KR20080039927A - 수 불용성 성분을 금속 산화물로 피복시키는 방법 - Google Patents

수 불용성 성분을 금속 산화물로 피복시키는 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 고형의 수 불용성 미립자 물질을 수성 매질 속에서 양이온성 첨가제와 접촉시켜 포지티브한 제타 전위를 지니는 미립자 물질의 분산액을 수득하는 단계(a); 금속 산화물 염을 미립자 물질의 표면에 침전시켜 당해 표면 위에 금속 산화물 층을 형성함으로써 고형의 수 불용성 미립자 물질을 피복하는 단계(b); 및 당해 피복층을 시효 경화시키는 단계(c)를 포함하여 고형의 수 불용성 미립자 물질을 금속 산화물로 피복하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 상기한 방법으로 수득한 피복된 미립자 물질과 금속 산화물 층으로 피복된 고형의 수 불용성 미립자 물질을 피부학적 활성제 또는 살균제로서 포함하는 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 금속 산화물 층으로 피복된 고형의 수 불용성 피부학적 활성제를 포함하는 조성물을 사용하여 환자의 체표면 상태를 치료하는 방법에 관한 것이다.
고형의 수 불용성 미립자 물질, 피복된 미립자 물질, 금속 산화물 층, 금속 산화물 염, 실리카, 티타니아, 알루미나, 지르코니아, ZnO, 양이온성 첨가제, 양이온성 계면활성제, 양이온성 중합체, 폴리양이온, 포지티브한 제타 전위, 시효 경화, 피부학적 활성제, 항진균제, 항균제, 소염제, 항소양제, 건선 치료제, 여드름 치료제, P. 애크니, 살균제, 제초제, 살충제, 살진균제, 수성 분산 매질, pH, 콜로 니 감소도, 세균 방제용 조성물.

Description

수 불용성 성분을 금속 산화물로 피복시키는 방법{Metal oxide coating of water insoluble ingredients}
본 발명은 일반적으로 금속 산화물 피복층을 포함하는 입자, 당해 입자를 포함하는 조성물 및 이들의 제조방법에 관한 것이다.
금속 산화물은 다양한 방법을 이용하여 다양한 용도(예: 향장제, 생체 적합성 물질, 광학 재료, 레이저, 형광 물질 등)를 위한 매트릭스 및 캡슐화 재료로서 사용되어왔다.
복합적으로 조절되는 벌크한 표면 특성을 지니는 하이브리드 무기-유기 구조로 이루어진 쉘은 문헌[참조: 홀, 사이몬, 알.(Hall, Simon, R.) 등, 나노 입자 상에서의 오가노실리카 하이브리드 쉘의 공축합, 형판:
작용화된 코어-쉘 콜로이드로의 직접 합성 경로(Cocondensation of Organosilica Hybrid Shells on Nanoparticle, Templates: A Direct Synthetic Route to Functionalized Core-Shell Colloids), 랭뮤어 ( Langmuir ), 16:1454-1456, 2000]에 기술된 바 있다.
변형된 슈테버 공정(Stober process)에 의해 코어 은 입자 상에 실리카 쉘을 형성하는 방법은 문헌[참조: 마티제비(Matijevi) 등, 콜로이드 및 계면 과학 잡지( Journal of Colloid and Interface Science ), 제221권, 제1판, 2000년 1월 1일, Pages 133-136]에 보고된 바 있다. 위의 보고자들은 또한 문헌[참조: 콜로이드 및 표면 A: 물리화학적 및 공학적 측면( Colloids and Surfaces A: Physicochemical and Engineering Aspects ), 제81권, 1993년 12월 13일, Pages 153-159]에서 부톡시화티탄(IV)의 가수분해에 의해 무정형 티타니아로 피복된 구리(II)계 탄산염의 구형 입자를 형성하는 방법에 대해서도 보고한 바 있다. 위의 문헌에서, 위의 보고자들은 실험 조건을 변경시킴으로써 쉘의 두께를 어떻게 변화시킬 수 있는지를 입증하였다. 백색 안료(증백제)는 단분산된 실리카 입자를 티타니아로 피복함으로써 제조하였다. 이러한 분말의 은폐율을 입자 직경, 티타니아 쉘의 두께 및 하소 온도의 함수로서 평가하였다[참조: 마티제비 등, 콜로이드 및 계면 과학 잡지, 제156호, 제1판, 1993년 3월 1일, Pages 56-65].
콜로이드성 베마이트(AlOOH) 로드는 문헌[참조: 판 브루겐(van Bruggen), M.P.B., 조절 가능한 종횡비를 갖는 콜로이드성 코어-쉘 로드의 제조방법 및 특성(Preparation and Properties of Colloidal Core-Shell Rods with Adjustable Aspect Ratios), 랭뮤어 ( Langmuir ), 14:2245-2255, 1998]에 기술되어 있는 바와 같 은, 실리카 쉘을 포함하는 로드를 제조하기 위한 코어로서 사용되었다.
형광 분자를 실리카 "나노버블(nanobubbles)"로 캡슐화시키는 방법은 문헌[참조: 마카로바, 올가 브이.(Makarova, Olga V.) 등, 나노 입자에 형광성 프로브를 흡수 및 캡슐화시키는 방법(Adsorption and Encapsulation of Fluorescent Probes in Nanoparticles), J. Phys . Chem . B, 103:9080-9084, 1999]에서 보고된 바 있다. 부그논, 필립(Bugnon, Philippe)은 문헌[참조: 부그논, 필립, 안료의 표면 처리(Surface treatment of pigments). 무기 물질을 사용한 처리(Treatment with inorganic materials), 유기 피복 기술의 진보( Progress in Organic Coatings ), 29: 39-43, 1996)]에서 안료를 무기 물질로 처리하는 신규한 방법을 보고한 바 있다. 미크라주딘(Mikrajuddin) 등은 문헌[참조: 미크라주딘 등, 졸-겔법 및 분무 건조법을 조합한 방법을 이용하여 제조한, 실리카 나노 입자 매트릭스 중의 산화아연 양자점의 안정한 광루미네선스(Stable photoluminescence of zinc oxide quantum dots in silica nanoparticles matrix prepared by the combined sol-gel and spray drying method), 응용 물리 잡지( Journal of Applied Physics ), 89:11, 2001]에서 ZnO 콜로이드 상에서 광루미네선스 안정성이 개선된 ZnO/SiO2 나노 복합체에 대해 보고한 바 있다.
분무 건조 방식은 문헌[참조: 빌랄로보스, 길러모 알(Villalobos, Guillermo, R.) 등, 황화아연계 인광체 입자 상의 보호성 실리카 피막(Protective Silica Coatings on Zinc-Sulfide-Based Phosphor Particles), J. Am . Ceram . Soc., 85(8):2128-2130, 2002]에 기술되어 있는 바와 같이 ZnS:Ag 인광체 입자에 15nm 두께의 SiO2 연속 피막을 적용시키는 데 사용되어왔다.
이스칸다르(Iskandar) 등은 에어로졸 분무법으로 마이크로캡슐화된 분말을 제조하는 방법을 보고한 바 있다. 두 가지 유형의 졸 또는 졸-수성 혼합물 전구체 용액을 혼합함으로써 분말을 제조하였다[참조: 이스칸다르, 페리(Iskandar, Ferry) 등, 에어로졸 분무법에 의해 마이크로캡슐화된 분말을 제조하는 방법 및 당해 마이크로캡슐화된 분말의 광학 특성(Preparation of microencapsulated powders by an aerosol spray method and their optical properties), 진보된 분말 기술( Advanced Powder Technol .), 14(3):349-367, 2003]. 이스칸다르 등은 문헌[참조: 나노 입자 졸의 분무 건조에 의해 제조한 나노 구조화된 입자의 형태 제어(Control of the morphology of nanostructured particles prepared by the spray drying of a nanoparticle sol), 제이 콜로이드 계면 과학(J Colloid Interface Sci.), 265(2):296-303, 2003]에서 추가로 실리카 나노 입자 졸을 분무 건조시킴으로써 입자 형태에 영향을 미치는 인자에 대해 기술한 바 있다.
층상화 기술에 의한 층을 이용하여 실리카 피복시키는 방법은 문헌[참조: 둔 후이쥐안(Dun, Huijuan) 등, HPLC 팩킹용 실리카 구 상에서의 다층 지르코니아 나노 입자의 레이어-바이-레이어 자가 에셈블리(Layer-by-Layer Self-Assembly of Multilayer Zirconia Nanoparticles on Silica Spheres for HPLC Packings), Anal , Chem., 76:5016-5023, 2004; 위안 쥔제(Yuan, Junjie) 등, 레이어-바이-레이어 어셈블리를 통해 콜로이드성 나노-실리카 입자로 피복된 유기 안료 입자(Organic Pigment Particles Coated with Colloidal Nano-Silica Particles via Layer-by-Layer Assembly), Chem . Mater ., 17(4):3587-3594, 2005; 촹, 차우-추윈(Chung, Chau-Chyun) 등, Y2O2S:Eu/실리카 코어-쉘 입자의 수성 합성방법(Aqueous Synthesis of Y2O2S:Eu/Silica Core-Shell Particles), J. Am . Ceram . Soc ., 88(5):1341-1344, 2005]에 기술된 바 있다.
졸-겔 및 이종 극성 응고 기술(heterocoagulation techniques)을 이용하여 실리카로 피복된 Y2O2:Eu 적인(적색 인광체) 분말은 문헌[참조: 진, 재-호(Jean, Jau-Ho) 등, 실리카로 피복된 Y2O2S:Eu 적인 분말(Y2O2S:Eu Red Phosphor Powders Coated with Silica), J. Am . Ceram . Soc ., 83(8):1928-1934, 2000]에 기술되어 있다.
빌헬름, 페.(Wilhelm, P.) 등은 문헌[참조: 빌헬름, 페. 등, 제타 전위 측정을 통해 티타니아 나노 입자로 피복된 나노 치수의 실리카의 피복물의 온-라인 트 랙킹(On-line tracking of the coating of nanoscaled silica with titania nanoparticles via zeta-potential measurements), 콜로이드 및 계면 과학 잡지(Journal of Colloid and Interface Science), 293:88-92, 2006]에서 이종 극성 응고 수단을 이용하여 티타니아 나노 입자로 직접 피복시킨 나노 치수의 구형 입자에 대해 보고한 바 있다.
콜로이드성 실리카 입자와 ZnS 유형의 인광체의 표면 사이의 상호작용에 대해서는 문헌[참조: 머리키, 제이.(Merikhi J.) 등, ZnS 유형의 인광체 표면 상에서의 콜로이드성 SiO2 입자의 접착, 콜로이드 및 계면 과학 잡지( Journal of Colloid and Interface Science ), 228:121-126, 2000]에서 연구된 바 있다.
입자 상에서 SiO2 피복물을 수득하기 위해 사용되는 규산나트륨은 문헌[참조: 왕 훙즈(Wang, Hongzhi) 등, 수성 매질 속에서 실리카 피복된 산화아연 입자를 제조하는 데 있어서 고분자 전해질 분산제의 효과(Effect of Polyelectrolyte Dispersants on the Preparation of Silica-Coated Zinc Oxide Particles in Aqueous Media), J. Am . Ceram . Soc ., 85(8):1937-1940, 2002; 미국 특허공보 제2,885,366호; 미국 특허공보 제3,826,670호]에 기술된 바 있다.
실리카 겔의 공급원 및 겔 특성을 제어하는 인자에 대해서는 문헌[참조: 일 러 랄프 케이.(Iler Ralph K.), 실리카의 화학(The Chemistry of Silica), 와일리-인터사이언스 퍼블리케이션(Wiley-Interscience publication), 1979, pp.510-533]에 기재되어 있다. 미국 특허공보 제6,303,290호는 수성 콜로이드성 졸-겔 방법을 통해 제조된 다공성 유리형 매트릭스에 생체 적합성 물질을 캡슐화시키는 방법을 기술하고 있다. 당해 방법은 겔 특성을 조절함으로써 실리카 케이지(cages) 형태에 생체 적합성 물질을 함입시키는 방법을 포함한다.
일본 특허공보 제(평)02-002867호 및 제(평)02-251240호는 유-중-수 에멀젼 속에서 제조한 UV 필터(예: 벤조페논 유도체 또는 디벤조일메탄 유도체)와 실리카를 공침전시킴으로써 제조한 주로 실리카로 이루어진 구형 입자에 대해 기술하고 있다.
미국 특허공보 제6,875,264호는 투명 기판, 당해 기판 위에 위치하는 고굴절률 물질로 이루어진 층, 제1 층 위에 위치하는 저굴절률 물질과 고굴절률 물질로 이루어진 교대층을 포함하는 다층 효과 안료에 대해 기술하고 있다. 고굴절률 물질은 이산화티탄일 수 있고 저굴절률 물질은 이산화규소일 수 있다.
미국 특허공보 제6,090,399호는 다공성 매트릭스를 갖는 금속 산화물 유리에 혼입된 하나 이상의 생물학적 활성 화합물을 포함하는 조절 방출 조성물에 대해 기재하고 있다.
미국 특허공보 제7,001,592호 및 미국 특허공보 제7,037,513호는 첨가제가 졸-겔 캡슐화 활성제로서 일광차단제 또는 비일광차단제를 함유하는 국소용 조성물, 예를 들면 바디-워시(body-wash)에 대해 기재하고 있다. 미국 특허공보 제7,052,913호는 프로드럭(prodrugs)을 생물학적 활성제로 전환시키기 위해 환자에게 투여할 수 있는 반응 중심을 캡슐화한 졸-겔과 같은 생체적합성 매트릭스에 대해 기재하고 있다.
미국 특허공보 제6,303,149호, 제6,238,650호, 제6,468,509호 및 제6,436,375호; 미국 공개특허공보 제2005037087호 및 제2002064541호; 및 국제 공개공보 제WO 00/09652호, 제WO00/72806호, 제WO01/80823호, 제WO03/03497호, 제WO03/039510호, 제WO00/71084호, 제WO05/009604호 및 제WO04/81222호는 졸-겔 마이크로캡슐 및 이의 제조방법에 대해 기재하고 있다. 유럽 특허공보 제0 934 773호 및 미국 특허공보 제6,337,089호는 코어 물질과, 오가노폴리실록산으로 제조한 캡슐벽을 함유하는 마이크로캡슐 및 이의 제조방법에 대해 교시하고 있다. 유럽 특허공보 제0 941 761호 및 미국 특허공보 제6,251,313호도 또한 오가노폴리실록산으로 이루어진 쉘 벽을 지닌 마이크로캡슐의 제조방법에 대해 교시하고 있다. 미국 특허공보 제4,931,362호는 활성의 수 비혼화성 성분을 함유하는 내부 수 비혼화성 액상을 갖는 마이크로캡슐체 또는 마이크로매트릭스체를 형성하는 방법에 대해 기재하고 있다.
민감성 성분을 보호하기 위해 사용할 수 있는 또 다른 매질을 졸-겔 매트릭스 내에 도우핑(doping)시킨다. 당해 방법에 있어서는, 단일체, 입자 또는 기타 형태(예: 박막)를 제조하고, 활성 성분을 졸-겔 매트릭스의 기공에 고정시킨다. 당해 졸-겔 매트릭스는 소량의 활성 성분으로 도우핑시킨다. 당해 방법은 국제 공개공보 제WO98/31333호, 미국 특허공보 제6,495,352호 및 미국 특허공보 제5292801호에서 이용되었다.
어떠한 선행 기술 문헌도 고형의 수 불용성 미립자 물질의 표면에 조악하고 치밀한 층을 형성하고 성장시킬 수 있는 성능을 지니는 금속 산화물 층에 의해 고형의 수 불용성 미립자 물질을 피복하는 방법에 대해 교시하거나 기재한 바 없다.
따라서 수 불용성 미립자 물질상에 금속 산화물 층을 목적하는 두께로 성장시킬 수 있는 수 불용성 미립자 물질을 금속 산화물로 피복시키는 신규한 방법에 대해 광범위하게 인식된 요구가 있으며 당해 방법을 밝혀낼 경우 매우 유리해질 것이다. 또한 금속 산화물 피복층을 통한 활성제의 침출을 감소시킴으로써 주변부로부터 활성제를 분리시키고 따라서 활성제와 관련된 부작용 및 독성을 저하시키며 처치될 장소에 활성제를 조절 방출시키는 데 효율적인 성능을 특징으로 하는 특히 피부학적 또는 농경학적 용도를 위한 조성물에 대한 요구도 있다.
발명의 요약
본 발명은 고형의 수 불용성 미립자 물질 상에 금속 산화물로 이루어진 두껍고 치밀한 피복물을 제공하는 방법의 발견을 근거로 한다. 당해 신규한 방법에 의해 금속 산화물 층을 형성하는 방법은 비가역적이다. 즉, 수 중에 분산시 침식되거나 붕해되지 않는다. 당해 신규한 방법은 고형의 수 불용성 미립자 물질을 수성 매질 속에서 제1 양이온성 첨가제로 처리하여 포지티브한 제타 전위를 갖는 미립자 물질을 수득하고; 금속 산화물 염을 침전시킴으로써 미립자 물질을 피복하고; 피복층을 시효 경화시킴을 포함한다. 당해 피복 및 시효 경화 단계는 1회 내지 수회, 바람직하게는 2회 내지 3회, 가장 바람직하게는 2회 이상 반복 수행할 수 있다. 당해 방법은 이를 테면, 금속 산화물 층의 표면 전하를 변화시켜 반응성화시킴으로써 위에서 기술한 바와 유사한 방식으로 추가의 금속 산화물 층으로 추가로 피복시키기 위해 위에서 형성된 피복물을 양이온성 첨가제로 처리하여 포지티브한 제타 전위를 갖는 피복물을 수득하는 단계; 피복된 미립자 물질을 분리하는 단계; 및 임의로 수득한 피복된 미립자 물질을 세척하고 수성 매질에 재분산시키는 단계와 같은 추가 단계들을 포함할 수도 있다.
본 발명의 신규한 제조방법은 미립자 물질 상에 두꺼운 금속 산화물 피복층(들)을 형성 및 성장시킬 수 있다. 이는 금속 산화물 층을 통해 점차적으로 방출되는 성능을 지니는 활성 성분을 주변부로부터 분리해야 하는 특정 용도에 특히 유리하다. 예시적인 용도에는 피부학적 또는 향장학적 용도 및, 가정용 살균제의 경우 조경학적 또는 농경학적 용도가 있다.
본 발명은 추가로 약제, 향장제 또는 농약과 같은 수 불용성 미립자 물질을 금속 산화물 층으로 피복시켜 활성제 방출에 대한 배리어(barrier)를 제공함으로써 활성제를 조절된 방식으로 처치될 표면에 전달할 수 있다는 사실의 발견을 근거로 한다. 바람직한 피복방법은 활성제를 피복시키지 않은 조성물과 대비하여 활성제가 실질적으로 동일하거나 보다 큰 치료학적 효과를 제공하고 부작용을 감소시키는 피복방법이다.
본 발명의 하나의 양태에 따라,
고형의 수 불용성 미립자 물질을 수성 매질 속에서 양이온성 첨가제와 접촉시켜 포지티브한 제타 전위를 지니는 미립자 물질의 분산액을 수득하는 단계(a);
금속 산화물 염을 미립자 물질의 표면에 침전시켜 당해 표면 위에 금속 산화물 층을 형성함으로써 고형의 수 불용성 미립자 물질을 피복하는 단계(b); 및
당해 피복층을 시효 경화시키는 단계(c)를 포함하여,
고형의 수 불용성 미립자 물질을 금속 산화물로 피복하는 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 양태에 따라, 본원에 기술되어 있는 방법으로 수득한 피복된 미립자 물질이 제공된다.
본 발명의 또 다른 양태에 따라, 각각의 입자가 금속 산화물 층으로 피복된 고형의 수 불용성 피부학적 활성제를 포함하는 다수의 입자 및 담체를 포함하는 국소 투여용 약제학적, 향장학적 또는 약용 향장학적 조성물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 양태에 따라,
- 각각의 입자가 금속 산화물 층으로 피복된 고형의 수 불용성 피부학적 활성제를 포함하는 다수의 입자; 및
- 담체를 포함하고,
부작용이 감소되고 대조용 조성물(여기서 당해 조성물과 대조용 조성물 사이의 차이는 대조용 조성물의 경우 활성제가 피복되지 않았다는 데 있다)과 대비하여 적어도 필수적으로는 치료학적 효과가 동일한 국소 투여용 조성물이 제공된다.
본 발명의 추가의 양태에 따라, 본원에 기술되어 있는 약제학적, 향장학적 또는 약용 향장학적 조성물을 환자의 체표면에 국소 투여함을 포함하여 환자의 체표면 상태를 치료하는 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 추가의 양태에 따라, 본원에 기술되어 있는 방법으로 제조한 피복된 미립자 물질을 포함하는 조성물을 환자의 체표면에 국소 투여함을 포함하여 환자의 체표면 상태를 치료하는 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 추가의 양태에 따라, 피부 또는 점막에 국소 투여하기 위한 의약을 제조하기 위한 금속 산화물 층으로 피복된 고형의 수 불용성 국소용 피부학적 활성제로서의 피복된 미립자 물질의 용도가 제공된다.
본 발명의 또 다른 추가의 양태에 따라, 피부 또는 점막에 국소 투여하기 위한 의약을 제조하기 위한 국소용 피부학적 활성제로서의 본 발명의 방법에 따라 수득한 피복된 미립자 물질의 용도가 제공된다.
본 발명의 또 다른 추가의 양태에 따라, 금속 산화물 층으로 피복된 고형의 수 불용성 미립자 물질을 살균제로서 포함하는 세균 방제용 조성물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 추가의 양태에 따라, 본 발명의 방법에 따라 수득한 피복된 미립자 물질을 살균제로서 포함하는 세균 방제용 조성물이 제공된다.
도 1a 및 도 1b는 실시예 1에 따라, 실리카로 피복되기 전(a)과 피복된 후(b)의 벤조일 퍼옥사이드의 원자간력 현미경 사진(Atomic Force Microscope picture)을 도시한 것이다.
도 2a 내지 도 2d는 실시예 5에 따라, 실리카로 피복되기 전(a & c)과 피복된 후(b & d)의 비펜트린의 고해상도 주사 전자 현미경 사진(High Resolution Scanning Electron Microscope picture)을 도시한 것이다.
도 3a 및 도 3b는 실시예 4에 따라, 실리카로 피복되기 전(a)과 피복된 후(b)의 브로모-벤질의 투과 전자 현미경 사진(Transmission Electron Microscope picture)을 도시한 것이다.
발명의 상세한 설명
본 발명은,
고형의 수 불용성 미립자 물질을 수성 매질 속에서 양이온성 첨가제와 접촉시켜 포지티브한 제타 전위를 지니는 미립자 물질의 분산액을 수득하는 단계(a);
금속 산화물 염을 미립자 물질의 표면에 침전시켜 당해 표면 위에 금속 산화물 층을 형성함으로써 고형의 수 불용성 미립자 물질을 피복하는 단계(b); 및
당해 피복층을 시효 경화시키는 단계(c)를 포함하여,
고형의 수 불용성 미립자 물질을 금속 산화물로 피복하는 방법에 관한 것이다.
본원에서 사용된 용어, "고형의 수 불용성 미립자 물질"은 실온(20℃)에서 물 중에서의 용해도가 1중량% 이하, 통상적으로는 0.5중량% 이하, 종종 0.1중량% 이하인 고형 물질을 의미한다.
"고형의 수 불용성 미립자 물질"은 본 발명의 방법에 의해 수득된 입자의 "코어"를 구성한다. 고형의 수 불용성 미립자 물질은 이를 테면, D90(하기 정의 참조)이 바람직하게는 0.3 내지 50μm의 범위인 미분의 형태로 물 중에서 현탁될 수 있는 서브디비젼(subdivision)의 상태로 존재하는 것이 바람직하다. 이러한 미립자 물질은 계면활성제의 존재 또는 부재하에서 교반에 의해 수성 시스템 내에서 용이하게 현탁될 수 있다.
본 발명에 있어서, 용어, "고형의 수 불용성 미립자 물질" 및 "미립자 물질" 은 상호 대체 가능하게 사용될 것이다.
본 발명의 방법의 단계(a)는 추가로 미립자 물질의 입자 크기를 예를 들면, 밀링에 의해 목적하는 입자 크기로 감소시키는 단계를 포함할 수 있다.
코어(즉, 고형의 수 불용성 미립자 물질)은 예를 들면, 로드형, 판형, 타원형, 입방형 또는 구형과 같은 임의의 형태를 지닐 수 있다.
본원에서 인용되는 입자의 크기는 입자의 90%가 소정의 치수(용적에 대해 측정한) 이하를 지니는 것을 의미하는 D90을 지칭한다. 따라서, 예를 들면, 10μm("microns")의 직경을 지니는 것으로 언급된 구형 입자의 경우, 이는 당해 입자가 10 μm의 D90을 지니는 것을 의미한다. D90은 레이저 회절법으로 측정할 수 있다. 구형 이외의 형태를 지니는 입자의 경우, D90은 대다수 입자의 평균 직경을 의미한다.
구형의 코어의 경우, 평균 직경은 0.3 내지 90μm, 바람직하게는 0.3 내지 50μm, 더욱 바람직하게는 1 내지 50μm, 더 더욱 바람직하게는 5 내지 30μm의 범위일 수 있다.
일반적으로 입방형 코어 또는 입방형과 유사한 형태의 코어의 경우 한면의 평균 크기는 0.3 내지 80μm, 바람직하게는 0.3 내지 40μm, 더욱 바람직하게는 0.8 내지 40μm, 더 더욱 바람직하게는 4 내지 15μm의 범위일 수 있다.
로드형, 타원형 및 판형 코어의 경우 최장 치수(최장축의 치수)는 통상적으로는 10 내지 100μm, 바람직하게는 15 내지 50μm의 범위이고 최소 치수는 통상적으로는 0.5 내지 20μm, 더욱 바람직하게는 2 내지 10μm의 범위이다.
본원에서 사용된 바와 같이 다른 언급이 없는 한 용어, "입자" 는 금속 산화물로 피복된 미립자 물질을 지칭한다.
본 발명의 방법에 의해 수득된 입자의 일부는 종종 고형의 수 불용성 미립자 물질로 이루어진 2개 이상의 근원 입자로부터 형성될 수 있으며 따라서 종종 금속 산화물 영역에 의해 서로 분리되어 있는 하나 이상의 코어들을 포함할 수 있다는 점이 인정된다.
코어는 유기 물질 또는 무기 물질일 수 있다. 바람직하게는 코어는 금속 산화물이 아닌 물질로 이루어져 있다.
입자의 총 중량을 기준으로 하여 고형의 수 불용성 미립자 물질(코어 물질)의 중량은 50 내지 97중량%의 범위일 수 있다. 코어 물질은 결정형, 무정형 또는 이들이 배합된 형태일 수 있다. 코어 물질은 향장학적, 약제학적 또는 농약적 활성 성분일 수 있다.
바람직하게는 본 발명의 방법은 금속 산화물 염을 침전시키는 단계 및 이어서 시효 경화 처리하는 단계 중의 하나 이상의 단계에 피복된 미립자 물질을 적용함을 포함한다.
보다 강성이 큰 피복물을 수득하기 위해서는 상기한 방법[단계(c) 후]으로 수득한 입자를 최초로 형성된 금속 산화물 층 상에 추가의 금속 산화물을 침전시키는 추가의 임의 공정 단계에 적용시킬 수 있다. 이러한 추가 공정은 또한 단계(c)와 유사한 시효 경화 단계를 포함할 수도 있다. 추가로 추가 공정의 침전 단계는 또한 상기한 단계(a)에서 사용된 것과 동일하거나 상이할 수 있는 양이온성 첨가제를 가함으로써 포지티브한 제타 전위가 피복층(즉, 금속 산화물 피복층)에 형성되는 상기한 단계(a)와 유사한 단계를 포함할 수도 있다. 추가 공정 단계는 1회, 2회, 3회 또는 수회 반복 수행할 수 있다.
본 발명의 바람직한 양태에 따라 단계(c)는 시효 경화 후에 피복된 미립자 물질을 수성 분산 매질로부터 분리하는 단계 및 임의로 수득한 피복된 미립자 물질을 헹구고 수성 매질에 재분산시킴을 추가로 포함한다.
또한 본 발명의 바람직한 양태에 따라 단계(c)는 피복된 미립자 물질을 수성 매질에 재분산시킨 후 제2 양이온성 첨가제를 가하여 포지티브한 제타 전위를 지니는 피복층을 제공함을 추가로 포함한다.
또는 추가 공정 단계는 양이온성 첨가제를 첨가하지 않고 수행할 수도 있다. 이러한 경우 당해 공정은 바람직하게는,
고형의 수 불용성 미립자 물질을 수성 매질 속에서 제1 양이온성 첨가제와 접촉시켜 포지티브한 제타 전위를 지니는 미립자 물질의 분산액을 수득하는 단계(a);
금속 산화물 염을 미립자 물질의 표면에 침전시켜 당해 표면 위에 금속 산화물 층을 형성함으로써 고형의 수 불용성 미립자 물질을 피복하는 단계(b);
당해 피복층을 시효 경화시켜 제1 피복된 미립자 물질을 수득하는 단계(c);
금속 산화물 염을 미립자 물질의 표면에 침전시켜 당해 표면 위에 금속 산화물 층을 형성함으로써 제1 피복된 미립자 물질을 피복하는 단계(d); 및
당해 피복층을 시효 경화시켜 제2 피복된 미립자 물질을 수득하는 단계(e)를 포함한다.
당해 공정은 추가로,
금속 산화물 염을 미립자 물질의 표면에 침전시켜 당해 표면 위에 금속 산화물 층을 형성함으로써 제2 피복된 미립자 물질을 피복하는 단계(f); 및
당해 피복층을 시효 경화시켜 제3 피복된 미립자 물질을 수득하는 단계(g)를 포함할 수도 있다.
추가 공정 단계에서 양이온성 첨가제의 부재시 단계(a)에서의 포지티브 제타 전위는 바람직하게는 +150mV 이하, 더욱 바람직하게는 +60mV 내지 +130mV의 범위이다. 시효 경화 후에 피복된 미립자 물질의 제타 전위는 -60mV 내지 0mV의 범위일 수 있다.
추가 공정 단계에서 정전기적 상호작용에 의해 추가의 금속 산화물 층을 침착시키고 또한 금속 산화물(예: 실리카) 층의 두께를 조절하기 위해 제2 양이온성 첨가제를 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명의 바람직한 양태에 따라 본 발명의 공정은,
고형의 수 불용성 미립자 물질을 수성 매질 속에서 제1 양이온성 첨가제와 접촉시켜 포지티브한 제타 전위를 지니는 미립자 물질의 분산액을 수득하는 단계(a);
금속 산화물 염을 미립자 물질의 표면에 침전시켜 당해 표면 위에 금속 산화물 층을 형성함으로써 고형의 수 불용성 미립자 물질을 피복하는 단계(b);
당해 피복층을 시효 경화시켜 제1 피복된 미립자 물질을 수득하는 단계(c);
제1 피복된 미립자 물질을 수성 매질 속에서 제2 양이온성 첨가제와 접촉시켜 포지티브한 제타 전위를 지니는 제1 피복된 미립자 물질의 분산액을 수득하고 당해 분산액을 단계(b) 및 단계(c)를 통해 추가로 가공처리하여 추가로 가공처리된 피복된 미립자 물질을 수득하는 단계(d)를 포함한다.
당해 공정은 단계(d)에서 수득한 피복된 미립자 물질을 또 다른 단계(d)를 통해 가공 처리하는 단계를 추가로 포함할 수도 있다.
바람직하게는 피복된 미립자 물질과 제2 양이온성 첨가제를 혼합하는데 가장 바람직하게는 당해 혼합 공정은 강력한 교반(예: 1000 rpm 이상의 혼합기 속도)하에서 수행한다.
당해 공정의 단계(a)에서 사용된 제1 양이온성 첨가제는 후술되는 바와 같이 미립자 물질의 제타 전위를 증가시키고 또한 습윤제로서 제공됨으로써 미립자 물질의 분산액이 각각의 코어 입자가 개별적으로 수성 매질에 현탁되어 있는 개별적인 코어 입자로서 제공되도록 하는 이중효과를 지닌다.
미립자 물질의 표면이 반응성이거나 금속 산화물 층과 결합을 이루어야 한다는 점이 중요하다.
단계(a)의 목적은 미립자 물질이 금속 산화물 층의 결합에 대해 반응성을 나타내도록 양이온성 첨가제를 사용함으로써 미립자 물질의 제타 전위를 변화시키는 것이다.
입자의 코어 물질을 제조하기 위해 미립자 물질은 당해 미립자 물질이 침전된 금속 산화물 염에 결합될 수 있도록 제1 양이온성 첨가제로 적당히 피복시켜야 한다. 당해 미립자 물질은 예를 들면 양이온성 계면활성제 또는 양이온성 중합체의 용액과 혼합시킴으로써 제1 양이온성 첨가제와 접촉시킨다. 양이온성 계면활성제는 미립자 물질의 표면에 흡수시에 특히 효과적이고 미립자 물질의 포지티브한 제타 전위(바람직하게는, 0 mV 초과, +150 mV 이하의 범위, 더욱 바람직하게는 +60mV 내지 +130mV의 범위)를 제공하기에 충분한 양으로 사용해야 할 필요가 있다.
양이온성 첨가제의 단일층이 바람직하나 피복물이 반드시 연속상이어야 할 필요는 없다. 적어도 양이온성 첨가제의 스팟(spots)이 존재하는 것으로 충분하다. 그러면 이들 스팟은 금속 산화물 층의 결합을 위한 앵커(anchors)로서 제공될 것이다. 이들 앵커점이 코어 표면에 사실상 균일하게 분포함으로써 금속 산화물 층이 적층됨에 따라 금속 산화물 층이 코어에 브릿징(bridging)되고 강하게 결합되는 것이 바람직하다.
바람직하게는 당해 공정은 단계(d)를 1회 또는 2회, 가장 바람직하게는 1회 추가로 반복 수행함을 포함한다.
하나의 바람직한 양태에 따르면 제1 양이온성 첨가제와 제2 양이온성 첨가제는 동일하다.
또 다른 바람직한 양태에 따르면 제1 양이온성 첨가제와 제2 양이온성 첨가제는 상이하다.
가장 바람직하게는 제1 양이온성 첨가제는 계면활성제이고 제2 양이온성 첨가제는 양이온성 중합체이다.
본 발명의 바람직한 양태에 따르면 단계(c)는 시효 경화 후에 피복된 미립자 물질을 수성 분산 매질로부터 분리하는 단계 및 임의로 수득된 피복된 미립자 물질을 헹구고 수성 매질에 재분산시키는 단계를 추가로 포함한다.
바람직하게는 피복된 미립자 물질은 예를 들면 수성 매질의 여과, 원심분리, 투석 또는 증발과 같은 방법으로 분리할 수 있다.
또한 본 발명의 바람직한 양태에 따르면 단계(b)는 단계(a)에서 수득한 분산액을 금속 산화물 염이 미립자 물질의 표면에 침전되어 당해 표면상에 피복층을 제공하도록 하는 조건하에서 금속 산화물 염과 접촉시킴을 포함한다.
추가로 본 발명의 바람직한 양태에 따르면 단계(b)는 7 내지 11의 pH값을 제공하도록 금속 산화물 염을 가하고 1 내지 3(더욱 바람직하게는 약 2)의 pH값을 제공하도록 산성화시킴을 포함한다.
더욱 바람직하게는 단계(b)는 pH값이 8 내지 10에 도달하도록 금속 산화물 염을 가하고 pH값이 1 내지 3(더욱 바람직하게는 약 2)으로 제공되도록 산성화시킴 을 포함한다.
미립자 물질이 산성 화합물인 경우 pH값이 7 내지 8에 도달하도록 금속 산화물 염을 가하고 pH값이 1 내지 3으로 제공되도록 산성화시키는 것이 바람직할 수 있다.
바람직하게는 단계(b)는 단계(a)에서 수득한 분산액의 pH를 금속 산화물 염을 가하기 전에 5.5 내지 8 범위의 값으로 더욱 바람직하게는 금속 산화물 염을 가하기 전에 7 내지 8 범위의 값으로 조절함을 추가로 포함한다.
분산액의 pH를 5.5 내지 8 범위의 값으로 조절하는 목적은 포지티브하게 하전된 미립자 물질에 결합될 네가티브하게 하전된 금속 산화물 종을 형성함으로써 금속 산화물 층을 미립자 물질의 표면에 결합시킬 수 있도록 하기 위해서이다. 또한 당해 pH 범위에서 보다 작은 입자를 희생시켜 보다 큰 개별적인 금속 산화물 입자를 성장시킴으로써 미립자 물질의 표면에 치밀한 금속 산화물 층을 형성하는 것이 바람직하다.
본 발명의 바람직한 양태에 따르면 단계(b)는 적어도 1 내지 3회(즉, 1회, 2회 또는 3회) 추가로 반복 수행한다. 가장 바람직하게는 단계(b)는 1회 추가로 반복 수행한다.
본 발명의 바람직한 양태에 따르면 단계(a)에서 포지티브한 제타 전위는 +150mV 이하(+150mV 또는 그 미만, 즉 0 초과 +150mV 이하, 더욱 바람직하게는 +60mV 내지 +130 mV의 범위)이다.
본 발명의 바람직한 양태에 따르면 단계(d)에서 포지티브한 제타 전위는 +150mV 이하(+150mV 또는 그 미만, 즉 0 초과 +150mV 이하, 더욱 바람직하게는 +5mV 내지 +130 mV의 범위, 가장 바람직하게는 +10mV 내지 +100mV의 범위)이다.
단계(c)에서의 시효 경화는 강화되고 치밀한 금속 산화물 층을 수득하기 위해 결정적인 공정이다.
본 발명의 바람직한 양태에 따르면 단계(c)는 pH를 6.5 내지 9.5 범위의 값으로 바람직하게는 7.5 내지 8.5 범위의 값으로 증가시키고 당해 pH 범위에서 12시간 이상의 기간 동안 현탁액(분산액)을 이를 테면 교반에 의해 혼합함을 포함한다. 바람직하게는 교반은 12 내지 72시간 동안 더욱 바람직하게는 20시간 이상(예를 들면, 20 내지 72시간) 동안 더 더욱 바람직하게는 36 내지 72시간, 가장 바람직하게는 40 내지 50시간 동안 수행한다.
교반은 200 내지 500rpm의 범위로 완만하게 수행하는 것이 바람직하다.
시효 경화의 완료는 반복적으로 수행된 희석시 일정한 제타 전위가 측정되는 것으로부터 확인할 수 있다. 또한 시효 경화의 완료시 여과를 수행하기 용이할 것이며(형성된 경질 금속 산화물 층으로 인하여), 수득된 케이크는 수성 매질 속에서 용이하게 재분산되어 입자의 분산액을 형성할 것이다.
이론으로 제한하는 것은 아니나 6.5 내지 9.5(바람직하게는 7.5 내지 8.5)의 pH 범위에서 보다 작은 입자를 희생시켜 금속 산화물이 침전되는 동안 형성되는 보다 큰 금속 산화물 입자(즉, 형성된 금속 산화물 층 중의 금속 산화물 나노 입자)가 우선적으로 성장[오스트발트 - 리페닝 메카니즘 ( Ostwald - Ripening mechanism)에 의해]하는 것으로 간주된다.
단계(c)에서 시효 경화시키는 목적은 강화된 치밀한 금속 산화물 층을 수득함으로써 금속 산화물 층을 코어 물질 상에서 성장시킬 수 있도록 하기 위해서이다.
침전시 금속 산화물 염은 세척시 붕해 또는 침식되거나 기계적 교반에 의해 붕해 또는 침식될 수 있는 금속 산화물 겔 층을 형성하기 때문에 시효 경화 단계의 부재하에서는 보다 얇고 보다 유연한 금속 산화물 층이 수득될 것이다. 추가의 금속 산화물 층(들)로 추가로 피복시킴으로써 금속 산화물 층을 추가로 성장시키기 위해서는 시효 경화 단계가 필요하다.
시효 경화 단계는 4 내지 90℃의 온도, 바람직하게는 15 내지 60℃의 온도에서 수행할 수 있으며 가장 바람직하게는 시효 경화 단계는 20 내지 40℃에서 수행한다.
이와 같이 반복 수행된 피복 및 시효 경화 단계는 또한 보다 두껍고 보다 강한 금속 산화물 층의 성장을 가능토록 한다.
본원에서 사용된 용어, "금속 산화물 층"은 단일 공정 단계의 생성물 및 초기 피복된 입자가 상기한 바와 같은 임의의 추가 공정 단계들에 의해 추가로 가공처리되는 공정의 생성물을 둘 다 포함한다.
바람직하게는 단계(a)에서 포지티브한 제타 전위는 +150mV 이하, 더욱 바람직하게는 +60 mV 내지 130 mV의 범위이다. 단계(d)에서 바람직한 제타 전위는 +150mV 이하, 더욱 바람직하게는 +5mV 내지 +130mV의 범위, 가장 바람직하게는 +10mV 내지 +100mV의 범위이다. 이것이 추가의 임의의 공정 단계들에서도 또한 바람직한 제타 전위이다.
수 불용성 미립자 물질은 약제학적, 향장학적 또는 농약적 활성 성분일 수 있다.
바람직하게는 수 불용성 미립자 물질은 피부학적 활성제이다.
바람직하게는 피부학적 활성제는 항진균제, 항균제, 소염제, 항소양제, 건선 치료제 및 여드름 치료제로부터 선택된다. 피부학적 제제는 또한 임의의 상기한 성분들의 배합물일 수 있다.
항균제는 정균제 또는 살균제일 수 있다.
피부학적 활성제는 예를 들면 항진균제(예: 케토코나졸), 정균제(예: 메트로인다졸 또는 에리트로마이신), 항균제(예: 박시트라신), 코르티코스테로이드(예: 모메타손 푸로에이트, 메틸프레드니솔론 아세포네이트 , 프레드니카베이트, 트리암시놀론 아세토나이드, 플루오시노나이드, 데속시메타손, 베타손 발레레이트 또는 모메타손 푸로에이트), 항소양제(예: 도세핀 하이드로클로라이드), 여드름 치료제(예: 벤조일 퍼옥사이드, 아젤라산) 및 레티노이드[예: 트레티노인(레티노산) 또는 아다팔렌]일 수 있다.
더욱 바람직하게는, 여드름 치료제는 벤조일 퍼옥사이드, 레티노이드 및 이들의 혼합물로부터 선택된다.
가장 바람직하게는, 여드름 치료제는 벤조일 퍼옥사이드이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 양태에 따르면, 미립자 물질은 살균제이다.
살균제는, 예를 들면, 제초제, 살충제, 살진균제 및 이들의 혼합물일 수 있다.
제초제는 티오카바메이트 제초제, 할로아세트아닐리드 제초제, 니트로아닐린 제초제 및 이들의 혼합물로부터 선택될 수도 있다.
살충제는, 예를 들면, 유기인 살충제, 피레트로이드 살충제, 네오니코티노이드 살충제 및 이들의 혼합물일 수 있다.
살균제는 예를 들면 티오카바메이트 제초제(예: 부티레이트, 사이클로에이트, 몰리네이트 또는 버놀레이트); 할로아세트아닐리드 제초제(예: 아세토클로르, 메톨라클로르, 알라클로르, 부타클로르 또는 프로파클로르); 니트로아닐린 제초제(예: 트리플루랄린); 유기인 살충제(예: 파라티온, 말라티온 또는 포노포스); 피레트로이드 살충제(예: 비펜트린, 페르메트린, λ-사이할로트린, 델타메트린, 트랄로메트린, 사이퍼메트린 또는 테플루트린); 카바메이트 살충제(예: 알디캅); 네오니코티노이드 살충제(예: 이미다클로프리드 또는 티아메톡삼); 및 살진균제(예: 아족 시스트로빈, 크레속심-메틸, 에폭시코나졸, 캅탄, 폴펫, 만코젭, 카벤다짐, 클로로탈로닐, 펜프로피딘 또는 테부코나졸)일 수 있다.
바람직하게는 금속 산화물은 실리카, 티타니아, 알루미나, 지르코니아, ZnO 및 이들의 혼합물로부터 선택된다. 가장 바람직하게는 금속 산화물은 실리카이다.
금속 산화물 염은 바람직하게는 알칼리 금속 산화물 염이다.
본 발명의 바람직한 양태에 따르면 금속 산화물 염은 규산나트륨, 규산칼륨, 알루민산나트륨, 알루민산칼륨, 티탄산나트륨, 티탄산칼륨, 지르콘산나트륨, 지르콘산칼륨 및 이들의 혼합물로부터 선택된다. 가장 바람직하게는 금속 산화물 염은 규산염이다.
또한 본 발명의 바람직한 양태에 따르면 양이온성 첨가제(즉, 제1 양이온성 첨가제 및/또는 제2 양이온성 첨가제)는 양이온성 계면활성제, 양이온성 중합체 및 이들의 혼합물로부터 선택된다. 가장 바람직하게는 제1 양이온성 첨가제는 양이온성 계면활성제이고 제2 양이온성 첨가제는 양이온성 중합체이다.
제1 양이온성 첨가제는 바람직하게는 양이온성 계면활성제이다.
바람직하게는 양이온성 계면활성제는 모노알킬 4급 암모늄 염, 디알킬 4급 암모늄 염 및 이들의 혼합물로부터 선택된다.
바람직하게는 모노알킬 4급 암모늄 염은 벤제토늄 클로라이드, 벤즈알코늄 클로라이드, 세틸트리메틸암모늄 클로라이드(CTAC), 세틸트리메틸암모늄 브로마이드(CTAB), 라우릴트리메틸암모늄 클로라이드, 스테아릴트리메틸암모늄 클로라이드, 세틸피리디늄 클로라이드 및 이들의 혼합물로부터 선택된다.
가장 바람직하게는 모노알킬 4급 암모늄 염은 세틸트리메틸암모늄 클로라이드이다.
바람직하게는 디알킬 4급 암모늄 화합물은 디스테아릴디메틸암모늄 클로라이드이다.
사용 가능한 추가의 양이온성 계면활성제는 본원에서 전체가 참고로 인용된 문헌[참조: 존 에이. 웨닝거(John A. Wenninger) 등(편집자), 국제 향장 성분 사전 및 핸드북( International Cosmetic Ingredient Dictionary and Handbook ) (제8판, 2000), 제2권, pp.1140-1147, 향장품, 세면용품 및 향수 협회(The Cosmetic, Toiletry, and Fragrance Association)에서 출판]에 기재되어 있다.
바람직하게는 수 불용성 미립자 물질에 대한 제1 양이온성 첨가제의 중량비는 1:1000 내지 1:10의 범위, 더욱 바람직하게는 1:200 내지 1:50의 범위, 가장 바람직하게는 약 1:100이다.
제2 양이온성 첨가제는 양이온성 중합체, 양이온성 계면활성제 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 양이온성 계면활성제는 위에서 기술한 바와 같다.
본 발명의 바람직한 양태에 따르면 제2 양이온성 첨가제는 양이온성 중합체이다.
바람직하게는 제1 피복된 미립자 물질에 대한 제2 양이온성 첨가제의 중량비는 1:1000 내지 1:10의 범위, 더욱 바람직하게는 1:200 내지 1:50의 범위, 가장 바람직하게는 약 1:100이다.
바람직하게는 추가로 가공 처리된 피복된 미립자 물질(예: 제2 피복된 미립자 물질)에 대한 제2 양이온성 첨가제의 중량비는 1:1000 내지 1:10의 범위, 더욱 바람직하게는 1:200 내지 1:50의 범위, 가장 바람직하게는 약 1:100이다.
바람직하게는 양이온성 중합체(제1 양이온성 첨가제 또는 제2 양이온성 첨가제)는 폴리(에틸렌이민)(PEI), 폴리(디메틸디알릴암모늄 클로라이드)(PDAC), 폴리 (아크릴아미드-코-디알릴디메틸암모늄 클로라이드)(폴리쿼터늄-7), 폴리(알릴아민 하이드로클로라이드)(PAH), 키토산, 폴리리신 및 이들의 혼합물로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 바람직한 양태에 따르면 제2 양이온성 첨가제는 콜로이드성 알루미나, 콜로이드성 시리아(CeO2), 콜로이드성 알루미나 피복된 실리카 [예: 루독스 씨엘(Ludox CL), 시그마-알드리치사(Sigma-Aldrich)] 및 이들의 혼합물로부터 선택된다.
제2 양이온성 첨가제는 상기한 바와 같이 포지티브한 전하를 갖는 콜로이드성 금속 산화물[예: 콜로이드성 알루미나, 콜로이드성 시리아(CeO2), 콜로이드성 알루미나 피복된 실리카 또는 이들의 혼합물]일 수 있다.
또한 본 발명의 바람직한 양태에 따르면 당해 공정은 수득된 피복된 미립자 물질을 건조시키는 단계를 추가로 포함한다.
또한 본 발명의 바람직한 양태에 따르면 건조 단계는 분무 건조, 동결 건조, 오븐 건조, 진공 건조 및 유동화 베드로부터 선택된 방법으로 수행한다.
또한 본 발명의 바람직한 양태에 따르면 본 발명의 공정은 피복된 미립자 물 질의 표면을 화학적으로 개질시키는 단계를 추가로 포함한다.
표면의 화학적 개질은 바람직하게는 금속 산화물 표면을 유기 그룹, 바람직하게는 소수성 그룹으로 개질시킴을 포함한다.
바람직하게는 본 발명의 공정은 소수성 그룹을 금속 산화물 층의 표면에 결합시키는 단계를 포함한다.
소수성 그룹은 예를 들면 알킬 실란, 디알킬 실란, 트리알킬 실란(여기서 당해 알킬 그룹은 하나 이상의 불소 원자로 추가로 치환될 수 있다). 아릴 실란 (예: 벤질 실란 또는 페닐 실란), 디아릴 실란 또는 트리아릴 실란일 수 있다.
또한 본 발명의 바람직한 양태에 따르면 화학적 표면 개질은 모노할로트리알킬 실란(예: 클로로트리메틸실란), 디할로디알킬 실란(예: 디클로로디메틸 실란), 트리할로알킬 실란(예: 트리클로로메틸실란), 모노알콕시트리알킬 실란(예: 메톡시 트리메틸 실란), 디알콕시디알킬 실란(예: 디메톡시디메틸실란), 트리알콕시알킬 실란(예: 트리메톡시메틸실란), 아릴트리할로실란(예: 페닐트리클로로실란), 디아릴디할로실란(예: 디페닐디클로로실란), 트리아릴할로실란(예: 트리페닐클로로실란), 아릴트리알콕시실란(예: 페닐트리메톡시실란), 디아릴디알콕시실란(예: 디페닐디메톡시실란), 트리아릴알콕시실란(예: 트리페닐메톡시실란) 및 이들의 혼합물 로부터 선택된 전구체와 금속 산화물 층의 표면상에 있는 실란올 그룹을 반응시킴을 포함한다.
바람직하게는 알킬 그룹의 탄소수는 1 내지 18개, 더욱 바람직하게는 1 내지 6개이다. 가장 바람직하게는 알킬은 메틸이다. 알킬 그룹은 하나 이상의 불소 원자로 치환될 수 있다. 바람직하게는 알콕시 그룹의 탄소수는 1 내지 6개, 더욱 바람직하게는 1 내지 2개이다.
할로 그룹은 예를 들면 클로로, 브로모, 요오도, 플루오로일 수 있다. 가장 바람직하게는 할로 그룹은 클로로 및 브로모이다.
아릴은 바람직하게는 페닐 또는 벤질이다.
전구체는 금속 산화물 층의 표면에 있는 실란올 그룹과 반응하여 실옥산 결합을 형성한다.
소수성 그룹을 금속 산화물 층의 표면에 결합시키는 공정은 건조된 피복된 미립자 물질을 상기한 전구체와 반응시킴으로써 수행할 수 있다. 소수성 그룹을 금속에 결합시키는 공정은 다음과 같이 수행할 수 있다: 피복된 미립자 물질의 건조된 분말을 유기 용매(예: 톨루엔)에 현탁시킨다.
위에 나열된 것들로부터의 전구체(소수성화제)(예: 디메틸디클로로실란)를 임의로 할로겐 스케빈저(scavenger)(예: 트리알킬 아민 또는 트리에탄올 아민)의 존재하에서 유기 상(혼합물)에 가한다. 유기 혼합물을 적어도 약 24시간 동안 환류시켜 금속 산화물 층의 표면에 있는 실란올 그룹에 소수성 그룹을 결합시킴으로써 금속 산화물 층을 소수성 그룹으로 커버링시킨다.
바람직하게는 미립자 물질은 상기한 바와 같은 살균제이고 상기한 금속 산화물은 실리카이며 상기한 금속 산화물 표면은 상기한 바와 같은 전구체, 바람직하게는 디알킬디할로 실란, 가장 바람직하게는 디메틸디클로로 실란을 사용하여 개질시킨다.
가장 바람직하게는 살충제(네오니코티노이드 살충제)는 이미다클로프리드 또는 티아메톡삼이다.
추가로 본 발명의 바람직한 양태에 따르면 수득된 금속 산화물 피복층의 폭(두께)은 0.3 μm 이상, 바람직하게는 0.3 내지 10 μm이다.
금속 산화물 층의 폭은 예를 들면 투과 전자 현미경(Transmission Electron Microscope) 또는 공촛점 현미경(Confocal Microscope)을 사용하여 측정할 수 있는데 입자의 원형 횡단면에서 최소폭[여기서 폭은 입자의 표면(즉, 금속 산화물 표 면)으로부터 코어-금속 산화물 계면까지의 최단거리로서 측정된다]은 0.3 μm 이상이다.
상기한 바와 같이 단계(d)는 1회 이상 추가로 반복 수행할 수 있다.
따라서 예를 들면, 당해 공정의 단계(d)가 1회 반복 수행되는 경우 당해 공정은 바람직하게는 다음과 같은 단계들을 포함한다:
고형의 수 불용성 미립자 물질을 수성 매질 속에서 제1 양이온성 첨가제와 접촉시켜 포지티브한 제타 전위를 지니는 미립자 물질의 분산액을 수득하는 단계(a);
금속 산화물 염을 미립자 물질의 표면에 침전시켜 당해 표면 위에 금속 산화물 층을 형성함으로써 고형의 수 불용성 미립자 물질을 피복하는 단계(b);
당해 피복층을 시효 경화시켜 제1 피복된 미립자 물질을 수득하는 단계(c);
제1 피복된 미립자 물질을 수성 매질 속에서 제2 양이온성 첨가제와 접촉시켜 포지티브한 제타 전위를 지니는 제1 피복된 미립자 물질의 분산액을 수득하는 단계(d);
금속 산화물 염을 미립자 물질의 표면에 침전시켜 당해 표면 위에 금속 산화물 층을 형성함으로써 제1 피복된 미립자 물질을 피복하는 단계(e);
당해 피복층을 시효 경화시켜 제2 피복된 미립자 물질을 수득하는 단계(f);
금속 산화물 염을 제2 피복된 미립자 물질의 표면에 침전시켜 당해 표면 위 에 금속 산화물 층을 형성함으로써 고형의 수 불용성 미립자 물질을 피복하는 단계(g); 및
당해 피복층을 시효 경화시켜 제3 피복된 미립자 물질을 수득하는 단계(h).
바람직한 양태에 따르면, 본 발명의 공정은 다음과 같은 단계들을 포함한다:
고형의 수 불용성 미립자 물질을 수성 매질 속에서 제1 양이온성 첨가제와 접촉시켜 포지티브한 제타 전위를 지니는 미립자 물질의 분산액을 수득하는 단계(a);
금속 산화물 염을 미립자 물질의 표면에 침전시켜 당해 표면 위에 금속 산화물 층을 형성함으로써 고형의 수 불용성 미립자 물질을 피복하는 단계(b)(여기서, 당해 피복 공정은, 바람직하게는, pH 값이 7 내지 11에 도달하도록 금속 산화물 염을 가하고, pH 값이 1 내지 3으로 되도록 산성화시킴을 포함하며, 당해 피복 공정은 1회 추가로 반복 수행한다);
피복된 미립자 물질을 수성 분산 매질로부터 분리하고 수득된 피복된 활성 성분을 헹구고 수성 매질에 재분산시키는 단계(c);
당해 피복층을 시효 경화시켜 제1 피복된 미립자 물질을 수득하는 단계(d); 및
제1 피복된 미립자 물질을 수성 매질 속에서 제2 양이온성 첨가제와 접촉시켜 포지티브한 제타 전위를 지니는 제1 피복된 미립자 물질의 분산액을 수득하고 당해 분산액을 단계(b) 내지 단계(d)를 통해 추가로 가공처리하여 추가로 가공처리 된 피복된 미립자 물질을 수득하는 단계(e).
바람직하게는 단계(b) 내지 단계(d)는 1회 또는 2회 추가로 가공처리되며 더욱 바람직하게는 2회 추가로 가공처리된다[즉, 단계(b) 내지 단계(d)는 총 3회 가공처리된다].
더욱 바람직하게는 단계(b)는 pH 값이 8 내지 10에 도달하도록 금속 산화물 염을 가하고 pH 값이 1 내지 3이 되도록 산성화시킴을 포함하며 당해 피복 공정은 1회 추가로 반복 수행한다.
산성 화합물과 같은 특정 활성제의 경우 pH 값이 7 내지 8에 도달하도록 금속 염을 가하고 pH 값이 1 내지 3이 되도록 산성화시키며 당해 피복 공정은 1회 추가로 반복 수행하는 것이 바람직할 수 있다.
단계(b)는 추가로 단계(a)에서 수득한 분산액의 pH를 피복 전에 5.5 내지 8의 값으로 조절함을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명은 추가로 본원에 기술된 방법으로 수득한 피복된 미립자 물질에 관한 것이다.
본 발명의 바람직한 양태에 따르면 입자(피복된 미립자 물질)의 직경은 0.5 내지 100 μm이다. 더욱 바람직하게는 당해 입자의 직경은 1 내지 50 μm의 범위, 가장 바람직하게는 5 내지 30 μm의 범위이다.
당해 입자는 향장품 또는 의약품용으로 유용할 수 있다.
당해 입자는 또한 농경 산업 분야 또는 중합체 산업 분야에서도 사용할 수 있다.
당해 입자는 활성 성분이 주변 환경으로부터 일시적으로 또는 영구적으로 분리되어야 하는 모든 용도에 유용할 수 있다.
본 발명의 입자는 금속 산화물 층과 코어 물질(즉, 수 불용성 미립자 물질)이 별개의 영역으로 이루어져 있다는 점이 인정된다. 당해 입자는 바람직하게는, 코어 물질이 실질적으로 금속 산화물을 실질적으로 함유하지 않는다는 점이 특징이며 또한 금속 산화물 층이 이를 테면 수 불용성 미립자 물질의 입자 분산액(0.1 μm 이하의 나노 치수 범위로) 또는 수 불용성 미립자 물질의 분자상 분산액으로서 상기한 코어 물질을 실질적으로 함유하지 않는다는 점이 특징이다. 따라서 본 발명의 바람직한 양태에 따르면 금속 산화물 층은 코어 물질(분자 또는 나노 치수의 입자로서)을 실질적으로 함유하지 않는다. 상기 문맥에서 용어, "실질적으로 함유하 지 않는"은 코어 물질의 분자의 농도 또는 코어 물질의 나노 치수의 입자의 농도가 금속 산화물에 비해 무시할 정도임을 의미한다. 이와 유사하게 "코어 물질은 실질적으로 금속 산화물을 함유하지 않는다"는 표현은 코어 내에 있는 금속 산화물의 농도가 코어 물질에 비해 무시할 정도임을 의미한다.
본 발명은 또한 금속 산화물 층으로 피복된 고형의 수 불용성 피부학적 활성제를 포함하는 다수의 입자와 담체를 포함하는 국소 투여용 약제학적, 향장학적 또는 약용 향장학적 조성물에 관한 것이기도 하다.
상기한 담체는 향장학적 또는 약제학적으로 허용되는 담체일 수 있다. 피복된 피부학적 활성제는 바람직하게는 담체에 분산되어 있다.
피복된 피부학적 활성제는 담체 또는 희석제에 용이하게 분산되거나 현탁될 수 있다.
임의의 적합한 혼합기를 사용하여 간소하게 혼합하거나 담체만으로도 효과적인 분산액을 제공하기에 충분하다. 경우에 따라 피복된 입자를 담체 중에서 신속하고 효과적으로 혼합시키기 위해 고전단력을 적용할 수도 있다.
당해 입자는 바람직하게는 담체에 분산시키는 경우 비침출성이며 가장 바람 직하게는 수계 담체 내에서 비침출성이다.
용어 "비침출성"은 실온(20℃)에서 1시간 동안 또는 일정한 상태의 농도가 수득될 때까지 완만하게 교반시에 미립자 물질(활성제)이 입자로부터 수계 담체로 침출되는 양이 1중량% 이하(여기서 상기 값은 수성 담체 내에서의 활성제의 농도에 관한 것이다) 바람직하게는 0.5중량% 이하, 가장 바람직하게는 0.1중량% 이하임을 의미한다. 가장 바람직하게는 수계 담체로의 침출은 물에 관한 것이다.
본 발명의 금속 산화물 피복물은 고형의 수 불용성 미립자 물질을 이를 둘러싼 매질로부터 분리하고 처리될 표면에 적용시에 여전히 미립자 물질을 방출할 수 있기 때문에 매우 유리하다.
바람직하게는 피부학적 활성제는 항진균제, 항균제, 소염제, 항소양제, 건선 치료제, 여드름 치료제 및 이들의 혼합물로부터 선택된다.
바람직하게는 여드름 치료제는 벤조일 퍼옥사이드, 레티노이드 및 이들의 혼합물로부터 선택된다.
바람직하게는 레티노이드는 레티노산 또는 아다팔렌이다.
가장 바람직하게는 여드름 치료제는 벤조일 퍼옥사이드이다.
벤조일 퍼옥사이드(BPO)는 금속 산화물로 피복시키기에 특히 바람직한 화합물이다. BPO를 피복하는 목적은 다음의 이점 중의 적어도 하나를 제공하기 위한 것이다: a) BPO 결정에 대한 피부 과민증 감소, b) 국소 제형 내에서 BPO로 인한 부작용의 상당한 감소, c) 계면활성제의 부재하에 수용액 내에서의 BPO 결정의 분산능 증가, d) BPO 결정이 피부에 직접 접촉하는 것 방지, e) 연마 후에 BPO의 결정이 추가로 성장하는 것 방지, f) BPO의 안정성 증가, g) 제형 내에서의 다른 성분들과의 양호한 혼화성 제공 및 h) BPO를 피부에 서방출하는 메카니즘 제공.
본 발명의 바람직한 양태에 따르면 금속 산화물은 실리카, 티타니아, 알루미나, 지르코니아, ZnO 및 이들의 혼합물로부터 선택된다. 가장 바람직하게는 금속 산화물은 실리카이다.
추가로 본 발명의 바람직한 양태에 따르면 피복된 미립자 물질의 입자의 표면적은 20 내지 400 m2/g, 바람직하게는 50 내지 250 m2/g, 가장 바람직하게는 80 내지 180 m2/g이다.
추가로 본 발명의 바람직한 양태에 따르면 고형의 수 불용성 미립자 물질에 대한 금속 산화물의 중량비는 3:97 내지 50:50의 범위이다. 고형의 수 불용성 미립자 물질에 대한 금속 산화물 층의 중량비는 또한 5:95 내지 50:50, 10:90 내지 50:50, 5:95 내지 30:70 또는 10:90 내지 30:70의 범위일 수 있다.
또한 본 발명의 바람직한 양태에 따르면 고형의 수 불용성 미립자 물질에 대한 금속 산화물의 중량비는 10:90 내지 20:80의 범위이다.
또한 본 발명의 바람직한 양태에 따르면 입자(피복된 미립자 물질)의 직경은 0.5 내지 100 μm이다.
추가로 본 발명의 바람직한 양태에 따르면 금속 산화물 층의 두께는 0.3 내지 10 μm의 범위이다.
본 발명은 또한,
- 각각의 입자가 금속 산화물 층으로 피복된 고형의 수 불용성 피부학적 활성제를 포함하는 다수의 입자; 및
- 담체를 포함하고,
부작용이 감소되고 대조용 조성물(여기서 당해 조성물과 대조용 조성물 사이의 차이는 대조용 조성물의 경우 활성제가 피복되지 않았다는 데 있다)과 대비하여 적어도 필수적으로는 치료학적 효과가 동일한 국소 투여용 조성물에 관한 것이다.
당해 조성물 내에서의 피복된 고형의 수 불용성 피부학적 활성제의 농도는 대조용 조성물 내에서의 피부학적 활성제의 농도와 동일하거나 동일하지 않을 수 있다.
본원에서 사용된 용어, "치료학적 효과"는 하나 이상의 피부 상태를 치료하거나 예방하거나 처치하는 데 치료학적 이점을 제공하는 것을 의미한다. 따라서 용어, "치료학적 효과"는 본원에서 광의적으로 사용된 것이며 또한 예방 효과를 포함하는 것이다.
용어, "치료학적 효과"는 또한 피부의 감염 진행, 건선, 소양증 등과 같은 환자의 체표면 질환 또는 질병과 관련된 활동을 길항하거나 억제함으로써 증상을 주관적으로 완화시키거나 임상의 또는 기타 적격자에 의해 인지되는 객관적으로 확인 가능한 개선점을 제공하는 것을 의미한다.
당해 조성물에서의 활성제의 양은 목적하는 치료학적 효과를 제공하기에 치료학적으로 효과적인 양, 즉 바람직하지 않은 부작용(예를 들면 독성, 과민증 또는 알러지 반응)없이 의도하는 목적을 달성하기에 효과적인 양이어야 한다.
본 발명의 바람직한 양태에 따르면 담체는 향장학적 또는 약제학적 담체이 다.
담체는 연고, 크림, 로션, 오일, 에멀젼, 겔, 페이스트, 밀크, 에어로졸, 분말, 발포체 또는 워시(wash)의 형태일 수 있다. 가장 바람직하게는 담체는 겔 또는 크림, 더욱 바람직하게는 수-중-유 크림의 형태로 존재한다. 가장 바람직하게는 분산상(즉, 담체)은 수계이고, 분산 매질로서 물을 포함한다.
추가로 본 발명의 바람직한 양태에 따르면 당해 조성물은 여드름, 감염, 염증, 소양증, 건선, 지루(seborrhea), 접촉성 피부염, 주사(rosasea) 및 이들이 조합된 상태로부터 선택된 질환 또는 상태를 치료하기 위한 것이다.
추가로 본 발명의 바람직한 양태에 따르면 피부학적 제제는 항진균제, 항균제, 소염제, 항소양제, 건선 치료제 및 여드름 치료제로부터 선택된다.
항진균제, 항균제, 소염제, 항소양제, 건선 치료제 및 여드름 치료제는 본원에서 상기한 바와 같을 수 있다.
가장 바람직하게는 피부학적 활성제는 여드름 치료제이다.
추가로 본 발명의 바람직한 양태에 따르면 여드름 치료제는 벤조일 퍼옥사이 드, 레티노이드 및 이들의 혼합물로부터 선택된다.
가장 바람직하게는 여드름 치료제는 벤조일 퍼옥사이드이다.
본 발명의 바람직한 양태에 따르면 여드름 치료제는 벤조일 퍼옥사이드이고 부작용은 과민증, 홍반, 얼얼함, 스케일링, 건조감 및 이들이 조합된 상태이다.
본 발명의 바람직한 양태에 따르면 피부학적 제제는 벤조일 퍼옥사이드이고, 부작용은 과민증, 홍반, 스케일링, 건조감 및 얼얼함이다.
추가로 본 발명의 바람직한 양태에 따르면 피부학적 제제는 P. 애크니(프로피오니박테리움 애크니)의 콜로니(colony) 감소로 입증되는 치료학적 효과를 제공하는 여드름 치료제이다.
추가로 본 발명의 바람직한 양태에 따르면 치료학적 효과는 처치된 환자의 90% 이상에게서 P. 애크니가 0.5 로그값 이상의 콜로니 감소를 나타내는 것이다.
추가로 본 발명의 바람직한 양태에 따르면 치료학적 효과는 처치된 환자의 60% 이상에게서 P. 애크니가 1 로그값 이상의 콜로니 감소를 나타내는 것이다. 더욱 바람직하게는 치료학적 효과는 치료된 환자의 80% 이상에게서 P. 애크니가 1 로 그값 이상의 콜로니 감소를 나타내는 것이다.
바람직하게는 상기한 P. 애크니의 콜로니 감소는 치료하고 2주 이내에 발생한다.
바람직하게는 상기한 P. 애크니의 콜로니 감소는 치료하고 4주 이내에 발생한다.
가장 바람직하게는 여드름 치료제는 벤조일 퍼옥사이드이다.
추가로 본 발명의 바람직한 양태에 따르면 여드름 치료제는 벤조일 퍼옥사이드이고 치료학적 효과는 상기한 바와 같으며 부작용은 과민증, 홍반, 스케일링, 건조감 및 얼얼함이다.
본 발명의 바람직한 양태에 따르면 금속 산화물은 실리카, 티타니아, 알루미나, 지르코니아, ZnO 및 이들의 혼합물로부터 선택된다.
추가로 본 발명의 바람직한 양태에 따르면 고형의 수 불용성 피부학적 활성제에 대한 금속 산화물의 중량비는 3:97 내지 50:50의 범위이다. 고형의 수 불용성 피부학적 활성제에 대한 금속 산화물 층의 중량비는 또한 5:95 내지 50:50, 10:90 내지 50:50, 5:95 내지 30:70 또는 10:90 내지 30:70의 범위일 수 있다.
추가로 본 발명의 바람직한 양태에 따르면 고형의 수 불용성 미립자 물질에 대한 금속 산화물의 중량비는 10:90 내지 20:80의 범위이다.
추가로 본 발명의 바람직한 양태에 따르면 입자의 직경은 0.5 내지 100 μm이다. 바람직하게는 입자의 직경은 0.8 내지 100 μm, 더욱 바람직하게는 1 내지 50 μm, 가장 바람직하게는 5 내지 30 μm이다.
추가로 본 발명의 바람직한 양태에 따르면 금속 산화물 층의 두께는 0.3 내지 10 μm의 범위이다. 더욱 바람직하게는 0.3 내지 3 μm의 범위, 더 더욱 바람직하게는 0.3 내지 1 μm의 범위이다. 금속 산화물 층의 두께는 또한 0.5 내지 3 μm의 범위, 가장 바람직하게는 0.5 내지 2 μm의 범위이다.
본 발명의 바람직한 양태에 따르면 담체는 연고, 크림, 로션, 오일, 에멀젼, 겔, 페이스트, 밀크, 에어로졸, 분말, 발포체 또는 워시의 형태로 존재한다.
본 발명은 또한 본원에 기술된 조성물을 체표면에 국소 투여함을 포함하여 환자의 체표면 상태를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본원에 기술된 방법으로 수득한 피복된 미립자 물질을 포함하는 조성물을 체표면에 국소 투여함을 포함하여 환자의 체표면 상태를 치료하는 방법에 관한 것이다.
바람직하게는 환자는 포유 동물이고 가장 바람직하게는 포유 동물은 사람이다.
본원에서 사용된 용어, "처치" 또는 "치료"는 피부 또는 점막과 같은 환자의 체표면과 관련된 상태(질환 또는 질병)의 모든 치료를 포함하고 질환 또는 질병의 억제(즉, 질환 또는 질병의 진행 중지), 질환 또는 질병의 완화(즉, 질환 또는 질병의 퇴행 야기) 또는 질환에 의해 야기되는 상태(즉, 질환의 증세)의 완화를 포함한다. 특정 질환 또는 질병을 치료하기 위해 사용될 수 있는 피부학적 제제의 농도는 전체가 본원에서 참고로 인용, 문헌[참조: 더 머크 인텍스(The Merck index), 화학 물질, 약물 및 생물학적 물질의 백과사전(an encyclopedia of chemical, drugs, and biologicals); 미국 뉴 저지주 라웨이(Rahway, NJ); 머크 앤드 캄파니(Merck & Co); 1989]에 기술되어 있는 바와 같다.
개별적인 필요성은 가변적일 수 있으나 당해 조성물의 유효량의 최적 범위는 당업계의 기술 내에서 결정한다. 일반적으로 당업자에 의해 조절될 수 있는 약제학적 조성물의 유효량을 제공하는 데 필요한 투여량은 환자의 연령, 건강 상태, 신체 상태, 체중, 질환 또는 질병의 유형 및 중증도, 치료 빈도수, 동반 치료(존재하는 경우)의 특성 및 목적하는 효과(들)의 특성 및 범주에 따라 가변적일 것이다.
본 발명의 바람직한 양태에 따르면 환자의 체표면은 피부 또는 점막이다.
본 발명의 바람직한 양태에 따르면 금속 산화물 층은 국소 적용(투여) 후에 미립자 물질을 방출한다.
바람직하게는 피복된 미립자 물질은 표면적이 20 내지 400 m2/g, 바람직하게는 50 내지 250 m2/g, 가장 바람직하게는 80 내지 180 m2/g의 범위인 것이 특징이다.
바람직하게는 수 불용성 미립자 물질은 본원에서 상기한 바와 같은 피부학적 활성제, 더욱 바람직하게는 여드름 치료제이고 가장 바람직하게는 수 불용성 미립자 물질은 벤조일 퍼옥사이드이다.
또 다른 바람직한 양태에 따르면 고형의 수 불용성 미립자 물질은 레티노이드이다.
이론으로 한정하고자 하는 것은 아니나 벤조일 퍼옥사이드는 피부에서 이용 가능한 지질에 의한 추출에 의해 입자로부터 금속 산화물 피복층을 통해 방출되는 것으로 추측된다. 피부에 적용시 피부의 지질은 금속 산화물 층을 통해 확산되고 코어 내에 존재하는 벤조일 퍼옥사이드를 추출하는 것으로 추측된다. 기타 피부학적 제제는 입자로부터 유사하게 방출될 수 있다.
본 발명은 추가로 피부 또는 점막에 국소 투여하기 위한 의약을 제조하기 위한 금속 산화물 층으로 피복된 고형의 수 불용성 국소용 피부학적 활성제로서의 피복된 미립자 물질의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 피부 또는 점막에 국소 투여하기 위한 의약을 제조하기 위한 국소용 피부학적 활성제로서의 본원에서 기술된 방법에 따라 수득한 피복된 미립자 물질의 용도에 관한 것이다.
국소 투여는 바람직하게는 여드름, 건선, 지루, 주사, 접촉성 피부염, 감염, 염증, 소양증 및 이들이 조합된 상태로부터 선택된 질환 또는 질병을 치료하기 위한 것이다.
본 발명은 또한 금속 산화물 층으로 피복된 고형의 수 불용성 미립자 물질을 살균제로서 포함하는 세균 방제용 조성물에 관한 것이다.
또한 본 발명은 본원에 기술된 방법으로 수득한 피복된 미립자 물질을 살균제로서 포함하는 세균 방제용 조성물에 관한 것이다.
살균제를 금속 산화물 층으로 피복하는 것은 매우 유리하다. 살균제를 금속 산화물로 피복하게 된 동기는 피복되지 않은 생성물에 비해 거의 모든 범주에서 독성을 감소시킨다는 데 있다. 기타 특성을 위해 사용할 수도 있는 피복물은 또한 유사하게 잔여 방제 기간을 연장(작용 기간을 연장)시키고 약해(phytotoxicity)를 감소시키며 휘발을 저지한다. 수년 동안 당국에서는 심각한 환경오염으로 인하여 살균제의 사용을 제한해왔다. 들판에서 사용되는 살균제의 양을 감소시키는 한가지 방법은 당해 살균제를 캡슐화(피복)하고 당해 살균제가 토양으로 방출되는 것을 조절하는 것이다. 이러한 경우 생물학적 효능은 동일하면서도 환경적인 유해성은 감소된 상태로 보다 소량의 살균제를 장기간 동안 사용할 수 있을 것이다. 살균제를 실리카로 피복하는 것의 추가의 가치는 대부분의 토양이 다량의 실리카를 함유하기 때문에 실리카를 환경을 이용하여 채택할 수 있다는 완전한 허용성에 있다.
당해 조성물은 식물 또는 토양을 처치하는 데 사용할 수도 있다.
본 발명의 바람직한 양태에 따르면 당해 조성물은 작물 보호시 사용하기 위한 것이다.
살균제는 예를 들면 제초제, 살충제, 살진균제 및 이들의 혼합물일 수 있다.
제초제는 티오카바메이트 제초제, 할로아세트아닐리드 제초제, 니트로아닐린 제초제 및 이들의 혼합물로부터 선택될 수 있다.
살충제는 예를 들면 유기인 살충제, 카바메이트 살충제, 피레트로이드 살충제, 네오니코티노이드 살충제 및 이들의 혼합물일 수 있다.
살균제는 예를 들면 티오카바메이트 제초제(예: 부티레이트, 사이클로에이트, 몰리네이트 또는 버놀레이트); 할로아세트아닐리드 제초제(예: 아세토클로르, 메톨라클로르, 알라클로르, 부타클로르 또는 프로파클로르); 니트로아닐린 제초제(예: 트리플루랄린); 유기인 살충제(예: 파라티온, 말라티온 또는 포노포스); 피레트로이드 살충제(예: 비펜트린, 페르메트린, λ-사이할로트린, 델타메트린, 트랄로메트린, 사이퍼메트린 또는 테플루트린); 카바메이트 살충제(예: 알디캅); 네오니코티노이드 살충제(예: 이미다클로프리드 또는 티아메톡삼); 및 살진균제(예: 아족시스트로빈, 크레속심-메틸, 에폭시코나졸, 캅탄, 폴펫, 만코젭, 카벤다짐, 클로로탈로닐, 펜프로피딘 또는 테부코나졸)일 수 있다.
더욱 바람직하게는 살균제는 이미다클로프리드, 티아메톡삼, 비펜트린, 알디 캅 및 이들의 혼합물로부터 선택된 살충제이다.
추가로 본 발명의 바람직한 양태에 따르면, 금속 산화물은 실리카, 티타니아, 알루미나, 지르코니아, ZnO 및 이들의 혼합물로부터 선택된다.
추가로 본 발명의 바람직한 양태에 따르면 고형의 수 불용성 미립자 물질에 대한 금속 산화물의 중량비는 3:97 내지 50:50의 범위이다.
추가로 본 발명의 바람직한 양태에 따르면 고형의 수 불용성 미립자 물질에 대한 금속 산화물의 중량비는 10:90 내지 20:80의 범위이다.
추가로 본 발명의 바람직한 양태에 따르면 입자의 직경은 0.5 내지 100 μm이다.
추가로 본 발명의 바람직한 양태에 따르면 금속 산화물 층의 두께는 0.3 내지 10 μm이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 양태에 따르면 당해 조성물은 금속 산화물 층의 표면에 결합된 유기 그룹, 바람직하게는 소수성 그룹을 추가로 포함한다.
바람직하게는 소수성 그룹은 알킬 실란, 디알킬 실란, 트리알킬 실란(여기서 이러한 알킬 그룹은 하나 이상의 불소 원자로 추가로 치환될 수 있다), 아릴 실란(예: 벤질 실란 또는 페닐 실란), 디아릴 실란, 트리아릴 실란 및 이들의 혼합물로부터 선택된다.
알킬 및 아릴 그룹의 정의는 본 발명의 공정과 관련하여 상기한 바와 같다.
금속 산화물 층의 표면에 소수성 그룹을 결합시키는 목적은 입자에 대한 수분 침투율을 조절(즉, 저지)하고 이로써 살균제가 입자로부터 방출되는 것을 조절하는 데 있다. 금속 산화물 층의 표면을 소수성 그룹으로 개질시키게 되면 살균제에 대한 필요성이 상충되는 방식으로 입자로부터 살균제가 목적하는 비율로 방출되는 것을 조절할 수 있다.
바람직하게는 살충제는 이미다클로프리드이다. 더욱 바람직하게는 살충제는 이미다클로프리드이고, 알킬 실란 또는 디알킬 실란은 메틸 실란 또는 디메틸 실란이다.
특정 용도에 사용할 수 있는 살균제의 양은 각국의 농경부에서 발행된 가이드라인에서 발견할 수 있다.
바람직하게는 상기한 바와 같은 세균 방제용 조성물은 추가로 담체를 포함할 수 있으며 이러한 경우 피복된 수 불용성 미립자 물질은 담체에 분산된 상태로 존재한다.
이와 같이 본 발명의 금속 산화물로 피복된 살균제는 그 자체로 사용할 수 있거나 고체, 반고체 또는 액체 분산 가능한 담체 비히클 및/또는 기타 공지된 혼화성 활성제(예: 경우에 따라, 살균제, 비료, 성장 조절제 등)와 혼합된 형태 또는 이로부터 즉시 사용 가능하도록 제조한 특정 용도용 특정 투여 제제(예: 액제, 에멀젼제, 현탁제, 산제, 페이스트제, 발포제, 정제, 중합체성 쉬이트, 에어로졸제 등)의 형태로 사용할 수 있다.
금속 산화물 층으로 피복된 살균제로서의 고형의 수 불용성 미립자 물질로 이루어진 입자는 본 발명의 공정과 관련하여 본원에서 상기한 바와 같은 추가의 특징에 의해 특징화될 수 있다.
하기 실시예에 있어서, 용액에 관한 모든 % 값은 (w/w)에 관한 것이다.
분산액에 관한 모든 % 값은 (w/w)에 관한 것이다.
하기 실시예에서 사용된 모든 용액은 소정의 성분의 수용액을 지칭한다.
실시예 1: BPO 결정의 피복(삼중/이중 피복)
A. 밀링 단계
BPO 75% 습윤성 케이크(75% BPO와 25% 물) (벤조일 퍼옥사이드) USP 등급[이탈리아 파케미아(Farchemia)] 3000g을 칭량하였다. 0.25% CTAC(세틸트리메틸암모늄 클로라이드) 8250g의 용액을 인라인 고전단 시스템[이카 레이버 파일럿(IKA LABOR PILOT)]에 가하였다. 인라인 시스템을 13700rpm에서 작동시키면서 CTAC 용액을 기계적 교반기(900 rpm)로 교반시켰다. BPO 습윤성 케이크를 용기에 서서히 가하였다. 밀링 공정은 d0.9<40 μm [말번 입도분석기(Malvern Mastersizer) 2000]의 BPO 결정 크기에서 정지시켰다. 포지티브한 표면 전하(+114.9mV의 ξ 전위)를 지니는 고체 20.5%를 포함하는 분산액의 중량은 11300g이었다.
B. 제1 피복 단계
밀링 단계 후의 분산액을 기계적 교반기로 교반시키면서 18L 용량의 용기로 이동시켰다. 5M NaOH 용액을 사용하여 분산액의 pH를 7.5로 조절하였다. 4% 규산나트륨 용액을 서서히 가하여 10.00의 pH를 수득하였다. 이어서 1M HCl 용액을 가함으로써 pH를 2로 감소시켰다. 4% 규산나트륨 용액을 가하여 10의 pH를 수득하고 이 어서 1M HCl을 사용하여 2의 pH로 산성화시킴으로써 제2 피복 단계를 수행하였다. 분산액의 pH를 5M NaOH 용액을 사용하여 8.58로 조절하였다. 피복 후의 ξ 전위(제타 전위)는 (-37.0) mV이었고 고체 함량은 16.67%이었으며 이들 중에서 BPO 검정물(HPLC에 의한)은 16.00%이었다.
C. 시효 경화 단계
실리카로 피복된 BPO 분산액을 시효 경화시키기 위해 실온에서 45시간 동안 교반시키면서 유지시켰다. 24시간 후에, 5M NaOH 용액을 사용하여 pH를 8.0으로 조절하였다.
D. 세척 단계
부흐너 여과기(buchner funnel) 상에서 여과시킴으로써 분리 및 세척을 수행하였다. 케이크를 RO[역삼투성(Reverse Osmosis)] 물을 사용하여 5회 세척하였다. 전체습윤성 케이크의 중량은 4200g이었다. 케이크를 RO 물 1800g에 분산시켜 실리카로 피복된 분산액 6000g을 수득하였다.
E. 폴리양이온의 첨가
5 M NaOH 분산액 9g을 사용하여 pH를 8.35로 조절하였다. 0.5% 폴리쿼터늄-7 [폴리(아크릴아미드-코-디알릴디메틸암모늄 클로라이드)] 4000g을 강력한 교반하에서 BPO 분산액에 가하였다. ξ 전위는 +24.7mV이었고, BPO 검정물은 -21.39%이었 다.
F. 제2 피복
4% 규산나트륨 용액을 분산액에 서서히 가하여 10의 pH를 수득하였다. 1M HCl 용액을 가하여, 2의 pH를 수득하였다. 제2 분획의 4% 규산나트륨 용액을 가하여, 10의 pH를 수득하였다. 1M HCl을 가하여 2의 pH를 수득하였다. 5M NaOH 용액을 사용하여 분산액의 pH를 8.5로 조절하였다. 제2 피복 단계를 수행한 후의 ξ 전위는 (-20.7)mV이었다.
G. 시효 경화
실리카로 피복된 BPO 분산액을 시효 경화를 위해 실온에서 교반하에 44시간 동안 유지시켰다. 24시간 후에 5M NaOH 용액을 사용하여 pH를 8.4로 재조절하였다. 시효 경화 후, pH는 7.2이었고 ξ 전위는 (-24.2)mV이었다.
H. 세척
세척은 단계(D)에서와 동일한 방식으로 수행하였다.
I. 반대 전하 중합체의 첨가
5 M NaOH 10.9g을 사용하여 분산액의 pH를 8.33으로 조절하였다. 폴리쿼터늄-7[폴리(아크릴아미드-코-디알릴디메틸암모늄 클로라이드)] 용액을 강력한 교반하 에 피복된 BPO 분산액에 가하여 최종 농도가 0.3%로 되도록 하였다. ξ 전위는 +22.9mV이었고, BPO 검정물은 13.00%이었다.
J. 제3 피복
4% 규산나트륨 용액을 분산액에 서서히 가하여 10의 pH를 수득하였다. 1M HCl 용액을 가하여 2의 pH를 수득하였다. 제2 분획의 4% 규산나트륨 용액을 가하여 10의 pH를 수득하였다. 1M HCl을 가하여 2의 pH를 수득하였다. 5M NaOH를 가하여 pH를 8.60으로 조절하였다. 제3 피복 단계를 수행한 후의 ξ 전위는 (-25.7)mV이었다.
K. 세척
세척 단계는 단계(D)에서와 동일한 방식으로 수행하였다.
L. 최종 생성물
RO 물을 사용하여 습윤성 케이크를 분산시켜 BPO 검정물이 18.98%인 피복된 BPO 분산액을 수득하였다.
실시예 2: 폴리양이온의 부재하에서의 BPO 피복
A. 밀링 단계
BPO USP 등급, 습윤성 케이크(75% BPO와 25% 물, 미국 알드리치사)를 0.3% CTAC(세틸트리메틸암모늄 클로라이드) 용액에 가하였다. BPO 입자 크기가 d0.9 <40 μm로 될 때까지 BPO/CTAC 분산액을 밀링시켰다. ξ 전위는 +122.0mV이었다.
B. 제1 피복 단계
5M NaOH 용액을 사용하여 분산액의 pH를 7.2로 조절하였다. 4% 규산나트륨 용액을 BPO 분산액에 서서히 가하여 10의 pH를 수득하였다. 1M HCl 용액을 가함으로써, 분산액의 pH를 2.12로 감소시켰다. 4% 규산나트륨 용액을 가하여 10의 pH를 수득한 후 1M HCl을 사용하여 2의 pH로 산성화시킴으로써 제2 피복 단계를 수행하였다. 5M NaOH 용액을 사용하여 분산액의 pH를 8.15로 조절하였다. 당해 피복 단계를 실시한 후의 ξ 전위는 (-41.6)mV이었다.
C. 시효 경화 및 세척 단계
실리카로 피복된 BPO 분산액을 시효 경화를 위해 실온에서 48시간 동안 교반하에 유지시켰다. 24시간 후에, 5M NaOH 용액을 사용하여 pH를 8.84로 조절하였다. 부흐너 여과기상에서 여과시킴으로써 고체를 분리하고 세척 단계를 수행하였다. RO 물을 사용하여 습윤성 케이크를 5회 세척하였다.
D. 제2 피복
세척한 후에 분산액의 pH를 8.00으로 조절하였다. 4% 규산나트륨 용액을 분 산액에 서서히 가하여 10의 pH를 수득하였다. 1M HCl 용액을 가하여 2의 pH를 수득하였다. 제2 분획의 4% 규산나트륨 용액을 가하여 10의 pH를 수득하였다. 1M HCl을 가하여 2의 pH를 수득하였다. 5M NaOH 용액을 가하여 pH를 8.16으로 조절하였다. 제2 피복 단계를 수행한 후의 ξ 전위는 -30.3mV이었다.
E. 시효 경화 및 세척
실리카로 피복된 BPO 분산액을 시효 경화를 위해 실온에서 교반하에 48시간 동안 유지시켰다. 24시간 후에, 5M NaOH 용액을 사용하여 pH를 8.15로 조절하였다. 세척은 단계(C)에서와 동일한 방식으로 여과함으로써 수행하였다.
F. 제3 피복
4% 규산나트륨 용액을 분산액에 서서히 가하여 10의 pH를 수득하였다. 1M HCl 용액을 가하여 2의 pH를 수득하였다. 제2 분획의 4% 규산나트륨 용액을 가하여 10의 pH를 수득하였다. 1M HCl을 가하여 2의 pH를 수득하였다. 5M NaOH를 사용하여 pH를 8.03으로 조절하였다.
G. 시효 경화 및 세척
시효 경화 기간은 72시간이었고 매 24시간마다 pH를 8로 조절하였다. 분산액을 여과에 의해 분리하였고 RO 물을 사용하여 3회 세척하였다.
H. 최종 생성물
RO 물을 사용하여 피복된 BPO 습윤성 케이크를 분산시켰다. ξ 전위는 -14.6mV이었다.
실시예 3: 벤질 피복(이중 피복)
A. 밀링 단계
벤질(미국 알드리치사) 20g을 0.2% CTAC 용액 180g에 현탁시켜 10% 고체 분산액을 수득하였다. 분산액을 우선 고전단 균질화기를 사용하여 3000 rpm에서 5분 동안 혼합시켰다. 분산액을 M-110Y 마이크로유동화기 프로세서(미세유체공학용)에서 15,000psi하에 1회 통과로 밀링시켰다. 밀링 단계 후의 벤질 입자 크기, d(0.9)=21.83μm이었다. ξ 전위는 +119.7mV이었다.
B. 피복 단계
분산액의 pH를 7.9로 조절하였다. 4% 규산나트륨 용액을 가하여 10의 pH를 수득하였다. 1M HCl 용액을 가하여 2의 pH를 수득하였다. 4% 규산나트륨 용액을 다시 가하여 9.88의 pH를 수득하였다. 1M HCl을 가하여 2의 pH를 수득하였다. 1M NaOH 용액을 사용하여 분산액의 pH를 7.96으로 조절하였다.
C. 시효 경화 단계
분산액을 기계적 교반기로 72시간 동안 교반시켰다. 매 24 시간마다 분산액 의 pH를 8.0을 조절하였다.
D. 분리 및 세척
분리 공정은 원심분리[서발 알씨 5c +(Survall RC 5c plus)]로 수행하였다. 분산액을 원심분리관으로 이동시키고 3000rpm에서 6분동안 분리하였다. TDW(삼중증류수)를 사용하여 습윤성 케이크를 세척하고 이어서 원심분리기에서 다시 분리하였다(3000rpm에서 6분 동안). 습윤성 케이크를 TDW에 분산시켰다.
E. 폴리쿼터늄 -6 첨가
0.1% 폴리쿼터늄-6 140g의 용액을 벤질 분산액에 가하였다. 분산액을 피복 전에 30분 동안 교반하에 유지시켰다.
F. 제2 피복
분산액의 pH를 7.50으로 조절하였다. 4% 규산나트륨 용액을 가하여 10의 pH를 수득하였다. 1M HCl 용액을 가하여 2의 pH를 수득하였다. 교반된 분산액에 4% 규산나트륨 용액을 다시 가하여 10의 pH를 수득하였다. 1M HCl을 가하여 2의 pH를 수득하였다. 1M NaOH 용액을 사용하여 분산액의 pH를 8.11로 조절하였다.
G. 최종 생성물
매 24시간마다 pH를 8로 조정하는 것을 포함하여 40시간 동안의 시효 경화 기간 후에 분산액을 3000rpm에서 6분 동안 원심분리시켰다. 습윤성 케이크를 TDW에 분산시켰다.
실시예 4: 4,4'- 디브로모벤질 피복(삼중 피복)
A. 밀링
4,4'-디브로모벤질(미국 알드리치사) 10g을 0.2% CTAC 90g에 현탁시켰다. 분산액을 우선 응집체를 분산[PT-DA 6045/6]시키면서 3000 rpm에서 5분 동안 고전단 균질화기[폴리트론(Polytron) PT 6100 키네마티카(Kinematica)]를 사용하여 혼합시켰다. 이어서 분산액을 M-110Y 마이크로유동화기 프로세서(미세유체공학용)에서 15,000psi에서 1회 통과로 밀링시켰다.
B. 제1 피복
1M NaOH를 사용하여 pH를 7.85로 조절하였다. 분산액을 기계적 교반기로 교반시켰고, 4% 규산나트륨 용액을 가하여 10의 pH를 수득하였다. 1M HCl 용액을 적가하여 2의 pH를 수득하였다. 4% 규산나트륨 용액을 다시 가하여 10의 pH를 수득하였다. 1M HCl을 가하여 2의 pH를 수득하였다. 1M NaOH 용액을 사용하여 분산액의 pH를 8.02로 조절하였다.
C. 시효 경화 및 세척
분산액을 24시간 동안 교반시킨 후 3000rpm에서 6분 동안 원심분리기로 분리하였다. 습윤성 케이크를 TDW로 세척하였고 3000rpm에서 8분 동안 원심분리기로 다시 분리시켰다. 습윤성 케이크를 TDW에서 현탁시켰다.
D. 폴리쿼터늄 -1 첨가
0.05% 폴리쿼터늄-1 150g의 용액을 준비하고 브로모 벤질 분산액에 가하였다. 분산액을 피복하기 전에 교반하에 30분 동안 유지시켰다.
E. 제2 피복
4% 규산나트륨 용액을 가하여 10의 pH를 수득하고 1M HCl 용액을 가하여 2의 pH를 수득하였다. 4% 규산나트륨 용액을 다시 가하여 10의 pH를 수득하였다. 1M HCl을 가하여 2의 pH를 수득하였다. 시효 경화 단계 전에 1M NaOH를 사용하여 분산액의 pH를 8.14로 조절하였다.
F. 시효 경화 및 세척
분산액을 연속적으로 교반시키면서 24시간 동안 시효 경화시켰다. 이어서 분산액을 원심분리기에서 3000rpm하에 8분 동안 분리하였다. 습윤성 케이크를 TDW로 세척하였고 3000rpm에서 8분 동안 원심분리기로 다시 분리시켰다. 습윤성 케이크를 TDW에 재분산시켰다.
G. 폴리쿼터늄 -1 첨가
0.05% 폴리쿼터늄-1 233.5g의 용액을 준비하고 분산액에 가하였다. 분산액을 피복하기 전에 교반하에 30분 동안 유지시켰다.
H. 제3 피복
4% 규산나트륨 용액을 가하여 10의 pH를 수득하였다. 1M HCl 용액을 가하여 2의 pH를 수득하였다. 4% 규산나트륨 용액을 다시 가하여 10의 pH를 수득하였다. 1M HCl을 가하여 2의 pH를 수득하였다. 시효 경화 단계 전에 1M NaOH 용액을 사용하여 분산액의 pH를 8.14로 조절하였다.
I. 최종 생성물
20시간 동안의 시효 경화 기간 후에 분산액을 3000rpm에서 6분 동안 원심분리시켰다. 습윤성 케이크를 TDW에 재분산시켰다.
실시예 5: 비펜트린 (살충제) 피복
A. 밀링
비펜트린[중국 선전(Shenzhen, China)] 20g을 0.3% CTAC 용액 80g에 분산시켰다. 분산액을 응집체를 분산[PT-DA 6045/6]시키면서 15000 rpm에서 5분 동안 고 전단 균질화기[폴리트론 PT 6100 키네마티카]를 사용하여 밀링시켰다. 밀링 단계 후의 결정 크기는 d(0.9) < 5 μm이었다.
B. 피복
1M NaOH를 사용하여 분산액의 pH를 7.14로 조절하였다. 4% 규산나트륨 용액을 분산액에 가하여 10의 pH를 수득하였다. 1M HCl 용액을 가하여 1.8의 pH를 수득하였다. 또 다른 분획의 4% 규산나트륨을 가하여 10의 pH를 수득하였다. 1M HCl을 가하여 2.2의 pH를 수득하였다. pH를 7로 조정하기 위해 5M NaOH 용액을 가하였다.
C. 시효 경화
분산액을 72시간 동안 시효 경화시켰다. 24시간 후에 pH를 8.2로 조절하였고 48시간의 시효 경화 후에 7.84로 조절하였고 최종적으로 pH를 7.9로 조정하였다. 샘플을 고해상도 SEM으로 분석하였다.
D. 세척
분산액을 6000rpm에서 6분 동안 원심분리기를 사용하여 분리하였고 습윤성 케이크를 TDW로 세척하였다. 분산액을 동일한 조건하에서 다시 한번 원심분리시켰고 습윤성 케이크를 TDW에 재분산시켰다.
실시예 6: 금속 합금(청동 안료)의 피복
A. 양이온성 계면활성제 중의 분산액
황금색을 띄는 청동 플레이크(flakes)
[영국 월스텐홀름 인터내셔날사(Wolstenholme International England)] 25.20g을 0.5% 벤즈알코늄 클로라이드 용액 225.73g 중에서 강력하게 교반시키면서 분산시켰다. ξ 전위는 +60.1mV인 것으로 측정되었다.
B. 제1 피복
4% 규산나트륨 용액 9.3g을 서서히 분산액에 가하여 9의 pH를 수득하였다. 1M HCl 용액 33.8g을 가하여 2.8의 pH를 수득하였다. 4% 규산나트륨 255.22g을 가하여 9의 pH를 수득하였다. 1M HCl을 가하여 1.65의 pH를 수득하였다. 1M NaOH 용액을 사용하여 7.66의 pH로 중화시켰다. 분산액의 ξ 전위는 (-16)mV이었다.
C. 시효 경화 및 세척
24시간 후에 pH를 8로 조정하는 것을 포함하여 48시간 동안 시효 경화시켰고 분산액을 3000rpm에서 6분 동안 원심분리기에서 분리시켰다. 플레이크를 TDW로 세척하였고 동일한 조건하에서 다시 분리시켰다. 케이크를 TDW에 현탁시켰다.
D. PDAC 첨가
0.2% PDAC[코그니스(Cognis)로부터의 게나민(GENAMINE) PDAC] 450g을 상기 한 플레이크에 가했고 ξ 전위는 +37.9mV가 되는 것으로 측정되었다.
E. 제2 피복
4% 규산나트륨 용액 73.05g을 분산액에 서서히 가하여 10의 pH를 수득하였다. 1M HCl 용액 158.8g을 가하여 2.12의 pH를 수득하였다. 4% 규산나트륨 1012.9g을 가하여 10.5의 pH를 수득하였다. 1M HCl 308.1g을 가하여 2.02의 pH를 수득하였다. 5M NaOH 용액을 사용하여 pH를 8.55로 조절하였다. 실리카 피복 후의 ξ 전위는 (-23.8)mV이었다.
F. 시효 경화 및 세척
분산액을 pH를 조절하지 않고 시효 경화를 위해 48시간 동안 유지시키고 여과에 의해 분리하였다. 습윤성 케이크를 RO 물로 3회 세척하였다. 습윤성 케이크를 물에 재현탁시켰다.
G. 제2 PDAC 첨가
0.2% PDAC(상기한 바와 동일한 유형) 용액 1200g을 피복된 청동 플레이크 분산액에 가하였다. ξ 전위는 +29.1mV이었다.
H. 제3 피복
1M HCl 용액을 사용하여 분산액의 pH를 7.70으로 조절하였다. 4% 규산나트륨 용액 295.7g을 가하여 10.2의 pH를 수득하였다. 1M HCl 용액 416.7g을 가하여 1.8의 pH를 수득하였다. 4% 규산나트륨 용액 1390.6g을 가하여 7.80의 pH를 수득하고 1M HCl 335.5g을 가하여 2.40의 pH를 수득하였다. 5M NaOH 용액을 사용하여 pH를 7.15로 조절하였다.
I. 시효 경화 및 세척
pH를 조절하지 않고 72시간 동안 시효 경화시키고, 분산액을 여과에 의해 분리하고, 습윤성 케이크를 RO 물로 3회 세척하였다.
J. 최종 생성물
습윤성 케이크를 120℃에서 3일동안 오븐 내에서 건조시켜 황색의 실리카 캡슐화된 청동 안료 분말을 수득하였다.
실시예 7: 티아메톡삼(살충제)의 피복
A. 밀링 단계
0.3% CTAC 용액 중의 15% 티아메톡삼 분산액을 준비하였다. 분산액을 우선 고전단 균질화기를 사용하여 혼합시키고, 이어서 M-110Y 마이크로유동화기 프로세서(미세유체공학용)에서 15,000psi하에 18분 동안 밀링시켜, d90<5μm의 입자 크기 분포를 수득하였다.
B. 피복 단계
온도가 10℃ 미만인 빙욕 속에서 피복 공정을 수행한다. 10% 규산나트륨 용액을 가하여, 10의 pH를 수득하였다. 5M HCl 용액을 가하여, 2의 pH를 수득하였다. 당해 공정을 10% 규산나트륨과 1M HCl를 사용하여 1회 더 반복 수행하였다. 5M NaOH 용액을 사용하여, 분산액의 pH를 8로 조절하였다.
C. 시효 경화 단계
티아메톡삼 분산액을 시효 경화를 위해 48시간 동안 유지시켰다. 24시간 후에, 1M NaOH 용액을 사용하여 pH를 8로 조정하였다.
D. 건조 단계
분산액은 입구 온도가 250℃이고 출구 온도가 80℃인 회전식 분무기가 장착된 분무 건조기[니로 모바일 마이너(Niro MOBILE MINOR)]를 사용하여 건조시켰다.
실시예 8: 레티노산 피복
A. 밀링 단계
레티노산(중국 선전) 20g을 0.3% CTAC 용액 80g에 현탁시켰다. 분산액을 우선 3000 rpm에서 약 3분 동안 고전단 균질화기를 사용하여 혼합시키고 이어서 M- 110Y 마이크로유동화기 프로세서 속에서 15,000psi하에 15분 동안 밀링시켰다.
B. 제1 피복
분산액의 pH를 3.5로 조절하였다. 4% 규산나트륨 용액을 가하여 7의 pH를 수득하였다. 1M HCl을 가하여 2.0의 pH를 수득하였다. 또 다른 분획의 4% 규산나트륨 용액을 가하여 7.0의 pH를 수득하였다. 1M HCl 용액을 가하여 2의 pH를 수득하였다. 1M NaOH 용액을 사용하여 pH를 6.5로 조절하였다.
C. 시효 경화 및 세척
상기한 실시예들에서와 동일하게 수행한다(48시간 동안 시효 경화 및 여과에 의한 세척).
D. 폴리양이온의 첨가
0.5% 폴리쿼터늄-10의 용액을 실리카로 피복된 레티노산 분산액에 가하였다. ξ 전위는 +15.3이었다.
추가의 단계들은 실시예 1, 섹션 F 내지 L에 기술되어 있는 바와 정확하게 동일하게 수행한다.
M. 건조
분산액을 회전식 분무기가 장착된 분무 건조기(니로 모바일 마이너)(입구 온도 150℃, 출구 온도 60℃) 속에서 건조시켰다.
실시예 9: 피복된 티아메톡삼의 표면 개질
실리카로 피복된 티아메톡삼(실시예 7에 따라 제조된)의 건조 분말을 오븐 속에서 110℃하에 24시간 동안 건조시킨다. 건조 분말을 무수 톨루엔 속에 현탁시켰다. 분산액을 불활성 대기하에서 완만하게 교반시키고 비점으로 가온시켰다. 디메틸디메톡시 실란을 환류 조건하에서 24시간 동안 비등 분산액에 적가하였다. 환류시킨 후 분말을 여과에 의해 분리하고 메탄올로 2회 및 헥산으로 1회 세척하였다. 습윤성 분말을 오븐 내에서 수시간 동안 건조시켰다. 생성물은 고도로 소수성이고 물로의 침출은 감소될 것이다.
실시예 10
배경:
프로피오니박테리움 애크니(P. 애크니)는 정상 피부에서 발견된 가장 보편적인 그램-포지티브형 미호기성 유기체이다. 고유 병원성을 지니지는 않으나 P. 애크니는 여드름 발병시 주요 역할을 하는 것으로 간주된다. 가장 현실적으로 이용 되는 국소용 여드름 치료제(예: 벤조일 퍼옥사이드) 및 국소용 항균제는 1.0 내지 2.0 로그값의 콜로니 감소에 의해 입증되는 바와 같이 생체 내에서 P. 애크니를 억제함으로써 이들의 치료학적 효과를 발휘한다.
연구목적:
본 연구의 목적은, 건강한 지원자에게서 P. 애크니 수준에 대한 2개의 여드름 치료제의 국소적 억제 효과를 평가하고 비교하는 것이었다. P. 애크니 수준의 정량적인 미생물학적 측정은 안면에 P. 애크니 수가 많은 것으로 채택된 피실험자를 치료하기 전, 치료하는 동안 및 치료한 후에 수행하였다. 시험 제형의 안전성 및 허용성도 또한 동시에 검정되었다.
연구 계획:
실시예 1에 따르는 피복된 벤조일 퍼옥사이드의 2개의 국소용 4.0% 수계 겔 제형(두 제형 모두에서의 BPO 농도는 4.4%이었다)을 P. 애크니에 대해 콜론화된 16인의 패널에 대해 시험하는 랜덤화 시험을 실시하였다. 계획은 안면 분할로 이루어지며 모든 환자는 랜덤화 스케쥴에 따라 안면(볼)의 각각의 면에 각각의 제형을 적용하였다. 하기 표 1은 각각의 시험 제형을 구성하는 성분들과 이들의 농도(중량%로)를 나타낸 것이다.
성분 제형 A 제형 B
물 60.23 54.23
피복된 BPO 17.5% 현탁액(실시예 1에 따라 제조된) 25.15 25.15
캡슐화 옥틸 팔미테이트 50% 현탁액 (미국 특허공보 제6,303,149호에 따라 제조된) 0 6
글리세린 6 6
프로필렌 글리콜 3 3
수산화나트륨 20% 1.75 1.75
시트르산 20% 1.6 1.6
카보폴 울트레즈(Carbopol ultrez) 10 0.87 0.87
디메티콘 0.3 0.3
세틸 알콜 1 1
D.S EDTA 0.1 0.1
오일이 과민증을 경감시키는 데 효과가 있을 수 있다는 사실은 공지되어 있기 때문에 오일이 과민증을 경감시키는 데 효과가 있는지의 여부를 평가하기 위해 옥틸 팔미테이트를 제형 B에 사용하였다.
치료 계획:
28일 동안 연속해서 1일 2회 치료하였다. 각각의 시험 제형 약 0.2ml를 표시된 볼 부위에 적용하였고 약 5초 동안 문질렀다. 각각의 피실험자에게 가정에서 바를 수 있는 2개의 시험 제형 샘플과 또한 당해 제형을 가정에서 어떻게 적용하는 지에 대한 지시서를 제공하였다. 시험 제형 튜브는 우측 볼용으로는 "R"로 표시하고, 좌측 볼용으로는 "L"로 표시하였다.
과민성 및 안면 허용성의 평가:
매일 오전에 주중에는 시험 기관을 방문하고 기술자가 시험 제형을 적용하기 전에 맹검자로 하여금 홍반, 부종, 스케일링, 발진 등을 포함하는 비정상적인 반응에 대해 볼을 임상적으로 평가하도록 하였다. 이들은 존재하는 경우 각각의 종말점에 대해 다음과 같은 균등 눈금(linear scale)(0 내지 3)을 이용하여 조사표(case record form)에 기록하였다:
0 = 가시적인 비정상 반응이 없음.
1 = 최소임.
2 = 적당함.
3 = 심각함.
정량적 세균학:
정량적 세균학적 배양물을 기준일(0), 제2주 및 제4주에 시험 부위(각각의 볼)로부터 채취하였다. P. 애크니의 총 밀도를 계산하고 log10 cfu/cm2로서 보고하였다. 데이터를 분석하고 예를 들면 페어드 t-시험(paired t-tests)과 같은 적합한 통계학적 시험을 이용하여 비교하였다.
결과:
임상 반응:
임상적 반응은 거의 없었다. 피부 과민증이나 홍반이 관찰되지 않았다. 한 피실험자(#04)는 제7일, 제8일 및 제9일에 양 볼에 대해 약한 화끈거림/얼얼함(등급 1)이 나타났음을 보고하였고 제8일 내지 제12일에 또한 양 볼에 대해 미미한 정도의 스케일링(등급 1)이 나타났으며 이 이후에는 스케일링이 가라앉았음을 보고하였다. 이들 반응은 일시적이고 산발적으로 발생하였으며 지속된 제형의 투여에도 불구하고 지속되지 않았다. 이들 반응은 2개의 시험 제형 둘 다에 대해 동일하게 전개되었다. 해당하는 피실험자는 또한 양 볼에 대한 "건조감"도 주시하였다. 연구가 진행되는 동안 피실험자(#04)는 또한 스케일링에 기여했을 수도 있는 선탠 살롱(tanning salon)을 정기적으로 방문한 사실도 보고하였다. 또 다른 피실험자(#07)에게서는 5일 동안만 연속해서 양 볼에 약한(등급 1) 스케일링이 진행되었다.
효능:
표 2에 나타낸 바와 같이 각각의 치료에 대해 P. 애크니 수의 순수한 감소도를 기준일과 비교하였다(log10/cm2로). 제2주에, "A"에 대한 평균 로그 감소도는 2.16이었고 "B"에 대한 평균 로그 감소도는 2.4이었다. 제4주에 "A"에 대한 평균 로그 감소도는 2.64이었고 "B"에 대한 평균 로그 감소도는 2.94이었다. 각종 P. 애크니 억제도를 나타낸 피실험자 수를 표 3에 요약하였다. 제2주에, "A"를 사용하여 1.0 이상의 log 감소도를 나타낸 피실험자 수는 16인 중의 14인이었고 "B"를 사용하여 1.0 이상의 log 감소도를 나타낸 피실험자 수는 16인 중의 13인이었다. 제4주까지 각종 억제도를 나타낸 피실험자의 비율은 2개의 제형에 대해 비교할만하였다. 즉, > 1.0 log 억제도를 나타내는 "A"는 피실험자의 87%에 해당하고 > 1.0 log 억제도를 나타내는 "A"는 피실험자의 거의 94%에 해당하였다. 따라서 2개의 시험 제형은 둘 다 제2주 및 제4주에 P. 애크니를 고도로 유의하게 통계학적으로 감소시켰다(페어드 t-시험, P<0.001).
결론 및 논의:
2개의 제형(A 및 B)은 P. 애크니를 신속하고도 고도로 유의하게 감소시켰다. 감소폭은 5 내지 10% 피복되지 않은 벤조일 퍼옥사이드 제형의 감소폭과 비교할만하다. 5-10% 피복되지 않은 BPO 제형은 사용자의 25% 이하에 대해 적당한 내지는 심각한 과민증을 야기시키고 사용자의 50% 이하에 대해 약한 과민증을 야기시키는 것으로 공지되어 있다. 이들 제형의 허용성은 탁월하다. 1명의 환자만이 양 볼에 대해 건조감/스케일링과 함께 화끈거리고 얼얼한 느낌을 나타냈다. 다른 모든 패널리스트들은 과민증을 나타내지 않았으며 감각신경학적으로 부작용을 나타내지 않았다. 또한, 제형 B로부터 수득한 결과는 BPO를 금속 산화물 층으로 피복하여 사용한 경우는 부작용이 감소되었고 제형 내에 존재하는 오일(옥틸 팔미테이트)을 사용한 경우는 부작용이 감소되지 않았다.
Figure 112008013318783-PCT00001
다양한 P. 애크니 억제도(log 10 /cm 2 )를 나타내는 환자의 비율
제2주
로그 감소도 A B
<0.5 1/16 0/16
0.5 내지 0.99 1/16 3/16
≥1.0 14/16 13/16
제4주
로그 감소도 A B
<0.5 0/16 0/16
0.5 내지 0.99 2/16 1/16
≥1.0 14/16 15/16
실시예 11: 염화팔라듐의 피복
PdCl2는 다수의 유기 반응에 대해 매우 다양한 용도를 지니는 무기 촉매이다. 당해 촉매는 대부분 균질한 촉매(당해 촉매는 유기 매질 중에서 혼화성이다)로서 사용된다. 비혼화성 분말을 실리카로 피복하는 경우, 불균질한 촉매가 생성될 수 있다. 당해 촉매는 반응 혼합물로부터 용이하게 분리할 수 있고 따라서 수성 매질 속에서 반응을 촉매화하는 데 사용할 수 있다.
A. 밀링 단계
PdCl2 분말을 0.5% CTAC (폴리쿼터늄-1) 용액에 현탁시킨다. 당해 분산액을 우선 응집체를 분산[PT-DA 6045/6]시키면서 3000 rpm에서 약 3분 동안 고전단 균질화기[폴리트론 PT 6100 키네마티카]를 사용하여 혼합시킨다. 이어서 분산액을 M-110Y 마이크로유동화기 프로세서(미세유체공학용) 속에서 15,000psi하에 15분 동안 밀링시킨다. 밀링시킨 후의 PdCl2 분말의 ξ 전위는 0을 초과한다.
B. 제1 피복
초기 pH를 7로 조절한다. 4% 규산나트륨 용액을 가하여 pH를 10으로 조절하고 분산액을 1M HCl로 산성화시켜 2의 pH를 수득하였다. 4% 규산나트륨 용액과 1M HCl을 사용하여 제1 단계를 1회 더 반복 수행한다. 이어서 pH를 시효 경화기간 동안 8로 조절한다.
C. 시효 경화 및 세척
상기한 실시예들에서와 동일하게 수행한다(pH를 8로 조정하면서 48시간 동안 시효 경화시키고 여과에 의해 세척).
D. 제2 폴리양이온의 첨가
또 다른 분획의 0.5% PDAC(폴리쿼터늄-6) 용액을 실리카로 피복된 염화팔라듐 분산액에 가한다. 최종 PDAC 농도를 0.2%로 조절한다. ξ 전위는 >0이다.
E. 제2 피복
단계(B)에서와 동일하게 수행한다.
F. 시효 경화 및 세척
단계(C)에서와 동일하게 수행하고, 습윤성 케이크를 TDW에 현탁시킴으로써 최종 생성물을 분산액으로서 수득한다.
G. 건조
분산액은 회전식 분무기(입구 온도 250 ℃, 출구 온도 80 ℃)가 장착된 분무 건조기(니로 모바일 마이너)로 건조시킨다.
실시예 12: 벤질 결정의 알루미나 피복
용액을 약 6의 pH에서 등전점으로 산성화시킴으로써 알루민산나트륨을 수산화알루미늄으로 중합시켰다.
A. 밀링 단계
벤질 결정은 우선 고전단 균질화기를 사용하여 혼합하고 이어서 분산액을 고압 균질화기(마이크로유동화기) 속에서 밀링시킴으로써 0.3% CTAC 용액 속에서 밀링시킨다.
B. 제1 피복
pH를 4로 조절한다. 5% 알루민산나트륨 용액의 일부를 가하여 10의 pH를 수득한 후 1M HCl 용액으로 산성화시켜 6의 pH를 수득하고 Al(OH)2 및 Al(OH)3 종을 형성시킨다. 알루민산나트륨을 사용하고 HCl로 산성화시킴으로써 제1 단계를 반복 수행한다. 1M NaOH 용액을 사용하여 pH를 8로 조절한다.
C. 시효 경화 및 세척
분산액은 pH를 8로 유지하면서 시효 경화를 위해 48시간 동안 유지시킨다. 분산액을 여과에 의해 분리하고 습윤성 케이크를 RO 물로 세척한다. 습윤성 케이크를 RO 물에 재현탁시켜 20% 고체를 수득한다.
D. 폴리양이온 첨가
분산액의 pH를 8로 조절한다. 0.6% PDAC 용액을 준비하고 알루미나로 피복된 벤질 분산액에 가하여 PDAC의 총 농도가 0.2%가 되도록 한다.
E. 제2 피복
단계(B)에서와 동일하다.
F. 시효 경화 및 세척
단계(C)에서와 동일하다.
G. 폴리양이온 첨가
단계(D)에서와 동일하다.
H. 제3 피복
단계(B)에서와 동일하다.
I. 시효 경화 및 최종 생성물의 제조
단계(C)에서와 동일하다.
J. 추가 단계; 분산액의 분무 건조
분산액을 분무 건조기로 건조시켜 알루미나로 피복된 벤질 결정의 황색 미분을 수득한다.
실시예 13: 벤질 결정을 상이한 금속 산화물 층들로 피복
이 경우에 있어서는 여러가지 방법이 있다. 실리카/알루미나/실리카, 알루미나/알루미나/실리카, 티타니아/알루미나/실리카 등과 같은 혼합층이 적합하다. 다음의 실시예는 알루미나와 실리카로 이루어진 혼합층에 대해 기술하고 있다. 본 실시예에서는 4의 pH에서의 알루미나 표면은 포지티브한 전하를 가지는 동시에 알루미나 표면상에 실리카를 침착시키기 때문에 폴리양이온을 사용할 필요가 없다.
A. 밀링 단계
벤질 결정은 우선 고전단 균질화기를 사용하여 혼합하고 이어서 분산액을 고압 균질화기(마이크로유동화기) 속에서 밀링시킴으로써 0.3% CTAC 현탁액 속에서 밀링시킨다.
B. 제1 피복
pH를 4로 조절한다. 5% 알루민산나트륨 용액의 일부를 가하여 10의 pH를 수득한 후 1M HCl 용액으로 산성화시켜 6의 pH를 수득하고 Al(OH)2 및 Al(OH)3 종을 형성시킨다. 알루민산나트륨을 사용하고 HCl로 산성화시킴으로써 제1 단계를 반복 수행한다. 1M NaOH 용액을 사용하여 pH를 8로 조절한다.
C. 시효 경화 및 세척
분산액은 pH를 8로 유지하면서 시효 경화를 위해 48시간 동안 유지시킨다. 분산액을 여과에 의해 분리하고 습윤성 케이크를 RO 물로 세척한다. 습윤성 케이크를 RO 물에 재현탁시켜 20% 고체를 수득한다.
D. 폴리양이온 첨가
분산액의 pH를 8로 조절한다. 0.6% PDAC 용액을 준비하고 알루미나로 피복된 벤질 분산액에 가하여 총 농도 0.2%의 PDAC를 수득한다.
E. 제2 피복
단계(B)에서와 동일하다.
F. 시효 경화 및 세척
단계(C)에서와 동일하다.
G. 실리카에 의한 제3 피복
분산액의 pH를 4로 조절하고 ξ 전위는 0을 초과하는 것으로 측정되었다. 4% 규산나트륨 용액을 가하여 10의 pH를 수득하고 분산액을 1M HCl로 산성화시켜 2의 pH를 수득하였다. 4% 규산나트륨 용액과 1M HCl을 사용하여 제1 단계를 1회 더 반복 수행한다. 이어서 pH를 시효 경화기간 동안 8로 조절한다.
H. 시효 경화 및 최종 생성물의 제조
단계(C)에서와 동일하다.
실시예 14: 아젤라산의 단일 피복
A. 밀링 단계
아젤라산 결정 50g을 0.3% CTAC 용액 200g에 현탁시킨다. 현탁액을 우선 고전단 균질화기(폴리트론 6100, 키네마티카, 3000 rpm, 3분 동안)에서 밀링시키고 이어서 마이크로유동화기 속에서 15분 동안 밀링시킨다. 현탁액의 ξ 전위는 > 0이다.
B. 피복 단계
분산액은 기계적 교반기로 신속하게 교반시킨다. 15% 규산나트륨 용액을 분산액에 가하여 7의 pH를 수득한 후 5N HCl 용액을 가함으로써 2의 pH로 산성화시킨다. 동일한 규산나트륨과 HCl 용액을 사용하여 당해 단계를 1회 더 반복 수행한다. 5M NaOH 용액을 사용함으로서 분산액의 pH를 7.0으로 조절한다.
C. 시효 경화 단계
분산액은, pH 범위를 7.0에서 유지시키고 48시간 동안 완만하게 교반시키면서 시효 경화를 위해 유지시킨다.
D. 분리 및 최종 생성물 제조
분산액은 여과에 의해 분리한다. 습윤성 케이크를 RO 물을 사용하여 수회 세척한다. 습윤성 케이크를 RO 물에 재현탁시켜 20% 고체 분산액을 수득한다.
분산액은 분무 건조기로 건조시켜 무수 분말을 수득할 수 있다.
실시예 15: 샘플의 BET 측정
1. 코어-쉘 입자 분말(샘플 A)의 제조
실리카 캡슐화된 파라핀유(미국 특허공보 제6,303,149호에 따라 생성된) 100g을 오븐에서 60℃하에 건조시켰다. 무수 분말을 헥산에 현탁시켜 코어로부터 오일을 추출한 후 여과하고 캡슐을 헥산에 다시 재현탁시켰다. 추출 및 세척 단계를 4회 반복 수행한 후, 코어 물질인 나머지 실리카를 오븐에서 60℃하에 2일 동안 건조시켰다.
2. 실리카로 피복된 브로모벤질 분말(샘플 B)의 제조
브로모벤질 실리카로 피복된 분산액(실시예 4에 따르는) 100g을 부흐너 여과기로 여과시켰다. 습윤성 케이크를 오븐에서 60℃하에 2일 동안 건조시켰다.
3. BET 측정
측정 전에, 두가지 분말을 고진공하에 60℃에서 30분 동안 탈기시켰다. SA3100 장치[코울터(Coulter)]에서 BET를 측정하였다. 다중점 흡수 등온선을 사용하여 표면적을 계산하였다. 결과는 아래에 m2/g으로 나타내었다:
샘플 A: 2.771
샘플 B: 91.725
본 발명을 바람직한 양태를 참고로 하여 나타내고 기술하였으나 당업자에게는 본 발명의 취지 및 범주를 벗어나지 않는 한, 본 발명에 대한 다양한 변경, 개질 및 변화가 이루어질 수 있다는 사실이 이해될 것이다. 따라서 본 발명은 첨부된 청구의 범위의 취지 및 광의의 범주 내에 포함되는 모든 변경, 개질 및 변화를 포괄하는 것이다.
본원 명세서에서 개별적인 간행물, 특허 문헌 또는 특허원 문헌이 본원 명세서에 참고로 삽입된 것으로 나타낸 것과 마찬가지로 본원 명세서에서 언급된 모든 간행물, 특허 문헌 및 특허원 문헌은 그 전체가 참고로 본원 명세서에 삽입된 것이다.

Claims (87)

  1. 고형의 수 불용성 미립자 물질을 수성 매질 속에서 양이온성 첨가제와 접촉시켜 포지티브한 제타 전위를 지니는 미립자 물질의 분산액을 수득하는 단계(a);
    금속 산화물 염을 미립자 물질의 표면에 침전시켜 당해 표면 위에 금속 산화물 층을 형성함으로써 고형의 수 불용성 미립자 물질을 피복하는 단계(b); 및
    당해 피복층을 시효 경화시키는 단계(c)를 포함하여,
    고형의 수 불용성 미립자 물질을 금속 산화물로 피복하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 피복된 미립자 물질이 금속 산화물 염을 침전시키는 단계 및, 이에 이어 시효 경화 처리하는 단계 중의 하나 이상의 단계에 적용됨을 포함하는 방법.
  3. 제2항에 있어서,
    고형의 수 불용성 미립자 물질을 수성 매질 속에서 제1 양이온성 첨가제와 접촉시켜 포지티브한 제타 전위를 지니는 미립자 물질의 분산액을 수득하는 단계(a);
    금속 산화물 염을 미립자 물질의 표면에 침전시켜 당해 표면 위에 금속 산화물 층을 형성함으로써 고형의 수 불용성 미립자 물질을 피복하는 단계(b);
    당해 피복층을 시효 경화시켜 제1 피복된 미립자 물질을 수득하는 단계(c);
    제1 피복된 미립자 물질을 수성 매질 속에서 제2 양이온성 첨가제와 접촉시켜 포지티브한 제타 전위를 지니는 제1 피복된 미립자 물질의 분산액을 수득하고 당해 분산액을 단계(b) 및 단계(c)를 통해 추가로 가공처리하여 추가로 가공처리된 피복된 미립자 물질을 수득하는 단계(d)를 포함하는 방법.
  4. 제3항에 있어서, 단계(d)를 1회 또는 2회 추가로 반복 수행하는 방법.
  5. 제3항에 있어서, 제1 양이온성 첨가제와 제2 양이온성 첨가제가 동일한 방법.
  6. 제3항에 있어서, 제1 양이온성 첨가제와 제2 양이온성 첨가제가 상이한 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 단계(c)가 시효 경화 후에 피복된 미립자 물질을 수성 분산 매질로부터 분리하는 단계 및 임의로 수득한 피복된 미립자 물질을 헹구고 수성 매질에 재분산시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, 단계(b)가 단계(a)에서 수득한 분산액을 금속 산화물 염이 미립자 물질의 표면에 침전되어 당해 표면상에 피복층을 제공하도록 하는 조건하에서 금속 산화물 염과 접촉시킴을 포함하는 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 있어서, 단계(b)가 pH값을 7 내지 11로 제공하도록 금속 산화물 염을 수성 매질에 가하고 pH값을 1 내지 3으로 제공하도록 산성화시킴을 포함하는 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, 단계(b)가 단계(a)에서 수득한 분산액의 pH를 금속 산화물 염을 가하기 전에 5.5 내지 8 범위의 값으로 조절함을 추가로 포함하는 방법.
  11. 제8항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 있어서, 단계(b)가 적어도 1 내지 3회 추가로 반복 수행되는 방법.
  12. 제11항에 있어서, 단계(b)가 1회 추가로 반복 수행되는 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 있어서, 단계(c)가 pH를 6.5 내지 9.5 범위의 값으로 증가시키고 당해 pH 범위내에서 12시간 이상의 기간 동안 현탁액을 혼합함을 포함하는 방법.
  14. 제1항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 있어서, 단계(a)에서의 포지티브한 제타 전위가 +150mV 이하인 방법.
  15. 제3항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 있어서, 단계(d)에서의 포지티브한 제타 전위가 +150mV 이하인 방법.
  16. 제1항 내지 제15항 중의 어느 한 항에 있어서, 미립자 물질이 약제학적, 향장학적 또는 농약적 활성 성분인 방법.
  17. 제1항 내지 제16항 중의 어느 한 항에 있어서, 미립자 물질이 피부학적 활성제인 방법.
  18. 제16항에 있어서, 피부학적 활성제가 항진균제, 항균제, 소염제, 항소양제, 건선 치료제, 여드름 치료제 및 이들의 임의의 배합물로부터 선택되는 방법.
  19. 제18항에 있어서, 여드름 치료제가 벤조일 퍼옥사이드, 레티노이드 및 이들의 혼합물인 방법.
  20. 제19항에 있어서, 여드름 치료제가 벤조일 퍼옥사이드인 방법.
  21. 제1항 내지 제16항 중의 어느 한 항에 있어서, 미립자 물질이 살균제인 방법.
  22. 제1항 내지 제21항 중의 어느 한 항에 있어서, 금속 산화물이 실리카, 티타니아, 알루미나, 지르코니아, ZnO 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 방법.
  23. 제1항 내지 제22항 중의 어느 한 항에 있어서, 금속 산화물 염이 규산나트륨, 규산칼륨, 알루민산나트륨, 알루민산칼륨, 티탄산나트륨, 티탄산칼륨, 지르콘산나트륨, 지르콘산칼륨 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 방법.
  24. 제1항 내지 제23항 중의 어느 한 항에 있어서, 양이온성 첨가제가 양이온성 계면활성제, 양이온성 중합체 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 방법.
  25. 제3항에 있어서, 제1 양이온성 첨가제가, 모노알킬 4급 암모늄 염, 디알킬 4급 암모늄 염 및 이들의 혼합물로부터 선택된 양이온성 계면활성제인 방법.
  26. 제25항에 있어서, 모노알킬 4급 암모늄 염이 벤제토늄 클로라이드, 벤즈알코늄 클로라이드, 세틸트리메틸암모늄 클로라이드 (CTAC), 세틸트리메틸암모늄 브로마이드 (CTAB), 라우릴트리메틸암모늄 클로라이드, 스테아릴트리메틸암모늄 클로라이드, 세틸피리디늄 클로라이드 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 방법.
  27. 제25항에 있어서, 디알킬 4급 암모늄 염이 디스테아릴디메틸암모늄 클로라이 드인 방법.
  28. 제3항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 제2 양이온성 첨가제가 양이온성 중합체인 방법.
  29. 제24항 또는 제28항에 있어서, 양이온성 중합체가 폴리(에틸렌이민), 폴리(디메틸디알릴암모늄 클로라이드), 폴리(아크릴아미드-코-디알릴디메틸암모늄 클로라이드), 폴리(알릴아민 하이드로클로라이드), 키토산, 폴리리신 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 방법.
  30. 제3항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 제2 양이온성 첨가제가 콜로이드성 알루미나, 콜로이드성 시리아(CeO2), 콜로이드성 알루미나 피복된 실리카 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 방법.
  31. 제1항 내지 제30항 중의 어느 한 항에 있어서, 수득된 피복된 미립자 물질을 건조시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  32. 제31항에 있어서, 건조가, 분무 건조, 동결 건조, 오븐 건조, 진공 건조 및 유동화 베드로부터 선택된 방법으로 수행되는 방법.
  33. 제1항 내지 제32항 중의 어느 한 항에 있어서, 피복된 미립자 물질의 표면을 화학적으로 개질시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  34. 제33항에 있어서, 소수성 그룹을 금속 산화물 층의 표면에 결합시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  35. 제33항 또는 제34항에 있어서, 화학적 표면 개질 단계가 금속 산화물 층의 표면에 있는 실란올 그룹을 모노할로트리알킬 실란, 디할로디알킬 실란, 트리할로알킬 실란, 모노알콕시트리알킬 실란, 디알콕시디알킬 실란, 트리알콕시알킬 실란 및 이들의 혼합물로부터 선택된 전구체와 반응시킴을 포함하는 방법.
  36. 제1항 내지 제35항 중의 어느 한 항에 있어서, 피복된 미립자 물질의 금속 산화물 피복층의 폭이 0.3 내지 10 μm인 방법.
  37. 제1항 내지 제36항 중의 어느 한 항에 따르는 방법으로 수득한 피복된 미립자 물질.
  38. 금속 산화물 층으로 피복된 고형의 수 불용성 피부학적 활성제를 포함하는 다수의 입자와 담체를 포함하는 국소 투여용 약제학적, 향장학적 또는 약용 향장학 적 조성물.
  39. 제38항에 있어서, 피부학적 활성제가 항진균제, 항균제, 소염제, 항소양제, 건선 치료제, 여드름 치료제 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 국소 투여용 약제학적, 향장학적 또는 약용 향장학적 조성물.
  40. 제39항에 있어서, 여드름 치료제가 벤조일 퍼옥사이드, 레티노이드 및 이들의 혼합물로터 선택되는 국소 투여용 약제학적, 향장학적 또는 약용 향장학적 조성물.
  41. 제38항 내지 제40항 중의 어느 한 항에 있어서, 금속 산화물이 실리카, 티타니아, 알루미나, 지르코니아, ZnO 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 국소 투여용 약제학적, 향장학적 또는 약용 향장학적 조성물.
  42. 제38항 내지 제41항 중의 어느 한 항에 있어서, 피복된 미립자 물질의 표면적이 20 내지 400 m2/g임을 특징으로 하는 국소 투여용 약제학적, 향장학적 또는 약용 향장학적 조성물.
  43. 제38항 내지 제42항 중의 어느 한 항에 있어서, 고형의 수 불용성 미립자 물 질에 대한 금속 산화물의 중량비가 3:97 내지 50:50의 범위인 국소 투여용 약제학적, 향장학적 또는 약용 향장학적 조성물.
  44. 제43항에 있어서, 고형의 수 불용성 미립자 물질에 대한 금속 산화물의 중량비가 약 10:90 내지 약 20:80의 범위인, 국소 투여용 약제학적, 향장학적 또는 약용 향장학적 조성물.
  45. 제38항 내지 제44항 중의 어느 한 항에 있어서, 피복된 미립자 물질의 직경이 0.5 내지 100 μm인 국소 투여용 약제학적, 향장학적 또는 약용 향장학적 조성물.
  46. 제38항 내지 제45항 중의 어느 한 항에 있어서, 금속 산화물 층의 두께가 0.3 내지 10 μm의 범위인, 국소 투여용 약제학적, 향장학적 또는 약용 향장학적 조성물.
  47. - 각각의 입자가, 금속 산화물 층으로 피복된, 고형의 수 불용성 피부학적 활성제를 포함하는, 다수의 입자; 및
    - 담체를 포함하고,
    부작용이 감소되고, 대조용 조성물(여기서, 당해 조성물과 대조용 조성물 사이의 차이는 대조용 조성물의 경우 활성제가 피복되지 않았다는 데 있다)과 대비하 여, 적어도, 필수적으로는 치료학적 효과가 동일한, 국소 투여용 조성물.
  48. 제47항에 있어서, 담체가 향장학적 또는 약제학적 담체인, 국소 투여용 조성물.
  49. 제47항 또는 제48항에 있어서, 여드름, 감염, 염증, 소양증, 건선, 지루, 접촉성 피부염, 주사 및 이들이 조합된 상태로부터 선택된 질환 또는 상태를 치료하기 위한 국소 투여용 조성물.
  50. 제47항 내지 제49항 중의 어느 한 항에 있어서, 피부학적 활성제가 항진균제, 항균제, 소염제, 항소양제, 건선 치료제 및 여드름 치료제로부터 선택되는 국소 투여용 조성물.
  51. 제50항에 있어서, 여드름 치료제가 벤조일 퍼옥사이드, 레티노이드 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 국소 투여용 조성물.
  52. 제47항 내지 제51항 중의 어느 한 항에 있어서, 여드름 치료제가 벤조일 퍼옥사이드이고, 부작용이 과민증, 홍반, 스케일링, 건조감 및 얼얼함인 국소 투여용 조성물.
  53. 제47항에 있어서, 피부학적 제제가 P. 애크니의 콜로니 감소도로 입증되는 치료학적 효과를 제공하는 여드름 치료제인 국소 투여용 조성물.
  54. 제53항에 있어서, 치료학적 효과가 처치된 환자의 90% 이상에게서 P. 애크니의 0.5 로그값 이상의 콜로니 감소도로서 나타내어지는 국소 투여용 조성물.
  55. 제53항에 있어서, 치료학적 효과가 처치된 환자의 60% 이상에게서 P. 애크니의 1 로그값 이상의 콜로니 감소도로서 나타내어지는 국소 투여용 조성물.
  56. 제53항 내지 제55항 중의 어느 한 항에 있어서, 여드름 치료제가 벤조일 퍼옥사이드인 국소 투여용 조성물.
  57. 제56항에 있어서, 부작용이 과민증, 홍반, 스케일링, 건조감 및 얼얼함인 국소 투여용 조성물.
  58. 제47항 내지 제57항 중의 어느 한 항에 있어서, 금속 산화물이 실리카, 티타니아, 알루미나, 지르코니아, ZnO 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 국소 투여용 조성물.
  59. 제47항 내지 제58항 중의 어느 한 항에 있어서, 고형의 수 불용성 피부학적 활성제에 대한 금속 산화물의 중량비가 3:97 내지 50:50의 범위인 국소 투여용 조성물.
  60. 제59항에 있어서, 고형의 수 불용성 피부학적 활성제에 대한 금속 산화물의 중량비가 10:90 내지 20:80의 범위인 국소 투여용 조성물.
  61. 제47항 내지 제60항 중의 어느 한 항에 있어서, 입자의 직경이 0.5 내지 100 μm인 국소 투여용 조성물.
  62. 제47항 내지 제61항 중의 어느 한 항에 있어서, 금속 산화물 층의 두께가 0.3 내지 10 μm인 국소 투여용 조성물.
  63. 제38항 내지 제62항 중의 어느 한 항에 있어서, 담체가 연고, 크림, 로션, 오일, 에멀젼, 겔, 페이스트, 밀크, 에어로졸, 분말, 발포체 또는 워시의 형태인, 국소 투여용 조성물.
  64. 제38항 내지 제63항 중의 어느 한 항에 따르는 국소 투여용 조성물을 환자의 체표면에 국소 투여함을 포함하여, 환자의 체표면 상태를 치료하는 방법.
  65. 제37항에 따르는 피복된 미립자 물질을 포함하는 조성물을 환자의 체표면에 국소 투여함을 포함하여, 환자의 체표면 상태를 치료하는 방법.
  66. 제64항 또는 제65항에 있어서, 체표면이 피부 또는 점막인 방법.
  67. 제64항 또는 제65항에 있어서, 체표면 상태가 여드름, 감염, 염증, 소양증, 건선, 지루, 접촉성 피부염, 주사 및 이들이 조합된 상태로부터 선택된 질환 또는 질병인 방법.
  68. 제64항 내지 제67항 중의 어느 한 항에 있어서, 금속 산화물 층이 국소 투여 후에 미립자 물질을 방출하는 방법.
  69. 제64항 내지 제68항 중의 어느 한 항에 있어서, 고형의 수 불용성 미립자 물질이 벤조일 퍼옥사이드인 방법.
  70. 제64항 내지 제68항 중의 어느 한 항에 있어서, 고형의 수 불용성 미립자 물질이 레티노이드인 방법.
  71. 피부 또는 점막에 국소 투여하기 위한 의약을 제조하기 위한 금속 산화물 층으로 피복된 고형의 수 불용성 국소용 피부학적 활성제로서의 피복된 미립자 물질의 용도.
  72. 피부 또는 점막에 국소 투여하기 위한 의약을 제조하기 위한 국소용 피부학적 활성제로서의 제37항에 따르는 피복된 미립자 물질의 용도.
  73. 제72항에 있어서, 국소 투여가 여드름, 건선, 지루, 접촉성 피부염, 감염, 주사, 염증 및 이들이 조합된 상태로부터 선택된 질환 또는 질병을 치료하기 위한 것인 용도.
  74. 금속 산화물 층으로 피복된, 고형의 수 불용성 미립자 물질을 살균제로서 포함하는 세균 방제용 조성물.
  75. 제37항에 따르는 피복된 미립자 물질을 살균제로서 포함하는 세균 방제용 조성물.
  76. 제74항 또는 제75항에 있어서, 작물 보호에 사용하기 위한 세균 방제용 조성물.
  77. 제74항 내지 제76항 중의 어느 한 항에 있어서, 살균제가 제초제, 살충제, 살진균제 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 세균 방제용 조성물.
  78. 제74항 내지 제77항 중의 어느 한 항에 있어서, 금속 산화물이 실리카, 티타니아, 알루미나, 지르코니아, ZnO 및 이들의 혼합물로부터 선택되는, 세균 방제용 조성물.
  79. 제74항 내지 제78항 중의 어느 한 항에 있어서, 고형의 수 불용성 미립자 물질에 대한 금속 산화물의 중량비가 3:97 내지 50:50의 범위인 세균 방제용 조성물.
  80. 제79항에 있어서, 고형의 수 불용성 미립자 물질에 대한 금속 산화물의 중량비가 10:90 내지 약 20:80의 범위인 세균 방제용 조성물.
  81. 제74항 내지 제80항 중의 어느 한 항에 있어서, 피복된 미립자 물질의 직경이 약 0.5 내지 100 μm인 세균 방제용 조성물.
  82. 제74항 내지 제81항 중의 어느 한 항에 있어서, 금속 산화물 층의 두께가 약 3 내지 10 μm인, 세균 방제용 조성물.
  83. 제74항 내지 제82항 중의 어느 한 항에 있어서, 금속 산화물 층의 표면에 결합된 소수성 그룹을 추가로 포함하는 세균 방제용 조성물.
  84. 제83항에 있어서, 소수성 그룹이 알킬 실란, 아릴 실란 및 이들의 혼합물로 부터 선택되는 세균 방제용 조성물.
  85. 제74항 내지 제84항 중의 어느 한 항에 있어서, 살충제가 이미다클로프리드, 티아메톡삼 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 세균 방제용 조성물.
  86. 제74항 내지 제85항 중의 어느 한 항에 있어서, 살충제가 이미다클로프리드, 또는 티아메톡삼이고, 알킬 실란이 메틸 실란인, 세균 방제용 조성물.
  87. 제74항 내지 제86항 중의 어느 한 항에 있어서, 담체를 추가로 포함하고 피복된 수 불용성 미립자 물질이 담체에 분산되어 있는 세균 방제용 조성물.
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