JP2013173805A - 脂肪酸系イオン液体を有効成分とする外用剤組成物 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】薬物またはその塩を脂肪酸系イオン液体に溶解させて、薬物の複合イオン組成物を形成させることにより、経皮吸収性に優れた外用剤組成物を作製できる。この外用剤組成物は、液剤、軟膏剤、クリーム剤、硬膏剤等に使用でき、経皮吸収性に優れた製剤品を提供できるようになる。
【選択図】なし
Description
非特許文献2では、乳酸/エタノール/ミリスチン酸イソプロピルの溶媒系やトリエタノールアミン/エタノール/ミリスチン酸イソプロピルの溶媒系が塩基性薬物や酸性薬物を経皮吸収促進させるのに良好な溶媒系であるとされている。
以上のように、外用剤を作成するために薬物を溶解させる溶媒系として、薬物の経皮吸収を促進させ、しかも溶媒組成が安定していて、薬物の分解が抑制されている溶媒系が求められている。
しかしながら、薬剤の経皮吸収性を更に向上させるためには、より抜本的な溶媒組成そのものの改良が求められている。
形成させると、薬物の経皮吸収性を向上させることができることを見出した。その際、本発明者らは、酸性薬物と塩基性薬物の経皮吸収性に関して、次のような脂肪酸系イオン液体の傾向があることを見出した。
[酸性薬物の経皮吸収性の傾向]
イソステアリン酸 > カプリン酸 > オレイン酸 > レブリン酸
[塩基性薬物の経皮吸収性の傾向]
カプリン酸 > オレイン酸、レブリン酸 > イソステアリン酸
更に本件発明者らは、薬物の塩やイオン液体(常温溶融塩)化した薬物を、炭素数5〜20の脂肪酸系イオン液体に溶解し、複合イオン組成物を形成させ、更には適切な有機溶媒(プロトン・ドナー性溶媒とプロトン・アクセプター性溶媒の混合溶媒)中で複合イオン組成物を溶媒和すれば、より経皮吸収されやすくなることを見出した。また、経皮吸収促進助剤として、脂肪酸を数%添加することにより、更に経皮吸収が促進されることを見出した。
これらの結果、本発明の薬物含有の外用剤用組成物は、構造的には薬物を包含する複合イオン組成物であり、更には有機溶媒中で溶媒和された複合イオン組成物を含有する溶液でもある。また、有機溶媒として二層分離しやすい複数の経皮吸収促進溶媒を使用した場合でも、本発明の脂肪酸系イオン液体の効果により、本発明の外用剤組成物は均一溶液となっている。本発明者らは、この均一溶液を液剤として使用し、更に薬物の経皮吸収性を上昇できることを見出した。本発明者らは、これらの知見により本発明を完成した。
(1)炭素数5〜20の脂肪酸系イオン液体に、薬物又はその塩を溶解して含有する、外用剤組成物。
(2)脂肪酸系イオン液体が、炭素数5〜20の脂肪酸と炭素数4〜12の有機アミン化合物とから得られるものである、上記(1)記載の外用剤組成物。
(3)薬物が酸性薬物または塩基性薬物である、上記(1)又は(2)に記載の外用剤組成物。
(4)非水系の外用剤組成物である、上記(1)〜(3)のいずれかに記載の外用剤組成物。
(5)有機溶媒が添加されている、上記(1)〜(4)のいずれかに記載の外用剤組成物。
(6)外用剤組成物が液剤である、上記(5)に記載の外用剤組成物。
(7)有機溶媒がプロトン・ドナー性溶媒とプロトン・アクセプター性溶媒の混合溶媒からなる、上記(5)に記載の外用剤組成物。
(8)炭素数4〜12の有機アミン化合物が一つ又は複数の水酸基を持つアルキルアミン化合物である、上記(1)〜(7)に記載の外用剤組成物。
(9)炭素数4〜12の有機アミン化合物が、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、トリイソプロパノールアミンの中から一つまたは複数が選択されるものである、上記(1)〜(8)に記載の外用剤組成物。
(11)イオン液体化している塩が、酸性薬物と炭素数4〜12の有機アミン化合物の塩であるか、または塩基性薬物と炭素数5〜20の脂肪酸の塩である、上記(10)に記載の外用剤組成物。
(12)炭素数5〜20の脂肪酸が、レブリン酸、カプリン酸、イソステアリン酸、オレイン酸の中から一つまたは複数が選択されるものである、上記(1)〜(11)のいずれかに記載の外用剤組成物。
(13)有機酸を更に含有する、上記(1)〜(12)のいずれかに記載の外用剤組成物。
(13’)有機酸が炭素数5〜20の脂肪酸である、(13)に記載の外用剤組成物。
(14)ピロリドン誘導体を更に含有する、上記(1)〜(12)のいずれかに記載の外用剤組成物。
(15)脂肪酸系イオン液体の含量が5〜50w/w%である上記(1)〜(14)のいずれかに記載の外用剤組成物。
(16)脂肪酸系イオン液体の含量が5〜25w/w%である上記(1)〜(14)のいずれかに記載の外用剤組成物。
(17)含有される薬物又はその塩に対して、2倍モル量までの有機酸または有機塩基を更に含有する、上記(1)〜(16)のいずれかに記載の外用剤組成物。
(18’)酸性薬物がカルボキシル基を有する薬効成分である、上記(1)〜(17)のいずれかに記載の外用剤組成物。
(19)NSAIDとして、インドメタシン、フルルビプロフェン、エトドラク、イブプロフェン、ロキソプロフェン、ケトプロフェン、ジクロフェナクから選ばれるものである、上記(18)に記載の外用剤組成物。
(20)塩基性薬物が局所麻酔薬、筋弛緩薬、鎮痛薬またはオピオイド鎮痛剤である、上記(1)〜(17)のいずれかに記載の外用剤組成物。
(20’)塩基性薬物が1級アミノ基、2級アミノ基または3級アミノ基のいずれか一つ以上を有する薬効成分である、上記(1)〜(17)のいずれかに記載の外用剤組成物。
(21)局所麻酔薬がリドカインである、上記(20)記載の外用剤組成物。
(22)筋弛緩薬がエペリゾンである、上記(20)記載の外用剤組成物。
(23)鎮痛薬がトラマドールである、上記(20)記載の外用剤組成物。
(24)オピオイド鎮痛剤がモルヒネである、上記(20)記載の外用剤組成物。
(26)プロトン・アクセプター性溶媒が脂肪酸エステル類である、上記(7)記載の外用剤組成物。
(27)アルコール系溶媒が、エタノール、イソプロパノール、プロピレングリコールから選ばれるものである、上記(25)記載の外用剤組成物。
(28)脂肪酸エステル類が、ミリスチン酸イソプロピル、セバシン酸ジエチルである、上記(26)記載の外用剤組成物。
(29)有機酸が酢酸、オレイン酸、レブリン酸から選ばれるものである、上記(13)に記載の外用剤組成物。
(30)薬物又はその塩の含量が、0.5〜30w/w%である、上記(1)〜(29)のいずれかに記載の外用剤組成物。
(31)薬物又はその塩に対して、脂肪酸系イオン液体が0.3〜20倍モル存在することを特徴とする、上記(1)〜(30)のいずれかに記載の外用剤組成物。
(32)薬物又はその塩に対して、脂肪酸系イオン液体が3〜20倍モル存在することを特徴とする、上記(1)〜(30)のいずれかに記載の外用剤組成物。
(33)有機塩基が、ジイソプロパノールアミン、トリイソプロパノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミンから選ばれるものである、上記(17)記載の外用剤組成物。
(34)ピロリドン誘導体が、N−メチル−2−ピロリドンである、上記(14)記載の外用剤組成物。
(35’)上記(1)〜(34)記載の外用剤組成物が、貼付剤用の基剤であるスチレン−イソプレン−スチレン共重合体に配合されている、非水系テープ剤。
(36) 上記(1)〜(34)記載の外用剤組成物が、軟膏用の基剤であるプラスチ・ベースに配合されている、軟膏剤製剤。
(36’)上記(1)〜(34)記載の外用剤組成物が、軟膏用の基剤であるプラスチ・ベースに配合されている、非水系軟膏剤製剤。
(37)炭素数5〜20の脂肪酸と炭素数4〜12の有機アミン化合物からなる脂肪酸系イオン液体を有効成分とする、酸性薬物あるいは塩基性薬物、その塩の経皮吸収促進助剤。
(37’)脂肪酸系イオン液体が、レブリン酸、カプリン酸、イソステアリン酸、オレイン酸の中の一つ以上の脂肪酸と、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、トリイソプロパノールアミンの中から一つ以上の有機アミン化合物の等モル塩である、上記(37)記載の経皮吸収促進助剤。
(38)炭素数4〜12の有機アミン化合物が、一つ又は複数の水酸基を持つアルキルアミンである、上記(37)記載の経皮吸収促進助剤。
(39)脂肪酸がイソステアリン酸である、上記(37)又は(38)に記載の経皮吸収促進剤。
(40)有機アミン化合物がジイソプロパノールアミン、トリイソプロパノールアミンである、上記(37)〜(39)のいずれかに記載の経皮吸収促進助剤。
(40’)脂肪酸系イオン液体を形成する有機アミン化合物が、ジイソプロパノールアミンまたはジエタノールアミンである、上記(37)〜(39)のいずれか記載の経皮吸収促進助剤。
(41)脂肪酸系イオン液体がイソステアリン酸系イオン液体である、酸性薬物又はその塩を経皮吸収促進させるための、上記(37)に記載の経皮吸収促進助剤。
(42)脂肪酸系イオン液体がカプリン酸系イオン液体である、塩基性薬物又はその塩を経皮吸収促進させるための、上記(37)に記載の経皮吸収促進助剤。
(43)イソステアリン酸と炭素数4〜12の有機アミン化合物の等モル塩。
(44)有機アミン化合物が、一つ又は複数の水酸基を持つアルキルアミン化合物である上記(43)の等モル塩。
(45)有機アミン化合物が、ジイソプロパノールアミンまたはジエタノールアミンである、上記(43)又は(44)記載の等モル塩。
(46)イソステアリン酸とジイソプロパノールアミンまたはジエタノールアミンの等モル塩である、脂肪酸イオン液体。
以上のことから、本発明の組成物は、液剤、軟膏、貼付剤などの各種外用剤に適用することができる。更に、本発明の組成物を配合したマトリックス型の貼付剤を作成して、良好な経皮吸収性を示す製剤品を提供することもできる。
本発明の第一の態様は、薬物またはその塩を含有する外用剤用の組成物に関するものである。
本明細書において「薬物」とは、酸性を示す薬物(「酸性薬物」)あるいは塩基性を示す薬物(「塩基性薬物」)のことを言う。
本明細書において「酸性薬物」とは、官能基としてカルボン酸を有し化合物として酸性を示す薬物であって、例えば、インドメタシン(indomethacin)、ケトプロフェン(ketoprofen)、イブプロフェン(ibuprofen)、フルルビプロフェン(flurbiprofen)、ジクロフェナク(diclofenac)、エトドラク(etodolac)、ロキソプロフェン(loxoprofen)等の非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)、例えば、トラニラスト(tranilast)、クロモグリク酸、ペシロラスト等の抗アレルギー薬、例えば、アモバルビタール、セコバルビタール、フェノバルビタール等の催眠鎮静・抗不安薬、例えば、ダントロレン、ミバクリン等の筋弛緩薬などを言う。好ましいものとしては、インドメタシン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、エトドラク、イブプロフェン、ロキソプロフェン、ジクロフェナクを挙げることができる。
本発明において「塩基性薬物」とは、官能基として1級、2級または3級のアミン構造を有し、化合物として塩基性を示す薬物であって、例えば、リドカイン(lidocaine)、ジブカイン(dibucaine)、ブピバカイン(bupivacaine)、プロカイン(procaine)、メピバカイン(mepivacaine)、ブピバカイン(bupivacaine)、テトラカイン等の局所麻酔薬、例えば、ジフェンヒドラミン(diphenhydramine)等の抗ヒスタミン薬、例えば、トラマドール(tramadol)等の鎮痛薬、例えば、エペリゾン(eperisone)等の鎮痙薬、例えばトルペリゾン(tolperisone)等の筋弛緩薬、例えば、デキストロメトロファン(dextromethorphan)等の鎮咳薬、例えば、ドネペジル(donepezil)等のアセチルコリン分解抑制薬、例えばモルヒネ、コデイン、ナロキソン、フェンタニル等のオピオイド鎮痛剤などを挙げることができる。好ましいものとしては、リドカイン、トルペリゾン、ブビバカイン、エペリゾン、トラマドール、モルヒネ、ドネペジルをあげることができる。
更には、前述の酸性薬物と塩基性薬物とによる塩であってもよい。
薬物又はその塩の含量としては、必要に応じて適宜量を設定できるが、0.5〜30w/w%が好ましい。より好ましい量としては、1〜20w/w%を挙げることができる。
a)インドメタシンのイオン液体:
ジブカイン塩、ジフェンヒドラミン塩、トラマドール塩、エペリゾン塩、トルペリゾン塩、デキストロメトルファン塩、ドネペジル塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジイソプロパノールアミン塩、トリイソプロパノールアミン塩、3−ジメチルアミノ−1−プロピルアミン塩、
b)ケトプロフェンのイオン液体:
リドカイン塩、ジブカイン塩、ジフェンヒドラミン塩、トラマドール塩、エペリゾン塩、トルペリゾン塩、デキストロメトルファン塩、ドネペジル塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジイソプロパノールアミン塩、トリイソプロパノールアミン塩、3−ジメチルアミノ−1−プロピルアミン塩、
c)フルルビプロフェンのイオン液体:
リドカイン塩、ジブカイン塩、ジフェンヒドラミン塩、トラマドール塩、エペリゾン塩、トルペリゾン塩、デキストロメトロファン塩、ドネペジル塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジイソプロパノールアミン塩、トリイソプロパノールアミン塩、3−ジメチルアミノ−1−プロピルアミン塩、
ジブカイン塩、ジフェンヒドラミン塩、エペリゾン塩、トルペリゾン塩、デキストロメトロファン塩、ドネペジル塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジイソプロパノールアミン塩、トリイソプロパノールアミン塩、3−ジメチルアミノー1−プロピルアミン塩、
e)エトドラクのイオン液体:
リドカイン塩、ジブカイン塩、ジフェンヒドラミン塩、トラマドール塩、エペリゾン塩、トルペリゾン塩、デキストロメトロファン塩、ドネペジル塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジイソプロパノールアミン塩、トリイソプロパノールアミン塩、3−ジメチルアミノ−1−プロピルアミン塩。
f)ロキソプロフェンのイオン液体:
ジブカイン塩、ジブカイン塩、ブピバカイン塩、ジフェンヒドラミン塩、トラマドール塩、エペリゾン塩、トルペリゾン塩、デキストロメトルファン塩、ドネペジル塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジイソプロパノールアミン塩、トリイソプロパノールアミン塩、3−ジメチルアミノ−1−プロピルアミン塩。
なお、本発明の脂肪酸系イオン液体の含量としては、薬物又はその塩の使用量とも関連し、薬物の使用量が少なければ脂肪酸系イオン液体の使用量も少なくて済むが、本発明の場合、5〜50w/w%を挙げることができる。より好ましい含量としては、5〜25w/w%を挙げることができる。
薬物又はその塩の使用量との関連で言えば、薬物又はその塩に対して、脂肪酸系イオン液体が0.3〜20倍モル量存在することが望ましい。より望ましい量比としては、3〜20倍モルを挙げることができる。
本明細書において「炭素数4〜12の有機アミン化合物」とは、上記有機アミン化合物の内、炭素数が4〜12のものを言う。好ましいものとしては、水酸基で置換された直鎖または分枝状アルキルアミン化合物を挙げることができる。より好ましいものとしては、上記と同様のジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、トリイソプロパノールアミンを挙げることができる。
脂肪酸のpKaは約4.5〜4.9でほぼ一定と考えられるので、主には有機アミン化合物のpKaによって、脂肪酸と有機アミン化合物の等モル反応物がIR的に塩であるか、平衡混合物であるが決まることになると考えられる。従って、pKaが約8.5以上である有機アミン化合物(例えばジイソプロパノールアミン、ジエタノールアミン等)を使用した場合には、図2で示されるように塩を形成するが、pKaが約8.5以下の有機アミン化合物(例えばトリイソプロパノールアミン、トリエタノールアミン等)を使用した場合には、図3で示されるように平衡混合物となる。
なお、前述の酸性薬物や塩基性薬物は、一般に、無機塩の形で存在することが多く、そのため、非水系の有機溶媒には難溶であった。それ故、溶解して製剤化するためには、それらの無機塩が溶解しやすい含水系の処方が多く用いられている。しかし、含水系であれば、薬物の加水分解が不可避であり、薬物の安定性に大きな影響を与えることになる。従って、非水系の製剤処方であれば、薬物の安定性向上に寄与できることになる。
本発明では、有機溶媒に難溶の薬物や難溶の塩であっても、炭素数5以上の脂肪酸系イオン液体を用いて、薬物又はその塩を可溶化できるようになるので、非水系処方の外用剤を容易に作製できることになる。その結果、非水系であることから薬物の安定性が向上すると共に、更に非水系溶液中で薬物が複合イオン組成物を形成し、経皮吸収性が向上する。
このように、本発明の脂肪酸系イオン液体を使用して製剤処方を行なう場合には、非水系の製剤処方が好ましいものであると考えられる。
本明細書において「プロトン・ドナー性溶媒」とは、水素結合を構築できるように、プロトンを提示しやすい溶媒を言い、例えば有機酸やアルコール系溶媒を挙げることができる。アルコール系溶媒としては、例えば、ベンジルアルコール,ラウリルアルコール,ミリスチルアルコール,セチルアルコール,ステアリルアルコール,セトステアリルアルコール,2−オクチルドデカノール等の高級アルコール、例えばエタノール、プロパノール、iso−プロパノール、n−ブタノール、ペンタノール、オクタノール、ドデカノール等の炭素数1〜10の低級アルコール、又は例えばエチレングリコール,グリセリン,プロピレングリコール,1,3−ブチレンアルコール等の多価アルコール等を挙げることができる。好ましいものとしては、エタノール、イソプロパノール、エチレングリコール、プロピレングリコールを挙げることができる。
本明細書において「プロトン・アクセプター性溶媒」とは、水素結合を構築できるように、プロトンを受け入れやすい溶媒を言い、例えばTHF、ブチルエーテル、ポリエチレングリコールメチルエーテル等のエーテル類、例えばメチルイソブチルケトン等のケトン類、例えば酢酸エチル、酢酸プロピル、酪酸エチル等の低級アルキルカルボン酸エステル、例えばセパシン酸ジエチル、ミリスチン酸イソプロピル、アジピン酸ジイソプロピル、パルミチン酸ミルスチル、ステアリン酸ステアリル、ミリスチン酸ミリスチル、オレイン酸トリグリセリド、リグノセリン酸セリル、セロリン酸ラクセリル、ラクセル酸ラクセリル等の脂肪酸エステル類、例えば炭酸プロピレン等の炭酸エステル類、例えばオリーブ油、やし油等の植物油類等を挙げることができる。好ましいものとしては、ミリスチン酸イソプロピル、セバシン酸ジエチル等の脂肪酸エステル類、やし油、オリーブ油等の植物油類を挙げることができる。
本明細書において「有機酸」とは、例えば乳酸、プロピオン酸、カプリン酸、ソルビン酸、サリチル酸、没食子酸、酢酸、酪酸、吉草酸、レブリン酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸、オレイン酸などのモノカルボン酸、例えばアジピン酸、マレイン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、フタル酸、イソフタル酸、テレフタル酸、リンゴ酸、セバシン酸などのジカルボン酸、例えばクエン酸などのトリカルボン酸を挙げることができる。その他、薬学的に許容しうる有機酸であればよい。好ましいものとしては、レブリン酸、カプリン酸、ミリスチン酸、ソルビン酸を挙げることができる。これらの適用量としては全体の1〜10重量%であり、好ましくは1〜5重量%である。
本明細書において「有機塩基」とは、前段で言う有機アミン化合物と同じ意味のことを言うが、使用されるものとしては、目的に応じて、有機アミン化合物とは異なるものを使用することができる。
本発明の第二の態様は、本発明の組成物を含有する外用剤に関するものである。
本明細書において「基剤」とは、製剤中の有効成分以外の添加物の中で、製剤を形成するための基本的な添加物のことを言う。例えば、軟膏剤においては、ワセリン、流動パラフィン、プラスチベースなどが基剤とすることが挙げられる。
クリーム剤においては、例えば、スクワラン、流動パラフィン、ワセリン、ラノリン、固形パラフィン、蜜ロウ等の油分と、水と、界面活性剤、保湿剤などを加えて乳化したものを基剤とすることが挙げられる。
液剤においては、例えば、イソプロパノール、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン等のアルコール類と、例えばオリブ油、ダイズ油等の油脂類と水との混合溶液を基剤とすることが挙げられる。
上記エラストマーとしては、例えばスチレン−イソプレン−スチレンブロック(以下SISという)共重合体、スチレン−ブタジエン−スチレンブロック共重合体、スチレン−エチレン−ブタジエンゴム−スチレンブロック共重合体、スチレン−ブタジエンゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブテン、ブチルゴム、シリコンゴム等の合成ゴム、例えばポリアクリル酸メチルエステル、ポリメタクリル酸メチルエステル等のアクリル酸系樹脂、天然ゴムなどを挙げることができる。好ましいものとしては、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、スチレン−ブタジエンゴム、ポリブテン、ポリイソプレン、ブチルゴム、天然ゴム等のゴム系重合体をベースとするものが挙げられる。これらは単独で使用されてもよく、2種以上が併用されてもよい。また、上記樹脂フィルムは単独で使用されてもよく、二種以上が積層されて使用されてもよい。
上記軟化剤としては、例えばプロセスオイル、低分子ポリブテン等の石油系軟化剤、例えばヒマシ油、ヤシ油等の脂肪油系軟化剤、精製ラノリン等を挙げることができる。
上記充填剤としては、例えば酸化亜鉛、酸化チタン、炭酸カルシウム、ケイ酸類などのものを挙げることができる。
上記抗酸化剤としては、例えばジブチルヒドロキシトルエン(以下BHTという)、4,4−ジオキシジフェニル、EDTA−2Na等を挙げることができる。
本発明の第三の態様は、脂肪酸系イオン液体を経皮吸収促進剤として使用することに関するものである。脂肪酸系イオン液体は、2層分離する有機溶媒を均一化させる界面活性剤の働きをすると共に、酸性薬物や塩基性薬物と相互作用して、複合イオン組成物を溶液中に形成すると考えられる。そして、この複合イオン組成物が皮膚への浸透性を高める働きをしていると考えられる。以上のことから、脂肪酸系イオン液体は、酸性薬物や塩基性薬物の新たな経皮吸収促進剤になっている。
脂肪酸系イオン液体として界面活性剤の働きを強化するためには、脂肪酸として炭素数が10以上のものが望ましい。例えば、カプリン酸、ミリスチン酸、イソステアリン酸等を挙げることができる。
また、経皮吸収促進剤としての働きを強化するためには、酸性薬物の場合には、脂肪酸として例えばイソステアリン酸やオレイン酸等の高級脂肪酸を使用し、有機アミン化合物としては、水酸基を持ったアルキルアミン化合物を使用することが望ましい。フリーの塩基性薬物の場合には、脂肪酸としては炭素数が10前後の中級脂肪酸が好ましく、有機アミン化合物としては、塩基性薬物のpKaと同等か、それより弱い塩基性のものが望ましい。例えば、トリイソプロパノールアミンやトリエタノールアミン等の三級アミン化合物を挙げることができる。
本発明の第四の態様は、イソステアリン酸の等モル塩に関するものである。イソステアリン酸はpKaが約4.9であるので、等モル塩を作製するには、有機アミン化合物のpKaが約8.9前後以上のものを使用することが必要である。従って、有機アミン化合物としては、一級アミン化合物、二級アミン化合物が望ましいものとして挙げることができる。より好ましいものとしては、例えば、ジイソプロパノールアミン、ジエタノールアミン等を挙げることができる。
実施例1:酸性薬物(インドメタシン)含有の外用剤組成物
(1)インドメタシン及びその塩の組成物と経皮吸収性
インドメタシン100mg(0.28mM)を秤取し、塩を作成する場合には等モル量の有機塩基等を添加する。更に、脂肪酸系イオン液体であるイソステアリン酸/ジイソプロパノールアミン(SDE/PG)を加えて、全量を1gとした。この試料をそのまま使用する。あるいは溶媒で4倍に希釈し、4ml溶液(インドメタシン濃度2.5%)とした。溶媒希釈溶液の100μlを秤取して、試験例1に準じフランツ・セルを用いた皮膚透過試験を行った。以下の表1に示されるように、有機塩基と塩基性薬物を用いてインドメタシンの塩を作製した。
以上のようにして、インドメタシンやインドメタシンの等モル塩を脂肪酸系イオン液体に溶解させた外用剤組成物を以下の表1の組成(数値はw/w%)で作製し、その経皮吸収性を評価した。経皮吸収性は試験開始の6時間後の累積透過量で評価した。
その結果を以下の表1に併せて示す。
しかし、医薬品添加物事典(2007年度版)によると、イソステアリン酸のような脂肪酸やジイソプロパノールアミンのようなアルキルアミン化合物には、使用上限が定められている。従って、脂肪酸系イオン液体の使用濃度は抑える必要がある。しかし、使用する薬物の含量が高ければ、溶解と複合イオン組成物形成に必要な脂肪酸系イオン液体の量も増加する。本発明では、取り合えず脂肪酸系イオン液体が25%以下の濃度となるように外用剤組成物の濃度を設定して以降の検討を進めた。
インドメタシンの複合イオン組成物の塩基部分の交換による経皮吸収性への影響を評価するため、上記(1)の方法に基づき、以下の表3の組成(w/w%)でインドメタシンの外用剤組成物を作製した。その組成物の経皮吸収性を試験例1に準じフランツ・セルで評価した。経皮吸収性は試験開始の6時間後の累積透過量で評価した。
その結果を、表3に併せて記載する。
溶液中では、インドメタシンのジイソプロパノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリイソプロパノールアミン塩、トリエタノールアミン塩を主体とする複合イオン組成物が生成している。これらの複合イオン組成物の経皮吸収性が、表3の外用剤組成物の経皮吸収性に影響すると考えられるが、酸性薬物であるインドメタシンの場合には、塩基の変化はあまり経皮吸収性に影響を与えないことが分かった。
インドメタシンの複合イオン組成物の酸部分の交換による経皮吸収性への影響を評価するため、上記(1)の方法に基づき、以下の表4の組成(w/w%)でインドメタシンの外用剤組成物を作製した。その組成物の経皮吸収性を試験例1に準じフランツ・セルで評価した。経皮吸収性は試験開始の6時間後の累積透過量で評価した。
その結果を、表4に併せて記載する。
界面活性剤的な作用は、イソステアリン酸のような高級脂肪酸であると強いが、カプリン酸では強くない。レブリン酸においては、更に弱いことが分かった。例えば、イソステアリン酸の場合、イオン液体の量が0.16以上であれば、SDE:PGが1:1の溶液は二層分離せず均一溶液となることが分かった。
そこで上記の均一条件下で脂肪酸系イオン液体の酸部分の変化を評価した。レブリン酸系イオン液体の場合、均一溶液とならず二層分離した。
インドメタシンの場合、溶液中でジイソプロパノール塩の複合イオン組成物を形成する。その複合イオン組成物中には、イソステアリン酸等の脂肪酸が加わっており、その複合イオン組成物の安定性や経皮吸収性に大きな影響を与えていると考えられる。上記の結果は、これを支持するものであり、経皮吸収性に対する脂肪酸系イオン液体の寄与は以下のようになると考えられる。
(インドメタシンに対する塩基の添加量とその効果)
前項(1)に準じて、インドメタシンに対するジイソプロパノールアミンの添加量を増加させ、溶液中の平衡反応を傾け、インドメタシンの塩が形成されるようにした。このようにイオン液体化の程度が異なる複合イオン組成物を作製し、その経皮吸収性を検討した。以下の表6の組成(w/w%)に従って、外用剤組成物を作製し、この組成物の経皮吸収性を試験例1に準じ評価した。経皮吸収性は試験開始の6時間後の累積透過量で評価した。
その結果を以下の表6に示す。
ジイソプロパノールアミンの添加量を増加させると、経皮吸収性が増加し、インドメタシンと等モルの添加量と2倍モル量の範囲でピークを向かえる。塩基が過剰になってくれば、経皮吸収が抑制されることが分かった。
上記の結果では、アミンの添加量は3倍モル量の範囲まで、経皮吸収性が約100μg/cm2)前後となっている。これは、インドメタシンのジイソプロパノールアミン塩を主な成分とする複合イオン組成物(イソステアリン酸等も関与)が溶液中に生成し、その経皮吸収性が反映していると考えられる。
前項の結果、インドメタシンの塩形成(複合イオン組成物)の程度が高いほど、経皮吸収性が高くなることが明らかになった。また、前項(3)の結果から、PGの代わりに均一に混合しやすい溶媒としてエタノールの可能性が示唆されるので、これを選択し、溶媒和された複合イオン組成物の経皮吸収性を検討した。前項(1)の方法に準じて、以下の表7の組成(w/w%)で外用剤組成物を作製し、試験例1に準じ経皮吸収性を評価した。経皮吸収性は試験開始の6時間後の累積透過量で評価した。
その結果を以下の表7に示す。
また、均一溶液であるため、脂肪酸系イオン液体の添加量も少量化できている。試験No.D522では、イオン液体化した薬物量の約1.7倍モル量の脂肪酸系イオン液体が添加されていれば、高い経皮吸収性が達成できている。更に、脂肪酸系イオン液体の添加量が多くても、試験No.D521のように、あまり影響を与えないと考えられる。
インドメタシンと有機塩基との等モル塩(イオン液体を含む)を作製し、脂肪酸系イオン液体に溶解して複合イオン組成物を形成させ、その経皮吸収性を検討する。前記(1)に記載の方法に準じて、以下の表8記載の組成(w/w%)の外用剤組成物を作製し、試験例1に準じ経皮吸収性を評価した。経皮吸収性は試験開始の6時間後の累積透過量で評価した。
その結果を以下の表8に示す。
溶媒変更によって経皮吸収性が大きく変化する理由として、一つには、溶液中に形成される複合イオン組成物が溶媒和されており、溶媒和された複合イオン組成物が経皮吸収性に大きな影響を与えること、もう一つには、溶媒自体が皮膚表面に働きかけて皮膚表面の薬物透過性を大きく変化させること、等が考えられた。
以上のことから、酸性薬物と塩を形成させるために使用する有機アミン化合物としては、複数の水酸基が置換していることが好ましい。これにより水素結合に関与しやすくなり、溶液中に適切な複合イオン組成物が形成され、溶媒和されて、経皮吸収されやすい組成物になると考えられる。
実施例1(1)に準じて、フルルビプロフェンを使用し、以下の表10の組成(w/w%)に従って、外用剤組成物を作製した。その組成物の経皮吸収性を試験例1に準じフランツ・セルにて測定、評価した。経皮吸収性は試験開始の6時間後の累積透過量で評価した。
その結果を以下の表10に併せて示す。
また、試験No.118と122に示されるように、溶媒をSDEからMIPに交換しても大きな影響は出なかった。
以上のことから、プロトン・アクセプター性の溶媒の中では、溶媒の種類を換えても余り影響がないことが分かった。また、表7に記載の試験No.D522等で示されるように、プロトン・ドナー性の溶媒を交換する方が、経皮吸収性に対する影響が強いと考えられる。
実施例1(1)に準じて、エトドラクを使用し、以下の表11の組成(w/w%)に従って、外用剤組成物を作製した。その組成物の経皮吸収性を試験例1に準じてフランツ・セルにて測定、評価した。経皮吸収性は試験開始の6時間後の累積透過量で評価した。
その結果を以下の表11に併せて示す。
エトドラクのpKaは4.5と酸性が低いが、イソステアリン酸(約4.9)よりも酸性が高い。それ故、溶液中では主に、エトドラクのジイソプロパノールアミン塩を中心とする複合イオン組成物が形成されている。そのため、試験No.139、140の経皮吸収性の値はほぼ同じものとなっている。
実施例1(1)に準じて、イブプロフェンを使用し、以下の表12の組成(w/w%)に従って、外用剤組成物を作製した。その組成物の経皮吸収性を試験例1に準じてフランツ・セルにて測定、評価した。経皮吸収性は試験開始の6時間後の累積透過量で評価した。
その結果を以下の表12に併せて示す。
実施例1(1)に準じて、イブプロフェンを使用し、以下の表13の組成(w/w%)に従って、外用剤組成物を作製した。その組成物の経皮吸収性を試験例1に準じてフランツ・セルにて測定、評価した。経皮吸収性は試験開始の6時間後の累積透過量で評価した。
その結果を以下の表13に併せて示す。
実施例1(1)に準じて、ケトプロフェンを使用し、以下の表14の組成(w/w%)に従って、外用剤組成物を作製した。その組成物の経皮吸収性を試験例1に準じてフランツ・セルにて測定、評価した。経皮吸収性は試験開始の6時間後の累積透過量で評価した。
その結果を以下の表14に併せて示す。
実施例1(1)に準じて、ジクロフェナクを使用し、以下の表15の組成(w/w%)に従って、外用剤組成物を作製した。その組成物の経皮吸収性を試験例1に準じてフランツ・セルにて測定、評価した。経皮吸収性は試験開始の6時間後の累積透過量で評価した。
その結果を以下の表15に併せて示す。
・ジイソ、トリイソ、SDE、PG、MIPは上記と同じ。
・イソステアリン酸、オレイン酸/ジイソ、トリイソは、イソステアリン酸(6%)、オレイン酸(7%)、ジイソ(3.3%)、トリイソ(4%)の組成である。
*1)ケトプロフェン、フルルビプロフェン、エトドラク、ジクロフェナク、インドメタシンの5つの化合物を各2.5%含有する混合系のデータである。
(1)リドカインとその塩の経皮吸収性
実施例1(1)に準じて、リドカインを使用し、以下の表16の組成(w/w%)に従って、外用剤組成物を作製した。その組成物の経皮吸収性を試験例1に準じてフランツ・セルにて測定、評価した。経皮吸収性は試験開始の6時間後の累積透過量で評価した。
その結果を以下の表16に併せて示す。
また、試験No.118、138、155、140に見られるように、リドカインの各種の塩を使用しても、経皮吸収性が向上し、約100μg/cm2前後の値を示している。これらの経皮吸収性のデータと上記表16に記載された各種の酸と塩基のpKa(以下の表17)とから、次のことが示される。
リドカインは脂肪酸系のイオン液体に溶解して新たな複合イオン組成物を形成し、それが経皮吸収性に大きく寄与することが示されたので、脂肪酸系イオン液体の種類を以下のように検討した。
a)脂肪酸系イオン液体の酸の効果
実施例1(1)に準じて、リドカインを使用し、以下の表18の組成(w/w%)に従って、外用剤組成物を作製した。その組成物の経皮吸収性を試験例1に準じてフランツ・セルにて測定、評価した。経皮吸収性は試験開始の6時間後の累積透過量で評価した。
その結果を以下の表18に併せて示す。
溶液中に形成されるイソステアリン酸塩複合イオン組成物とカプリン酸塩複合イオン組成物の経皮吸収性を比較すると、以下の表19のようになる。この結果は、酸性薬物に関する表5の経皮吸収性の傾向とは大きく異なっている。
高い経皮吸収性を示したカプリン酸系イオン液体を使用して、塩基部分を変化させ、経皮吸収性に対する影響を検討した。測定は上記と同様に行い、以下の表20の組成(w/w%)に従って、外用剤組成物を作製した。その組成物の経皮吸収性を試験例1に準じフランツ・セルにて測定、評価した。経皮吸収性は試験開始の6時間後の累積透過量で評価した。
その結果を以下の表20に併せて示す。
以上のことから、脂肪酸酸系イオン液体の塩基が、塩基性薬物のpKaよりも塩基性が強い場合には、経皮吸収性のためには余り寄与しないことが分かった。従って、リドカインの場合には、経皮吸収性を向上させるためには、リドカインの塩基性(pKa7.86)よりも、塩基性の弱いトリエタノールアミンを塩基として使用した脂肪酸系イオン液体が好ましいことが分かった。
リドカインを経皮吸収させるには、脂肪酸系イオン液体としてカプリン酸/トリエタノールアミンがよいことが分かった。そこで、このイオン液体に各種のリドカイン等モル塩を溶解させ、溶液中に複合イオン組成物を形成させて、リドカインに付加する有機塩の相違により、その経皮吸収性がどのような影響を受けるかを検討した。
実施例1(1)に準じて、リドカインを使用し、以下の表22の組成(w/w%)に従って、外用剤組成物を作製した。その組成物の経皮吸収性を試験例1に準じフランツ・セルにて測定、評価した。経皮吸収性は試験開始の6時間後の累積透過量で評価した。
その結果を以下の表22に併せて示す。
また、リドカイン有機酸塩を溶解させた場合の経皮吸収性は、試験No.123〜127に見られるように、約300μg/cm2の値を示し、塩を構成する有機酸の種類には余り影響を受けていない結果であった。
そこで、溶液中に存在する各種の酸と塩基のpKaを整理すると、以下の表23のようになる。
従って、リドカインの場合に、脂肪酸系イオン液体としてカプリン酸/トリエタノールアミンを用いる場合には、溶液中でリドカインのカプリン酸塩の複合イオン組成物が主に生成していると考えられる。そのため、経皮吸収性がいずれのリドカイン塩においても約300μg/cm2前後の値になっていると考えられる。
一般に、薬物の経皮吸収性は薬物濃度(含量)に依存する傾向がある。そこでリドカインに関しても、この事実を確認するため、以下のように、リドカイン含量が2〜20w/w%の組成のものを作製し、濃度依存による経皮吸収性の変化を検討した。
実施例1(1)に準じて、以下の表24の組成(w/w%)に従って、外用剤組成物を作製した。その組成物の経皮吸収性を試験例1に準じてフランツ・セルにて測定、評価した。経皮吸収性は試験開始の6時間後の累積透過量で評価した。
その結果を以下の表24に併せて示す。
リドカイン20%含量(85.3mM相当)の場合、オレイン酸系イオン液体は10.3%(24.8mM相当)である。従って、リドカインに対してオレイン酸系イオン液体の存在量は約0.3倍モル量である。しかし、この程度の少ないオレイン酸系イオン液体の添加量でも、以下の表25の試験No.251、252と対比しても約2倍の経皮吸収性の向上効果が得られている。
以上のように、MIPやSDEのようなプロトン・アクセプター性の溶媒と共に、アルコール系溶媒のようなプロトン・ドナー性溶媒が共存すると、薬物の経皮吸収性が更に向上することが示された。
(1)トラマドールに関する経皮吸収性
リドカイン(pKa7.86)より塩基性の強いトラマドール(pKa9.41)の塩酸塩を使用する場合、表21で示されたように、塩基性がトラマドールより強い有機アミン化合物を使用して塩酸を除去する必要がある。そのため脂肪酸系イオン液体の有機アミン化合物として塩基性の高いジイソプロパノールアミン(pKa9.00)を選択した。これにより、トラマドールと脂肪酸の複合イオン組成物を形成し易くなる。そこで、実施例1(1)に準じて、以下の表26の組成(w/w%)に従って、外用剤組成物を作製した。その組成物の経皮吸収性をフランツ・セルにて測定、評価した。経皮吸収性は試験開始の6時間後の累積透過量で評価した。
その結果を以下の表26に併せて示す。
なお、脂肪酸系イオン液体の酸はトラマドールに対して約8〜11倍モル量存在する。また、溶液中に存在する塩基のpKaは、トラマドール(pKa9.41)の方がジイソプロパノールミン(pKa9.00)よりも塩基性が強い。
従って、pKaと存在量から考えて、試験No.360、362においては溶液中のトラマドールはカプリン酸塩を主とする複合イオン組成物を形成していると考えられる。溶媒系としては、SDE/PGよりもMIP/エタノール系の方が好ましい経皮吸収性を与えることが分かった。
また、添加物として、レブリン酸を加えると更に経皮吸収性が良好となることが示された。
a)脂肪酸の変化とその影響
塩酸トラマドールに対する脂肪酸系イオン液体の種類の効果を検討した。まず、脂肪酸系イオン液体の脂肪酸部分を変化させ、経皮吸収性を評価した。また、使用した溶媒系はリドカインの場合と異なり、二層分離しないMIP/エタノール系を用いた。前述と同様にして、以下の表27の組成(w/w%)に従って、外用剤組成物を作製した。その組成物の経皮吸収性を試験例1に準じフランツ・セルにて測定、評価した。経皮吸収性は試験開始の6時間後の累積透過量で評価した。
その結果を以下の表27に併せて示す。
上記のカプリン酸系の複合イオン組成物に関する有機アミン化合物の効果を検討するため、以下の表29の組成(w/w%)に従って、脂肪酸系イオン液体の種類を換えた外用剤組成物を作製した。その組成物の経皮吸収性を試験例1に準じてフランツ・セルにて測定、評価した。経皮吸収性は試験開始の6時間後の累積透過量で評価した。
その結果を以下の表29に併せて示す。
脂肪酸系イオン液体として、特にカプリン酸/ジイソプロパノールアミンが良好な経皮吸収性を与えることが分かったので、溶液中で生成しているトラマドール・カプリン酸塩の複合イオン組成物に関して、溶媒系の変化に対する経皮吸収性への影響を検討した。前述と同様にして、以下の表30の組成(w/w%)に従って、外用剤組成物を作製した。その組成物の経皮吸収性を試験例1に準じてフランツ・セルにて測定、評価した。経皮吸収性は試験開始の6時間後の累積透過量で評価した。
その結果を以下の表30に併せて示す。
例えば、試験No.320に示されるように、経皮吸収性を向上させるためには、ある一定の溶媒和を行うことが必要と考えられ、低級アルキルアルコール(エタノール)や有機酸(レブリン酸)の添加が好ましいことが示された。
溶媒系として、溶媒和を促進できるようにアルコール系溶媒の添加が望ましいことが分かったので、二層分離しにくいアルコール系溶媒を選択し、その効果を検討した。
前述と同様にして、以下の表31の組成(w/w%)に従って、外用剤組成物を作製した。その組成物の経皮吸収性を試験例1に準じてフランツ・セルにて測定、評価した。特に、経皮吸収性に関しては試験開始の3時間後の累積透過量で評価した。
その結果を以下の表31に併せて示す。
塩酸トラマドールを使用した場合、溶液中には塩酸が存在し、脂肪酸系イオン液体の有機アミン化合物と反応して、その一部は例えばジイソプロパノールアミン塩酸塩を形成すると考えられる。そこで、系を単純化するため、塩酸を除くことを検討した。即ち、塩酸トラマドールに等モルの脂肪酸ナトリウムを添加し、塩化ナトリウムとして塩酸を除去した。これにより、トラマドールの脂肪酸塩とカプリン酸との複合イオン組成物が形成できることになる。
そこで、前述と同様にして、以下の表32の組成(w/w%)に従って、外用剤組成物を作製した。その組成物の経皮吸収性をフランツ・セルにて測定、評価した。特に、経皮吸収性に関しては試験開始の4時間後の累積透過量で評価した。
その結果を以下の表32に併せて示す。
従って、上記表32の結果から、トラマドールの複合イオン組成物の経皮吸収性は、上記溶媒組成の中では、より脂溶性の高い脂肪酸(炭素数の多い脂肪酸)の方が、良好な経皮吸収性を与えることが分かった。
(1)モルヒネ塩に関する経皮吸収性
塩基性薬物としてモルヒネを使用し、脂肪酸系イオン液体による経皮吸収性の向上を検討した。モルヒネの塩基性はpKa8.4であるので、これまでの結果から、脂肪酸系イオン液体の塩基は、以下の表33に示されるように、モルヒネから塩酸を脱離させるためにモルヒネより塩基性が高いものを選ぶことが必要である。
実施例1(1)に準じ、以下の表34の組成(w/w%)に従って、外用剤組成物を作製した。その組成物の経皮吸収性を試験例1に準じフランツ・セルにて測定、評価した。経皮吸収性は試験開始の6時間後の累積透過量で評価した。
その結果を以下の表34に併せて示す。
また、試験No.371−2と試験No.369−2に示されるように、リドカインやトラマドールの場合と同様に、塩基性薬物においてはレブリン酸を添加すると、更に経皮吸収性が向上することが分かった。
a)脂肪酸の変化とその影響
塩酸モルヒネに関しても脂肪酸系イオン液体の種類の効果を検討した。まず、脂肪酸系イオン液体の酸部分を変化させ、経皮吸収性を評価した。また、使用した溶媒系はトラマドールの場合と同じ、二層分離しないMIP/エタノール系を用いた。前述と同様にして、以下の表35の組成(w/w%)に従って、外用剤組成物を作製した。その組成物の経皮吸収性を試験例1に準じフランツ・セルにて測定、評価した。経皮吸収性は試験開始の6時間後の累積透過量で評価した。
その結果を以下の表35に併せて示す。
カプリン酸系イオン液体の有機アミン化合物の効果を検討するため、以下の表37の組成(w/w%)に従って、外用剤組成物を作製した。その組成物の経皮吸収性を試験例1に準じフランツ・セルにて測定、評価した。経皮吸収性は試験開始の6時間後の累積透過量で評価した。
その結果を以下の表37に併せて示す。
また、これらモルヒネの複合イオン組成物の経皮吸収性は、溶媒系の影響や経皮促進剤の添加効果を受けやすく、レブリン酸の添加によっても、大きく経皮吸収性が向上することが分かった。
モルヒネの場合、脂肪酸系イオン液体として、カプリン酸/ジイソプロパノールアミンが良好な経皮吸収性を示している。そこで、溶解性を影響を与える、溶媒組成の効果を検討した。前述と同様にして、以下の表38の組成(w/w%)に従って、外用剤組成物を作製した。その組成物の経皮吸収性を試験例1に準じフランツ・セルにて測定、評価した。経皮吸収性は試験開始の6時間後の累積透過量で評価した。
その結果を以下の表38に併せて示す。
更に、経皮吸収性を向上させるためには、リドカインやトラマドールと同様にレブリン酸等の有機酸の添加が好ましいことが示された。
上述のように溶媒系として、低級アルキルアルコールの添加が望ましく、更にレブリン酸の添加が良好な結果を与えることが分かったので、低級アルキルアルコールの内容検討を行なった。そのため、前述と同様にして、以下の表39、表40の組成(w/w%)に従って、外用剤組成物を作製した。その組成物の経皮吸収性を試験例1に準じフランツ・セルにて測定、評価した。経皮吸収性に関しては試験開始の6時間後の累積透過量で評価した。
その結果を以下の表39と表40に併せて示す。
なお、n−プロパノール、イソプロパノール、エチレングリコールの場合には、20%付近の含量になれば、経皮吸収性に対して、あまり大きな影響を与えないことが示された。
同様のことは、以下の表40に示すように、使用する脂肪酸イオン液体が、カプリン酸/ジエタノールアミンの場合にも見出されている。
経皮吸収性を向上させるためには、塩酸モルヒネに対してどのような量の脂肪酸系イオン液体を使用すればよいのかを検討した。そのために、前述と同様にして、以下の表41の組成(w/w%)に従って、外用剤組成物を作製した。その組成物の経皮吸収性を試験例1に準じフランツ・セルにて測定、評価した。経皮吸収性に関しては試験開始の6時間後の累積透過量で評価した。
その結果を以下の表41に併せて示す。
経皮吸収促進剤としてレブリン酸が良好であることは先に示した通りであるが、更にそれ以外の経皮促進剤(N−メチルピロリドン等)の効果を確認するため、前述と同様にして、以下の表42の組成(w/w%)に従って、外用剤組成物を作製した。その組成物の経皮吸収性を試験例1に準じフランツ・セルにて測定、評価した。経皮吸収性に関しては試験開始の6時間後の累積透過量で評価した。
その結果を以下の表42に併せて示す。
以上のように、一般的に使用される経皮吸収促進剤の中で、酸や塩基の化合物が好適であり、L−メントールはあまり好適なものではなかった。これは、酸や塩基の化合物の方が、溶液中で形成されるモルヒネの複合イオン組成物に、溶媒和等でより大きな影響を与えるからと考えられる。
塩酸モルヒネの複合イオン組成物から塩酸の影響を削除するため、等モルのカプリン酸ナトリウムを添加して、溶液内で反応させ、塩酸を塩化ナトリウムで系外に除去することを行なった。そのため、前述と同様にして、以下の表43の組成(w/w%)に従って、外用剤組成物を作製した。その組成物の経皮吸収性をフランツ・セルにて測定、評価した。経皮吸収性に関しては試験開始の6時間後の累積透過量で評価した。
その結果を以下の表43に併せて示す。
(1)トラマドールの2−エチルヘキサン酸塩の合成
トラマドール塩酸塩を精製水に溶解し、約1.5倍のモル量の水酸化ナトリウムをこの溶液に添加し溶解させた後、更に約2倍容量の酢酸エチルを添加し、分液ロートを用い酢酸エチル画分を回収した。この画分から酢酸エチルを留去し油状のトラマドール(pKa9.41)を得た。このトラマドールと等モル量の2−エチルヘキサン酸をメタノールに加え、均一に混合した後、メタノールを留去することで、トラマドールの2−エチルヘキサン酸塩(粘稠油状)を合成した。得られた粘稠油状物をそのまま岩塩板に塗布し、赤外吸収スペクトル(島津製FTIR8400S)を測定した。
赤外吸収スペクトル(nujol)では、原料の2−エチルヘキサン酸のカルボン酸の吸収(1709cm−1)が消失し、新たにカルボキシルイオンの吸収(1597cm−1)が現れた。
前項と同様にして、他の有機酸のトラマドール塩を作製した。得られたトラマドール塩の中で、粘稠液体はそのまま(neat)で岩塩板に塗布して測定し、結晶はヌジョール(nujor)法で測定した。この結果を併せて表44に示す。
なお、トラマドールのデカン酸塩(融点約65℃)及び安息香酸塩(融点約140℃)は結晶形成性が良好であった。特にデカン酸塩は水に難溶であった。
(1)脂肪酸系イオン液体が共存しない液剤:
実施例11(2)で得られたトラマドールの塩を以下の表45の組成(w/w%)でサンプル容器に秤取し、次いで流動パラフィンを300mg添加し、更にミリスチン酸イソプロピル:中鎖脂肪酸トリグリセリド(パナセート810)=1:1である溶媒を加えて、全量を2gに調製した。室温下で攪拌均一化してトラマドール塩の液剤を作製した。これらのトラマドール有機酸塩の液剤を用いて、試験例1に準じてラットの皮膚透過率試験を行なった。
その結果を、表45に併せて示す。
トラマドール塩酸塩80mgをサンプル容器に秤取し、次いで以下の表46(w/w%)に示されるように、脂肪酸系イオン液体、N−メチル−2−ピロリドンを加え、中鎖脂肪酸トリグリセリド(パナセート810)、イソプロパノール、ミリスチン酸イソプロピルの各溶媒を添加して、全量を2gに調製した。加温し攪拌均一化してトラマドール塩酸塩の液剤を製した。これらのトラマドール塩酸塩の含有液剤を用いて、試験例1に準じてラットの皮膚透過性試験を行なった。4時間後の皮膚透過量を用いて経皮吸収性を評価した。
その結果を、表46に併せて示す。
以上のことから、脂肪酸系イオン液体含量の減量とアルコール系溶媒含量の増量、あるいは脂肪酸系イオン液体含量の増量とアルコール系溶媒の減量の方法で対処可能であることが見出された。
実施例11(2)で得られたトラマドールのカプリン酸塩の結晶を用いて、以下の表47の組成(w/w%)の試剤を秤量し、公知のテープ剤作製方法により、トラマドールと脂肪酸系イオン液体を含有するテープ製剤を作製した。即ち、SISを加熱溶解し、カオリン、BHT、流動パラフィン、溶媒等を加え、混合した。溶解確認後、トラマドールのカプリン酸塩の脂肪酸系イオン液体溶液を添加し、均一な膏体を得た。得られた膏体を塗工しテープ剤を作製した。
得られたテープ剤の経皮吸収性を評価するため、フランツセルの形にテープ剤を切り、それを用いて、試験例1に準じてラットの皮膚透過率試験を行なった。6時間後の皮膚透過量を用いてトラマドールの皮膚透過率を評価した。
その結果を、表47に併せて示す。
(1)イオン液体の作製とIR吸収による塩形成の確認
以下の表48の4種の有機アミン化合物をそれぞれ5.0g秤取し、その有機アミン化合物と等モルの下記カルボン酸を秤取・添加して、80℃で加温し攪拌した。得られた均一溶液をサンプリングし、ヌジョールに溶解または混合させNaCl板に挟んでIR吸収を測定した。
下記カルボン酸のIR吸収が消失して、カルボン酸イオンの吸収が生成することを塩形成の指標とした。この結果を以下の表48に示す。
・CO2H→CO2 −とは、カルボン酸のIR吸収が消失して、カルボン酸イオンのIR吸収が生成したことを示す。
・CO2H+CO2 −とは、カルボン酸とカルボン酸イオンの経皮吸収が共存していることを示す。この場合には、IR的に平衡混合物になっていることが示されている。
イソステアリン酸10.68gとジイソプロパノールアミン5.0g、あるいはイソステアリン酸13.53gとジエタノールアミン5.0gをそれぞれ秤取し、混合して約80℃に加温する。得られた無色粘稠溶液のIRスペクトルを取り、カルボキシル基の消失を確認した。以下の表49にイソステアリン酸の等モル塩のカルボキシル基の吸収位置の変化を示す。
IR測定については、イソステアリン酸とそのイオン液体を一部サンプリングし、ヌジョールに溶解または混合して岩塩板に塗布し挟んで測定した。
本発明の外用剤組成物を含有するテープ剤を作成するため、インドメタシン・ジイソプロパノールアミン塩3.4w/w%、脂肪酸系イオン液体7.95w/w%(イソステアリン酸3w/w%、オレイン酸2w/w%、カプリン酸0.35w/w%、ジイソプロパノールアミン2.6w/w%)、溶媒4.4w/w%(MIP2w/w%、SDE2w/w%、ステアリルアルコール0.4w/w%)、流動パラフィン18.8w/w%、BHT1w/w%、アルコンp−100、44w/w%、SIS5250p 20.45w/w%の組成物を作成し、インドメタシン塩・脂肪酸系イオン液体含有テープ剤を作成する。
6週齢雄性のウイスター系ラットを用いた。試験前日にバリカンを用いて腹部を除毛しておき、エーテルにて安楽死後、腹部皮膚を摘出した。なお、状況によっては、雄性のウイスター系ラットの市販皮膚凍結品使用した。これらの腹部皮膚を縦型拡散セル(有効拡散面積:1cm2)に挟み、角質層側に表1に記載の各実施例及び参考例の各組成物を、また、真皮層側に生理的食塩水を適用した。実験温度は32℃とし、実験開始後2,4そして6時間目に生理的食塩水を300μLサンプリングし、皮膚を透過して溶出した薬物の濃度をHPLCにより測定し、各時間における薬物の累積透過量を測定した。
例えば、塩酸トラマドールを用いた場合の結果を示す。代表例として脂肪酸系イオン液体のない場合(試験No.338)と脂肪酸系イオン液体(試験No.319)の結果を図1に示した。
Claims (4)
- レブリン酸、カプリン酸、イソステアリン酸及びオレイン酸からなる群から少なくとも一つ選択される脂肪酸と、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン及びトリイソプロパノールアミンからなる群から少なくとも一つ選択される有機アミン化合物の等モル塩である脂肪酸系イオン液体(但し、レブリン酸ジエタノールアミン塩、レブリン酸トリエタノールアミン塩を除く)を有効成分とする、酸性薬物あるいは塩基性薬物、またはそれらの塩の経皮吸収促進助剤。
- 脂肪酸がイソステアリン酸である、酸性薬物又はその塩を経皮吸収促進させるための、請求項1に記載の経皮吸収促進助剤。
- 脂肪酸がカプリン酸である、塩基性薬物又はその塩を経皮吸収促進させるための、請求項1または2に記載の経皮吸収促進助剤。
- イソステアリン酸とジイソプロパノールアミンまたはジエタノールアミンの等モル塩である、脂肪酸イオン液体。
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