KR20040068976A - 플로우-스루 분석체용 내부 보정 시스템 - Google Patents
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Abstract
시험 샘플 중에 존재하는 피분석물의 양을 검출하기 위한 플로우-스루 분석체가 제공된다. 본 플로우-스루 분석체는 특정적 결합 부재 및 검출 가능한 프로브를 포함하는 프로브 콘쥬게이트와 유체 연통하는 다공성 막을 포함한다. 다공성 막은 검출 대역 및 보정 대역을 또한 한정한다. 보정 대역은 프로브 콘쥬게이트와 결합하도록 배열된 상이한 양의 결합제를 포함하는 2개 이상의 보정 영역(예를 들어 선, 점 등)을 포함한다. 그 결과, 시험 샘플 중의 피분석물의 존재 또는 양의 결정을 위하여 검출 신호와 (육안, 정량화 등에 의해) 용이하게 비교될 수 있는 보정 신호가 생성된다.
Description
관련 출원
본 출원은 2001년 12월 24일자로 출원된 미국 특허 출원 제10/035,014호의 일부 계속출원이다.
다양한 분석 절차와 장치가 시험 샘플 중에 존재할 수 있는 피분석물(analyte)의 존재 및/또는 농도의 결정을 위하여 플로우-스루(flow-through) 분석체에서 통상적으로 사용된다. 예를 들어, 면역분석에서는 면역 시스템의 메커니즘이 이용되는데, 여기서 항체는 유기체에 대해 병원성이거나 외래적인 항원의 존재에 응답하여 생성된다. 이러한 항체와 항원, 즉 면역반응체(immunoreactant)는 서로 결합할 수 있으며, 이로써 생물학적 샘플 중의 특정 항원의 존재 또는 농도의 결정에 사용될 수 있는 고도로 특이적인 반응 메커니즘을 발생시킨다.
검출 가능한 성분으로 라벨링된 면역반응체를 사용하여 피분석물이 분석적으로 검출될 수 있도록 하는 잘 알려진 여러 면역분석 방법이 있다. 예를 들어, "샌드위치형(sandwich-type)" 분석은 전형적으로 시험 샘플을 피분석물에 대한 항체와 혼합하는 것을 포함한다. 이러한 항체들은 염색된 라텍스(dyed latex), 콜로이드성 금속 졸, 또는 방사성 동위 원소와 같은 라벨 또는 프로브로 이동하여 결합된다. 이어서 이러한 혼합물은 고정화된 피분석물에 대한 항체의 밴드 또는 대역을 포함하는 크로마토그래픽 매체(medium)와 접촉한다. 크로마토그래픽 매체는 흔히 계량봉(dipstick)과 유사한 스트립 형태이다. 피분석물과 라벨 항체의 복합체가 크로마토그래픽 매체 상의 고정화 항체 대역에 도달될 경우, 결합이 일어나고 결합된 라벨 항체는 이 대역에 집중된다. 이는 피분석물이 존재함을 나타낸다. 이 기술은 정량적이거나 반정량적인 결과를 얻는 데 사용될 수 있다. 이러한 샌드위치형 분석체의 일부 예가 그럽(Grubb) 등의 미국 특허 제4,168,146호와 톰(Tom) 등의 미국 특허 제4,366,241호에 기술되어 있다.
대안적인 기술은 "경쟁형(competitive-type)" 분석이다. "경쟁형" 분석에서, 라벨은 전형적으로 샘플 중에 존재하는 임의의 미라벨 피분석물과의 항체의 결합에 대하여 경쟁하는 라벨 피분석물 또는 피분석물 유사체이다. 경쟁형 분석은 전형적으로 합텐(hapten)과 같은 피분석물의 검출에 사용되는데, 각각의 합텐은 1가이며 단지 하나의 항체 분자와만 결합할 수 있다. 경쟁형 면역분석 장치의 예는 도이취(Deutsch) 등의 미국 특허 제4,235,601호, 리오타(Liotta)의 미국 특허 제4,442,204호, 및 부쉴러(Buechler) 등의 미국 특허 제5,208,535호에 기술되어 있다.
이러한 분석들 중 다수는 특히 반정량적 및 정량적 검출을 위한 유효하고 의미 있는 결과를 제공하기 위하여 보정에 의존적이다. 구체적으로는, 외부 또는 내부 보정 시스템이 일반적으로 이용된다. 외부 보정 시스템에 있어서, 표준 곡선은일련의 공지된 양의 피분석물을 포함하는 표준 샘플로부터 통상 얻어지며, 이어서 샘플로부터 얻어진 결과는 샘플 중의 피분석물의 존재 및/또는 양을 추론하기 위하여 표준 곡선과 비교된다. 외부 보정 방법은 비교적 설계가 용이하며 실행이 단순하다. 그러나 이는 종종 환경 및 배치 대 배치(batch-to-batch) 변화로부터의 간섭을 받기 쉬우며, 따라서 신뢰성이 없다.
한편, 종래의 내부 보정 시스템은 일반적으로 보정 대역 및 검출 대역을 가지며 피분석물에 특정한 포획 시약이 고정된 막을 이용한다. 불행하게도, 검출 대역에 대한 신뢰성 있고 정확한 비교를 제공하는 보정 대역의 능력은 흔히 제한된다. 더욱이, 대부분의 내부 보정 대역은 비교적 고가이며, 따라서 특정 용도에 있어서 이들은 비실용적이게 된다.
이와 같이, 현재 용이하게 제어될 수 있고 저가인 유동 분석체를 위한 정확한 보정 시스템에 대한 필요성이 존재한다.
당 업계의 숙련자에게로 향하는 최상의 모드를 포함하는 본 발명의 완전하면서도 합법적인 개시 사항이 첨부된 도면을 참고로 하여 본 명세서의 나머지에서 더욱 구체적으로 설명된다.
도1은 보정 대역에서 3개의 보정 라인을 가지는 플로우-스루 분석체를 도시하는 본 발명의 하나의 실시 형태의 평면도이다.
도2는 피분석물을 포함하는 시험 샘플이 샘플링 패드에 적용된 후의 막 스트립을 도시하는 본 발명의 플로우-스루 분석체의 하나의 실시 형태의 개략 사시도이다.
도3은 시험 샘플이 분석체를 통하여 이동하는, 도2에 도시된 측면 분석체를 도시한다.
도4는 본 발명의 다른 실시 형태의 평면도로서, 도4a는 피분석물의 유동에 대하여 실질적으로 평행인 보정 라인을 도시하며, 도4b는 피분석물의 유동에 대하여 실질적으로 평행인 보정 점을 도시한다.
도5는 본 발명의 하나의 실시 형태에서 사용될 수 있는 보정 곡선을 도시한다.
도6은 실시예 3에서 논의되는 CRP 검출에 있어서의 보정 곡선을 도시한다.
도7은 실시예 4에서 논의되는 LH 검출에 있어서의 보정 곡선을 도시한다.
도8은 실시예 5에서 논의되는 프리알부민 검출에 있어서의 보정 곡선을 도시한다.
본 명세서 및 도면에서의 도면 부호의 반복적인 사용은 본 발명의 동일하거나 유사한 특징 또는 요소를 나타내기 위한 것이다.
본 발명의 하나의 실시 형태에 따르면, 시험 샘플 중에 존재하는 피분석물의 존재 또는 양을 결정하기 위한 플로우-스루 분석체(예를 들어, 샌드위치형, 경쟁형 등)이 개시된다. 본 분석체는 특정 결합 부재 및 검출 가능한 프로브(probe)를 포함하는 프로브 콘쥬게이트(conjugate)와 유체 연통하는 다공성 막을 포함한다. 예를 들어, 몇몇 실시 형태에 있어서, 검출 가능한 프로브는 색원체, 촉매, 형광성 화합물, 화학발광성 화합물, 방사성 라벨, 직접적으로 육안으로 보이는 라벨, 리포좀 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된다. 하나의 특정 실시 형태에 있어서, 검출 가능한 프로브는 라텍스 마이크로입자를 포함한다.
다공성 막은 피분석물 또는 프로브 콘쥬게이트에 결합할 수 있는 포획 시약(capture reagent)을 포함하는 검출 대역도 한정한다. 예를 들어, 몇몇 실시 형태에 있어서 포획 시약은 항원, 합텐, 항체, 및 그의 복합체로 구성된 군으로부터 선택된다. 검출 대역은 피분석물의 존재 또는 부재를 나타내는 검출 신호를 생성할 수 있다.
또한, 시험 샘플 내에 존재하는 피분석물의 양의 측정을 돕기 위하여, 다공성 막은 프로브 콘쥬게이트와 결합하도록 배열된 결합제를 포함하는 보정 대역을 또한 한정한다. 보정 대역은,
i) 제1 소정량의 결합제를 포함하며, 제1 보정 신호를 생성할 수 있는 제1 보정 영역(예를 들어 선, 점 등); 및
ii) 제1 소정량의 결합제보다 더 많은 제2 소정량의 결합제를 포함하며, 제1 보정 신호보다 강도가 더 큰 제2 보정 신호를 생성할 수 있는 제2 보정 영역(예를 들어 선, 점 등)을 포함한다.
일단 보정 영역이 신호를 생성하면, 이를 검출 신호와 비교하여 시험 샘플 중의 피분석물의 존재 또는 상대적인 양을 결정할 수 있다. 예를 들어, 몇몇 실시 형태에 있어서, 보정 신호는 육안으로 관찰되어 검출 신호와 비교될 수 있다. 또한, 보정 신호는 기구, 예를 들어 형광성 판독기, 색상 세기 판독기 등의 사용을 통하여 검출 신호와 비교될 수도 있다. 필요할 경우, 보정 곡선은 보정 신호의 강도 대 공지된 피분석물 양을 제도(plotting)함으로써 전개될 수 있다. 곡선은, 일단 생성되면 시험 샘플 내의 미지의 피분석물 양의 결정에 사용될 수 있다.
더 큰 정도의 보정 정확도를 제공하기 위하여, 보정 대역은 2개보다 많은 보정 영역을 이용할 수 있다. 예를 들어, 몇몇 실시 형태에 있어서 보정 대역은 제2 소정량의 결합제보다 더 많은 제3 소정량의 결합제를 포함하는 제3 보정 영역(예를 들어 선, 점 등)을 더 포함한다. 제3 보정 영역은 제2 보정 신호보다 강도가 더 큰 제3 보정 신호를 생성할 수 있다. 그러나 4개 또는 5개와 같은 임의의 개수의 보정 영역도 본 발명에서 사용될 수 있다는 것을 알아야 한다.
보정 영역의 기하학적 배치가 보정에 요구되는 시간의 증가 또는 감소를 위하여 또한 선택될 수 있다. 예를 들어 하나의 실시 형태에 있어서, 하나 이상의 보정 영역이 다공성 막을 통한 시험 샘플의 유동(flow)에 대하여 실질적으로 수직인 방향으로 배치된다. 또한, 다른 실시 형태에 있어서, 하나 이상의 보정 영역이 다공성 막을 통한 시험 샘플의 유동에 대하여 실질적으로 평행인 방향으로 배치된다. 이러한 평행 배치에 의해 다수의 보정 영역에서 보정이 동시에 일어나게 할 수 있다.
본 발명의 다른 실시 형태에 따르면, 시험 샘플 중에 존재하는 피분석물의 존재 또는 양을 검출하기 위한 플로우-스루 분석체가 개시된다. 본 플로우-스루 분석체는 특정 결합 부재 및 검출 가능한 프로브를 포함하는 프로브 콘쥬게이트와 유체 연통하는 다공성 막을 포함한다. 프로브 콘쥬게이트는 프로브 콘쥬게이트/피분석물 복합체 및 복합화되지 않은 프로브 콘쥬게이트가 형성되도록 시험 샘플과 접촉시 시험 샘플 중의 피분석물과 화합되도록 배열된다. 또한, 다공성 막은 검출대역을 한정한다. 포획 시약은 검출 대역 내에서 다공성 막 상에 실질적으로 확산되지 않도록 고정화된다. 포획 시약은 프로브 콘쥬게이트/피분석물 복합체에 결합하여 검출 신호를 생성할 수 있다. 다공성 막은 화합되지 않은 프로브 콘쥬게이트와 결합하도록 배열되는 결합제를 포함하는 보정 대역도 한정한다. 보정 대역은 보정 신호를 생성하는 제1 및 제2 보정 라인을 포함한다. 시험 샘플 내의 피분석물의 상대적인 양은 검출 신호를 제1 보정 신호 및 제2 보정 신호와 비교함으로써 결정된다.
본 발명의 다른 실시 형태에 따르면, 시험 샘플 중에 존재하는 피분석물(예를 들어 항원)의 존재 또는 양을 검출하기 위한 플로우-스루 분석체가 개시된다. 본 플로우-스루 분석체는 특정 결합 부재 및 검출 가능한 프로브를 포함하는 프로브 콘쥬게이트와 유체 연통하는 다공성 막을 포함한다. 예를 들어 하나의 실시 형태에 있어서 특정 결합 부재는 피분석물과 동일하다. 다공성 막은 소정량의 포획 시약이 실질적으로 확산되지 않게 다공성 막 상에 고정화된 검출 대역을 한정한다. 포획 시약(예를 들어 항체)은 피분석물(예를 들어 항원)에 결합할 수 있어 시험 샘플의 피분석물 및 프로브 콘쥬게이트는 소정량의 포획 시약에 대하여 경쟁하게 된다. 검출 대역은 검출 신호를 생성할 수 있다. 다공성 막은 포획 시약에 결합되지 않은 프로브 콘쥬게이트와 결합하도록 배열된 결합제를 포함하는 보정 대역도 한정한다. 보정 대역은 보정 신호를 생성하는 제1 및 제2 보정 영역을 포함한다. 시험 샘플 내의 피분석물의 상대적인 양은 검출 신호를 제1 보정 신호 및 제2 보정 신호와 비교함으로써 결정된다.
본 발명의 또 다른 실시 형태에 따르면, 시험 샘플 중에 존재하는 피분석물(예를 들어 항원)의 존재 또는 양을 검출하기 위한 플로우-스루 분석체가 개시된다. 본 분석체는 특정 결합 부재(예를 들어 항체) 및 검출 가능한 프로브를 포함하는 프로브 콘쥬게이트와 유체 연통하는 다공성 막을 포함한다. 프로브 콘쥬게이트는 프로브 콘쥬게이트/피분석물 복합체 및 복합화되지 않은 프로브 콘쥬게이트가 형성되도록 시험 샘플과 접촉시 시험 샘플 중의 피분석물과 화합되도록 배열된다. 다공성 막은 포획 시약이 실질적으로 확산되지 않게 다공성 막 상에 고정화된 검출 대역을 한정한다. 포획 시약(예를 들어 항원)은 복합되지 않은 프로브 콘쥬게이트에 결합할 수 있으며, 여기서 검출 대역은 검출 신호를 생성할 수 있다. 다공성 막은 포획 시약에 결합하지 않은 프로브 콘쥬게이트와 결합하도록 배열된 결합제를 포함하는 보정 대역도 한정한다. 보정 대역은 보정 신호를 생성하는 제1 및 제2 보정 영역을 포함한다. 시험 샘플 내의 피분석물의 상대적인 양은 검출 신호를 제1 보정 신호 및 제2 보정 신호와 비교함으로써 결정된다.
본 발명의 다른 특징 및 태양이 이하에서 더욱 상세하게 논의된다.
정의
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "피분석물(analyte)"은 검출할 물질을 지칭한다. 예를 들어, 피분석물은 항원 물질, 합텐, 항체, 및 이들의 조합을포함할 수 있다. 피분석물은 독소, 유기 화합물, 단백질, 펩티드, 미생물, 아미노산, 핵산, 호르몬, 스테로이드, 비타민, 약물(치료 목적으로 투여되는 약물과 불법적인 목적으로 투여되는 약물을 포함함), 박테리아, 바이러스 입자 및 임의의 상기 물질의 대사 물질 또는 이러한 물질에 대한 항체를 포함하지만 그에 한정되는 것은 아니다. 몇몇 피분석물의 구체예로는 페리틴, 크레아티닌 키나제 MIB(CK-MB), 디곡신(digoxin), 페니토인(phenytoin), 페노바르비톨(phenobarbitol), 카르밤아제핀(carbamazepine), 반코마이신(vancomycin), 젠타마이신(gentamycin), 테오필린(theophylline), 발프로산(valproic acid), 퀴니딘(quinidine), 항체 형성호르몬(LH), 여포 자극 호르몬(FSH), 에스트라디올(estradiol), 프로게스테론(progesterone), IgE 항체, 비타민 B2 마이크로글로불린, 당화 헤모글로빈(Gly. Hb), 코르티솔(cortisol), 디기톡신(digitoxin), N-아세틸프로카인아미드(NAPA), 프로카인아미드, 풍진 IgG 및 풍진 IgM과 같은 풍진에 대한 항체, 톡소플라스마증 IgG(Toxo-IgG) 및 톡소플라스마증 IgM(Toxo-IgM)과 같은 톡소플라스마증에 대한 항체, 테스토스테론, 살리실레이트, 아세트아미노펜, B형 간염 바이러스 표면 항원(HBsAg), B형 간염 코어 항원 항체 IgG 및 IgM(항-HBC)와 같은 B형 간염 코어 항원에 대한 항체(항-HBC), 인체 면역 결핍 바이러스 1 및 2(HIV 1 및 2), 인체 T 세포 백혈병 바이러스 1 및 2(HTLV), B형 간염 e 항원(HBeAg), B형 간염 e 항원에 대한 항체(항-HBe), 갑상선 자극 호르몬(TSH), 티록신(T4), 토탈 트리요오도타이로닌(토탈 T3), 프리(free) 트리요오도타이로닌(프리 T3), 암배아 항원(carcinoembryoic antigen, CEA), 및 알파 태아 단백질(alpha fetal protein,AFP)를 포함한다. 남용이 제한되는 약물은 암페타민(amphetamine); 메탐페타민(methamphetamine); 아모바르비탈(amobarbital), 세코바르비탈(secobar bital), 펜토바르비탈(pentobarbital), 페노바르비탈(phenobarbital) 및 바르비탈 (barbital)과 같은 바르비튜레이트(barbiturate); 리브륨(librium)과 발륨(valium)과 같은 벤조디아제핀(benzodiazepine); 하쉬쉬(hashish)와 마리화나(marijuana)와 같은 카나비노이드(cannabinoid); 코카인(cocaine); 펜타닐(fentanyl); LSD; 메타콸론(methaqualone); 헤로인(heroin), 모르핀(morphine), 코데인(codeine), 히드로모르폰(hydromorphone), 히드로코돈(hydrocodone), 메타돈(metahdone), 옥시코돈 (oxycodone), 옥시모르폰(oxymorphone) 및 오퓸(opium)과 같은 오피에이트 (opiate); 펜시클리딘(phencyclidine); 및 프로폭시헨(propoxyhene)을 포함하지만 그에 한정되는 것은 아니다. 다른 가능한 피분석물은 톰(Tom) 등의 미국 특허 제4,366,241호에 기술되어 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "시험 샘플"은 일반적으로 피분석물을 포함할 것으로 추측되는 재료를 지칭한다. 시험 샘플은 공급원으로부터 얻은 상태로 직접 또는 샘플의 특성을 변경하기 위한 예비 처리 이후에 사용될 수 있다. 시험 샘플은 혈액, 타액, 접안 렌즈액(ocular lens fluid), 뇌척수액(cerebral spinal fluid), 땀, 소변, 우유, 복수액(ascites fluid), 로커스(raucous), 윤활액(synovial fluid), 복수(peritoneal fluid), 양수(amniotic fluid) 등을 포함하는 생리적 유체와 같은 임의의 생물학적 공급원으로부터 유래될 수 있다. 시험 샘플은 사용하기에 앞서, 혈액으로부터의 혈장의 제조, 점성 유체의 희석 등과같이 예비 처리될 수 있다. 처리 방법은 여과, 증류, 농축, 간섭 성분의 불활성화 및 시약의 첨가를 포함할 수 있다. 환경 또는 식품 생산 분석을 수행하기 위하여 물, 식품 등과 같은 생리적 유체 이외의 다른 액체 샘플이 사용될 수 있다. 또한, 피분석물을 포함할 것으로 의심되는 고체 재료도 시험 샘플로서 사용될 수 있다. 몇몇 경우에 있어서, 액체 매체를 형성하도록 또는 피분석물을 방출하도록 고체 시험 샘플을 변경시키는 것이 유리할 수 있다.
상세한 설명
이제, 본 발명의 다양한 실시 형태가 상세히 참조되는데, 그 실시 형태의 일 이상의 실시예가 이하에 기재되어 있다. 각각의 실시예는 본 발명의 설명을 위해 제공되며, 본 발명을 제한하는 것은 아니다. 실제로, 본 발명에서 다양한 변경과 변화가 본 발명의 범주 또는 사상을 벗어나지 않고 이루어질 수 있음이 당 업계의 숙련자에게는 명백할 것이다. 예를 들어, 하나의 실시 형태의 일부로서 도시 또는 설명된 특징들은 또다른 실시 형태를 형성하도록 다른 실시 형태에 대해 사용될 수 있다. 따라서 본 발명은 이러한 변경과 변화를 첨부된 청구의 범위와 그 등가물의 범주 내에 있는 것으로서 포함시키고자 의도하는 바이다.
일반적으로, 본 발명은 플로우-스루 분석체에 있어서의 내부 보정 시스템에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 2개 이상의 별개의 보정 영역(예를 들어, 선, 점 등)을 포함하는 보정 대역의 사용을 이용한다. 보정 영역들은 하나의 영역이 다른 하나의 영역에 의해 생성된 보정 신호보다 작은 강도를 가지는 보정 신호를 생성시킬 수 있도록 상이한 양의 결합제를 포함한다. 하나의 실시 형태에 있어서, 보정곡선은 검출 신호와의 비교를 위한 각각의 보정 영역 내의 결합제의 수준에 대해 전개될 수 있다. 내부 보정 시스템은 시험 샘플 중의 피분석물의 존재를 결정하는 정확하고 저가이며 용이하게 제어될 수 있는 방법을 제공하는 것으로 밝혀졌다.
도1 내지 도3을 참조하여, 예를 들어 본 발명에 따라 형성될 수 있는 샌드위치형 플로우-스루 분석체(20)의 하나의 실시 형태가 이제 보다 상세하게 설명될 것이다. 도시된 바와 같이, 분석체(20)는 임의로 강성 재료(도시 안됨)에 의해 선택적으로 지지된 다공성 막(23)을 포함한다. 일반적으로, 다공성 막(23)은 시험 샘플이 통과할 수 있는 임의의 다양한 재료로부터 제조될 수 있다. 예를 들어, 다공성 막(23)의 형성에 사용되는 재료는 천연, 합성 또는 합성에 의해 변경된 천연 재료, 예를 들어 다당류(예를 들어, 종이와 같은 셀룰로스 물질 및 셀룰로스 아세테이트와 니트로셀룰로스와 같은 셀룰로스 유도체); 실리카; 무기 물질, 예를 들어 비활성 알루미나(deactivated alumina), 규조토, MgSO4, 또는 염화비닐, 염화비닐-프로필렌 공중합체, 및 염화비닐-비닐 아세테이트 공중합체와 같은 중합체를 포함하는 다공성 중합체 매트릭스 중에 균일하게 분산된 다른 미분화 무기물; 천연(예를 들어 면) 및 합성(예를 들어, 나일론 또는 레이온) 천; 실리카겔, 아가로스, 덱스트란, 및 젤라틴과 같은 다공성 겔; 폴리아크릴아미드와 같은 중합체 필름 등을 포함하지만, 그에 한정되는 것은 아니다. 하나의 특정 실시 형태에 있어서, 다공성 막(23)은 니트로셀룰로스 및/또는 폴리에스테르 술폰 재료로부터 형성된다. 용어 "니트로셀룰로스"는 셀룰로스의 질산 에스테르를 지칭하며, 이는 니트로셀룰로스 단독, 또는 1 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 지방족 카르복실산과 같은 질산과 다른 산의 혼합 에스테르일 수 있다는 것을 알아야 한다.
시험 샘플 내의 피분석물(40)의 검출을 개시하기 위하여, 사용자는 하나 이상의 검출 및 보정 대역에 도달하는 이동을 할 수 있는 시험 샘플을 다공성 막(23)의 일부에 직접 적용할 수 있다(이하에 설명됨). 이와는 달리, 시험 샘플을 다공성 막(23)과 유체 연통하는 샘플링 패드에 먼저 적용할 수 있다. 예를 들어 도1 내지 도3에 도시되어 있는 바와 같이, 측면 플로우-스루 분석체(20)는 일반적으로 시험 샘플을 수용하도록 배열된 샘플링 패드(21)를 포함할 수 있다. 샘플링 패드(21)의 형성에 사용될 수 있는 몇몇 적합한 재료는, 그에 한정되는 것은 아니지만, 니트로셀룰로스, 셀룰로스, 다공성 폴리에틸렌 패드, 및 유리 섬유 필터 페이퍼를 포함한다. 필요할 경우, 샘플링 패드(21)는 확산되거나 확산되지 않도록 부착된 하나 이상의 분석체 예비 처리 시약도 포함할 수 있다.
도시된 실시 형태에 있어서, 시험 샘플은 샘플링 패드(21)로부터 샘플링 패드(21)의 한 말단과 연통하도록 배치된 콘쥬게이트 패드(22)로 이동한다(도1에서 화살표 방향(29)으로 도시됨). 콘쥬게이트 패드(22)는 시험 샘플이 통과할 수 있는 재료로부터 형성된다. 예를 들어 하나의 실시 형태에 있어서, 콘쥬게이트 패드(22)는 유리 섬유로부터 형성된다.
콘쥬게이트 패드(22)는 단순히 시험 샘플이 그를 통과하도록 하는 것 외에도 일반적으로 다른 기능도 수행한다. 예를 들어 몇몇 실시 형태에 있어서, 다양한 프로브(41)(도2 참조)가 콘쥬게이트 패드(22)에 방출 가능하게 적용된다. 상기 프로브(41)는 콘쥬게이트 패드(22) 상에 포함되어 있는 동안, 피분석물(40)이 샘플 패드(21)로부터 콘쥬게이트 패드(22)를 통과할 때 피분석물(40)과의 결합에 이용 가능하게 남아있다. 프로브(41)는 나중에 피분석물(40)과 결합시 분석체(20)의 검출 대역에서 피분석물(40)의 존재를 (예를 들어 육안 등으로) 확인할 수 있게 한다.
일반적으로 육안으로 검출 가능하거나 기구적 장치에 의해 검출 가능한 신호를 생성할 수 있는 임의의 물질이 프로브(41)로서 사용될 수 있다. 다양한 적합한 프로브는 색원체; 촉매; 형광성 화합물; 화학발광성 화합물; 방사성 라벨; 콜로이드성의 금속 및 비금속 입자(예를 들어 금), 염료 입자, 효소 또는 기질, 또는 유기 중합체 라텍스 입자를 비롯하여 직접적으로 육안으로 볼 수 있는 라벨; 신호 생성 물질을 포함하는 리포좀 또는 기타 소낭 등을 포함할 수 있다. 예를 들어 프로브로 사용하기에 적합한 몇몇 효소는 리트만(Litman) 등의 미국 특허 제4,275,149호에 개시되어 있는데, 상기 특허는 사실상 본 명세서에 그의 전체 내용이 참조로 인용되어 있다. 효소/기질 프로브 시스템의 일례로는 알카라인 포스파타제 효소와 니트로 블루 테트라졸륨-5-브로모-4-클로로-3-인돌릴 포스페이트, 또는 그의 유도체 또는 유사체 기질, 또는 4-메틸움벨리페릴-포스페이트 기질이 있다. 대안적인 프로브 시스템에 있어서, 프로브는 검출 가능한 신호의 생성에 어떠한 효소적 처리도 요구되지 않는 형광성 화합물일 수 있다. 형광성 분자, 예를 들어 플루오레신, 피코빌리프로틴, 로다민 및 그의 유도체와 유사체가 이러한 반응에서 프로브로 사용하기에 적합하다. 구매 가능한 이러한 형광성 물질의 예로는 상표명 "플루오스피어(FluoSphere)"(레드(Red) 580/605) 및 "트랜스플루오스피어(TransfluoSphere)" (543/620) 하에 몰레큘러 프로브즈, 인크.(Molecular Probes, Inc.)에 의해 시판되는 형광성의 카르복실화 미소구와, 몰레큘러 프로브즈, 인크.에 의해 또한 시판되는 "텍사스 레드(Texas Red)"와 5- 및 6-카르복시테트라메틸로다민을 들 수 있다.
육안으로 검출 가능한 착색 마이크로입자(때로 "비드" 또는 "마이크로비드"로 지칭됨)도 프로브로 사용되어 추가의 신호 생성 시약을 필요로 하지 않고 샘플 중의 피분석물의 존재 또는 농도의 직접적인 착색 판독을 제공할 수 있다. 몇몇 예에 있어서, 정량 분석에 사용되는 상기 입자는 입자가 나머지의 막(23)과는 다른 신호를 가지도록 위치화된 대역을 야기하는 신호(예를 들어 광 흡수)를 또한 줄 수 있다.
프로브(41)에 있어서 이용되는 마이크로입자의 형태가 또한 다양할 수 있다. 예를 들어 천연 마이크로입자, 예를 들어 핵, 미코플라스마, 플라스미드, 플라스티드, 포유류 세포(예를 들어 적혈구 고스트(ghost)), 단세포 미생물(예를 들어 박테리아), 다당류(예를 들어 아가로스) 등이 사용될 수 있다. 또한 합성 마이크로입자도 이용될 수 있다. 예를 들어 하나의 실시 형태에 있어서, 염료로 착색된 합성 라텍스 마이크로입자가 프로브(41)로 이용된다. 결합 파트너에 흡착하거나 공유 결합할 수 있는 임의의 라텍스 마이크로입자가 본 발명에서 사용될 수 있지만, 라텍스 마이크로입자는 일반적으로 폴리스티렌, 부타디엔 스티렌, 스티렌아크릴-비닐 삼원중합체, 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리에틸메타크릴레이트, 스티렌-말레산 무수물 공중합체, 폴리비닐 아세테이트, 폴리비닐피리딘, 폴리디비닐벤젠, 폴리부틸렌테레프탈레이트, 아크릴로니트릴, 비닐클로라이드-아크릴레이트 등, 또는 그의 알데히드, 카르복실, 아미노, 히드록실, 또는 히드라지드 유도체로부터 형성된다. 다른 적합한 마이크로입자가 조우(Jou) 등의 미국 특허 제5,670,381호 및 타르카(Tarcha) 등의 미국 특허 제5,252,459호에 기술되어 있는데, 상기 특허는 사실상 본 명세서에 그의 전체 내용이 참조로 인용되어 있다. 착색된 적합한 라텍스 마이크로입자의 구매 가능한 예로는 뱅스 래버러토리, 인크.(Bang's Laboratory, Inc.)가 시판하는 카르복실화 라텍스 비드를 들 수 있다.
이용시 미립자 프로브(41)의 평균 직경은 일반적으로 선택된 입자의 형태, 막의 기공 크기, 및 막 조성과 같은 인자에 따라 원하는 대로 달라질 수 있다. 예를 들어 몇몇 실시 형태에 있어서, 미립자 프로브(41)의 평균 직경은 약 0.01 마이크론 내지 약 100 마이크론 범위이며, 몇몇 실시 형태에 있어서는 약 0.1 마이크론 내지 약 75 마이크론 범위이다. 하나의 특정 실시 형태에 있어서, 미립자 프로브(41)의 평균 직경은 약 0.3 마이크론이다. 이러한 경우에 있어서, 막(23)의 기공 크기는 약 0.1 내지 약 0.3 마이크론일 수 있다.
프로브(41)는 콘쥬게이트 패드(22) 상에 침착시 피분석물(40)과 직접 결합할 수 있다(공유 결합 또는 비-공유 결합에 의함). 그러나, 프로브(41)는 보다 용이하게 피분석물(40)과 결합할 수 있도록 하는 방식으로 변경될 것이 종종 요망된다. 이러한 경우에 있어서, 프로브(41)는 비-공유 결합(예를 들어 흡착) 및/또는 공유 결합에 의해 부착되어 프로브 콘쥬게이트(42)를 형성하는 어떠한 특정 결합 부재(90)의 이용에 의해 변경될 수 있다.
특정 결합 부재는 일반적으로 특정 결합 쌍의 부재, 즉, 분자 중 하나가 화학적 및/또는 물리적으로 두번째 분자에 결합하는 두 가지 상이한 분자를 지칭한다. 예를 들어 면역 반응성의 특정 결합 부재는 재조합 DNA 방법 또는 펩티드 합성법으로 형성된 것을 비롯한 항원, 합텐, 항체와, 그의 복합체를 포함할 수 있다. 항체는 단일클론 또는 다중클론 항체, 재조합 단백질 또는 그의 혼합물(들) 또는 단편(들)과, 항체 및 기타 특정 결합 부재의 혼합물일 수 있다. 이러한 항체의 제법 및 특정 결합 부재로 사용할 경우의 그의 적합성에 대한 상세한 사항은 당 업계의 숙련자에게 잘 알려져 있다.
다른 일반적인 특정 결합 쌍은, 그에 한정되는 것은 아니지만, 바이오틴과 아비딘, 탄수화물과 렉틴, 상보성 뉴클레오티드 서열(표적 핵산 서열을 검출하기 위한 DNA 혼성화 분석에서 사용되는 프로브 및 포획 핵산 서열을 포함), 재조합 방법으로 형성된 것을 비롯한 상보성 펩티드 서열, 이펙터(effector)와 수용체 분자, 호르몬과 호르몬 결합 단백질, 효소 공동인자와 효소, 효소 억제제와 효소 등을 포함한다. 또한, 특정 결합 쌍은 원래의 특정 결합 부재의 유사체인 부재를 포함할 수 있다. 예를 들어 피분석물의 유도체 또는 단편, 즉, 피분석물-유사체는, 그가 피분석물과 공통으로 하나 이상의 에피토프를 가지기만 한다면 사용될 수 있다.
특정 결합 부재(90)는 일반적으로 임의의 다양한 잘 알려진 기술을 사용하여 프로브(41)에 부착될 수 있다. 예를 들어 라텍스 마이크로입자를 프로브(41)로 사용할 경우, 그에 대한 특정 결합 부재(90)의 공유 결합에 의한 부착은 카르복실릭, 아미노, 알데히드, 브로모아세틸, 요오도아세틸, 티올, 에폭시 및 기타 반응성 또는 결합 관능기와, 단백질 커플링 반응이 성취될 수 있는 잔여 자유 라디칼과 라디칼 양이온을 사용하여 성취될 수 있다. 표면 관능기가 관능화 공단량체로서 또한 혼입될 수 있는데, 이는 라텍스 마이크로입자의 표면이 비교적 큰 표면 농도의 극성 기를 포함할 수 있기 때문이다. 또한, 라텍스 마이크로입자 프로브가 일반적으로 합성 후에 관능화되기는 하지만, 폴리(티오페놀)과 같은 특정의 경우에는 라텍스 마이크로입자는 추가의 변경에 대한 필요성 없이 단백질과 직접적으로 공유 결합할 수 있다.
따라서, 도2 및 도3을 다시 참조하면, 피분석물(40)을 포함하는 시험 샘플은 처음에 샘플링 패드(21)에 적용될 수 있다. 이어서 시험 샘플은 샘플링 패드로부터 콘쥬게이트 패드(22)로 이동할 수 있는데, 여기서 피분석물(40)은 프로브 콘쥬게이트(42)의 특정 결합 부재(90)에 결합하여 프로브 콘쥬게이트/피분석물 복합체(49)를 형성한다. 또한, 콘쥬게이트 패드(22)는 다공성 막(23)과 유체 연통 상태로 존재하기 때문에, 프로브 콘쥬게이트/피분석물 복합체(49)는 콘쥬게이트 패드(22)로부터 다공성 막(23) 상에 존재하는 검출 대역(31)으로 이동할 수 있다.
검출 대역(31)은 고정화 포획 시약(45)을 포함할 수 있다. 요구되는 것은 아니지만 프로브 콘쥬게이트(42)의 형성에 사용되는 특정 결합 부재(90)와 동일한 종류 또는 카테고리의 물질(예를 들어 항체)로부터 포획 시약(45)이 형성될 것이 요망될 수 있다. 이러한 포획 시약(45)은 프로브 콘쥬게이트/피분석물 복합체(49)의 정적 결합 부위로 기능한다. 몇몇 예에 있어서, 항체, 항원 등과 같은 피분석물(40)은 2개의 결합 부위를 가진다. 검출 대역(31)에 도달시, 상기 결합 부위 중하나는 프로브 콘쥬게이트/피분석물 복합체(49)의 특정 결합 부재(90)에 의해 점유된다. 그러나, 피분석물(40)의 자유 결합 부위는 고정화 포획 시약(45)에 결합할 수 있다. 고정화 포획 시약(45)에의 결합시, 새롭게 형성된 삼원 복합체(50)의 프로브 콘쥬게이트(42)는 육안으로 볼 수 있거나 기타 검출 방법(예를 들어 기구 등)을 통하여 피분석물(40)의 존재를 신호화한다. 따라서, 특정 피분석물(40)이 시험 샘플 내에 존재하는지를 결정하기 위해서는 사용자는 단순히 검출 대역(31)을 분석할 수 있다.
그러나, 검출 대역이 피분석물의 존재를 나타낼 수 있다 해도, 단지 검출 대역을 사용하여 시험 샘플 내의 피분석물의 상대적인 농도를 결정하는 것은 종종 어렵다. 따라서, 본 발명에 따르면, 본 분석체는 시험 샘플 내의 특정 피분석물의 농도를 결정하기 위하여 검출 대역과 비교될 수 있는 보정 대역을 또한 포함한다. 예를 들어, 도1 내지 도3을 다시 참조하면, 보정 대역(32)을 포함하는 플로우-스루 분석체(20)의 하나의 실시 형태가 도시되어 있다. 이러한 실시 형태에 있어서, 보정 대역(32)은 다공성 막 상에 형성되며 검출 대역(31)의 하류에 위치한다. 대조 대역(32)에는 막(23)의 길이 방향을 따라 통과하는 임의의 잔여 프로브(41) 및/또는 프로브 콘쥬게이트(42)에 결합할 수 있는 결합제(47)가 제공되어 있다. 특히 시험 샘플과의 접촉시 피분석물(40)에 결합하지 않는 프로브(41) 및/또는 프로브 콘쥬게이트(42)는 복합체(49)를 포함하는 검출 대역(31)을 통하여 이동한다. 상기에 나타낸 바와 같이 검출 대역(31)에서 복합체(49)가 포획 시약(45)에 결합하여 고정된 채 남아있다. 그러나, 미결합 프로브(41) 및/또는 프로브 콘쥬게이트(42)는 검출 대역(31)을 계속하여 이동하여 다공성 막(23)의 보정 대역(32)으로 들어간다. 이어서 보정 대역(32)에서 상기 미결합 프로브(41) 및/또는 프로브 콘쥬게이트(42)는 결합제(47)에 결합한다. 프로브(41) 및/또는 프로브 콘쥬게이트(42)는 보정 대역(32)에서 고정될 경우 육안으로 또는 기타 방법으로 관찰가능하여 사용자는 검출 대역(31)에서의 신호 강도를 보정 대역(32)에서의 신호 강도와 비교할 수 있다.
보정 대역(32)은 일반적으로 임의의 개수의 별개의 보정 영역을 제공할 수 있어 사용자는 시험 샘플 내의 특정 피분석물의 농도를 더욱 우수하게 결정할 수 있다. 예를 들어 대부분의 실시 형태에 있어서 보정 대역(32)은 2개 이상의 별개의 보정 영역(예를 들어 선, 점 등)을 포함한다. 예를 들어 도시된 실시 형태에 있어서, 라인 형태의 적어도 3개의 보정 영역(25, 26, 27)이 이용된다. 도1 내지 도3에 도시된 바와 같이 보정 영역(25, 26, 27)은 분석체(20)를 통한 시험 샘플의 유동에 대하여 실질적으로 수직인 방향으로 라인의 형태로 배치될 수 있다.
마찬가지로, 도4a에 도시된 바와 같은 몇몇 실시 형태에 있어서, 보정 영역(25, 26, 27)은 본 분석체를 통한 시험 샘플의 유동에 대하여 실질적으로 평행인 방향으로 라인의 형태로 배치될 수 있다. 도4b에 도시된 바와 같은 또다른 실시 형태에 있어서, 3개의 보정 영역(25a, 26a, 27a)이 본 분석체를 통한 시험 샘플의 유동에 대하여 실질적으로 평행인 방향으로 점의 형태로 배치된다. 이러한 경우에는, 사용자는 더 적은 양의 시간 내에 보정 신호를 검출 신호와 비교할 수 있는데 이는 보정 영역 각각이 동시에 보정 신호를 생성하기 때문이다.
보정 영역(25, 26, 27)은 상이한 양의 결합제(47)를 포함하는 다공성 막(23) 상에 미리 로딩되어 프로브(41) 및/또는 프로브 콘쥬게이트(42)의 이동시 상이한 신호 강도가 각각의 보정 영역(25, 26, 27)에 의해 생성될 수 있다. 각각의 보정 영역 내의 결합제(47)의 전체 양은 상이한 크기의 보정 영역을 이용하고/하거나 각각의 보정 영역 중의 결합제(47)의 용액 농도 또는 부피를 다양하게 함으로써 변화시킬 수 있다. 일반적으로 주어진 보정 영역 내의 결합제(47)의 농도는 용액의 중량을 기준으로 약 0.01% 내지 약 25% 범위일 수 있다.
필요할 경우 각각의 보정 영역(25, 26, 27)이 신호 강도에 있어서의 그의 최대한의 소정의 포텐셜에 도달하도록 과량의 프로브 분자가 분석체(20)에서 이용될 수 있다. 즉, 보정 영역(25, 26, 27) 상에 놓여지는 프로브(41)의 양은 보정 영역(25, 26, 27) 상에서 이용되는 결합제(47)의 양이 소정의 공지된 수준으로 설정되어 있기 때문에 미리 결정된다. 보정 영역(25, 26, 27)과 검출 라인(24)의 강도 수준의 비교에 의해 시험 샘플 중에 존재하는 피분석물(40)의 양을 계산할 수 있다. 이러한 비교 단계는 판독 장치의 도움으로, 또는 기타 기술을 사용하여 육안으로 할 수 있다.
보정 및 샘플 시험은 대략 동일한 조건 하에 동일한 시간대에서 수행함으로써 감도가 증가된 신뢰성 있는 정량적 결과를 제공할 수 있다. 분석체(20)는 반정량적 검출법에도 이용될 수 있다. 구체적으로는, 다중 보정 영역(25, 26, 27)이 일련의 신호 강도를 제공할 경우, 검출 대역(31)의 신호 강도가 보정 영역(25, 26, 27)의 강도와 (예를 들어 육안으로) 비교될 수 있다. 검출 대역(31)의 강도 범위에 기초하여 피분석물(40)의 일반적인 농도 범위가 결정될 수 있다. 필요할 경우, 검출 대역(31)과 보정 영역(25, 26, 27) 사이의 신호 비가 공지된 피분석물 농도 범위에 있어서의 피분석물 농도에 대하여 제도되어 도5에 도시된 바와 같은 보정 곡선을 생성할 수 있다. 이어서 미지의 시험 샘플의 양을 결정하기 위해서, 보정 곡선에 따라 신호 비를 피분석물 농도로 환산할 수 있다. 또한, 시험 샘플 중의 피분석물(40)의 양의 결정에 형광성을 이용할 경우, 리시버(receiver) 또는 수용 장치가 검출 대역(31) 및 보정 대역(32)에서 생성되는 형광량의 측정에 이용될 수 있으며, 그 후 적절한 비교를 행하여 주어진 시험 샘플 중의 피분석물의 양을 결정할 수 있다.
보정 대역(32)에서 이용되는 결합제(47)는 일반적으로 프로브(41) 및/또는 프로브 콘쥬게이트(42)와 화학적 또는 물리적 결합을 형성할 수 있는 다양한 서로 다른 물질로부터 형성될 수 있다. 예를 들어 몇몇 실시 형태에 있어서 결합제(47)는 포획 시약(45) 이외의 동일하거나 상이한 생물학적 포획 시약을 포함할 수 있다. 이러한 생물학적 포획 시약은 당 업계에 잘 알려져 있으며, 그에 한정되는 것은 아니지만 항원, 합텐, 항체, 및 그의 복합체를 포함할 수 있다.
또한, 결합제(47)에 있어서 다양한 비생물학적 물질의 이용이 또한 요망될 수 있다. 예를 들어 몇몇 실시 형태에 있어서 결합제(47)는 프로브(41) 및/또는 프로브 콘쥬게이트(42)에 결합할 수 있는 고분자 전해질을 포함할 수 있다. 고분자 전해질은 순 양전하 또는 음전하와, 일반적으로 중성인 순 전하를 가질 수 있다. 예를 들어 순 양전하를 가지는 고분자 전해질의 몇몇 적합한 예로는, 그에 한정되는 것은 아니지만, 폴리리신(미국 미주리주 세인트 루이스 소재의 시그마-알드리치 케미칼 컴퍼니 인크.(Sigma-Aldrich Chemical Co., Inc.)로부터 구매가능함), 폴리에틸렌이민; 에피클로로히드린-관능화 폴리아민 및/또는 폴리아미도아민, 예를 들어 폴리(디메틸아민-코-에피클로로히드린); 폴리디알릴디메틸-암모늄 클로라이드; 양이온성 셀룰로스 유도체, 예를 들어 4차 암모늄 수용성 단량체와 그래프팅된 셀룰로스 공중합체 또는 셀룰로스 유도체 등을 들 수 있다. 하나의 특정 실시 형태에 있어서 4차 암모늄 수용성 단량체를 포함하는 셀룰로스 유도체인 CelQuat(등록상표) SC-230M 또는 H-100(내셔널 스타치 & 케미칼, 인크.(National Starch & Chemical, Inc.)로부터 입수가능함)이 이용될 수 있다. 또한, 순 음전하를 가지는 고분자 전해질의 몇몇 적합한 예로는, 그에 한정되는 것은 아니지만, 폴리아크릴산, 예를 들어 폴리(에틸렌-코-메타크릴산, 나트륨염) 등을 들 수 있다. 다른 고분자 전해질, 예를 들어 친양쪽성 고분자 전해질(즉, 극성 및 비극성 부분을 가지는 것)도 본 발명에서 이용될 수 있다는 것을 또한 알아야 한다. 예를 들어 적합한 친양쪽성 고분자 전해질의 몇몇 예로는, 그에 한정되는 되는 것은 아니지만, 폴리(스티릴-b-N-메틸 2-비닐 피리디늄 요오다이드) 및 폴리(스티릴-b-아크릴산)을 들 수 있으며, 이들 둘 모두는 캐나다 도발 소재의 폴리머 소스, 인크.(Polymer Source, Inc.)로부터 입수가능하다.
일반적으로 임의의 고분자 전해질이 사용될 수 있지만, 특정 용도로 선택되는 고분자 전해질은 프로브/프로브 콘쥬게이트의 성질, 다공성 막 등에 따라 달라질 수 있다. 특히, 고분자 전해질의 전하 분포는 반대 전하를 가지는 물질에 고분자 전해질이 결합되게 한다. 따라서, 예를 들어 순 양전하를 가지는 고분자 전해질은 종종 음으로 하전된 프로브(41) 및/또는 프로브 콘쥬게이트(42)와 더욱 우수하게 결합하도록 갖추어져 있는 반면, 순 음전하를 가지는 고분자 전해질은 종종 양으로 하전된 프로브(41) 및/또는 프로브 콘쥬게이트(42)에 더욱 우수하게 결합하도록 갖추어져 있다. 이와 같이, 상기의 경우에 있어서, 상기 분자들 사이의 이온 상호 작용은 필요한 결합이 보정 대역(32) 내에서 일어나도록 한다. 그럼에도 불구하고, 이온 상호작용이 보정 대역(32)에서의 원하는 결합의 성취에 주로 이용된다 해도 고분자 전해질도 유사한 전하를 가지는 프로브(41) 및/또는 프로브 콘쥬게이트(42)와 결합할 수 있다는 것이 또한 밝혀졌다.
고분자 전해질은 프로브(41) 및/또는 프로브 콘쥬게이트(42)에 결합하여 보정 신호를 제공하도록 고안되어 있기 때문에 일반적으로 고분자 전해질은 다공성 막(23)의 표면 상에 실질적으로 확산되지 않도록 고정화될 것이 요망된다. 그렇지 않을 경우, 프로브(41) 및/또는 프로브 콘쥬게이트(42)는 분석체를 보정하려고 하는 사용자에 의해 용이하게 검출될 수 없다. 따라서, 고분자 전해질은 고분자 전해질이 다공성 막(23) 의 매트릭스 내로 실질적으로 확산되지 않는 방식으로 다공성 막(23)에 적용될 수 있다. 특히, 고분자 전해질은 일반적으로 다공성 막(23)의 표면에 존재하는 관능기와 이온 및/또는 공유 결합을 형성하여 상기 표면에 고정된 채 남아있다. 요구되지는 않지만, 고분자 전해질과 다공성 막(23) 사이의 공유 결합의 형성이 상기 막 상에 고분자 전해질을 더욱 영구적으로 고정화하기 위하여 요망될 수 있다.
예를 들어 하나의 실시 형태에 있어서 고분자 전해질의 형성에 사용되는 단량체는 먼저 용액으로 형성되며 이어서 다공성 막(23)에 직접 적용된다. 다양한 용매(예를 들어 유기 용매, 물 등)가 용액의 형성을 위하여 이용될 수 있다. 일단 적용되면 단량체의 중합이 열, 전자 빔 조사, 자유 라디칼 중합 등을 사용하여 개시된다. 몇몇 경우에 있어서는, 단량체가 중합됨에 따라 단량체가 다공성 막(23)의 특정 관능기와 공유 결합을 형성함으로써 생성되는 고분자 전해질을 상기 막 상에 고정화한다. 예를 들어 하나의 실시 형태에 있어서 에틸렌이민 단량체는 몇몇 다공성 막(예를 들어 니트로셀룰로스)의 표면 상에 존재하는 카르복실기와 공유 결합을 형성할 수 있다.
다른 실시 형태에 있어서 고분자 전해질이 다공성 막(23)으로의 적용 이전에 형성될 수 있다. 필요할 경우, 고분자 전해질은 먼저 유기 용매, 물 등의 사용에 의해 용액으로 형성될 수 있다. 그 후, 고분자 전해질 용액은 다공성 막(23)으로 직접 적용되며 이어서 건조된다. 건조시, 고분자 전해질은 상기한 바와 같이 고분자 전해질과는 반대의 전하를 가지는 다공성 막(23)의 표면에 존재하는 특정 관능기와 이온 결합을 형성할 수 있다. 예를 들어 하나의 실시 형태에 있어서 양으로 하전된 폴리에틸렌이민은 몇몇 다공성 막(예를 들어 니트로셀룰로스)의 표면에 존재하는 음으로 하전된 카르복실기와 이온 결합을 형성할 수 있다.
또한 고분자 전해질은 잘 알려진 다양한 기술을 사용하여 다공성 막(23)에 가교 결합될 수도 있다. 예를 들어 몇몇 실시 형태에 있어서 에피클로로히드린-관능화 폴리아민 및/또는 폴리아미도아민이 가교 결합성의 양으로 하전된 고분자 전해질로 사용될 수 있다. 이러한 물질의 예가 사실상 본 명세서에 그의 전체 내용이 참조로 인용된 케임(Keim)의 미국 특허 제3,700,623호, 케임의 미국 특허 제3,772,076호 및 케임의 미국 특허 제4,537,657호에 기술되어 있으며, 이들은 미국 델라웨어주 윌밍턴 소재의 헤르쿨레스, 인크.(Hercules, Inc.)가 상표명 KymeneTM하에 시판하는 것으로 생각된다. 예를 들어 KymeneTM450 및 2064는 특정 형태의 다공성 막(예를 들어 니트로셀룰로스)에 존재하는 카르복실기와 공유 결합을 형성하며 경화시 다공성 막의 중합체 골격과 가교 결합할 수 있는 4차 암모늄기와 에폭시드 고리를 포함하는 에피클로로히드린-관능화 폴리아민 및/또는 폴리아미도아민이다. 몇몇 실시 형태에 있어서, 가교 결합 온도는 약 50℃ 내지 약 120℃ 범위일 수 있으며 가교 결합 시간은 약 10 내지 약 600초 범위일 수 있다.
다공성 막(23) 상에 고분자 전해질을 확산되지 않도록 고정화하는 다양한 기술이 상기되어 있지만, 고분자 전해질 화합물을 확산되지 않도록 고정화하는 임의의 다른 기술이 본 발명에서 사용될 수 있다. 실제로 전술한 방법은 단지 본 발명에서 사용될 수 있는 기술을 예시하기 위한 것이다. 예를 들어 몇몇 실시 형태에 있어서 다공성 막(23)의 매트릭스 내로 고분자 전해질이 확산되는 것을 실질적으로 억제할 수 있는 특정 성분이 고분자 전해질 용액에 첨가될 수 있다.
상기 성분 외에도, 플로우-스루 분석체(20)는 부가적인 성분도 포함할 수 있다. 예를 들어 도1 내지 도3을 다시 참조하면, 분석체(20)는 위킹(wicking) 패드(28)도 포함할 수 있다. 일반적으로 위킹 패드(28)는 전체 다공성 막(23)을통하여 이동한 유체를 수용한다. 당 업계에 잘 알려진 바와 같이, 위킹 패드(28)는 막(23)을 통한 유체 유동 및 모세관 작용을 촉진하는 것을 도울 수 있다.
다양한 분석체 형상의 실시 형태가 상기되어 있지만, 본 발명의 분석체는 일반적으로 임의의 원하는 형상을 가질 수 있으며 상기 성분을 모두 포함할 필요는 없다는 것을 알아야 한다. 또한, 본 명세서에서 구체적으로 언급되지 않은 다른 잘 알려진 분석체의 성분들도 본 발명에서 이용될 수 있다. 예를 들어 다양한 분석체 형상이 람보테(Lambotte) 등의 미국 특허 제5,395,754호; 조우 등의 미국 특허 제5,670,381호; 및 말릭(Malick) 등의 미국 특허 제6,194,220호에 기술되어 있는데, 상기 특허는 사실상 본 명세서에 그의 전체 내용이 참조로 인용되어 있다. 또한, 본 발명에 따르면 경쟁형 분석체도 형성될 수 있다는 것을 또한 알아야 한다. 경쟁형 분석체의 기술 및 형상은 당 업계의 숙련자에게 잘 알려져 있다.
예를 들어 하나의 실시 형태에 있어서 상기에 기술되어 있으며 도1 내지 도3에 도시되어 있는 플로우-스루 분석체(20)는 피분석물(40)과 동일한 특정 결합 부재(90)를 포함하는 프로브 콘쥬게이트(42)를 이용하여 경쟁형 분석체를 형성하도록 쉽게 변경될 수 있다. 그 결과, 피분석물(40) 및 프로브 콘쥬게이트(42)는 검출 대역(31) 중의 소정의 개수의 포획 시약(45)에 대하여 경쟁한다. 일반적으로, 피분석물(40)은 결합되지 않기 때문에 상기 피분석물은 다공성 막을 통하여 더욱 빠르게 이동하며 검출 대역(31)에서 더 많은 개수의 결합 부위를 점유한다. 이어서 모든 미결합 프로브 콘쥬게이트(42)는 보정 대역(32)으로 이동하며 여기서 상기 미결합 프로브 콘쥬게이트는 결합제(47)와 결합할 수 있다. 이와 같이 보정대역(32)에서 생성된 신호는 검출 대역(31)에서 생성된 신호와 비교될 수 있는데, 여기서 시험 샘플 중 피분석물의 상대적인 양은 검출 신호의 강도에 반비례하며 보정 신호의 강도에 대해서는 직접적으로 비례한다.
마찬가지로, 다른 실시 형태에 있어서 경쟁형 분석체는 피분석물(40)과 동일한 포획 시약(45)의 이용에 의해 형성될 수 있다. 따라서, 이러한 실시 형태에 있어서, 프로브 콘쥬게이트(42)는 처음에 피분석물(40)에 결합하여 삼원 복합체(49)를 형성한다. 이어서 미결합 프로브 콘쥬게이트(42) 및 삼원 복합체(49)는 검출 대역(31)으로 이동하며, 여기서 미결합 프로브 콘쥬게이트(42)는 포획 시약(45)에 결합한다. 이어서 모든 잔여 미결합 프로브 콘쥬게이트(42) 및 삼원 복합체(49)는 보정 대역(32)으로 이동하며 여기서 이들은 소정량의 결합제(47)에 대하여 경쟁한다. 이와 같이 보정 대역(32)에서 생성된 신호는 검출 대역(31)에서 생성된 신호와 비교될 수 있으며, 여기서 시험 샘플 중 피분석물의 상대적인 양은 검출 신호의 강도에 반비례하며 보정 신호의 강도에 대해서는 직접적으로 비례한다.
본 발명은 하기 실시예를 참조로 하면 더욱 잘 이해될 수 있다.
실시예 1
샌드위치형 분석체를 보정하는 본 발명의 내부 보정 대역의 능력을 증명하였다. 처음에, 니트로셀룰로스로 만들어진 밀리포어(Millipore) SX 다공성 막 샘플을 길이가 대략 30 센티미터인 상응하는 지지 카드 상에 라미네이션시켰다. 이어서 폴리에틸렌이민 수용액(7.4% 폴리에틸렌이민 용액의 1x, 1Ox, 및 1O0x 희석물)을 막 상에 스트리핑(stripping)시켜 상이한 농도의 3개의 개별적인 보정 라인을형성하였다. 폴리에틸렌이민의 적용 후 막을 37℃의 온도에서 1시간 동안 건조시켰다.
셀룰로스 섬유 위킹 패드(밀리포어 컴퍼니(Millipore Co.)제)를 막의 한 말단에 부착시켰다. 막의 다른 말단을 다양한 프로브 및 프로브 콘쥬게이트 현탁물에 삽입시켰다. 특히 하기 프로브를 시험하였다:
| 프로브 | 색상 | 입자 크기(마이크론) | 순 전하 | 공급자 |
| 착색 카르복실레이트 라텍스 비드 | 청색 | 0.3 | 양전하 | 뱅즈 래버러토리, 인크.(Bang's Laboratory, Inc.) |
| 형광성 카르복실레이트 라텍스 비드 | 적색 | 0.5 | 양전하 | 몰레큘러 프로브즈, 인크.(Molecular Probes Inc.) |
분석체를 프로브 콘쥬게이트 현탁물 내로 또한 삽입하였다. 특히, 잘 알려진 기술을 사용하여 전술한 프로브를 항-C-반응성 단백질 단일클론 항체(항-CRP Mab), 항-황체 형성 호르몬 단일클론 항체(항-LH Mab), 및 항-프리알부민 다중클론 항체(항-Pab)와 콘쥬게이션시켰다. 예를 들어 0.5 마이크론의 형광성 카르복실화 미소구(몰레큘러 프로브즈, 인크.로부터 입수가능함)의 현탁물 100 마이크로리터를 처음에 포스페이트 완충 염수(PBS)로 2회 세척하고 이어서 200 마이크로리터의 PBS에 재현탁시켰다. 이 현탁물에 5 mg의 카르보디이미드를 첨가하고 혼합물을 1시간 동안 온화하게 혼합시켰다. 이어서 미소구를 보레이트 완충액으로 2회 세척하고 이어서 세척하였다. 미소구를 185 마이크로리터의 보레이트 완충액에 재현탁시켰다. 이어서 15 마이크로리터의 α-LH 단일클론 항체(9.7 mg/ml)를 현탁물에 첨가하고 온화한 혼합 하에 3시간 동안 반응시켰다. 그 후 200 마이크로리터의 1 M 에탄올아민 수용액을 20분 동안 반응 혼합물에 첨가하였다. 이어서 미소구를 PBS를사용하여 2회 세척하고 PBS에 보관하였다.
프로브 및 프로브 콘쥬게이트 현탁물은 물 및 1.6%의 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트(시그마-알드리치로부터 "트윈(Tween) 20"이라는 명칭 하에 입수가능한 비이온성 계면활성제)를 포함하였다. 생성된 프로브 농도는 0.001 내지 5 mg/ml 범위였으며 프로브 콘쥬게이트 농도는 0.2 내지 10 mg/ml 범위였다.
이어서 약 5분 후 스트리핑한 보정 라인을 관찰하여 프로브/프로브 콘쥬게이트가 육안으로 검출 가능한지를 결정하였다. 1x 희석 용액을 포함하는 라인이 가장 큰 신호 강도를 나타내었으며, 반면 100x 희석 용액을 포함하는 라인은 가장 작은 신호 강도를 나타내었다.
실시예 2
반계량봉(half-dipstick) 샌드위치형 분석체를 보정하는 본 발명의 내부 보정 대역의 능력을 증명하였다. 처음에, 니트로셀룰로스로 만들어진 밀리포어 SX 다공성 막 샘플을 길이가 대략 30 센티미터인 상응하는 지지 카드 상에 라미네이션시켰다. 이어서 7.4% 폴리에틸렌이민 용액(1x, 1Ox, 및 1O0x 희석 샘플)을 밀리포어 SX 막 상에 스트리핑시켜 상이한 농도의 3개의 보정 라인을 형성하였다.
항-C-반응성 단백질(항-CRP) 단일클론 항체(Mab A5804, 1 mg/ml, 바이오스퍼시픽, 인크.(BiosPacific, Inc.)로부터 수득함)를 막 상에 스트리핑하여 검출 라인을 형성하였다. 이 막을 37℃의 온도에서 1시간 동안 건조시켰다. 셀룰로스 섬유 위킹 패드(밀리포어 컴퍼니제)를 막의 한 말단에 부착시켰다. 이어서 라미네이션 막을 작은 반계량봉으로 절단하였다.
위킹 패드 반대쪽의 막의 말단을, C-반응성 단백질(CRP), 트윈 20, 청색 라텍스 비드에 콘쥬게이션된 항-CRP Mab(항-CRP Mab-비드), 및 물을 포함하는 시험 웰에 적용하였다. 웰의 혼합물은 반계량봉을 따라 검출 라인, 보정 라인, 및 계량봉의 위킹 패드로 이동하였다.
CRP 피분석물은 검출 라인에서 항-CRP Mab-비드로 포획되는 반면, 모든 잔여 미결합 항-CRP Mab-비드는 보정 라인에 의해 포획되었다. 따라서, 약 5분 후에는 검출 라인에서 하나의 청색 라인이 관찰되며, 반면, 보정 라인에서는 3개의 청색 라인이 관찰되었다. 1x 희석 용액을 포함하는 라인이 가장 큰 신호 강도를 나타내었으며, 반면 100x 희석물을 포함하는 라인은 가장 작은 신호 강도를 나타내었다.
실시예 3
반계량봉 샌드위치형 분석체를 보정하는 본 발명의 내부 보정 대역의 능력을 증명하였다. 처음에, 니트로셀룰로스로 만들어진 HF 09002 다공성 막 샘플을 길이가 대략 30 센티미터인 상응하는 지지 카드 상에 라미네이션시켰다. 이어서 0.14%(보정 #1), 0.64%(보정 #2), 및 1.4%(보정 #3) 폴리에틸렌이민 수용액(1x, 1Ox, 및 100x 희석 샘플)을 막 상에 스트리핑시켜 상이한 농도의 3개의 보정 라인을 형성하였다.
항-C-반응성 단백질(항-CRP) 단일클론 항체(Mab A5804, 1 mg/ml, 바이오스퍼시픽, 인크.로부터 수득함)를 막 상에 스트리핑하여 검출 라인을 형성하였다. 이 막을 37℃의 온도에서 1시간 동안 건조시켰다. 셀룰로스 섬유 위킹 패드(밀리포어 컴퍼니제)를 막의 한 말단에 부착시켰다. 이어서 라미네이션 막을 작은 반계량봉으로 절단하였다.
위킹 패드 반대쪽의 막의 말단을, 트윈 20, 과량의 청색 라텍스 비드에 콘쥬게이션된 항-CRP Mab(항-CRP Mab-비드), 및 물을 포함하는 3개의 시험 웰에 적용하였다. 시험 웰은 상이한 농도의 C-반응성 단백질(CRP)도 포함한다. 특히 이 용액은 각각 0 나노그램(ng), 0.54 ng, 5.4 ng, 및 54 ng의 CRP를 포함한다.
웰의 혼합물은 반계량봉을 따라 검출 라인, 보정 라인, 및 계량봉의 위킹 패드로 이동하였다. CRP 피분석물은 검출 라인에서 항-CRP Mab-비드로 포획되는 반면, 모든 잔여 미결합 항-CRP Mab-비드는 보정 라인에 의해 포획되었다. 따라서, 각각의 샘플에 있어서, 검출 라인에서 하나의 청색 라인이 관찰되며, 반면, 보정 라인에서는 3개의 청색 라인이 관찰되었다. 1.4%의 폴리에틸렌이민 용액을 포함하는 라인이 가장 큰 신호 강도를 나타내었으며, 0.14%의 폴리에틸렌이민 용액을 포함하는 라인은 가장 작은 신호 강도를 나타내었다. 분석에 기초하면, 보정 라인 #1은 0.54 ng의 CRP를 포함하며, 보정 라인 #2는 5.4 ng의 CRP를 포함하며, 보정 라인 #3은 54 ng의 CRP를 포함하는 것으로 결정되었다.
따라서, 미지의 시험 샘플을 시험할 경우 CRP 농도는 검출 라인과 3개의 보정 라인과의 비교에 의해 육안으로 결정될 수 있다. 특히 검출 라인 강도가 보정 라인 #2와 #3의 강도 사이의 강도를 가지는 것으로 육안으로 결정될 경우, CRP 농도는 5.4 내지 54 ng 사이이다. 마찬가지로, 검출 라인 강도가 보정 라인 #1과 #2의 강도 사이의 강도를 가지는 것으로 육안으로 결정될 경우 CRP 농도는 0.54 내지 5.4 ng 사이이다. 또한, 보정 라인 #1의 강도보다 작은 강도를 가지는 검출 라인은 0.54 ng보다 작은 CRP 농도를 가지며, 반면 보정 라인 #3의 강도보다 더 큰 강도를 가지는 검출 라인은 54 ng보다 큰 CRP 농도를 가진다.
보정 라인 강도는 기구, 예를 들어 분석 판독기로도 측정할 수 있다. 예를 들어 보정 곡선(도6에 도시됨)을 보정 라인 #1 내지 #3의 강도와 그의 CRP 농도를 사용하여 전개시켰다. 보정 곡선에 의해 생성되는 수학 방정식을 시험 샘플 중의 CRP의 검출에 있어서 강도를 판독할 수 있는 기구 내로 입력할 수 있다.
실시예 4
반계량봉 샌드위치형 분석체를 보정하는 본 발명의 내부 보정 대역의 능력을 증명하였다. 처음에, 니트로셀룰로스로 만들어진 SHF 075 다공성 막 샘플을 길이가 대략 30 센티미터인 상응하는 지지 카드 상에 라미네이션시켰다. 이어서 다양한 농도의 CelQuat(등록상표) H-100(내셔널 스타치 & 케미칼, 인크.로부터 입수가능한 셀룰로스 유도체)을 막 상에 스트리핑시켜 상이한 농도의 3개의 개별적인 보정 라인을 형성하였다. 구체적으로는, 이용한 농도는 용액의 2.5 ppm(parts per million)(보정 #1), 5 ppm(보정 #2), 및 20 ppm(보정 #3)의 CelQuat(등록상표) H-100이었다.
항-β-황체 형성 호르몬(항-β-LH) 단일클론 항체(Mab, 1 mg/ml, 피츠제랄드 인더스트리즈 인터내셔널, 인크.(Fitzgerald Industries Intl. Inc.)로부터 수득함)을 막 상에 스트리핑하여 검출 라인을 형성하였다. 이 막을 37℃의 온도에서 1시간 동안 건조시켰다. 셀룰로스 섬유 위킹 패드(밀리포어 컴퍼니제)를 막의 한 말단에 부착시켰다. 이어서 라미네이션 막을 작은 반계량봉으로 절단하였다.
위킹 패드 반대쪽의 막의 말단을, 트윈 20, 과량의 청색 라텍스 비드에 콘쥬게이션된 항-α-황체 형성 호르몬(항-α-LH) Mab(항-α-LH Mab-비드), 및 물을 포함하는 시험 웰에 적용하였다. 이 혼합물은 다양한 농도의 β-황체 형성 호르몬(LH)도 포함하였다. 구체적으로는, 시험된 농도는 0 ppm, 20 ppm, 및 100 ppm이었는데, 이는 각각 0 나노그램(ng), 20 ng, 및 100 ng의 LH를 포함하는 용액에 해당한다.
웰의 혼합물은 각각의 반계량봉을 따라 검출 라인, 보정 라인, 및 계량봉의 위킹 패드로 이동하였다. LH 피분석물은 검출 라인에서 항-α-LH Mab-비드로 포획되는 반면, 모든 잔여 미결합 항-α-LH Mab-비드는 보정 라인에 의해 포획되었다. 따라서, 각각의 샘플에 있어서, 검출 라인에서 하나의 청색 라인이 관찰되며, 반면, 보정 라인에서는 3개의 청색 라인이 관찰되었다. 20 ppm의 CelQuat(등록상표) 용액을 포함하는 라인이 가장 큰 신호 강도를 나타내었으며, 2.5 ppm의 CelQuat(등록상표) 용액을 포함하는 라인은 가장 작은 신호 강도를 나타내었다. 분석에 기초하면, 보정 라인 #1은 20 ng의 LH를 포함하며, 보정 라인 #3은 100 ng의 LH를 포함하는 것으로 결정되었다. 또한, 라인 강도를 판독할 수 있는 기구를 사용하면 보정 라인 #1, #2, 및 #3의 라인 강도는 각각 1, 2, 및 4인 것으로 결정되었다.
이어서 보정 곡선(도7에 도시됨)을 보정 라인 #1 내지 #3의 강도와 그의 LH 농도를 사용하여 전개시켰다. 이어서 보정 곡선에 의해 생성되는 수학 방정식을 기구 내로 입력하였다. 이어서 미지의 수준의 LH를 포함하는 시험 샘플을 상기와 같이 형성시킨 막에 적용하였다. 기구를 사용하면 검출 신호의 강도가 약 1.5인것으로 결정되었다. 그 결과, 미지의 시험 샘플 중의 LH의 농도는 약 36 ng인 것으로 결정되었다.
실시예 5
반계량봉 경쟁형 분석체를 보정하는 본 발명의 내부 보정 대역의 능력을 증명하였다. 처음에, 니트로셀룰로스로 만들어진 HF 120 다공성 막 샘플을 길이가 대략 30 센티미터인 상응하는 지지 카드 상에 라미네이션시켰다. 이어서 다양한 농도의 CelQuat(등록상표) H-100(내셔널 스타치 & 케미칼, 인크.로부터 입수가능한 셀룰로스 유도체)을 막 상에 스트리핑시켜 상이한 농도의 3개의 보정 라인을 형성하였다. 구체적으로는, 이용한 농도는 용액의 2.5 ppm(parts per million)(보정 #1), 5 ppm(보정 #2), 및 20 ppm(보정 #3)의 CelQuat(등록상표) H-100이었다.
프리알부민(1 mg/ml, 바이오제네시스, 인크.(Biogenesis, Inc.)로부터 수득함)을 막 상에 스트리핑하여 검출 라인을 형성하였다. 이 막을 37℃의 온도에서 1시간 동안 건조시켰다. 셀룰로스 섬유 위킹 패드(밀리포어 컴퍼니제)를 막의 한 말단에 부착시켰다. 이어서 라미네이션 막을 작은 반계량봉으로 절단하였다.
위킹 패드 반대쪽의 막의 말단을, 30 마이크로리터의 2% 트윈 20, 항-프리알부민 다중클론 항체와 콘쥬게이션된 10 마이크로리터의 적색의 형광성 미소구, 및 물을 포함하는 시험 웰에 적용하였다. 이 혼합물은 다양한 농도의 포스페이트 완충 염수 중 프리알부민을 또한 포함하였다. 구체적으로는, 시험된 농도는 0 마이크로그램, 75 마이크로그램 및 125 마이크로그램이었다.
3개의 보정 라인은 상이한 강도의 적색으로 되는 것이 관찰되었는데, 여기서보정라인 #3이 가장 큰 강도를 가졌으며 라인 #1은 가장 작은 강도를 가졌다. 이러한 경쟁형 분석체에서의 검출 라인의 강도는 시험 프리알부민 농도에 반비례하였다. 프리알부민이 전혀 존재하지 않을 경우, 콘쥬게이트는 검출 라인 및 3개의 보정 라인에 의해 포획되었다. 프리알부민 항원의 양이 증가함에 따라 검출 라인의 강도는 더 작아지게 되었다.
이어서 라인 강도를 형광성 판독기로 판독하고 보정 곡선의 생성에 사용하였다. 그 결과를 하기 표 1에 예시하였다.
| 신호 강도 | |||
| 보정 #1 | 1 | 1 | 1 |
| 보정 #2 | 10 | 10 | 10 |
| 보정 #3 | 20 | 20 | 20 |
| 검출 라인 | 20 | 10 | 0 |
검출 라인에 있어서, 20, 10, 및 0의 신호 강도는 각각 0 마이크로그램, 75 마이크로그램, 및 125 마이크로그램의 프리알부민 양에 해당하는 것으로 결정되었다. 상기 데이터로부터 생성된 보정 곡선을 도8에 또한 도시하였다. 이러한 보정 곡선을 사용하여 미지의 수준의 프리알부민의 존재 및/또는 양을 결정할 수 있다.
본 발명을 그의 구체적인 실시 형태와 관련하여 상세하게 기술하였지만, 당 업계의 숙련자라면 전술한 사항의 이해시 본 실시 형태에 대한 변경, 변화, 및 그의 등가물이 용이하게 구상될 수 있음을 인식할 수 있을 것이다. 따라서, 본 발명의 범주는 첨부된 청구의 범위의 범주 및 임의의 그의 등가물로 평가되어야 한다.
Claims (23)
- 시험 샘플 중에 존재하는 피분석물의 존재 또는 양을 검출하기 위한 플로우-스루 분석체이며,상기 플로우-스루 분석체는 특정 결합 부재 및 검출 가능한 프로브를 포함하는 프로브 콘쥬게이트와 유체 연통하는 다공성 막을 포함하며,상기 다공성 막은,피분석물 또는 프로브 콘쥬게이트에 결합할 수 있는 포획 시약을 포함하고 피분석물의 존재 또는 부재를 나타내는 검출 신호를 생성할 수 있는 검출 대역과,상기 프로브 콘쥬게이트에 결합하도록 구성된 결합제를 포함하는 보정 대역을 한정하며,상기 보정 대역은,i) 제1 소정량의 결합제를 포함하며 제1 보정 신호를 생성할 수 있는 제1 보정 영역과,ii) 제1 소정량의 결합제보다 더 많은 제2 소정량의 결합제를 포함하며 제1 보정 신호보다 강도가 더 큰 제2 보정 신호를 생성할 수 있는 제2 보정 영역을 포함하고,시험 샘플 내의 피분석물의 상대적인 양은 상기 검출 신호를 상기 제1 보정 신호 및 제2 보정 신호와 비교함으로써 결정되는 플로우-스루 분석체.
- 제1항에 있어서, 상기 검출 신호가 상기 제1 보정 신호 및 상기 제2 보정 신호와 육안으로 비교될 수 있는 플로우-스루 분석체.
- 제1항에 있어서, 상기 검출 신호는 기구를 사용하여 상기 제1 보정 신호 및 상기 제2 보정 신호와 비교될 수 있는 플로우-스루 분석체.
- 제1항에 있어서, 보정 곡선은 상기 제1 및 제2 보정 신호의 강도 대 공지된 피분석물 수준의 제도에 의해 생성되는 플로우-스루 분석체.
- 제1항에 있어서, 상기 보정 대역은 제2 소정량의 결합제보다 많은 제3 소정량의 결합제를 포함하며 상기 제2 보정 신호보다 강도가 더 큰 제3 보정 신호를 생성할 수 있는 제3 보정 영역을 추가로 포함하는 플로우-스루 분석체.
- 제1항에 있어서, 상기 제1 및 상기 제2 보정 영역이 상기 다공성 막을 통한 시험 샘플의 유동(flow)에 대하여 대체로 평행인 방향으로 배치된 플로우-스루 분석체.
- 제1항에 있어서, 상기 결합제는 고분자 전해질인 플로우-스루 분석체.
- 제1항에 있어서, 상기 검출 가능한 프로브는 색원체, 촉매, 형광성 화합물,화학발광성 화합물, 방사성 라벨, 직접적으로 육안으로 보이는 라벨, 리포좀 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 플로우-스루 분석체.
- 제8항에 있어서, 상기 검출 가능한 프로브는 라텍스 마이크로입자를 포함하는 플로우-스루 분석체.
- 제1항에 있어서, 상기 프로브 콘쥬게이트의 특정 결합 부재는 항원, 합텐, 항체 및 이들의 복합체로 구성된 군으로부터 선택되는 플로우-스루 분석체.
- 제1항에 있어서, 포획 시약은 항원, 합텐, 항체 및 이들의 복합체로 구성된 군으로부터 선택되는 플로우-스루 분석체.
- 제1항에 있어서, 분석체는 샌드위치형 분석체인 플로우-스루 분석체.
- 제1항에 있어서, 분석체는 경쟁형 분석체인 플로우-스루 분석체.
- 시험 샘플 중에 존재하는 피분석물의 존재 또는 양을 검출하기 위한 플로우-스루 분석체이며,상기 플로우-스루 분석체는 특정 결합 부재 및 검출 가능한 프로브를 포함하는 프로브 콘쥬게이트와 유체 연통하는 다공성 막을 포함하며,상기 다공성 막은,피분석물에 결합할 수 있는 포획 시약을 포함하며 피분석물의 존재 또는 부재를 나타내는 검출 신호를 생성할 수 있는 검출 대역과,상기 프로브 콘쥬게이트에 결합하도록 구성된 결합제를 포함하는 보정 대역을 한정하며,상기 보정 대역은,i) 제1 소정량의 결합제를 포함하며 제1 보정 신호를 생성할 수 있는 제1 보정 라인과,ii) 제1 소정량의 결합제보다 더 많은 제2 소정량의 결합제를 포함하며 제1 보정 신호보다 강도가 더 큰 제2 보정 신호를 생성할 수 있는 제2 보정 라인과,iii) 제2 소정량의 결합제보다 더 많은 제3 소정량의 결합제를 포함하며 제2 보정 신호보다 강도가 더 큰 제3 보정 신호를 생성할 수 있는 제3 보정 라인을 포함하며,시험 샘플 내의 피분석물의 상대적인 양은 상기 검출 신호를 상기 제1 보정 신호, 상기 제2 보정 신호 및 상기 제3 보정 신호와 비교함으로써 결정되는 플로우-스루 분석체.
- 제14항에 있어서, 상기 검출 신호가 상기 제1 보정 신호, 상기 제2 보정 신호 및 상기 제3 보정 신호와 육안으로 비교될 수 있는 플로우-스루 분석체.
- 제14항에 있어서, 상기 검출 신호는 기구를 사용하여 상기 제1 보정 신호, 상기 제2 보정 신호 및 상기 제3 보정 신호와 비교될 수 있는 플로우-스루 분석체.
- 제14항에 있어서, 보정 곡선이 상기 제1, 제2 및 제3 보정 신호의 강도 대 공지된 피분석물 양의 제도에 의해 생성되는 플로우-스루 분석체.
- 제14항에 있어서, 상기 제1, 제2 및 제3 보정 라인이 상기 다공성 막을 통한 시험 샘플의 유동에 대하여 대체로 평행인 방향으로 배치된 플로우-스루 분석체.
- 시험 샘플 중에 존재하는 피분석물의 존재 또는 양을 검출하기 위한 플로우-스루 분석체이며,플로우-스루 분석체는 특정 결합 부재 및 검출 가능한 프로브를 포함하는 프로브 콘쥬게이트와 유체 연통하는 다공성 막을 포함하며,상기 프로브 콘쥬게이트는 시험 샘플과 접촉할 때 프로브 콘쥬게이트/피분석물 복합체 및 복합화되지 않은 프로브 콘쥬게이트가 형성되도록 시험 샘플 중의 피분석물과 화합되도록 구성되며,상기 다공성 막은,i) 상기 프로브 콘쥬게이트/피분석물 복합체에 결합할 수 있는 포획 시약이 다공성 막 상에 실질적으로 확산되지 않도록 고정화되어 있으며, 검출 신호를 생성할 수 있는 검출 대역과,ii) 상기 복합화되지 않은 프로브 콘쥬게이트와 결합하도록 구성된 결합제를 포함하는 보정 대역을 한정하며,상기 보정 대역은,a) 제1 소정량의 결합제를 포함하며 제1 보정 신호를 생성할 수 있는 제1 보정 영역과,b) 제1 소정량의 결합제보다 더 많은 제2 소정량의 결합제를 포함하며 제1 보정 신호보다 강도가 더 큰 제2 보정 신호를 생성할 수 있는 제2 보정 영역을 포함하며,시험 샘플 내의 피분석물의 상대적인 양은 상기 검출 신호를 상기 제1 보정 신호 및 제2 보정 신호와 비교함으로써 결정되는 플로우-스루 분석체.
- 시험 샘플 중에 존재하는 피분석물의 존재 또는 양을 검출하기 위한 플로우-스루 분석체이며,상기 플로우-스루 분석체는 특정 결합 부재 및 검출 가능한 프로브를 포함하는 프로브 콘쥬게이트와 유체 연통하는 다공성 막을 포함하며,상기 다공성 막은,i) 상기 프로브 콘쥬게이트 및 피분석물에 결합할 수 있는 소정량의 포획 시약이 상기 다공성 막 상에 실질적으로 확산되지 않도록 고정화되어 있으며, 검출 신호를 생성할 수 있는 검출 대역과,ii) 상기 포획 시약에 결합되지 않은 상기 프로브 콘쥬게이트와 결합하도록구성된 결합제를 포함하는 보정 대역을 한정하며,상기 보정 대역은,a) 제1 소정량의 결합제를 포함하며 제1 보정 신호를 생성할 수 있는 제1 보정 영역과,b) 제1 소정량의 결합제보다 더 많은 제2 소정량의 결합제를 포함하며 제1 보정 신호보다 강도가 더 큰 제2 보정 신호를 생성할 수 있는 제2 보정 영역을 포함하며,시험 샘플 내의 피분석물의 상대적인 양은 상기 검출 신호를 상기 제1 보정 신호 및 제2 보정 신호와 비교함으로써 결정되는 플로우-스루 분석체.
- 제20항에 있어서, 상기 특정 결합 부재가 피분석물과 동일한 플로우-스루 분석체.
- 시험 샘플 중에 존재하는 피분석물의 존재 또는 양을 검출하기 위한 플로우-스루 분석체이며,상기 플로우-스루 분석체가 특정 결합 부재 및 검출 가능한 프로브를 포함하는 프로브 콘쥬게이트와 유체 연통하는 다공성 막을 포함하며,프로브 콘쥬게이트는 시험 샘플과 접촉할 때 프로브 콘쥬게이트/피분석물 복합체 및 복합화되지 않은 프로브 콘쥬게이트가 형성되도록 시험 샘플 중의 피분석물과 화합되도록 구성되며,상기 다공성 막은,i) 상기 복합화되지 않은 프로브 콘쥬게이트에 결합할 수 있는 포획 시약이 다공성 막 상에 실질적으로 확산되지 않도록 고정화되어 있으며, 검출 신호를 생성할 수 있는 검출 대역과ii) 상기 프로브 콘쥬게이트/피분석물 복합체 및 상기 포획 시약에 결합되지 않은 채 남아있는 프로브 콘쥬게이트에 결합하도록 구성된 결합제를 포함하는 보정 대역을 한정하며,상기 보정 대역은,a) 제1 소정량의 결합제를 포함하며 제1 보정 신호를 생성할 수 있는 제1 보정 영역과,b) 제1 소정량의 결합제보다 더 많은 제2 소정량의 결합제를 포함하며 제1 보정 신호보다 강도가 더 큰 제2 보정 신호를 생성할 수 있는 제2 보정 영역을 포함하며,시험 샘플 내의 피분석물의 상대적인 양은 상기 검출 신호를 상기 제1 보정 신호 및 제2 보정 신호와 비교함으로써 결정되는 플로우-스루 분석체.
- 제22항에 있어서, 상기 포획 시약은 피분석물과 동일한 플로우-스루 분석체.
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