KR20100095446A - 지방산계 이온 액체를 유효성분으로 하는 외용제 조성물 - Google Patents

지방산계 이온 액체를 유효성분으로 하는 외용제 조성물 Download PDF

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Abstract

경피흡수성이 양호한 외용제 조성물을 제공한다. 약물 또는 그 염을 지방산계 이온 액체에 용해시켜서, 약물의 복합 이온 조성물을 형성시키는 것에 의해, 경피흡수성이 우수한 외용제 조성물을 제조할 수 있다. 이 외용제 조성물은 액제, 연고제, 크림제, 경고제 등에 사용할 수 있고, 경피흡수성이 우수한 제제품을 제공할 수 있게 된다.

Description

지방산계 이온 액체를 유효성분으로 하는 외용제 조성물{EXTERNAL PREPARATION COMPOSITION COMPRISING FATTY ACID-BASED INOIC LIQUID AS ACTIVE INGREDIENT}
본 발명은 지방산계 이온 액체를 필수성분으로 하는 외용제용 조성물에 관한 것이다. 특히 염기성 약물, 산성 약물 또는 그것들의 염을 함유하는 외용제용 조성물에 관한 것이다. 또, 그 조성물을 함유하는 경피흡수성 외용제에 관한 것이다.
지금까지, 약물의 경피흡수성을 향상시키고, 경피흡수제로 하기 위해서는, 여러 가지 방법이 고안되어 왔다. 한편으로는, 약물자체의 경피흡수성을 향상시키기 위해서, 이온쌍 형성을 하는 것이 시도되어 있다. 예를 들면 비특허문헌 1이나 특허문헌 1에는 몇 가지의 시도가 기재되고 있으며, 또한 미국에서는 플렉터(등록상표) 패치(Flector Patch)로서, 디클로페낙의 하이드록시에틸피롤리딘염을 함유하는 첩부제가 최근 시판되고 있다(특허문헌 2).
또, 약물의 경피흡수성을 향상시키는 다른 방법으로서, 약물을 용해시키는 용액을 연구하고, 약물의 경피흡수성을 향상시키려고 하는 시도가 이루어져 왔다. 예를 들면 특허문헌 3에서는 동식물성 유지, 다가 알코올과 물의 용매계, 혹은 특허문헌 4에서는 탄소원자 수 16∼20의 카르복실산에스테르와 탄소원자 수 2∼5의 알코올의 용매계가 염기성 약물 등의 경피흡수를 촉진시키는 것으로 나타나 있다.
비특허문헌 2에서는 락트산/에탄올/미리스틴산 이소프로필의 용매계나 트리에탄올아민/에탄올/미리스틴산 이소프로필 용매계가 염기성 약물이나 산성 약물을 경피흡수 촉진시키는데 양호한 용매계로 되어 있다.
그렇지만, 동식물성 유지와 다가 알코올의 계에서는 2층 분리하여 균일한 용액을 만들기 어렵다. 한편, 균일한 용매계를 만들기 쉬운 에탄올/미리스틴산 이소프로필의 용매계에서는 에탄올이 휘발되기 쉽기 때문에, 용매조성이 변하기 쉽고, 안정된 경피흡수성이 얻기 어려운 점이 있다. 게다가, 특허문헌 5(단락 0011)에 의하면, 저급 알코올과 지방산 에스테르의 계에서는 반드시 충분한 흡수 촉진 효과를 얻을 수 있다고 는 할 할 없다고 기술되어 있다.
이상과 같이, 외용제를 작성하기 위해서 약물을 용해시키는 용매계로서 약물의 경피흡수를 촉진시키고, 게다가 용매조성이 안정되어 있고, 약물의 분해가 억제되고 있는 용매계가 요구되고 있다.
한편, 경피흡수촉진 보조제의 첨가에 의해, 약물의 경피흡수성의 향상을 촉진시키는 시도도 이루어지고 있다. 예를 들면, 특허문헌 6, 8에는, 염기성 약물과 함께 아세트산 나트륨 등의 유기산염을 추가로 첨가하면, 매트릭스형 첩부제의 경피흡수성이 향상된다고 하는 보고가 있다. 또, 특허문헌 7에는 산성 약물과 함께 디에틸아민염산염 등의 암모늄염을 첨가하는 것에 의해, 매트릭스 제제의 경피흡수성의 향상을 도모하고 있다.
그렇지만, 약제의 경피흡수성을 더욱 향상시키기 위해서는, 보다 발본적인 용매조성 바로 그것의 개량이 요구되고 있다.
일본 공개특허공보 제2005-82512호 일본특허 제3526887호 일본 공개특허공보 제H04-99716호 일본 공개특허공보 제H06-40947호 일본 공개특허공보 제2007-8871호 WO00/61120호 팜플릿 WO01/005381호 팜플릿 WO01/007018호 팜플릿
쿠보 카즈요시, 마유미 타다노리, Fragrance Journal, 1998-9, 71∼78(1998) Liang Fang et al, Biol. Pharm. Bull., 25, 1339-1344(2002)
본 발명은 상기의 현상을 극복하기 위해서, 약물을 안정하게 용해하고, 용매조성이 경시적으로 변동하지 않고, 약물의 경피흡수성이 촉진되는 용매 조성물을 제공하는 것을 과제로 한다.
본 발명자들은 예의 검토한 결과, 비수(非水) 조건에서 이온 액체를 사용하는 것에 의해서 용액 중에서의 약물의 안정성을 높일 수 있고, 게다가 탄소 수 가 5∼20인 지방산계 이온 액체를 용매로 사용하는 것에 의해서 약물 혹은 그 염을 용해해서 복합 이온 조성물을 형성시키면, 약물의 경피흡수성을 향상시킬 수 있다는 것을 발견하였다. 그 때, 본 발명자들은 산성 약물과 염기성 약물의 경피흡수성에 대해서, 다음과 같은 지방산계 이온 액체의 경향이 있다는 것을 발견하였다.
[산성 약물의 경피흡수성의 경향]
이소스테아린산 > 카프르산 > 올레산 > 레불린산
[염기성 약물의 경피흡수성의 경향]
카프르산 > 올레산, 레불린산 > 이소스테아린산
또, 지방산계 이온 액체에 사용되는 유기 아민 화합물로서는 산성 약물의 경우에는, 유기 아민 화합물 사이에서 경피흡수성에 그다지 큰 차이는 인정되지 않았다. 그러나, 염기성 약물로서 염산염의 화합물을 사용하는 경우에는 경피흡수성을 향상시키기 위해서는, 약물의 염기성(pKa) 보다도 유기 아민 화합물의 염기성이 강한 것을 선택하는 것이 필요하다는 것을 발견하였다. 한편, 염기성 약물의 지방산염의 경우에는 약물의 염기성보다도 약한 염기성의 유기 아민 화합물을 선택하는 것이 바람직하다는 것을 발견하였다.
또, 본건 발명자들은 약물의 염이나 이온 액체(상온 용융염)화한 약물을, 탄소 수 5∼20의 지방산계 이온 액체에 용해하고, 복합 이온 조성물을 형성시키고, 추가로 적절한 유기용매(프로톤ㆍ도너성 용매와 프로톤ㆍ억셉터성 용매의 혼합용매) 중에서 복합 이온 조성물을 용매화시키면, 더욱 경피흡수 되기 쉬워진다는 것을 발견하였다. 또, 경피흡수촉진 보조제로서 지방산을 수% 첨가하는 것에 의해, 경피흡수가 더욱 촉진된다는 것을 발견하였다.
또, 본 발명의 추가적인 지견은 탄소 수 5∼20의 지방산과 탄소 수 4∼10의 유기 아민 화합물의 염에 의한 지방산계 이온 액체가, 2층 분리되기 쉬운 경피흡수촉진 용매계(예를 들면 세바스산 디에틸과 프로필렌글리콜 등)에 대해서, 계면활성제적으로 작용하는 것을 발견하였다.
이것들의 결과, 본 발명의 약물함유의 외용제용 조성물은 구조적으로는 약물을 포함하는 복합 이온 조성물이고, 또한 유기용매 중에서 용매화된 복합 이온 조성물을 함유하는 용액이기도 하다. 또, 유기용매로서 2층 분리되기 쉬운 복수의 경피흡수 촉진 용매를 사용한 경우에도, 본 발명의 지방산계 이온 액체의 효과에 의해, 본 발명의 외용제 조성물은 균일용액이 되고 있다. 본 발명자들은 이 균일용액을 액제로 사용하고, 약물의 경피흡수성을 더욱 상승시킬 수 있음을 발견하였다. 본 발명자들은 이것들의 지견에 의해 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명의 요지는 아래와 이다.
(1) 탄소 수 5∼20의 지방산계 이온 액체에, 약물 또는 그 염을 용해하여 함유하는 외용제 조성물.
(2) 상기 (1)에서, 지방산계 이온 액체가 탄소 수 5∼20의 지방산과 탄소 수 4∼12의 유기 아민 화합물로부터 수득되는 것인 외용제 조성물.
(3) 상기 (1) 또는 (2)에서, 약물이 산성 약물 또는 염기성 약물인 외용제 조성물.
(4) 상기 (1) 내지 (3) 중 어느 하나에서, 비수계의 외용제 조성물인 외용제 조성물.
(5) 상기 (1) 내지 (4) 중 어느 하나에서, 유기용매가 첨가되어 있는 외용제 조성물.
(6) 상기 (5)에서, 외용제 조성물이 액제인 외용제 조성물.
(7) 상기 (5)에서, 유기용매가 프로톤ㆍ도너성 용매와 프로톤ㆍ억셉터성 용매의 혼합 용매로 이루어지는 외용제 조성물.
(8) 상기 (1) 내지 (7) 중 어느 하나에서, 탄소 수 4∼12의 유기 아민 화합물이 하나 또는 복수의 수산기를 가지는 알킬아민 화합물인 외용제 조성물.
(9) 상기 (1) 내지 (8) 중 어느 하나에서, 탄소 수 4∼12의 유기 아민 화합물이, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 디이소프로판올아민, 트리이소프로판올아민 중에서 하나 또는 복수가 선택되는 것인 외용제 조성물.
(10) 상기 (1) 내지 (9) 중 어느 하나에서, 약물의 염이 이온 액체화하고 있는 염인 외용제 조성물.
(11) 상기 (10)에서 이온 액체화하고 있는 염이 산성 약물과 탄소 수 4∼12의 유기 아민 화합물의 염이거나, 또는 염기성 약물과 탄소 수 5∼20의 지방산의 염인 외용제 조성물.
(12) 상기 (1) 내지 (11) 중 어느 하나에서, 탄소 수 5∼20의 지방산이 레불린산, 카프르산, 이소스테아린산, 올레산 중에서 하나 또는 복수가 선택되는 것인 외용제 조성물.
(13) 상기 (1) 내지 (12) 중 어느 하나에서, 유기산을 추가로 함유하는 외용제 조성물.
(14) 상기 (1) 내지 (12) 중 어느 하나에서, 피롤리돈 유도체를 추가로 함유하는 외용제 조성물.
(15) 상기 (1) 내지 (14) 중 어느 하나에서, 지방산계 이온 액체의 함량이 5∼50w/w%인 외용제 조성물.
(16) 상기 (1) 내지 (14) 중 어느 하나에서, 지방산계 이온 액체의 함량이 5∼25w/w%인 외용제 조성물.
(17) 상기 (1) 내지 (16) 중 어느 하나에서, 함유되는 약물 또는 그 염에 대해서, 2배몰 량까지의 유기산 또는 유기염기를 추가로 함유하는 외용제 조성물.
(18) 상기 (1) 내지 (17) 중 어느 하나에서, 산성 약물이 NSAID인 외용제 조성물.
(19) 상기 (18)에서, NSAID 로서 인도메타신, 플루르비프로펜, 에토돌락, 이부프로펜, 록소프로펜, 케토프로펜, 디클로페낙으로부터 선택되는 것인 외용제 조성물.
(20) 상기 (1) 내지 (17) 중 어느 하나에서, 염기성 약물이 국소마취약, 근이완약, 진통약 또는 오피오이드 진통제인 외용제 조성물.
(21) 상기 (20)에서, 국소마취약이 리도카인인 외용제 조성물.
(22) 상기 (20)에서, 근이완약이 에페리손인 외용제 조성물.
(23) 상기 (20)에서, 진통약이 트라마돌인 외용제 조성물.
(24) 상기 (20)에서, 오피오이드 진통제가 모르핀인 외용제 조성물.
(25) 상기 (7)에서, 프로톤ㆍ도너성 용매가 알코올계 용매인 외용제 조성물.
(26) 상기 (7)에서, 프로톤ㆍ억셉터성 용매가 지방산 에스테르류인 외용제 조성물.
(27) 상기 (25)에서, 알코올계 용매가 에탄올, 이소프로판올, 프로필렌글리콜로부터 선택되는 것인 외용제 조성물.
(28) 상기 (26)에서, 지방산 에스테르류가 미리스틴산 이소프로필, 세바스산 디에틸인 외용제 조성물.
(29) 상기 (13)에서, 유기산이 아세트산, 올레산, 레불린산으로부터 선택되는 것인 외용제 조성물.
(30) 상기 (1) 내지 (29) 중 어느 하나에서, 약물 또는 그 염의 함량이 0.5∼30w/w%인 외용제 조성물.
(31) 상기 (1) 내지 (30) 중 어느 하나에서, 약물 또는 그 염에 대해서, 지방산계 이온 액체가 0.3∼20배몰 존재하는 것을 특징으로 하는 외용제 조성물.
(32) 상기 (1) 내지 (30) 중 어느 하나에서, 약물 또는 그 염에 대해서, 지방산계 이온 액체가 3∼20배몰 존재하는 것을 특징으로 하는 외용제 조성물.
(33) 상기 (17)에서, 유기염기가 디이소프로판올아민, 트리이소프로판올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민으로부터 선택되는 것인 외용제 조성물.
(34) 상기 (14)에서, 피롤리돈 유도체가 N-메틸-2-피롤리돈인 외용제 조성물.
(35) 상기 (1) 내지 (34)에 기재된 외용제 조성물이 첩부제용 기제인 스티렌-이소프렌-스티렌 공중합체에 배합되어 있는 첩부제 제제.
(36) 상기(1) 내지 (34)에 기재된 외용제 조성물이 연고용 기제인 플라스티베이스로 배합되어 있는 연고제 제제.
(37) 탄소 수 5∼20의 지방산과 탄소 수 4∼12의 유기 아민 화합물로 이루어지는 지방산계 이온 액체를 유효성분으로 하는 산성 약물 혹은 염기성 약물, 그 염의 경피흡수촉진 보조제.
(38) 상기 (37)에서, 탄소 수 4∼12의 유기 아민 화합물이 하나 또는 복수의 수산기를 가지는 알킬아민인 경피흡수촉진 보조제.
(39) 상기 (37) 또는 (38)에서, 지방산이 이소스테아린산인 경피흡수 촉진제.
(40) 상기 (37) 내지 (39) 중 어느 하나에서, 유기 아민 화합물이 디이소프로판올아민, 트리이소프로판올아민인 경피흡수촉진 보조제.
(41) 상기 (37)에서, 지방산계 이온 액체가 이소스테아린산계 이온 액체인 산성 약물 또는 그 염을 경피흡수 촉진시키기 위한 경피흡수촉진 보조제.
(42) 상기 (37)에서, 지방산계 이온 액체가 카프르산계 이온 액체인 염기성 약물 또는 그 염을 경피흡수 촉진시키기 위한 경피흡수촉진 보조제.
(43) 이소스테아린산과 탄소 수 4∼12의 유기 아민 화합물의 등몰 염.
(44) 상기 (43)에서, 유기 아민 화합물이 하나 또는 복수의 수산기를 가지는 알킬아민 화합물인 등몰 염.
(45) 상기 (43) 또는 (44)에서, 유기 아민 화합물이 디이소프로판올아민 또는 디에탄올아민인 등몰 염.
본 발명의 약물을 함유하는 탄소 수 5∼20의 지방산계 이온 액체를 필수성분으로 하는 외용제용 조성물에 의하면, 지방산계 이온 액체의 첨가효과에 의해, 약물을 안정화시키는 동시에, 경피흡수성을 향상시킬 수 있다. 또 외용제 조성물 중에서 복합 이온 조성물시키고, 추가로 지방산을 첨가하는 것에 의해, 약물의 경피흡수성을 더욱 상승시킬 수 있다. 이렇게, 본 발명의 외용제 조성물은 지금까지 경피흡수성이 부족하다고 되어 있었던 약제를 지방산계 이온 액체에 용해하고, 복합 이온 조성물을 형성시키고, 용매화 등의 제어를 실시하는 것에 의해, 뛰어난 경피흡수성을 달성할 수가 있다.
이상의 점에서, 본 발명의 조성물은 액제, 연고, 첩부제 등의 각종 외용제에 적용할 수 있다. 또 본 발명의 조성물을 배합한 매트릭스형의 첩부제를 작성하고, 양호한 경피흡수성을 나타내는 제제품으로 제공할 수도 있다.
도 1은 본 발명의 외용제 조성물의 경피흡수성 평가시험의 결과를 나타내는 도면이다.
도 2는 이소스테아린산 디이소프로판올아민염(등몰)의 IR스펙트럼의 측정 결과를 나타내는 도면이다.
도 3은 이소스테아린산 트리이소프로판올아민염(등몰)의 IR스펙트럼의 측정 결과를 나타내는 도면이다.
(본 발명의 제1의 형태)
본 발명의 제1의 형태는 약물 또는 그 염을 함유하는 외용제용의 조성물에 관한 것이다.
본 명세서에 있어서 「약물」이란 산성을 나타내는 약물(「산성 약물」) 혹은 염기성을 나타내는 약물(「염기성 약물」)을 말한다.
본 명세서에 있어서 「산성 약물」이란 작용기로서 카르복실산을 가지고, 화합물로서 산성을 나타내는 약물로서, 예를 들면 인도메타신(indomethacin), 케토프로펜(ketoprofen), 이부프로펜(ibuprofen), 플루르비프로펜(flurbiprofen), 디클로페낙(diclofenac), 에토돌락(etodolac), 록소프로펜(loxoprofen) 등의 비스테로이드계 항염증약(NSAID), 예를 들면 트라닐라스트(tranilast), 크로모글릭산, 페미롤라스트 등의 항알레르기약, 예를 들면 아모바비탈, 세코바르비탈, 페노발비탈 등의 최면진정ㆍ항불안약, 예를 들면 단트롤렌, 마이바클린(mibacline) 등의 근이완약 등을 말한다. 바람직한 것으로서는 인도메타신, 플루르비프로펜, 케토프로펜, 에토돌락, 이부프로펜, 록소프로펜, 디클로페낙을 들 수 있다.
본 발명에 있어서 「염기성 약물」이란 작용기로서 1급, 2급 또는 3급의 아민구조를 가지고, 화합물로서 염기성을 나타내는 약물로서, 예를 들면 리도카인(lidocaine), 디부카인(dibucaine), 부피바카인(bupivacaine), 프로카인(procaine), 메피바카인(mepivacaine), 부피바카인(bupivacaine), 테트라카인 등의 국소마취약, 예를 들면 디펜히드라민(diphenhydramine) 등의 항히스타민약, 예를 들면 트라마돌(tramadol) 등의 진통약, 예를 들면 에페리손(eperisone) 등의 진경약, 예를 들면 톨페리손(tolperisone) 등의 근이완약, 예를 들면 덱스트로메톨판(dextromethorphan) 등의 진해약, 예를 들면 도네페질(donepezil) 등의 아세틸콜린 분해 억제약, 예를 들면 모르핀, 코데인, 날록손, 펜타닐 등의 오피오이드 진통제 등을 들 수 있다. 바람직한 것으로서는 리도카인, 톨페리손, 부피바카인, 에페리손, 트라마돌, 모르핀, 도네페질을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서 「(약물 또는) 그 염」이란 산성 약물인 경우에는 외용제 적용으로서 약학적으로 사용 가능한 염기를 사용해서 작성되는 염을 말하며, 염기성 약물인 경우에는 외용제 적용으로서 약학적으로 사용 가능한 산을 사용해서 작성되는 염이다. 여기에서 사용되는 염기란 예를 들면 수산화 나트륨, 수산화 칼륨 등의 수산화 알칼리 금속 등의 무기염기, 예를 들면 n-옥틸아민, n-헥실아민, 피페라진, 피페리딘, 피페로닐아민 등의 직쇄 또는 사이클릭의 알킬아민, 예를 들면 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 디이소프로판올아민, 트리이소프로판올아민, 3-디메틸아미노-1-프로필아민, N-하이드록시에틸피롤리딘 등의 수산기가 치환된 직쇄 또는 분지상, 혹은 사이클릭의 알킬아민 화합물, 예를 들면 벤질아미노 등의 아르알킬아민 등의 유기염기를 들 수 있다. 여기에서 사용되는 산이란 예를 들면 염산, 황산 등의 무기산, 예를 들면 아세트산, 프로피온산 등의 탄소 수 1∼4의 저급 알킬카르복실산, 예를 들면 카프르산, 옥탄산, 카프르산 등의 탄소 수 5∼10의 중급 지방산, 예를 들면 라우르산, 미리스틴산, 팔미트산, 스테아르산, 이소스테아린산, 올레산 등의 포화, 불포화의 탄소 수 11∼20의 고급 지방산, 예를 들면 메탄 설폰산, 캄포르설폰산 등의 알킬설폰산 등의 유기산을 들 수 있다.
또, 전술한 산성 약물과 염기성 약물에 의한 염일 수도 있다.
약물 또는 그 염의 함량으로서는 필요에 따라서 적시량을 설정할 수 있지만, 0.5∼30w/w%가 바람직하다. 더 바람직한 량으로서는 1∼20w/w%을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서 「이온 액체화되어 있는 염」이란 「그 염」의 중에서 상온에서 액체인 것을 말한다. 예를 들면 산성 약물의 경우에는 이하의 것을 들 수 있다.
a) 인도메타신의 이온 액체:
디부카인염, 디펜히드라민염, 트라마돌염, 에페리손염, 톨페리손염, 덱스트로메토르판염, 도네페질염, 디에탄올아민염, 트리에탄올아민염, 디이소프로판올아민염, 트리이소프로판올아민염, 3-디메틸아미노-1-프로필아민염,
b) 케토프로펜의 이온 액체:
리도카인염, 디부카인염, 디펜히드라민염, 트라마돌염, 에페리손염, 톨페리손염, 덱스트로메토르판염, 도네페질염, 디에탄올아민염, 트리에탄올아민염, 디이소프로판올아민염, 트리이소프로판올아민염, 3-디메틸아미노-1-프로필아민염,
c) 플루르비프로펜의 이온 액체:
리도카인염, 디부카인염, 디펜히드라민염, 트라마돌염, 에페리손염, 톨페리손염, 덱스트로메톨판염, 도네페질염, 디에탄올아민염, 트리에탄올아민염, 디이소프로판올아민염, 트리이소프로판올아민염, 3-디메틸아미노-1-프로필아민염,
d) 디클로페낙의 이온 액체:
디부카인염, 디펜히드라민염, 에페리손염, 톨페리손염, 덱스트로메톨판염, 도네페질염, 디에탄올아민염, 트리에탄올아민염, 디이소프로판올아민염, 트리이소프로판올아민염, 3-디메틸아미노―1-프로필아민염,
e) 에토돌락의 이온 액체:　리도카인염, 디부카인염, 디펜히드라민염, 트라마돌염, 에페리손염, 톨페리손염, 덱스트로메톨판염, 도네페질염, 디에탄올아민염, 트리에탄올아민염, 디이소프로판올아민염, 트리이소프로판올아민염, 3-디메틸아미노-1-프로필아민염.
f) 록소프로펜의 이온 액체:　디부카인염, 디부카인염, 부피바카인염, 디펜히드라민염, 트라마돌염, 에페리손염, 톨페리손염, 덱스트로메토르판염, 도네페질염, 디에탄올아민염, 트리에탄올아민염, 디이소프로판올아민염, 트리이소프로판올아민염, 3-디메틸아미노-1-프로필아민염.
본 명세서에 있어서 「탄소 수 5∼20의 지방산계 이온 액체」란 탄소 수 5∼20의 지방산과 유기 아민 화합물과의 반응에서 수득되는 것으로, 지방산과 유기 아민 화합물과의 염 및/또는 평형 혼합물을 말한다. 탄소 수 5∼20의 지방산으로서는 예를 들면 카프르산, 옥탄산, 카프르산 등의 탄소 수 5∼10의 중급 지방산, 예를 들면 라우르산, 미리스틴산, 팔미트산, 스테아르산, 이소스테아린산, 올레산 등의 포화, 불포화의 탄소 수 11∼20의 고급 지방산을 들 수 있다. 바람직하게는, 카프르산, 미리스틴산, 이소스테아린산, 올레산을 들 수 있다. 추가로 이것들의 산을 적당하게, 복수 사용해서 본 발명의 이온 액체를 제조할 수 있다.
또, 본 발명의 지방산계 이온 액체의 함량으로서는 약물 또는 그 염의 사용량과도 관련 있고, 약물의 사용량이 적으면 지방산계 이온 액체의 사용량도 적어도 되지만, 본 발명의 경우, 5∼50w/w%를 들 수 있다. 더 바람직한 함량으로서는 5∼25w/w%를 들 수 있다.
약물 또는 그 염의 사용량과의 관련으로 말하자면, 약물 또는 그 염에 대해서, 지방산계 이온 액체가 0.3∼20배몰 량 존재하는 것이 바람직하다. 더 바람직한 량비로서는 3∼20배몰을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서 「유기 아민 화합물」이란 탄소 수 5 이상의 지방산과 반응해서 지방산계 이온 액체를 형성하는 유기염기이다. 여기에서 유기염기란 예를 들면 n-옥틸아민, n-헥실아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 디이소프로판올아민, 트리이소프로판올아민, 3-디메틸아미노-1-프로필아민, 2-아미노-2-메틸-1-프로판올, 2-아미노-2-하이드록시메틸-1,3-프로판디올 등의 치환 또는 무치환의 직쇄 또는 분지상 알킬아민 화합물, 예를 들면 피페라진, 피페리딘, 피페로닐아민, N-하이드록시에틸피롤리딘 등의 치환 또는 무치환의 사이클릭 알킬아민 화합물, 예를 들면 벤질아미노 등의 치환 또는 무치환의 아르알킬아민 화합물, 예를 들면, 1-에틸―3-메틸-이미다졸 등의 치환 또는 무치환의 헤테로 방향환 아민 화합물 등을 들 수 있다. 치환기로서는 수산기, 예를 들면 염소, 브롬 등의 할로겐 원자, 수산기 또는 할로겐 원자로 치환될 수 있는 탄소 수 1∼5의 저급 알킬기를 나타낸다. 바람직한 유기염기로서는 수산기로 치환된 직쇄 또는 분지상 알킬아민 화합물을 들 수 있다. 더 바람직한 것으로서는 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 디이소프로판올아민, 트리이소프로판올아민을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서 「탄소 수 4∼12의 유기 아민 화합물」이란 상기 유기 아민 화합물 가운데, 탄소 수가 4∼12의 것을 말한다. 바람직한 것으로서는 수산기로 치환된 직쇄 또는 분지상 알킬아민 화합물을 들 수 있다. 더 바람직한 것으로서는 상기와 동일한 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 디이소프로판올아민, 트리이소프로판올아민을 들 수 있다.
본 발명의 지방산계 이온 액체란 상기한 바와 같이 지방산과 유기 아민 화합물과의 염 및/또는 평형 혼합물을 의미한다. 그리고 지방산과 유기 아민 화합물의 등몰 반응물이 IR 적으로 염이거나, 평형 혼합물인지는 지방산의 pKa와 유기 아민 화합물의 pKa의 차이에 영향을 받는다. IR 적으로 지방산과 유기 아민 화합물의 등몰 염이 형성되기 위해서는, 지방산과 유기 아민 화합물의 pKa의 차이가 약 4 전후인 것이 바람직하다. pKa의 차이가 약 3 전후라면, 사용한 지방산의 약 절반량이 염을 형성하고 있는 평형 혼합물이 되어 있다.
지방산의 pKa는 약 4.5∼4.9로 거의 일정하다고 여겨지므로, 주로 유기 아민 화합물의 pKa에 의해, 지방산과 유기 아민 화합물의 등몰 반응물이 IR 적으로 염이거나, 평형 혼합물인지는 결정되는 것으로 생각된다. 따라서 pKa가 약 8.5 이상인 유기 아민 화합물(예를 들면 디이소프로판올아민, 디에탄올아민 등)을 사용하였을 경우에는, 도 2와 같이 염을 형성하지만, pKa가 약 8.5 이하의 유기 아민 화합물(예를 들면 트리이소프로판올아민, 트리에탄올아민 등)을 사용하였을 경우에는, 도 3과 같이 평형 혼합물이 된다.
본 명세서에 있어서 「비수계의 외용제 조성물」이란 물을 첨가하지 않는 외용제 조성물을 말한다. 즉 약물, 지방산계 이온 액체, 유기용매 등의 비수계의 화합물로 구성된 것을 말한다. 따라서, 약물이나 지방산계 이온 액체, 유기용매 등에 부착 또는 흡수되어 있는 수분은 고려되지 않고 있다.
또, 전술한 산성 약물이나 염기성 약물은 일반적으로 무기염의 형태로 존재하는 것이 많고, 그 때문에 비수계의 유기용매에는 난용이었다. 그러므로, 용해해서 제제화하기 위해서는 그것들의 무기염이 용해되기 쉬운 함수계의 처방이 많이 사용되고 있다. 그러나, 함수계라면 약물의 가수분해가 불가피하고, 약물의 안정성에 큰 영향을 끼치게 된다. 따라서, 비수계의 제제처방이라면, 약물의 안정성 향상에 기여할 수 있게 된다.
본 발명에서는 유기용매에 난용의 약물이나 난용의 염이더라도, 탄소 수 5 이상의 지방산계 이온 액체를 사용하고, 약물 또는 그 염을 가용화할 수 있게 되므로, 비수계 처방의 외용제를 용이하게 제조할 수 있게 된다. 그 결과, 비수계이기 때문에 약물의 안정성이 향상되는 동시에, 추가로 비수계 용액 중에서 약물이 복합 이온 조성물을 형성하고, 경피흡수성이 향상한다.
이렇게, 본 발명의 지방산계 이온 액체를 사용해서 제제처방을 하는 경우에는, 비수계의 제제 처방이 바람직한 것이라고 생각된다.
본 명세서에 있어서 「유기용매」란 약물과 지방산계 이온 액체로 형성되는 복합 이온 조성물을 용해하고, 용매화하는 작용을 나타내는 것을 말한다. 또, 피부표면에 대해서 경피흡수성을 향상시키기 위해서 작용하는 것이 바람직하다. 예를 들면, 복합 이온 조성물을 용해하여 용매화하는 작용을 나타내는 것으로서, 수소결합에 의거하는 용매화를 구축할 수 있는 프로톤ㆍ도너성 용매와 프로톤ㆍ억셉터성 용매의 조합 등이 바람직하다.
본 명세서에 있어서 「프로톤ㆍ도너성 용매」란 수소결합을 구축할 수 있도록, 프로톤을 제시하기 쉬운 용매를 말한다. 예를 들면, 유기산이나 알코올계 용매를 들 수 있다. 알코올계 용매로서는 예를 들면 벤질알코올, 라우릴알코올, 미리스틸알코올, 세틸알코올, 스테아릴알코올, 세토스테아릴알코올, 2-옥틸도데칸올 등의 고급 알코올, 예를 들면 에탄올, 프로판올, iso-프로판올, n-부탄올, 펜탄올, 옥탄올, 도데칸올 등의 탄소 수 1∼10의 저급 알코올, 또는 예를 들면 에틸렌글리콜, 글리세린, 프로필렌글리콜, 1,3-부틸렌알코올 등의 다가 알코올 등을 들 수 있다. 바람직한 것으로서는 에탄올, 이소프로판올, 에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜을 들 수 있다.
유기산으로서는 예를 들면 락트산, 프로피온산, 카프르산, 소르브산, 살리실산, 갈릭산, 아세트산, 부티르산, 길초산, 레불린산, 카프르산, 라우르산, 미리스틴산, 스테아르산, 이소스테아린산, 올레산 등의 모노 카르복실산, 예를 들면 아디프산, 말레산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 글루타르산, 푸마르산, 프탈산, 이소프탈산, 테레프탈산, 말릭산, 세바스산등의 디카르복시산, 예를 들면 시트르산 등의 트리카르복실산을 들 수 있다. 기타, 약학적으로 허용할 수 있는 유기산일 수 있다. 바람직한 것으로서는 아세트산, 올레산, 레불린산, 카프르산, 미리스틴산, 소르브산을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서 「프로톤ㆍ억셉터성 용매」란 수소결합을 구축할 수 있도록, 프로톤을 받아 들이기 쉬운 용매를 말한다. 예를 들면 THF, 부틸에테르, 폴리에틸렌글리콜메틸에테르 등의 에테르류, 예를 들면 메틸이소부틸케톤 등의 케톤류, 예를 들면 아세트산에틸, 아세트산프로필, 부티르산에틸 등의 저급 알킬카르복실산 에스테르, 예를 들면 세바신산 디에틸, 미리스틴산 이소프로필, 아디핀산 디이소프로필, 팔미트산 미리스틸, 스테아르산 스테아릴, 미리스틴산 미리스틸, 올레산 트리글리세라이드, 리그노세르산 세릴, 셀로린산 락세릴(laccerl cerotate), 락세르산 락세릴(lacceryl laccerate) 등의 지방산 에스테르류, 예를 들면 탄산 프로필렌 등의 탄산 에스테르류, 예를 들면 올리브유, 야자유 등의 식물유류 등을 들 수 있다. 바람직한 것으로서는 미리스틴산 이소프로필, 세바스산 디에틸 등의 지방산 에스테르류, 야자유, 올리브유 등의 식물유류를 들 수 있다.
본 명세서에 있어서 「피롤리돈 유도체」란 2-피롤리돈, N-메틸-2-피롤리돈, 5-메틸-2-피롤리돈, 1,5-디메틸-2-피롤리돈, 1-에틸-2-피롤리돈 등의 피롤리돈 골격을 가지는 화합물이다. 바람직한 것으로서는 N-메틸-2-피롤리돈을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서 「유기산」이란 예를 들면, 락트산, 프로피온산, 카프르산, 소르브산, 살리실산, 갈릭산, 아세트산, 부티르산, 길초산, 레불린산, 카프르산, 라우르산, 미리스틴산, 스테아르산, 이소스테아린산, 올레산등의 모노 카르복실산, 예를 들면 아디프산, 말레산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 글루타르산, 푸마르산, 프탈산, 이소프탈산, 테레프탈산, 말릭산, 세바스산 등의 디카르복시산, 예를 들면 시트르산 등의 트리카르복실산을 들 수 있다. 기타, 약학적으로 허용할 수 있는 유기산일 수 있다. 바람직한 것으로서는 레불린산, 카프르산, 미리스틴산, 소르브산을 들 수 있다. 이것들의 적용량으로서는 전체의 1∼10중량%이고, 바람직하게는 1∼5중량%이다.
본 명세서에 있어서 「유기염기」란 앞에서 말한 유기 아민 화합물과 같은 의미를 말하지만, 사용되는 것으로서는 목적에 따라서, 유기 아민 화합물과는 다른 것을 사용할 수 있다.
(본 발명의 제2의 형태)
본 발명의 제2의 형태는 본 발명의 조성물을 함유하는 외용제에 관한 것이다.
본 명세서에 있어서 「기제」란 제제 중의 유효성분 이외의 첨가물 중에서, 제제를 형성하기 위한 기본적인 첨가물을 말한다. 예를 들면 연고제에 있어서는 바셀린, 유동 파라핀, 플라스티베이스 등을 기제로 하는 것을 들 수 있다.
크림제에 있어서는, 예를 들면 스쿠알렌, 유동 파라핀, 바셀린, 라놀린, 고형 파라핀, 밀랍 등의 유분과, 물과, 계면활성제, 보습제 등을 첨가해서 유화한 것을 기제로 하는 것을 들 수 있다.
액제에 있어서는, 예를 들면 이소프로판올, 에탄올, 프로필렌글리콜, 글리세린 등의 알코올류와, 예를 들면 올리브유, 대두유 등의 유지류와 물과의 혼합 용액을 기제로 하는 것을 들 수 있다.
첩부제에 있어서는 점착제를 기제로 한다. 여기에서 말하는 점착제란 주로 엘라스토머와 점착부여제, 연화제, 충전제, 항산화제 등으로 이루어지는 것이다. 특히, 연화제, 충전제, 항산화제는 필요에 따라서 적당하게 증감, 삭제할 수 있다.
상기 엘라스토머로서는 예를 들면 스티렌-이소프렌-스티렌 블록(이하, ‘SIS’라고 한다) 공중합체, 스티렌-부타디엔-스티렌 블록 공중합체, 스티렌-에틸렌-부타디엔고무-스티렌 블록 공중합체, 스티렌-부타디엔고무, 폴리이소프렌, 폴리이소부틸렌, 폴리부텐, 부틸 고무, 실리콘 고무 등의 합성 고무, 예를 들면 폴리아크릴산메틸에스테르, 폴리메타크릴산메틸에스테르 등의 아크릴산계 수지, 천연고무 등을 들 수 있다. 바람직한 것으로서는 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체, 스티렌-부타디엔고무, 폴리부텐, 폴리이소프렌, 부틸 고무, 천연고무 등의 고무계 중합체를 베이스로 하는 것을 들 수 있다. 이것들은 단독으로 사용될 수도 있고, 2종 이상이 병용될 수도 있다. 또한 상기 수지 필름은 단독으로 사용될 수도 있고, 2종 이상이 적층되어 사용될 수도 있다.
상기 점착 부여제란 지환족 탄화수소수지, 폴리테르펜 수지, 지방족계 탄화수소 수지, 폴리스티렌계 수지, 로진, 수소 첨가 로진 등을 말한다. 바람직한 것으로서는 지환족 탄화수소 수지를 들 수 있다.
상기 연화제로서는 예를 들면 프로세스 오일, 저분자 폴리부텐 등의 석유계 연화제, 예를 들면 피마자유, 야자유 등의 지방유계 연화제, 정제 라놀린 등을 들 수 있다.
상기 충전제로서는 예를 들면 산화아연, 산화티탄, 탄산칼슘, 규산류 등의 것을 들 수 있다.
상기 항산화제로서는 예를 들면 디부틸하이드록시톨루엔(이하, ‘BHT’ 라고한다), 4,4-디옥시디페닐, EDTA-2Na 등을 들 수 있다.
본 발명의 경피흡수성 외용제는 여러 제형의 외용제로서 경피에 적용할 수 있다. 그러한 외용제의 제형으로서는 액제, 겔제, 연고제, 크림제, 로션제, 리니멘트제, 첩부제, 레저부아형 첩부제 등을 들 수 있고, 그 제조는 제제학적으로 범용되어 있는 수단을 채용해서 실시할 수 있다.
(본 발명의 제3의 형태)
본 발명의 제3의 형태는 지방산계 이온 액체를 경피흡수 촉진제로서 사용하는 것에 관한 것이다. 지방산계 이온 액체는 2층 분리하는 유기용매를 균일화시키는 계면활성제의 작용을 하는 동시에, 산성 약물이나 염기성 약물과 상호작용하여 복합 이온 조성물을 용액 중에 형성된다고 생각된다. 그리고 이 복합 이온 조성물이 피부에로의 침투성을 높이는 작용을 하고 있다고 생각된다. 이상의 점에서, 지방산계 이온 액체는 산성 약물이나 염기성 약물의 새로운 경피흡수 촉진제가 되어 있다.
지방산계 이온 액체로서 계면활성제의 작용을 강화하기 위해서는, 지방산으로서 탄소 수가 10 이상의 것이 바람직하다. 예를 들면 카프르산, 미리스틴산, 이소스테아린산 등을 들 수 있다.
또, 경피흡수 촉진제로서의 작용을 강화하기 위해서는, 산성 약물의 경우에는, 지방산으로서 예를 들면 이소스테아린산이나 올레산 등의 고급 지방산을 사용하고, 유기 아민 화합물로서는 수산기를 가진 알킬아민 화합물을 사용하는 것이 바람직하다. 프리의 염기성 약물의 경우에는, 지방산으로서는 탄소 수가 10 전후의 중급 지방산이 바람직하고, 유기 아민 화합물로서는 염기성 약물의 pKa와 동등이거나, 그것보다 약한 염기성의 것이 바람직하다. 예를 들면 트리이소프로판올아민이나 트리에탄올아민 등의 3급 아민 화합물을 들 수 있다.
(본 발명의 제4의 형태)
본 발명의 제4의 형태는 이소스테아린산의 등몰 염에 관한 것이다. 이소스테아린산은 pKa가 약 4.9이므로, 등몰 염을 제조하기 위해서는 유기 아민 화합물의 pKa가 약 8.9 전후 이상의 것을 사용하는 것이 필요하다. 따라서 유기 아민 화합물로서는 1급 아민 화합물, 2급 아민 화합물이 바람직한 것으로서 들 수 있다. 더 바람직한 것으로서는 예를 들면 디이소프로판올아민, 디에탄올아민 등을 들 수 있다.
실시예
이하, 실시예 및 시험예에 의거하여 본 발명을 더 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이것에 의해 조금도 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 산성 약물( 인도메타신 ) 함유의 외용제 조성물
(1) 인도메타신 및 그 염의 조성물과 경피흡수성
인도메타신 100mg(0.28mM)을 칭량하고, 염을 작성하는 경우에는 등몰 량의 유기염기 등을 첨가한다. 또, 지방산계 이온 액체인 이소스테아린산/디이소프로판올아민(SDE/PG)을 첨가하고, 전량을 1g으로 하였다. 이 시료를 그대로 사용한다. 혹은 용매로 4배 희석하고, 4㎖ 용액(인도메타신 농도 2.5%)으로 하였다. 용매희석 용액의 100㎕을 칭량하고, 시험예 1에 준해서 Franz-cell을 사용한 피부투과 시험을 실시하였다. 이하의 표 1에 나타내는 바와 같이, 유기염기와 염기성 약물을 사용해서 인도메타신의 염을 제조하였다.
이상과 같이 하고, 인도메타신이나 인도메타신의 등몰 염을 지방산계 이온 액체에 용해시킨 외용제 조성물을 이하의 표 1의 조성(수치는 w/w%)으로 제조하고, 그 경피흡수성을 평가하였다. 경피흡수성은 시험개시 6시간후의 누적 투과량으로 평가하였다.
그 결과를 이하의 표 1에 함께 나타낸다.
Figure pct00001
[주]
ㆍDIA: 디이소프로판올아민
ㆍSDE: 세바스산 디에틸
ㆍPG: 프로필렌글리콜
이상의 결과에 나타나 있는 바와 같이, 인도메타신은 경피흡수성이 나쁘고, 지방산계 이온 액체가 존재하지 않으면 3㎍/㎠ 정도의 경피흡수성밖에 인정되지 않는다. 그러나, 이온 액체에 용해시키면 시험 No.173에 나타나 있는 바와 같이 약 30배 가까이 경피흡수성이 향상한다.
그러나, 의약품첨가물사전(2007년도판)에 의하면, 이소스테아린산과 같은 지방산이나 디이소프로판올아민과 같은 알킬아민 화합물에는, 사용 상한이 정해져 있다. 따라서, 지방산계 이온 액체의 사용농도는 억제할 필요가 있다. 그러나, 사용하는 약물의 함량이 높으면, 용해와 복합 이온 조성물 형성에 필요한 지방산계 이온 액체의 량도 증가한다. 본 발명에서는 우선 지방산계 이온 액체가 25% 이하의 농도가 되도록, 외용제 조성물의 농도를 설정해서 이후의 검토를 진행시켰다.
본 발명의 상기 표 1의 조성물 중에는, 이하의 pKa를 가지는 산성과 염기성의 물질이 존재한다.
Figure pct00002
[주]
*1) 에페리손과 동등하다고 가정.
표 1의 경우, 지방산계 이온 액체는 인도메타신량의 약 7∼8배 몰량 존재한다. 또, pKa의 점에서, 지방산계 이온 액체의 염기(디이소프로판올아민)의 pKa 보다 낮거나, 동등하다면, 인도메타신염은 염기의 교환반응을 일으킨다.그 때문에, 시험 No.156 , 161, 177, 158에서는, 본 발명의 외용제 조성물 중에서는 디이소프로판올염을 주체로 하는 복합 이온 조성물이 생성하고 있다고 생각된다. 그 복합 이온 조성물의 경피흡수성이 외용제 조성물의 경피흡수성에 영향을 주고 있다고 생각된다.
(2) 지방산계 이온 액체의 염기의 종류와 경피흡수성에 대한 영향
인도메타신의 복합 이온 조성물의 염기부분의 교환에 의한 경피흡수성에대한 영향을 평가하기 위해서, 상기 (1)의 방법에 의거하여, 이하의 표 3의 조성(w/w%)으로 인도메타신의 외용제 조성물을 제조하였다. 그 조성물의 경피흡수성을 시험예 1에 준해서 Franz-cell로 평가하였다. 경피흡수성은 시험개시 6시간 후의 누적 투과량으로 평가하였다.
그 결과를, 표 3에 함께 기재한다.
Figure pct00003
[주]
ㆍDIA, SDE, PG는 상기한 것과 같은 의미를 나타낸다.
ㆍEDA: 디에탄올아민
ㆍTIA: 트리이소프로판올아민
ㆍTEA: 트리에탄올아민
상기의 결과에 의하면, 이소스테아린산계 이온 액체 중에서, 유기 아민 화합물이 2급 아민(디이소프로판올아민, 디에탄올아민) 및 3급 아민(트리이소프로판올아민, 트리에탄올아민)으로 변화하여도 이들 4종의 이온 액체의 변화에 의한 경피흡수성에 대한 영향은 적고, 인도메타신의 경피흡수성은 거의 동일한 것(100㎍/㎠)이었다.
용액중에서는 인도메타신의 디이소프로판올아민염, 디에탄올아민염, 트리이소프로판올아민염, 트리에탄올아민염을 주체로 하는 복합 이온 조성물이 생성하고 있다. 이것들의 복합 이온 조성물의 경피흡수성이, 표 3의 외용제 조성물의 경피흡수성에 영향을 준다고 생각되지만, 산성 약물인 인도메타신의 경우에는 염기의 변화는 경피흡수성에 그다지 영향을 끼치지 않는 것임을 알 수 있었다.
(3) 지방산계 이온 액체의 산의 종류와 경피흡수성에 대한 영향
인도메타신의 복합 이온 조성물의 산부분의 교환에 의한 경피흡수성에 대한 영향을 평가하기 위해서, 상기 (1)의 방법에 의거하여, 이하의 표 4의 조성(w/w%)으로 인도메타신의 외용제 조성물을 제조하였다. 그 조성물의 경피흡수성을 시험예 1에 준해서 Franz-cell로 평가하였다. 경피흡수성은 시험개시 6시간 후의 누적 투과량으로 평가하였다.
그 결과를 표 4에 함께 기재한다.
Figure pct00004
[주]
ㆍDIA, DEA, TIA, SDE, PG은 상기한 것과 같은 의미를 나타낸다.
SDE/PG 용매에 있어서는, 2층 분리하기 쉽고, SDE:PG가 약 9:1의 경우에 마침내 균일하게 혼합되었다. 또, SDE:PG가 1:1의 경우, 지방산계 이온 액체를 일정량 첨가하는 것에 의해서, 이 이온 액체가 계면활성제적으로 작용하고, 균일용액이 되는 것을 확인하였다.즉 SDE:PG가 1:1의 용매를 1부로 하고, 0.2 이상의 이온 액체가 존재하면 균일용액이 되는 것을 발견하였다.
계면활성제적인 작용은 이소스테아린산과 같은 고급 지방산이면 강하지만, 카프르산에서는 강하지 않다. 레불린산에 있어서는 더욱 약한 것임을 알 수 있었다. 예를 들면 이소스테아린산의 경우, 이온 액체의 량이 0.16 이상이면, SDE:PG가 1:1의 용액은 2층 분리하지 않고, 균일용액이 되는 것임을 알 수 있었다.
그래서, 상기의 균일 조건하에서 지방산계 이온 액체의 산부분의 변화를 평가하였다. 레불린산계 이온 액체의 경우, 균일용액이 되지 않고 2층 분리되었다.
인도메타신의 경우, 용액중에서 디이소프로판올 염의 복합 이온 조성물을 형성한다. 그 복합 이온 조성물 중에는 이소스테아린산 등의 지방산이 가해지고 있으며, 그 복합 이온 조성물의 안정성이나 경피흡수성에 큰 영향을 끼치고 있다고 생각된다. 상기 결과는, 이것을 지지하는 것이고, 경피흡수성에 대한 지방산계 이온 액체의 기여는 아래와 같이 된다고 생각된다.
Figure pct00005
SDE/PG의 계는 2층 분리되기 쉽다고 생각되므로, PG보다도 에탄올이나 이소프로판올 등의 저급 알코올을 사용하면, 2층 분리를 회피할 수 있다. 혹은, 이하의 (5)와 같이 MIP/에탄올의 계를 사용하면, 경피흡수성이 더욱 향상하고 있음이 나타났다.
(4) 산성 약물( 인도메타신 )의 염형성(이온 액체화)의 정도와 경피흡수성에 대한 영향
(인도메타신에 대한 염기의 첨가량과 그 효과)
전항 (1)에 준해서, 인도메타신에 대한 디이소프로판올아민의 첨가량을 증가시시키고, 용액중의 평형 반응을 이동하고, 인도메타신의 염이 형성되도록 하였다. 이렇게 이온 액체화의 정도가 다른 복합 이온 조성물을 제조하고, 그 경피흡수성을 검토하였다. 이하의 표 6의 조성(w/w%)에 따라서, 외용제 조성물을 제조하고, 이 조성물의 경피흡수성을 시험예 1에 준해서 평가하였다. 경피흡수성은 시험개시 6시간 후의 누적 투과량으로 평가하였다.
그 결과를 이하의 표 6에 나타낸다.
Figure pct00006
[주]
ㆍDIA: 디이소프로판올아민
시험 No.173에서는 인도메타신 2.5%(2.5g에서 7mM 상당), 이온 액체 22.5%(22.5g에서 53.9mM 상당)가 되므로, 인도메타신의 약 8배 몰량의 디이소프로판올아민이 존재한다. 인도메타신의 pKa는 4.2이고, 이소스테아린산의 pKa는 약 4.9이므로, 용액중의 인도메타신은 대부분이 인도메타신의 디이소프로판올아민염이 되어 있다고 생각된다.
디이소프로판올아민의 첨가량을 증가시키면, 경피흡수성이 증가하고, 인도메타신과 등몰의 첨가량과 2배 몰량의 범위에서 피크를 맞이한다. 염기가 과잉이 되어 오면, 경피흡수가 억제되는 것을 알수 있었다.
상기의 결과에서는, 아민의 첨가량은 3배 몰량의 범위까지, 경피흡수성이 약 100㎍/㎠ 전후가 되어 있다. 이것은, 인도메타신의 디이소프로판올아민염을 중심인 성분으로 하는 복합 이온 조성물(이소스테아린산 등도 관여)이 용액중에 생성되고, 그 경피흡수성이 반영되고 있다고 생각된다.
(5) 용매변화에 의한 경피흡수에 대한 영향
전항의 결과, 인도메타신의 염형성(복합 이온 조성물)의 정도가 높을수록, 경피흡수성이 높아지게 되는 것이 명백하게 되었다. 또 전항(3)의 결과로부터, PG 대신에 균일하게 혼합되기 쉬운 용매로서 에탄올의 가능성이 시사되고 있으므로, 이것을 선택하여, 용매화된 복합 이온 조성물의 경피흡수성을 검토하였다. 전항(1)의 방법에 준해서, 이하의 표 7의 조성(w/w%)으로 외용제 조성물을 제조하고, 시험예 1에 준해서 경피흡수성을 평가하였다. 경피흡수성은 시험개시 6시간 후의 누적 투과량으로 평가하였다.
그 결과를 이하의 표 7에 나타낸다.
Figure pct00007
[주]
ㆍDIA, SDE, PG, MIP는 상기한 것과 같은 의미를 나타낸다.
상기 결과에 의하면, 용매계가 SDE/PG계로부터 MIP/에탄올계로 변경되면 경피흡수성은 향상하여 9배 이상이 되는 것을 나타내고 있다.
또, 균일용액이기 때문에, 지방산계 이온 액체의 첨가량도 소량화할 수 있다. 시험 No.D522에서는 이온 액체화한 약물량의 약 1.7배 몰량의 지방산계 이온 액체가 첨가되어 있으면, 높은 경피흡수성을 달성할 수 있다. 또 지방산계 이온 액체의 첨가량이 많아도, 시험 No.D521과 같이 , 그다지 영향을 주지 않는다고 생각된다.
(6) 산성 약물( 인도메타신 )의 염에 사용하는 염기의 종류와 경피흡수 변화
인도메타신과 유기염기의 등몰 염(이온 액체를 포함하는)을 제조하고, 지방산계 이온 액체에 용해해서 복합 이온 조성물을 형성시키고, 그 경피흡수성을 검토한다. 상기(1)에 기재된 방법에 준해서, 이하의 표 8에 기재된 조성(w/w%)의 외용제 조성물을 제조하고, 시험예 1에 준해서 경피흡수성을 평가하였다. 경피흡수성은 시험개시 6시간 후의 누적 투과량으로 평가하였다.
그 결과를 이하의 표 8에 나타낸다.
Figure pct00008
[주]
ㆍDIA, SDE, PG, MIP는 상기한 것과 같은 의미를 나타낸다.
상기의 결과에 나타나 있는 바와 같이, 시험 No.161의 디이소프로판올아민염과 비교하여, 어느쪽의 아민염도 경피흡수성은 양호하지 않다. 그러나, 전항(5)의 경우와 같이, 시험 No.201과 No.378의 결과로부터, 용매를 SDE/PG계로부터 MIP/에탄올계로 치환하면, 경피흡수성이 크게 향상하고 있음을 나타내고 있다.
용매변경에 의해 경피흡수성이 크게 변화되는 이유는 한편으로는 용액중에 형성되는 복합 이온 조성물이 용매화되어 있고, 용매화된 복합 이온 조성물이 경피흡수성에 큰 영향을 끼치는 것, 또 한편으로는 용매자체가 피부표면에 작용하여 피부표면의 약물투과성을 크게 변화시키는 것, 등이 생각되었다.
DE/PG계 용매에서 인도메타신 유기 아민염의 경피흡수성이 낮은 이유로서 다음 사항이 시사된다. 본 발명의 상기 표 8의 조성물 중에는, 이하의 pKa를 가지는 산과 유기 아민 화합물이 존재한다. 유기 아민 화합물은 어느 것이나 디이소프로판올아민보다도 염기성이 높다. 따라서 용액중에서, 지방산계 이온 액체의 염기(디이소프로판올아민)과 염기교환하는 것이 적고, 각각의 아민염을 중심으로 한 복합 이온 조성물이 주로 생성하고 있다고 생각된다.
Figure pct00009
[주]
ㆍ알칸올아민의 pKa는 DOW사의 공표값을 기재.
*1) n-헵틸아민(pKa 10.66)과 동등하다고 가정.
따라서, 표 8의 결과로부터, SDE/PG계 용액중에 형성되는 각종 아민염과의 복합 이온 조성물은, 시험 No.161의 디이소프로판올아민염의 복합 이온 조성물과 비교해서, 경피흡수성이 좋지않은 것임이 나타났다. 디이소프로판올아민과 이것들의 각종 유기 아민 화합물을 대비하면, 화합물의 지용성(logP값)이 다른 것을 알 수 있다. 그 지용성의 상위는 수산기의 유무와 수산기의 수에 유래한다고 생각된다. 예를 들면, N-하이드록시에틸피롤리딘과 같이 수산기가 1개의 화합물에서는, 경피흡수성이 좋지않았지만, 한편, 표 3의 결과를 보면 수산기를 3개 가지는 유기 아민 화합물쪽이 경피흡수성이 좋은 경향에 있었다.
이상의 점에서, 산성 약물과 염을 형성시키기 위해서 사용하는 유기 아민 화합물로서는, 복수의 수산기가 치환하고 있는 것이 바람직하다. 이것에 의해 수소결합에 관여하기 쉬워지고, 용액중에 적절한 복합 이온 조성물이 형성되고, 용매화되어 경피흡수되기 쉬운 조성물이 된다고 생각된다.
실시예 2: 산성 약물( 플루르비프로펜 ) 함유의 경피흡수 조성물
실시예 1(1)에 준해서, 플루르비프로펜을 사용하고, 이하의 표 10의 조성(w/w%)에 따라서 외용제 조성물을 제조하였다. 그 조성물의 경피흡수성을 시험예 1에 준해서 Franz-cell로 측정, 평가하였다. 경피흡수성은 시험개시 6시간 후의 누적 투과량으로 평가하였다.
그 결과를 이하의 표 10에 함께 나타낸다.
Figure pct00010
[주]
ㆍDIA, SDE, PG, MIP는 상술과 같은 의미를 나타낸다.
플루르비프로펜이나 그 리도카인염은 이온 액체를 형성하고 있으며, 그것을 지방산계 이온 액체에 용해하고, 복합 이온 조성물을 형성시키면, 경피흡수성이 약 80배 가까이에 상승한다. 플루르비프로펜의 pKa는 3.78이고, 이소스테아린산(약 4.9)보다 강한 산이기 때문에, 용액중에서는 플루르비프로펜의 디이소프로판올염이 주체가 된 복합 이온 조성물이 생성되고 있다고 생각된다. 그 때문에 시험 No.151, 118, 122에 나타내는 경피흡수성은 매우 닮은 것이 되어 있다.
또, 시험 No.118 과 122에 나타나 있는 바와 같이, 용매를 SDE로부터 MIP로 교환해도 큰 영향은 나오지 않았다.
이상의 점에서, 프로톤ㆍ억셉터성의 용매 중에서는 용매의 종류를 바꾸어도 영향이 그다지 없는 것임을 알수 있었다. 또, 표 7에 기재된 시험 No.D522 등으로 나타나 있는 바와 같이, 프로톤ㆍ도너성의 용매를 교환하는 것이, 경피흡수성에 대한 영향이 강하다고 생각된다.
실시예 3: 산성 약물( 에토돌락 ) 함유의 경피흡수 조성물
실시예 1(1)에 준해서, 에토돌락을 사용하고, 이하의 표 11의 조성(w/w%)에 따라서, 외용제 조성물을 제조하였다. 그 조성물의 경피흡수성을 시험예 1에 준해서 Franz-cell로 측정, 평가하였다. 경피흡수성은 시험개시 6시간 후의 누적 투과량으로 평가하였다.
그 결과를 이하의 표 11에 함께 나타낸다.
Figure pct00011
[주]
ㆍDIA, SDE, PG는 상기한 것과 같은 의미를 나타낸다.
*1) 5종류의 NSAID(케토프로펜, 플루르비프로펜, 에토돌락, 인도메타신, 록소프로펜)과의 혼합계의 데이터이다.
에토돌락의 리도카인 등몰 염은 이온 액체를 형성한다. 그것을 지방산계 이온 액체에 용해하여, 복합 이온 조성물을 형성시킨다. 그 결과, 지방산계 이온 액체가 공존하지 않는 참고예 40의 경우와 비교하여, 경피흡수성이 약25배 가까이에 상승한다.
에토돌락의 pKa는 4.5으로 산성이 낮지만, 이소스테아린산(약 4.9)보다도 산성이 높다. 그 때문에, 용액중에서는 주로 에토돌락의 디이소프로판올아민염을 중심으로하는 복합 이온 조성물이 형성되어 있다. 그 때문에 시험 No.139, 140의 경피흡수성의 값은 거의 동일한 것이 되어 있다.
실시예 4: 산성약물 (이부프로펜) 함유의 경피흡수 조성물
실시예 1(1)에 준해서, 이부프로펜을 사용하고, 이하의 표 12의 조성(w/w%)에 따라서, 외용제 조성물을 제조하였다. 그 조성물의 경피흡수성을 시험예 1에 준해서 Franz-cell로 측정, 평가하였다. 경피흡수성은 시험개시 6시간 후의 누적 투과량으로 평가하였다.
그 결과를 이하의 표 12에 함께 나타낸다.
Figure pct00012
[주]
ㆍDIA, SDE, PG는 상기한 것과 같은 내용을 나타낸다.
이부프로펜의 pKa는 4.25이고, 인도메타신와 동일한 pKa값을 나타낸다. pKa의 점으로부터는, 전술한 인도메타신, 플루르비프로펜이나 에토돌락과 마찬가지로, 용액중에서 이부프로펜의 디이소프로판올아민염을 중심으로 한 복합 이온 조성물이 형성하고 있다고 생각된다. 그 때문에, 지방산계 이온 액체가 공존하지 않는 참고예 172과 비교하여, 경피흡수성이 약 13∼19배 향상하였다.
실시예 5: 산성약물 ( 록소프로펜 ) 함유의 경피흡수 조성물
실시예 1(1)에 준해서, 이부프로펜을 사용하고, 이하의 표 13의 조성(w/w%)에 따라서, 외용제 조성물을 제조하였다. 그 조성물의 경피흡수성을 시험예 1에 준해서 Franz-cell로 측정, 평가하였다. 경피흡수성은 시험개시 6시간 후의 누적 투과량으로 평가하였다.
그 결과를 이하의 표 13에 함께 나타낸다.
Figure pct00013
[주]
ㆍDIA, SDE, PG는 상기한 것과 같은 의미를 나타낸다.
록소프로펜의 pKa는 4.20이고, 인도메타신이나 이부프로펜과 거의 같은 값이다. 따라서 용액 중에는 록소프로펜의 디이소프로판올아민염을 중심으로 한 복합 이온 조성물이 형성하고 있다고 생각된다. 그 때문에, 지방산계 이온 액체가 공존하지 않는 참고예 68과 비교하여, 경피흡수성이 약 5∼13배 향상하였다.
실시예 6: 산성약물 ( 케토프로펜 ) 함유의 경피흡수 조성물
실시예 1(1)에 준해서, 케토프로펜을 사용하고, 이하의 표 14의 조성(w/w%)에 따라서, 외용제 조성물을 제조하였다. 그 조성물의 경피흡수성을 시험예 1에 준해서 Franz-cell로 측정, 평가하였다. 경피흡수성은 시험개시 6시간 후의 누적 투과량으로 평가하였다.
그 결과를 이하의 표 14에 함께 나타낸다.
Figure pct00014
[주]
ㆍSDE, PG, DIA는 상기한 것과 같은 의미를 나타낸다.
케토프로펜의 pKa는 3.90이고, 플루르비프로펜이나 리도카인과 거의 같은 값이다. 따라서 용액 중에는 케토프로펜의 디이소프로판올아민염을 중심으로 한 복합 이온 조성물이 형성하고 있다고 생각된다. 그 때문에, 지방산계 이온 액체가 공존하지 않는 참고예 40과 비교하여, 경피흡수성이 약 3∼9배 향상하였다.
실시예 7: 산성약물 (디클로페낙) 함유의 경피흡수 조성물
실시예 1(1)에 준해서, 디클로페낙을 사용하고, 이하의 표 15의 조성(w/w%)에 따라서, 외용제 조성물을 제조하였다. 그 조성물의 경피흡수성을 시험예 1에 준해서 Franz-cell로 측정, 평가하였다. 경피흡수성은 시험개시 6시간 후의 누적 투과량으로 평가하였다.
그 결과를 이하의 표 15에 함께 나타낸다.
Figure pct00015
[주]
ㆍDIA, TIA, SDE, PG, MIP은 상기와 같다.
ㆍ이소스테아린산, 올레산/DIA, TIA는, 이소스테아린산(6%), 올레산(7%), DIA(3.3%), TIA(4%)의 조성이다.　
*1) 케토프로펜, 플루르비프로펜, 에토돌락, 디클로페낙, 인도메타신의 5개 화합물을 각 2.5% 함유하는 혼합계의 데이터이다.
디클로페낙의 pKa는 4.0이고, 올레산, 이소스테아린산이 약 4.9이므로, 지방산계 이온 액체에 용해하였을 경우에는, 용액중에서 디클로페낙의 디이소프로판올아민염을 주로 하는 복합 이온 조성물이 생성하고 있다고 생각된다. 그 때문에, 지방산계 이온 액체가 공존하지 않는 참고예 7과 비교하여, 디클로페낙의 경피흡수성이 약 5∼10배 향상하였다.
또, 시험 No.299에 나타나 있는 바와 같이 디클로페낙 Na염을 사용하여도, 지방산계 이온 액체(이소스테아린산/디이소프로판올아민)에 용해하고, 높은 경피흡수성을 나타내고 있다. 이 경우도, 용액중에서는 디클로페낙의 디이소프로판올염이나 리도카인염의 복합 이온 조성물이 형성되는 동시에, 이소스테아린산의 Na염도 형성되고, 균일용액이 되어 있다고 생각된다. 그 때문에, 시험 No.306이나 307과 동일한 경피흡수성을 나타냈다고 생각된다.
실시예 8: 염기성 약물( 리도카인 ) 함유의 경피흡수 조성물
(1) 리도카인과 그 염의 경피흡수성
실시예 1(1)에 준해서, 리도카인을 사용하고, 이하의 표 16의 조성(w/w%)에 따라서, 외용제 조성물을 제조하였다. 그 조성물의 경피흡수성을 시험예 1에 준해서 Franz-cell로 측정, 평가하였다. 경피흡수성은 시험개시 6시간 후의 누적 투과량으로 평가하였다.
그 결과를 이하의 표 16에 함께 나타낸다.
Figure pct00016
[주]
ㆍDIA, SDE, PG는 상기한 것과 같은 의미를 나타낸다.
*1) 리도카인, 톨페리손, 부피바카인, 에페리손이 각 2.5% 공존한 혼합계의 데이터이다.
리도카인 혹은 그 유기산염을 지방산계 이온 액체에 용해하고, 용액중에 복합 이온 조성물을 형성하면, 지방산계 이온 액체의 공존하지 않는 참고예 11, 24의 결과와 비교하면, 리도카인의 경피흡수성은 약 3∼5배의 범위에서 향상한다. 즉 시험 No.94에서는 지방산계 이온 액체에 리도카인이 용해하고, 리도카인의 이소스테아린산염을 주된 성분으로 하는 복합 이온 조성물이 형성된다고 생각된다.
또한 시험 No.118, 138, 155, 140에 볼 수 있듯이, 리도카인의 각종 염을 사용하여도, 경피흡수성이 향상되고, 약 100㎍/㎠ 전후의 값을 나타내고 있다. 이것들의 경피흡수성의 데이터와 상기 표 16에 기재된 각종 산과 염기의 pKa(이하의 표 17)로부터 다음 사항이 나타난다.
Figure pct00017
즉, 용액중에서는, pKa의 점에서 리도카인염에 부가하고 있는 각종 산은 지방산계 이온 액체와 산의 교환을 일으킨다. 예를 들면 리도카인의 플루르비프로펜염을 사용하였을 경우, 플루르비프로펜의 디이소프로판올아민염이 주로 생성하고 있다고 생각된다. 그 때문에 리도카인에서는 주로 이소스테아린산의 염으로서 복합 이온 조성물을 형성하고 있다고 생각된다. 그 결과, 시험 No.118, 138, 155, 140의 경피흡수성은 시험 No.94와 동일한 경피흡수성을 나타내고 있다. 즉 리도카인의 이소스테아린산염의 경피흡수성(약 100㎍/㎠)을 나타내고 있는 것임이 분명하다고 생각된다.
(2) 지방산계 이온 액체의 종류와 경피흡수성에 미치는 영향
리도카인은 지방산계의 이온 액체에 용해해서 새로운은 복합 이온 조성물을 형성하고, 그것이 경피흡수성에 크게 기여하고 있음이 나타났으므로, 지방산계 이온 액체의 종류를 아래와 같이 검토하였다.
a) 지방산계 이온 액체의 산의 효과
실시예1(1)에 준해서, 리도카인을 사용하고, 이하의 표 18의 조성(w/w%)에 따라서, 외용제 조성물을 제조하였다. 그 조성물의 경피흡수성을 시험예 1에 준해서 Franz-cell로 측정, 평가하였다. 경피흡수성은 시험개시 6시간 후의 누적 투과량으로 평가하였다.
그 결과를 이하의 표 18에 함께 나타낸다.
Figure pct00018
[주]
ㆍDIA, TEA, SDE, PG는 상기한 것과 같은 의미를 나타낸다.
지방산계 이온 액체의 산의 효과를 검토하면, 이소스테아린산계보다도 카프르산계쪽이 보다 뛰어난 경피흡수성을 나타냈다. 레불린산계 이온 액체는 계면활성제적인 효과가 약하고, SDE/PG계 용매의 2층 분리를 억제할 수 없었다. 지방산계 이온 액체의 염기의 효과로서는 수산기를 3개 가지는 3급 아민(트리에탄올) 쪽이 보다 뛰어난 경피흡수성을 제공하고 있음을 볼 수 있다.
용액중에 형성되는 이소스테아린산염 복합 이온 조성물과 카프르산염 복합 이온 조성물의 경피흡수성을 비교하면, 이하의 표 19와 같이 된다. 이 결과는 산성 약물에 관한 표 5의 경피흡수성의 경향과는 크게 다르다.
Figure pct00019
b) 지방산계 이온 액체의 염기의 효과
높은 경피흡수성을 나타낸 카프르산계 이온 액체를 사용하고, 염기부분을 변화시키고, 경피흡수성에 대한 영향을 검토하였다. 측정은 상기와 동일하게 수행하고, 이하의 표 20의 조성(w/w%)에 따라서, 외용제 조성물을 제조하였다. 그 조성물의 경피흡수성을 시험예 1에 준해서 Franz-cell로 측정, 평가하였다. 경피흡수성은 시험개시 6시간후의 누적 투과량으로 평가하였다.
그 결과를 이하의 표 20에 함께 나타낸다.
Figure pct00020
[주]
ㆍDIA, TEA, SDE, PG는 상기한 것과 같은 의미를 나타낸다.
리도카인ㆍ카프르산염은 카프르산계 이온 액체로 사용되고 있는 염기의 상위로 용액중에서는 각각 서로 다른 복합 이온 조성물이 되고 있다. 그래서, 염기와 리도카인을 pKa의 순으로 한 줄로 세우면, 이하의 표 21과 같이 된다.
Figure pct00021
카프르산계 이온 액체로서 리도카인보다도 염기성이 강한 염기를 사용하였을 경우에는, 시험 No.133, 143, 146에 나타나 있는 바와 같이, 경피흡수성은 거의 동일한 약 200㎍/㎠ 전후의 값을 나타내고 있다. 한편, 리도카인보다 염기성이 약한 염기를 사용하였을 경우에는, 시험 No.127에 나타나 있는 바와 같이, 약 300㎍/㎠의 값을 나타내고 있다.
이들 결과로부터, 지방산산계 이온 액체의 염기가 염기성 약물의 pKa보다도 염기성이 강한 경우에는, 경피흡수성을 위해서는 그다지 기여하지 않는 것을 알았다. 따라서, 리도카인의 경우에는 경피흡수성을 향상시키기 위해서는 리도카인의 염기성(pKa 7.86) 보다도, 염기성이 약한 트리에탄올아민을 염기로서 사용한 지방산계 이온 액체가 바람직한 것임을 알았다.
(3) 경피흡수성에 대하는 각종 리도카인염의 영향
리도카인을 경피흡수 시키기 위해서는 지방산계 이온 액체로서 카프르산/트리에탄올아민이 좋은 것을 알았다. 그래서, 이 이온 액체에 각종 리도카인 등몰 염을 용해시키고, 용액중에 복합 이온 조성물을 형성시켜서, 리도카인에 부가하는 유기염의 상위에 의해, 그 경피흡수성이 어떤 영향을 받는지를 검토하였다
실시예 1(1)에 준해서, 리도카인을 사용하고, 이하의 표 22의 조성(w/w%)에 따라서, 외용제 조성물을 제조하였다. 그 조성물의 경피흡수성을 시험예 1에 준해서 Franz-cell로 측정, 평가하였다. 경피흡수성은 시험개시 6시간 후의 누적 투과량으로 평가하였다.
그 결과를 이하의 표 22에 함께 나타낸다.
Figure pct00022
[주]
ㆍDIA, TEA, SDE, PG는 상기한 것과 같은 의미를 나타낸다.
시험 No.128 과 시험 No.123∼127에 보여지는 바와 같이, 리도카인과 리도카인의 유기산등몰 염을 카프르산계 이온 액체에 용해시켰을 경우에서, 경피흡수성이 서로 다르다. 즉 리도카인 유기산염의 용액과, 리도카인만의 용액에서는 리도카인 유기산염의 용액쪽이 경피흡수성은 좋다는 결과가 수득되었다.
또, 리도카인 유기산염을 용해시켰을 경우의 경피흡수성은 시험 No.123∼127에 보여지는 바와 같이, 약 300㎍/㎠의 값을 나타내고, 염을 구성하는 유기산의 종류에는 그다지 영향받지 않고 있는 결과였다.
그래서, 용액중에 존재하는 각종 산과 염기의 pKa를 정리하면, 이하의 표 23과 같이 된다.
Figure pct00023
리도카인과 트리에탄올아민의 pKa가 거의 동일하고, 카프르산의 존재량이 리도카인염을 구성하는 산에 대해서 약 6∼7배몰 량이 되어 있다. 따라서, 용액중에서는 리도카인과 트리에탄올아민의 교환반응이 일어나고, 리도카인의 카프르산염의 복합 이온 조성물이 형성되는 농도가 높아 진다고 생각된다. 또, 리도카인 유기산염의 부가하고 있는 산의 pKa가 카프르산보다 높은 (산성이 강한) 경우에는, 존재량이 많은 트리에탄올아민과 염기의 교환을 일으키기 쉽다고 생각된다.
따라서, 리도카인의 경우에, 지방산계 이온 액체로서 카프르산/트리에탄올아민을 사용하는 경우에는, 용액중에서 리도카인의 카프르산염의 복합 이온 조성물이 주로 생성되고 있다고 생각된다. 그 때문에 경피흡수성이 어느쪽의 리도카인염에 있어서도 약 300㎍/㎠ 전후의 값이 되어 있다고 생각된다.
(4) 리도카인 농도(함량)의 경피흡수성에 미치는 영향
일반적으로 약물의 경피흡수성은 약물농도(함량)에 의존하는 경향이 있다.그래서, 리도카인에 대해서도, 이 사실을 확인하기 위해서 아래와 같이, 리도카인 함량이 2∼20w/w%의 조성의 것을 제조하고, 농도의존에 의한 경피흡수성의 변화를 검토하였다.
실시예 1(1)에 준해서, 이하의 표 24의 조성(w/w%)에 따라서, 외용제 조성물을 제조하였다. 그 조성물의 경피흡수성을 시험예 1에 준해서 Franz-cell로 측정, 평가하였다. 경피흡수성은 시험개시 6시간 후의 누적 투과량으로 평가하였다.
그 결과를 이하의 표 24에 함께 나타낸다.
Figure pct00024
[주]
ㆍDIA, TEA, SDE, PG, MIP는 상기한 것과 같은 의미를 나타낸다.
상기 결과에 나타나 있는 바와 같이, 리도카인의 함량(농도)이 높아짐에 따라서 경피흡수성이 상승하는 것음을 알 수 있었다.
리도카인 20% 함량(85.3mM 상당)의 경우, 올레산계 이온 액체는 10.3%(24.8mM 상당)이다. 따라서 리도카인에 대해서 올레산계 이온 액체의 존재량은 약 0.3배몰 량이다. 그러나, 이 정도의 적은 올레산계 이온 액체의 첨가량으로도, 이하의 표 25의 시험 No.251, 252과 대비해도 약 2배의 경피흡수성의 향상 효과가 수득되고 있다.
Figure pct00025
[주]
ㆍDIA, TEA, SDE, PG, MIP는 상기한 것과 같은 의미를 나타낸다.
추가로, 상기 표 25의 결과로부터, 알코올계 용매의 유무에 의해, 리도카인의 경피흡수성은 크게 변화되는 것을 알았다. 즉 알코올계 용매의 존재에 의해 리도카인의 경피흡수성은 약 3∼4배 향상한다.
이상과 같이, MIP나 SDE와 같은 프로톤ㆍ억셉터성의 용매와 함께, 알코올계 용매와 같은 프로톤ㆍ도너성 용매가 공존하면, 약물의 경피흡수성이 더욱 향상하는 것임을 볼 수 있다.
실시예 9: 염기성 약물( 트라마돌 ) 함유의 경피흡수 조성물
(1) 트라마돌에 관한 경피흡수성
리도카인(pKa 7.86)보다 염기성이 강한 트라마돌(pKa 9.41)의 염산염을 사용하는 경우, 표 21에 나타낸 바와 같이, 염기성이 트라마돌보다 강한 유기 아민 화합물을 사용해서 염산을 제거할 필요가 있다. 이를 위해서 지방산계 이온 액체의 유기 아민 화합물로서 염기성이 높은 디이소프로판올아민(pKa 9.00)을 선택하였다. 이에 따라 트라마돌과 지방산의 복합 이온 조성물을 형성하기 쉬워진다. 그래서, 실시예 1(1)에 준해서, 이하의 표 26의 조성(w/w%)에 따라서, 외용제 조성물을 제조하였다. 그 조성물의 경피흡수성을 Franz-cell로 측정, 평가하였다. 경피흡수성은 시험개시 6시간 후의 누적 투과량으로 평가하였다.
그 결과를 이하의 표 26에 함께 나타낸다.
Figure pct00026
[주]
ㆍDIA, TEA, SDE, PG는 상기한 것과 같은 의미를 나타낸다.
ㆍ피롤리돈: N-메틸-2-피롤리돈
상기 표 26에 나타나 있는 바와 같이, 염산 트라마돌을 지방산계 이온 액체(카프르산 디이소프로판올아민염)에 용해시키면, 경피흡수성이 더욱 향상하는 것임이 나타나 있다.
또, 지방산계 이온 액체의 산은 트라마돌에 대해서 약 8∼11배몰 량 존재한다. 또, 용액중에 존재하는 염기의 pKa는 트라마돌(pKa 9.41) 쪽이 디이소프로판올아민(pKa 9.00) 보다도 염기성이 강하다.
따라서, pKa와 존재량으로부터 생각하여, 시험 No.360, 362에 있어서는 용액중의 트라마돌은 카프르산염을 주로 하는 복합 이온 조성물을 형성하고 있다고 생각된다. 용매계로서는 SDE/PG보다도 MIP/에탄올계쪽이 바람직한 경피흡수성을 제공하는 것임을 알수 있었다.
또, 첨가물로서 레불린산을 첨가하면 경피흡수성이 더욱 양호하게 되는 것을 알 수 있었다.
(2) 지방산계 이온 액체의 변화에 의한 경피흡수성에 대한 영향
a) 지방산의 변화와 그 영향
염산 트라마돌 에 대한 지방산계 이온 액체의 종류의 효과를 검토하였다. 우선, 지방산계 이온 액체의 지방산 부분을 변화시키고, 경피흡수성을 평가하였다. 또 사용한 용매계는 리도카인의 경우와 달리, 2층 분리하지 않는 MIP/에탄올계를 사용하였다. 상기와 동일한 방법으로, 이하의 표 27의 조성(w/w%)에 따라서, 외용제 조성물을 제조하였다. 그 조성물의 경피흡수성을 시험예 1에 준해서 Franz-cell로 측정, 평가하였다. 경피흡수성은 시험개시 6시간후의 누적 투과량으로 평가하였다.
그 결과를 이하의 표 27에 함께 나타낸다.
Figure pct00027
[주]
ㆍDIA, DEA, TIA, SDE, MIP는 상기한 것과 같은 의미를 나타낸다.
사용하는 지방산계 이온 액체에 의해, 트라마돌의 경피흡수성이 크게 다르게 되어 있다. 이 상위는 전술한 바와 같이, 용액중에서 형성되는 복합 이온 조성물의 경피흡수성의 상위에 의거하는 것으로 생각된다. 이것들의 복합 이온 조성물의 경피흡수성에는 이하의 표 28과 같은 경향이 있다고 생각된다.
Figure pct00028
상기 경피흡수성의 경향은 리도카인에 있어서의 표 19의 경피흡수성의 경향과 매우 일치하고 있다. 이 경향은 사용하는 염기성 약물이 상위하고, 사용하는 용매계도 상위하는 상황에서 수득된 것이다. 따라서, 염기성 약물에 대해서 경피흡수성을 향상시키기 위해서는, 용액중에서 카프르산계의 복합 이온 조성물을 형성시키는 것이 바람직하다고 생각되었다.
b) 염기의 변화와 그 영향
상기의 카프르산계의 복합 이온 조성물에 관한 유기 아민 화합물의 효과를 검토하기 위해서, 이하의 표 29의 조성(w/w%)에 따라서 지방산계 이온 액체의 종류를 바꾼 외용제 조성물을 제조하였다. 그 조성물의 경피흡수성을 시험예 1에 준해서 Franz-cell로 측정, 평가하였다. 경피흡수성은 시험개시 6시간후의 누적 투과량으로 평가하였다.
그 결과를 이하의 표 29에 함께 나타낸다.
Figure pct00029
[주]
ㆍDIA, DEA, TIA, SDE, MIP는 상기한 것과 같은 의미를 나타낸다.
염산 트라마돌에 대해서 지방산계 이온 액체는 약 10배몰 량 존재한다. 따라서 용액중에서는 각각 트라마돌의 카프르산염을 주체로 하는 복합 이온 조성물이 형성되어 있다고 생각된다. 또 염산 트라마돌의 염산부분은 지방산계 이온 액체의 유기 아민 화합물과 염을 형성하고 있다. 지방산계 이온 액체의 유기 아민 화합물의 염기성은 트라마돌보다도 약하지만 존재량이 많으므로 염산이 제거되어 있다. 따라서 용액중에서는 주로 트라마돌의 카프르산염이 형성되어 있다. 그 때문에 시험 NO.313, 329, 328에 나타나 있는 바와 같이, 경피흡수성은 어느 것이나 약 400㎍/㎠ 전후의 값을 나타내고, 트라마돌에 대한 지방산계 이온 액체의 존재량이 많으면, 유기 아민 화합물의 pKa의 영향은 적다는 것을 알 수 있었다.
(3) 용매조성에 의한 경피흡수성에 대한 영향
지방산계 이온 액체로서 특히 카프르산/디이소프로판올아민이 양호한 경피흡수성을 제공하는 것을 알았으므로, 용액중에서 생성하고 있는 트라마돌ㆍ카프르산염의 복합 이온 조성물에 대해서, 용매계의 변화에 대한 경피흡수성에로의 영향을 검토하였다. 상기와 동일한 방법으로, 이하의 표 30의 조성(w/w%)에 따라서 외용제 조성물을 제조하였다. 그 조성물의 경피흡수성을 시험예 1에 준해서 Franz-cell로 측정, 평가하였다. 경피흡수성은 시험개시 6시간후의 누적 투과량으로 평가하였다.
그 결과를 이하의 표 30에 함께 나타낸다.
Figure pct00030
[주]
ㆍDIA, DEA, TIA, SDE, MIP는 상기한 것과 같은 의미를 나타낸다.
ㆍ피롤리돈: N-메틸-2-피롤리돈
용매조성의 변화에 따라서 경피흡수성은 210∼680㎍/㎠의 범위로 변동하는 것이 나타나 있다. 용액 중에는 트라마돌의 카프르산염을 주체로 하는 복합 이온 조성물이 형성되고 있고, 공존하는 용매에 의해서 용매화되어 있다. 따라서, 상기의 표 30의 경피흡수성의 변동 이유는 한편으로는, 사용용매에 의해 피부표면의 약물 투과성이 영향을 받는 것이고, 또 한편으로는 사용 용매에 의해 용매화 된 복합 이온 조성물의 성상이 변화되므로, 그것에 따라 경피흡수성이 변화된다고 생각된다.
예를 들면, 시험 No.320에 나타나 있는 바와 같이, 경피흡수성을 향상시키기 위해서는, 어떤 일정한 용매화를 실시하는 것이 필요하다고 생각되며, 저급 알킬 알코올(에탄올)이나 유기산(레불린산)의 첨가가 바람직한 것이 나타나 있다.
(4) 알코올계 용매의 첨가 효과
용매계로서 용매화를 촉진시킬 수 있도록 알코올계 용매의 첨가가 바람직하다는 것을 알았으므로, 2층 분리되기 어려운 알코올계 용매를 선택하고, 그 효과를 검토하였다.　상기와 동일한 방법으로, 이하의 표 31의 조성(w/w%)에 따라서 외용제 조성물을 제조하였다. 그 조성물의 경피흡수성을 시험예 1에 준해서 Franz-cell로 측정, 평가하였다. 특히, 경피흡수성에 대해서는 시험개시 3시간 후의 누적 투과량으로 평가하였다.
그 결과를 이하의 표 31에 함께 나타낸다.
Figure pct00031
[주]
ㆍDIA, MIP는 상기한 것과 같은 의미를 나타낸다.
상기 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 에탄올이나 이소프로판올과 같은 저급 알킬 알코올을 프로톤ㆍ도너성 용매로서 사용하였을 경우에는, 거의 같은 경피흡수성을 보였다. 그러나, n-옥탄올과 같은 중급 알킬 알코올을 사용하였을 경우에는, 경피흡수성이 반감하였다.
(5) 염산 트라마돌로부터의 염산을 제거하는 효과
염산 트라마돌을 사용하였을 경우, 용액 중에는 염산이 존재하고, 지방산계 이온 액체의 유기 아민 화합물과 반응하고, 그 일부는 예를 들면 디이소프로판올아민염산염을 형성한다고 생각된다. 그래서, 계(system)를 단순화하기 위해서, 염산을 제외하는 것을 검토하였다. 즉 염산 트라마돌에 등몰의 지방산 나트륨을 첨가하고, 염화나트륨으로 하여 염산을 제거하였다. 이에 따라, 트라마돌의 지방산염과 카프르산과의 복합 이온 조성물이 형성될 수 있게 된다.
그래서, 상기와 동일한 방법으로, 이하의 표 32의 조성(w/w%)에 따라서 외용제 조성물을 제조하였다. 그 조성물의 경피흡수성을 Franz-cell로 측정, 평가하였다. 특히, 경피흡수성에 대해서는 시험개시 4시간후의 누적 투과량으로 평가하였다.
그 결과를 이하의 표 32에 함께 나타낸다.
Figure pct00032
[주]
ㆍDIA, MIP, PG는 상기한 것과 같은 의미를 나타낸다.
표 32의 결 에 의하면, 카프르산 와 동일한 탄소 수 8∼12의 지방산 나트륨을 사용하였을 경우에는, 약 250㎍/㎠ 전후의 경피흡수성을 나타내고, 탄소 수가 14의 미리스틴산 나트륨을 사용하면, 약 2배로 경피흡수성이 향상하였다. 그런데, 탄소 수 6이고, 수산기가 5개의 글루콘산 나트륨의 경우에는, 경피흡수성이 좋지않았다. 그것은, 용액중에 생성하는 트라마돌의 복합 이온 조성물의 경피흡수성을 반영하고 있는 것으로 생각된다.
따라서, 상기 표 32의 결과로부터, 트라마돌의 복합 이온 조성물의 경피흡수성은 상기 용매조성 중에서는 지용성이 더 높은 지방산(탄소 수가 많은 지방산) 쪽이, 양호한 경피흡수성을 나타내는 것임을 알 수 있었다.
실시예 10: 염기성 약물(모르핀) 함유의 경피흡수 조성물
(1) 모르핀 염에 대한 경피흡수성
염기성 약물로서 모르핀을 사용하고, 지방산계 이온 액체에 의한 경피흡수성의 향상을 검토하였다. 모르핀의 염기성은 pKa 8.4이므로, 지금까지의 결과로부터, 지방산계 이온 액체의 염기는 이하의 표 33에 나타나 있는 바와 같이, 모르핀으로부터 염산을 탈리시키기 위해서 모르핀보다 염기성이 높은 것을 선택하는 것이 필요하다.
Figure pct00033
따라서, 지방산계 이온 액체의 유기 아민 화합물로서는 pKa가 9.00의 디이소프로판올아민을 선택하였다.
실시예 1(1)에 준해서 이하의 표 34의 조성(w/w%)에 따라서 외용제 조성물을 제조하였다. 그 조성물의 경피흡수성을 시험예 1에 준해서 Franz-cell로 측정, 평가하였다. 경피흡수성은 시험개시 6시간후의 누적 투과량으로 평가하였다.
그 결과를 이하의 표 34에 함께 나타낸다.
Figure pct00034
[주]
ㆍDIA, SDE, PG, MIP는 상기한 것과 같은 의미를 나타낸다.
염산 모르핀은 알코올계 용매에는 가용이지만, 에스테르계 용매에는 난용이다. 참고예 374와 시험 No.388, 371-2의 결과 등에 나타나 있는 바와 같이, 지방산계 이온 액체가 첨가되는 것에 의해, 경피흡수성은 비약적으로 향상하였다. 모르핀의 경우에도, 지방산계 이온 액체로서 카프르산계 이온 액체가 양호한 경피흡수성을 보이는 것으로 나타났다.
또, 시험 No.371-2와 시험 No.369-2에 나타나 있는 바와 같이, 리도카인이나 트라마돌의 경우와 마찬가지로, 염기성 약물에 있어서는 레불린산을 첨가하면, 경피흡수성이 더욱 향상된다는 것을 알 수 있었다.
(2) 지방산계 이온 액체의 변화에 의한 경피흡수성에 대한 영향
a) 지방산의 변화와 그 영향
염산 모르핀에 대해서도 지방산계 이온 액체의 종류의 효과를 검토하였다. 우선, 지방산계 이온 액체의 산부분을 변화시키고, 경피흡수성을 평가하였다. 또 사용한 용매계는 트라마돌의 경우와 같은, 2층 분리하지 않는 MIP/에탄올계를 사용하였다. 상기와 동일한 방법으로, 이하의 표 35의 조성(w/w%)에 따라서 외용제 조성물을 제조하였다. 그 조성물의 경피흡수성을 시험예 1에 준해서 Franz-cell로 측정, 평가하였다. 경피흡수성은 시험개시 6시간후의 누적 투과량으로 평가하였다.
그 결과를 이하의 표 35에 함께 나타낸다.
[주]
ㆍDIA, DEA, TIA, SDE, MIP는 상기한 것과 같은 의미를 나타낸다.
사용하는 지방산계 이온 액체에 의해서, 모르핀의 경피흡수성이 크게 다르고, 이하의 표 36의 경향이 생각되었다.
Figure pct00036
상기 경피흡수성의 경향은 리도카인의 경피흡수성의 경향(표 19)과도 잘 일치하고 있다. 그러나, 트라마돌의 경피흡수성의 경향(표 28)과는 올레산과 레불린산의 순서가 다르다. 이상의 점으로부터, 염기성 약물의 경피흡수성 향상을 위해서는 카프르산계 이온 액체를 용매로서 사용하는 것이 바람직하다고 생각되었다.
b) 염기의 변화와 그 영향
카프르산계 이온 액체의 유기 아민 화합물의 효과를 검토하기 위해서, 이하의 표 37의 조성(w/w%)에 따라서 외용제 조성물을 제조하였다. 그 조성물의 경피흡수성을 시험예 1에 준해서 Franz-cell로 측정, 평가하였다. 경피흡수성은 시험개시 6시간후의 누적 투과량으로 평가하였다.
그 결과를 이하의 표 37에 함께 나타낸다.
Figure pct00037
[주]
ㆍDIA, DEA, TIA, SDE, MIP는 상기한 것과 같은 의미를 나타낸다.
상기 표 37에 나타나 있는 바와 같이, 모르핀의 염은 결정성이 높고, 용액중으로 염의 결정이 석출되기 쉽다. 따라서 모르핀의 복합 이온 조성물도 용해도가 낮고, 석출되기 쉬울 것으로 생각된다. 그 때문에 알코올계 용매의 일정량이 필요하다고 생각된다. 또, 시험 No.395의 경우와 같이, 복합 이온 조성물이 용해하고 있는 경우에는, 트라마돌(표 29, 시험 No.329)과 동일한 경피흡수성을 나타내는 것을 알았다.
또, 이것들 모르핀의 복합 이온 조성물의 경피흡수성은 용매계의 영향이나 경피촉진제의 첨가 효과를 받기 쉽고, 레불린산의 첨가에 의해서도, 경피흡수성이 크게 향상된다는 것을 알았다.
(3) 용매조성에 의한 경피흡수성에 대한 영향
모르핀의 경우, 지방산계 이온 액체로서 카프르산/디이소프로판올아민이 양호한 경피흡수성을 나타내고 있다. 따라서, 용해성을 영향을 주는 용매조성의 효과를 검토하였다. 상기와 동일한 방법으로, 이하의 표 38의 조성(w/w%)에 따라서 외용제 조성물을 제조하였다. 그 조성물의 경피흡수성을 시험예 1에 준해서 Franz-cell로 측정, 평가하였다. 경피흡수성은 시험개시 6시간후의 누적 투과량으로 평가하였다.
그 결과를 이하의 표 38에 함께 나타낸다.
Figure pct00038
[주]
ㆍDIA , SDE, PG, MIP는 상기한 것과 같은 의미를 나타낸다.
상기 표 38에 나타나 있는 바와 같이, 알코올계의 용매가 존재하지 않으면 침전이 석출된다. 또 알코올계 용매로서도 에탄올과 같은 저급 알킬 알코올의 첨가가 불가결한 것으로 나타났다.
또, 경피흡수성을 향상시키기 위해서는, 리도카인이나 트라마돌과 마찬가지로 레불린산 등의 유기산의 첨가가 바람직한 것으로 나타났다.
(4) 알코올계 용매의 첨가 효과
전술한 바와 같이 용매계로서 저급 알킬 알코올의 첨가가 바람직하고, 레불린산의 첨가가 더욱 양호한 결과를 제공한다는 것을 알았으므로, 저급 알킬 알코올의 내용검토를 하였다. 이를 위해, 상기와 동일한 방법으로 이하의 표 39, 표 40의 조성(w/w%)에 따라서 외용제 조성물을 제조하였다. 그 조성물의 경피흡수성을 시험예 1에 준해서 Franz-cell로 측정, 평가하였다. 경피흡수성에 대해서는 시험개시 6시간후의 누적 투과량으로 평가하였다.
그 결과를 이하의 표 39과 표 40에 함께 나타낸다.
Figure pct00039
[주]
ㆍDIA, MIP, SDE, PG는 상기한 것과 같은 의미를 나타낸다.
상기 표 39의 결과로부터 나타나 있는 바와 같이, 에탄올이나 이소프로판올과 같은 저급 알킬 알코올을 사용하면, 높은 경피흡수성을 보이는 것으로 나타났다. 그러나, 저급 알킬 알코올의 함량이 저하하고, 5% 부근이 되면, 경피흡수성에 영향을 주는 알코올 용매의 효과는 적어지고 있음이 나타났다.
또, n-프로판올, 이소프로판올, 에틸렌글리콜의 경우에는 20% 부근의 함량이 되면, 경피흡수성에 대해서, 그다지 큰 영향을 끼치지 않는 것으로 나타났다.
동일한 것은, 이하의 표 40에 나타나 있는 바와 같이 사용하는 지방산 이온 액체가 카프르산/디에탄올아민의 경우에도 발견되고 있다.
Figure pct00040
[주]
ㆍDIA, MIP, SDE, PG는 상기한 것과 같은 의미를 나타낸다.
이상의 결과는, 모르핀(pKa 8.4)보다도 디에탄올아민(pKa 8.88)의 염기성이 강하므로 디이소프로판올아민과 마찬가지로 모르핀 염산염으로부터 염산을 제거할 수 있는 것과, 지방산계 이온 액체의 존재량이 많으면 유기 아민 화합물의 영향을 받기 어려워지는 것이 생각된다. 따라서 표 33에 나타나 있는 바와 같이, 모르핀보다도 염기성이 강한 유기 아민 화합물로부터 제조된 지방산계 이온 액체가, 모르핀에 양호한 경피흡수성을 보이는 것으로 나타났다.
(5) 지방산계 이온 액체의 함량과 경피흡수성에 대한 영향
경피흡수성을 향상시키기 위해서는, 염산 모르핀에 대해서 어떤 량의 지방산계 이온 액체를 사용하면 좋은 것일지를 검토하였다. 이를 위해서, 상기와 동일한 방법으로 이하의 표 41의 조성(w/w%)에 따라서 외용제 조성물을 제조하였다. 그 조성물의 경피흡수성을 시험예 1에 준해서 Franz-cell로 측정, 평가하였다. 경피흡수성에 대해서는 시험개시 6시간후의 누적 투과량으로 평가하였다.
그 결과를 이하의 표 41에 함께 나타낸다.
Figure pct00041
[주]
ㆍDIA, MIP, SDE, PG는 상기한 것과 같은 의미를 나타낸다.
상기 표 41의 결과로부터, 카프르산 디이소프로판올과 같은 지방산계 이온 액체의 함량은 적어도 8%(모르핀의 약 5배몰 량) 이상이 바람직한 것으로 나타났다. 또, 함량이 1%(모르핀의 약 0.6배몰 량)와 같이 극단적으로 적을 경우에는, 모르핀의 복합 이온 조성물이 그다지 형성되지 않고, 경피흡수성도 좋지 않은 것으로 나타났다.
(6) 경피흡수 촉진제의 첨가 효과
경피흡수 촉진제로서 레불린산이 양호하다는 것은 앞에서 설명한 바와 같지만, 추가로 그 이외의 경피촉진제(N-메틸피롤리돈 등)의 효과를 확인하기 위해서, 상기와 동일한 방법으로, 이하의 표 42의 조성(w/w%)에 따라서 외용제 조성물을 제조하였다. 그 조성물의 경피흡수성을 시험예 1에 준해서 Franz-cell로 측정, 평가하였다. 경피흡수성에 대해서는 시험개시 6시간후의 누적 투과량으로 평가하였다.
그 결과를 이하의 표 42에 함께 나타낸다.
Figure pct00042
[주]
ㆍDIA, MIP, SDE, PG는 상기한 것과 같은 의미를 나타낸다.
상기 표 42에 나타나 있는 바와 같이, 레불린산, 이소스테아린산, N-메틸-2-피롤리돈은 경피흡수촉진 효과를 나타내는 것임을 알 수 있었다. L-멘톨에 대해서는 경피흡수성에, 그다지 기여하지 않는 것으로 나타났다. 또, 시험 NO.506에 나타나 있는 바와 같이, 레불린산이나 이소스테아린산 등의 지방산의 함량이 증가하면 경피흡수성이 향상되는 것으로 나타났다.
이상과 같이, 일반적으로 사용되는 경피흡수 촉진제 중에서, 산이나 염기의 화합물이 호적하고, L-멘톨은 그다지 호적한 것이 아니었다. 이것은, 산이나 염기의 화합물 쪽이, 용액중에서 형성되는 모르핀의 복합 이온 조성물에, 용매화 등으로 보다 큰 영향을 미치기 때문인 것으로 생각된다.
(7) 염산 모르핀으로부터의 염산을 제거하는 효과
염산 모르핀의 복합 이온 조성물로부터 염산의 영향을 삭제하기 위해서, 등몰의 카프르산 나트륨을 첨가하고, 용액내에서 반응시키고, 염산을 염화나트륨으로 계외로 제거하는 것을 실시하였다. 이를 위해서, 상기와 동일한 방법으로, 이하의 표 43의 조성(w/w%)에 따라서 외용제 조성물을 제조하였다. 그 조성물의 경피흡수성을 Franz-cell로 측정, 평가하였다. 경피흡수성에 대해서는 시험개시 6시간 후의 누적 투과량으로 평가하였다.
그 결과를 이하의 표 43에 함께 나타낸다.
Figure pct00043
[주]
ㆍDIA, MIP, SDE, PG는 상기한 것과 같은 의미를 나타낸다.
상기 표 43의 결과로부터 나타나 있는 바와 같이, 염산 모르핀으로부터 염산을 제거하였을 경우(시험 No.454)와, 단순하게 레불린산을 등몰량 첨가하였을 경우와 비교하면, 염산을 제거하지 않고, 레불린산을 첨가하였을 경우가 보다 양호한 경피흡수성을 제공하고 있음을 알 수 있었다. 또 시험 No.506(표 42)이나 시험 No.400의 결과로부터, 지방산계 이온 액체의 지방산과 다른 종류의 지방산의 첨가가 있으면, 경피흡수성이 더욱 향상되는 경향이 생각되었다.
실시예 11: 트라마돌과 유기산에 의한 등몰 염의 합성
(1) 트라마돌의 2- 에틸헥산 산염의 합성
트라마돌염산염을 정제수에 용해하고, 약 1.5배의 몰량의 수산화 나트륨을 이 용액에 첨가해 용해시킨 후, 추가로 약 2배 용량의 아세트산에틸을 첨가하고, 분액로트를 사용하여 아세트산에틸 분획을 회수하였다. 이 분획으로부터 아세트산에틸을 증류하고 유상의 트라마돌(pKa 9.41)을 얻었다. 이 트라마돌과 등몰량의 2-에틸헥산산을 메탄올에 첨가하고, 균일하게 혼합한 후, 메탄올을 증류함으로써 트라마돌의 2-에틸헥산 산염(점성 유상)을 합성하였다. 수득된 점성 유상물을 그대로 암염판에 도포하고, 적외흡수스펙트럼(시마즈사 제품, FTIR8400S)을 측정하였다.
적외흡수 스펙트럼(nujol)에서는, 원료의 2-에틸헥산산의 카르복실산의 흡수(1709cm-1)가 소실하고, 새롭게 카르복실 이온의 흡수(1597cm-1)가 나타났다.
(2) 다른 유기산염의 합성
전항과 동일한 방법으로, 다른 유기산의 트라마돌염을 제조하였다. 수득된 트라마돌염 중에서, 점성액체는 그대로(neat) 암염판에 도포해서 측정하고, 결정은 뉴졸(nujor)법으로 측정하였다. 그 결과를 함께 표 44에 나타낸다.
Figure pct00044
트라마돌의 등몰 유기 카르복실산염에서는, IR측정의 결과, 유리의 유기 카르복실산의 흡수(1700∼1730cm-1)가 소실하고, 카르복실 음이온(1590∼1630cm-1)의 흡수가 발현하였다.
또, 트라마돌의 데칸산염(융점 약 65℃) 및 벤조산염(융점 약 140℃)은 결정 형성성이 양호하였다. 특히 데칸산염은 물에 난용이었다.
실시예 12: 트라마돌의 유기산등몰 염을 함유하는 액제
(1) 지방산계 이온 액체가 공존하지 않는 액제:
실시예 11(2)에서 수득된 트라마돌의 염을 이하의 표 45의 조성(w/w%)으로 샘플용기에 칭량하고, 이어서 유동파라핀을 300mg 첨가하고, 추가로 미리스틴산 이소프로필: 중쇄 지방산 트리글리세라이드(Panastate810)=1:1인 용매를 첨가하고, 전량을 2g으로 조제하였다. 실온하에서 교반 균일화해서 트라마돌염의 액제를 제조하였다. 이것들의 트라마돌 유기산염의 액제를 사용하고, 시험예 1에 준해서 랫트의 피부투과율시험을 하였다.
그 결과를 표 45에 함께 나타낸다.
Figure pct00045
[주]
ㆍIPM: 미리스틴산 이소프로필
ㆍMCT: 중쇄 지방산 트리글리세라이드
ㆍ랫트 피부투과율은 6시간후의 약효성분의 피부투과량을, 랫트 피부 상에 첨가한 약효성분량의 백분율로 나타냈다.
상기 표 45에 나타나 있는 바와 같이, 지방산계 이온 액체의 존재하지 않는 액제중에서는, 트라마돌의 부티르산염이나 2-에틸헥산산염의 경피흡수성이 높고, 카프르산염이나 레불린산염의 경피흡수성은 염산염의 약 1.5배이었다.
(2) 지방산계 이온 액체가 공존하는 액제:
트라마돌염산염 80mg을 샘플용기에 칭량하고, 이어서 이하의 표 46(w/w%)에 나타나 있는 바와 같이, 지방산계 이온 액체, N-메틸-2-피롤리돈을 첨가하고, 중쇄 지방산 트리글리세라이드(Panastate 810), 이소프로판올, 미리스틴산 이소프로필의 각 용매를 첨가하고, 전량을 2g로 조제하였다. 가온하고 교반 균일화해서 트라마돌염산염의 액제를 제조하였다. 이것들의 트라마돌염산염의 함유 액제를 사용하고, 시험예 1에 준해서 랫트의 피부투과성시험을 실시하였다. 4시간후의 피부투과량을 사용해서 경피흡수성을 평가하였다.
그 결과를 표 46에 함께 나타낸다.
Figure pct00046
[주]
ㆍNM2P: N-메틸-2-피롤리돈
ㆍDIA, DEA, MIP는 상기한 것과 같은 의미를 나타낸다.
상기 표 46에 나타나 있는 바와 같이, 지방산계 이온 액체를 사용하면, 어느 것이나 경피흡수성이 향상하였다. 경피흡수성에 대한 지방산계 이온 액체의 효과는 지금까지의 결과(표 19, 표 28)와 동일한 경향을 나타냈다. 또 저급 알킬 알코올의 첨가 효과도 크고, 첨가량이 많으면, 경피흡수성이 향상하는 경향이 인정되었다.
이상의 점에서, 지방산계 이온 액체함량의 감량과 알코올계 용매함량의 증량, 혹은 지방산계 이온 액체함량의 증량과 알코올계 용매의 감량의 방법으로 대처 가능하다는 것이 발견되었다.
실시예 13: 트라마돌을 함유하는 테이프제의 제조와 경피흡수성
실시예 11(2)에서 수득된 트라마돌의 카프르산염의 결정을 사용하고, 이하의 표 47의 조성(w/w%)의 샘플을 칭량하고, 공지의 테이프제 제조방법에 의해, 트라마돌과 지방산계 이온 액체를 함유하는 테이프 제제를 제조하였다.즉 SIS를 가열 용해하고, 카올린, BHT, 유동파라핀, 용매 등을 첨가하고, 혼합하였다. 용해 확인후, 트라마돌의 카프르산염의 지방산계 이온 액체용액을 첨가하고, 균일한 베이스를 얻었다. 수득된 베이스를 코팅하여 테이프제를 제조하였다.　수득된 테이프제의 경피흡수성을 평가하기 위해서, Franz-cell의 형태로 테이프제를 절단하고, 그것을 사용하여 시험예 1에 준해서 랫트의 피부투과율시험을 하였다. 6시간후의 피부투과량을 사용해서 트라마돌의 피부투과율을 평가하였다.
그 결과를 표 47에 함께 나타낸다.
Figure pct00047
[주]
ㆍMIP: 미리스틴산 이소프로필
ㆍMCT: 중쇄지방산 트리글리세라이드
ㆍ랫트 피부투과율은 6시간후의 약효성분의 피부투과량을, 랫트 피부 상에 첨가한 약효성분량의 백분율로 나타냈다.
상기 표 47에 나타나 있는 바와 같이, 액제의 결과와 마찬가지로, 지방산계 이온 액체를 첨가하는 것에 의해서, 테이프제에 있어서도 트라마돌의 경피흡수성이 향상되었다.
　참고예 1: 지방산계 이온 액체의 제조
(1) 이온 액체의 제조와 IR 흡수에 의한 염형성의 확인
이하의 표 48의 4종의 유기 아민 화합물을 각각 5.0g 칭량하고, 그 유기 아민 화합물과 등몰의 하기 카르복실산을 칭량ㆍ첨가하고, 80℃로 가온하고 교반하였다. 수득된 균일용액을 샘플링하고, 뉴졸에 용해 또는 혼합시켜 NaCl판에 끼워서 IR흡수를 측정하였다.　하기 카르복실산의 IR흡수가 소실하고, 카르복실산 이온의 흡수가 생성하는 것을 염형성의 지표로 하였다.
이 결과를 이하의 표 48에 나타낸다.
Figure pct00048
[주]
ㆍCO2H→CO2- 란, 카르복실산의 IR흡수가 소실하고, 카르복실산 이온의 IR흡수가 생성한 것을 나타낸다.
ㆍCO2H+CO2- 란, 카르복실산과 카르복실산 이온의 경피흡수가 공존하고 있는 것을 나타낸다. 이 경우에는, IR적으로 평형 혼합물이 되어 있는 것을 나타내고 있다.
또, 옥탄산과 라우르산에 대해서, 트리에탄올아민, 트리이소프로판올아민을 4배 몰량을 반응시키면 평형은 염로 이동하고, IR흡수로부터는 프리의 카르복실산이 소실하였다. 따라서 이온 액체가 염을 형성하기 위해서는, pKa의 차이로서 약 4 전후의 값은 필요하다고 생각된다.
(2) 이소스테아린산의 등몰 염의 제조
이소스테아린산 10.68g과 디이소프로판올아민 5.0g, 혹은 이소스테아린산 13.53g과 디에탄올아민 5.0g을 각각 칭량하고, 혼합해서 약 80℃로 가온한다. 수득된 무색 점성용액의 IR스펙트럼을 취하고, 카르복실기의 소실을 확인하였다. 이하의 표 49에 이소스테아린산의 등몰 염의 카르복실기의 흡수위치의 변화를 나타낸다.
IR측정에 대해서는, 이소스테아린산과 그 이온 액체를 일부 샘플링하고, 뉴졸에 용해 또는 혼합해서 암염판에 도포하고, 사이에 끼워서 측정하였다.
Figure pct00049
상기 이소스테아린산의 디이소프로판올 염(1:1)의 IR스펙트럼을 도 2에 나타낸다. 또, 참고를 위해서, 이소스테아린산의 트리이소프로판올 염(1:1)의 IR스펙트럼을 도 3에 나타낸다.
참고예 2: 인도메타신 ㆍ지방산계 이온 액체 함유 제제
본 발명의 외용제 조성물을 함유하는 테이프제를 작성하기 위해서, 인도메타신ㆍ디이소프로판올아민염 3.4w/w%, 지방산계 이온 액체 7.95w/w%(이소스테아린산 3w/w%, 올레산 2w/w%, 카프르산 0.35w/w%, 디이소프로판올아민 2.6w/w%), 용매 4.4w/w%(MIP 2w/w%, SDE 2w/w%, 스테아릴알코올 0.4w/w%), 유동파라핀 18.8w/w%, BHT 1w/w%, 아르콘 p-100, 44w/w%, SIS5250p 20.45w/w%의 조성물을 작성하고, 인도메타신염ㆍ지방산계 이온 액체 함유 테이프제를 작성한다.
시험예 1: Franz-cell에 의한 경피흡수성의 평가시험
6주령 웅성의 Wistar계 랫트를 사용하였다. 시험 전일에 이발기를 사용해서 복부를 제모해 두고, 에테르로 안락사시킨 후, 복부피부를 적출하였다. 또, 상황에 따라서는, 웅성의 Wistar계 랫트의 시판 피부동결품을 사용하였다. 이것들의 복부피부를 종형 확산셀(유효 확산 면적: 1㎠)에 끼우고, 각질층 측에 표 1에 기재된 각 실시예 및 참고예의 각 조성물을, 또, 진피층 측에 생리적 식염수를 적용하였다. 실험 온도는 32℃로 하고, 실험개시후 2, 4 그리고 6시간째에 생리적 식염수를 300㎕ 샘플링하고, 피부를 투과해서 용출한 약물의 농도를 HPLC에 의해 측정하고, 각 시간에 있어서의 약물의 누적 투과량을 측정하였다.
예를 들면, 염산 트라마돌을 사용하였을 경우의 결과를 나타낸다. 대표예 로서 지방산계 이온 액체의 없을 경우(시험 No.338)와 지방산계 이온 액체(시험 No.319)의 결과를 도 1에 나타냈다.
(산업상의 이용 가능성)
본 발명의 외용제는 지방산계 이온 액체를 사용하는 것에 의해, 산성 약효성분이나 염기성 약효성분을 그것에 용해해서 복합 이온 조성물을 형성시키는 것을 특징으로 하는 외용제이다. 이 복합 이온 조성물에 호적한 용매조성, 혹은 기제조성을 선택하는 것에 의해, 경피흡수성이 양호한, 액제, 연고제, 테이프제 등을 제조할 수 있었다. 종래, 경피흡수성이 나쁘고, 투여 루트가 경구투여에 한정되어 있었던 약효성분에 있어서도, 본 발명의 지방산계 이온 액체를 사용하여, 외용제를 제조할 수 있다는 것이 밝혀졌다. 이에 따라, 부작용이나 대사 등의 문제로 인해 경구투여가 곤란했던 약효성분에 있어서도, 본 발명의 외용제에 적용하는 것에 의해, 새로운 용도를 개척할 수 있게 되었다.

Claims (25)

  1. 탄소 수 5∼20의 지방산계 이온 액체에, 약물 또는 그 염을 용해해서 함유하는 비수계의 외용제 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서, 약물이 산성 약물 또는 염기성 약물인 외용제 조성물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 지방산계 이온 액체가 탄소 수 5∼20의 지방산과 탄소 수 4∼12의 유기 아민 화합물로부터 수득되는 것인 외용제 조성물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 탄소 수 4∼12의 유기 아민 화합물이 하나 또는 복수의 수산기를 가지는 알킬아민 화합물인 외용제 조성물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 탄소 수 4∼12의 유기 아민 화합물이 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 디이소프로판올아민, 트리이소프로판올아민 중에서 하나 또는 복수가 선택되는 것인 외용제 조성물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 탄소 수 5∼20의 지방산이 레불린산, 카프르산, 이소스테아린산, 올레산 중에서 하나 또는 복수가 선택되는 것인 외용제 조성물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 지방산계 이온 액체 이외에, 추가로 유기산이 첨가되어 있는 외용제 조성물.
  8. 제 7 항에 있어서, 유기산이 탄소 수 5∼20의 지방산인 외용제 조성물.
  9. 제 2 항에 있어서, 산성 약물이 카르복실기를 가지는 약효성분인 외용제 조성물.
  10. 제 2 항에 있어서, 염기성 약물이 1급 아미노기, 2급 아미노기 또는 3급 아미노기의 어느 하나 이상을 가지는 약효성분인 외용제 조성물.
  11. 제 9 항에 있어서, 산성 약물이 NSAID인 외용제 조성물.
  12. 제 11 항에 있어서, NSAID로서 인도메타신, 플루르비프로펜, 에토돌락, 이부프로펜, 록소프로펜, 케토프로펜, 디클로페낙으로부터 선택되는 것인 외용제 조성물.
  13. 제 10 항에 있어서, 염기성 약물이 국소마취약, 근이완약, 진통약, 오피오이드 진통제인 외용제 조성물.
  14. 제 13 항에 있어서, 국소마취약이 리도카인인 외용제 조성물.
  15. 제 13 항에 있어서, 근이완약이 에페리손인 외용제 조성물.
  16. 제 13 항에 있어서, 진통약이 트라마돌인 외용제 조성물.
  17. 제 13 항에 있어서, 오피오이드 진통제가 모르핀인 외용제 조성물.
  18. 제 1 항 내지 제 17 항에 기재된 외용제 조성물이 첩부제용 기제인 스티렌-이소프렌-스티렌 공중합체에 배합되어 있는 비수계 테이프제.
  19. 제 1 항 내지 제 17 항에 기재된 외용제 조성물이 연고용 기제인 플라스티베이스에 배합되어 있는 비수계 연고제 제제.
  20. 탄소 수 5∼20의 지방산과 탄소 수 4∼12의 유기 아민 화합물의 등몰 염인 지방산계 이온 액체를 유효성분으로 하는 산성 약물 혹은 염기성 약물, 또는 이들 염의 경피흡수 촉진 보조제.
  21. 제 20 항에 있어서, 지방산계 이온 액체가, 레불린산, 카프르산, 이소스테아린산, 올레산 중의 하나 이상의 지방산과, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 디이소프로판올아민, 트리이소프로판올아민 중에서 하나 이상의 유기 아민 화합물의 등몰 염인 경피흡수 촉진 보조제.
  22. 제 20 항 또는 제 21 항에 있어서, 지방산계 이온 액체가 이소스테아린산계 이온 액체인 산성 약물 또는 그 염을 경피흡수 촉진시키기 위한 경피흡수 촉진 보조제.
  23. 제 20 항 또는 제 21 항에 있어서, 지방산계 이온 액체가 카프르산계 이온 액체인 염기성 약물 또는 그 염을 경피흡수 촉진시키기 위한 경피흡수 촉진 보조제.
  24. 제 20 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 있어서, 지방산계 이온 액체를 형성하는 유기 아민 화합물이 디이소프로판올아민 또는 디에탄올아민인 경피흡수 촉진 보조제.
  25. 이소스테아린산과 디이소프로판올아민 또는 디에탄올아민의 등몰 염인 지방산 이온 액체.
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