KR20110132449A - (ｏ-아실-ｏ'-알킬 카보네이트 - 치환된 피리딘) 착물에 의한 히알루론산의 개질 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 일반식 R-CO-O-CO-O-R1 및 R2 5C5N의 착물 (O-아실-O'-알킬 카보네이트 - 치환된 피리딘)과 히알루론산의 반응에 의한 히알루론산 유도체의 신규한 제조 방법에 관한 것이다. 상기 반응은 O-아실화된 생성물을 형성하는, 외부 염기 존재 하에 DMSO 내에서 일어난다. 상기 방법은 공지의 유사한 방법과 비교하여 더 높은 치환도 및 더 짧은 반응 시간을 초래한다. 상기 제제가 2 개 이상의 작용기 R(CO-O-CO-O-R1)n를 포함하는 경우, 가교결합된 히알루론산 유도체가 형성된다.

Description

(Ｏ-아실-Ｏ'-알킬 카보네이트 - 치환된 피리딘) 착물에 의한 히알루론산의 개질 방법{A METHOD OF MODIFICATION OF HYALURONIC ACID BY MEANS OF (O-ACYL-O'-ALKYL CARBONATE - SUBSTITUTED PYRIDINE) COMPLEX}
본 발명은 폴리사카라이드의 -OH기가 -O-CO-R기로 치환되는 유도체를 형성하는, 히알루론산의 신규한 개질 방법에 관한 것이다. 이러한 히알루론산의 개질은 유기 염기 존재 하에 극성 비양성자성 매질 내에서 착물 (O-아실-O'-알킬 카보네이트 - 치환된 피리딘)에 의하여 수행된다. 상기 제제가 2 이상의 아실알킬 카보네이트기를 포함하는 경우, 본래 폴리사카라이드에 비하여 더 높은 분자량을 가지는 가교결합된 히알루론산 유도체가 형성된다.
폴리사카라이드는 글리코시드 결합에 의하여 결합되는 단순한 모노사카라이드 (모노머 단위)로 이루어지는 폴리머이다. 이들은 반복 단위의 수에 따라 올리고사카라이드 (2 내지 10 단위) 및 폴리사카라이드 (10 이상의 단위)로 분류된다. 폴리사카라이드의 중요성은 매우 높다. 폴리사카라이드는 영양, 보호, 빌딩 (셀룰로오스, 키틴) 또는 저장( 전분) 기능을 가진다. 폴리머는 일반적으로, 전형적으로 16·103 g.mol-1 내지 16·106 g.mol-1 범위에 속하는 평균 분자량을 특징으로 한다. 반복 단위의 수는 중합도에 따른다.
반복 단위 β-(1,3)-D-글루쿠론산 및 β-(1,4)-N -아세틸-D-글루코사민으로 이루어지는 히알루론산은 중요한 폴리사카라이드이다.
Figure pct00001
이는 분리 방법 및 출발 물질에 따라 5·104 내지 5·106 g.mol-1의 고분자량을 특징으로 한다. 히알루론산 또는 그 염 히알루로난은 결합 조직, 윤활관절액의 필수적인 부분이며, 수화, 프로테오글리칸 구성, 세포 분화, 증식 및 혈관생성과 같은 많은 생물학적 과정에서 중요한 역할을 한다. 이러한 고친수성 폴리사카라이드는 모든 pH 범위 내에서 염 형태로 수용성이다.
히알루론산은 콘드로이틴 설페이트, 더마탄 설페이트, 케라탄 설페이트 및 헤파란 설페이트를 더 포함하는 글리코사미노글리칸 기의 대표적인 예이다.
히알루론산의 아실화
히알루론산의 아실화는 친수성 화합물을 소수성 화합물로 개질시키는 알킬 사슬을 도입하기 위하여 가장 흔히 사용되는 방법이다. 가장 빈번하게, 상기 반응은 촉매 첨가와 함께 산의 무수물, 산의 염화물 또는 산 그 자체의 반응에 의하여 수행된다.
히알루론산 올리고머의 아실-유도체의 제조는 Couchmann et al. (US 4,761,401; 1988)에게 특허되어 있으며, 여기서 탈아세틸화된 히알루로난의 히드록실기 및 아미노기 모두에 대하여 아실화가 일어난다. O-아실화는 산 촉매 (미네랄산, 유기산 또는 루이스산) 및 활성화제 (N, N'-디사이클로헥실 카르보디이미드, 2-클로로-1-메틸 피리디늄 요오다이드 및 N, N'-카르보닐 디이미다졸)의 첨가와 함께 유기산과의 반응을 포함하거나, 염기 존재 하에 산 무수물 또는 염화물을 사용한다. Michinori et al. (JP 7309902; 1995)은 촉매 존재 하에 수-혼화성 유기 용매를 포함하는 수성 매질 내에서 카르복실산 무수물 또는 카르복실산 아실할로게나이드와의 반응에 의하여 아실화된 히알루론산을 제조하였다. 상기 히알루론산의 아실기의 비누화는 임의의 수의 아실기를 가지는 유도체를 제공하였다. 또한, Perbellini et al. (WO 2004/056877 A1; 2004)는 히알루론산의 특정 유도체 제조를 위하여 레티노익산 염화물 및 부티르산 무수물을 사용하였다. 테트라부틸 암모늄염 형태의 히알루론산을 N, N'-디메틸 포름아미드 매질 내 합성을 위하여 사용하였다.
히알루론산의 가교 결합
히알루론산의 가교 결합은 몇 가지 방법으로 기재되어 있다. 가장 단순한 방법은 POCl3에 의한 가교 결합이다 (US 5,783,691). Balasz et al.은 히알루론산을 디비닐 설폰에 의하여 가교 결합하였다 (US 4,582,865). 가교 결합에 적합한 기타 반응성 친전자체는 알데하이드 (US 4,713,448)를 포함한다. 흔히 사용되고, 두 폴리머와 반응할 수 있는 추가적인 제제는 에폭사이드 및 비스 에폭사이드이며 (WO 86/00912, WO 2007/129828), 이들의 가장 잘 알려진 대표적인 예는 에피클로로히드린이다.
EDC의 사용은 히알루론산의 카르복실기의 반응성을 향상시켜, 다음이온(polyanionic) 화합물과 가교 결합 반응할 수 있다 (US 4,937,270). 폴리히드라지드는 다른 친핵성 반응물을 나타낸다 (WO 2006/001046). 폴리안하이드라이드, 폴리(알킬로일 클로라이드), 폴리에폭사이드, 및 폴리 카르보디이미드에 의한 히알루론산 가교 결합 방법은 WO 00/46252에 개시되어 있다. 비스 카르보디이미드의 히알루론산과의 반응(WO 2005/067994)은 반응성 친전자성 제제에 의한 가교 결합을 초래한다. 산화환원 반응을 통한 가교 결합은 EP 1683812 A1에 개시되어 있으며, 여기서 티올 유도체와 히알루론산 사이에 디설파이드 결합이 형성된다. 다른 특정 가교 결합 방법은 광화학 반응이다. 신남산 또는 아릴-치환된 그 유사체의 비닐렌기가 시클로부탄으로 광화학적 고리화할 수 있는 것으로 잘 알려져 있다. 이러한 사실은 심난산 클로라이드를 이용하여, 폴리사카라이드의 글루코사민 모이어티의 질소 상에서 히알루론산의 N-탈아세틸화된 유도체를 아실화한, EP 1217008 A1의 저자에 의하여 이용되었다. 가교 결합 그 자체는 280 nm의 파장을 가지는 빛에 의한 방사에 의하여 실행되었다. 심난산 이외에도, 히알루론산에 결합되는 기타 광-반응성기를 이용할 수 있으며 (WO 97/18224, EP 0763754 A2), 이는 적절한 파장을 가지는 빛에 의한 방사로 인하여 가교 결합된 유도체를 제공한다. 상기 특허들은 히알루론산 아실화를 목적으로 하며, 염기 존재 하에 또는 염기성 용매 내에 가교 결합은 Yui et al. (US 6,673,919) 및 Nguyen et al. (US 5,690,961)에 의하여 공개되었다.
O-아실- O' - 알킬 카보네이트의 제조
아실 알킬 카보네이트의 전형적인 제조 방법은 염기 (주로 3급 아민-트리에틸아민 (TEA),피리딘, N-메틸 모르폴린, N-메틸 피리딘, 디아자-바이시클로운데센) (J. Org. Chem. 26(7), 1961, 2161)의 존재 하에, 극성 비양성자성 용매의 존재 하에 (J. Org. Chem., 1958, 23(8), 1149-1152), 알킬 클로로포르메이트와 카르복실산과의 반응이다. 가장 흔히 사용되는 용매는 디에틸에테르 (J. Org. Chem. 1959, 24(6), 774-778), 톨루엔 (J. Org. Chem., 1958, 23(8), 1149-1152), 테트라하이드로퓨란 (J. Org. Chem., 1960, 25(10), 1703-1707; J. Am. Chem. Soc. 1967, 89(19), 5012-5017), 클로로포름, 디메틸 아미노 포름아미드 (유럽 특허 제 0700973 호, J. Am. Chem. Soc. 1952, 74, 676), N-메틸피롤리딘 및 N,N'-디메틸아세트아미드 (미국 특허 제 5,550,225 호, 1996, 8, 26)를 포함한다. 상기 반응은 종종 0℃ 내지 -10℃의 더 저온에서 수행된다. 이는 형성되는 아실알킬 카보네이트의 분해 위험으로 인한 것이다.
Tarbell은 일련의 연구에서 상기 화합물들이 일반적으로 안정하고 많은 경우에 있어서 순수한 형태로 분리될 수 있음을 입증하였다 (J. Org. Chem, 1957, 22(3), 245-250). 아실알킬 카보네이트의 경우, 분리는 또한 반응 혼합물을 NaHCO3 용액, 증류수 및 HCl 용액으로 세척하는 공정을 포함한다. 이는 아실알킬 카보네이트의 일부가 염기 및 산에 실온에서 매우 저항성임을 나타낸다. Tarbell은 또한 그의 연구에서 알킬 클로로포르메이트와 카르복실산과의 반응에 의한 아실알킬 카보네이트의 제조는 실온에서, 임의로 비등 디에틸에테르 내에서 수행될 수 있음을 보였다.
전통적인 제조 방법은 또한 수성 매질 내에서 구현을 위하여 변형되었다 (특허 제 DE 1,133,727 호). 각각의 산을 물 내에 용해시키고 NaOH 용액으로 중화한다. 염기 (N,N-디메틸 시클로헥실아민, N,N-디메틸아미노피리딘, 메틸아민, NH3) 및 알킬 클로로포르메이트를 상기 용액에 첨가한다. 상기 반응은 0℃에서 수행되며, 반응 pH는 6 내지 7로 유지된다. 이러한 방법의 결함은 아실알킬 카보네이트와 형성되는 알콜과의 경쟁 반응이다. 바람직한 반응 매질은 불활성 용매, 예를 들어, 클로로포름이다 (J. Org. Chem. 1995, 60. 7072-7074).
O-아실- O' - 알킬 카보네이트에 의한 히드록시-화합물의 아실화
1950년대 초 이후 아실알킬 카보네이트는 아미드 제조에 있어서 아실화제로서 사용되어 왔다 (J. Am. Chem. Soc., 1951, 73(7), 3547-3547). 이들은 불안정한 화합물로 간주되었으며, in situ 반응 중에 생성되었다. 그러나, 이러한 유형의 화합물에 대한 더 상세한 연구는 특히 아실알킬 카보네이트가 고융점을 가지는 카르복실산으로부터 유도된다면 이러한 화합물이 안정할 수 있음을 시사하였다 (J. Org. Chem., 1958, 23(8), 1149-1152). 그 후, 분자의 아실 및 카보네이트 부분 모두에 다양한 유형의 치환을 포함하는 상당히 많은 아실알킬 카보네이트가 제조되고 분리되었다. 나아가, 많은 경우에 있어서 상기 화합물들은 매우 안정한 것으로 입증되었다. 예를 들어, 상기 화합물들의 열 분해는 100℃를 훨씬 초과하는 온도에서 종종 일어난다. 그러나, 이는 염기 또는 용매의 촉매 효과를 배제한 경우에만 그러하다 (J. Org. Chem., 1959, 24(6), 774-778).
일반적으로, 아실알킬 카보네이트의 안정성은 카르복실산의 pKa에 의존한다. 아실알킬 카보네이트의 안정성은 많은 주목을 받고 있으며, 많은 연구에 근거하여, 이들의 분해 메커니즘이 개시되는 모델이 만들어졌다 (J. Org. Chem. Volume 26, Number 7, 1961, 2161; J. Org. Chem. 1958; 23(8), 1149-1152; J. Org. Chem., 1959, 24(6), 774-778; J. Org. Chem., 1960, 25(10), 1703-1707; J. Org. Chem., 1964, 29(5), 1168-1169; J. Org. Chem., 1967, 32, 2188-2193; J. Org. Chem. Volume 26, Number 7, 1961, 2161; J. Org. Chem., 1958, vol. 23, p. 1152; J. Am. Chem. Soc.; 1962, 84(21), 4113-4115; J. Org. Chem., 1958, 23(12), 2044; J. Org. Chem., 1964, 29(11), 3422-3423). 아실알킬 카보네이트의 분해를 초래하는 경쟁적인 두 가지 경로가 있다. 시프트는 에스테르의 형성 및 CO2 방출을 초래하는 반면, 불균형(disproportionating) 반응은 CO2 이외에도 대칭적 무수물 및 디알킬카보네이트를 형성한다.
아실알킬 카보네이트의 구조는 분자 내에 친핵성 공격의 대상이 될 수 있는 두 개의 중심이 있음을 암시한다 - 카르복실 카보닐 중심 및 카보네이트 카르복실 중심. 두 경쟁 반응의 속도 비율 및 분해 생성물의 형성 비율이 두 중심의 치환 유형에 의하여 결정된다 (J. Org. Chem., 1959, 24(6), 774-778; J. Org. Chem., 1960, 25(10), 1703-1707; J. Org. Chem. Volume 26, Number 7, 1961, 2161). 이러한 비율은 희석이나 온도 및 염기의 존재에 의존하지 않는 것으로 입증되었다. 이러한 요인들은 전체 공정 속도에만 영향을 미칠 수 있다 (J. Org. Chem., 1960, 25(10), 1703-1707; J. Org. Chem. Volume 26, Number 7, 1961, 2161).
한편, 전통적인 O-아실화제의 사용에 대한 다양한 의견들이 있다. 이러한 유형의 반응에서 혼합 무수물의 사용의 중요한 결점은 미반응 아실알킬 카보네이트와 카보네이트의 분해에 의하여 배출되는 알콜과의 부반응에 있다 (J. Org. Chem., 1957, 22(3), 245-250). 이러한 원치않는 효과는 그 에스테르를 제조하려는 알코올을 과량 사용함으로써 (이상적 상황은 상기 알코올을 용매로 사용하는 것이다 - J. Org. Chem. 1995, 60, 7072-7074) 또는 2차 또는 3차 알코올을 포함하는 초기 아실알킬 카보네이트를 사용함으로써 방지될 수 있다.
상기 결점에도 불구하고, 아실알킬 카보네이트가 전통적인 O-아실화제로서 사용되는 다수의 예가 특허 문헌에 있다. Philipe는 그의 특허에서 (미국 특허 제 5,550,225 호) 포지션 6'에 D-말토오스 모노에스테르를 형성하는, 지방산 혼합 무수물에 의한 D-말토오스의 위치선택적 아실화를 개시한다. 상기 산의 활성화는 유기 용매, 예를 들어 테트라하이드로퓨란 내에서 알킬 클로로포르메이트 (예를 들어, 이소프로필 클로로포르메이트) 존재하에, 트리에틸아민, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 트리부틸아민 또는 N-메틸모르폴린에 의하여 가장 흔히 수행된다. 아실화 자체는 실온에서 무수 피리딘 내에서 수행된다. 이러한 방법의 결점은 피리딘의 독성 및 피리딘 내 히알루론산의 낮은 용해도이다.
상기 특허 문헌은 물을 반응 매질로 사용하는 폴리올 아실화 방법을 개시한다. 그의 특허 (미국 특허 제 5,498,708 호; WO 91/01322)에서, Lalezari는 각각의 산, 트리에틸아민, 알킬 클로로포르메이트 및 사카라이드가 용해되어 있는 물-얼음 혼합물 내에서 반응이 일어나는 방법을 개시한다. 미국 특허 제 5,498,708 호는 글리세롤과 같은 단순한 트리올로부터 전분, 셀룰로오스, 아밀로오스, 인슐린 또는 아가와 같은 폴리사카라이드까지, 그에 결합되는 3 개 이상의 히드록시 모이어티를 가지는 탄소 사슬을 가지는 폴리알코올을 포함한다. 클로로포르메이트의 산소 상의 치환체는 2-10 탄소 원자를 가지는 알킬 또는 아릴을 포함할 수 있다. 실험 부분은 얼음물 내에서 트리에틸아민의 존재 하에 혼합 무수물 자체의 제조를 언급한다. 상기 제조되는 제제는 에스테르화된 사카라이드와 비교하여 4 내지 10 배 과량으로 물 내에서 실온에서 일어나는 에스테르화 반응에서 존재한다.
수성 매질 내 에스테르화제로서 아실알킬 카보네이트의 사용이 또한 구조적으로 개질된 전분의 제조 방식으로서 개시된다 (미국 특허 제 3,720,662 호). 상기 반응은 온화한 조건에서 (20 내지 40 ℃) 수행되며, 상기 방법은 반응 pH를 7 내지 9.5 범위 내에 유지시키는 것을 필요로 한다. 상기 공정은 불균질한 상 (전분 현탁액) 내에서 또는 심지어 용매를 사용하지 않고 일어날 수 있다.
체코 특허 출원 제 PV 2006-605 호는 유기 염기 존재 하에 극성 비양성자성 매질 내에서 아실알킬 카보네이트에 의한, 폴리사카라이드, 특히 히알루론산의 상기 사카라이드의 -OH 모이어티의 -O-CO-R 모이어티로의 치환에 의한 개질 방법을 개시한다:
R-CO-O-CO-O-R1 + HA-OH -> HA-O-CO-R + CO2 + R1OH (반응 1)
상기 반응은 단지 조금만 진행되며, 이는 단지 조금 개질되는 최종 생성물의 특징에 또한 영향을 미치는 매우 낮은 치환도에 PV 2006-605의 결함이 있는 이유이다.
본원 명세서에 기재되는 상기 방법들은 그 위에서 반응이 일어나는 자유 히드록시기를 포함하는 폴리사카라이드의 아실화를 개시한다. 상기 방법들의 결함은 사용되는 제제 (아실알킬 카보네이트)의 불안정성에 의하여 야기되는 낮은 폴리머 치환도를 포함한다. 더욱이, 불균질계 내에서 일부 아실화가 일어난다는 사실도 더 유의한 개질을 초래하지 않는다. 본 발명에 따른 방법은 히알루론산의 개질에 관한 것으로, 이는 균질계 내에서 일어나고 공지의 유사 방법과 비교하여 유의하게 더 높은 치환도를 제공한다.
본 발명의 개시
본 발명의 요지는 비양성자성 매질 내에서 착물 (O-아실-O'-알킬 카보네이트 - 치환된 피리딘)에 의한 히알루론산 유도체의 제조 방법이다. 상기 반응은 외부 염기 존재 하에 DMSO 내에서 일어나며, O-아실화 생성물을 형성한다. 본 발명의 방법에서 히알루론산은 바람직하게 자유 산의 형태이며, 1·104 내지 5·106 g.mol-1, 바람직하게 105 g.mol-1의 분자량, 및 1.02 내지 5.0 범위의 다분산성 지수를 가진다. 본원에 기재되는 히알루론산 및 그 유도체의 모든 분자량은 중량 평균 분자량이다. 상기 히알루론산은 염, 예를 들어, 나트륨, 칼륨, 칼슘 또는 기타 염의 형태일 수 있다. 상기 비양성자성 매질은 용매로서 DMSO, 및 염기를 포함한다. 상기 방법은 공지된 유사 방법과 비교하여 더 높은 치환도 및 더 짧은 반응 시간을 초래한다. 에스테르 결합에 의한 아실 모이어티의 폴리사카라이드에의 결합은 20 내지 80 ℃, 바람직하게 20 ℃에서 일어난다. 치환된 피리딘 부재의 경우, 현저히 더 낮은 치환도가 관측되었다. 상기 아실화는 일부 히드록시기에서 직접 일어나거나, 또는 폴리사카라이드의 글루쿠론산 부분의 카르복실레이트기 상에서 및 연이어 히드록시기 상에서 분자 내 방식으로 일어난다 - 도식 1 참조.
Figure pct00002
도식 1: 히알루론산 개질의 상세한 도식
본 발명에 따른 방법에서, 순수한 아실알킬 카보네이트가 -40℃ 내지 0 ℃, 바람직하게 -15℃에서 에테르, 아세톤 또는 디클로로메탄 내에서, 각각의 카르복실산과 알킬클로로포르메이트 또는 상기 할로겐이 다른 이탈기(치환된 퀴놀린, 이소퀴놀린 또는 그의 1,2-디하이드로 유사체)로 대체된 그 유사체와의 반응에 의하여 제조된다. 히알루론산을 극성 비양성자성 용매, 바람직하게 DMSO 내에 용해시킨 후, 염기, 바람직하게 트리에틸아민, 치환된 피리딘, 바람직하게 4-N,N-디알킬아미노피리딘, 및 최종적으로 O-아실-O'-알킬 카보네이트를 첨가한다. 결과 생성되는 균질 혼합물을 20 내지 80 ℃, 바람직하게 20 ℃에서 0.1 시간 내지 96 시간 동안, 바람직하게 1 시간 동안 대기 습도 접근 없이 교반한다.
식 R-CO-O-CO-O-R1의 O-아실-O'-알킬 카보네이트는 R 및 R1가 임의로 방향족 또는 헤테로방향족 기를 가지는 선형 또는 분지형 C1-C30 사슬을 가지는 유도체를 포함한다. 바람직하게, 상기 아실알킬 카보네이트가 먼저 별개로 제조되고 분리된 다음, DMSO, 히알루론산, 염기 및 치환된 피리딘과 같은 모든 나머지 반응 성분을 포함하는 반응 혼합물 내로 그 순수한 형태로 첨가된다. 유사한 방법에서, 새롭게 제조된 아실알킬 카보네이트의 조 반응 혼합물이 최종 반응에 첨가된다. 사용되는 염기는 일반식 R3N (R은 임의로 방향족 또는 헤테로방향족 기를 포함하는 선형 또는 분지형 사실을 가지는 C1-C30 알킬임)의 질소 유기 염기를 포함한다.
치환된 피리딘은 0 ℃ 주위의 온도에서도, 그 첨가에 따라 아실알킬 카보네이트의 에스테르 및 CO2로의 분해를 상당히 촉진하는 것으로 알려져 있다 (반응 2).
R-CO-O-CO-O-R1 + DMAP -> R-CO-O-R1 + CO2 저온에서 (반응 2)
R-CO-O-R1 + HA-OH -> HA -O- CO -R 반응하지 않음 (반응 3)
따라서, 아실알킬 카보네이트에 의한 아실화를 위한 치환된 피리딘의 사용은, 아실화하지 않을 제제 (아실알킬 카보네이트)의 신속한 분해가 예상되므로, 당업자에게 부적합한것으로 보인다.
본 발명의 방법을 위한 실험 조건(반응 5)의 적합한 선택으로 인하여, 치환된 피리딘으로 O-아실-O'-알킬 카보네이트의 비반응성 에스테르로의 신속한 원치않는 분해가 피해지고, 달성되는 치환도는 종래 기술로부터 알려진 유사한 예(반응 4)에서보다 현저히 더 높다.
R-CO-O-CO-O-R1 + HA-OH -> HA -O- CO -R 단지 조금 반응함 (반응 4)
HA-OH + 염기 + 치환된 피리딘 + R-CO-O-CO-O-R1 -> HA -O- CO -R + CO2 + R1OH
(반응 5)
상기 제제 (아실알킬 카보네이트)가 식 R(CO-O-CO-O-R1)n (여기서, n > 1)에 상응하는 경우, 즉 상기 제제가 2 이상의 아실알킬 카보네이트 모이어티, 예를 들어 R(CO-O-CO-O-R1)2를 포함하는 경우, 히알루론산의 가교 결합된 유도체, 폴리머-O-CO-R-CO-O-폴리머가 형성된다.
본 발명을 실행하기 위한 수단
SD = 치환도 = 100% ·결합된 치환의 몰양 / 모든 폴리사카라이드 이량체의 몰양
본 발명에 따른 방법은 히알루론산의 개질에 관한 것으로, 공지된 유사 방법과 비교하여 더 높은 치환도 및 더 짧은 반응 시간을 초래한다.
실시예 1
O-에틸- O' - 팔미토일 카보네이트의 제조
에테르 (50 ml) 내 팔미트산 (1 g) 용액에 트리에틸아민 (1,3 eq)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 5 분 동안 교반하였다. 그 다음, 상기 혼합물을 -15℃로 냉각시키고, 온도가 -10℃를 초과하지 않는 동안 에틸클로로포르메이트 (1,3 eq)를 5 분 동안 첨가하였다. 상기 혼합물을 -5℃로 서서히 가열하면서 결과 생성되는 현탁액을 2 시간 동안 교반한 다음, 신속히 여과하고, 여액을 증발시키고 -15℃에서 저장하였다.
13C NMR (CDCl3) (δ168ppm -CO-O-COOEt, 148ppm -COO-CO-OEt, 66ppm -COO-CH2-CH3, 34ppm -CH2-COO-, 23-33ppm -C-CH2-C- ,15ppm -COO-CH2-CH3 , 14ppm -CH2-CH2-CH3).
1H NMR (CDCl3) δ 4.32 (q, 2H, -COO-CH 2-CH3), 2.46 (t, 2H, -CH 2-COO-), 1.68 (m, 2H, -CH 2-CH2-COO-), 1.63 (m, 2H, -CH 2-CH2-CH2-COO-), 1.37 (t, 3H, -COO-CH2-CH 3), 1.25-1.40 (m, 22H, -C-CH 2-C-), 0.90 (t, 3H, -CH2-CH2-CH 3).
실시예 2
O-(2-안트라퀴논 카보닐 )- O' -에틸 카보네이트의 제조
아세톤 (50 ml) 내 2-안트라퀴논 카르복실산 (1 g) 용액에 트리에틸아민 (1,3 eq)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 5 분 동안 교반하였다. 그 다음, 상기 혼합물을 -15℃로 냉각시키고, 온도가 -10℃를 초과하지 않는 동안 에틸클로로포르메이트 (1,3 eq)를 5 분 동안 첨가하였다. 상기 혼합물을 -5℃로 서서히 가열하면서 결과 생성되는 현탁액을 2 시간 동안 교반한 다음, 신속히 여과하고, 여액을 증발시키고 -15℃에서 저장하였다.
13C NMR (CDCl3) (δ182ppm CAr-CO-CAr, 181ppm CAr-CO-CAr, 159ppm CAr-COO-COOEt, 148ppm CAr-COO-COOEt, 135-125ppm -CAr, 62ppm -COO-CH2-CH3, 15ppm -COO-CH2-CH3 ).
실시예 3
O-(2- 아세톡시 벤조일 )- O' -에틸 카보네이트의 제조
에테르 (50 ml) 내 아세틸살리실산 (1 g) 용액에 트리에틸아민 (1,3 eq)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 5 분 동안 교반하였다. 그 다음, 상기 혼합물을 -15℃로 냉각시키고, 온도가 -10℃를 초과하지 않는 동안 에틸클로로포르메이트 (1,3 eq)를 5 분 동안 첨가하였다. 상기 혼합물을 -5℃로 서서히 가열하면서 결과 생성되는 현탁액을 2 시간 동안 교반한 다음, 신속히 여과하고, 여액을 증발시키고 -15℃에서 저장하였다.
13C NMR (CDCl3) (δ169ppm -CO-O-COOEt, 158ppm CH3-CO-, 151ppm C ar-O-CO-, 149ppm -COO-CO-OEt, 135ppm C ar , 132ppm C ar, 126ppm C ar, 124ppm C ar, 120ppm C ar, 66ppm -COO-CH2-CH3, 21ppm CH3-CO-, 14ppm -COO-CH2-CH3).
1H NMR (CDCl3) δ 8.04 (d, 1H, ArH-6), 7.64 (t, 1H, ArH-4), 7.32 (t, 1H, ArH-5), 7.12 (d, 1H, ArH-3), 4.38 (q, 2H, -COO-CH 2-CH3), 2.35 (s, 3H, CH 3-CO-), 1.40 (t, 3H, -COO-CH2-CH 3)
실시예 4
O, O' - 비스(에톡시카르보닐)아디페이트의 제조
에테르 (50 ml) 내 아디프산 (1 g) 용액에 트리에틸아민 (2,6 eq)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 그 다음, 상기 혼합물을 -15℃로 냉각시키고, 온도가 -10℃를 초과하지 않는 동안 에틸클로로포르메이트 (2,6 eq)를 5 분 동안 첨가하였다. 상기 혼합물을 -5℃로 서서히 가열하면서 결과 생성되는 현탁액을 2 시간 동안 교반한 다음, 신속히 여과하고, 고체 부분을 30 ml의 차가운 에테르로 3회 세척하고, 여액을 증발시키고, -15℃에서 저장하였다.
13C NMR (CDCl3) (δ167ppm -CO-O-COOEt, 149ppm -COO-CO-OEt, 66ppm -COO-CH2-CH3, 34ppm -CO-CH2-CH2- , 23ppm -CO-CH2-CH2-, 14ppm -COO-CH2-CH3).
1H NMR (CDCl3) δ 4.30 (q, 2H, -COO-CH 2-CH3), 2.49 (m, 2H, -CO-CH 2-CH2-), 1.74 (m, 2H, -CO-CH2-CH 2- ),1.40 (t, 3H, -COO-CH2-CH 3)
실시예 5
O-에틸- O' - 팔미토일 카보네이트에 의한 히알루론산의 아실화
트리에틸아민 (4 eq) 및 4-디메틸 아미노피리딘 (0.4 eq)을 디메틸술폭사이드 (10 ml) 내 히알루론산 (0.10 g, 20 kDa) 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 다음, O-에틸-O'-팔미토일 카보네이트 (2eq, 실시예 1)를 결과 생성되는 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 대기 습도 접근없이 20℃의 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 상기 용액을 실온으로 냉각시키고, 20 배의 양의 순수(demineralized water)를 첨가하고, 상기 혼합물을 5 l의 순수에 대하여 7 배 투석하였다. 결과 생성되는 용액을 여과하고 증발시켜 투명한 막 형태의 0.095 g 생성물을 얻었다.
SD 5% (NMR로부터 결정됨, 보다 상세한 것은 실시예 8을 참조)
실시예 6
O-에틸- O' - 팔미토일 카보네이트에 의한 히알루론산의 아실화
트리에틸아민 (4 eq) 및 4-디메틸 아미노피리딘 (2 eq)을 디메틸술폭사이드 (10 ml) 내 히알루론산 (0.10 g, 20 kDa) 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 다음, O-에틸-O'-팔미토일 카보네이트 (2eq, 실시예 1)를 결과 생성되는 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 대기 습도 접근없이 20℃의 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 상기 용액을 실온으로 냉각시키고, 20 배의 양의 순수를 첨가하고, 상기 혼합물을 5 l의 순수에 대하여 7 배 투석하였다. 결과 생성되는 용액을 여과하고 증발시켜 투명한 막 형태의 0.098 g 생성물을 얻었다.
SD 15% (NMR로부터 결정됨, 보다 상세한 것은 실시예 8을 참조)
실시예 7
O-에틸- O' - 팔미토일 카보네이트에 의한 히알루론산의 아실화
트리에틸아민 (4 eq) 및 4-디메틸 아미노피리딘 (2 eq)을 디메틸술폭사이드 (10 ml) 내 히알루론산 (0.10 g, 20 kDa) 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 다음, O-에틸-O'-팔미토일 카보네이트 (2eq, 실시예 1)를 결과 생성되는 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 대기 습도 접근없이 60℃의 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 상기 용액을 실온으로 냉각시키고, 20 배의 양의 순수를 첨가하고, 상기 혼합물을 5 l의 순수에 대하여 7 배 투석하였다. 결과 생성되는 용액을 여과하고 증발시켜 투명한 막 형태의 0.096 g 생성물을 얻었다.
SD 10% (NMR로부터 결정됨, 보다 상세한 것은 실시예 8을 참조)
실시예 8
O-에틸- O' - 팔미토일 카보네이트에 의한 히알루론산의 아실화
트리에틸아민 (4 eq) 및 4-디메틸 아미노피리딘 (2 eq)을 디메틸술폭사이드 (10 ml) 내 히알루론산 (0.10 g, 20 kDa) 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 다음, O-에틸-O'-팔미토일 카보네이트 (2eq, 실시예 1)를 결과 생성되는 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 대기 습도 접근없이 20℃의 온도에서 24 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 상기 용액을 실온으로 냉각시키고, 20 배의 양의 순수를 첨가하고, 상기 혼합물을 5 l의 순수에 대하여 7 배 투석하였다. 결과 생성되는 용액을 여과하고 증발시켜 투명한 막 형태의 0.098 g 생성물을 얻었다.
SD 15% (NMR로부터 결정됨)
팔미트산으로 아실화된 히알루론산의 분석 데이터:
1H NMR (D2O) δ 4.28 (m, 2H, -COO-CH 2-폴리머), 2.40 (m, 2H, -CH 2-COO-), 1.65 (m, 2H, -CH 2-CH2-COO-), 1.60 (m, 2H, -CH 2-CH2-CH2-COO-), 1.25-1.40 (m, 22H, -C-CH 2-C-), 0.90 (m, 3H, -CH2-CH2-CH 3).
DOSY NMR (D2O) logD (2.0ppm, CH 3-CO-NH-폴리머) ~ -11.3m2/s
logD (1.65ppm, -CH 2-CH2-COO-) ~ -11.5m2/s
logD (1.25-1.40ppm, -C-CH 2-C-) ~ -11.5m2/s
logD (H2O) ~ -8.6m2/s,
IR(KBr)1735cm-1
실시예 9
O, O' - 비스(에톡시카르보닐)아디페이트에 의한 히알루론산의 아실화
트리에틸아민 (4 eq) 및 4-디메틸 아미노피리딘 (0.2 eq)을 디메틸술폭사이드 (10 ml) 내 히알루론산 (0.10 g, 30 kDa) 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 다음, O,O'-비스(에톡시카보닐)아디페이트 (2eq, 실시예 4)를 결과 생성되는 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 대기 습도 접근없이 20℃의 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 상기 용액을 실온으로 냉각시키고, 20 배의 양의 순수를 첨가하고, 상기 혼합물을 5 l의 순수에 대하여 7 배 투석하였다. 결과 생성되는 용액을 여과하고 증발시켜 투명한 막 형태의 0.1 g 생성물을 얻었다.
SD 5% (NMR로부터 결정됨, 보다 상세한 것은 실시예 11을 참조)
실시예 10
O, O' - 비스(에톡시카보닐)아디페이트에 의한 히알루론산의 아실화
트리에틸아민 (4 eq) 및 4-디메틸 아미노피리딘 (2 eq)을 디메틸술폭사이드 (10 ml) 내 히알루론산 (0.10 g, 30 kDa) 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 다음, O,O'-비스(에톡시카보닐)아디페이트 (2eq, 실시예 4)를 결과 생성되는 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 대기 습도 접근없이 60℃의 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 상기 용액을 실온으로 냉각시키고, 20 배의 양의 순수를 첨가하고, 상기 혼합물을 5 l의 순수에 대하여 7 배 투석하였다. 결과 생성되는 용액을 여과하고 증발시켜 투명한 막 형태의 0.11 g 생성물을 얻었다.
SD 20% (NMR로부터 결정됨, 보다 상세한 것은 실시예 11을 참조)
실시예 11
O, O' - 비스(에톡시카보닐)아디페이트에 의한 히알루론산의 아실화
트리에틸아민 (4 eq) 및 4-디메틸 아미노피리딘 (2 eq)을 디메틸술폭사이드 (10 ml) 내 히알루론산 (0.10 g, 30 kDa) 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 다음, O,O'-비스(에톡시카보닐)아디페이트 (2eq, 실시예 4)를 결과 생성되는 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 대기 습도 접근없이 20℃의 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 상기 용액을 실온으로 냉각시키고, 20 배의 양의 순수를 첨가하고, 상기 혼합물을 5 l의 순수에 대하여 7 배 투석하였다. 결과 생성되는 용액을 여과하고 증발시켜 투명한 막 형태의 0.12 g 생성물을 얻었다.
SD 50% (NMR로부터 결정됨)
아디프산으로 아실화된 히알루론산의 분석 데이터:
1H NMR (D2O) δ 4.27 (m, 2H, -COO-CH 2-폴리머), 2.43 (m, 4H, -CO-CH 2-CH2-), 1.68 (m, 4H, -CO-CH2-CH 2-)
DOSY NMR (D2O) logD (2.0ppm, CH 3-CO-NH-폴리머) ~ -11.0m2/s
logD (2.43, -CO-CH 2-CH2-) ~ -11.0m2/s
logD (1.68, -CO-CH2-CH 2-) ~ -11.0m2/s
logD (H 2O) ~ -8.6m2/s,
IR(KBr) 1738cm-1
GPC SEC-MALLS 생성물의 Mw 1600 kDa (1600 kg.mol-1)
실시예 12
O-(2-안트라퀴논 카보닐 )- O' -에틸 카보네이트에 의한 히알루론산의 아실화
트리에틸아민 (4 eq) 및 4-디메틸 아미노피리딘 (2 eq)을 디메틸술폭사이드 (10 ml) 내 히알루론산 (0.10 g, 30 kDa) 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 다음, O-(2-안트라퀴논 카보닐)-O'-에틸 카보네이트 (2eq, 실시예 2)를 결과 생성되는 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 대기 습도 접근없이 20℃의 온도에서 24 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 상기 용액을 실온으로 냉각시키고, 20 배의 양의 순수를 첨가하고, 상기 혼합물을 5 l의 순수에 대하여 7 배 투석하였다. 결과 생성되는 용액을 여과하고 증발시켜 투명한 막 형태의 0.1 g 생성물을 얻었다.
SD 5% (NMR로부터 결정됨, 보다 상세한 것은 실시예 13을 참조)
실시예 13
O-(2-안트라퀴논 카보닐 )- O' -에틸 카보네이트에 의한 히알루론산의 아실화
트리에틸아민 (4 eq) 및 4-디메틸 아미노피리딘 (2 eq)을 디메틸술폭사이드 (10 ml) 내 히알루론산 (0.10 g, 200 kDa) 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 다음, O-(2-안트라퀴논 카보닐)-O'-에틸 카보네이트 (2eq, 실시예 2)를 결과 생성되는 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 대기 습도 접근없이 20℃의 온도에서 24 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 상기 용액을 실온으로 냉각시키고, 20 배의 양의 순수를 첨가하고, 상기 혼합물을 5 l의 순수에 대하여 7 배 투석하였다. 결과 생성되는 용액을 여과하고 증발시켜 투명한 막 형태의 0.1 g 생성물을 얻었다.
SD 5% (NMR로부터 결정됨)
아디프산으로 아실화된 히알루론산의 분석 데이터:
1H NMR (D2O) δ 8.85 (m, 1H, ArH-1), 8.50 (m, 1H, ArH-3), 8.40 (m, 1H, ArH-4), 8.36 (m, 2H, ArH-5,8), 7.97 (m, 2H, ArH-6,7), 4.32 (m, 2H, -COO-CH 2-폴리머)
IR(KBr) 1738cm-1
GPC SEC-MALLS 폴리머에 결합되는 UV 활성 물질 (UV 검출기 280 nm)
실시예 14
O-(2- 아세톡시벤조일 )- O' -에틸 카보네이트에 의한 히알루론산의 아실화
트리에틸아민 (4 eq) 및 4-디메틸 아미노피리딘 (2 eq)을 디메틸술폭사이드 (10 ml) 내 히알루론산 (0.10 g, 30 kDa) 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 다음, O-(2-아세톡시벤조일)-O'-에틸 카보네이트 (2eq, 실시예 3)를 결과 생성되는 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 대기 습도 접근없이 20℃의 온도에서 24 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 상기 용액을 실온으로 냉각시키고, 20 배의 양의 순수를 첨가하고, 상기 혼합물을 5 l의 순수에 대하여 7 배 투석하였다. 결과 생성되는 용액을 여과하고 증발시켜 투명한 막 형태의 0.1 g 생성물을 얻었다.
SD 10% (NMR로부터 결정됨, 보다 상세한 것은 실시예 16을 참조)
실시예 15
O-(2- 아세톡시벤조일 )- O' -에틸 카보네이트에 의한 히알루론산의 아실화
트리에틸아민 (4 eq) 및 퀴놀린 (2 eq)을 디메틸술폭사이드 (10 ml) 내 히알루론산 (0.10 g, 200 kDa) 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 다음, O-(2-아세톡시벤조일)-O'-에틸 카보네이트 (2eq, 실시예 3)를 결과 생성되는 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 대기 습도 접근없이 60℃의 온도에서 24 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 상기 용액을 실온으로 냉각시키고, 20 배의 양의 순수를 첨가하고, 상기 혼합물을 5 l의 순수에 대하여 7 배 투석하였다. 결과 생성되는 용액을 여과하고 증발시켜 투명한 막 형태의 0.1 g 생성물을 얻었다.
SD 10% (NMR로부터 결정됨, 보다 상세한 것은 실시예 16을 참조)
실시예 16
O-(2- 아세톡시벤조일 )- O' -에틸 카보네이트에 의한 히알루론산의 아실화
트리에틸아민 (4 eq) 및 4-디메틸 아미노피리딘 (2 eq)을 디메틸술폭사이드 (10 ml) 내 히알루론산 (0.10 g, 200 kDa) 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 다음, O-(2-아세톡시벤조일)-O'-에틸 카보네이트 (2eq, 실시예 3)를 결과 생성되는 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 대기 습도 접근없이 60℃의 온도에서 24 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 상기 용액을 실온으로 냉각시키고, 20 배의 양의 순수를 첨가하고, 상기 혼합물을 5 l의 순수에 대하여 7 배 투석하였다. 결과 생성되는 용액을 여과하고 증발시켜 투명한 막 형태의 0.1 g 생성물을 얻었다.
SD 10% (NMR로부터 결정됨)
아디프산으로 아실화된 히알루로난의 분석 데이터:
1H NMR (H2O) δ8.01 (m, 1H, ArH-6), 7.55 (m, 1H, ArH-4), 7.28 (m, 1H, ArH-5), 7.05 (m, 1H, ArH-3), 4.28 (m, 2H, -COO-CH 2-폴리머)
GPC SEC-MALLS 폴리머에 결합된 UV 활성 물질 (UV 검출기 270 nm)

Claims (10)

  1. 히알루론산이 비양성자성 매질 내에서 착물 (O-아실-O'-알킬 카보네이트 - 치환된 피리딘)과 반응하는 것을 특징으로 하는, 히알루론산 유도체의 제조 방법.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 히알루론산은 자유 산 또는 염의 형태인 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 히알루론산은 1 x 104 내지 5 x 106 g.mol-1 범위의 분자량 및 1.02 내지 5.0 범위의 다분산성 지수를 가지는 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 비양성자성 매질은 용매로서 DMSO, 및 염기를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제4항에 있어서,
    상기 염기는 일반식 R3N (여기서 R은 임의로 방향족 또는 헤테로방향족기를 함유하는, 선형 또는 분지형 C1-C30 알킬 사슬임)의 질소 유기 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 히알루론산과 착물(O-아실-O'-알킬 카보네이트 - 치환된 피리딘)과의 반응은 20℃ 내지 80℃의 온도에서 적어도 1 분 동안 일어나는 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 O-아실-O'-알킬 카보네이트는 일반식 R(CO-O-CO-O-R1)n (여기서, n은 1 내지 7이고, R, R1은 임의로 방향족 또는 헤테로방향족기를 함유하는, 선형 또는 분지형 C1-C30 사슬을 가짐)의 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    먼저 O-아실-O'-알킬 카보네이트가 제조되고 분리된 다음, 용매, 염기 및 치환된 피리딘을 함유하는 비양성자성 매질 내에서 히알루론산을 포함하는 반응 혼합물이 별개로 제조된 후, O-아실-O'-알킬 카보네이트가 상기 폴리머 이량체에 대하여 적어도 0.1 당량으로 그 순수한 형태로 상기 반응 혼합물에 첨가되는 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 치환된 피리딘은 상기 반응 혼합물 내에 상기 폴리머 이량체에 대하여 0.01 내지 10 당량 범위로 존재하는 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제1항에 있어서,
    상기 치환된 피리딘은 하기 일반식 I의 헤테로방향족 유기 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법:
    Figure pct00003

    (상기 식에서, R은 임의로 수소 또는 알킬옥시, 디알킬아미노 및 알킬기를 포함하고, 알킬은 임의로 방향족 또는 헤테로방향족기를 함유하는 선형 또는 분지형 C1-C30 알킬 사슬을 나타냄).
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