KR20090035682A - 면역 조절제 - Google Patents

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KR20090035682A
KR20090035682A KR1020097001046A KR20097001046A KR20090035682A KR 20090035682 A KR20090035682 A KR 20090035682A KR 1020097001046 A KR1020097001046 A KR 1020097001046A KR 20097001046 A KR20097001046 A KR 20097001046A KR 20090035682 A KR20090035682 A KR 20090035682A
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쓰요시 사다키요
요시후미 다니구치
간소 이와키
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가부시끼가이샤 하야시바라 세이부쓰 가가꾸 겐꾸조
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Abstract

일상적인 식생활에서 계속적으로 경구 섭취 가능하며, 부작용의 걱정이 없는 면역 조절제 및 면역 조절 방법을 제공하는 것을 과제로 하여, 유효성분으로서 유과 올리고당(lactosucrose)을 포함해서 이루어지는 면역 조절제 및 유과 올리고당을 이용하는 면역 조절 방법을 제공함으로써, 과제를 해결한다.

Description

면역 조절제{IMMUNOMODULATING AGENT}
본 발명은 면역 조절제에 관한 것이며, 특히 유과 올리고당(lactosucrose)을 포함해서 이루어지는 면역 조절제 및 유과 올리고당을 이용하는 면역 조절 방법에 관한 것이다.
인간을 비롯한 고등 생물은 세균, 바이러스, 기생충 등의 병원체의 감염을 보호하기 위하여, 면역 기능을 구비하고 있으며, 각 종의 항체 또는 사이토카인(cytokine)의 산생(産生)이 생체 내에 있어서 적정하게 조절되고 있다. 특히, 항체는 면역 글로불린G(Immune Globulin G)(IgG), 면역 글로불린A(IgA), 면역 글로불린E(IgE) 등이 알려져 있으며, 면역계에 있어서 지극히 중요한 인자이다. 최근, 생활 환경이 청결해짐에 따라, 식중독 등의 경구 감염증은 감소하는 경향에 있다. 그러나, 반대로 청결한 생활 환경은 항원 자극의 기회를 적게 하기 때문에, 항상 존재하는 IgA 또는 IgE의 레벨을 저하시키고, 경구 감염증에 대한 저항력을 약하게 하고, 또한 알레르겐 또는 자기 항원에 대하여 과도하게 반응해서 항원 특이적 IgE 또는 자기 항체를 산생하기 쉽게 한다. 따라서, 결과적으로 현대인은 경구 감염증, 꽃가루 알레르기 또는 식물 알레르기 등의 알레르기증, 자기 면역 질환에 걸리기 쉬운 체질이 되어 있다고 생각된다.
장관 면역을 조절하는 방법으로서, 국제공개 WO02/038146호 공보는 당질의 일종인 트레할로스가 파이엘 판 세포(peyer's patch cells)에 작용해서, IgA 또는 인터페론-
Figure 112009003167910-PCT00001
(IFN-
Figure 112009003167910-PCT00002
)의 산생 조절 작용을 가지고 있는 것을 개시하고 있다. 또한, 일본특허공개 2002-325555호 공보는 니게로 올리고당(Nigero oligosaccharide)이 영양 장해에 의한 면역 기능 저하를 방지하는 것을 개시하고 있다. 또한, 전신성 면역을 조절하는 방법으로서, 일본특허공개 2003-40779호 공보는 알레르기증의 예방 또는 치료에 비환원 말단에
Figure 112009003167910-PCT00003
-1, 6 결합의 갈락토오스를 가지는 올리고당을 이용하는 방법을 개시하고 있다. 그러나, 그것들의 효과는 충분하지 않다.
β-D-갈락토실-(1, 4)-
Figure 112009003167910-PCT00004
-D-글루코실-(1, 2)-β-D-프룩토시드, 즉 유과 올리고당은 예를 들면, 일본특허공개평 3-27285호 공보에 기재되어 있는 바와 같이, 수크로오스와 락토오스를 함유하는 용액에 미생물 유래의 β-프룩토플라노시다아제를 작용시키고, 이 β-프룩토플라노시다아제가 촉매하는 당전이(糖轉移) 반응에 의하여 공업적으로 제조된다. 최근, 유과 올리고당은 난소화성, 비피두스균 증식 촉진성, 난충치성, 보습성을 가지는 것이 분명해지고, 식품, 화장품, 의약품 등 광범한 용도로 사용되어 있다. 그러나, 유과 올리고당의 면역 조절 작용에 대해서는 알려져 있지 않다.
이러한 상황을 감안하여, 본 발명은 일상의 식생활에서 계속적으로 섭취 가능하며 부작용의 걱정이 없는 면역 조절제 및 면역 조절 방법을 제공하는 것을 과제로 한다.
본 발명자 등이 예의 연구한 바, 유과 올리고당은 경구 섭취에 의하여 파이엘 판 세포 등의 장관 면역 조직을 통해, 장 내에 있어서의 IgA의 분비를 촉진한다고 하는 새로운 사실을 알게 되었다. 또한, 유과 올리고당은 알레르겐을 알룸 아주반트와 함께 면역함으로써 증강하는 IgE의 산생을 억제하는 것을 발견하였다. 또한, 유과 올리고당을 함유하는 조성물은 경구 섭취에 의해, 장관 면역을 증강함과 더불어, 알레르기 등의 전신성 면역을 억제하는 것을 확인하여, 본 발명을 완성하게 되었다.
즉, 본 발명은 유효성분으로서 유과 올리고당을 포함해서 이루어지는 면역 조절제 및 유과 올리고당을 경구 섭취시키는 것을 특징으로 하는 동물의 면역 조절 방법을 제공함으로써, 상기 과제를 해결하는 것이다.
본 발명에 의하면, 손쉽게 면역 조절할 수 있으므로, 경구 감염증, 알레르기증, 자기 면역 질환 등의 예방 및 치료에 효과적이다. 또한, 본 발명의 면역 조절제는 일상의 식생활에서 계속적으로 섭취 가능하며, 부작용의 걱정이 없다.
도 1은 화분증에 의한 코의 임상 증상의 스코어에 대해 시간 경과에 따른 변화를 나타내는 도이다.
도 2는 화분증에 의한 눈의 임상 증상의 스코어에 대해 시간 경과에 따른 변화를 나타내는 도이다.
도 3은 화분증에 의한 일상 생활의 지장도의 스코어에 대해 시간 경과에 따른 변화를 나타내는 도이다.
본 발명의 면역 조절제는 유효성분으로서 유과 올리고당을 함유하는 것이다. 유과 올리고당의 형태로서는 본 발명의 효과를 손상시키지 않는 범위에서, 통상, 시럽, 함밀(含蜜) 결정 분말, 함수(含水) 결정, 비결정 물질 고체 등으로서 적당히 선택할 수 있다. 또한, 시판품을 이용할 수 있으며, 예를 들면 주식회사 하야시바라 쇼지(상품명 "유과 올리고 550", "유과 올리고 700" 등) 또는 엔수이코 세이토우 주식회사(상품명 "LS-90P" 등)에 의하여 판매되고 있는 유과 올리고당 함유 당질을 이용해도 좋다. 본 발명의 면역 조절제에 있어서의 유과 올리고당의 함량으로서는 인간을 포함하는 동물에 섭취시켜서 면역 조절 작용이 발휘되면 좋고, 통상, 고형물 당 1 내지 100％(w/w), 바람직하게는 10 내지 100％(w/w), 더욱 바람직하게는 20 내지 100％(w/w)이다.
본 발명에서 말하는 면역 조절 작용이라는 것은 장관(腸管) 면역에 있어서는 IgA의 분비를 촉진함으로써 강화하는 작용, 및 전신성 면역에 있어서는 과잉의 면역 반응을 억제하는 작용이라고 하는 2가지의 면역 조절 작용을 의미하는 것이다. 즉, 전자는 파이엘 판 세포 등의 장관 면역 조직을 활성화해서 장관 내에 있어서 IgA, 혹은 IgA의 산생을 촉진하는 사이토카인류, 예를 들면 인터루킨-6(IL-6) 또는 트랜스포밍 성장 인자-β(TGF-β)의 산생을 촉진함으로써 발휘되는 것이고, 후자는 비장(脾臟) 세포 등의 전신성(全身性)의 면역 담당 세포에 대해, 제어성 T세포의 활성화 등을 통하여 알레르기 또는 자기 면역 질환 등의 과잉의 면역 응답을 제어함으로써 발휘되는 것이다.
본 발명의 면역 조절제는 유과 올리고당 단독이여도 좋지만, 유효성분으로서 유과 올리고당을 포함하는 음식물, 의약품, 의약부외품, 사료(feed) 또는 이료(餌料: prey) 등의 형태의 조성물로 할 수도 있다. 조성물로서는 상기 형태에 있어서 허용되는 성분, 예를 들면 물, 알코올, 전분, 단백질, 식물 섬유, 당질, 비타민, 미네랄, 착향료, 착색료, 감미료, 향신료, 안정제, 산화 방지제, 방부제 등을 배합할 수 있다. 특히, 락트페린, 카세인, 콜라겐, 대두 단백질 등의 단백질 또는 그 분해물, 루틴, 헤스페리딘, 케르세틴, 이소플라본 등의 플라보노이드 또는 그들의 배당체, 유산 칼슘, 글리세로인산 칼슘 등의 칼슘염, 비타민A, 비타민B1, 비타민B2, 비타민B6, 비타민B12, 비타민C, 비타민D, 비타민E 등의 비타민류 또는 그 유도체, 자당(수크로오스), 말토오스, 트레할로스, 말토실트레할로스, 니게로스, 이소말토오스, 니게로올리고당, 이소말토올리고당, 환상사당, 시클로덱스트린 등의 당류, 글루코사민, 갈락토사민, 만노사민 등의 아미노당, 히알루론산, 황산콘드로이친, 황산헤파란 등의 글루코사미노글리칸, 소르비톨, 말티톨 등의 당알코올, 칼시토닌, 에스트로겐, 단백질 동화 호르몬 등의 호르몬류, 감광소101호, 감광소201호, 감광소301호, 감광소401호 등의 감광색소, 자소, 중국파슬리, 파피아(Paffia), 녹각영지, 아가리쿠스 버섯, 상황, 코타라힘, 프로폴리스, 로열젤리 등의 식물, 균류 또는 그들의 추출물, 더욱은 비피두스균 증식 당질, 분말 밀크, 조가비 분말, 산호 분말, 벌꿀, L-아스코르브산2-글루코시드 등을 배합할 수 있다.
본 발명의 면역 조절제는 상기와 같이, IgA의 분비를 촉진해서 장관 면역을 강화하기 때문에, A형간염 바이러스, 폴리오바이러스, 로타바이러스 등의 바이러스, 콜레라균, 이질균, 장티푸스균, 살모넬라균, 캄필로박터, 유비저(melioidosis)균, 장염 비브리오균, 브루셀라균, 대장균Ｏ-157 등의 세균, 광절열두조충, 요코가와 흡충, 간흡충, 극구흡충, 폐흡충, 아니사키스, 악구충, 광동주혈선충, 이질아메바, 크립토스포리디움, 말라리아, 미크로필라리아 등의 기생충 등이 원인이 되는 질환의 예방 또는 치료에 유리하게 이용된다. 또한, 본 발명의 면역 조절제는 항원 특이적인 IgE의 분비를 억제하거나, 특이 항원에 대한 과잉의 면역 반응을 억제하기 때문에, 예를 들면 달걀, 우유, 밀, 메밀, 땅콩, 전복, 오징어, 연어 알, 새우, 오렌지, 게, 키위, 쇠고기, 호두, 연어, 고등어, 콩, 닭고기, 바나나, 송이버섯, 복숭아, 마, 사과, 젤라틴 등에 의한 식물 알레르기, 예를 들면 삼목 꽃가루, 노송나무 꽃가루, 새발풀 꽃가루, 큰조아재비 꽃가루, 오리나무 꽃가루, 페레니얼 라이그라스 꽃가루, 자작나무 꽃가루, 돼지풀 꽃가루, 큰돼지풀 꽃가루, 쑥 꽃가루, 환삼덩굴 꽃가루, 양미역취 꽃가루, 상기 이외의 벼과 식물의 꽃가루 등에 의한 화분증, 예를 들면 하우스 더스트, 금속, 화학물질 등에 의한 알레르기, 아토피성 피부염, 알레르기성 비염, 알레르기성 결막염, 알레르기성 위장염, 천식, 두드러기 등의 알레르기증, 크론병, 관절류머티즘, 전신성 에리테마토데스, 전신성 강피증, 다발성근염, 혼합성 결합조직병, 결절성 동맥주위염, 바세도우병, 하시모토병, 중증 근무력증, 당뇨병, 원발성 담즙성 간경병, 길랭-바레증후군, 쇼그랜증후군, 항인지질항체증후군, 다발성경화증 등의 자기면역질환의 예방 또는 치료, 더욱이 이들의 질환에 따른 임상증상이나 그것에 따른 일상생활에서의 지장의 완화 등에도 유리하 게 이용된다. 또한, 본 발명의 면역 조절제는 면역 조절 작용, 상기 질환이나 증상에 대한 예방, 치료 효과 또는 그 질환에 따른 일상생활에서의 지장의 완화 작용이 있는 것을 표방해서 판매하는 것도 유리하게 실시할 수 있다.
본 발명의 장관 면역 조절제의 투여 또는 섭취 방법으로서는 장 내에 유과 올리고당을 도달시킬 수 있으면 어떤 방법이라도 좋고, 통상, 경구 또는 경관 경로가 선택된다. 투여 또는 섭취량으로서는 투여 방법 또는 섭취 방법, 적용하는 동물의 종류 등을 고려해서 적당히 결정하면 좋고, 유효성분으로서의 유과 올리고당을 1일당 통상 0.001 내지 20g/kg체중, 바람직하게는 0.01 내지 15g/kg체중, 더욱 바람직하게는 0.02 내지 10g/kg체중의 범위 내에서 투여 또는 섭취하면 좋다. 0.001g/kg체중 미만이라면, 소기의 효과가 발휘되지 않고, 20g/kg체중을 초과해도 양에 비해서 효과가 발휘되지 않는다. 또한, 인간에 투여 또는 섭취할 경우, 유과 올리고당의 최대 무작용량은 0.6 내지 0.8g/kg체중이라는 것이 확인되어 있기 때문에, 이 범위를 초과한 투여 또는 섭취는 설사를 일으킬 가능성이 있으므로 주의가 필요하다.
본 발명의 면역 조절제는 통상, 인간에 적용되는 것이지만, 인간과 동일한 면역계를 가지는 척추동물 전반에 적용할 수 있다. 예를 들면, 소, 말, 돼지, 양 등의 가축, 개, 고양이, 원숭이 등의 애완 동물, 닭, 집오리, 칠면조 등의 가금(家禽), 도미, 방어 등의 어류를 들 수 있고, 그들의 사육용의 사료 또는 이료에 배합할 수 있다. 유과 올리고당을 함유하는 사료 또는 이료는 고온, 저온 등의 환경 스트레스에 의해 면역력이 저하한 가축이나 가금에 대해, 바이러스 또는 세균 등의 감염증으로의 이환(罹患)을 예방할 수 있고, 알레르기 증상을 완화할 수 있으므로, 가축이나 가금의 체력 소모를 방지하고 효율적으로 생육시킬 수 있다. 또한, 예를 들면, 젖소에 대해서는 착유량의 저하를 방지하고, 닭에 대해서는 산란율의 저하를 방지하는 효과도 발휘한다.
이하, 이 발명의 실시형태에 대해서, 실험에 의거하여 설명한다.
＜실험 1: 유과 올리고당 섭취 마우스에 있어서의 IgA산생 조절 작용＞
유과 올리고당 섭취에 의해, 장관 면역이 증강될 것인지의 여부를 배설물 중의 IgA량을 측정함으로써 조사하였다. 나이가 6주의 암컷 BALB/c 마우스를, 미국 국립영양연구소에서 1993년에 발표된 마우스ㆍ래트를 이용한 영양 연구를 위한 표준 정제 사료(번식용)인 AIN-93G(콘스타치 40％(w/w), 카세인 20％(w/w),
Figure 112009003167910-PCT00005
콘스타치 13.2％(w/w), 수크로오스 10％(w/w), 콩 기름 7％(w/w), 셀룰로오스 5％(w/w), 미네랄 혼합물 3.5％(w/w), 비타민 혼합물 1％(w/w), L-시스틴 0.3％(w/w), 히드로퀴논 0.0014％(w/w))로 1주일 예비 사육한 후, 상기 정제 사료에, 시판의 유과 올리고당 함유 당질(상품명 "LS-90P", 엔수이코 세이토우 주식회사 판매, 고형물 환산으로, 유과 올리고당 91.8％(w/w)함유)을 배합해서, 유과 올리고당 함량을 5％(w/w)로 한 시험 사료(유과 올리고당 함유 당질의 질량분을 콘스타치로부터 줄였다)를 1군 5마리의 마우스에 자유롭게 먹을 수 있도록 해주었다. 또한, 대조되는 것으로서, 유과 올리고당을 배합하지 않는 표준 정제 사료(AIN-93G)를 준 마우스를 준비하였다. 시험 사료 또는 대조 사료의 자유 섭취를 시작하고 나서, 1주일, 2주일, 3주일, 4주일 후에, 마우스로부터 신선한 배설물을 채취해서, 항IgA 항체를 이 용하는 ELISA법(마우스 IgA ELISA Quantitation Kit, BETHYL사 제품)으로 IgA량을 측정하였다. IgA량은 배설물의 습질량 당 밀리그램으로 나타내고, 5마리의 마우스의 평균치를 구하였다. 그 결과를 표 1에 나타낸다. 또한, 표 중의 괄호 내의 퍼센트 수치는 각각의 주(週)에서의 대조와의 상대치를 나타낸다.
당 질 IgA량(mg/g)
1주일 후 (나이 8주) 2주일 후 (나이 9주) 3주일 후 (나이 10주) 4주일 후 (나이 11주)
대 조 5.6±1.1 2.0±0.60 1.4±0.36 1.1±0.55
5%(w/w) 유과 올리고당 13±2.6 (232%) 5.7±2.3 (285%) 7.6±1.4 (543%) 8.3±1.9 (755%)
표 1의 결과에서, 대조의 정제 사료에 의해 사육된 마우스는 사육 기간(주 나이)이 진행함에 따라, 배설물 중의 IgA량이 감소하는 현상이 확인되었다. 이 현상은 마우스에 청결한 정제 사료를 주어서 사육하였기 때문에, 경구 섭취되는 항원량이 감소하여 마우스의 장관 면역 기능이 저하한 것으로 생각된다. 한편, 유과 올리고당을 함유하는 정제 사료도 또한 청결하지만, 이것을 주어서 사육한 마우스에서는 그 배설물 중의 IgA량이 사육 기간을 통해서 높았다. 따라서, 유과 올리고당은 장관 면역계를 활성화하고, 고수준으로 IgA의 분비량을 유지하는 작용을 가지고 있는 것이 판명되었다.
＜실험 2: 맹장 내용물 중의 IgA 및 IgG량＞
또한, 장관 면역의 증강 작용을 맹장 내용물 중의 IgA 및 IgG량을 측정함으로써 조사하였다. 실험 1에 있어서, 5％(w/w) 올리고당이 들어 있는 정제 사료 혹은 대조의 정제 사료(AIN-93G)로 4주간 사육한 마우스를 도살하고, 맹장을 적출하였다. 맹장 내용물을 맹장으로부터 꺼내고, 그 pH, 질량, IgA량 및 IgG량을 측정하였다. IgA량에 대해서는 항IgA항체를 이용하는 ELISA법, IgG량에 대해서는 항IgG항체를 이용하는 ELISA법(마우스IgG ELISA Quantitation Kit, BETHYL사 제품)으로 내용물의 그램 당 항체량을 측정하였다. 결과를 표 2에 나타낸다.
당 질 pH 중량(mg) IgA(mg/g) IgG(ng/g)
대 조 7.80±0.23 0.13±0.032 0.57±0.15 120±52
5％(w/w) 유과 올리고당 6.63±0.27 0.22±0.051 (169%) 5.6±1.6 (982%) 140±54 (117%)
표 2에 나타내는 바와 같이, 유과 올리고당은 맹장 내용물의 pH를 저하시켜 내용물의 양을 현저하게 증가시킨 것으로부터, 유기산 양을 증가시켜 장내 환경을 개선하는 작용을 가지는 것이 시사되었다. 또한, 유과 올리고당은 IgG량에 영향을 주지 않고, IgA의 분비량을 약 10배 가까이 증가시켰다. 표 1 및 표 2의 결과는 유과 올리고당이 장관 면역을 증강하는 작용을 가지는 것을 나타내고 있다.
＜실험 3: 파이엘 판 또는 장간막 림프절에 있어서의 IgA, IgG 및 각종 사이토카인의 산생＞
장관 면역 증강 작용이 어느 면역 담당 조직을 통해서 이루어지고 있는지를 IgA, IgG 및 각종 사이토카인의 산생량을 측정함으로써 조사하였다. 실험 1과 동일하게 하여 나이가 6주의 암컷 BALB/c 마우스를, 실험 1에서 사용한 표준 정제 사료(AIN-93G)로 1주일 예비 사육한 후, 상기 정제 사료에 시판의 유과 올리고당 함유 당질(상품명 "LS-90P", 엔수이코 세이토우 주식회사 판매, 고형물 환산으로, 유과 올리고당 91.8％(w/w)함유)을 배합해서, 유과 올리고당 함량을 2％(w/w) 또는 5％(w/w)로 한 시험 사료(유과 올리고당 함유 당질의 질량분을 콘스타치로부터 줄였다)를 1군 5마리의 마우스에 자유롭게 먹을 수 있도록 해주었다. 또한, 대조되는 것으로서, 유과 올리고당을 배합하지 않는 표준 정제 사료(AIN-93G)를 준 마우스를 준비하였다. 시험 사료를 주기 시작하고 나서 4주일 후에, 마우스로부터 파이엘 판 및 장관 림프절을 각각 적출하고 가위로 재단해서, 0.2％(w/v)의 콜라게나제 수용액으로 37℃, 30분간 처리하고, 셀 스트레이너(cell strainer)로 여과해서 세포를 포함하는 여과액을 얻고, 이것을 원심 분리해서 세포를 회수하며, 45％(v/v) 퍼콜(percoll)(GE헬스사이언스사 판매) 용액 중에 부유시켜서 세포 부유액을 조제하였다. 이것을 또한 75％(v/v) 퍼콜에 중층해서 1,000g으로 10분간 원심 하였다. 45％(v/v) 퍼콜층과 75％(v/v) 퍼콜층과의 계면 주변에 부유하는 세포를 회수하고, 10％FCS 및 10mM HEPES를 함유하는 RPMI1640 배지로 현탁하고, 세포 농도 1×106개/ml로 조제하였다. 그것을 24웰 마이크로플레이트에 1웰씩 파종하고, 또한 T세포에 대한 자극제로서의 2㎍/ml의 콘카나발린A(ConA) 또는 B세포 또는 마크로파지(macrophage)세포에 대한 자극제로서의 10㎍/ml의 리포 다당(LPS)을 첨가해서 5％(v/v) 탄산가스 분위기 중에서 37℃로 48시간 배양하였다. 각 웰로부터 배지 상청을 회수하고, 그것에 포함되는 IgA, IgG, IFN-
Figure 112009003167910-PCT00006
, 인터루킨-4(IL-4), IL-6, 인터루킨-10(IL-10) 및 TGF-β의 양을 항 마우스 IgA항체, 항 마우스 IgG항체, 항 마우스 IFN-
Figure 112009003167910-PCT00007
항체(페프로텍사 판매), 항 마우스 IL-4항체(R&D사 판매), 항 마우스 IL-6항체(R&D사 판매), 항 마우스 IL-10항체(R&D사 판매) 또는 항 마우스 TGF-β항체(프로메가사 판매)를 사용하는 ELISA법으로 측정하고, 5마리의 평균치를 구하였다. 파이엘 판 세포에 대한 결과를 표 3에, 장관 림프절 세포에 대한 결과를 표 4에 나타낸다. 또한, 표 중의 괄호 내의 퍼센트 수치는 대조의 마우스로부터 채취한 파이엘 판 세포 또는 장관 림프절 세포에 있어서 산생된 IgA, IgG, IFN-
Figure 112009003167910-PCT00008
, IL-4, IL-6, IL-10 또는 TGF-β량에 대한 상대치를 나타낸다.
대 조 2%(w/w) 유과 올리고당 5%(w/w) 유과 올리고당
ConA LPS ConA LPS ConA LPS
IgA (㎍/ml) 1.5±0.45 0.88±0.24 1.9±0.49 (127%) 1.9±1.8 (216%) 4.5±2.6 (300%) 7.0±4.0 (795%)
IgG (ng/ml) 73±14 45±9.1 110±28 (151%) 110±90 (244%) 270±120 (370%) 370±150 (822%)
IFN-
Figure 112009003167910-PCT00009
(ng/ml)		 11±5.1 0.82±0.61 11±5.0 (100%) 1.2±0.44 (146%) 21±13 (191%) 3.0±2.1 (366%)
IL-4 (pg/ml) 21±0.70 14±1.6 22±0.58 (105%) 15±1.6 (107%) 20±0.74 (95%) 14±0.88 (100%)
IL-6 (pg/ml) 33±8.9 220±69 35±14 (106%) 250±27 (114%) 84±39 (255%) 470±250 (214%)
IL-10 (pg/ml) 검출 한계 이하 210±14 검출 한계 이하 200±57 (95%) 검출 한계 이하 160±56 (76%)
TGF-β (ng/ml) 0.30±0.23 1.3±0.14 0.40±0.24 (133%) 1.3±0.20 (100%) 0.66±0.13 (220%) 1.2±0.090 (92%)
대 조 2%(w/w) 유과 올리고당 5%(w/w) 유과 올리고당
ConA LPS ConA LPS ConA LPS
IgA (ng/ml) 48±26 41±23 41±15 (85%) 38±17 (93%) 37±31 (77%) 29±22 (71%)
IgG (ng/ml) 1.9±1.1 1.3±0.28 1.9±1.5 (100%) 1.5±1.0 (115%) 1.00±0.94 (53%) 0.79±0.79 (61%)
IFN-
Figure 112009003167910-PCT00010
(ng/ml)		 6.7±3.8 검출 한계 이하 8.5±3.4 (127%) 검출 한계 이하 3.8±1.2 (57%) 검출 한계 이하
IL-4 (pg/ml) 25±2.8 검출 한계 이하 22±0.89 (88%) 검출 한계 이하 21±1.1 (84%) 검출 한계 이하
IL-6 (pg/ml) 2.9±0.61 6.9±2.0 3.0±0.81 (103%) 7.4±2.6 (107%) 2.7±0.44 (93%) 4.3±1.1 (62%)
IL-10 (pg/ml) 11±7.8 검출 한계 이하 14±15 (127%) 검출 한계 이하 14±12 (127%) 검출 한계 이하
표 3에 나타내는 바와 같이, 유과 올리고당은 용량 의존적으로 파이엘 판 세포로부터의 IgA 및 IgG의 산생량을 증가시키고, 추가적으로 IL-6 또는 TGF-β 등의 IgA의 분비를 촉진하는 사이트카인도 산생 촉진하였다. 이 결과는 유과 올리고당은 파이엘 판 세포에 대하여 IgA의 분비 촉진 작용을 가지는 것을 나타내고 있다. 한편, 표 4에 나타내는 바와 같이, 장간막 림프절에 있어서는 IgA 또는 각종 사이트카인의 산생량의 증가는 확인되지 않았다. 이상으로, 유과 올리고당에 의한 장관 면역 기능의 증강 효과는 주로 파이엘 판 세포가 관여해서 발휘되는 것으로 생각된다.
＜실험 4: 혈청 중에 있어서의 항체 산생＞
유과 올리고당이 전신성 면역에 관여하는지의 여부를 항체의 혈청 레벨을 측정함으로써 조사하였다. 실험 1과 동일하게 해서, 나이가 6주의 암컷 BALB/c 마우스를 실험 1에서 사용한 표준 정제 사료(AIN-93G)로 1주일 사육한 후, 상기 정제 사료에 시판의 유과 올리고당 함유 당질(상품명 "유과 올리고700", 주식회사 하야시바라 쇼지 판매, 고형물 환산으로 유과 올리고당 71.4％(w/w)함유)을 배합해서, 유과 올리고당 함량을 2％(w/w) 또는 5％(w/w)로 한 시험 사료(유과 올리고당 함유 당질의 질량분을 콘스타치로부터 줄였다)를 1군 5마리 내지 7마리의 마우스에 자유롭게 먹을 수 있도록 해주었다. 또한, 대조되는 것으로서, 유과 올리고당을 배합하지 않는 표준 정제 사료(AIN-93G)를 준 마우스를 준비하였다. 시험 사료를 주기 시작하고 나서 10일 후에 항원으로서 20㎍의 흰자위 알부민(OVA)(시그마사 판매, 그래이드V) 및 면역 보조제로서 4.5mg의 아람(등록상표 "Imject", 피어스사 제품)을 복강내 투여함으로써 항원 감작(感作)하고, 그 15일 후에 다시 동일하게 항원 감작하였다. 2번째의 감작으로부터 1, 2 또는 3주일 후에, 마우스의 꼬리 정맥으로부터 채혈해서 원심 분리에 의해 혈청을 채취하고, OVA에 대한 IgE량을 EIA법으로 측정하였다. 또한, IgG1 또는 IgG2a에 대해서는 2번째의 항원 감작으로부터 2주일 후에 채취한 혈청 중의 항체량을 측정하였다. 또한, IgE항체가(抗體價) 및 IgG2a항체가는 캡처 EIA법에 의해, IgG1항체가는 인다이렉트 EIA법에 의해 측정하였다. 표준 혈청에는 항OVA 마우스 혈청(IgE:1, 760U/ml, IgG1:128, OOOU/ml, IgG2a:7, 040U/ml)을 사용하고, 작성한 검량선에 의해 항체의 각 항체가를 산출하였다. 2번째의 항원 감작으로부터 1, 2 또는 3주일 후의 IgE량을 표 5에, 2번째의 항원 감작으로부터 2주일 후의 IgG1 또는 IgG2a량을 표 6에 나타낸다. 또한, 표 중의 괄호 내의 퍼센트 수치는 대조의 마우스의 혈청 중의 각 항체 농도에 대한 상대치를 나타낸다.
항OVA-IgE(U/ml)
대 조 2%(w/w) 유과 올리고당 5%(w/w) 유과 올리고당
2번째의 감작으로부터 1주일 후 310±43 270±160 (87%) 290±77 (94%)
2번째의 감작으로부터 2주일 후 260±30 150±35 (58%) 120±32 (46%)
2번째의 감작으로부터 3주일 후 210±38 110±62 (52%) 160±57 (48%)
대 조 2%(w/w) 유과 올리고당 5%(w/w) 유과 올리고당
항OVA-IgG1 (×104U/ml) 40±18 27±10 (68%) 28±7.5 (70%)
항OVA-IgG2a (×104U/ml) 9.8±7.0 4.0±3.4 (41%) 4.8±3.8 (49%)
표 5의 결과가 나타내는 바와 같이, 2번째의 감작으로부터 1주일 후에는 유과 올리고당의 섭취의 유무에 관계없이 다량의 항OVA-IgE가 분비하였지만, 감작으로부터 2주일 후에서 비교하면 항OVA-IgE의 혈청 레벨이 유과 올리고당 섭취군에 있어서 의미 있게 저하하는 것을 판명하였다. 또한, 표 6의 결과가 나타내는 바와 같이, 2번째의 감작으로부터 2주일 후의 IgG1 및 IgG2a의 혈청 레벨에 대해서도 유과 올리고당 섭취군 쪽이 의미 있게 저하한 것으로부터, 유과 올리고당 아람 보조제로 면역한 항원(OVA)에 대한, 숙주의 면역 반응을 억제하는 작용을 가지고 있으며, 항OVA-IgE의 혈청 레벨을 감소시킨 것으로 추측된다. 따라서, 유과 올리고당은 전신성 면역에 대해 억제적으로 작용하고, 알레르기 등의 과잉의 면역 응답을 억제하는 작용을 발휘하는 것으로 생각된다.
＜실험 5: 혈청 중에 있어서의 항체 산생(Cryj1)＞
삼목 화분증의 치료 또는 예방에 유과 올리고당의 섭취가 유효인지 조사하기 위해, 삼목 화분 항원Cryj1에 의해 야기되는 IgE산생에 대한 억제 효과를 조사하였다. 즉, OVA를 대신하여 Cryj1(상품명 "정제 삼목 화분 알레르겐 Cryj1", 세이카가쿠고교 주식회사 판매) 20㎍을 투여하는 이외에는 실험 4에서와 동일한 방법에 의해 실험을 실행하고, 2번째의 감작으로부터 1주일 후 또는 2주일 후의 항Cryj1-IgE량을 측정하였다. 또한, 동시에 2번째의 감작으로부터 2주일 후의 항Cryj1-IgG1의 측정도 실행하였다. 항Cryj1-IgE량 및 항Cryj1-IgG1의 측정은 고상(固相)에 "정제 삼목 화분 항원Cryj1-Biotin" (세이카가쿠고교 주식회사 판매)을 사용하는 이외에는 실험 4와 동일하게 해서 실행하였다. IgE에 대한 결과를 표 7에 IgG1에 대한 결과는 표 8에 나타낸다.
항Cryj1-IgE(U/ml)
대 조 2%(w/w) 유과 올리고당 5%(w/w) 유과 올리고당
2번째의 감작으로부터 1주일 후 802±91.4 351±277 (44%) 620±157 (77%)
2번째의 감작으로부터 2주일 후 1060±281 239±180 (23%) 404±114 (38%)
대 조 2%(w/w) 유과 올리고당 5%(w/w) 유과 올리고당
항Cryj1-IgG1 (×104U/ml) 12.9±3.81 10.3±6.01 (80%) 7.51±2.89 (58%)
표 7의 결과로부터 명백한 바와 같이, 삼목 화분 항원Cryj1로 2번째의 감작에 의해 대조군의 마우스의 항Cryj1-IgE항체의 혈청 레벨은 급격히 증가하고, 1주일 후에서는 800U/ml, 2주일 후에서는 1,000U/ml을 초과하는 바, 2％(w/w) 유과 올리고당 섭취군에서는 44％(1주일 후), 게다가 23％(2주일 후)까지 억제되었다. 또한, 5％(w/w) 유과 올리고당 섭취군에서의 억제 효과는 2％(w/w) 유과 올리고당 섭취군보다도 못한 결과이었지만, 통계적으로 의미 있는 차이는 없고, 오차 범위라고 생각되었다. 또한, 표 8의 결과에서 명백한 바와 같이, 유과 올리고당 투여군은 항Cryj1-IgG1항체의 혈청 레벨이 저하하고 있으며, 면역 응답이 억제되어 있다고 생각되었다.
＜실험 6: 비장에 있어서의 사이토카인 산생＞
유과 올리고당의 전신성 면역으로의 영향을 조사하기 위해, 비장 세포에 있어서의 사이토카인 산생능에 대해서 조사하였다. 실험 4에 있어서, 2번째의 감작으로부터 2주일 후의 마우스(유과 올리고당 투여군 및 대조군)로부터 각각 비장을 적출하여, 비장 세포를 세포 농도 1×107개/ml로 조제한 후, 그것을 24웰 플레이트에 파종하였다. 50㎍/ml의 OVA를 첨가하고 나서 2일 후 혹은 4일 후에 배양 상청 중의 IFN-
Figure 112009003167910-PCT00011
, 인터루킨-2(IL-2), IL-4, 인터루킨-5(IL-5), IL-10을 각각에 대한 항체(모두 BD-Pharmingen사 판매)를 사용한 일정한 규칙의 EIA법으로 측정하였다. 결과를 표 9에 나타낸다. 표 중의 괄호 내의 퍼센트 수치는 대조의 마우스의 비장 세포로부터 산생된 각 사이토카인 농도에 대한 상대치를 나타낸다.
대 조 5%(w/w) 유과 올리고당
2일 후 4일 후 2일 후 4일 후
IFN-
Figure 112009003167910-PCT00012
(IU/ml)		 0.97±0.37 3.3±0.69 1.1±0.19 (113%) 2.9±0.91 (88%)
IL-2 (pg/ml) 370±110 ― 290±160 (78%) ―
IL-4 (pg/ml) 30±9.1 98±29 32±10 (107%) 62±31 (63%)
IL-5 (ng/ml) ― 1.6±0.41 ― 1.3±0.32 (81%)
IL-10 (ng/ml) 0.66±0.12 2.2±0.39 0.83±0.27 (126%) 2.7±0.32 (123%)
(표 중, "―"는 측정하지 않은 것을 나타낸다.)
표 9에 나타내는 결과로부터, 유과 올리고당은 OVA에 의해 감작한 마우스의 비장 세포에 있어서의 IFN-
Figure 112009003167910-PCT00013
, IL-2, IL-4 및 IL-5의 산생을 억제한 것으로부터, Th1 및 Th2의 양쪽을 억제하는 작용을 가지고 있는 것이 시사되었다. 한편, 다른 사이토카인의 산생은 억제 경향에 있는데도 불구하고, IL-10량만이 다소 증가하였다. 이 결과는 유과 올리고당은 전신성 면역을 억제 경향에 유도하는 것, 및 이 면역 억제는 제어성 T세포가 관여하고 있는 것을 나타내고 있다. 이상으로부터, 유과 올리고당은 전신성 면역에 있어서는 과도한 면역 반응을 억제하는 작용을 가지고 있으며, 각종 알레르기증 및 자기 면역 질환의 예방 및 치료에 유리하게 이용할 수 있다.
＜실험 7: OVA에 의한 IgE 유도 억제＞
알레르기 환자로의 유과 올리고당의 적용을 고려하여, 이미 OVA에 의해 감작되어 OVA 알레르기 상태가 되어 있는 마우스를 제작하고, 이것에 유과 올리고당을 섭취시키는 실험계에 있어서, OVA에 폭로시켰을 때의 항OVA-IgE항체의 산생 억제 효과를 조사하였다. 즉, 나이가 6주의 암컷 BALB/c 마우스(1군 5마리)를 실험 1에서 사용한 표준 정제 사료(AIN-93G)로 1주일 예비 사육한 후, 실험 4와 동일하게 20㎍의 OVA와 4.5mg의 아람을 복강 내에 투여하고, 상기 표준 정제 사료를 주어서 2주일 사육한 후, 1번째와 동일하게 해서 OVA와 아람의 2번째의 투여를 실행하였다. 2주일 후, 실험 1에서 사용한 2％(w/w) 또는 5％(w/w) 유과 올리고당가 배합된 시험 사료를 6주일간 주어서 IgE항체량을 측정하고, OVA 알레르기 상태가 되어 있는 것을 확인한 후, 1번째와 2번째랑 동일하게 해서 OVA와 아람을 투여하였다. 시험 사료로 2주일 사육한 후, 혈액을 채취하고 실험 4와 동일한 방법으로 항OVA-IgE, 항OVA-IgG1 및 항OVA-IgG2a의 농도를 측정하였다. 결과를 표 10에 나타낸다.
대 조 2%(w/w) 유과 올리고당 5%(w/w) 유과 올리고당
항OVA-IgE (U/ml) 2020±655 1450±561 (72%) 1250±264 (62%)
항OVA-IgG1 (×104U/ml) 611±129 678±176 (111%) 365±35.1 (60%)
항OVA-IgG2a (×104U/ml) 10.3±2.83 12.4±5.02 (120%) 5.77±1.93 (56%)
표 10의 결과로부터 명백한 바와 같이, 3번째의 OVA 감작에 의해, 항OVA-IgE항체의 혈청 레벨은 약 100U/ml에서 약 2000U/ml로 급격하게 증가하였다. 한편, 유과 올리고당 투여군은 62％ 내지 72％로 억제되어, 유과 올리고당은 알레르기 증상을 완화하는 작용을 가지고 있다고 생각되었다. 또한, 항OVA-IgG1 및 항OVA-IgG2a에 대해서는 5％(w/w) 유과 올리고당 투여군에 있어서 약 반으로 억제되어 있으며, 면역 응답이 억제되어 있는 것이 시사되었다. 이 결과는 유과 올리고당을 어떤 알레르겐에 대해서 알레르기 상태에 있는 알레르기 환자에 투여하면, 당해 알레르겐에 다시 폭로되었을 때의 IgE항체의 산생을 억제하고, 알레르기 증상을 완화하는 작용을 가지는 것을 나타내고 있다.
＜실험 8: 삼목ㆍ노송나무 화분증의 임상 증상의 억제＞
실험 4 내지 7에 있어서, 유과 올리고당의 섭취에 의해 알레르기의 발증에 관여하는 IgE 또는 사이토카인류의 산생이 억제되는 것이 확인되었으므로, 유과 올리고당 섭취에 의한 삼목ㆍ노송나무 화분증의 임상 증상에 대한 억제 효과를 조사하는 시험을 실시하였다. 즉, 과거 2 내지 3년간에 있어서, 삼목 화분, 노송나무 화분의 비산(飛散) 시기(각 년의 2 내지 5월)에, 코 또는 눈 등에 알레르기 증상이 있었다고 자기 판단한 자원봉사자를 피험자로서 모집하였다. 응모가 있었던 자원봉사자에 대해, 화분증 진단의 가이드라인(코 알레르기 진료 가이드라인 작성 위원회 작성, "코 알레르기 진료 가이드라인 ―통년성 비염과 화분증―2005년도 판", 주식회사 라이프ㆍ사이언스 발행, 제20 내지 24쪽(2006년)참조) 등을 참고로 하여, 과거 2 내지 3년간의 코 및 눈의 임상 증상에 대해서 문진을 실행하고, 그 결과에 의거하여 삼목ㆍ노송나무 화분증이라고 생각되는 40명을 피험자로서 선정하였다. 피험자의 임상 증상을 득점화해서 군 간에서 차이가 나오지 않도록 2군에 나누어, 무작위로 유과 올리고당 섭취군(유과 올리고당으로서 3g을 매일 섭취)과 대조 섭취군으로 할당하였다. 피험 물질로서 미리 유과 올리고당 함유 물엿(상품명 "유과 올리고700", 고형분 76％(w/w)), 주식회사 하야시바라 쇼지 판매, 고형물 환산으로 유과 올리고당 71.5％(w/w), 수크로오스 13.7％(w/w), 락토오스 7.5％(w/w), 기타의 당 7.3％(w/w) 함유)을 알루미늄 필로우(aluminum pillow)의 용기에 유과 올리고당이 3g이 되도록 작게 나누어(유과 올리고당 함유 물엿으로서 약 6g), 유과 올리고당 섭취군으로서 할당한 피험자에 주었다. 마찬가지로, 설탕 혼합 이성화 액당(상품명 "콘 슈거 A-33", 산와 덴푼 고교 주식회사 판매, 고형분 약 75％(w/w), 고형물 환산으로 수크로오스 33.5％(w/w), 글루코오스 33.7％(w/w), 프룩토오스 39.2％(w/w) 함유)을 1용기 당의 고형 분량이 유과 올리고당 함유 물엿을 조금씩 나누었을 경우와 동일하게 되도록 조금씩 나누어(설탕 혼합 이성화 액당으로서 약 6g), 대조 섭취군으로서 할당한 피험자에 주었다. 삼목 화분이 비산하기 시작하기 전 2007년 1월 16일에, 피험 물질의 섭취를 시작(0주)하며, 이후, 매일 1회 18주간, 임의의 시간에 조금씩 나누었던 용기 1개분의 피험 물질을 섭취시켰다. 피험 물질의 섭취 방법은 임의로 하고, 조금씩 나누었던 용기로부터 그대로 섭취해도 다른 음식물과 혼합해서 섭취해도 가능하다고 하였다. 시험은 이중맹검법에 의해 실시하고, 피검자에 대해서는 피검 물질을 섭취하는 이외에 제한은 하지 않고, 항 알레르기제를 포함하는 약물의 사용도 자유롭게 하였다. 피검 물질의 섭취에 의한 알레르기 증상 억제의 평가를 위해, 피검 물질 섭취를 시작하기 1주일 전(앙케트는 피검 물질 섭취 개시일(0주)에 실시)부터 섭취 종료의 2주일 후까지, 21주일에 걸쳐서 매주 1회, 그 주에 있어서의 코 및 눈의 임상 증상, 및 일상 생활의 지장도에 관한 앙케트를 실행하였다. 유과 올리고당 섭취군과 대조 섭취군의 각각의 앙케트 결과를 의거하여, 그 섭취에 의한 효과를 시험 기간 내에 사용한 약물(항 알레르기제 등)에 의한 알레르기 증상 억제 효과도 감안해서 스코어화 하고, 코, 눈 및 일상 생활의 지장도의 경사 변화를 각각 도 1 내지 3에 나타낸다. 또한, 인터넷에 게재된 화분의 비산 정보 등(예를 들면, 환경성 화분 정보 사이트 참조)으로부터, 본 시험 기간에 있어서의 시험 실시 지역(오카야마현 남부)에서의 삼목 화분의 비산 개시일은 2007년 2월 9일, 비산의 피크는 3월 초순, 비산의 종료는 3월말, 노송나무 화분의 비산 개시일은 2007년 3월 27일, 비산의 종료는 4월말이라고 판단하였기 때문에, 본 시험에 있어서의 피검 물질 섭취는 삼목 화분 비산의 약 3주일 전부터로 되었다. 또한, 앙케트 결과의 스코어화는 하기 방법에 의해 실행하고, 시험 기간 중의 피험자의 건강 상태를 동시에 모니터링 하고, 감기 등의 화분증 이외의 원인에 의해, 화분증과 유사한 임상 증상 또는 일상 생활에 지장이 발생하였다고 판단한 기간 중에는, 당해 피험자를 본 시험의 스코어 집계로부터 제외하였다. 또한, 시험 기간 중에 시험 지역 이외의 화분 비산량이 크게 다른 복수의 지역에 체류한 유과 올리고당 섭취군의 피험자 1명은 임상 증상 또는 일상 생활의 지장도의 스코어가 체류지의 차이에 의해 크게 변화하였기 때문에, 스코어의 집계로부터 제외하였다.
＜앙케트 결과에 의거한 코 및 눈의 임상 증상의 스코어화 방법＞
일본 알레르기 학회 제창의 방법(오오쿠보 키미히로 등, "알레르기의 영역", 제5권, 제11호, 제1491 내지 1499페이지(1998년) 참조)에 따라, 코의 임상 증상에 대해서는 표 11에 나타내는 판정 기준에 의거하여 앙케트 결과를 해석하고, 표 12에 나타내는 기준에 의해 스코어화 하였다. 또한, 임상 증상에 대해서는 표 13에 나타내는 판정 기준에 의거하여 앙케트 결과를 해석하고, 표 14에 나타내는 기준에 의해 스코어화 하였다.
＜시험 기간 중에 사용한 약물의 스코어화 방법＞
앙케트 결과에는 시험 기간 중에 다른 약물을 사용하고 있는 피험자의 알레르기 증상이 포함하고 있으므로, 그 약물에 의한 알레르기 증상의 억제 효과를 반영시켜서 비교하기 때문에, 각각의 약물을 일본 알레르기 학회 제창의 방법(Y. Ishida, "Bio sci. Biotechnol. Biochem.", 제29권, 제9호, 제 1652 내지 1660페이지(2005년) 및 코 알레르기 진료 가이드라인 작성 위원회 작성, "코 알레르기 진료 가이드라인 ―통년성 비염과 화분증― 2005년도 판", 주식회사 라이프ㆍ사이언스 발행, 제24 내지 27페이지(2006년) 참조)에 따라, 표 15에 나타내는 기준에 의해 스코어화 하였다.
＜약물에 의한 알레르기 증상 억제 효과를 감안한 임상 증상의 스코어화 방법＞
약물에 의한 알레르기 증상 억제 효과를 감안한 임상 증상의 스코어화는 코 또는 눈의 임상 증상의 스코어와 약물의 스코어를 합계한 스코어로 하였다.
＜일상 생활의 지장도의 스코어화 방법＞
코 알레르기 진료 가이드라인 작성 위원회 작성, "코 알레르기 진료 가이드라인 ―통년성 비염과 화분증― 2005년도 판", 주식회사 라이프ㆍ사이언스 발행, 제24 내지 27페이지(2006년) 참조)에 따라, 일, 공부, 가사, 수면, 외출 등의 일상 생활을 영위하는 데의 지장의 정도를 표 16에 나타내는 기준에 의해 스코어화 하였다.
정도 종류 ＋＋＋＋ ＋＋＋ ＋＋ ＋ ―
재채기 (하루의 발작 횟수) 21회 이상 11∼20회 6∼10회 1∼5회 0
콧 물 (하루의 발작 횟수) 21회 이상 11∼20회 6∼10회 1∼5회 0
코 막힘 하루 종일 완전히 막혀있음 코 막힘이 심하고, 입으로 호흡할 때가 하루에 상당히 많음 코 막힘이 심하고, 입으로 호흡할 때가 하루에 가끔 있음 입으로 호흡할 때는 없지만, 코 막힘이 있음 코 막힘이 없음
정도 및 중증도 재채기 발작 또는 콧물※
＋＋＋＋ ＋＋＋ ＋＋ ＋ ―
코 막 힘 ＋＋＋＋ 4점 4점 4점 4점 4점
＋＋＋ 4점 3점 3점 3점 3점
＋＋ 4점 3점 2점 2점 2점
＋ 4점 3점 2점 1점 1점
― 4점 3점 2점 1점 0점
※ 재채기 또는 콧물 중의 심한 쪽을 채용한다
정도 종류 ＋＋＋＋ ＋＋＋ ＋＋ ＋ ―
눈 가려움 ＋＋＋보다 빈도가 높다 여러 번 눈을 비빔 가끔 눈을 비빔 눈을 비빌 정도가 아님 없음
눈물 ＋＋＋보다 빈도가 높다 여러 번 눈물을 닦음 가끔 눈물을 닦음 눈물을 닦을 정도가 아님 없음
정도 및 중증도 눈의 가려움 또는 눈물※
＋＋＋＋ ＋＋＋ ＋＋ ＋ ―
4점 3점 2점 1점 0점
※ 눈의 가려움 또는 눈물 중 심한 쪽을 채용한다
종 류 점 수
제1, 제2세대 항히스타민약 1점
화학 물질 유리 억제약 1점
국소 혈관 수축약 1점
국소 항콜린약 1점
국소 스테로이드제 2점
경구 스테로이드약ㆍ항히스타민약 합제 3점
특이적 면역요법(유지량 전) 1점
특이적 면역요법(유지량 후) 3점
정도 종류 ＋＋＋＋ ＋＋＋ ＋＋ ＋ ―
일상 생활의 지장도※ 전혀 할 수 없음 손에 잡히지 않을 정도로 괴롭다 ＋＋＋와 ＋의 중간 그다지 지장이 없다 ＋ 미만
점수 4점 3점 2점 1점 0점
※ 일, 공부, 가사, 수면, 외출 등에의 지장
도 1 내지 3의 결과가 나타내는 바와 같이, 대조 섭취군에서는 피험 물질 섭취 개시 4주로부터, 경시적으로 코 및 눈의 임상 증상, 및 일상 생활의 지장도의 스코어가 상승하며, 코의 임상 증상의 스코어는 피험 물질 섭취 개시 8주를 피크로 하여 11주까지 하강한 후, 15주까지 거의 동일한 스코어로 추이하고, 그 후 더욱 하강하였다. 눈의 임상 증상의 스코어는 피험 물질 섭취 개시 7주를 피크로 하여 하강하였다. 또한, 일상 생활의 지장도의 스코어는 피험 물질 섭취 8주를 피크로 하여 12주까지 하강한 후, 15주까지 거의 동일한 스코어로 추이하고, 그 후 더욱 하강하였다. 이에 대하여, 유과 올리고당 섭취군에서는 이들의 스코어가 모두 피험 물질 섭취 개시 5주로부터 경시적으로 상승하였지만, 대조 섭취군에 비교하여 임상 증상 및 일상 생활의 지장의 발생이 1주일 지연하였다. 코의 임상 증상의 스코어는 피험 물질 섭취 개시 7주를 피크로 하여 9주까지 하강한 후, 17주까지 거의 동일한 스코어로 추이하고, 그 후 더욱 하강하였다. 눈의 임상 증상의 스코어는 피험 물질 섭취 개시 8주를 피크로 하여 하강하였다. 또한, 일상 생활의 지장도의 스코어는 피험 물질 섭취 개시 7주를 피크로 하여 10주까지 하강한 후, 17주까지 거의 동일한 스코어로 추이하고, 그 후 더욱 하강하였다. 또한, 대조 섭취군과 유과 올리고당 섭취군의 각 스코어의 정도를 비교하면, 코의 임상 증상의 스코어는 피험 물질 섭취 개시 3주까지는 유과 올리고당 섭취군과 대조 섭취군에서 차이는 없지만, 피험 물질 섭취 개시 4 내지 10주는 유과 올리고당 섭취군 쪽이 대조 섭취군보다도 낮게 추이하고, 그 후는 양쪽 군에 차이는 확인되지 않았다. 눈의 임상 증상 및 일상 생활의 지장도의 스코어는 거의 모든 시험 기간을 통하여 유과 올리고당 섭취군 쪽이 대조 섭취군보다도 낮게 추이하였다.
이 결과는 대조 섭취군에서는 삼목 화분의 비산 개시 직후(피험 물질 섭취 개시 4주)로부터 화분증의 증상이 발현되고, 설탕 혼합 이성화 액당의 섭취는 화분증의 증상에 대한 억제 효과가 없는 것을 나타내고 있다. 이에 대하여, 유과 올리고당 섭취군(유과 올리고당 3g을 매일 섭취)에서는 대조 섭취군보다도 삼목 화분 비산 개시 후의 알레르기 증상의 발현 시기가 늦는 것과 동시에, 삼목 화분의 비산 종료와 거의 동시에 시작된 노송나무 화분의 비산 시기를 포함해서, 발현된 임상 증상 또는 일상 생활의 지장도의 스코어가 낮게 유지되어 있고, 유과 올리고당의 경구 섭취는 상목ㆍ노송나무 화분 등에 의한 화분증의 임상 증상을 완화하고, 일상 생활의 지장을 개선하기 위해 이용할 수 있는 것을 나타내고 있다. 또한, 시험의 후반에, 전반과 비교해서 양쪽 군의 각 스코어의 차이가 감소 내지 없어지고 있는 것은, 노송나무 화분의 비산량이 감소하고, 코 또는 눈의 임상 증상 및 일상 생활의 지장이 전반에 비교해서 전반적으로 낮아졌기 때문이라고 생각된다. 또한, 본 시험에 있어서의 피험자의 각 스코어는 삼목 화분의 비산 개시(피험 물질 섭취 개시 4주), 피크(피험 물질 섭취 개시 7주), 종료(피험 물질 섭취 개시 11주), 노송나무 화분의 비산 개시(피험 물질 섭취 개시 11주), 및 종료(피험 물질 섭취 개시 15주) 시기와 상관하여 추이하고 있으므로, 삼목ㆍ노송나무 화분의 비산량과, 알레르기 증상의 정도 또는 일상 생활의 지장도와의 관계를 적확하게 반영하고 있다고 판단하였다.
이하, 실시예에서 본 발명의 상세를 나타내지만, 본 발명이 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
＜감미료＞
유과 올리고당 함유 당질(상품명 "LS-90P", 엔수이코 세이토우 주식회사 판매, 고형물 환산으로 유과 올리고당 약 90％(w/w) 함유) 1질량부에,
Figure 112009003167910-PCT00014
-글루코실스테비오사이드(상품명 "
Figure 112009003167910-PCT00015
G-스위트", 도요 세이토 주식회사 판매) 0.05 질량부를 균일하게 혼합하고, 과립 성형기에 넣고, 과립상 감미료를 얻었다. 본 제품은 저칼로리 감미료로서, 칼로리 섭취를 제한하고 있는 비만자, 당뇨병자 등을 위한 저칼로리 음식물 등에 대한 단맛을 내는 데에 적합하고, 경구 섭취에 의해 면역 기능을 조절할 수 있으므로, 건강을 유지ㆍ증진하는 건강 식품으로서도 유용하다.
실시예 2
＜건강 식품＞
껌 베이스 2질량부를 연해지는 정도로 가열 융해하고, 이것에 말토오스 분말 2질량부, 자당(설탕) 분말 4질량부 및 실시예 1에서 얻은 감미료 1질량부를 가하고, 또한 적량의 박하 향료와 착색료를 혼합한 후, 일정한 규칙에 따라서 롤에 의해 섞어서 개고, 성형함으로써 추잉껌을 얻었다. 본 제품은 풍미가 양호한 추잉껌이며 경구 섭취에 의해 면역 기능을 조절할 수 있으므로, 건강을 유지ㆍ증진하는 건강 식품으로서 유용하다.
실시예 3
＜경구 유동 건강식＞
하기의 성분을 배합하여 경구 유동식을 얻었다.
유과 올리고당 함유 당질(상품명 "LS-90P", 엔수이코 세이토우 주식회사 판매, 고형물 환산으로 유과 올리고당 90％(w/w) 함유)
2질량부
탈지 분유 43질량부
전분유 12질량부
물엿 41질량부
글루코오스 3질량부
비타민A 적량
비타민D 적량
염산티아민 적량
리보플라빈 적량
염산피리독신 적량
시아노코발라민 적량
주석산수소콜린 적량
니코틴산아미드 적량
판토텐산칼슘 적량
아스코르브산 적량
초산토코페롤 적량
황산철 적량
인산수소칼슘 적량
아라비아고무 적량
본 제품을 적량의 물에 용해하고 경구 섭취하면, 통상의 식사를 섭취할 수 없는 환자의 영양 보급이 가능한 것에 더불어, 면역 기능이 조절되어 환자의 양호한 회복을 기대할 수 있다.
실시예 4
＜건강 식품＞
하기의 성분을 균일하게 혼합한 후, 지름 6mm의 절굿공이를 장착한 타정기(打錠機)에 의해 타정하고, 1정이 약 200mg의 정제를 얻었다. 본 제품은 풍미 양호하며, 섭취하면 면역 기능을 조절하기 때문에 건강을 유지, 증진하는 건강 식품으로서 유용하다.
유과 올리고당 함유 당질(상품명 "유과 올리고 550", 주식회사 하야시바라 쇼지 판매, 고형물 환산으로 유과 올리고당 55％(w/w) 이상 함유)
40질량부
천연 산호 분말 20질량부
유산 칼슘 10질량부
분말 요구르트 10질량부
구아검 12질량부
L-아스코르브산2-글루코시드(상품명"AA2G", 주식회사 하야시바라 쇼지 판매)
3질량부
당전이 헤스페리딘(상품명"
Figure 112009003167910-PCT00016
G헤스페리딘", 주식회사 하야시바라 쇼지 판매)
0.5질량부
실시예 5
＜건강 식품＞
하기의 재료를 배합하여 일정한 규칙에 따라 치즈 크래커를 제조하였다.
밀가루 100질량부
유지 9질량부
맥아 엑스 1.3질량부
중탄산소다 0.6중량부
치즈 파우더 13질량부
유과 올리고당 함유 당질(상품명 "유과 올리고 700", 주식회사 하야시바라 쇼지 판매, 고형물 환산으로 유과 올리고당 약 70％(w/w) 함유)
2질량부
설탕 2질량부
식염 1질량부
탄산 암모늄 0.6질량부
스파이스 적량
물 33질량부
본 제품은 풍미 양호하며, 경구 섭취하면 면역 기능을 조절하기 때문에 건강을 유지, 증진하는 건강 식품으로서 유용하다.
실시예 6
＜건강 식품＞
카카오 페이스트 40질량부, 카카오 버터 10질량부, 설탕 20질량부, 유과 올리고당 함유 당질(상품명 "유과 올리고 700", 주식회사 하야시바라 쇼지 판매, 고형물 환산으로 유과 올리고당 약 70％(w/w) 함유) 30질량부를 혼합해서 미립화(refiner)를 통하여 입도를 내린 후, 콘체(conche)에 넣어서 50℃로 2일간 섞어서 개었다. 이 사이에, 레시틴 0.5질량부를 가해서 충분히 혼화 분산시켰다. 이어서, 온도 조절기로 31℃로 조절하고, 버터가 굳어지기 직전에 틀에 부어 넣고, 진동기로 거품을 빼고, 10℃의 냉각 터널을 20분간 통과시켜서 고화(固化)시켰다. 이것을 틀에서 빼고 포장해서 초콜릿을 얻었다. 본 제품은 흡습성이 없고, 색, 광택 모두 좋고, 내부 조직도 양호하고, 입 안에서 매끈하게 녹아, 고상한 감미와 부드러운 풍미를 가지는 초콜릿이며, 경구 섭취에 의해 면역 기능을 조절할 수 있기 때문에, 건강을 유지ㆍ증진하는 건강 식품으로서 유용하다.
실시예 7
＜건강 식품＞
요구르트 100질량부, 유과 올리고당 함유 당질(상품명 "유과 올리고 550", 주식회사 하야시바라 쇼지 판매, 고형물 환산으로 유과 올리고당 약 55％(w/w) 함유) 50질량부, 트레할로스 10질량부, 요구르트 플레이버 0.25질량부 및 레몬 에센스 0.1질량부에 물을 가해서 전체를 1,000질량부로 하는 배합으로, 일정한 규칙에 따라 요구르트 음료를 제조하였다. 본 제품은 풍미가 풍부하고, 또한 장 내의 균총(菌叢)을 정돈하는 정장 기능에 우수한 요구르트이며, 면역 기능을 조절할 수 있기 때문에 건강을 유지ㆍ증진하는 건강 식품으로서 유용하다.
실시예 8
＜건강 식품＞
유과 올리고당 함유 당질 분말(상품명 "유과 올리고 LS-90P", 엔수이코 세이토우 주식회사 판매, 고형물 환산으로 유과 올리고당 약 90％(w/w) 함유) 70질량부, 에리스리톨 10질량부, 로얄젤리 추출물(주식회사 하야시바라 세이부츠 가가쿠 켄규조 판매, 상품명 "하야시바라 로얄젤리X") 20질량부, 코엔자임Q10 10질량부, 아스코르브산2-글루코시드(주식회사 하야시바라 쇼지, 상품명 "아스코 프레시") 10질량부, 비타민B1 1질량부, 비타민B2 1질량부, 비타민B6 1질량부, 오렌지 파우더 0.5질량부, 레몬 에센스 0.1질량부를 혼합하고, 건조 후 입자를 정돈하고, 2g씩 분포해서 건강 식품을 제조하였다. 본 제품은 풍미가 풍부하고, 또한 장 내의 균총을 정돈하는 정장 기능에 우수하고, 또한 면역 기능을 조절할 수 있기 때문에 건강을 유지ㆍ증진하는 건강 식품으로서 유용하다. 또한 본 제품은 면역 조절 작용이 있는 것을 표방해서 면역 조절제로서 판매할 수도 있다.
실시예 9
＜건강 식품＞
유과 올리고당 함유 당질 분말(상품명 "유과 올리고 LS-90P", 엔수이코 세이토우 주식회사 판매, 고형물 환산으로 유과 올리고당 90％(w/w) 함유) 50질량부, 장미 꽃잎 추출물 30질량부, 로얄젤리 추출물(주식회사 하야시바라 세이부츠 가가쿠 켄규조 판매, 상품명 "하야시바라 로얄젤리X") 3질량부, 황기엽(黃杞葉) 추출물 3질량부, 첨차(甛茶) 추출물 3질량부, 함수 결정
Figure 112009003167910-PCT00017
,
Figure 112009003167910-PCT00018
-트레할로스(주식회사 하야시바라 쇼지 판매, 상품명 "트레하") 7질량부, 유화제(자당 지방산 에스테르) 3질량부, 조제 해수 염화 마그네슘 1질량부를 혼합하고, 건조 후 입자를 정돈하고, 2g씩 분포해서 건강 식품을 제조하였다. 본 제품은 풍미가 풍부하고, 또한 장 내의 균총을 정돈하는 정장 기능에 우수하고, 또한 면역 기능을 조절할 수 있기 때문에 건강을 유지ㆍ증진하는 건강 식품으로서 유용하다. 또한 본 제품은 면역 조절 작용이 있는 것을 표방해서 면역 조절제로서 판매할 수도 있다.
실시예 10
＜산란계용 사료＞
하기 성분의 시판의 산란계(産卵鷄)용 사료에 유과 올리고당 함유 당질(상품명 "유과 올리고 550", 주식회사 하야시바라 쇼지 판매, 고형물 환산으로 유과 올리고당 55％(w/w) 이상 함유)을 사료 중의 유과 올리고당 함량이 0.5％(w/w)가 되도록 혼합해서, 유과 올리고당 함유 닭용 사료를 제조하였다.
옥수수 54.8질량부
대두박 12.6질량부
유채박 3.2질량부
마일로 7.0질량부
탄산칼슘 8.5질량부
글루텐밀 3.5질량부
글루텐피드 2.0질량부
어박 2.5질량부
동물성 유지, 식염, 비타민, 미네랄류 등 5.9질량부
본 제품은 닭용의 사료로서 유용하고, 특히 고온, 저온 등의 환경 스트레스에 의하여 면역력이 저하한 닭에 대해 장관 면역을 증강시키므로, 하기, 동기를 따지지 않고, 바이러스 또는 세균 등의 감염증을 예방하고, 닭의 건강을 유지ㆍ증진할 수 있다. 따라서, 닭의 체력 소모를 방지하고, 산란율의 저하를 방지할 수 있다.
상술한 바와 같이, 본 발명의 면역 조절제는 부작용이 없고, 일상적으로 경구 섭취함으로써 면역 기능을 조절하기 때문에, 식중독 등의 감염증, 알레르기증, 자기 면역 질환 등을 예방 또는 치료할 수 있다. 또한, 유산균 또는 비피두스균 등의 유용한 장 내 세균을 증가시키고, 장 내 환경을 개선하기 때문에 건강의 유지, 증진에 적합한다.

Claims (10)

  1. 유효성분으로서 유과 올리고당을 포함하여 이루어지는 면역 조절제.
  2. 제1항에 있어서, 장관 면역을 증강하는 것을 특징으로 하는 면역 조절제.
  3. 제2항에 있어서, 장관 면역의 증강이 장관 내에서의 면역 글로불린A의 분비량의 증가에 기인하는 것을 특징으로 하는 면역 조절제.
  4. 제1항에 있어서, 전신성 면역을 억제하는 것을 특징으로 하는 면역 조절제.
  5. 제4항에 있어서, 전신성 면역의 억제가 면역 글로불린E의 산생량의 감소에 기인하는 것을 특징으로 하는 면역 조절제.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 알레르기증의 치료 또는 예방에 사용되는 면역 조절제.
  7. 제6항에 있어서, 알레르기증이 화분증 또는 아토피성 피부염인 것을 특징으로 하는 면역 조절제.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 기재된 면역 조절제를 함유시킨 음식물, 의약품, 사료(feed) 또는 이료(prey).
  9. 면역 조절제인 것을 표방해서 이루어지는 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 기재된 면역 조절제, 또는 제8항에 기재된 음식물, 의약품, 사료 또는 이료.
  10. 유효성분으로서 유과 올리고당을 경구 섭취시키는 것을 특징으로 하는 동물의 면역 조절 방법.
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