JP5360751B2 - 非ステロイド系抗炎症薬と有機アミン化合物との塩とその用途 - Google Patents
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Description
このNSAIDは経口剤として使用されることが多いため、さらに消化管障害の危険性を増大させている。
更に、NSAIDの外用剤用途として、インドメタシン等とリドカインとの1:1の塩であるイオン液体が開示されており、これらのイオン液体は皮膚浸透性が向上していることが報告されている(特許文献1)。また、光に対して安定性がよくないエトドラクとリドカインとの塩からなるイオン液体が開示されており、光安定性のある外用剤が作製できることが示されている(特許文献2)。さらに非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)と局所麻酔剤との等モル塩が開示されている(特許文献3)が、実施例としてはジクロフェナク・リドカイン塩とケトロラック・リドカイン塩の2つの製造例の開示にとどまる。
〔1〕 以下のカルボン酸系の非ステロイド系抗炎症薬と有機アミン化合物からなる1:1の塩、
a)インドメタシンの塩:
ジブカイン塩、ブピバカイン塩、ジフェンヒドラミン塩、トラマドール塩、エペリゾン塩、トルペリゾン塩、デキストロメトルファン塩、ドネペジル塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジイソプロパノールアミン塩、トリイソプロパノールアミン塩、3−ジメチルアミノ−1−プロピルアミン塩、
b)ケトプロフェンの塩:
リドカイン塩、ジブカイン塩、ブピバカイン塩、ジフェンヒドラミン塩、トラマドール塩、エペリゾン塩、トルペリゾン塩、デキストロメトルファン塩、ドネペジル塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジイソプロパノールアミン塩、トリイソプロパノールアミン塩、3−ジメチルアミノ−1−プロピルアミン塩、
c)フルルビプロフェンの塩:
リドカイン塩、ジブカイン塩、ブピバカイン塩、ジフェンヒドラミン塩、トラマドール塩、エペリゾン塩、トルペリゾン塩、デキストロメトルファン塩、ドネペジル塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジイソプロパノールアミン塩、トリイソプロパノールアミン塩、3−ジメチルアミノ−1−プロピルアミン塩、
d)ジクロフェナクの塩:
ジブカイン塩、ブピバカイン塩、ジフェンヒドラミン塩、トラマドール塩、エペリゾン塩、トルペリゾン塩、デキストロメトルファン塩、ドネペジル塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジイソプロパノールアミン塩、トリイソプロパノールアミン塩、3−ジメチルアミノ−1−プロピルアミン塩、
e)エトドラクの塩:
リドカイン塩、ジブカイン塩、ブピバカイン塩、ジフェンヒドラミン塩、トラマドール塩、エペリゾン塩、トルペリゾン塩、デキストロメトルファン塩、ドネペジル塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジイソプロパノールアミン塩、トリイソプロパノールアミン塩、3−ジメチルアミノ−1−プロピルアミン塩、
f)ロキソプロフェンの塩:
リドカイン塩、ジブカイン塩、ブピバカイン塩、ジフェンヒドラミン塩、トラマドール塩、エペリゾン塩、トルペリゾン塩、デキストロメトルファン塩、ドネペジル塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジイソプロパノールアミン塩、トリイソプロパノールアミン塩、3−ジメチルアミノ−1−プロピルアミン塩。
〔2〕 以下のカルボン酸系の非ステロイド系抗炎症薬と有機アミン化合物からなる1:1の塩であって、かつ常温(25℃)で液体であるイオン液体、
a)インドメタシンの塩:
ジブカイン塩、ブピバカイン塩、ジフェンヒドラミン塩、トラマドール塩、エペリゾン塩、トルペリゾン塩、デキストロメトルファン塩、ドネペジル塩、トリエタノールアミン塩、トリイソプロパノールアミン塩、3−ジメチルアミノ−1−プロピルアミン塩、
b)ケトプロフェンの塩:
リドカイン塩、ジブカイン塩、ブピバカイン塩、ジフェンヒドラミン塩、トラマドール塩、エペリゾン塩、トルペリゾン塩、デキストロメトルファン塩、ドネペジル塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジイソプロパノールアミン塩、トリイソプロパノールアミン塩、3−ジメチルアミノ−1−プロピルアミン塩、
c)フルルビプロフェンの塩:
リドカイン塩、ジブカイン塩、ブピバカイン塩、ジフェンヒドラミン塩、トラマドール塩、エペリゾン塩、トルペリゾン塩、デキストロメトルファン塩、ドネペジル塩、ジエタノールアミン塩、ジイソプロパノールアミン塩、トリイソプロパノールアミン塩、3−ジメチルアミノ−1−プロピルアミン塩、
d)ジクロフェナクの塩:
リドカイン塩、ブピバカイン塩、ジフェンヒドラミン塩、エペリゾン塩、トルペリゾン塩、デキストロメトルファン塩、ドネペジル塩、
e)エトドラクの塩:
リドカイン塩、ジブカイン塩、ブピバカイン塩、ジフェンヒドラミン塩、エペリゾン塩、トルペリゾン塩、デキストロメトルファン塩、ジエタノールアミン塩、ジイソプロパノールアミン塩、トリイソプロパノールアミン塩、ドネペジル塩、3−ジメチルアミノ−1−プロピルアミン塩、
f)ロキソプロフェンの塩:
リドカイン塩、ジブカイン塩、ブピバカイン塩、ジフェンヒドラミン塩、トラマドール塩、エペリゾン塩、トルペリゾン塩、デキストロメトルファン塩、ドネペジル塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジイソプロパノールアミン塩、トリイソプロパノールアミン塩、3−ジメチルアミノ−1−プロピルアミン塩。
〔3〕 上記〔2〕記載のイオン液体を含有する外用剤。
〔4〕 カルボン酸系のNSAIDに有機アミン化合物を添加することによる、カルボン酸系のNSAIDのイオン液体化方法であって、有機アミン化合物が、リドカイン、ジブカイン、ブピバカイン、ジフェンヒドラミン、トラマドール、エペリゾン、トルペリゾン、デキストロメトルファン、ドネペジル、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、トリイソプロパノールアミンおよび3−ジメチルアミノ−1−プロピルアミンからなる群から選択される少なくとも1種である、カルボン酸系のNSAIDのイオン液体化方法。
〔5〕 カルボン酸系のNSAIDと有機アミン化合物が等モルの塩を形成している、上記〔4〕記載の方法。
〔6〕 カルボン酸系のNSAIDがインドメタシン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、エトドラク、ロキソプロフェンからなる群から選択されるものである、上記〔4〕又は〔5〕記載の方法。
〔7〕 カルボン酸系のNSAIDがロキソプロフェンである、〔4〕〜〔6〕のいずれか1項に記載の方法。
a)インドメタシンの塩:
ジブカイン塩、ブピバカイン塩、ジフェンヒドラミン塩、トラマドール塩、エペリゾン塩、トルペリゾン塩、デキストロメトルファン塩、ドネペジル塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジイソプロパノールアミン塩、トリイソプロパノールアミン塩、3−ジメチルアミノ−1−プロピルアミン塩、
b)ケトプロフェンの塩:
リドカイン塩、ジブカイン塩、ブピバカイン塩、ジフェンヒドラミン塩、トラマドール塩、エペリゾン塩、トルペリゾン塩、デキストロメトルファン塩、ドネペジル塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジイソプロパノールアミン塩、トリイソプロパノールアミン塩、3−ジメチルアミノ−1−プロピルアミン塩、
c)フルルビプロフェンの塩:
リドカイン塩、ジブカイン塩、ブピバカイン塩、ジフェンヒドラミン塩、トラマドール塩、エペリゾン塩、トルペリゾン塩、デキストロメトルファン塩、ドネペジル塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジイソプロパノールアミン塩、トリイソプロパノールアミン塩、3−ジメチルアミノ−1−プロピルアミン塩、
d)ジクロフェナクの塩:
ジブカイン塩、ブピバカイン塩、ジフェンヒドラミン塩、トラマドール塩、エペリゾン塩、トルペリゾン塩、デキストロメトルファン塩、ドネペジル塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジイソプロパノールアミン塩、トリイソプロパノールアミン塩、3−ジメチルアミノ−1−プロピルアミン塩、
e)エトドラクの塩:
リドカイン塩、ジブカイン塩、ブピバカイン塩、ジフェンヒドラミン塩、トラマドール塩、エペリゾン塩、トルペリゾン塩、デキストロメトルファン塩、ドネペジル塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジイソプロパノールアミン塩、トリイソプロパノールアミン塩、3−ジメチルアミノ−1−プロピルアミン塩、
f)ロキソプロフェンの塩:
リドカイン塩、ジブカイン塩、ブピバカイン塩、ジフェンヒドラミン塩、トラマドール塩、エペリゾン塩、トルペリゾン塩、デキストロメトルファン塩、ドネペジル塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジイソプロパノールアミン塩、トリイソプロパノールアミン塩、3−ジメチルアミノ−1−プロピルアミン塩。
a)インドメタシンの塩:
ジブカイン塩、ブピバカイン塩、ジフェンヒドラミン塩、トラマドール塩、エペリゾン塩、トルペリゾン塩、デキストロメトルファン塩、ドネペジル塩、トリエタノールアミン塩、トリイソプロパノールアミン塩、3−ジメチルアミノ−1−プロピルアミン塩、
b)ケトプロフェンの塩:
リドカイン塩、ジブカイン塩、ブピバカイン塩、ジフェンヒドラミン塩、トラマドール塩、エペリゾン塩、トルペリゾン塩、デキストロメトルファン塩、ドネペジル塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジイソプロパノールアミン塩、トリイソプロパノールアミン塩、3−ジメチルアミノ−1−プロピルアミン塩、
c)フルルビプロフェンの塩:
リドカイン塩、ジブカイン塩、ブピバカイン塩、ジフェンヒドラミン塩、トラマドール塩、エペリゾン塩、トルペリゾン塩、デキストロメトルファン塩、ドネペジル塩、ジエタノールアミン塩、ジイソプロパノールアミン塩、トリイソプロパノールアミン塩、3−ジメチルアミノ−1−プロピルアミン塩、
d)ジクロフェナクの塩:
リドカイン塩、ブピバカイン塩、ジフェンヒドラミン塩、エペリゾン塩、トルペリゾン塩、デキストロメトルファン塩、ドネペジル塩、
e)エトドラクの塩:
リドカイン塩、ジブカイン塩、ブピバカイン塩、ジフェンヒドラミン塩、エペリゾン塩、トルペリゾン塩、デキストロメトルファン塩、ジエタノールアミン塩、ジイソプロパノールアミン塩、トリイソプロパノールアミン塩、ドネペジル塩、3−ジメチルアミノ−1−プロピルアミン塩、
f)ロキソプロフェンの塩:
リドカイン塩、ジブカイン塩、ブピバカイン塩、ジフェンヒドラミン塩、トラマドール塩、エペリゾン塩、トルペリゾン塩、デキストロメトルファン塩、ドネペジル塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジイソプロパノールアミン塩、トリイソプロパノールアミン塩、3−ジメチルアミノ−1−プロピルアミン塩。
本発明の外用剤において、上記イオン液体の含有濃度は、その含有するカルボン酸系のNSAIDや有機アミン化合物の種類や剤型によって異なるが、通常2〜40重量%、好ましくは2〜20重量%の上記イオン液体を含有する。
本発明の外用剤の剤型は、皮膚に対して局所投与可能なものであれば、特に限定されない。例えば、軟膏剤、クリーム剤、ジェル剤、パップ剤、テープ剤、ローション剤、エアゾール剤、硬膏剤、貼付剤、液剤、リニメント剤等が挙げられる。これらの中でも、軟膏剤、硬膏剤、クリーム剤、ジェル剤、パップ剤あるいはテープ剤が好ましい。
上記ゲル基剤の成分としては、例えば、カルボキシビニルポリマー、アクリル酸デンプン、ポリアクリル酸ナトリウム、トラガント、アルギン酸塩、メチルセルロース、カルメロース、カルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等のセルロース誘導体、ベントナイト、ピーガム等のケイ酸塩類からなるコロイド性粘土、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、水酸化アルカリ、アルカノールアミン等の水溶性塩基性物質等が挙げられる。
本発明の外用剤の投与量は、該外用剤に含まれるNSAIDの有効量であればよい。ここでNSAIDの有効量は、種類、対象の体重、重篤度などによって異なるが、例えば、インドメタシンの場合、成人一人あたり、通常、インドメタシン(フリー体)として、50〜200mg/日、好ましくは72〜144mg/日である。
またNSAIDと有機アミン化合物とが等モルの塩を形成している、NSAIDのイオン液体化方法を提供する。NSAIDと有機アミン化合物との組合せは、上記本発明のイオン液体で述べたものと同じである。
例えば、ロキソプロフェンに有機アミン化合物を添加することによる、ロキソプロフェンのイオン液体化方法であって、有機アミン化合物が、リドカイン、ジブカイン、ブピバカイン、ジフェンヒドラミン、トラマドール、エペリゾン、トルペリゾン、デキストロメトルファン、ドネペジル、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、トリイソプロパノールアミンおよび3−ジメチルアミノ−1−プロピルアミンからなる群から選択される少なくとも1種である、ロキソプロフェンのイオン液体化方法が挙げられる。ロキソプロフェンと有機アミン化合物の添加量としては、ロキソプロフェンを1として、有機アミン化合物をモル比で0.7〜1.5までの範囲で添加して、イオン液体化することができる。好ましいモル比としては、等モルを挙げることができる。すなわち、ロキソプロフェンと有機アミン化合物が等モルの塩を形成することからなるロキソプロフェンのイオン液体化方法が挙げられる。
同様に、ロキソプロフェン以外の他のNSAIDに関しても、有機アミン化合物をモル比で0.7〜1.5までの範囲で添加して、イオン液体化することができる。好ましいモル比としては、等モルを挙げることができる。すなわち、NSAIDと有機アミン化合物が等モルの塩を形成することからなるNSAIDのイオン液体化方法が挙げられる。
まずカルボン酸系NSAIDと有機アミンとを等モル用いて塩を作製することを行った。該NSAIDとして、インドメタシン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、ジクロフェナク、エトドラク、ロキソプロフェンを使用し、有機アミン化合物としては、リドカイン、ジブカイン、ブピバカイン、ジフェンヒドラミン、トラマドール、エペリゾン、トルペリゾン、デキストロメトルファン、ドネペジル、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、トリイソプロパノールアミン、3−ジメチルアミノ−1−プロピルアミンを使用した。得られたイオン液体あるいは結晶等を静置して、安定性を確認後、その形状を観察した。結果は、図1に示した。これによりNSAIDと有機アミン化合物との組合せにより、生成する塩が、常温(25℃)で液体(粘稠な液体)になるものと結晶になるものとがあることが分かった。
(1)インドメタシン・エペリゾン塩の合成
a)有機アミン化合物としてエペリゾンを使用する場合:
インドメタシン3.58g(10mmol)、エペリゾン2.59mg(10mmol)をメタノール20mLに溶解し、メタノールを減圧で留去し、インドメタシン・エペリゾン塩を黄色アメ状の粘稠液体として得た。
赤外吸収スペクトル(クロロホルム):1680cm−1(インドメタシンのアミドカルボニルおよびエペリゾンのカルボニル)、1595cm−1(−COO−、―COOHはNujolで1715cm−1)
赤外吸収スペクトルでは、原料のインドメタシンのカルボン酸の吸収スペクトル(1715cm−1)が消失し、新たにカルボキシルイオンの吸収スペクトル(1595cm−1)が現れた。このように、赤外吸収スペクトルを使用して、原料の消失と塩の生成を確認できることがわかったので、以下の実施例においては、赤外吸収スペクトルを使用して、ブレンステッド型のイオン液体の生成の有無を確認した。
インドメタシン358mg(1mmol)、塩酸エペリゾン395mg(1mmol)をメタノール3mLに溶解し、1N水酸化ナトリウム水溶液1mLを加えた。この溶液を減圧濃縮し、2−プロパノール10mLを加えて再度減圧濃縮し、残渣に2−プロパノール10mLを加え、析出した沈殿をろ過して除き、ろ液を減圧濃縮してインドメタシン・エペリゾン塩を黄色のアメ状粘稠液体として得た。本品は、上記a)と同様の赤外吸収スペクトルを示した。
インドメタシン358mg(1mmol)とジフェンヒドラミン255mg(1mmol)を50〜60℃で30分かき混ぜ、インドメタシン・ジフェンヒドラミン塩を黄色のアメ状粘稠液体として得た。
赤外吸収スペクトル(液膜):1680cm−1(インドメタシンのアミドカルボニル)、1595cm−1(COO−)
以下に上記と同様の方法で表1に示すインドメタシン塩を作製した。原料のインドメタシンのカルボン酸の吸収スペクトルは全て消失し、以下の表1に記載の新たなカルボキシルイオンの吸収スペクトルが現れた。
(1)ジクロフェナク・エペリゾン塩の合成
ジクロフェナクナトリウム318mg(1mmol)と塩酸エペリゾン296mg(1mmol)をメタノール5mLに加熱溶解した。この溶液を減圧濃縮し、残渣に2−プロパノールを加えて析出した沈殿をろ過して除き、ろ液を減圧濃縮し、ジクロフェナク・エペリゾン塩を無色のニカワ状物として得た。
赤外吸収スペクトル(クロロホルム):1680cm−1(エペリゾンのカルボニル)、1605cm−1(COO−、ジクロフェナクフリー体のCOOHは1965cm−1)
前項または実施例1と同様にして、以下の表2のジクロフェナク塩を作製した。また、赤外吸収スペクトルによる原料カルボン酸の吸収スペクトル消失と、新たなカルボキシルイオンの吸収スペクトル発現を表2に記載した。
実施例1、実施例2と同様にして、以下の表3のケトプロフェン塩(イオン液体)を作製した。また、赤外吸収スペクトルによる原料カルボン酸の吸収スペクトル消失と、新たなカルボキシルイオンの吸収スペクトル発現を表3に記載した。
実施例1、実施例2と同様にして、以下の表4のフルルビプロフェン塩を作製した。また、赤外吸収スペクトルによる原料カルボン酸の吸収スペクトル消失と、新たなカルボキシルイオンの吸収スペクトル発現を表4に記載した。
実施例1、実施例2と同様にして、以下の表5のエトドラク塩を作製した。また、赤外吸収スペクトルによる原料カルボン酸の吸収スペクトル消失と、新たなカルボキシルイオンの吸収スペクトル発現を表5に記載した。
(1)ロキソプロフェン・トルペリゾン塩の合成
a)有機アミン化合物としてトルペリゾンを等モル使用する場合:
ロキソプロフェン740mg(3mmol)およびトルペリゾン736mg(3mmol)を酢酸エチル2mLに溶解し、酢酸エチルを減圧で留去し、ロキソプロフェン・トルペリゾン塩を無色アメ状の粘稠液体として得た。
赤外吸収スペクトル(クロロホルム):1735cm−1(ロキソプロフェンの環内カルボニル基)、1680cm−1(トルペリゾンのカルボニル基)、1605cm−1(−COO−、―COOHはクロロホルムで1705cm−1)
赤外吸収スペクトルでは、原料のロキソプロフェンのカルボン酸の吸収スペクトル(1715cm−1)が消失し、新たにカルボキシルイオンの吸収スペクトル(1605cm−1)が現れた。
水分12%を含むロキソプロフェンナトリウム塩305mg(1mmol)、塩酸トルペリゾン282mg(1mmol)および2−プロパノール5mLの混合物を室温で30分間撹拌した。析出した沈殿をろ過して除き、ろ液を減圧濃縮してロキソプロフェン・トルペリゾン塩を無色のアメ状粘稠液体として得た。本品は、上記a)と同様の赤外吸収スペクトルを示した。
上記と同様の方法で、ロキソプロフェンと表6に示す有機アミン化合物との等モルの塩(イオン液体)を作製した。原料のロキソプロフェンのカルボン酸の吸収スペクトルは全て消失し、以下の表6に記載の新たなカルボキシルイオンの吸収スペクトルが現れた。
実施例1で得られたインドメタシン・エペリゾン塩のイオン液体0.5g秤取して、グリセリン1.2g、プロピレングリコール0.2g、t−ブチルヒドロキシトルエン0.1g、流動パラフィン1g、ポリブテン0.1g、ゲル化炭化水素2g、脂肪族飽和炭化水素樹脂4g、スチレン・イソプレン・スチレンブロック共重合体0.9gを混合し、イオン液体5%軟膏製剤を作製する。
実施例1で得られたインドメタシン・エペリゾン塩5g、及びセバシン酸ジエチル2g、t−ブチルヒドロキシトルエン1g、l−メントール2g、流動パラフィン15g、ゲル化炭化水素20g、脂肪族飽和炭化水素樹脂45g、スチレン・イソプレン・スチレンブロック共重合体10gより、硬膏剤を作製する。
実施例6で得られたロキソプロフェン・エペリゾン塩のイオン液体0.5g秤取して、グリセリン1.2g、プロピレングリコール0.2g、t−ブチルヒドロキシトルエン0.1g、流動パラフィン1g、ポリブテン0.1g、ゲル化炭化水素2g、脂肪族飽和炭化水素樹脂4g、スチレン・イソプレン・スチレンブロック共重合体0.9gを混合し、イオン液体5%軟膏製剤を作製する。
実施例6で得られたロキソプロフェン・エペリゾンの等モル塩5g、及びセバシン酸ジエチル2g、t−ブチルヒドロキシトルエン1g、l−メントール2g、流動パラフィン15g、ゲル化炭化水素20g、脂肪族飽和炭化水素樹脂45g、スチレン・イソプレン・スチレンブロック共重合体10gより、硬膏剤を作製する。
外用剤で汎用される溶剤に、実施例1〜5で得られたNSAIDのエペリゾン塩のイオン液体がよく溶解することを示すために、溶解性を測定する。まず、上記イオン液体1gを採取し、各種脂溶性溶媒10gを加えて室温で浸透する。この液を静置したのち、溶け残りのイオン液体が認められる場合には、上清液を採取して液体クロマトグラフィーでNSAIDの濃度を測定し、使用溶媒に対する溶解度を算出する。
縦型フランツ拡大セルに、レセプター溶液として生理食塩水を入れ、Wistar系ラットの腹部摘出皮膚を貼り、NSAIDの有機アミン塩を脂溶性溶媒に溶解した液をラットの皮膚に塗布する。32℃で経時的にレセプター溶液中のNSAID濃度を測定し、NSAIDの皮膚透過量を測定する。比較対照として、NSAID自体を脂溶性溶媒に溶解した液について、同様にしてNSAIDのラット皮膚透過量を測定する。
外用剤で汎用される溶剤に、実施例6で得られたロキソプロフェンと有機アミン化合物の等モルのイオン液体がよく溶解することを示すために、溶解性を測定する。まず、上記イオン液体1gを採取し、各種脂溶性溶媒10gを加えて室温で浸透する。この液を静置したのち、溶け残りのイオン液体が認められる場合には、上清液を採取して液体クロマトグラフィーでロキソプロフェンの濃度を測定し、使用溶媒に対する溶解度を算出する。
たて型フランツセルに、レセプター溶液として生理食塩を入れ、Wistar系ラットの腹部摘出皮膚を貼り、ロキソプロフェン・有機アミン化合物の等モル塩を脂溶性溶媒に溶解した液をラットの皮膚に塗布する。32℃で経時的にレセプター溶液中のロキソプロフェン濃度を測定し、ロキソプロフェンの皮膚透過量を測定する。比較対照として、ロキソプロフェン自体を脂溶性溶媒に溶解した溶液について、同様にしてロキソプロフェンのラット皮膚透過量を測定する。
外用剤で汎用されるセバシン酸ジエチルに対してNSAIDのエペリゾン塩およびNSAIDの遊離酸の溶解性を調べた。
まず、NSAIDとして5gに相当する各イオン液体を採取し、これにセバシン酸ジエチル50gを加えて室温で30分間振盪した。同様にして各NSAIDの遊離酸5gを採取し、セバシン酸ジエチル50gを加えて室温で30分間振盪した。この液を静置したのち、溶け残りのものが認められる場合は、さらにセバシン酸ジエチルを加えて振盪した。その結果、NSAIDとエペリゾンのイオン液体はすべてセバシン酸ジエチル50gで溶解したが、インドメタシン、ジクロフェナク、およびロキソプロフェンの各遊離酸単独では、溶解しなかった。
<試験用溶液製剤の調製>
NSAIDと有機アミンとの等モル塩をセバシン酸ジエチルとプロピレングリコールとの混合液に溶解し、溶液製剤を調製した。比較のために、NSAIDの溶液製剤(対照)も同様調製した。
縦型フランツ拡散セル(有効拡散面積:1cm2)に、レセプター溶液として生理食塩水―エタノール溶液(9:1)(8ml)を入れて液を撹拌し、32℃に保つ。該フランツセルに除毛した6週齢のWistar系ラットの腹部摘出皮膚を貼り、調製した溶液製剤(0.15ml)を皮膚に塗布した。所定時間ごとにレセプター溶液の一部(300μL)を採取し、高速液体クロマトグラフィーでレセプター溶液中の薬物濃度を測定し、ラット皮膚1cm2当たりの薬物透過量を算出した。結果は表8〜13に示した。いずれのNSAID・有機アミン塩も、対照のNSAIDの溶液製剤よりも高い皮膚透過性を示した。
Claims (4)
- 以下のカルボン酸系の非ステロイド系抗炎症薬と有機アミン化合物の等モル塩であって、
非ステロイド系抗炎症薬のカルボン酸の赤外吸収スペクトルが消失し、カルボキシイオンの赤外吸収スペクトルを有しており、
かつ常温(25℃)で液体であるイオン液体を含有する外用剤、
a)ケトプロフェンの塩:
リドカイン塩、トルペリゾン塩、
b)フルルビプロフェンの塩:
リドカイン塩、トルペリゾン塩、ドネペジル塩、トリイソプロパノールアミン塩、
c)エトドラクの塩:
リドカイン塩、エペリゾン塩、トルペリゾン塩、ジイソプロパノールアミン塩、トリイソプロパノールアミン塩、
d)ロキソプロフェンの塩:
リドカイン塩、エペリゾン塩、トルペリゾン塩、ジイソプロパノールアミン塩。 - 上記等モル塩が、以下のものであることを特徴とする、請求項1に記載の外用剤、
a)ケトプロフェンの塩:
リドカイン塩、
b)フルルビプロフェンの塩:
リドカイン塩、
c)エトドラクの塩:
リドカイン塩。 - カルボン酸系の非ステロイド系抗炎症薬に等モルの有機アミン化合物を添加し、
非ステロイド系抗炎症薬のカルボン酸の赤外吸収スペクトルが消失し、カルボキシイオンの赤外吸収スペクトルを有しており、
かつ常温(25℃)で液体のイオン液体である以下の等モル塩を形成することを特徴とする、カルボン酸系の非ステロイド系抗炎症薬のイオン液体を含有する外用剤の製造方法、
a)ケトプロフェンの塩:
リドカイン塩、トルペリゾン塩、
b)フルルビプロフェンの塩:
リドカイン塩、トルペリゾン塩、ドネペジル塩、トリイソプロパノールアミン塩、
c)エトドラクの塩:
リドカイン塩、エペリゾン塩、トルペリゾン塩、ジイソプロパノールアミン塩、トリイソプロパノールアミン塩、
d)ロキソプロフェンの塩:
リドカイン塩、エペリゾン塩、トルペリゾン塩、ジイソプロパノールアミン塩。 - 上記イオン液体が以下の等モル塩である、請求項3に記載の製造方法。
a)ケトプロフェンの塩:
リドカイン塩、
b)フルルビプロフェンの塩:
リドカイン塩、
c)エトドラクの塩:
リドカイン塩。
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