KR20060082851A - 치료제용 마이크로-입자 지방산 염 고형 투약 제형 - Google Patents

치료제용 마이크로-입자 지방산 염 고형 투약 제형 Download PDF

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Abstract

본 발명은 직경이 약 1 내지 약 1,000 마이크론인 크기 분포를 가지는 지방산 염 입자, 약학 조성물에 있어서의 상기 입자의 용도 뿐만 아니라, 상기 입자 및 조성물의 제조 및 사용 방법에 관한 것이다.
지방산 염 입자, 제형, 칼시토닌

Description

치료제용 마이크로-입자 지방산 염 고형 투약 제형 {MICRO-PARTICLE FATTY ACID SALT SOLID DOSAGE FORMULATIONS FOR THERAPEUTIC AGENTS}
1. 우선권 주장
본 발명은 Opawale 등에 의해 2003년 8월 13일에 출원되고 발명의 명칭이 "치료제용 마이크로-입자 지방산 고형 투약 제형"인 미국 가특허 출원 제60/494,821호에 대한 우선권을 주장하고, 이는 참고로서 본 명세서에 인용하다.
2. 발명의 분야
본 발명은 약학 제형, 특히 폴리펩티드 약물의 경구 전달을 위한 약학 제형에 있어서 마이크로-입자 지방산 염 및 그의 용도에 관한 것이다.
3. 발명의 배경
폴리펩티드와 같은 치료제의 경구 투여와 관련된 문제점은 제약 산업에서 잘 공지되어 있고 다양한 방법이 이 문제점을 해결하기 위한 시도에서 이용되고 있다. 위 및 장에서 고량의 폴리펩티드 분해 효소의 존재 때문에 위장관을 통한 치료 폴리펩티드의 전달은 어렵다. 경구 전달을 달성하기 위하여, 치료 폴리펩티드는 위장 효소에서 생존해야 하고 장의 장세포를 통해 또는 장세포 주변에 운반되는 능력을 가져야 한다.
경구 전달 방법의 예로는 1) 위장관에서 폴리펩티드 및 폴리펩티드들의 분해 속도를 늦추는 효소 억제제의 사용; 2) 국소 소화 효소를 불활성화시키기 위한 pH의 조절; 3) 세포주위 및 세포횡단 운반을 증가시킴으로써 폴리펩티드의 흡수를 개선하기 위한 투과 인핸서 (enhancer)의 사용; 4) 장 상피, 특히 페이어 소절 (Peyer's patch)에 의한 온전한 흡수를 촉진하고 효소 분해에 대한 내성을 증가시키기 위한 입자 담체로서 나노입자의 사용; 및 5) 장강에서 효소분해로부터 약물을 보호하기 위한 액상 에멀젼의 사용이 있다.
통상적인 소분자 약물의 전달에 사용되는 경구 투약형은 폴리펩티드의 경구 전달을 개선하기 위한 시도에서도 사용되고 있다. 폴리펩티드가 화학적으로 변형되거나 독점 흡수 인핸서가 사용되는 경우를 제외하고, 결과는 실망스럽다. 본 발명자가 아는 바로는, 경구 전달되는 폴리펩티드의 상업화가 실행될 수 있음을 암시하는 적절한 생체이용가능성 및 약물동태를 증명하는 소수의 인간 임상 시험만 있다.
보다 많은 양의 약물이 위장관을 통해 혈류로 들어가도록 함으로써 현재의 최신 기술을 개선하는, 경구 전달용 폴리펩티드 약물을 제형화하는 새로운 방법이 당분야에 필요하다.
4. 발명의 요약
본 발명은 입자의 대부분이 직경 약 1 내지 약 1,000 마이크론인 크기 분포를 가진 지방산 염 입자를 포함하는 지방산 염 조성물을 제공한다. 몇몇 양태에서, 지방산 염 조성물은 입자의 50% 이상이 약 5 내지 약 500 마이크론인 크기 분포 및/또는 입자의 50% 이상이 약 20 내지 약 80 마이크론인 크기 분포를 가진 지방산 염 입자를 포함할 수 있다.
본 발명은 본 명세서에 기재된 크기 분포를 가진 지방산 염 및 폴리펩티드 약물을 포함하는 약학 조성물도 제공한다. 다양한 양태에서, 폴리펩티드 약물은 비접합 폴리펩티드, PEG에 결합된 (pegylated) 폴리펩티드, 전구약물 및/또는 올리고머에 접합된 폴리펩티드일 수 있다. 추가 양태에서, 상기 약학 조성물은 본 명세서에 기재된 크기 분포를 가진 지방산 염; 및 폴리펩티드, 전구약물, 순수한 전구약물 또는 부분 전구약물 및/또는 소분자일 수 있는 생물활성제를 포함할 수 있다. 생물활성제는 비접합되거나, 올리고머에 접합되고/되거나 PEG에 결합될 수 있다.
5. 도면의 간단한 설명
도 1은 연어 칼시토닌의 아미노산 서열 및 구조를 보여준다.
도 2는 연어 칼시토닌을 화학적으로 변형시켜 얻은 CT-025의 아미노산 서열 및 구조를 보여준다.
도 3은 제형 A의 CT-025 (도 2 참조) 정제 샘플 3개로부터 방출된 데칸산나트륨의 용해를 보여준다.
도 4는 제형 A의 CT-025 정제 샘플 3개로부터 방출된 라우르산나트륨의 용해를 보여준다.
도 5는 제형 B의 CT-025 정제 샘플 3개로부터 방출된 데칸산나트륨의 용해를 보여준다.
도 6은 제형 B의 CT-025 정제 샘플 3개로부터 방출된 라우르산나트륨의 용해 를 보여준다.
도 7은 제형 C의 CT-025 정제 샘플 3개로부터 방출된 데칸산나트륨의 용해를 보여준다.
도 8은 제형 C의 CT-025 정제 샘플 3개로부터 방출된 라우르산나트륨의 용해를 보여준다.
도 9는 위약 (placebo) 캡슐 샘플 6개로부터 방출된 데칸산나트륨의 용해를 보여준다.
도 10은 CT-025 캡슐 샘플 6개로부터 방출된 라우르산나트륨의 용해를 보여준다.
도 11은 위약 캡슐 샘플 6개로부터 방출된 데칸산나트륨의 용해를 보여준다.
도 12는 CT-025 캡슐 샘플 6개로부터 방출된 라우르산나트륨의 용해를 보여준다.
도 13은 처리된 지방산 및 430 ㎍의 CT-025 (연어 칼시토닌 320 ㎍에 해당함)를 함유하는 한 개의 정제로 금식시킨 비글개를 경구 투여한 후 CT-025의 혈청 혈장 농도를 보여준다.
도 14는 처리된 지방산 및 320 ㎍의 연어 칼시토닌을 함유하는 한 개의 정제로 금식시킨 비글개를 경구 투여한 후 연어 칼시토닌의 혈청 혈장 농도를 보여준다.
6. 정의
본 발명의 상세한 설명에서 사용된 용어는 구체적인 양태를 설명하기 위한 것일 뿐, 본 발명을 제한하기 위한 것이 아니다. 본 발명의 상세한 설명 및 특허청구범위에서 사용된 바와 같이, 단수형의 용어는 해당 내용이 명백히 달리 명시하지 않는 한 복수형도 포함하는 것으로 한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 하기 용어는 다음과 같은 의미를 가진다.
"생물활성제"는 본 발명의 방식으로 접합될 수 있는 치료제 또는 약제를 의미한다. 생물활성제는 소분자, 거대분자, 펩티드, 단백질 또는 핵산일 수 있다. 생물활성제의 예에는 하기 치료제 부류에 속하는 것들이 포함되나 이에 제한되지 않는다: ACE-억제제; 항-협심증 약물; 항-부정맥제; 항-천식제; 항-콜레스테롤혈증제; 항-경련제; 항-우울제; 지사 제제; 항-히스타민; 항고혈압 약물; 항-감염제; 소염제; 항-지질 약물; 항조증제; 항-최토제; 항-졸증제; 항-갑상선 제제; 항-악성종양 약물; 진해제; 항-뇨산혈증제; 항-바이러스제; 여드름 치료 약물; 알칼로이드; 아미노산 제제; 동화 약물; 진통제; 마취제; 혈관형성 억제제; 제산제; 항-관절염제; 항생제; 항응고제; 항구토제; 항비만 약물; 구충제; 항정신병제; 해열제; 항연축제; 항혈전 약물; 항불안제; 식욕 자극제; 식욕 억제제; 베타 차단제; 기관지확장제; 심혈관 약물; 뇌확장제; 킬레이팅제; 콜레시스토키닌 길항제; 화학요법제; 인지 활성화제; 피임제; 심동맥 확장제; 기침 억제제; 충혈제거제; 방취제; 피부과 치료제; 당뇨병 치료제; 이뇨제; 피부연화제; 효소; 적혈구조혈 약물; 거담제; 가임제; 살진균제; 위장 치료제; 성장 조절자; 호르몬 대체제; 고혈당 치료제; 수면제; 저혈당 치료제; 설사제; 편두통 치료제; 광물 보충제; 점액용해제; 마취약; 신경이완제; 신경근육 약물; NSAIDS; 영양 첨가제; 말초혈관확장제; 프로스타 글란딘; 정신작용제; 레닌 억제제; 호흡 자극제; 스테로이드; 자극제; 교감신경억제제; 갑상선 제제; 신경안정제; 자궁이완제; 질 제제; 혈관수축제; 혈관확장제; 현기증 치료제; 비타민; 및 상처 치유제. 생물학적 약물의 다른 비-제한 예에는 쿠마린, 인슐린, 칼시토닌, 루-엔케팔린 및 메트-엔카팔린이 포함된다.
"유효량"은 치료 효과일 수 있는 원하는 효과를 나타내기에 충분한 화합물 또는 조성물의 양을 말한다. 유효량은 연령, 환자의 일반적인 증상, 치료할 증상의 심각도, 투여할 구체적인 생물활성제, 치료 기간, 임의의 동시 치료의 성질, 사용되는 약학적으로 허용되는 담체, 당업자의 지식 및 전문적 기술 내의 유사 인자에 따라 다를 것이다. 적절하게는, 임의의 개별 경우에서 "유효량"은 관련 교재 및 문헌을 참고하고/하거나 통상적인 실험을 이용함으로써 통상의 기술을 가진 자에 의해 결정될 수 있다 [예컨대, Remington,The Science And Practice of Pharmacy (20th ed. 2000) 참조, 이 문헌의 전체 개시는 이 언급으로써 본 명세서에 포함된다].
"가수분해가능한"은 생리학적 조건 하에 가수분해될 수 있는 결합을 의미한다.
"친수성"이란 물에서 가용성을 나타내는 것을 의미하고, 용어 "친수성 잔기"란 친수성을 나타내고/내거나 다른 화학물질에 부착된 경우 그 화학물질의 친수성을 증가시키는 잔기를 말한다. 그 예에는 당, 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 폴리알킬렌 잔기가 포함되나 이에 제한되지 않는다. "친유성"이란 지방 및 지방 조직에서의 축적, 지질에서 용해되는 능력, 및/또는 생물학적 막을 침투하는 능력, 생 물학적 막과 상호작용하는 능력 및/또는 생물학적 막을 횡단하는 능력과 같은, 지방에서 가용성을 나타내는 것을 의미하고, 용어 ""친유성 잔기"는 친유성을 나타내고/내거나 다른 화학물질에 부착된 경우 그 화학물질의 친유성을 증가시키는 잔기를 의미한다. "양친매성"은 친수성 및 친유성을 나타내는 것을 말하고, 용어 "양친매성 잔기"는 양친매성을 나타내고/내거나 폴리펩티드 또는 비-폴리펩티드 약물에 부착된 경우 생성된 접합물의 양친매성을 증가시키는 잔기, 예컨대, PEG-지방산 변형 잔기, 당-지방산 변형 잔기를 의미한다.
"저급 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자, 즉 C1, C2, C3, C4, C5 또는 C6를 가진 치환 또는 비치환, 직쇄 또는 분지쇄 알킬 잔기를 의미한다. "고급 알킬"은 6개 이상의 탄소 원자, 예컨대, C7, C8, C9, C10, C11, C12, C13, C14, C15, C16, C17, C18, C19, C20 등을 가진 치환 또는 비치환, 직쇄 또는 분지쇄 알킬 잔기를 의미한다.
"단분산된"은 혼합물 중의 약 100%의 화합물이 동일한 분자량을 가진 경우에 상기 화합물의 혼합물을 설명한다. "실질적으로 단분산된"은 혼합물 중의 약 95% 이상의 화합물이 동일한 분자량을 가지는 경우에 상기 화합물의 혼합물을 설명한다. "완전히 단분산된"은 혼합물 중의 약 100% 이상의 화합물이 동일한 분자량 및 동일한 분자 구조를 가지는 경우에 상기 화합물의 혼합물을 설명한다. 따라서, 완전히 단분산된 혼합물은 단분산된 혼합물이지만, 단분산된 혼합물은 반드시 완전히 단분산된 혼합물은 아니다. "실질적으로 완전히 단분산된"은 혼합물 중의 약 95% 이상의 화합물이 동일한 분자량 및 동일한 분자 구조를 가진 경우에 상기 화합물의 혼합물을 설명한다. 따라서, 실질적으로 완전히 단분산된 혼합물은 실질적으로 단분산된 혼합물이지만, 실질적으로 단분산된 혼합물은 반드시 실질적으로 완전히 단분산된 혼합물은 아니다. 본 발명의 제형에 사용된 접합된 폴리펩티드는 바람직하게는 단분산된, 실질적으로 단분산된, 완전히 단분산된 또는 실질적으로 완전히 단분산된 것이지만, 다분산될 수도 있다. "다분산된"은 단분산, 실질적으로 단분산, 완전히 단분산 또는 실질적으로 완전히 단분산되지 않은 분산도를 가진 것을 의미한다.
"폴리알킬렌 글리콜" 또는 PAG는 치환 또는 비치환, 직쇄 또는 분지쇄 폴리알킬렌 글리콜 중합체, 예컨대, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 폴리프로필렌 글리콜 (PPG), 및 폴리부틸렌 글리콜 (PBG), 및 그의 결합물 (예컨대, PEG, PPG, PPG 및 PBG 소단위으로부터 선택된 2개 이상의 다른 PAG 단위와 같은 2개 이상의 다른 PAG 소단위의 결합물을 비롯한 직쇄 또는 분지쇄 중합체)를 말하고, 폴리알킬렌 글리콜의 모노알킬에테르를 포함한다. 용어 PAG 소단위는 단일 PAG 단위를 의미하고, 예를 들면, "PEG 소단위"는 단일 폴리에틸렌 글리콜 단위, 예컨대, -(CH2CH20)-를 말하고, "PPG 소단위"는 단일 폴리프로필렌 글리콜 단위, 예컨대 -(CH2CH2CH2O)-를 말하고, "PBG 소단위"는 단일 폴리프로필렌 글리콜 단위, 예컨대, -(CH2CH2CH2CH2O)-를 말한다. PAGs 및/또는 PAG 소단위는 치환된 PAGs 또는 PAG 소단위, 예를 들면, 메틸, 에틸 또는 프로필 측쇄, 또는 카르보닐 측쇄와 같은 알킬 측쇄를 포함하는 PAGs 뿐만 아니라 이소-PPG 또는 이소-PBG와 같은 하나 이상의 분지쇄 형태의 PAG 소단위를 포함하는 PAGs를 포함한다.
본 발명에 따른 조성물의 염, 담체, 부형제 또는 희석제와 같은 성분에 대하여 "약학적으로 허용되는"은 (i) 본 발명의 조성물을 그의 의도된 목적에 부적합하도록 만들지 않으면서 상기 조성물과 조합될 수 있다는 점에서 조성물의 다른 성분들과 병용가능하고 (ii) (독성, 염증 및 알레르기 반응과 같은) 심한 부작용 없이 본원에서 제공된 바와 같이 환자에게 사용하기에 적합한 성분이라는 것을 의미한다. 부작용은 조성물의 위험이 조성물에 의해 제공된 이점을 초과하는 경우 "심각"하다.
"폴리펩티드 약물"은 환자에게 투여된 경우 치료 활성을 나타내거나 치료 활성을 가진 대사산물을 생성하는 폴리펩티드, 및 이러한 폴리펩티드의 유도체 또는 접합물을 의미한다.
"폴리펩티드"는 펩티드 또는 단백질을 의미한다.
"전구약물" 또는 "순수한 전구약물"은 (i) 그것이 그의 모약물 화합물의 일부 생체활성을 보유하거나, 모든 생체활성을 보유하거나, 또는 생체활성을 전혀 보유하지 않고 (ii) 그것이 그의 모약물 화합물을 생성하도록 환자 내에서 신진대사되도록 하기 위하여 화학적으로 유도된 생물활성제를 의미한다. 올리고머화된 폴리펩티드 전구약물 또는 순수한 전구약물의 구성 중에서, 전체 올리고머는 생체내에서 제거되어 생물학적으로 활성을 띠는 비접합 폴리펩티드를 생성시킨다.
"치료" 또는 "치료하는"은 예를 들어, 환자의 증상 (예컨대, 하나 이상의 증후)에서의 개선, 증상의 진전에서의 지연, 장애 발생의 예방 또는 지연, 및/또는 당분야에 잘 공지된 임상 파라미터, 질환 또는 질병에서의 변화, 및/또는 정상적인 생리 기능으로의 상승을 비롯하여 장애, 질환 또는 질병을 앓고 있는 환자에게 예컨대, 유리한 효과일 수 있는 조절 효과를 부여하는 임의의 유형의 치료를 말한다.
7. 발명의 상세한 설명
본 발명은 마이크로-입자 지방산 염 및 그러한 염을 포함하는 조성물을 제공할 뿐만 아니라 그러한 염 및 조성물의 제조 및 사용 방법을 제공한다. 마이크로-입자 지방산 염은 치료제, 특히 폴리펩티드 접합물과 같은 폴리펩티드 약물의 경구 전달을 위한 고형의 투약 제형의 제조에 특히 유용하다. 놀랍게도, 본 발명의 마이크로-입자 지방산 염 제형은 약학적 유효량의 폴리펩티드가 위장관을 통해 전신 순환 내로 전달되는 것을 촉진할 수 있다. 특정한 이론에 구속되기를 원하지 않지만, 본 발명자들은 마이크로-입자 지방산 염이 위에서 신속히 용해되어 효소 공격으로부터 폴리펩티드를 보호하고 위 상피를 통한 폴리펩티드의 운반을 보조하는 미세환경을 만들어낸다고 믿는다.
7.1 마이크로-입자 지방산 염
본 발명은 치료 화합물을 제형화하는 데 유용한 마이크로-입자 지방산 염을 제공한다. 본 발명자들은 놀랍게도 지방산 염의 표면적-대-부피 비를 증가시키는 것, 즉 염 입자의 크기를 감소시키는 것이 장점막을 가로질러 폴리펩티드 약물의 전달을 촉진시키는 상기 염의 능력을 급격히 증가시킨다는 것을 발견하였다. 바람직하게는, 용해율은 희석율보다 더 높다.
본 발명에 따른 유용한 지방산 염의 예에는 단쇄, 중쇄 및 장쇄 지방산이 포 함되나, 이에 한정되지 않는다. 바람직한 지방산 염의 일부 예로는 낙산 (부탄산), 카프로산 (헥산산), 카프릴산 (옥탄산), 카프르산 (데칸산), 라우르산 (도데칸산), 미리스트산 (테트라데칸산), 팔미트산 (헥사데칸산), 팔미톨레산 (9-헥사데센산), 스테아르산 (옥타데칸산), 올레산 (9-옥타데센산), 리놀레산 (9,12-옥타데카디엔산), 알파-리놀렌산 (ALA) (9,12,15-옥타데카트리엔산), 감마-리놀렌산 (GLA) (6,9,12-옥타데카트리엔산), 아라키드산 (에이코산산), 가돌레산 (9-에이코센산), 아라키돈산 (AA) (5,8,11,14-에이코사테트라엔산), EPA (5,8,11,14,17-에이코사펜타엔산), 베헨산 (도코산산), 에루크산 (13-도코센산), DHA (4,7,10,13,16,19-도코사헥사엔산), 리그노세르산 (테트라코산산)과 같은 중쇄 지방산 염이 있다.
적절한 용해-대-희석비를 제공하기 위하여, 상기 염은 현재 이용되는 입도 보다 충분히 작은 입도로 제공된다. 지방산 염은 입자의 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 약 100% 이상이 직경 약 1 내지 약 1,000 마이크론인 조성물 중에 제공될 수 있다. 지방산 염은 입자의 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 약 100% 이상이 직경 약 5 내지 약 500 마이크론인 조성물 중에 제공될 수 있다. 지방산 염은 입자의 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 약 100% 이상이 직경 약 10 내지 약 100 마이크론인 조성물 중에 제공될 수 있다. 지방산 염은 입자의 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 약 100% 이상이 직경 약 20 내지 약 80 마이크론인 조성물 중에 제공될 수 있다. 또한, 지방산 염은 지방산 염 입자의 평 균 입도가 직경 약 1 내지 약 1,000 마이크론, 바람직하게는 약 5 내지 약 500 마이크론, 보다 바람직하게는 약 10 내지 약 100 마이크론, 이상적으로는 약 20 내지 약 80 마이크론인 조성물 중에 제공될 수 있다.
7.2. 제형
본 발명의 마이크로-입자 지방산 염은 치료제의 경구 전달에 사용하기 위한 정제 및 캡슐과 같은 고형의 경구 투약형의 제조에 사용된다. 본 발명이 폴리펩티드 약물의 전달을 위한 이 신규 제형의 용도에 초점을 맞추지만, 상기 제형은 소분자 약물의 제형에도 유용하다는 것이 인식할 것이다. 상기 제형은 일반적으로 본 발명의 마이크로-입자 지방산 염, 및 폴리펩티드 약물 및/또는 소분자 약물과 같은 약제를 포함한다. 그러나, 매우 다양한 추가 부형제 또한 그 부형제가 마이크로-입자 지방산 염의 사용에 의해 제공되는 유리한 효과를 없애지 않는 한 본 발명의 제형에 포함될 수 있다. 본 발명의 제형은 폴리펩티드 약물, 특히 접합된 폴리펩티드와 같은 화학적으로 변형된 폴리펩티드 약물의 전달에 특히 유용하다.
몇몇 양태에서, 본 발명의 제형은 담즙산염을 포함할 수 있고, 그 중 일부 양태에서 담즙산염은 말단 위치에 있고 비치환된 단일 카르복실기를 가진 일차 측쇄가 있는 비접합 담즙산염일 수 있다 (예컨대, 콜산염, 우르소데옥시콜산염, 케노데옥시콜산염 및 데옥시콜산염). 다른 양태에서, 본 발명의 제형은 예를 들어, 질소 원자를 통해 카르복실기에 결합된 아미노산 유도체로 치환된 카르복실기를 가진 일차 측쇄가 있는 담즙산염인 접합된 담즙산염을 포함할 수 있다 (예를 들면, 타우로콜산염, 글리코콜산염, 타우로데옥시콜산염 및 글리코데옥시콜산염). 다양한 비 접합된 답즙산염 및/또는 접합된 담즙산염의 혼합물도 사용할 수 있다.
다른 양태에서, 본 발명의 조성물 및/또는 제형은 구체적으로 임의의 담즙산염을 포함하거나 특정한 담즙산염을 포함하지 않는다. 예를 들면, 본 발명의 조성물 및 제형은 임의의 조합으로 1종 이상의 임의의 담즙산염을 포함할 수 있고, 임의의 조합으로 1종 이상의 다른 담즙을 배제할 수도 있다. 본 발명의 제형은 타우로콜산염을 포함할 수 있고/있거나 콜산염을 배제할 수 있다. 임의의 특정한 담즙산염이 포함될 수 있고, 임의의 특정한 담즙산염이 특정하게 배제될 수 있으므로, 포함되고 배제되는 담즙산염으로 구성된 임의의 명칭의 조합물은 본 발명의 범위 내에 있다.
약학 제형에 사용하기 위한, 당분야에 공지된 매우 다양한 임의적 성분도 본 발명의 양태에 포함될 수 있다. 그 예에는 당분야에 잘 공지된 바와 같이 계면활성제, 완충 성분, 코팅제, 분해제, 증용제, 윤활제 성분, 유화제, 정제 결합제, 충진제 및 습윤제가 포함되나 이에 한정되지 않는다.
임의적이지만, 계면활성제는 용해 대 희석 비를 개선시킬 수 있는 지방산의 가용성을 높이기 위하여 본 발명의 제형에 사용할 수 있다. 유용한 계면활성제의 예에는 아카시아, 레시틴, 라우릴황산나트륨, 모노스테아린산글리세랄, 모노 및 디-글리세라이드, 올레산, 폴록소머, 폴리소르베이트, 소르비탄 에스테르 및 트롤아민이 포함되나, 이에 한정되지 않는다. 계면활성제가 존재하는 경우, 계면활성제는 약학 조성물 중의 > 0% 내지 약 20% 중량의 양으로 포함될 수 있다. 보다 바람직하게는, 계면활성제는 약학 조성물 중의 > 0% 내지 약 5% 중량의 양으로 포함될 수 있다. 이상적으로는, 계면활성제는 약학 조성물 중의 > 0% 내지 약 2% 중량의 양으로 포함된다.
본 발명의 제형은 완충제도 포함할 수 있다. 바람직한 완충제는 약학적으로 허용가능하다. 본 발명의 제형에 사용되는 완충제는 바람직하게는 약 5 내지 약 10, 보다 바람직하게는 7.0 초과 내지 약 10.0, 더욱 더 바람직하게는 7.0 초과 내지 약 9.0, 이상적으로는 약 7.6 내지 약 8.0의 pH를 나타낸다. 본 명세서에 기재된 높은 pH는 그것이 위의 낮은 pH를 일시적으로 중화시킴으로써 펩신과 같은 위 효소를 불활성화시킬 수 있다는 이점을 가진다. 게다가, 본 명세서에 기재된 높은 pH 완충 시스템은 용액 중의 지방산에게 유리한 pH를 유지한다. 본 발명의 제형의 사용은 접합되거나 비접합된 폴리펩티드 약물이 본 발명의 마이크로-입자 지방산 염과 결합된 경우 상기 폴리펩티드 약물의 보호에 유리하고 상기 폴리펩티드 약물의 투과성을 상승시키는 위장관 내 환경을 조성시킨다.
본 발명의 약학 조성물에 사용하기에 적합한 완충 성분의 예에는 아세트산, 탄산암모늄, 인산암모늄, 붕산, 구연산, 유산, 구연산칼륨, 메타인산칼륨, 제1인산칼륨, 아세트산나트륨, 구연산나트륨, 제2인산나트륨 및 제1인산나트륨이 포함되나, 이에 한정되지 않는다.
일부 양태에서, 본 발명의 제형은 장용피되지 않은 정제와 같은 투약형으로 제공되고 일부 양태에서는 이 투약형은 장용피된다. 다른 양태에서, 본 발명의 제형은 결합제를 포함하지 않고, 일부 양태에서는 결합제가 포함된다. 1종 이상의 분해제, 윤활제, 증용제, 충진제가 존재하거나 존재하지 않을 수 있다.
본 발명의 제형에 사용되는 활성 성분은 나노입자로 캡슐화될 수 있다. 나노미터 크기 범위 내의 입자는 장 상피, 특히 페이어 소절에 의해 온전한 상태로 흡수되어 간, 비장 및 다른 조직과 같은 부위로 이동한다. 나노입자로 캡슐화된 폴리펩티드 약물 및/또는 소분자 약물은 효소 분해에 보다 덜 민감할 수 있다. 입자는 일단 혈류 내에 있으면 약물의 방출을 지연시킬 수 있다.
7.3. 활성 성분
바람직한 활성 성분은 폴리펩티드 약물이다. 바람직한 폴리펩티드 약물은 칼시토닌, 올리고머-접합 칼시토닌, PEG에 결합된 칼시토닌, 뇌나트륨이뇨 펩티드, 올리고머-접합 뇌나트륨이뇨 펩티드, PEG에 결합된 뇌나트륨이뇨 펩티드, 인슐린, 올리고머-접합 인슐린, PEG에 결합된 인슐린, GLP-1, 올리고머-접합 GLP-1, 및/또는 PEG에 결합된 GLP-1이다. 하나의 바람직한 약물 부류는 세포주위 경로를 통해 주로 흡수되는 것들이다.
본 발명에 유용한 다른 폴리펩티드 약물에는 아데노신 데아미나제, 부신피질자극호르몬, 아르기나제, 아르기닌 데아민아제, 아스파라기나제, 키모트립신, 엔돌핀, 엔케팔린, 에리쓰로포이에틴, 글루카곤, 글루카곤-유사 펩티드-1, 성장 호르몬, 시상하부분비인자, 인슐린, 인터페론, 나트륨이뇨 펩티드 (예컨대, 뇌나트륨이뇨 펩티드 및 심방나트륨이뇨 펩티드), 비-천연적으로 발생하는 아편유사제, 옥시토신, 파파인, 부갑상선호르몬, 프로락틴, 리보뉴클레아제, 소마토메딘, 소마토스타틴, 소마토트로핀, 수퍼록사이드 디스뮤타제, 갑상선 자극 호르몬, 트립신, 바소프레신, 및 화학적으로 변형되고/되거나 접합된 상기 폴리펩티드 변형물이 포함되 나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 바람직한 폴리펩티드의 크기는 약 300 내지 약 10,000,000 달톤의 범위, 보다 바람직하게는 약 1,000 내지 약 50,000 달톤의 범위, 이상적으로는 약 1,000 내지 약 10,000 달톤의 범위 내일 수 있다.
바람직한 양태에서, 폴리펩티드 약물은 하기 구조식으로부터 선택된 구조식을 가진 변형 잔기에 결합된 폴리펩티드이다.
Figure 112006010349478-PCT00001
예를 들어, 상기 변형 잔기들 중 하나는 친핵성 잔기, 예컨대, A1, B1 또는 B29, 또는 이들을 임의로 조합한 것에서 인간 인슐린에 결합될 수 있다.
다른 양태에서, 폴리펩티드 약물은 화학식 -X-R1-Y-PAG-Z-R2을 가진 변형 잔기에 결합되고, 여기서 X, Y 및 Z는 독립적으로 선택된 결합기이고, 각각은 임의적으로 존재하며, X는 존재하는 경우 공유 결합에 의해 인슐린에 결합되며, R1 및 R2 중 하나 이상이 존재하고 저급 알킬이며 임의적으로 카르보닐기를 포함할 수 있고, R2는 캡핑기이며, PAG는 하나 이상의 알칼렌 글리콜 잔기를 도입시키고 임의적으로는 -S-, -O-, -N- 및 -C(O)-로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 추가 잔기를 도입시키는 직쇄 또는 분지쇄 탄소 사슬이며, 여기서 변형 잔기는 최대 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 또는 25개의 중원자를 가진다.
본 발명의 양태에서, X, Y 및 Z 중 임의의 하나 이상이 존재할 수 있다. 또한, X, Y 및/또는 Z는 존재하는 경우 -C(O)-, -O-, -S- 및 -N-으로부터 독립적으로 선택될 수 있다. 한 양태에서, Z는 -C(O)-이다.
일부 양태에서, R1은 저급 알킬이고, R2는 0이다. 다른 양태에서, R2는 저급 알킬이고 R1은 0이다.
변형 잔기는 친핵성 잔기, 예컨대, A1, B1 또는 B29, 또는 이들을 임의로 조합한 것에서 인간 인슐린에 결합될 수 있다.
또 다른 양태에서, 변형 잔기는 -C, -C-, -O-, =O, -S-, -N-, -Si-로 구성된 군으로부터 선택된 3-25개 원자로 된 골격을 가진 직쇄 또는 분지쇄 치환 탄소 사슬 잔기를 포함할 수 있다. 중원자는 전형적으로는 하나 이상의 탄소 원자, 및 -O-, -S-, -N- 및 =O, 바람직하게는 -0-, -N- 및 =O, 보다 바람직하게는 -O- 및 =O로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 비-탄소 중원자를 포함할 것이다. 탄소 원자 및 비-탄소 중원자는 전형적으로는 비-탄소 중원자마다 1개 이상의 탄소 원자, 바람직하게는 비-탄소 중원자마다 2개 이상의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 비-탄소 중원자마다 3개 이상의 탄소 원자의 비율로 존재한다. 탄소 원자 및 산소 원자는 전형적으로는 산소 원자마다 1개 이상의 탄소 원자, 바람직하게는 산소 원 자마다 2개 이상의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 산소 원자마다 3개 이상의 탄소 원자의 비율로 존재한다. 변형 잔기는 분지쇄 또는 직쇄 C1 -6, 분지쇄 또는 직쇄, 또는 카르보닐과 같은 하나 이상의 캡핑기를 포함할 수 있다. 변형 잔기는 전형적으로는 수소를 포함할 것이고, 하나 이상의 수소는 (중원자이지만 상기 화학식에서 중원소로서 포함되서는 안되는) 불소로 치환될 수 있다. 예를 들면, 변형 잔기는 친핵성 잔기, 예컨대 Al, B1 또는 B29, 또는 이들을 임의로 조합한 것에서 인간 인슐린에 결합될 수 있다.
본 발명의 다른 양태에서, 폴리펩티드 약물은 천연 인슐린, 비접합된 생체활성 인슐린 동족체 및/또는 접합된 인슐린일 수 있다. 특정한 양태에서, 폴리펩티드 약물은 인슐린 B29 Lys-(NH-CO(CH2)5(OCH2CH2)7OCH3)일 수 있고, 여기서 -NH-기는 Lys의 ε-질소이다.
본 발명의 특정한 양태에서, 폴리펩티드 약물은 천연 칼시토닌, 비접합된 생체활성 칼시토닌 동족체 및/또는 접합된 칼시토닌일 수 있다. 구체적인 양태에서, 폴리펩티드 약물은 하기의 것일 수 있다:
Figure 112006010349478-PCT00002
여기서, -NH-기는 라이신의 ε-질소이다.
본 발명의 제형에 유용한 다른 접합된 폴리펩티드는 하기 특허에 기재되어 있고, 이들 특허의 전체 명세서는 이 언급에 의해 본 명세서에 포함된다: 미국 특허 제6,303,569호 (10/16/2001 발행, Enzon, Inc., 발명의 명칭 "Trialkyl-lock-facilitated polymeric prodrugs of amino-containing bioactive agent"); 미국 특허 제6,214,330호 (04/10/2001 발행, Enzon, Inc., 발명의 명칭 "Coumarin and related aromatic-based polymeric prodrugs"); 미국 특허 제6,113,906호 (09/05/2000 발행, Enzon, Inc., 발명의 명칭 "Water-soluble non-antigenic polymer linkable to biologically active material"); 미국 특허 제5,985,263호 (11/16/1999 발행, Enzon, Inc., 발명의 명칭 "Substantially pure histidine-linked protein polymer conjugates"); 미국 특허 제5,900,402호 (05/04/1999 발행, Enzon, Inc., 발명의 명칭 "Method of reducing side effects associated with administration of oxygen-carrying proteins"); 미국 특허 제5,681,811호 (10/28/1997 발행, Protein Delivery, Inc., 발명의 명칭 "Conjugation-stabilized therapeutic agent compositions, delivery and diagnostic formulations comprising same, and method of making and using the same"); 미국 특허 제5,637,749 (06/10/1997 발행, Enzon, Inc., 발명의 명칭 "Aryl imidate activated polyalkyleneoxides"); 미국 특허 제5,612,460호 (03/18/1997 발행, Enzon, Inc., 발명의 명칭 "Active carbonates of polyalkylene oxides for modification of polypeptides"); 미국 특허 제5,567,422호 (10/22/1996 발행 Enzon, Inc., 발명의 명칭 "Azlactone activated polyalkylene oxides conjugated to biologically active nucleophiles"); 미국 특허 제5,405,877호 (04/11/1995 발행, Enzon, Inc., 발명의 명칭 "Cyclic imide thione activated polyalkyleneoxides"); 및 미국 특허 제5,359,030호 (10/25/1994 발행, Protein Delivery, Inc., 발명의 명칭 "Conjugation-stabilized polypeptide compositions, therapeutic delivery and diagnostic formulations comprising same, and method of making and using the same") 및 국제 특허 공개 제WO/2004/047871호 (발명의 명칭 "Modified naturetic compounds, conjugates, and uses thereof"). 본 발명의 제형에 유용한 접합된 폴리펩티드의 추가 예는 하기 미국 특허 출원들에서 발견할 수 있는데, 이 출원들의 전체 명세서는 이 언급으로써 본 명세서에 포함된다: 미국 특허 출원 제09/134,803호 (1998년 8월 14일 출원); 미국 특허 출원 제10/018,879호 (2001년 12월 19일 출원); 미국 특허 출원 제10/235,381호 (2002년 9월 5일 출원); 미국 특허 출원 제10/235,284호 (2002년 9월 5일 출원); 및 미국 특허 출원 제09/873,797호 (2001년 6월 4일 출원). 본 발명은 상기 특허 및 특허 출원에 기재된 치료 화합물의 각 속 및 종을 포함하는 제형을 구체적으로 예상한다.
7.4. 제형의 제조
본 발명의 제형은 흡수 부위에서 지방산의 신속한 용해를 일으키도록 고안된다. 이 목적을 유념하면서, 본 발명의 제형의 제조 방법은 일반적으로 본 명세서에 기재된 바와 같이 입도가 감소된 지방산 염을 제공하는 단계를 포함한다.
본 발명의 제형은 완충 성분들과 함께 본 발명의 마이크로-입자 지방산 염을 포함하는 동결건조된 분말로서 처리될 수 있다.
본 발명의 제형은 완충 성분들 및 다른 제형 성분들과 함께 또는 함께 하지 않고 본 발명의 마이크로-입자 지방산 염을 포함하는 분무 건조된 분말로서 처리될 수 있다.
본 발명의 제형은 완충 성분들 및 다른 제형 성분들과 함께 또는 함께 하지 않고 본 발명의 마이크로-입자 지방산 염을 포함하는 건조 과립, 건조 분말 혼합물 또는 습성 과립으로서 처리될 수 있다.
본 발명에 따른 크기 범위를 갖는 지방산 염은 당분야에 공지된 임의의 적절한 장치를 사용하여 제분하여 입도를 감소시킴으로써 제공할 수 있다. 미세하게 제분된 이들 지방산은 캡슐 또는 정제와 같은 고형의 경구 투약형의 주성분을 형성할 수 있다.
활성 성분들 및 다른 성분들은 당분야에 공지된 방법으로 상기 조성물과 조합시킬 수 있다.
7.5. 분석시험
본 발명의 제형은 바람직하게는 높은 용해율을 나타낸다. 용해율은 하기와 같이 측정할 수 있다: 500 mL의 pH 7.4 인산염 완충액이 들어 있는 50 rpm의 USP 용해 장치 2 (패들)를 사용한다.
USP 26, < 711 > 용해 시험 설명:
본 시험은 정제 또는 캡슐 투약형에 대한 개별 모노그래프에서 기재된 용해 요건과의 합치도를 결정하기 위하여 제공된다. 본 명세서에 기재된 장치 유형 중 장치 2를 사용한다. 용해 조건에 합치되지 않는 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐 및 젤라틴-코팅 정제의 경우에는 하기와 같은 시험을 반복한다. pH가 6.8 미만인 물 또는 매질이 개별 모노그래프에서 매질로서 지정된 경우, 1000 mL 당 750,000 유니트 이하의 활성을 나타내는 정제된 펩신의 첨가와 함께 지정된 동일한 매질을 사용할 수 있다. pH가 6.8 이상인 매질의 경우, 췌장효소를 첨가하여 프로테아제 활성이 1000 mL 당 1750 USP 유니트를 초과하여 나타나지 않도록 할 수 있다. USP 참조 표준 <11> (용해도 교정기, 분해성). (용해도 교정기, 비분해성)을 사용하여 상기 장치를 교정하였다.
장치 2: 조립체는 유리 또는 다른 비활성 투명 물질로 만들어진 차폐된 용기; 모터; 금속 구동축; 및 교반 요소로 구성된다. 상기 용기는 임의의 적당한 크기의 적합한 수조에 부분적으로 담가두거나 난방 재킷 (jacket) 안에 넣어 둔다. 수조 또는 난방 재킷은 시험하는 동안 용기 내부 온도를 37±0.5℃로 유지시키고 조 유동물을 일정하고 부드럽게 움직이도록 유지시켜 준다. 조립체가 놓여지는 환경을 비롯하여 조립체의 어느 부분도 부드럽게 회전하는 교반 요소 때문에 그 이상을 넘어서 교반시키거나 진동시키지 않는다. 시험 과정 동안 표본 및 교반 요소를 관찰할 수 있게 하는 장치가 바람직하다. 용기는 반구상의 바닥 및 하기 용적과 용량을 가진 원통형 용기이다: 1 리터의 공식 용량의 경우, 높이는 160 mm 내지 210 mm이고, 내부 직경은 98 mm 내지 106 mm이다. 측면은 상부에 테두리가 붙여져 있다. 꼭 맞는 덮개는 증발을 지연시키는 데 사용할 수 있다.
축 및 교반 요소는 스테인레스 스틸 타입 316 또는 이의 등가물로 제작되어 있다. 축은 그의 축 (axis)이 용기의 수직축으로부터 임의의 지점에서 2 mm 이상 떨어져 있지 않고 현저한 흔들림 없이 부드럽게 회전하도록 위치되어 있다. 축 회 전 속도가 특정한 교반율에서 선택되어 유지되도록 하는 속도-조절 장치가 사용된다. 날개 및 축으로부터 형성된 패들은 교반 요소로서 사용된다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "고도의 용해율"은 본 명세서에 기재된 바와 같이 시험할 경우 pH 7.4 완충제 중의 본 발명의 지방산의 용해율이 10분 이내에 약 25% 이하의 지방산을 용액 내로 방출할 만큼 충분히 빠르다. 다른 양태에서, 용해율은 10분 이내에 약 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 약 100%의 지방산을 용액 내로 방출할 수 있다.
7.6. 치료 방법
본 발명은 폴리펩티드 약물, 전구약물 및/또는 소분자와 같은 생물활성제를 포함하는 유효량의 본 발명의 제형을 환자에게 투여함으로써 환자를 치료하는 방법을 제공한다. 상기 제형은 약학적으로 허용되는 담체 중에 존재할 수 있다.
구체적인 양태에서, 본 발명은 천연 칼시토닌, 비접합된 생체활성 칼시토닌 동족체, 접합된 칼시토닌 및/또는 하기의 것을 포함하는 유효량의 본 발명의 제형을 환자에게 경구 투여함으로써 환자의 골다공증 또는 통증 (예컨대, 골다공성 통증 또는 말초 통증)을 치료하는 방법을 제공한다:
Figure 112006010349478-PCT00003
여기서, -NH- 기는 라이신의 ε-질소이다.
다른 양태에서, 본 발명은 천연 인슐린, 비접합된 생체활성 인슐린 동족체, 접합된 인슐린 및/또는 인슐린 B29 Lys-(NH-CO(CH2)5(OCH2CH2)7OCH3)을 포함하는 유효량의 본 발명의 제형을 환자에게 경구 투여하는 것을 포함하는, 환자의 진성 당뇨병 및/또는 고혈당증을 치료하는 방법을 제공한다.
여기서, -NH- 기는 Lys, 또는 하기 구조식으로부터 선택되는 구조식을 가지는 변형 잔기에 결합된 인슐린의 ε-질소이다.
Figure 112006010349478-PCT00004
예를 들면, 상기 변형 잔기 중 하나는 친핵성 잔기, 예컨대 Al, B1 또는 B29, 또는 이들을 임의로 조합한 것에서 인간 인슐린에 결합될 수 있다.
8. 실시예
이 기술들은 다양한 천연 폴리펩티드 및 화학적으로 변형된 폴리펩티드에 적용되어 왔다.
8.1. 칼시토닌 및 CT -025 (변형 칼시토닌 ) 제형의 제조
8.1.1. 데칸산나트륨 및 라우르산나트륨의 제분
연어 칼시토닌 및 CT-025 (도 2 참조) 제형을 하기와 같이 준비하였다.
부형제 % w/w
데칸산나트륨 53.4%
라우르산나트륨 46.6%
1) 데칸산나트륨과 라우르산나트륨을 (바람직하게는 1:1의 몰비로) 혼합한 다.
2) 미세한 입도를 얻기 위하여 분출 제분 분쇄기에 통과시켰다. 미세한 입도는 50-100 마이크론 범위 미만 또는 이내의 입도이다.
3) 생성 물질은 후속 처리를 위한 프리믹스이다.
8.1.2. 제형 A
부형제 % w/w mg /정제
CT-025 (도 2 참조) .036 .43
데칸산나트륨/라우르산나트륨 프리믹스 50 450
만니톨 34.5 310.5
소르비톨 10 90
크로스카멜로스 나트륨 5 45
스테아릴푸마르산나트륨, NF .5 4.5
총계 100 900.43
제형의 제조
1. CT-025 (도 2 참조)는 냉장고로부터 꺼내어 상온에서 1시간 동안 해동시킨 후, 개방된 컨테이너에서 추가로 2시간 동안 평형이 되도록 한다.
2. 1% 아세트산 용액을 제조한다: 피펫으로 2 mL의 빙초산을 200 mL의 QS 내에 넣어 정제된 물로 부피를 맞추고 잘 섞는다.
3. CT-025을 저울로 측정하여 100 mL 파이렉스 (Pyrex) 유리병에 옮긴다. 45 mL의 1% 아세트산 용액을 첨가하고 잘 흔들어서 용해시킨다. 이것이 과립형성 (granulating) 용액이다.
4. 데칸산나트륨/라우르산나트륨을 함께 혼합한다; 만니톨, 소르비톨 및 크로스카멜로스 나트륨 모두를 5 L 사발이 있는 키 (Key) 과립형성기 내에서 미리 혼 합한다.
5. 과립형성기의 작동을 시작하고 임펠러 및 쵸퍼 (chopper)를 적당한 속도로 작동시켜 적절하게 혼합시킨다.
6. 단계 2로부터 얻은 과립형성 용액을 첨가한다. 총 60-65 mL의 과립형성액까지 10 mL씩 증가시키면서 1% 아세트산 용액으로 용액 컨테이너를 세정한다.
7. 약 20분 동안 과립을 형성시킨다.
8. 입자를 알루미늄 호일로 두른 트레이로 옮겼다.
9. 37℃ 오븐에서 16-24 시간 동안 입자를 건조시킨다. 목표 습도는 <3 %이다.
10. 건조 분말을 #12 체에 통과시킨다.
11. 8 쿼트 V-혼합기 내로 스테아릴푸마르산나트륨 및 상기 입자를 첨가한다. 2분 동안 혼합한 후 배출시킨다.
12. 900 mg 캐플릿 모양의 정제를 만들기에 적합한 압형을 가진 적당한 정제 프레스를 사용하여 과립물을 정제로 압착시킨다.
8.1.3. 제형 B
부형제 % w/w mg /정제
CT-025 (도 2 참조) .048 .430
데칸산나트륨/라우르산나트륨 프리믹스 32.94 221.17
만니톨 46.27 310.67
소르비톨 13.41 90.04
크로스카멜로스 나트륨 6.71 45.05
스테아릴푸마르산나트륨, NF .67 4.5
총계 100 671.86
제형의 제조는 상술한 바와 같이 달성하였다.
8.1.4. 제형 C
부형제 % w/w mg /정제
CT-025 (도 2 참조) .036 .43
데칸산나트륨/라우르산나트륨 프리믹스 49.55 442.0
만니톨 34.81 310.5
소르비톨 10.09 90.0
크로스카멜로스 나트륨 5.04 45.0
스테아릴푸마르산나트륨, NF .5 4.5
총계 100 892.43
제형의 제조는 상술한 바와 같이 달성하였다.
8.1.5. 제형 D
부형제 % w/w mg /정제
연어 칼시토닌 .036 0.37
데칸산나트륨/라우르산나트륨 프리믹스 49.55 442.0
만니톨 34.81 310.5
소르비톨 10.09 90.0
크로스카멜로스 나트륨 5.04 45.0
스테아릴푸마르산나트륨, NF .50 4.5
총계 100 892.37
연어 칼시토닌을 냉장고에서 꺼내어 상온에서 1시간 동안 해동시킨 후, 개방된 컨테이너에서 추가 2시간 동안 평형시키고, 제형을 상술한 바와 같이 제조한다.
8.1.6. 제형 E (캡슐)
부형제 % w/w mg /정제
CT-025 (도 2 참조) 0 0
데칸산나트륨 23.1 155.07
라우르산나트륨 26.5 3.95
만니톨 34.8 5.18
소르비톨 10.1 1.50
크로스카멜로스 나트륨 5.0 0.74
스테아릴푸마르산나트륨, NF 0.5 0.07
총계 100 671.3
제형의 제조
1. 데칸산나트륨과 라우르산나트륨을 함께 혼합한다. 분출 제분 분쇄기를 통과시킨다.
2. 단계 1로부터 얻은 프리믹스를 만니톨, 소르비톨, 크로스카멜로스 나트륨 및 스테아릴푸마르산나트륨에 첨가한 후 혼합한다.
3. 671.3 mg의 상기 혼합물을 크기 000 경질 젤라틴 캡슐 내로 충진시킨다.
8.1.7. 제분되지 않은 제형 F (캡슐)
부형제 % w/w mg /정제
CT-025 (도 2 참조) 0 0
데칸산나트륨 23.1 155.07
라우르산나트륨 프리믹스 26.5 3.95
만니톨 34.8 5.18
소르비톨 10.1 1.50
크로스카멜로스나트륨 5.0 0.74
스테아릴푸마르산나트륨, NF 0.5 0.07
총계 100 671.3
제형의 제조
1. 데칸산나트륨과 라우르산나트륨을 함께 혼합한다. (제분하지 않는다).
2. 단계 1로부터 얻은 프리믹스를 만니톨, 소르비톨, 크로스카멜로스 나트륨 및 스테아릴푸마르산나트륨에 첨가한 후 혼합한다.
3. 671.3 mg의 상기 혼합물을 크기 000 경질 젤라틴 캡슐 내로 충진시킨다
8.2. 칼시토닌 제형의 시험
정제 및 캡슐 제형을 상기 방식 및 처리 단계를 이용하여 제조하였다. 도 3-8은 지방산이 최적 입도까지 제분되어 있는 다양한 정제 제형으로부터 데칸산나트륨염 및 라우르산나트륨염이 쉽게 방출된다는 것을 입증하는 용해 결과를 보여준다.
도 3은 제형 A의 CT-025 (도 2 참조) 정제 샘플 3개로부터 방출되는 데칸산나트륨의 용해를 보여준다.
도 4는 제형 A의 CT-025 정제 샘플 3개로부터 방출되는 라우르산나트륨의 용해를 보여준다.
도 5은 제형 B의 CT-025 정제 샘플 3개로부터 방출되는 데칸산나트륨의 용해를 보여준다.
도 6은 제형 B의 CT-025 정제 샘플 3개로부터 방출되는 라우르산나트륨의 용해를 보여준다.
도 7은 제형 C의 CT-025 정제 샘플 3개로부터 방출되는 데칸산나트륨의 용해를 보여준다.
도 8은 제형 C의 CT-025 정제 샘플 3개로부터 방출되는 라우르산나트륨의 용해를 보여준다.
캡슐 제형은 제분된 지방산 (제형 E, 도 9 및 10) 및 제분되지 않은 지방산 (제형 F, 도 11 및 12)으로 제조하였다. 용해 결과는 지방산이 제분되지 않은 경우보다 명백히 더 느리다. 도 9는 지방산이 제분된 경우 3개의 위약 캡슐 샘플로부터 방출된 데칸산나트륨의 용해를 보여준다. 도 10은 지방산이 제분되지 않은 경우 3개의 CT-025 캡슐 샘플로부터 방출된 라우르산나트륨의 용해를 보여준다.
도 11은 3개의 위약 캡슐 샘플로부터 방출된 데칸산나트륨의 용해를 보여준다.
도 12는 3개의 CT-025 캡슐 샘플로부터 방출된 라우르산나트륨의 용해를 보여준다.
제분된 지방산을 가진 CT-025 (정제 당 320 ㎍의 칼시토닌 등가량 (도 13, 371 = 제형 B; 372 = 제형 C) 또는 연어 칼시토닌 (정제 당 320 ㎍의 칼시토닌 등가량) (도 14; 373 + 제형 D)을 금식시킨 비글개에 투여하였다. 이 개는 하루 밤 동안 금식하였고 아침에 투여하였다. 15, 30, 60, 90 및 120 분 경과 후 목정맥에서 혈액을 샘플링하였다. 혈액 샘플의 분석을 수행하여 연어 칼시토닌 등가량 중의 CT-025 또는 연어 칼시토닌의 혈장 농도를 계산하였다.
도 13은 처리된 지방산 및 430 ㎍의 CT-025 (320 ㎍의 연어 칼시토닌에 해당함)를 함유하는 한 개의 정제로 금식시킨 비글개를 경구 투여한 후의 CT-025의 혈청 혈장 농도를 보여준다.
도 14는 처리된 지방산 및 320 ㎍의 연어 칼시토닌을 함유하는 한 개의 정제로 금식시킨 비글개를 경구 투여한 후의 연어 칼시토닌의 혈청 혈장 농도를 보여준다.
본 발명은 본 명세서에 기재된 바람직한 그의 양태에 대하여 기재되었다. 본 발명은 다양한 형태로 구현될 수 있고 본 명세서에 기재된 특정한 양태에 제한되는 것으로 해석되어서는 안된다. 오히려, 이들 양태들은 이 개시가 철저하고 완전하며 당업자에게 본 발명의 범위를 충분히 전달하도록 제공된다. 달리 정의하지 않는 한, 본 명세서에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 분야에서 통상의 기술을 가진 자에 의해 공통적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 가진다. 본 명세서에서 발명의 상세한 설명에 사용된 용어는 구체적인 양태만을 기술하기 위한 것일 뿐 본 발명을 제한하기 위한 것이 아니다.
본 명세서에서 인용된 모든 출판물, 특허 출원, 특허 및 다른 인용문헌은 언 급되는 문장 및/또는 단락과 관련된 해설을 위하여 온전히 그대로 언급함으로써 본 명세서에 포함된다.
9. 참조문헌
하기 참조문헌의 전체 개시는 이 언급으로써 본 명세서에 포함된다:
A. T. Florence. The oral absorption of micro- and nanoparticulates: neither exceptional nor unusual. Pharm. Res. 14 (1997) 259-266
Ermak et al. Uptake and transport of copolymer biodegradable microspheres by rabbit Peyer's patch M cells. Cell Tissue Res. 279 (1995) 433-436
Sakuma et al. Design of nanoparticles composed of graft copolymers for oral polypeptide delivery. Adv Drug Del Rev. 47 (2001) 21-37

Claims (74)

  1. 직경이 약 1 내지 약 1,000 마이크론인 크기 분포를 가진 지방산 염 입자를 포함하는 지방산 염 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 약 30% 이상의 입자가 직경 약 1 내지 약 1,000 마이크론인 지방산 염 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 약 40% 이상의 입자가 직경 약 1 내지 약 1,000 마이크론인 지방산 염 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 약 50% 이상의 입자가 직경 약 1 내지 약 1,000 마이크론인 지방산 염 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 약 60% 이상의 입자가 직경 약 1 내지 약 1,000 마이크론인 지방산 염 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 약 70% 이상의 입자가 직경 약 1 내지 약 1,000 마이크론인 지방산 염 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 약 80% 이상의 입자가 직경 약 1 내지 약 1,000 마이크론인 지방산 염 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 약 90% 이상의 입자가 직경 약 1 내지 약 1,000 마이크론인 지방산 염 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 약 95% 이상의 입자가 직경 약 1 내지 약 1,000 마이크론인 지방산 염 조성물.
  10. 제1항에 있어서, 약 99% 이상의 입자가 직경 약 1 내지 약 1,000 마이크론인 지방산 염 조성물.
  11. 제1항에 있어서, 입자가 직경 약 5 내지 약 500 마이크론의 크기 분포를 가지는 것인 지방산 염 조성물.
  12. 제1항에 있어서, 입자가 직경 약 20 내지 약 80 마이크론의 크기 분포를 가지는 것인 지방산 염 조성물.
  13. 제2항에 있어서, 입자가 직경 약 5 내지 약 500 마이크론의 크기 분포를 가지는 것인 지방산 염 조성물.
  14. 제2항에 있어서, 입자가 직경 약 20 내지 약 80 마이크론의 크기 분포를 가지는 것인 지방산 염 조성물.
  15. 제3항에 있어서, 입자가 직경 약 5 내지 약 500 마이크론의 크기 분포를 가지는 것인 지방산 염 조성물.
  16. 제3항에 있어서, 입자가 직경 약 20 내지 약 80 마이크론의 크기 분포를 가지는 것인 지방산 염 조성물.
  17. 제4항에 있어서, 입자가 직경 약 5 내지 약 500 마이크론의 크기 분포를 가지는 것인 지방산 염 조성물.
  18. 제4항에 있어서, 입자가 직경 약 20 내지 약 80 마이크론의 크기 분포를 가지는 것인 지방산 염 조성물.
  19. 제5항에 있어서, 입자가 직경 약 5 내지 약 500 마이크론의 크기 분포를 가지는 것인 지방산 염 조성물.
  20. 제5항에 있어서, 입자가 직경 약 20 내지 약 80 마이크론의 크기 분포를 가 지는 것인 지방산 염 조성물.
  21. 제6항에 있어서, 입자가 직경 약 5 내지 약 500 마이크론의 크기 분포를 가지는 것인 지방산 염 조성물.
  22. 제6항에 있어서, 입자가 직경 약 20 내지 약 80 마이크론의 크기 분포를 가지는 것인 지방산 염 조성물.
  23. 제7항에 있어서, 입자가 직경 약 5 내지 약 500 마이크론의 크기 분포를 가지는 것인 지방산 염 조성물.
  24. 제7항에 있어서, 입자가 직경 약 20 내지 약 80 마이크론의 크기 분포를 가지는 것인 지방산 염 조성물.
  25. 제8항에 있어서, 입자가 직경 약 5 내지 약 500 마이크론의 크기 분포를 가지는 것인 지방산 염 조성물.
  26. 제8항에 있어서, 입자가 직경 약 20 내지 약 80 마이크론의 크기 분포를 가지는 것인 지방산 염 조성물.
  27. 제9항에 있어서, 입자가 직경 약 5 내지 약 500 마이크론의 크기 분포를 가지는 것인 지방산 염 조성물.
  28. 제9항에 있어서, 입자가 직경 약 20 내지 약 80 마이크론의 크기 분포를 가지는 것인 지방산 염 조성물.
  29. 제10항에 있어서, 입자가 직경 약 5 내지 약 500 마이크론의 크기 분포를 가지는 것인 지방산 염 조성물.
  30. 제10항에 있어서, 입자가 직경 약 20 내지 약 80 마이크론의 크기 분포를 가지는 것인 지방산 염 조성물.
  31. (a) 제1항의 지방산 염 조성물, 및 (b) 생물활성제를 포함하는 약학 조성물.
  32. (a) 제5항의 지방산 염 조성물, 및 (b) 생물활성제를 포함하는 약학 조성물.
  33. (a) 제10항의 지방산 염 조성물, 및 (b) 생물활성제를 포함하는 약학 조성물.
  34. (a) 제11항의 지방산 염 조성물, 및 (b) 생물활성제를 포함하는 약학 조성 물.
  35. (a) 제15항의 지방산 염 조성물, 및 (b) 생물활성제를 포함하는 약학 조성물.
  36. (a) 제20항의 지방산 염 조성물, 및 (b) 생물활성제를 포함하는 약학 조성물.
  37. 제31항에 있어서, 과립으로서 제공되는 약학 조성물.
  38. 제31항에 있어서, 추가로 완충제를 포함하는 약학 조성물.
  39. 제31항에 있어서, pH가 약 5 내지 약 10인 완충제를 추가로 포함하는 약학 조성물.
  40. 제31항에 있어서, pH가 7.0 초과 내지 약 10.0인 완충제를 추가로 포함하는 약학 조성물.
  41. 제31항에 있어서, pH가 7.0 초과 내지 약 9.0인 완충제를 추가로 포함하는 약학 조성물.
  42. 제31항에 있어서, pH가 약 7.6 내지 약 8.0인 완충제를 추가로 포함하는 약학 조성물.
  43. 제31항에 있어서, 지방산 염이 pH 7.4 완충액에서 10분 이내에 약 50%를 초과하는 용해율을 나타내는 것인 약학 조성물.
  44. 제31항에 있어서, 지방산 염이 pH 7.4 완충액에서 10분 이내에 약 75%를 초과하는 용해율을 나타내는 것인 약학 조성물.
  45. 제31항에 있어서, 지방산 염이 pH 7.4 완충액에서 10분 이내에 약 100%를 초과하는 용해율을 나타내는 것인 약학 조성물.
  46. 제31항에 있어서, 지방산 염 조성물이 중쇄 지방산을 포함하는 것인 약학 조성물.
  47. 제46항에 있어서, 중쇄 지방산이 낙산, 카프로산, 카프릴산, 카프르산, 라우르산, 미리스트산, 팔미트산, 팔미톨레산, 스테아르산, 올레산, 리놀레산, 알파-리놀렌산, 감마-리놀렌산, 아라키드산, 가돌레산, 아라키돈산, EPA, 베헨산, 에루크산, DHA, 및 리그노세르산으로 구성된 군으로부터 선택되는 지방산을 포함하는 것 인 약학 조성물.
  48. 제31항에 있어서, 생물활성제가 폴리펩티드 약물을 포함하는 것인 약학 조성물.
  49. 제48항에 있어서, 폴리펩티드 약물이 비접합된 폴리펩티드를 포함하는 것인 약학 조성물.
  50. 제48항에 있어서, 폴리펩티드 약물이 PEG에 결합된 (pegylated) 폴리펩티드를 포함하는 것인 약학 조성물.
  51. 제48항에 있어서, 폴리펩티드 약물이 올리고머에 접합되는 것인 약학 조성물.
  52. 제31항에 있어서, 생물활성제가 전구약물을 포함하는 것인 약학 조성물.
  53. 제31항에 있어서, 폴리펩티드 약물이 천연 칼시토닌 또는 비접합된 생체활성 칼시토닌 동족체를 포함하는 것인 약학 조성물.
  54. 제31항에 있어서, 폴리펩티드 약물이 접합된 칼시토닌을 포함하는 것인 약학 조성물.
  55. 제31항에 있어서, 폴리펩티드 약물이 하기의 것을 포함하는 것인 약학 조성물.
    Figure 112006010349478-PCT00005
  56. 제31항에 있어서, 폴리펩티드 약물이 천연 인슐린 또는 비접합된 생체활성 인슐린 동족체를 포함하는 것인 약학 조성물.
  57. 제31항에 있어서, 폴리펩티드 약물이 접합된 인슐린을 포함하는 것인 약학 조성물.
  58. 제31항에 있어서, 폴리펩티드 약물이 인슐린 B29 Lys-(NH-CO(CH2)5(OCH2CH2)70CH3)을 포함하는 것인 약학 조성물.
  59. 제31항에 있어서, 폴리펩티드 약물이 친핵성 잔기에서 인슐린에 결합된 하기 구조식을 가진 변형 잔기에 결합된 인슐린을 포함하는 것인 약학 조성물.
    Figure 112006010349478-PCT00006
  60. 제31항에 있어서, 폴리펩티드 약물이 친핵성 잔기에서 인슐린에 결합된 하기 구조식을 가진 변형 잔기에 결합된 인슐린을 포함하는 것인 약학 조성물.
    Figure 112006010349478-PCT00007
  61. 제31항에 있어서, 폴리펩티드 약물이 B29에서 인슐린에 결합된 하기 구조식을 가진 변형 잔기에 결합된 인슐린을 포함하는 것인 약학 조성물.
    Figure 112006010349478-PCT00008
  62. 제31항에 있어서, 폴리펩티드 약물이 B29에서 인슐린에 결합된 하기 구조식을 가진 변형 잔기에 결합된 인슐린을 포함하는 것인 약학 조성물.
    Figure 112006010349478-PCT00009
  63. 제31항에 있어서, 폴리펩티드 약물의 분자량 범위가 약 300 내지 약 10,000,000 달톤인 약학 조성물.
  64. 제31항에 있어서, 폴리펩티드 약물의 분자량 범위가 약 1,000 내지 약 50,000 달톤인 약학 조성물.
  65. 제31항에 있어서, 폴리펩티드 약물의 분자량 범위가 약 1,000 내지 약 10,000 달톤인 약학 조성물.
  66. 제1항의 지방산 염 조성물 및 생물활성제를 포함하는 유효량의 제형을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자를 치료하는 방법.
  67. 제53항의 유효량의 약학 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자의 골다공증을 치료하는 방법.
  68. 제56항의 유효량의 약학 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자의 진성 당뇨병을 치료하는 방법.
  69. 제31항에 있어서, 10분 이내에 약 30%의 지방산이 용액 내로 용해되는 용해 율을 나타내는 정제 형태의 약학 조성물.
  70. 제31항에 있어서, 10분 이내에 약 50%의 지방산이 용액 내로 용해되는 용해율을 나타내는 정제 형태의 약학 조성물.
  71. 제31항에 있어서, 10분 이내에 약 70%의 지방산이 용액 내로 용해되는 용해율을 나타내는 정제 형태의 약학 조성물.
  72. 제31항에 있어서, 10분 이내에 약 90%의 지방산이 용액 내로 용해되는 용해율을 나타내는 정제 형태의 약학 조성물.
  73. 제31항에 있어서, 10분 이내에 약 95%의 지방산이 용액 내로 용해되는 용해율을 나타내는 정제 형태의 약학 조성물.
  74. 제31항에 있어서, 10분 이내에 약 100%의 지방산이 용액 내로 용해되는 용해율을 나타내는 정제 형태의 약학 조성물.
KR1020067002974A 2003-08-13 2004-08-13 치료제용 마이크로-입자 지방산 염 고형 투약 제형 KR101152470B1 (ko)

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