 또한, 알데히드기, 카르복실기에 대해 반응성을 갖는 관능기는 아미노기, 히드록실기 등을 들 수 있지만, 반응성이 높은 점에서는 아미노기가 바람직하다. 나아가, 가수분해에 의해 실라놀기를 생성할 수 있는 관능기 또는 실라놀기에 대해 반응성을 갖는 관능기로서는 가수분해에 의해 실라놀기를 생성할 수 있는 관능기 또는 실라놀기를 들 수 있다. 가수분해에 의해 실라놀기를 생성할 수 있는 관능기로서는 히드로실릴기, 알콕시실릴기, 할로실릴기, 아실옥시실릴기, 아미노실릴기 등을 들 수 있지만, 안정성, 반응성 등의 관점에서는 탄소수가 1~6의 알콕시실릴기 또는 히드로실릴기가 바람직하다.
또한, 리간드와 반응성 관능기는 스페이서를 통하여 결합되고 있는 것이 바람직하다. 스페이서는, 특별히 한정되는 것은 아니지만, 메틸렌기, 옥시에틸렌기, 아미노기를 1개 이상 갖는 알킬렌기 등을 들 수 있다.
리간드는, 특별히 한정되는 것은 아니지만, IgG, IgM, IgA, IgD, IgE, IgY등의 각종 항체； 단백질, 다당류 등의 항원； 글루타치온-S－트란스페라제 등의 효소； 글루타치온 등의 기질； 호르몬 리셉터, 사이토카인 리셉터 등의 리셉터； 펩티드, DNA, RNA, 압타머(aptamer), 프로테인A, 프로테인G, 아비딘, 비오틴； 니트릴로3초산 등의 킬레이트화합물； Ni2 ＋, Co2 ＋, Cu2 ＋, Zn2 ＋, Fe3 ＋ 등의 각종 금속이온 등을 들 수 있다.
리간드가 단백질인 경우, 표면에 알데히드기를 갖는 기판과 단백질의 아미노기는 일반적인 반응에 의해 축합시킴으로써 이미노 결합을 형성한다. 구체적으로는, 기판 및 단백질을 메탄올중 실온에서 6시간동안 방치한 후, 시아노트리히드로붕소산나트륨을 0℃에서 첨가하고 하룻밤동안 가열, 교반한다. 한편, 반응용매로는 메탄올 이외에도, 물, 에탄올, 2－프로판올 등의 프로톤성 용매를 사용할 수 있지만, 메탄올을 이용했을 경우의 도입율이 높은 경향이 있다.
또한, 표면에 카르복실기를 갖는 기판과 단백질의 아미노기는 일반적인 반응에 의해 축합시킴으로써 아미드 결합을 형성한다. 구체적으로는, 기판을 N－히드록시숙신이미드, 1－에틸-3－(3－디메틸아미노프로필)카르보디이미드의 용액에 침지하고, 기판의 카르복실기를 활성에스테르화시킨 후 단백질을 첨가한다.
또한, 표면에 아미노기를 갖는 기판과 단백질의 아미노기는 일반적인 반응에 의해 글루타르알데히드에 의해 축합시킴으로써 이미노 결합을 형성한다. 구체적으로는, 기판(또는 단백질)에 글루타르알데히드를 반응시킨 후 단백질(또는 기판)과 반응시킨다.
또한, 표면에 히드록실기를 갖는 기판과 단백질의 카르복실기는 일반적인 반응에 의해 축합시킴으로써 에스테르 결합을 형성한다. 구체적으로는, 브롬화시안을 이용하여 기판의 히드록실기를 활성화시킨 후 단백질을 첨가한다.
또한, 리간드가 갖는 반응성 관능기에 대해 반응성을 갖는 관능기는 표면개질제가 갖는 반응성 관능기에 대해 반응성을 갖는 관능기와 동일해도 되고 상이해도 된다.
본 발명의 바이오칩의 제조방법은 표면에 반응성 관능기를 갖는 기판에 반응성 관능기에 대해 반응성을 갖는 관능기를 갖는 리간드를 반응시키는 공정과, 리간드를 반응시킨 기판과 반응성 관능기에 대해 반응성을 갖는 관능기 및 일반식
(식중, R1, R2 및 R3는 각각 독립하여 탄소수가 1~6의 알킬기이며, m은 2~6의 정수이고, n은 1 또는 2이다.)
로 나타내어지는 포스포릴콜린 유사기를 갖는 표면개질제를 반응시키는 공정을 가진다. 이로써, 기판의 표면에 리간드 및 포스포릴콜린 유사기를 더욱 고밀도로 도입할 수 있다. 그 결과, 목적물질의 포착효율이 뛰어남과 동시에 목적물질 이외의 생체물질의 흡착을 억제할 수 있는 바이오칩을 얻을 수 있다.
이러한 바이오칩은 리간드에 대해 특이적으로 결합하는 목적물질을 포함하는 액체시료에 침지시킴으로써 목적물질을 선택적으로 포착할 수 있다. 바이오칩으로는, 특별히 한정되는 것은 아니지만, 단백질칩, DNA칩 등을 들 수 있다.
또한, 바이오칩은 혈당센서, BOD센서, DNA센서 등의 바이오센서에 적용할 수 있다. 혈당센서는 글루코스옥시다아제가 표면에 고정화된 센서칩을 가지고, 포도당이 산화되어 생성된 과산화수소를 전기화학분석 또는 비색분석을 이용하여 정량함으로써 혈중의 포도당의 농도를 측정할 수 있다.
실시예
［실시예 1］
폴리스티렌제의 96웰플레이트의 웰을 2－프로판올로 세정한 후, 2－프로판올 0.21ml 및 후레세라 R(파나소닉전공사 제품) 0.09ml로 이루어진 혼합액에 침지시키고, 실온에서 1시간 건조시켜 웰의 표면에 실라놀기를 도입했다.
그 다음으로, 웰을 메탄올로 세정한 후, 3－(Trimethoxy silyl) propyl succininc anhydride) 2mg를 메탄올 0.2ml에 용해시킨 용액을 도포하고, 실온에서 5시간동안 건조시킨 후, 수세하고, 건조시켜, 웰의 표면에 카르복실기를 도입했다.
나아가, N－히드록시숙신이미드 3mg 및 1－에틸-3－(3－디메틸아미노프로필) 카르보디이미드 3mg를 초순수 0.3ml에 용해시킨 후, 염산으로 pH를 4.로에 조정한 액을 웰에 가하여 실온에서 1시간동안 반응시키고, 웰의 표면에 도입된 카르복실기를 활성에스테르화시켰다. 그 다음으로, 항인체 알부민 항체 1mg를 인산 완충 식염수(PBS, Phosphate buffered saline) 0.2ml에 용해시킨 용액을 웰에 가하고 실온에서 1시간동안 반응시키고, 웰의 표면에 항인체 알부민 항체를 도입했다.
그 다음으로, 웰을 PBS로 세정한 후 6mg의 표면개질제 B를 초순수 0.2ml에 용해시킨 후, 염산으로 pH를 7.5로 조정한 액을 웰에 가하여 실온에서 1시간동안 반응시키고, 웰의 표면에 포스포릴콜린기를 도입하여 바이오칩을 얻었다.
［비교예 1］
표면개질제 B 대신에 에탄올아민을 이용하여 웰의 표면에 히드록실기를 도입한 것 이외에는 실시예 1와 마찬가지로 하여 바이오칩을 얻었다.
［시그널의 평가］
실시예 1 및 비교예 1의 바이오칩의 웰에 인체 알부민의 1mg/ml PBS 용액 0.1 ml를 첨가하여 실온에서 1시간동안 반응시켰다. 그 다음으로, 웰을 PBS로 세정한 후, HRP표식 항인체 알부민 항체의 1㎍/ml, PBS용액 0.1ml를 가하여 실온에서 1시간동안 반응시켰다. 나아가, 웰을 PBS로 세정한 후, 기질 TMBZ를 이용하여 발색시험을 실시하고, 파장이 450nm의 흡광도를 측정했다. 그 결과, 실시예 1 및 비교예 1의 바이오칩은 파장이 450nm의 흡광도(시그널)가 동일한 정도인 것을 알 수 있다(도 1 참조). 이로부터, 웰의 표면에 도입된 항인체 알부민 항체에 인체 알부민을 통하여 고정화된 HRP표식 항인체 알부민 항체의 양이 동일한 정도인 것으로 추측된다.
［노이즈의 평가］
실시예 1 및 비교예 1의 바이오칩의 웰에 PBS 1ml를 첨가하여 실온에서 1시간동안 보관했다. 그 다음으로, 웰을 PBS로 세정한 후, HRP표식 항인체 알부민 항체의 1㎍/ml PBS용액 0.1ml를 더해 실온에서 1시간동안 반응시켰다. 나아가, 웰을 PBS로 세정한 후, 기질 TMBZ를 이용하여 발색 시험을 실시하고, 파장이 450nm의 흡광도를 측정했다. 그 결과, 실시예 1의 바이오칩은 파장이 450nm의 흡광도(노이즈)가 비교예 1의 바이오칩의 1/2 정도인 것을 알 수 있다(도 1 참조). 이로부터, 실시예 1의 바이오칩은 웰의 표면에 고정화된 HRP표식 항인체 알부민 항체의 양이 비교예 1의 바이오칩의 1/2정도인 것이 추측된다. 이 때문에, 실시예 1의 바이오칩은 웰의 표면에 포스포릴콜린기가 고밀도로 도입되어 있기 때문에, 단백질흡착의 억제 효과가 높다고 생각할 수 있다.
이상의 결과로부터, 실시예 1의 바이오칩은 비교예 1의 바이오칩보다 S/N비가 큰 것을 알 수 있었다.
본국제출원은 2009년 3월 2일에 일본국에 출원된 일본특허출원 제2009－47518호에 근거하여 우선권을 주장하는 것으로서, 일본특허출원 제2009－47518호의 모든 내용을 본국제출원에 원용한다.
Claims (7)
- 표면에 반응성 관능기를 갖는 기판에 상기 반응성 관능기에 대해 반응성을 갖는 관능기 및 일반식
(식중, R1, R2 및 R3는 각각 독립하여 탄소수가 1이상 6이하의 알킬기이고, m은 2이상 6이하의 정수이고, n은 1 또는 2이다.)
로 나타내어지는 기를 갖는 화합물을 반응시켜 제조되는 것을 특징으로 하는 표면개질기판. - 제 1 항에 있어서,
상기 반응성 관능기는 아미노기, 히드록실기, 알데히드기, 카르복실기, 가수분해에 의해 실라놀기를 생성할 수 있는 관능기 및 실라놀기로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 표면개질기판. - 제 1 항에 기재된 표면개질기판에 상기 반응성 관능기에 대해 반응성을 갖는 관능기를 갖는 리간드를 반응시켜 제조되는 것을 특징으로 하는 바이오칩.
- 표면에 반응성 관능기를 갖는 기판에 상기 반응성 관능기에 대해 반응성을 갖는 관능기를 갖는 리간드를 반응시키는 공정과,
상기 리간드를 반응시킨 기판과 상기 반응성 관능기에 대해 반응성을 갖는 관능기 및 일반식
(식중, R1, R2 및 R3는 각각 독립하여 탄소수가 1이상 6이하의 알킬기이고, m은 2이상 6이하의 정수이고, n은 1 또는 2이다.)
로 나타내어지는 기를 갖는 화합물을 반응시키는 공정을 갖는 것을 특징으로 하는 바이오칩의 제조방법. - 제 4 항에 기재된 바이오칩의 제조방법을 이용하여 제조된 것을 특징으로 하는 바이오칩.
- 제 3 항 또는 제 5 항에 기재된 바이오칩을 구비하는 것을 특징으로 하는 바이오센서.
- 제 6 항에 기재된 바이오센서를 이용하여 상기 리간드에 대해 특이적으로 결합하는 물질을 분석하는 것을 특징으로 하는 분석방법.
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