JP5150890B2 - ポリマー被覆粒子 - Google Patents
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Description
川口春馬 監修:ナノ粒子・マイクロ粒子の最先端技術、シーエムシー出版、東京 (2004)
(a) チタニウムアルコキシドを加水分解率20〜75%で加水分解処理する工程、
(b) 得られた加水分解生成物を1〜18時間縮合重合する工程、及び
(c) 得られた重合生成物を分散処理する工程
を含む、前記方法。
R2a、R2b及びR2cは、それぞれ順に、−X1a−R3a、−X1b−R3b及び−X1c−R3cで示される基を表し、
ここでX1a、X1b及びX1cは、それぞれ独立して、同一又は異なって、置換基を有していてもよいフェニル基又は−C(O)−、−C(O)O−、−O−若しくは−S−で示される基を表し、
R3aは、次式(2):
で示される基を表し、
R3bは、−(CH2)j−R7
(jは2〜18の整数を表し、R7は水素原子又はOR7’(R7’は脂肪族炭化水素基又は芳香族炭化水素基を表す。)
で示される基を表し、
R3cは、−(CH2)k−R8
(kは2〜18の整数を表し、R8は、アルコキシシリル基、ジアルコキシシリル基又はトリアルコキシシリル基を表す。)
で示される基を表し、
a1は0.40〜0.95、b1は0.03〜0.40、c1は0.02〜0.20を表す。〕
で示されるポリマーを挙げることができ、さらには、下記式(3):
で示されるポリマーを挙げることができる。上記ホスホリルコリン基含有ポリマーとしては、さらに下記式(4):
で示される化合物を含むポリマーを挙げることもできる。
1.酸化チタン粒子の製造方法
本発明の製造方法は、ゾル−ゲル法を用いて、平均粒子径10〜40nmの酸化チタン粒子を製造する方法であって、(a)チタニウムアルコキシドを加水分解率20〜75%で加水分解処理する工程、(b)得られた加水分解生成物を1〜18時間縮合重合する工程、及び、(c)得られた重合生成物を分散処理する工程を含むことを特徴とする。以下、各工程について説明する。
本工程においては、原料化合物となるチタニウムアルコキシドの加水分解処理を特定の加水分解率で行う。
(2) 縮合重合工程(エージング工程)
本工程においては、得られた加水分解生成物の縮合重合を特定時間行う。
(3) 分散工程
本工程においては、得られた重合生成物を分散処理する。分散処理することにより、粒子状の酸化チタンを得ることができる。
本発明の製造方法においては、以上の工程を行うことにより、平均粒子径10〜40nm(好ましくは20〜40nm、より好ましくは20nm)という微小粒径範囲の酸化チタン粒子を容易に調製することができる。当該粒径範囲の酸化チタン粒子であれば、その比重の大きさに関わらず、より安定して各種水系又は有機系媒体に分散させることができる。なお、本発明でいう平均粒子径は、限定はされないが、動的光散乱(DLS)を用いて測定された粒子径を意味することが好ましい。
本発明の製造方法においては、上述した各種工程以外にも適宜他の工程を含むことができる。例えば、所定の目開き(例えば1μm以下、好ましくは0.45μm以下)のフィルターを用いて濾過する工程や、適当な媒体により希釈する工程などが挙げられる。なお、上記濾過工程は、例えば、前述した分散処理工程と交互に行ってもよい。これらの工程により、効率的に粒径のより均一な酸化チタン粒子を得ることができる。
2.ポリマー被覆粒子
本発明のポリマー被覆粒子は、金属酸化物粒子又は金属粒子の表面がホスホリルコリン基含有ポリマーにより被覆されてなることを特徴とする。なお、以下においては当該被覆のためのポリマーを「被覆ポリマー」と称することがある。
R2a、R2b及びR2cは、それぞれ順に、−X1a−R3a、−X1b−R3b及び−X1c−R3cで示される基を表し、
ここでX1a、X1b及びX1cは、それぞれ独立して、同一又は異なって、置換基を有していてもよいフェニル基又は−C(O)−、−C(O)O−、−O−若しくは−S−で示される基を表し、
R3aは、次式(2):
で示される基を表し、
R3bは、−(CH2)j−R7
(jは2〜18の整数を表し、R7は水素原子又はOR7’(R7’は脂肪族炭化水素基又は芳香族炭化水素基を表す。)で示される基を表し、
R3cは、−(CH2)k−R8
(kは2〜18の整数を表し、R8は、アルコキシシリル基、ジアルコキシシリル基又はトリアルコキシシリル基を表す。)
で示される基を表し、a1は0.40〜0.95、b1は0.03〜0.40、c1は0.02〜0.20を表す。
で表されるモノマー構成単位(メタクリル酸エステル)由来のポリマーが好ましく挙げられる。
で表される構成単位(p-ニトロフェニルオキシカルボニル(ポリ)オキシエチレンメタクリレート(MEONP))由来のポリマーが好ましく挙げられる。上記式(1)又は(3)等の3元共重合体に、上記式(4)のモノマー構成単位を含有するよう重合させて4元共重合体を得ることができる。dの値が上記範囲内であれば、活性エステル基との置換反応により所望の親和性物質を十分量結合させることができる。この場合、親和性物質としては、MEONPのカルボニル基と結合し得るアミノ基を有する物質であることが好ましく、例えば、当該アミノ基を有するタンパク質(抗体タンパク質、レセプタータンパク質等)、核酸及び糖などが挙げられる。なお、dの値は、上記4元共重合体を構成する全モノマー構成単位数に対する上記式(4)の構成単位数の比を示す。但し、a1、b1、c1(又はa2、b2、c2)及びdの合計値(a1+b1+c1+d又はa2+b2+c2+d)は、1を超えないものとする。
3.被験試料中の所定の物質の分離方法
(1) 分離方法
本発明は、被験試料に含まれる所定の物質を分離する方法であって、被験試料中に、上記親和性物質担持ポリマー被覆粒子を添加する工程を含むことを特徴とする上記分離方法を含むことができる。
本発明の物質分離用キットは、上記親和性物質担持ポリマー被覆粒子を含むことを特徴とする。当該キットは、上記分離方法に好ましく用いることができる。
4.疾患の診断用キット
(1) 診断方法
本発明は、患者由来の被験試料に含まれる所定の生体分子を検出することにより疾患の種類及び/又は病状を診断する方法であって、被験試料中に、上記親和性物質担持ポリマー被覆粒子を添加する工程を含むことを特徴とする上記診断方法を含むことができる。
本発明の疾患診断用キットは、上記親和性物質担持ポリマー被覆粒子を含むことを特徴とする。当該キットは、上記診断方法に好ましく用いることができる。
<材料>
チタニウムテトライソプロポキシド(TiPr)
メトキシエタノール(MeE)
<方法>
(i) 窒素雰囲気のグローボックス中にてTiPr−MeE混合溶液6mL(TiPr:MeE=1:2)を調製した。
(iv) エージング処理後、約1g/mL強(そのうちの約四割程度が酸化チタン)の密度を持つゲルをメトキシエタノール溶液によって1/100倍に希釈したのち、超音波処理を行い凝集体となっている粒子を分散させ酸化チタンナノ粒子懸濁液50mLを調製した。
(1) 表面修飾用のポリマー1の合成
<材料>
2-メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン(MPC)
n-ブチルメタクリレート(BMA)
3-メタクリロイルトリメトキシシラン(MPTMS)
アゾイソブチロニトリル(AIBN)
エタノール
<方法>
モノマー濃度0.5mol/mL(MPC:2.2138g,BMA:0.9864g,MPTMS:0.1874g)
開始剤濃度0.01mol/mL(AIBN:49.6mg)
溶媒としてエタノール30mLを用い、ナス型フラスコ中で合成を行った。溶媒に対してアルゴン置換を行った後、モノマーを仕込み、開始剤を添加して、60℃で6時間、ラジカル重合法によって合成を行った。再沈殿溶媒はクロロホルム−エーテル混合溶媒(4:6)を用いた。凍結乾燥によって溶媒を除き、ポリマーを獲得した。
(ポリマー1+抗体導入用の足場)
<材料>
ポリマー1の合成用の材料
p-ニトロフェニルオキシカルボニル-ポリオキシエチレンメタクリレート(MEONP(純度92%))
<方法>
重合反応条件は(1)と同じである。
上記の組成は、ポリマーへの粒子の固定化量・粒子表面上の活性エステル基の量・ポリマーの親水性という三つの要素から決定した。
<材料>
酸化チタンナノ粒子懸濁液1mg/mL
リン脂質ポリマー溶液0.5mg/mL
塩酸
<方法>
(i) 酸化チタンナノ粒子懸濁液の終濃度1mg/mL、表面修飾用ポリマーの終濃度 0.5mg/mLとし、pHが約2となるよう塩酸によって調整した溶液50mLで60℃、12時間のシランカップリング反応を行った。
ポリマー被覆酸化チタンナノ粒子を水中に分散させた際に図3に示すように極めて高い分散性を示し、透明な液体を得た。測定に用いた試料はそれぞれTiが0.5〜0.8mg/mlになるよう調整した。
<材料>
表面被覆(ポリマー被覆)済みの酸化チタンナノ粒子
抗体としての抗ウサギIgGヒツジ抗体
リン酸緩衝液(PBS)
<方法>
抗体濃度0.5mg/mL, 表面修飾済みナノ粒子濃度1mg/mL, 溶媒としてリン酸緩衝液を用いて調整した溶液4mLを用いて反応を行った。25℃にて24h反応を行った後、ナノ粒子のみを取り出し、洗浄を行うことで、抗体が担持された(抗体が結合した)ナノ粒子を獲得することができた。
所定量の抗体担持ポリマー被覆酸化チタンナノ粒子が含まれた水分散液に、抗原としてウサギIgGを10μg/mLの濃度で加えた。その後ゆっくり攪拌し、媒体中に凝集して析出するナノ粒子を観察すると伴に、媒体中に含まれる抗原量を測定した。
Claims (12)
- 金属酸化物粒子又は金属粒子の表面がホスホリルコリン基含有ポリマーにより被覆されてなる、ポリマー被覆粒子であって、
該ホスホリルコリン基含有ポリマーが、下記一般式(1):
R 2a 、R 2b 及びR 2c は、それぞれ順に、−X 1a −R 3a 、−X 1b −R 3b 及び−X 1c −R 3c で示される基を表し、
ここでX 1a 、X 1b 及びX 1c は、それぞれ独立して、同一又は異なって、置換基を有していてもよいフェニル基又は−C(O)−、−C(O)O−、−O−若しくは−S−で示される基を表し、
R 3a は、次式(2):
で示される基を表し、
R 3b は、−(CH 2 ) j −R 7
(jは2〜18の整数を表し、R 7 は水素原子又はOR 7 ’(R 7 ’は脂肪族炭化水素基又は芳香族炭化水素基を表す。)
で示される基を表し、
R 3c は、−(CH 2 ) k −R 8
(kは2〜18の整数を表し、R 8 は、アルコキシシリル基、ジアルコキシシリル基又はトリアルコキシシリル基を表す。)
で示される基を表し、
a 1 は0.40〜0.95、b 1 は0.03〜0.40、c 1 は0.02〜0.20を表す。〕
で示される構成と、下記一般式(4):
で示される構成とを含むポリマーである、
前記ポリマー被覆粒子。 - 金属酸化物粒子が酸化チタン粒子である、請求項1記載のポリマー被覆粒子。
- 酸化チタン粒子が、平均粒子径10〜40nmの酸化チタン粒子である、請求項2記載のポリマー被覆粒子。
- 酸化チタン粒子が、以下の工程:
(a) チタニウムアルコキシドを加水分解率20〜75%で加水分解処理する工程、
(b) 得られた加水分解生成物を1〜18時間縮合重合する工程、及び
(c) 得られた重合生成物を分散処理する工程
を含む方法により得られるものである、請求項2又は3記載のポリマー被覆粒子。 - ホスホリルコリン基含有ポリマーは、前記一般式(1)で示される構成が下記式(3):
で示される構成であるポリマーである、請求項1〜4のいずれか1項に記載のポリマー被覆粒子。 - ホスホリルコリン基含有ポリマーに、所定の物質と結合し得る親和性物質を担持してなる、請求項1〜5のいずれか1項に記載のポリマー被覆粒子。
- 前記親和性物質が、抗体タンパク質又はレセプタータンパク質である、請求項6記載のポリマー被覆粒子。
- 被験試料に含まれる所定の物質を分離するためのキットであって、請求項6又は7記載のポリマー被覆粒子を含むことを特徴とする、前記キット。
- 患者由来の被験試料に含まれる所定の生体分子を検出するためのキットであって、請求項6又は7記載のポリマー被覆粒子を含むことを特徴とする、前記キット。
- 患者における疾患の種類及び/又は病状の診断に用いられるものである、請求項9記載のキット。
- 被験試料に含まれる所定の物質を分離する方法であって、当該試料中に、請求項6又は7記載のポリマー被覆粒子を添加する工程を含むことを特徴とする、前記方法。
- 患者由来の被験試料に含まれる所定の生体分子を検出する方法であって、当該試料中に、請求項6又は7記載のポリマー被覆粒子を添加する工程を含むことを特徴とする、前記方法。
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