KR20010032229A - 아젤라산을 포함하는 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 아젤라산, 폴리아크릴산, 트리아실글리세리드, 프로필렌 글리콜, 폴리소르베이트, 대두 레시틴, 물 및 염과 같은 성분을 갖는 제약 조성물에 관한 것이다. 본 조성물은 주사비, 노인성진피, 흑피증 또는 피부 자극의 치료에 적합한 히드로젤이다.
Description
1998년 3월 29일 공개된 EP 0 336 880 A2에서는 (i) 20 중량% 농도의 아젤라산, (iii) 트리아실글리세리드 및 디아실글리세리드, (iv) 프로필렌 글리콜, (v) 폴리소르베이트, 예를 들면 폴리에틸렌 (20) 소르비탄 모노올리에이트, 및 (vii) 물 및 염으로 이루어진 제약 조성물을 기술하고 있다. 국소적으로 투여되는 이 조성물은 얼굴 피부에 있어서 연령에 관련된 다양한 이상을 치료하는데 사용된다. 조성물은 크림으로 존재한다. 또한, 예를 들면 여드름 및 주사비와 같은 염증성 및 감염성 피부병에 대한 아젤라산의 용도도 공지되어 있다.
1996 Red List (ISBN 3-87193-167-5)의 번호 32 282에는 (i) 20 중량% 농도의 아젤라산, (iii) 트리아실글리세리드 및 디아실글리세리드, (iv) 프로필렌 글리콜, (v) 폴리소르베이트, 예를 들면 매크로골 스테아레이트 1000 및 (vii) 물 및 염으로 이루어진 스키노렌 (Skinoren)이라는 명칭의 제약 조성물을 기술하고 있다. 국소적으로 투여되는 이 조성물은 여드름의 치료에 사용된다. 조성물은 크림으로 존재한다. 이 문헌은 가장 근접한 선행 기술로 간주된다.
1993년 10월 29일 출원된 국제 출원 WO 96/11700에서는 백신에 대한 보조제로서 사용되는 제약 조성물을 기술하고 있다. 이 조성물은 프로인트 (Freund) 보조제를 대체한다. 이들은 주사된다. (i) 제약 활성 성분으로서, 예를 들면 헤파티티스 B 표면 단백질이 사용된다. 또한, (ii) 폴리아크릴산, (iii) MIGLYOL과 같은 트리아실글리세리드 및(또는) 디아실글리세리드, (iv) 프로필렌 글리콜, 및 (v) 폴리소르베이트가 트윈 (TWEEN), 에뮬러 (EMULROR) 및 시뮬졸 (SIMULSOL) M-53의 형태로 사용된다. (vi) 대두 레시틴 (soybean lecithin)이 또한 첨가된다. 조성물은 (vii) 염을 갖는 수성 상이다. 조성물은 국소적으로 투여되지 않는다. 에멀젼은 0.03 내지 0.5 ㎛, 바람직하게는 0.05 내지 0.2 ㎛의 입자를 갖는다.
1994년 8월 5일 출원된 국제 출원 WO 95/05163에서는 피부 표면에 생물학적으로 활성인 물질의 투여를 위한 에멀젼으로서 존재하는 제약 조성물을 기술하고 있다. 이 조성물은 30 내지 500 nm, 바람직하게는 70 내지 200 nm의 입자를 함유한다. (i) 제약 활성 성분으로서, 예를 들면 항염증성 약제가 사용된다. 또한, (ii) 폴리아크릴산, (iii) 트리아실글리세리드 및(또는) 디아실글리세리드, (iv) 프로필렌 글리콜, 및 (v) 폴리소르베이트가 트윈, 에뮬러, 트리톤-X (TRITON-X) 및 시뮬졸 M-53의 형태로 사용된다. (vi) 대두 레시틴이 또한 첨가된다. 조성물은 (vii) 염을 갖는 수성 상이다. 조성물은 국소적으로 투여된다.
1995년 7월 26일 출원된 유럽 특허 출원 EP 0 696 452에서는 국소적으로 투여되는 점안액으로 도포되는 투여되어, 눈을 치료하기 위한 약제로서 사용되는 나노에멀젼 (nanoemulsion)을 기술하고 있다. 이 조성물은 평균 크기가 520 nm인 입자를 함유한다. (i) 제약 활성 성분으로서, 예를 들면 항염증성 약제가 사용된다. 또한, (ii) 폴리아크릴산, (iii) 트리아실글리세리드 및(또는) 디아실글리세리드, (iv) 프로필렌 글리콜, 및 (v) 폴리소르베이트가 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 공중합체의 형태로 사용된다. 조성물은 (vii) 염을 갖는 수성 상이다. 조성물은 국소적으로 투여된다.
본 발명은 아젤라산을 갖는 히드로젤 조성물에 관한 것이다. 또한, 제약제제로서 아젤라산-히드로젤의 용도도 본 발명의 일부이다. 본 출원은 1997년 11월 19일 출원된 DE 197 53 044 및 1998년 2월 20일 출원된 DE 198 08 086에서 독일 우선권을 주장한다. 미국의 경우 1998년 2월 12일 출원된 미국 출원 번호 제 60/074,850호에서 추가 우선권을 주장한다.
본 발명의 목적은 치료 활성 성분으로 아젤라산을 포함하고, 아젤라산의 생체이용률이 증가되는 제약 조성물을 제공하는 것이다.
물 및 염을 포함하는 수성 상에 (i) 치료 활성 성분으로서 아젤라산, (iii) 트리아실글리세리드, (iv) 프로필렌 글리콜, 및 (v) 폴리소르베이트를 포함하는 선행 기술에 따른 조성물중에, 기타 첨가제로서 (ii) 폴리아크릴산 및 (vi) 대두 레시틴을 포함하는 히드로젤인 조성물로 본 발명의 목적이 달성된다.
〈장점〉
본 발명에 따른 조성물은 보다 많은 양의 제약 활성 성분이 살아있는 피부층 및(또는) 피하 기관으로 침투하게 하는 장점을 갖는다. 이와 관련하여, 본 발명의 조성물 중 아젤라산의 이용률이 선행기술에 따른 아젤라산-크림 보다 3 내지 5배 정도 크다. 이러한 이용률은 실시예에서 보다 상세하게 설명되는 프란쯔 (FRANZ)-유동-확산 세포 시험에서 입증되었다. 구체적으로, 살아있는 피부층 및(또는) 피하 기관은 아젤라산에 대한 목적하는 목표 위치이다. 특히 고농도의 아젤라산을 갖는 조성물을 사용하는 것이 일반적이다.
〈조성물의 또다른 실시양태〉
국소적으로 투여되는 조성물이 유리하다.
아젤라산이 5 내지 20 중량%, 보다 바람직하게는 10 내지 18 중량%, 가장 바람직하게는 14 내지 16 중량%의 농도로 존재하는 본 발명에 따른 조성물이 바람직하다.
폴리아크릴산의 존재는 필수적이다. 이는 히드로젤의 제조에 결정적인 것이다. 젤에 있어서, 레시틴으로서 대두 레시틴이 바람직하다. 레시틴 또는 대두 레시틴은 농도가 3 중량% 이상인 것이 유리하다. 농도가 1.5 중량% 이상인 것이 보다 바람직하고, 1 중량% 이상인 것이 가장 바람직하다. 최종 농도는 히드로젤이 더이상 나노에멀젼으로서 존재하지 않게 하는 효과가 있다.
〈장점〉
레시틴의 농도가 1 중량% 이하인 경우 본 발명에 따른 조성물이 선행 기술에 따른 임의의 표준 나노에멀젼을 형성하지 않는다는 것을 예기치 않게 밝혀냈다. 오히려, 실제적으로 소포를 갖는다기보다 막의 단편을 갖는 균일한 덩어리를 포함하는 젤이 존재한다. 아젤라산 및 용액의 나머지가 임의의 나노에멀젼을 형성하지 않는다는 사실은 예기치 않은 것이었다. 단지 주사 전자 현미경의 기록에 의해서만 명백하게 입증되었다. 이는 현미경 검사에서는 임의의 나노에멀젼을 식별할 수 없다는 것을 나타냈다. 유리하게는, 본 발명의 조성물은 크림에서는 관찰될 수 없는 살아있는 피부층 및(또는) 피하 기관으로의 높은 침투력을 갖는다.
〈바람직한 실시양태〉
각 성분들의 농도가 서로 독립적으로
(ii) 0.5 내지 2 중량% 농도의 폴리아크릴산,
(iii) 0.5 내지 5 중량% 농도의 트리아실글리세리드,
(iv) 5 내지 15 중량% 농도의 프로필렌 글리콜, 및
(v) 0.5 내지 3 중량% 농도의 폴리소르베이트인 조성물이 바람직하다.
물론, 각 성분들은 그 합이 100%가 되도록 선택된다.
각 성분들의 농도가 서로 독립적으로
(ii) 1 ± 0.25 중량% 농도의 폴리아크릴산,
(iii) 2 ± 1 중량% 농도의 트리아실글리세리드,
(iv) 10 ± 2 중량% 농도의 프로필렌 글리콜, 및
(v) 2 ± 0.5 중량% 농도의 폴리소르베이트인 조성물이 보다 바람직하다.
물론, 각 성분들은 그 합이 100%가 되도록 선택된다.
〈정의〉
아젤라산 및 그의 제조는 독일 특허 DE 28 17 133.7에 기술되어 있다. 위르겐 팔베 및 만프레드 레그니츠 (Jeurgen FALBE and Manfred REGNITZ)에 의해 출판된 문헌[Roemp, Chemie Lexikon [Lexicon of Chemistry], 1989, 9th Edition, page 323, Thieme Verlag Stuttgart, ISBN 3-13-734609-6]을 참조한다.
폴리아크릴산은 단지 부분적으로 수용성인 아크릴산의 음이온-활성 중합체를 나타낸다. 1%의 수성 현탁액은 pH가 3이고 물과 거의 동일한 점도를 갖는다. 젤의 형성 및 점도가 큰 제품의 생성은 무기 및 유기 염기를 사용하는 중화중에만 발생한다. 문헌[Rudolf VOIGT 및 Manfred BORNSCHEIN, 1979, Lehrbush der pharmazeutischen Technologie [Textbook of Pharmaceutical Technology], 위르겐 팔베 및 만프레드 레그니츠에 의해 출판된 문헌[Roemp, Chemie Lexikon, 1992, 9th Edition, page 3508, Thieme Verlag Stuttgart, ISBN 3-13-735009-3]]을 참조한다.
″트리글리세리드″는 세 개의 수소기가 카르복실산에 의해 에스테르화된 글리세린의 에스테르를 의미한다. 천연적으로 발생하는 지방 및 지방 오일은 일반적으로 동일한 글리세린 분자에 다양한 지방산을 함유하는 트리글리세리드 (″천연 지방″)이다. 문헌[J. Am. Oil. Chem Soc. Vol. 62, page 730, (1985), Parfeum, Kosmet. [Perfume, Cosmet.], Vol. 58, page 353, (1977) 및 위르겐 팔베 및 만프레드 레그니츠에 의해 출판된 문헌[Roemp, Chemie Lexikon, 1992, 9th Edition, page 1339-1342, Thieme Verlag Stuttgart, ISBN 3-13-734709-2]]을 참조한다.
프로필렌 글리콜은 피들러 (H.P. FIEDLER)의 문헌[Lexikon der Hilfsstoffe [Lexicon of Adjuvants], 4th Edition, 1996, ISBN 3-87193-173, page 1278-1282]에 기술되어 있다.
폴리소르베이트는 피들러의 문헌[Lexikon der Hilfsstoffe [Lexicon of Adjuvants], 4th Edition, 1996, ISBN 3-87193-173, page 1251-1252]에 기술되어 있다.
레시틴은 생물질에서 추출하여 얻어진다. 따라서, 대두 (가장 일반적인 원료)에서 얻은 레시틴 분획은, 예를 들면 팔미트산, 스테아르산, 팔미톨레산, 올레산, 리놀레산 및 리놀렌산을 포함한다. 일반적으로, 글리세린의 1급 히드록시기로 포화된 지방산 및 글리세린의 2급 히드록시기로 포화된 불포화 지방산이 에스테르화된다. 레시틴은 모든 생물체의 세포막 성분이다. 우선, 물에서 레시틴이 친액성 콜로이드와 같이 팽윤화된다. 이어서, 이들은 투명한 콜로이드 용액을 생성한다. 물의 함량에 따라서, 지질-이중층으로부터 라멜라가 형성됨으로써 이들은 상이한 구조를 형성한다. 리포좀은 보다 높은 물 함량에서 생성된다. 문헌[Lit.: Pardun, Die Pflanzenlecithine [The Plant Lechithins], Augsburg: Verl. feur Chem. ind. (Ziolkowsky KG) 1988]을 참조한다. 다른 레시틴 및 이들의 작용은 가레이스 (J. Gareiss)등의 문헌[Parfeumerie und Kosmetik [Perfumes and Cosmetics], Vol. 10/94, 1994, pages 652-659, Heuthing GmbH heidelberg]에 기술되어 있다.
젤은 하기 특성으로 구별된다. 크기적으로 안정하고, 용이하게 변형되고, 액상이고 임의로는 가스가 풍부한, 둘 이상의 성분으로 이루어진 분산계이다. 위르겐 팔베 및 만프레드 레그니츠에 의해 출판된 문헌[Roemp, Chemie Lexikon, 1990, 9th Edition, page 1511, Thieme Verlag Stuttgart, ISBN 3-13-734709-2], [Pharm. Unserer Zeit, Vol. 8, pages 179-188, (1979)] 및 [Parfeum., Kosmet., Vol. 58, pages 251-253 (1977)]을 참조한다.
방부제가 수성 상에 함유될 수 있다. 방부제에는, 예를 들면 벤조산이 포함된다. 그의 항균 특성에 기준하여, 벤조산은 방부제로서 특히 적합하다.
〈약제로서 사용될 경우의 특성〉
본 발명의 조성물은 약리학적 작용을 나타내고 치료 활성 성분 또는 약제로서 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 하나 이상의 생리학적으로 상용가능한, 약리학적 보조제 또는 부형제와 함께 사용되는 것이 바람직하다. 약리학적 보조제 및 부형제는 문헌[Remington's Pharmaceutical Science, 15th Edition, Mack Publishing Company, Easton, Pensylvania (1980)]에 기술되어 있다.
본 발명의 조성물은 다양한 징후의 치료에 적합하다. 본 발명의 조성물은 주사비, 노인성진피, 흑피증, 여드름 및(또는) 피부 자극을 치료하기 위한 치료 활성 성분으로서 바람직하다. 본 발명의 조성물은 하나 이상의 생리학적으로 상용가능한, 약리학적 보조제 또는 부형제와 함께 사용하여 주사비, 노인성진피, 흑피증, 여드름 및(또는) 피부 자극을 치료하기 위한 치료 활성 성분으로서 보다 바람직하다. 치료법은 예방 및 치료 수단을 포함한다.
(i) 또한, 본 발명은
(α) 주사비, 노인성진피, 흑피증, 여드름 및(또는) 피부 자극을 치료하기 위한 본 발명의 제약 조성물의 용도,
(β) 약제를 필요로하는 환자들에게 질환을 억제하기 위한 양의 본 발명에 따른 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 주사비, 노인성진피, 흑피증, 여드름 및(또는) 피부 자극을 치료하기 위한 방법,
(γ) 본 발명의 제약 조성물 및 하나 이상의 제약적으로 상용가능한 부형제 및 첨가제를 포함하는, 주사비, 노인성진피, 흑피증, 여드름 및(또는) 피부 자극을 치료하기 위한 제약 조성물을 제공한다.
이러한 치료 작용에 대한 적합한 투여량은 상이하고, 예를 들면 제약 조성물중의 개별 성분의 농도, 환자, 투여 형태 및 치료될 증상의 형태 및 정도에 따라 좌우된다.
국소 치료의 경우에서, 본 발명의 제약 조성물은 임의의 일반적인 방법으로 투여될 수 있다. 젤이 바람직하다.
본 발명의 제약 조성물은 당분야에 공지된 방법에 따른 생약 제제로써 일반적으로 사용되는 첨가제 및(또는) 부형제와 함께 일반적인 국소 투여 방법으로 투여될 수 있다.
1. 제약 조성물의 제조
아젤라산을 함유하는 제약 조성물은 하기 제형물 및 하기 공정 단계를 갖는다.
벤조산 및 EDTA를 60 내지 70부의 물에 일반적인 농도로 용해시켰다. 이어서, 1부의 중쇄 트리글리세리드 및 1.5 부의 폴리소르베이트 80의 혼합물을 가하고 교반하며 균일화하였다 (프리-에멀젼 (pre-emulsion)). 1 부의 레시틴을 12 부의 프로필렌 글리콜에 도입하였다. 생성된 용액을 프리-에멀젼으로 교반하고, 균일화하였다. 1 부의 폴리아크릴산을 가한 후, 15 부의 아젤라산을 생성된 제약 조성물에 가했다. 이어서, 필요량의 수산화 나트륨 용액을 사용하여 젤 포머 (gel former)의 배향을 수행하였다. 생성된 젤은 살아있는 피부 층 및(또는) 피하 기관에서 아젤라산보다 대략 4 배정도 큰 이용률을 가졌다.
2. 피부에서의 생체이용률의 검출
아젤라산의 경피 흡수를 본 발명에 따른 히드로젤 조성물과 스키노렌(R)크림을 비교하여 조사하였다. 본 연구의 목적은 피부에서의 아젤라산의 생체이용률, 피부를 통한 아젤라산의 침투 및 아젤라산의 피부 대사를 설명하기 위한 것이다. 이러한 관점에서,14C-표지된 아젤라산을 함유하는 다양한 제제를 털이 없는 마우스 (MF1 hr/hr Ola/Hsd; 공급자: Winkelmann, Germany)의 손상되지 않은 온전한 피부상에서 프란쯔 (FRANZ) 확산 챔버의 시험관내 모델에 도포하였다. 하기 조성물의 10 내지 15 mg을 2 cm2의 피부 면적에 도포하였다.
A) 보조제 조성물이 스키노렌(R) 크림의 것에 상응하는 크림 중 20% 아젤라산,
B) 본 발명에 따른 조성물 중 15% 아젤라산.
14C-아젤라산의 시간에 따른 양상을 피부밑을 따라 유동하는 수용체 매질 (Hepes Hanks 균형 염 용액: HHBSS)에서 전체 24시간 동안 2시간 간격으로 측정하였다. 또한, 각 실험의 종료시에서 피부 표면상의 방사능을 각질층 및 피부 나머지 부분에서 측정하였다. 피부에서의 아젤라산의 대사를 연구하기 위해, 피부 추출물 및 수용체 매질의 선택된 분획을 방사능크로마토그래피 (HPLC 및 방사능 측정)를 사용하여 검사하였다.
실험의 종료시 피부에서 발견되는14C-아젤라산은 3 내지 11%의 비율로 대사되었다. 따라서, 피부에서의 방사능 데이타는 실제적으로 변화하지 않은 아젤라산의 농도와 동등하게 취급될 수 있다.
하기 표는 결과의 요약을 포함한다.
선행 기술에 따른 크림 | 본 발명에 따른 조성물 | |||
평균 | SD | 평균 | SD | |
침투하지 않은 아젤라산 | 79.9% | 14.3% | 63.6% | 20.6% |
각질층 중 아젤라산 | 0.9% | 0.7% | 4.0% | 1.9% |
나머지 피부 중 아젤라산 | 3.7% | 2.0% | 27.3% | 17.1% |
수용체 매질 중 아젤라산 | 16.3% | 6.3% | 5.8% | 3.3% |
SD = 표준 편차 |
표준 크림과 비교하여, 본 발명에 따른 제제에서 피부에서 현저하게 더 높은 아젤라산의 농도가 달성되었다.
Claims (10)
- (vii) 물 및 염을 포함하는 수성 상중에 (i) 치료 활성 성분으로서 아젤라산, (iii) 트리아실글리세리드, (iv) 프로필렌 글리콜 및 (v) 폴리소르베이트를 포함하며, 기타 첨가제로서 (ii) 폴리아크릴산 및 (vi) 대두 레시틴을 포함하는 것을 특징으로 하는 히드로젤인 조성물.
- 제1항에 있어서, 국소적으로 투여될 수 있는 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 아젤라산이 5 내지 20 중량%의 농도로 존재하는 조성물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 레시틴이 대두 레시틴인 조성물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 레시틴이 1 중량% 이상의 농도로 존재하는 조성물.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 각 성분들의 농도가 서로 독립적으로(ii) 0.5 내지 2 중량% 농도의 폴리아크릴산,(iii) 0.5 내지 5 중량% 농도의 트리아실글리세리드,(iv) 5 내지 15 중량% 농도의 프로필렌 글리콜, 및(v) 0.5 내지 3 중량% 농도의 폴리소르베이트인 조성물.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 각 성분들의 농도가 서로 독립적으로(ii) 1 ± 0.25 중량% 농도의 폴리아크릴산,(iii) 2 ± 1 중량% 농도의 트리아실글리세리드,(iv) 10 ± 2 중량% 농도의 프로필렌 글리콜, 및(v) 2 ± 0.5 중량% 농도의 폴리소르베이트인 조성물.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 활성 성분인 조성물.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 활성 성분으로서 하나 이상의 생리학적으로 상용가능한, 약리학적 보조제 또는 부형제를 포함하는 조성물.
- 제9항 또는 제10항에 있어서, 주사비, 노인성진피, 흑피증 및(또는) 피부 자극을 치료하기 위한 치료 활성 성분으로서 사용될 수 있는 조성물.
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