KR20070033036A - 효과적인 의약의 사용법 및 부작용 발현의 방어에 관한방법 - Google Patents

효과적인 의약의 사용법 및 부작용 발현의 방어에 관한방법 Download PDF

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Abstract

면역억제제나 항염증제를 효과적으로 발현하며 또한, 부작용의 발현을 감소시키는 의약을 제공한다. 말초를 순환하는 림프구를 감소시키는 작용을 가지며, 2-아미노-1,3-프로판디올구조를 가지는 디아릴술파이드 또는 디아릴에테르화합물과, 면역억제제 및/또는 항염증제를 조합하여 이루어지는 의약.
면역억제제, 항염증제, 림프구, 장기이식, 세포이식

Description

효과적인 의약의 사용법 및 부작용 발현의 방어에 관한 방법{METHOD OF EFFECTIVELY USING MEDICINE AND METHOD CONCERNING PREVENTION OF SIDE EFFECT}
본 발명은, 말초를 순환하는 림프구를 감소시키는 작용을 가지며, 2-아미노-1,3-프로판디올구조를 가지는 디아릴술파이드 또는 디아릴에테르화합물과 면역억제제 및/또는 항염증제를 조합시켜 이루어지는 의약에 관한 것이며 또한, 면역억제 작용이나 항염증 작용을 효과적으로 발현시키며 또한, 부작용 발현을 감소시키는 방법에 관한 것이다.
면역응답을 억제하는 방법의 개발은, 장기 및 세포이식에 있어서의 거부반응을 막고, 여러 가지의 자기면역질환을 치료 및 예방함에 있어, 극히 중요하다. 종래부터 면역응답의 억제에 사용되어 온 화합물은, (1) 특정의 면역세포를 공격하여 그들 세포를 면역계로부터 제거하거나 혹은, (2) 면역세포가 사이토카인에 응답하는 능력을 저해함으로써, 면역응답에 관한 세포수를 감소시킨다고 하는 작용기작을 가지는 것이다. 응답하는 세포수가 적어지면, 면역계는 통상과 같은 응답 반응을 일으키지 못하게 되고, 그 결과, 면역응답 억제가 일어난다.
구체적으로는, 제 1의 작용기작을 가지는 화합물군은, 면역세포 중에서의 뉴클레오시드합성을 저해하여 당해 세포의 대사 및 면역 활성을 정지시킨다. 이 군에 는, 아자티오프린(비특허문헌 1), 미조리빈(비특허문헌 1), 미코페놀산(이하, [MPA]로 약칭하는 경우가 있다, 비특허문헌 3), 브레퀴나나트륨(비특허문헌 4), 레플노미드, 메토트렉세이트(methotrexate)를 들 수 있다. 그러나, 이들 화합물에는 독성의 부작용을 일으키기 쉽다고 하는 문제점이 있다.
제2의 작용기작을 가지는 화합물군에는, 시클로스포린A(이하, [CsA]로 약칭하는 경우가 있다), 타크로리무스(이하, [FK506]으로 약칭하는 경우가 있다) 및 라파마이신(비특허문헌 5) 등이 있다. 이들의 화합물은, IL-2 등의 사이토카인의 합성을 막음으로써, 이펙터세포의 증식ㆍ분화가 유도되지 않고 면역 반응을 방해한다. 한편, 라파마이신은, 사이토카인시그널이 면역세포에 작용하는 것을 방해한다.
개개의 면역억제제의 부작용을 경감하기 위하여, CsA 또는 FK506중 어느 하나와 아자티오프린이나 미조리빈(비특허문헌 6), (비특허문헌 7)과 같은 다른 면역억제제 혹은, 스테로이드류를 병용한 치료가 널리 이용되어 왔지만, 반드시 독성의 부작용을 나타내는 일 없이, 충분한 면역억제 효과를 발휘하기에 이르렀다고는 할 수 없는 것이 현상황이다.
면역억제 작용을 가지는 아미노프로판디올유도체로서는, FTY720과 칼시뉴린 저해제의 병용 효과가 공지되어 있다(특허문헌 1). 그러나, 보다 우수한 작용의 발현이나 부작용의 저감을 위하여, 새로운 약제의 개발은 중요하다.
비특허문헌 1: Nature, 183:1682(1959)
비특허문헌 2: J.Clin.Invest., 87:940(1991)
비특허문헌 3: Pharm.Res., 7:161(1990)
비특허문헌 4: Transplanatation, 53:303(1992)
비특허문헌 5: N.Eng.J.Med., 321:1725(1989); Transplant.Proc., 23:2977(1991)
비특허문헌 6: Transplant.Proc., 17:1222(1985)
비특허문헌 7: Clin.Transplant., 4:191(1990)
특허문헌 1: 일본국 특허공개공보 평11-80026호
본 발명의 목적은, 그 자체 독성이 낮아 안전히 사용할 수 있음과 아울러, 부작용을 일으키는 일 없이 종래의 면역억제 화합물이나 항염증약과 병용하고, 그 효과인 면역억제 작용이나 항염증 작용을 효과적으로 최대한 끌어냄과 아울러, 면역억제제나 항염증제의 부작용을 감소시키는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명자들은, 말초를 순환하는 림프구를 감소시키는 작용을 가지며, 2-아미노-1,3-프로판디올구조를 가지는 디아릴술파이드 또는 디아릴에테르화합물과 다른 면역억제제 혹은 항염증제의 병용에 의해 병용한 약제의 면역억제 작용 혹은, 항염증 작용을 효과적으로 발현시킬 수 있으며, 또한 상기 병용한 약제의 효과 발현 충분량을 감소시킴으로써, 부작용의 저감이 도모되는 것을 발견하고, 본 발명을 완성한 것이다.
즉, 본 발명은
1) 말초를 순환하는 림프구를 감소시키는 작용을 가지며, 2-아미노-1,3-프로판디올구조를 가지는 디아릴술파이드 또는 다아릴에테르화합물과, 면역억제제 및/또는 항염증제를 조합시켜 이루어지는 의약,
2) 말초를 순환하는 림프구를 감소시키는 작용을 가지며, 2-아미노-1,3-프로판디올구조를 가지는 디아릴술파이드 또는 디아릴에테르화합물이 일반식(1)
Figure 112007014127073-PCT00001
[식 중, R1은 할로겐원자, 트리할로메틸기, 히드록시기, 탄소수 1~7의 저급 알킬기, 치환기를 가져도 좋은 페닐기, 아랄킬기, 탄소수 1~4의 저급 알콕시기, 트리플루오로메틸옥시기, 페녹시기, 시클로헥실메틸옥시기, 치환기를 가져도 좋은 아랄킬옥시기, 피리딜메틸옥시기, 신나밀옥시기, 나프틸메틸옥시기, 페녹시메틸기, 히드록시메틸기, 히드록시에틸기, 탄소수 1~4의 저급 알킬티오기, 탄소수 1~4의 저급 알킬술피닐기, 탄소수 1~4의 저급 알킬술포닐기, 벤질티오기, 아세틸기, 니트로기 또는 시아노기를 나타내고, R2는 수소원자, 할로겐원자, 트리할로메틸기, 탄소수 1~4의 저급 알콕시기, 탄소수 1~7의 저급 알킬기, 페네틸기 또는 벤질옥시기를 나타내고, R3은 수소원자, 할로겐원자, 트리플루오로메틸기, 탄소수 1~4의 저급 알콕시기, 히드록시기, 벤질옥시기, 탄소수 1~7의 저급 알킬기, 페닐기, 탄소수 1~4의 알콕시메틸기 또는 탄소수 1~4의 저급 알킬티오기를 나타내고, X는 O, S, SO 또는 SO2를 나타내며, n은 1~4의 정수를 나타낸다]
으로 표시되는 화합물 또는 약학적으로 허용되는 염 및 수화물인 1)기재의 의약,
3)상기 일반식(1)으로 표시되는 화합물이 2-아미노-2-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]에틸-1,3-프로판디올인 2)에 기재된 의약,
4) 상기 일반식(1)으로 표시되는 화합물이, 2-아미노-2-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]에틸-1,3-프로판디올염산염인 2)에 기재된 의약,
5) 면역억제제가 칼시뉴린 저해약인 1)에 기재된 의약,
6) 칼시뉴린 저해제가 시클로스포린A 또는 타크로리무스인 5)에 기재된 면역억제제,
7) 면역억제제가 메토트렉세이트 또는 미코페놀산 혹은 미코페놀산모페틸인 1)에 기재된 의약,
8) 말초를 순환하는 림프구를 감소시키는 작용을 가지는 2-아미노-1,3-프로판디올구조를 가지는 디아릴술파이드 또는 디아릴에테르화합물과, 면역억제제 및/또는 항염증제를 조합하여 이루어지는 의약에 의해, 상호의 약효를 증강하고 또한 사용량을 감소시킴으로써, 부작용 발현의 방어에 관한 방법에 관한 것이다.
말초를 순환하는 림프구를 감소시키는 작용을 가지는 2-아미노-1,3-프로판디올구조를 가지는 디아릴술파이드 또는 디아릴에테르화합물은 단제에 의해서도 우수한 면역억제 효과를 발휘하지만, 칼시뉴린 저해제인 CsA나 FK506의 병용에 의해, 약물의 면역억제 효과를 상호로 증강할 수 있다. 그 결과, 칼시뉴린 저해제의 사용량을 감량할 수 있기 때문에, 임상에 있어서의 CsA나 FK506의 신독성이나 간독성에 의한 사용 제한을 회피할 수 있어 안정성이 높은 효과적인 치료법을 제공할 수 있다. 또한, 뉴클레오시드합성을 저해하여 면역세포의 대사 및 면역 활성을 정지시키는 작용을 가지는 미코페놀산(MPA)과의 병용에 있어서도 양 약제의 면역억제 효과를 상호로 증강할 수 있으며, MPA의 사용량을 감량함으로써, 설사, 구역질 등의 소화기 증상, 범혈구감소나 호중구감소, 이차적감염증, 림프종의 발현을 회피할 수 있어, 안전성이 높은 충분한 치료를 제공할 수 있다. 또한, 류마티스치료에 있어서의 제 1선택약인 메토트렉세이트와 본 출원 화합물과의 병용에 있어서도 마찬가지이다. 즉, 말초를 순환하는 림프구를 감소시키는 작용을 가지며, 2-아미노-1,3-프로판디올구조를 가지는 디아릴술파이드 또는 디아릴에테르 화합물은, 애주번트(adjuvant)관절염 모델에 있어서 단제라도 우수한 관절염발증 억제효과를 나타내지만, 메토트렉세이트와의 병용에 의해, 그 효과를 상호로 증강하여, 보다 소량의 양약물의 조합으로 관절염의 진행을 억제하는 것이 가능하다. 메토트렉세이트는 부작용이 강한 약제이며, 류마티스치료에서는 소량 펄스요법을 행하고 있지만, 본 출원의 방법에 의하면, 메토트렉세이트의 투여량을 감량할 수 있고, 부작용의 회피와 안정성이 높은 치료법을 제공할 수 있다. 즉, 메토트렉세이트의 소량이라도 효과가 발현함으로써, 안전에 장기간 사용하는 것이 가능하게 되어 류마티스의 병태의 진행이나 재발을 효과적이며 또한, 지속적으로 억제하는 것이 기대된다.
도 1은, 쥐 애주번트관절염에 있어서의 KNF-299의 단독 효과를 나타내는 그래프.
◆: 노멀 컨트롤
◇: 애주번트 컨트롤
■: KNF-299 0.03mg/k.g.p.o.
□: KNF-299 0.1mg/k.g.p.o.
도 2는, 쥐 애주번트관절염에 있어서의 메토트렉세이트(MTX)의 단독 효과를 나타내는 그래프.
●: 애주번트 컨트롤
□: 노멀 컨트롤
△: MTX 0.03mg/kg
◇: MTX 0.1mg/kg
도 3은, 쥐 애주번트관절염에 있어서의 KNF-299와 MTX의 병용 효과를 나타내는 그래프.
○: 애주번트 컨트롤
△: KNF-299 0.01mg/kg
□: MTX 0.025mg/kg
◇: MTX 0.05mg/kg
■: KNF-299(0.01mg/kg)+MTX(0.025mg/kg)
◆: KNF-299(0.01mg/kg)+MTX(0.05mg/kg)
본 발명의 말초를 순환하는 림프구를 감소시키는 작용을 가지며, 2-아미노- 1,3-프로판디올구조를 가지는 디아릴술파이드 또는 디아릴에테르화합물로서는 하기 일반식(1)
Figure 112007014127073-PCT00002
[식 중, R1은 할로겐원자, 트리할로메틸기, 히드록시기, 탄소수 1~7의 저급 알킬기, 치환기를 가져도 좋은 페닐기, 아랄킬기, 탄소수 1~4의 저급 알콕시기, 트리플루오로메틸옥시기, 페녹시기, 시클로헥실메틸옥시기, 치환기를 가져도 좋은 아랄킬옥시기, 피리딜메틸옥시기, 신나밀옥시기, 나프틸메틸옥시기, 페녹시메틸기, 히드록시메틸기, 히드록시에틸기, 탄소수 1~4의 저급 알킬티오기, 탄소수 1~4의 저급 알킬술피닐기, 탄소수 1~4의 저급 알킬술포닐기, 벤질티오기, 아세틸기, 니트로기 또는 시아노기를 나타내고, R2는 수소원자, 할로겐원자, 트리할로메틸기, 탄소수 1~4의 저급 알콕시기, 탄소수 1~7의 저급 알킬기, 페니틸기 또는 벤질옥시기를 나타내고, R3은 수소원자, 할로겐원자, 트리플루오로메틸기, 탄소수 1~4의 저급 알콕시기, 히드록시기, 벤질옥시기, 탄소수 1~7의 저급 알킬기, 페닐기, 탄소수 1~4의 저급 알콕시메틸기 또는 탄소수 1~4의 저급 알킬티오기를 나타내고, X는 O, S, SO 또는 SO2를 나타내고, n은 1~4의 정수를 나타낸다]으로 표시되는 화합물 또는 약학적으로 허용되는 염 및 수화물이다.
본 발명에 있어서의 일반식(1)으로 표시되는 화합물의 약이학적으로 허용되는 염에는, 염산염, 취화수소산염, 초산염, 트리플루오로초산염, 메탄술폰산염, 쿠엔산염, 주석산염과 같은 산부가염을 들 수 있다.
본 발명의 일반식(1)에 있어서, [할로겐원자]라 함은 불소원자, 염소원자, 취소원자, 요소원자를 나타내고, [트리할로메틸기]라 함은 트리플루오로메틸기, 트리클로로메틸기를 나타내고, [탄소수 1~7의 저급 알킬기]라 함은, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸 등의 직쇄 혹은 분기한 탄소수 1~7의 탄화수소를 들 수 있다. [치환기를 가져도 좋은 페녹시기]라 함은, 벤젠환 상의 임의의 위치에 불소원자, 염소원자, 취소원자, 요소원자 등의 할로겐원자, 트리플루오로메틸기, 탄소수 1~4의 저급 알킬기, 탄소수 1~4의 저급 알콕시기를 가지는 것을 들 수 있다. [아랄킬기], [아랄킬옥시기]의 [아랄킬기]라 함은, 벤질기, 디페닐메틸기, 페네틸기, 페닐프로필기를 들 수 있다. 또한, [탄소수 1~4의 저급 알콕시기], [탄소수 1~4의 저급 알킬티오기], [탄소수 1~4의 저급 알킬술피닐기], [탄소수 1~4의 저급 알킬술포닐기] 등의 [저급 알킬기]라 함은, 예컨대 메틸 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 등의 직쇄 혹은 분기한 탄소수 1~4의 탄화수소를 나타내고, [치환기를 가져도 좋은 아랄킬기]라 함은, 벤젠환 상의 임의의 위치에 불소원자, 염소원자, 취소원자, 요소원자 등의 할로겐원자, 트리플루오로메틸기, 탄소수 1~4의 저급 알킬기, 탄소수 1~4의 저급 알콕시기를 가지는 것을 들 수 있다.
보다 구체적으로는, 2-아미노-2-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]에틸 -1,3-프로판디올 또는 그 염산염을 들 수 있다.
일반식(1)으로 표시되는 본 발명의 화합물은, 예컨대 WO 03/029184 및 WO 03/029205 등으로 개시되어 있으며, 이들 공보의 방법에 의해 제조할 수 있다.
본 발명은, 면역억제제 및/또는 항염증 작용을 가지는 약제와의 병용에 있어서, 효과를 발휘한다. 한편, 본 발명의 면역억제제에는, 말초를 순환하는 림프구를 감소시키는 작용을 가지며, 2-아미노-1,3-프로판디올구조를 가지는 디아릴술파이드 또는 디아릴에테르화합물은 포함되지 않는다.
병용할 수 있는 물질로서는, 동종 및 이종이식의 급성 혹은 만성거부, 염증성질환, 자기면역질환이 치료나 예방에 이용하는 면역억제, 면역조절 작용을 가지는 면역억제제 및/또는 항염증, 악성 세포증식 억제를 나타내는 항염증제이다.
구체적으로는, 칼시뉴린 저해약인 CsA나 FK506, mTOR 저해약인 라파마이신, 40-O-(2-히드록시메틸)-라파마이신, CCI779, ABT578, 면역억제작용을 가지는 아스코마이신류인 ABT-281, ASM981 및 미코페놀산(MPA), 미코페놀산모페틸, 아자티오프린, 미조리빈, 시클로포스파마이드 등이 있다. 또한, 엽산 대사 길항약인 메토트렉세이트, 널리 항염증 작용을 나타내는 부신피질 스테로이드, 면역 조절 작용이 있는 오라노핀, 아크타리트, 메살라진 또는 술파살라진 등이나 항TNF-α항체인 인플릭시맵(infliximab), 항 IL-6수용체항체인 MRA, 항인테그린항체인 나탈리주맵(natalizumab) 등이 있다.
병용할 때는, 개별로 혹은 동시에 환자에 투여할 수 있다. 또한, 혼합물, 단독으로 투여가 가능하다. 화합물의 제형은, 화합물의 성상에 따라 변경 가능하지 만, 경구제제 또는 비경구제제로서 조제가능하다. 즉, 유효성분을, 따로따로 혹은 동시에, 생리학적으로 허용될 수 있는 담체, 부형제, 결합제, 희석제 등과 혼합하고, 과립제, 분제, 정제, 캅셀제, 시럽제, 좌약, 현탁제, 용액제 등으로서, 경구적으로 또는 비경구적으로 투여할 수 있다. 유효성분을 따로따로 제제화(製劑化)한 경우에는, 각각을 사용시에 혼합하여 투여하거나 또는 동시에, 혹은 시간차를 두고 계속적으로 동일한 환자에게 투여할 수 있다. 이러한 조합을 위한 제제는, 통상의 방법에 의해 제조한다.
조합에 사용하는 각각의 유효성분의 투여량은, 함유하는 여러 가지 유효성분, 투여방법 혹은 치료 대상의 상태에 의해 변화할 수 있다. 통상, 일반식(1)의 화합물과 예컨대, 칼시뉴린 저해약인 CaA나 FK506, mTOR 저해약인 라파마이신, 40-O-(2-히드록시메틸)-라파마이신, CCI779, ABT578, 면역억제 작용을 가지는 아스코마이신류인 ABT-281, ASM981 및 미코페놀산(MPA) 등과 조합하여 이용할 경우는, 성인 1일당 0.01mg~100mg을 1회 또는 수회로 나누어 투여하면 된다. 또한, 엽산 대사 길항약인 메토트렉세이트와 조합하여 이용할 경우에 있어서도, 성인 1일당 0.01mg~100mg을 1회 또는 수회로 나누어 투여하면 좋다.
이렇게 하여 얻어지는 본 출원의 면역억제제는, 기관 또는 조직(예컨대, 심장, 신장, 간장, 폐, 골수, 각막, 췌장, 소장, 다리, 근육, 신경, 지방수, 십이지장, 피부 또는 췌도세포 등, 이종 이식을 포함한다)의 이식에 대한 저항성 또는 이식거부반응, 골수이식에 의한 이식편대숙주반응증(GVHD), 류마티스성관절염, 전신성홍반성낭창(erythematosus), 네프로시스증후군, 하시모토갑상선증, 다발성경화 증, 중증근무력증, Ⅰ형당뇨병, Ⅱ형성인발증형당뇨병, 포도막염, 스테로이드의존성 및 스테로이드저항성네프로시스, 수장족저농포증, 알레르기성뇌척수염, 계구체신염 등과 같은 자기면역질환 및 병원미생물에 의한 염증의 예방 또는 치료에 유용하다.
또한, 건선, 관절증성건선, 아토피성습진(아토피성피부염), 접촉성피부염 및, 나아가 습진성피부염, 지루성피부염, 편평태선, 천포창, 수포성류천포창, 표피수포증, 심마진, 혈관유종, 피부알레르기성혈관염, 홍반, 피부호산구증가증, 좌창, 원형탈모증, 호산구성근막염, 및 죽상동맥경화증과 같은 염증성, 증식성 및 고증식성의 피부병 및 피부에 나타나는 면역원 매개성질환의 예방 및 치료에 유용하다.
또한, 본 발명은 호흡질환, 예컨대 사르코이도시스, 폐섬유증, 특발성간질성폐염 및 기관지천식으로 대표되는 가역성폐쇄성기도질환, 기관지염 등의 치료에 유용하다.
또한, 본 발명은 결막염, 각결막염, 각막염, 춘계결막염, 베체트병(Behcet's disease)에 따른 포도막염, 헤르페스각막염, 원추각막, 각막상피디스트로피, 각막백반, 안천포창, 무렌궤양, 강막염, 바세도우병(Basedow's disease)에 의한 안근마비, 위독한 안내염 등의 안병의 치료에도 유용할 수 있다.
또한, 본 발명은, 점막 또는 혈관의 염증(예컨대, 위궤양, 허혈성질환 및 혈전증에 기인하는 혈관손상, 허혈성장질환, 염증성장질환(예컨대, 크론병(Crohn's disease), 궤양성대장염), 괴사성장염) 또는 열상에 따른 장 장해의 예방 및 치료에도 유용하다.
또한, 본 발명은 신장질환(예컨대, 간질성신염, 구드패스츄어증후군(Goodpasture's syndrome), 용혈성요독증후군 및 당뇨병성신증 등), 신경질환(다발성근염, 길랭-바레증후군(Guillain-Barre syndrome), 메니에르병 및 신경근증 등), 내분비성질환(갑상선기능항진증 및 바세도우병 등), 혈액질환(재생불량성빈혈, 저형성빈혈, 특발성혈소판감소성자반병, 자기면역성용혈성빈혈, 과립구감소증, 적혈구형성결여 등), 골질환(골다공증 등), 호흡질환(사르코이도시스, 폐섬유증, 특발성간질성폐염 등), 피부병(피부근염, 심상성백반, 심상성어린선, 광알레르기성과민증, 피부T세포림프종 등), 순환기질환(동맥경화증, 대동맥염, 결절성다발동맥염, 심근염 등), 콜라겐병(강피증, 웨그너육아종증, 쇼그렌증후군 등), 지방과다증, 호산구성근막염, 치주병, 신증후군(nephrotic syndrome), 용혈성요독증후군 및 근디스트로피의 예방 및 치료에도 유용하다.
또한, 본 발명은 장염 또는 알레르기증(셀리악병, 직장염, 호산구성위장염, 홍피증, 크론병, 궤양성대장염), 및 웨장관으로부터 떨어진 위치에서 증후성의 병징(예컨대, 편두통, 비염, 습진)을 나타내는 음식물관련 알레르기증의 치료에도 유용할 수 있다.
본 발명은, 간장재생 작용 및/또는 간세포의 비대 및 과형성을 촉진하는 작용을 가진다. 그 때문에, 면역원성의 질환(예컨대, 자기면역간염, 원발성담즙성간경변, 경화성담관염과 같은 만성자기면역간장병 등), 부분적인 간장절제, 급성간장괴사(예컨대, 독소, 바이러스감염, 쇼크 또는 산소결핍에 기인하는 괴사), B형간염, C형간염, 및 간경화증 등의 간장병의 예방 및 치료에 유용하다.
또한, 본 발명은 악성관절류마티스, 아밀로이드증, 전격성간염, 샤이-드래거증후군(Shy-drager syndrome), 농포성건선, 베체트병, 전신성홍반성낭창, 내분비성안근마비, 진행성전신성경화증, 혼합결합조직병, 대동맥염증후군, 웨그너육아종증, 활동성만성간염, 에반증후군(Evan's syndrome), 화분증, 특발성상피소체기능저하증, 에디슨병(자기면역부신염), 자기면역고환염, 자기면역난소염, 한랭적혈구응집소, 발작성한랭적혈구응집소, 악성빈혈, 성인T세포백혈증, 자기면역위축성위염, 루포이드간염, 요세관간질성신염, 막성신염, 근위축성측소경화증, 류마티스열, 심근경색후증후군 및 교감성안염의 예방 및 치료에도 유용할 수 있다.
실시예
이하에 실시예를 들어 본 발명을 구체적으로 설명한다. 본 실시예에서는 특히, 일반식의 화합물 중, 2-아미노-2-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]에틸-1,3-프로판디올(이하, [KNF-299]로 약기한다) 및 시클로스포린
A(CsA), 타크로리무스(FK506), 메토트렉세이트(MTX) 및 미코페놀산(MPA)의 조합에 대하여 서술하지만, 본 발명은 이 실시예에 의해 어떤 제한을 받는 것은 아니다.
<실시예 1>
주요 조직 접합 유전자 복합체( MHC ) 적합쥐계통간의 동종피부이식편의 생착연장 효과
MHC를 일치시킨 쥐동종이계피부이식을, 문헌(A.m.J.Med.Technol.; 36, 149-157, 1970, Transplant.Proc.; 28, 1056-1059, 1996) 등을 참고로 하여, 하기의 방 법으로 행하였다. 1군 5마리로 검토하고, 모든 쥐는 개별 우리에서 사육하였다. 도너(donor)로서 LEW(RT1l), 수신자로서 F344(RT1lvl)를 선택하였다. 수신자의 배(背)부에 이식상을 제작하고, 페니실린용액(4만U/mL, in 생리식염수)을 수방울 떨어뜨린 후, 도너 복부에서 조제한 전층식피편(1.8×1.8cm)을 놓았다. 구급반창고(30×72mm)의 중앙 패드가 이식편의 위가 되도록 붙이고, 또한 통기테이프(점착포대, 3.8×15cm)로 둘렀다. 5일째에 반창고와 통기테이프를 가위로 절개하여 제거하였다.
약물의 투여는, 피부이식 당일부터, 1일 1회, 매일, 0.5ml/100g B.W.를 경구 투여하였다. 컨트롤군에는 증류수를 투여하였다. CsA는 산디문주사액(50mg/mL)을 증류수로 희석하여 투여하였다. FK506은 프로그래프캅셀(후지사와 약품)의 내용물을 증류수로 현탁하여 투여하였다. KNF-299는 증류수에 용해하여 투여하였다. 또한 병용투여군에는 투여직전에 각 투여액을 혼합하여 투여하였다.
이식편 거부의 판정은, 반창고를 떼어낸 이식 후 5일째부터는 매일, 이식편을 관찰하고, 이식편 상피의 90% 이상이 괴사하여 갈색이 된 상태를 거부로 판정하였다. 이식에서 거부가 확인될 때까지의 일수를 생착기간으로 하였다.
각 군의 생착기간의 평균값을 평균 생착일수(MST)로 하여 산출하였다. 또한, 각 군(n=5)에 있어서, 3번째로 긴 생착기간을 중앙값으로 하였다.
KNF-299는 그 3mg/kg의 단독투여에 있어서, 평균 생착일수를 27일 이상 연장하는 효과를 가진다. 또한, CsA, FK506의 단독 투여로는 각각 30mg/kg, 10mg/kg로 30일 이상의 생착연장이 관찰된다.
단독 투여로 생착연장 작용이 인정되는 투여량보다 낮은 용량으로 병용 효과를 시험한 결과를 표 1에 나타낸다.
KNF-299는 2mg/kg의 단독 투여에 있어서, 명백한 이식편의 생착연장 작용이 인정되었다. 또한, CsA 30mg/kg의 단독 사용이라도 생착연장 작용이 인정되었다. CsA 10mg/kg, KNF-299 0.03mg/kg의 투여에서는 컨트롤에 비하여, 1~4일의 생착연장밖에 인정되지 않는 투여량이지만, 양자를 병용한 경우는 30일 이상의 생착연장이 전체 열에서 관찰되고, 우수한 거부억제 효과가 유도되었다. 또한, FK506의 경우도 마찬가지이며, 저용량의 단독 투여에서는, 대부분 효과가 인정되지 않았지만, FK506 3mg/kg과 KNF-299 0.1mg/kg의 병용군에서는 평균 생착일수도 26일 이상이 되어 명백한 병용 효과가 인정되었다.
Figure 112007014127073-PCT00003
이상과 같이, KNF-299의 병용에 의해, CsA나 FK506과 같은 칼시뉴린 저해약의 효과를 증강할 수 있는 것이 명백해졌다. 칼시뉴린 저해약의 사용량을 감량가능한 것으로부터, 임상에 있어서의 신독성이나 간독성발현에 의한 사용제한을 회피할 수 있는 가능성을 증대하고, 효과적인 치료법을 제공하는 것이다.
<실시예 2>
쥐 애주번트관절염모델에 있어서의 메토트렉세이트 (MTX)와의 병용 효과
LEW/Crj계 암컷쥐(일본찰스리버) 6주 또는 7주령의 오른쪽 뒷다리 족척부 피내에, 유동파라핀에 현탁한 M.butyricum사균(12mg/mL)을 0.05ml(0.6mg/마리)씩 주사하고, 관절염을 야기하였다(Day0). 피험화합물은, 순수하게 용해 또는 현탁하고, 쥐의 체중 100g당 0.5ml씩 경구 투여하였다. Adjuvant control에는 순수만을 투여하였다. 또한, 병용 투여군은, KNF-299의 수용액과 MTX(Sigma)의 수용액을, 투여 전에 혼합하여 투여하였다. 투여는 Day0에서 실험완료까지 1일 1회, 연일 행하였다.
관절염의 평가는, 볼륨메타(MK-550, 무로마치키카이)를 이용하여, 좌우 뒷다리의 용적을 Day0, 3, 8, 14, 17, 21에 측정하고, Day0의 뒷다리 용적에 대한 증가량을 구하였다.
KNF-299의 애주번트관절염의 발증예방효과는 농도의존성이 있으며, 0.1mg/kg으로 대략 최대에 달한다(도 1). 또한, MTX의 발증예방효과는, 0.03mg/kg에서는 인정되지 않고, 0.1mg/kg에서 최대에 달한다(도 2).
그래서, 각각의 단독투여로는 거의 효과를 기대할 수 없는 투여량의 조합에 있어서, 그 병용효과를 검토하였다. KNF-299의 투여량을 0.01mg/kg으로 하고, MTX의 투여량은 0.025mg/kg 및 0.05mg/kg으로 하였다. 결과를 도 3에 나타내었다.
MTX는, 0.025mg/kg 및 0.05mg/kg 단독 투여로 20% 및 35%의 억제율을 나타내었지만, 유의한 작용은 아니었다(Day21). KNF-299는, 0.01mg/kg 단독 투여로 36%(Day21) 억제율을 나타내었다. KNF-299 0.01mg/kg과 MTX를 병용하면, 병용 효과가 인정되고, MTX 0.05mg/kg과의 병용에서는 84%의 억제율을 나타내었다.
MTX는 엽산 대사 길항제이며, 부작용으로서 골수억제, 간질성폐염 등이 일어나는 것이 알려져 있다. KNF-299는 임상에서 가장 유효성이 높고 제 1선택약인 MTX와 병용함으로써, AA모델에 대하여 우수한 병용 효과를 나타내는 것이 명백해졌다. 따라서, MTX의 효과가 나타나기 어려운 난치성의 류마티스환자에 대하여 KNF-299를 병용함으로써, 유효성을 나타낼 것으로 생각된다. 또한, MTX는 부작용이 강한 약제이며, 류마티스 치료에서는 소량 펄스요법을 행하고 있다. 이 경우에서도 부작용이 발현함으로써, 엽산을 병용하여 부작용의 경감이 도모되고 있다. MTX에 KNF-299를 병용함으로써, MTX나 KNF-299의 투여량을 감량할 수 있으며, 부작용을 회피할 수 있어 안전성이 높은 치료법을 제공할 수 있다.
<실시예 3>
주요 조직 적합 유전자 복합체( MHC ) 부적합쥐계통간에 있어서의 미코페놀산( MPA )과의 병용에 의한 심이식편의 생착연장 효과
MHC가 불일치한 쥐동종이계간의 심이식에 있어서, KNF-299의 작용을 검토하였다. 도너로서 DA(RT1a)쥐, 수신자로서 LEW(RT1l) 쥐의 조합으로, 도너의 심장을 수신자의 악부혈관에 커프(cuff)로 접합하는 이소성심이식을 문헌(Micro surgery; 21, 16-21, 2001) 등을 참고로 하여 실시하였다.
약물의 투여는, 심이식 당일로부터, 1일 1회, 매일, 경구 투여로 행하였다. MPA는 와코 순약으로부터 구입한 것을 0.5% 카르복시메틸셀룰로오스, 0.4% Tween 80, 및 0.9% 벤질알코올함유생리식염수로 20mg/mL이 되도록 조제하고, 0.1mL/100gB.W.로 투여하였다. KNF-299는 증류수에 0.06mg/mL로 용해하고, 0.5mL/100g B.W.로 투여하였다. 컨트롤군에는 MPA투여액에 사용한 용매를 투여하였다.
이식심장의 심박동을 시진 또는 촉진으로 확인하고, 심박동의 정지를 가지고 거부로 판단하였다. 이식에서 거부가 확인되기까지의 일수를 생착기간으로 하였다. 각 군의 생착기간의 평균값을 평균 생착일수(MST)로 하여 산출하였다. 거부 반응을 강하게 일으키는 계통간의 조합에 있어서, 이식심장의 거부억제 작용을 검토한 결과를 표 2에 나타내었다.
Figure 112007014127073-PCT00004
그 결과, KNF-299의 0.3mg/kg 단독 투여로는 7.0일의 평균 생착일수이며, 컨트롤군에 비해 1.2일로 근소한 연장 작용밖에 인정되지 않았다. 또한, MPA는 20mg/kg 단독 투여로는 고용량임에도 불구하고, 생착일수에 개체 차이가 커서 거부억제 작용은 불충분하였다. 양자를 병용한 경우, 전체 열에서 100일 이상의 생착일수의 연장이 인정되어, 명백히 병용 작용을 가져올 수 있는 것이 나타났다.
장기이식할 때에는, 말초를 순환하는 림프구를 감소시키는 작용을 가지며, 2-아미노-1,3-프로판디올구조를 가지는 디아릴술파이드 또는 디아릴에테르화합물은 단제라도 우수한 면역억제 효과를 가지지만, 칼시뉴린 저해제인 CsA나 FK506, 네크레오시드합성 저해인 미코페놀산(MPA) 등의 면역억제제나 항염증제의 병용에 의해, 그 효과를 증강한다. 그 때문에, 임상에 있어서의 CsA, FK506, 미코페놀산모페틸의 투여량을 감량할 수 있음으로써, 칼시뉴린제의 신독성이나 간독성 혹은 뉴클레오시드합성 저해제의 호중구감소 등에 의한 사용 제한을 회피할 수 있으며, 안전성이 높은 효과적인 치료법을 제공할 수 있다. 또한, 류마티스 치료의 때에도, 본 출원의 방법에 의하면, 메토트렉세이트의 투여량을 감량할 수 있고, 부작용의 회피와 안전성이 높은 치료법을 제공할 수 있다. 즉, 조합되는 약제가 소량이라도 충분한 항염증 효과가 발현함으로써, 안전하게 장기간 사용하는 것이 가능하게 되어 류마티스의 병태의 진행이나 재발을 효과적이며 또한 지속적으로 억제할 수 있는 것이 기대된다.
따라서, 본 발명의 말초를 순환하는 림프구를 감소시키는 작용을 가지며, 2-아미노-1,3-프로판디올구조를 가지는 디아릴술파이드 또는 디아릴에테르화합물과 면역억제제 및/또는 항염증제를 조합하여 이루어지는 의약은, 면역억제 작용이나 항염증 작용을 효과적으로 발현시키며 또한 부작용 발현을 감소시키는 수단으로서 유용하다. 이러한 의약은, 자기면역질환 및 병원미생물ㆍ외래항원ㆍ외인성물질에 의한 염증의 예방 또는 치료나 염증성, 증식성 및 고증식성의 피부병 및 피부에 나타나는 면역원 매개성 질환의 예방 및 치료에 유용하다.

Claims (8)

  1. 말초를 순환하는 림프구를 감소시키는 작용을 가지며, 2-아미노-1,3-프로판디올구조를 가지는 디아릴술파이드 또는 디아릴에테르화합물과, 면역억제제 및/또는 항염증제를 조합하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 의약.
  2. 제1항에 있어서, 말초를 순환하는 림프구를 감소시키는 작용을 가지며, 2-아미노-1,3-프로판디올구조를 가지는 디아릴술파이드 또는 디아릴에테르화합물이 일반식(1)
    [화학식 1]
    Figure 112007014127073-PCT00005
    [식 중, R1은 할로겐원자, 트리할로메틸기, 히드록시기, 탄소수 1~7의 저급 알킬기, 치환기를 가져도 좋은 페닐기, 아랄킬기, 탄소수 1~4의 저급 알콕시기, 트리플루오로메틸옥시기, 페녹시기, 시클로헥실메틸옥시기, 치환기를 가져도 좋은 아랄킬옥시기, 피리딜메틸옥시기, 신나밀옥시기, 나프틸메틸옥시기, 페녹시메틸기, 히드록시메틸기, 히드록시에틸기, 탄소수 1~4의 저급 알킬티오기, 탄소수 1~4의 저급 알킬술피닐기, 탄소수 1~4의 저급 알킬술포닐기, 벤질티오기, 아세틸기, 니트로기 또는 시아노기를 나타내고, R2는 수소원자, 할로겐원자, 트리할로메틸기, 탄소수 1~4의 저급 알콕시기, 탄소수 1~7의 저급 알킬기, 페네틸기 또는 벤질옥시기를 나타내고, R3은 수소원자, 할로겐원자, 트리플루오로메틸기, 탄소수 1~4의 저급 알콕시기, 히드록시기, 벤질옥시기, 탄소수 1~7의 저급 알킬기, 페닐기, 탄소수 1~4의 저급 알콕시메틸기 또는 탄소수 1~4의 저급 알킬티오기를 나타내고, X는 O, S, SO 또는 SO2를 나타내며, n은 1~4의 정수를 나타낸다]으로 표시되는 화합물 또는 약학적으로 허용되는 염 및 수화물인 것을 특징으로 하는 의약.
  3. 제2항에 있어서, 상기 일반식(1)으로 표시되는 화합물이 2-아미노-2-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]에틸-1,3-프로판디올인 것을 특징으로 하는 의약.
  4. 제2항에 있어서, 상기 일반식(1)으로 표시되는 화합물이 2-아미노-2-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]에틸-1,3-프로판디올염산염인 것을 특징으로 하는 의약.
  5. 제1항에 있어서, 면역억제제가 칼시뉴린 저해약인 것을 특징으로 하는 의약.
  6. 제5항에 있어서, 칼시뉴린 저해제가 시클로스포린A 또는 타크로리무스인 것을 특징으로 하는 의약.
  7. 제1항에 있어서, 면역억제제가 메토트렉세이트(methotrexate) 또는 미코페놀산 혹은 미코페놀산모페틸인 것을 특징으로 하는 의약.
  8. 말초를 순환하는 림프구를 감소시키는 작용을 가지며, 2-아미노-1,3-프로판디올구조를 가지는 디아릴술파이드 또는 디아릴에테르화합물과, 면역억제제 및/또는 항염증제를 조합하여 이루어지는 의약에 의해, 상호의 약효를 증강하고 또한 사용량을 감소시킴으로써, 부작용 발현의 방어에 관한 방법.
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