KR20100023001A

KR20100023001A - 통합 실조증의 치료 또는 예방제

Info

Publication number: KR20100023001A
Application number: KR1020097026917A
Authority: KR
Inventors: 사토루 요시카와; 히데노리 모치즈키
Original assignee: 도레이 카부시키가이샤
Priority date: 2007-06-22
Filing date: 2008-06-20
Publication date: 2010-03-03
Also published as: JPWO2009001764A1; PL2168580T3; EP2168580A4; CA2691220C; CN101778632B; AU2008268202B2; US20100160364A1; JP5343848B2; KR101492029B1; CN101778632A; WO2009001764A1; EP2168580B1; AU2008268202A1; US8183256B2; CA2691220A1; MX2009014181A; ES2555785T3; EP2168580A1

Abstract

본 발명은 통합 실조증 중 특히 양성 증상을 치료할 수 있고, 또한 통합 실조증의 한 증상인 인지장애 등에 관련된 정보처리장애를 일으키지 않는 통합 실조증의 치료 또는 예방제를 제공하는 것을 목적으로 한다.

즉, 본 발명은 하기 화합물 1로 대표되는 특정 모르피난 골격을 갖는 화합물, 또는 그 약리학적으로 허용되는 산부가염을 유효 성분으로 하는 통합 실조증의 치료 또는 예방제를 제공했다.

통합 실조증의 치료, 예방제

Description

통합 실조증의 치료 또는 예방제{REMEDY OR PREVENTIVE FOR INTEGRATION DYSFUNCTION SYNDROME}

본 발명은 모르피난 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 산부가염을 유효 성분으로서 함유하여 이루어지는 통합 실조증의 치료 또는 예방제에 관한 것이다.

통합 실조증(Schizophrenia)은 사춘기부터 청년기에 그 대부분이 발병하고, 그 생애 이환율(罹患率)이 인구의 약 1%에 상당하는 정신질환의 일종이다. 그 증상은 정신운동 흥분, 환각 및 망상 등의 양성 증상, 자발성 감퇴, 감정둔마 및 소통성 장애 등의 음성 증상, 및 인지장애로 분류된다(비특허문헌 1).

통합 실조증의 발증기서로서 뇌 내 도파민 과잉설이 제창되고 있는 점으로부터, 현재 도파민 수용체를 직접적으로 차단하는 것을 주경로로 한 정형·비정형 항정신병약이 상기 3증상을 포괄한 통합 실조증 치료약으로서 사용되고 있다. 그러나, 도파민 수용체를 직접적으로 차단하는 것은 추체외로 증상(EPS) 등의 부작용으로 이어지기 때문에, 다른 작용기서를 갖고, 안전역이 넓은 치료약이 요망되고 있다.

그런데, 뇌 내의 도파민 유리를 억제하는 화합물로서 본 발명의 유효 성분인 모르피난 화합물(특허문헌 1), 날메펜(비특허문헌 2), U-50, 488H(비특허문헌 3) 등의 오피오이드κ 수용체 작동약이 알려져 있고, 그 중에서도 본 발명 화합물과 공통의 모르피난 골격을 갖는 날메펜은 실제로 통합 실조증에 대한 치료 효과가 보고되어 있다(비특허문헌 4). 그러나, 날메펜과 본 출원이 되는 특정 모르피난 화합물은 그 구조가 크게 다른데다가 본 출원 화합물이 통합 실조증 치료 효과를 갖는 것은 전혀 시사되어 있지 않다.

또한, 한편으로 도파민 유리 억제 작용이 알려져 있는 U-50, 488H에 대해서는 통합 실조증의 한 증상인 인지장애 등으로 이어지는 정보처리장애를 일으킬 가능성이 시사되어 있다(비특허문헌 5). 그러나, 본 발명의 유효 성분인 특정 모르피난 화합물의 도파민 유리 억제 작용이 개시되어 있다고는 하여도, 인지장애와 같은 부작용을 일으키지 않고 통합 실조증 치료 효과를 나타내는 것은 이들 문헌에 의해 전혀 시사되어 있지 않다.

이 외에, 본 발명에서 유효 성분으로 하는 모르피난 화합물이 그 진통 활성, 이뇨 활성, 진해 활성 및 오피오이드κ 수용체 작동성과 함께, 특허문헌 2에 기재되어 있다.

또한, 뇌세포 보호제(특허문헌 3), 지양제(특허문헌 4), 저나트륨혈증 치료 제(특허문헌 5), ORL-1 수용체 길항제(특허문헌 6), 신경인성 동통 치료제(특허문헌 7), 정신신경질환 치료제(특허문헌 8), 약물 의존 치료제(특허문헌 1), 패혈증 치료제(특허문헌 9), 및 다발성 경화증으로부터 유래되는 가려움 치료제(특허문헌 10) 등으로서의 용도도 이미 개시되어 있다. 이 중, 특허문헌 8에서는 「정신신경질환」 치료 용도를 개시하고 있지만, 구체적으로는 신경질환에 속하는 하지불안 증후군(RLS)에 대한 효과를 개시하고 있을 뿐이고, 본 출원이 되는 통합 실조증의 치료 효과에 대해서는 전혀 개시되어 있지 않다.

비특허문헌 1 : 일약리지, 127, 4, 2006

비특허문헌 2 : Gavin B et al., Neuropsychopharamacology, 30, 2554, 2005

비특허문헌 3 : Werling LL et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 246, 282, 1988

비특허문헌 4 : Rapaport MH et al., Neuropsychopharamacology, 9, 111, 1993

비특허문헌 5 : Marco B et al., Biol. Psychiatry, 57, 1550, 2005

특허문헌 1 : 국제 공개 제 99/011289호 팜플렛

특허문헌 2 : 국제 공개 제 93/015081호 팜플렛

특허문헌 3 : 국제 공개 제 95/003307호 팜플렛

특허문헌 4 : 국제 공개 제 98/023290호 팜플렛

특허문헌 5 : 국제 공개 제 99/005146호 팜플렛

특허문헌 6 : 일본 특허 공개 2000-53572호 공보

특허문헌 7 : 국제 공개 제 01/014383호 팜플렛

특허문헌 8 : 국제 공개 제 02/078744호 팜플렛

특허문헌 9 : 국제 공개 제 02/089845호 팜플렛

특허문헌 10 : 국제 공개 제 06/095836호 팜플렛

본 발명은 현저히 높은 효과를 갖고, 통합 실조증의 한 증상인 인지장애 등에 관련된 정보처리장애를 일으킬 염려가 없으며, 부작용이 적은 통합 실조증의 치료 또는 예방제를 제공하는 것을 목적으로 한다.

본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위하여 예의 연구를 거듭한 결과, 모르피난 골격을 갖는 특정 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 산부가염이 현저하게 높은 통합 실조증 치료 또는 예방 효과를 갖고, 통합 실조증의 한 증상인 인지장애 등에 관련된 정보처리장애를 일으킬 염려가 없으며, 부작용이 적고, 특히 통합 실조증의 양성 증상 치료 또는 예방제로서 유용한 것을 찾아내어, 본 발명을 완성하는데 이르렀다.

즉, 본 발명은 이하의 [1] 내지 [5]에 관한 것이다.

[1] 하기 일반식(I)

[식 중, 점선과 실선의 2중선은 이중결합 또는 단결합을 나타내고, R¹은 탄소수 4~7의 시클로알킬알킬을 나타내고, R²는 탄소수 1~5의 직쇄 또는 분기 알킬을 나타내고, B는 -CH=CH-를 나타낸다]

로 나타내어지는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 산부가염을 유효 성분으로 하는 것을 특징으로 하는 통합 실조증의 치료 또는 예방제.

[2] [1]에 있어서, 일반식(I)에 있어서 R¹이 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸메틸 또는 시클로헥실메틸이고, R²가 메틸, 에틸 또는 프로필인 것을 특징으로 하는 통합 실조증의 치료 또는 예방제.

[3] [1]에 있어서, 일반식(I)로 나타내어지는 화합물이 (-)-17-(시클로프로필메틸)-3,14β-디히드록시-4,5α-에폭시-6β-[N-메틸-트랜스-3-(3-푸릴)아크릴아미드]모르피난인 것을 특징으로 하는 통합 실조증의 치료 또는 예방제.

[4] 일반식(I)

로 나타내어지는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 산부가염인 것을 특징으로 하는 통합 실조증의 치료 또는 예방제의 제조를 위한 사용.

[5] 일반식(I)

로 나타내어지는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 산부가염의 유효량을 통합 실조증의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 통합 실조증을 치료 또는 예방하는 방법.

(발명의 효과)

본 발명은 통합 실조증의 현저한 치료, 예방 효과를 가져오고, 또한 통합 실조증의 한 증상인 인지장애 등에 관련된 정보처리장애를 일으키지 않는다.

도 1은 실시예 1에 있어서의 생쥐(mouse) PCP 유발 운동 과다에 대한 화합물 1, 날메펜, U-50, 488H의 영향을 나타낸 도면이다.

도 2는 실시예 2에 있어서의 쥐(rat) PPI에 대한 화합물 1의 영향을 나타낸 도면이다.

<도면의 주요 부분에 대한 부호의 설명>

도 1 중에 가로축은 피험 물질 용량을 나타내고, 세로축은 30분간(PCP 투여 30분 후로부터 30분간)에 있어서의 생쥐 운동 과다량(카운트수)을 나타내고 있다. 도 2 중에 가로축은 피험 물질 용량을 나타내고, 세로축은 경악 반응 억제율(PPI)을 나타내고 있다.

본 발명에 의한 통합 실조증의 치료 또는 예방제는 일반식(1)로 나타내어지는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 산부가염을 유효 성분으로서 함유한다.

R¹은 탄소수 1~5의 알킬, 탄소수 4~7의 시클로알킬알킬, 탄소수 5~7의 시클로알케닐알킬, 탄소수 6~12의 아릴, 탄소수 7~13의 아랄킬, 탄소수 4~7의 알케닐, 알릴, 푸란-2-일알킬(알킬부의 탄소수는 1~5), 또는 티오펜-2-일알킬(알킬부의 탄소수는 1~5)을 나타낸다.

R¹⁴는 수소, 히드록시, 니트로, 탄소수 1~5의 알카노일옥시, 탄소수 1~5의 알콕시, 탄소수 1~5의 알킬, 또는 NR⁹R¹⁰을 나타낸다. 여기에서 R⁹는 수소 또는 탄소수 1~5의 알킬을 나타내고, R¹⁰은 수소, 탄소수 1~5의 알킬, 또는 -C=O)RH¹¹을 나타내고, R¹¹은 수소, 페닐, 또는 탄소수 1~5의 알킬을 나타낸다.

R³은 수소, 히드록시, 탄소수 1~5의 알카노일옥시, 또는 탄소수 1~5의 알콕시를 나타낸다.

A는 -XC(=Y)-, -XC(=Y)Z-, -X-, 또는 -XSO₂-(여기에서 X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 NR⁴, S 또는 O를 나타낸다. 여기에서 R⁴는 수소, 탄소수 1~5의 직쇄 또는 분기 알킬, 또는 탄소수 6~12의 아릴을 나타내고, 식 중 R⁴가 2 이상인 경우에는 서로 동일하거나 또는 달라도 된다)를 나타낸다.

B는 원자가 결합, 탄소수 1~14의 직쇄 또는 분기 알킬렌(단, 탄소수 1~5의 알콕시, 탄소수 1~5의 알카노일옥시, 히드록시, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 아미노, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 및 페녹시로 이루어지는 군으로부터 선택된 적어도 1종 이상의 치환기에 의해 치환되어 있어도 되고, 1~3개의 메틸렌기가 카르보닐기로 치환되어 있어도 된다), 2중 결합 및/또는 3중 결합을 1~3개 포함하는 탄소수 2~14의 직쇄 또는 분기의 비환상 불포화 탄화수소(단 탄소수 1~5의 알콕시, 탄소수 1~5의 알카노일옥시, 히드록시, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 아미노, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸 및 페녹시로 이루어지는 군으로부터 선택된 적어 도 1종 이상의 치환기에 의해 치환되어 있어도 되고, 1~3개의 메틸렌기가 카르보닐기로 치환되어 있어도 된다), 또는 티오에테르 결합, 에테르 결합 및/또는 아미노 결합을 1~5개 포함하는 탄소수 1~14의 직쇄 또는 분기의 포화 또는 불포화 탄화수소(단, 헤테로 원자는 직접 A에 결합하는 일은 없고, 1~3개의 메틸렌기가 카르보닐기로 치환되어 있어도 된다)를 나타낸다.

R⁵는 수소 또는 하기의 기본 골격 :

중 어느 하나를 갖는 유기기(단, 이들 식 중 Q는 N, O 또는 S를 나타내고, T는 CH₂, NH, S 또는 O를 나타내고, l은 0 내지 5의 정수를 나타내고, m 및 n은 각각 독립적 으로 0 내지 5의 정수를 나타내고, m과 n의 합계는 5 이하이고, 각 유기기는 탄소수 1~5의 알킬, 탄소수 1~5의 알콕시, 탄소수 1~5의 알카노일옥시, 히드록시, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 아미노, 니트로, 시아노, 이소티오시아나토, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 및 메틸렌디옥시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종 이상의 치환기로부터 치환되어 있어도 된다)를 나타낸다.

R⁶은 수소를, R⁷은 수소, 히드록시, 탄소수 1~5의 알콕시, 탄소수 1~5의 알카노일옥시를 각각 나타내거나, 또는 R⁶과 R⁷은 하나로 되어서 -O-, -CH₂-, 또는 -S-를 나타낸다.

R⁸은 수소, 탄소수 1~5의 알킬, 또는 탄소수 1~5의 알카노일을 나타낸다.

R¹² 및 R¹³은 모두 수소를 나타내거나, 또는 어느 한쪽이 수소이고 다른 쪽이 히드록시를 나타내거나, 또는 하나로 되어서 옥소를 나타낸다.

또한, 일반식(1)은 (+)체, (-)체, (±)체를 포함한다.

일반식(1) 중의 점선과 실선의 2중선은 이중결합 또는 단결합을 나타내고, 단결합인 것이 바람직하다.

본 발명에 의한 통합 실조증의 치료 또는 예방제는 일반식(1)로 나타내어지는 화합물 중에서도, 이미 나타낸 일반식(I)로 나타내어지는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 산부가염을 주성분으로서 함유하는 것이 바람직하다. 일반식(I) 중의 점선과 실선의 2중선은 이중결합 또는 단결합을 나타내고, 단결합인 것이 바 람직하다.

일반식(I)에 있어서, R¹은 탄소수 4~7의 시클로알킬알킬을 나타낸다. 그 중에서도 R¹로서는 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸메틸 또는 시클로헥실메틸이 바람직하고, 특히 시클로프로필메틸이 바람직하다.

R²는 탄소수 1~5의 직쇄 또는 분기 알킬을 나타낸다. R²로서는 메틸, 에틸 또는 프로필이 바람직하다. 그 중에서도 메틸이 바람직하다.

B는 -CH=CH-를 나타낸다. B로서는 트랜스형의 -CH=CH-가 바람직하다.

일반식(I)로 나타내어지는 화합물로서는 R¹이 시클로프로필메틸이고, R²가 메틸이며, B가 트랜스형의 -CH=CH-인 화합물, 즉 (-)-17-(시클로프로필메틸)-3,14β-디히드록시-4,5α-에폭시-6β-[N-메틸-트랜스-3-(3-푸릴)아크릴아미드]모르피난이 특히 바람직하지만, 본 발명은 이것에 한정되지 않는다.

이들 일반식(I)로 나타내어지는 화합물은 일본 특허 제 2525552호 공보에 기재된 방법에 따라서 제조할 수 있다. 일반식(1)로 나타내는 화합물 중, R¹² 및 R¹³이 모두 수소인 것은 일본 특허 제 2525552호 공보에 기재된 방법에 따라서 제조할 수 있다. 일반식(1)로 나타내는 화합물 중, R¹² 및 R¹³이 하나로 되어서 옥소를 나타내는 화합물은, 예를 들면 문헌[Hererocycle, 63, 865(2004), Bioorg. Med. Chem. Lett., 5, 1505(1995)]에 따라서 얻어지는 10-옥소를 갖는 화합물을 원료로 하고, 이것으로부터 Chem. Pharm. Bul1., 52, 664(2004) 및 일본 특허 제 2525552에 기재된 방법에 따라서 제조할 수 있다. 또한, 일반식(1)로 나타내는 화합물 중 R¹²가 수산기이고 R¹³이 수소인 화합물은 Chem. Pharm. Bu11., 52, 664(2004)에 기재된 방법에 따라서 제조할 수 있다.

본 발명에 있어서의 약리학적으로 허용되는 산부가염으로서는 염산염, 황산염, 질산염, 브롬화 수소산염, 요오드화 수소산염 및 인산염 등의 무기산염, 아세트산염, 락트산염, 구연산염, 옥살산염, 글루타르산염, 말산염, 주석산염, 푸마르산염, 만델산염, 말레산염, 벤조산염 또는 프탈산염 등의 유기 카르복실산염, 또는 메탄 술폰산염, 에탄술폰산염, 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염 또는 캠퍼술폰산염 등의 유기 술폰산염 등을 들 수 있다. 그 중에서도 염산염, 브롬화 수소산염, 인산염, 주석산염, 또는 메탄술폰산염 등이 바람직하게 사용되지만, 물론 이들에 한정되는 것은 아니다.

일반식(I)로 나타내어지는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 산부가염은 의약품 용도로까지 순화되어, 필요한 안전성 시험에 합격한 후에 그대로, 또는 공지의 약리학적으로 허용되는 산, 담체, 부형제 등과 혼합한 의약 조성물로 해서 경구적으로 투여할 수 있다. 경구 투여에 있어서의 제형은 정제, 캡슐제, 산제 또는 과립제 등을 선택할 수 있지만, 물론 이것에 한정되는 것은 아니다.

의약 조성물 중의 일반식(I)로 나타내어지는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 산부가염의 함량은 특별히 한정되지 않지만, 1복용당 통상 0.1㎍~100㎎이 되도록 조제될 수 있다. 또한, 투여량은 환자의 증상, 연령, 체중, 투여 방법 등에 따라 적당하게 선택할 수 있지만, 통상 성인 1일당, 일반식(I)로 나타내어지는 화합물의 양으로서 0.1㎍∼20㎎, 바람직하게는 1㎍∼10㎎ 정도이고, 각각 1회 또는 수회에 나누어서 투여할 수 있다.

본 발명의 통합 실조증의 치료 또는 예방제는 본 발명에 함유되는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 산부가염을 단독으로, 또는 질환의 치료 또는 예방, 증상의 감소 또는 억제에 대하여 사용되는 1종류 또는 그 이상의 약제와 조합해서 투여할 수 있다. 조합의 방법은 각각의 약제를 병용해도 좋고, 혼합제로 할 수도 있다. 이러한 약제의 예에는, 정형 항정신병약인 클로르프로마진, 플루페나진, 할로페리돌, 록사핀, 메소리다진, 모린돈, 페르페나진, 피모자이드, 티오리다진, 티오틱센, 또는 트리플루오페라진, 또는 비정형 항정신병약인 아리피프라졸, 클로자핀, 올란자핀, 쿠에티아핀, 리스페리돈 또는 지프라시돈 등을 들 수 있지만, 이들은 예로서 주어지는 것이고, 제한하는 것으로 해석해서는 안된다.

본 발명에서 말하는 「통합 실조증」은 (1) 양성 증상, (2) 음성 증상, 및 (3) 인지장애 등 모두를 포함한다. 본 발명의 통합 실조증의 치료 또는 예방제는 이들 중 특히 바람직하게는 양성 증상의 치료 또는 예방에 사용할 수 있다.

본 발명의 치료 또는 예방제의 유효 성분인 상기 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 산부가염이 통합 실조증의 치료나 예방에 유효한 것은, Jpn. J. Pharmacol., 66, 181, 1994에 기재된 방법으로 확인할 수 있다. 이 방법에 사용되고 있는 펜시클리딘(PCP)에 의해 유발되는 동물의 운동 과다는 인간 통합 실조증 양성 증상의 표현계로서 알려져 있다. 또한, PCP는 인간, 동물에 있어서 통합 실조증의 양성 증상뿐만 아니라, 음성 증상이나 인지장애를 발현시킬 수 있는 것이 알려져 있고(Javitt DC et al., 148, 1301, 1991, Volknow ND et al., 22, 254, 1992), PCP에 의해 유발되어 본 모델에서 유효성을 나타내는 것은 본 약제가 통합 실조증에 대하여 효과를 갖는 것을 나타내고 있다.

또한, 상기 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 산부가염이 통합 실조증의 한 증상인 인지장애 등에 관련된 정보처리장애를 일으킬 염려가 없는 것은 Bio. Psychiatry., 57, 1550, 2005에 기재된 방법에 의해, 동물에 경악 자극(펄스)을 주기 전에 약한 자극(프리펄스)을 줌으로써 경악 자극(펄스)에 대한 경악 반응이 억제되는 현상(Prepulse Inhibition, PPI)에 대한 영향을 조사함으로써 확인할 수 있다. 이 방법에 있어서, PPI를 억제하는 것은 정보 처리에 이상을 초래하고 있는 것을 나타내고 있고, 통합 실조증의 한 증상인 인지장애 등을 반영하는 것으로서 알려져 있다.

실시예

이하, 본 발명을 실시예에 의거하여 구체적으로 설명한다.

실시예 1

생쥐 PCP 유발 운동 과다에 대한 (-)-17-(시클로프로필메틸)-3,14β-디히드록시-4,5α-에폭시-6β-[N-메틸-트랜스-3-(3-푸릴)아크릴아미드]모르피난염산염(화합물 1)의 효과

실험에는 7-8주령의 ddy계 웅성 생쥐를 1군 12-14예에서 사용했다. 생쥐를 적외선 카운터 하부에 설치되어 있는 측정용 케이지(22㎝×38㎝×20㎝:W×L×H)에 넣고, 측정 개시까지 2시간 순화시켰다. 다음에, 생쥐에 펜시클리딘(PCP, 10mg/㎏)을 피하 투여 후에 즉시 측정용 케이지로 되돌리고, 이후 생쥐의 5분마다의 자발 운동을 Supermex(무로마치키카이)로 측정했다. 측정 시간은 90분으로 했다. 또한, 피험 물질의 처치는 용매에 용해한 것을 PCP 투여 1분 전에 피하 투여함으로써 행했다.

또한, 화합물 1의 구조는 하기 식(Ⅱ)로 나타내어진다.

결과를 도 1에 나타낸다. 통합 실조증 양성 증상 모델로서 알려지는 PCP 유발 운동 과다를 화합물 1은 0.01㎎/㎏에서부터 통계학 상 유의하게 억제했다(용매 투여군에 대하여 각각 p<0.05 및 p<0.001이었다.). 이것은, 화합물 1이 현저한 통합 실조증 치료 효과를 갖는 것을 나타내고 있다.

또한, 도 1에 있어서, *, ***은 각각 위험율이 5% 이하, 0.1% 이하이고, 통계학적으로 유의한 것을 나타낸다. 도 2에 있어서도 같다.

참고예 1

실시예 1과 마찬가지로 해서 날메펜 및 U-50, 488H를 평가했다. 결과를 도1 에 나타낸다. 날메펜은 10㎎/㎏ 처치시에 있어서도 전혀 운동량에 영향을 끼치지 않았다. U-50, 488H는 유의한 억제 효과를 나타냈지만, 1㎎/㎏이라고 하는 고용량 처치가 필요했다(용매 투여군에 대하여 각각 p<0.05 및 p<0.001이었다.). 이상에 의해, 날메펜, U-50, 488H와 비교하여 화합물 1의 효과가 보다 현저한 것이 확인되었다.

실시예 2

쥐 Prepulse Inhibition(PPI) 모델에 있어서의 화합물 1의 경악 반응에 대한 영향

실험에는 9-10주령의 SD계 웅성 쥐를 1군 8예에서 사용했다. 또한 측정에는 소동물용 경악 반응 측정 조치(San Diego Instruments)를 사용했다. 쥐를 전용 폴더(직경 약 8cm, Plexiglas제)에 넣고, 10분간 측정 환경에서 순화시킨 후, 프리 펄스 80dB, 펄스 120dB, 프리펄스-펄스 간격 100msec의 조건에서 경악 반응을 구하고, %PPI[((프리펄스 없음의 펄스 반응-프리펄스 있음의 펄스 반응)/프리펄스 없음의 펄스 반응)×100]을 구했다. 또한, 피험 물질의 처치는 용매에 용해한 것을 자극 세션 개시 30분 전에 피하 투여함으로써 행했다.

결과를 도 2에 나타낸다. PPI 모델에 있어서 화합물 1은 0.03㎎/㎏(s.c.) 처치시에 있어서도 PPI를 방해하는 일은 없었다. 또한, 평가계의 양성 대조로서는 PPI를 저해하는 것이 보고되어 있는 펜시클리딘(PCP : 4㎎/㎏)을 사용하고, 통계학 상 유의한 PPI의 억제 작용이 확인되고 있다(용매 투여군에 대하여 p<0.05이었다.).

이상의 결과로부터 화합물 1이 U-50, 488H에서 보고되고 있는 바와 같은 통합 실조증의 한 증상인 인지장애 등에 관련된 정보처리장애를 일으키지 않는 것이 밝혀졌다.

본 발명은 뛰어난 통합 실조증 치료 효과를 갖고, 통합 실조증의 한 증상인 인지장애 등에 관련된 정보처리장애를 일으키지 않는 안정성이 높은 통합 실조증 치료 또는 예방제를 제공하는 것이다.

Claims

하기 일반식(I)

[식 중, 점선과 실선의 2중선은 이중결합 또는 단결합을 나타내고, R¹은 탄소수 4~7의 시클로알킬알킬을 나타내고, R²는 탄소수 1~5의 직쇄 또는 분기 알킬을 나타내고, B는 -CH=CH-를 나타낸다]

로 나타내어지는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 산부가염을 유효 성분으로 하는 것을 특징으로 하는 통합 실조증의 치료 또는 예방제.
제 1 항에 있어서, 상기 일반식(I)에 있어서 R¹이 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸메틸 또는 시클로헥실메틸이고, R²가 메틸, 에틸 또는 프로필인 것을 특징으로 하는 통합 실조증의 치료 또는 예방제.
제 1 항에 있어서, 상기 일반식(I)로 나타내어지는 화합물은 (-)-17-(시클로프로필메틸)-3,14β-디히드록시-4,5α-에폭시-6β-[N-메틸-트랜스-3-(3-푸릴)아크릴아미드]모르피난인 것을 특징으로 하는 통합 실조증의 치료 또는 예방제.
하기 일반식(I)

[식 중, 점선과 실선의 2중선은 이중결합 또는 단결합을 나타내고, R¹은 탄소수 4~7의 시클로알킬알킬을 나타내고, R²는 탄소수 1~5의 직쇄 또는 분기 알킬을 나타내고, B는 -CH=CH-를 나타낸다]

로 나타내어지는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 산부가염의 통합 실조증의 치료 또는 예방제의 제조를 위한 사용.
하기 일반식(I)

[식 중, 점선과 실선의 2중선은 이중결합 또는 단결합을 나타내고, R¹은 탄소수 4~7의 시클로알킬알킬을 나타내고, R²는 탄소수 1~5의 직쇄 또는 분기 알킬을 나타내고, B는 -CH=CH-를 나타낸다]

로 나타내어지는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 산부가염의 유효량을 통합 실조증의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 통합 실조증을 치료 또는 예방하는 방법.