KR20000069680A - 액체 약제 저장을 위한 선형 올레핀 중합체로 된 약제 용기 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 인슐린과 같은 액체 약제 저장을 위한 약제 용기에 관한 것으로 그 용기는 원위 및 근위 끝 부분 및 벽을 포함하고, 그 벽은 적어도 벽의 두 반대쪽 부분이 중합체 재료로 된 벽을 포함한다. 그 중합체 벽 부분의 두께는 0.3mm에서 3mm 사이이고 400nm에서 중합체 벽 부분을 통한 빛 투과율은 최소한 25%이다. 그 중합체 벽 부분은 적어도 70중량% 이상의 가지없는 선택적으로 가지달린 폴리올레핀 재료를 포함하고, 그 올레핀 단량체는 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌 또는 그 혼합체로부터 선택된다. 그 재료는 35% 이상의 결정성을 갖는다. 그 중합체 재료의 용기는 본질적으로 약제에 대해 비활성이며 더구나 그 용기는 투명하여 이로써 그것은 그 약제가 결정화 또는 중합반응하지 않는다는 것을 확인하기 위해 그 용기의 내용물을 눈으로 검사할 수 있다. 더구나 그 용기의 벽은 m-크레졸-페놀-벤질 알코올 방부제 및 물 각각에 대해 양호한 방어벽을 제공한다. 본 발명은 또한 그러한 약제 용기 및 적어도 부분적으로 약제로 채워진 약제 용기의 용도에 관한 것이다.
Description
전통적으로 액체 약제 및 조제물 저장을 위한 약제 용기는 유리로 만들어져 왔다. 경구 투여 약제와 같은 특정 약제에 있어서 또한 불투명 폴리에틸렌 또는 폴리에스테르 용기가 사용되어져 왔다. 폴리글리콜산 폴리에스테르 및 테레프탈산 폴리에스테르로 만들어진 그러한 중합체 용기가 예컨대 US 4,565,851에 기재되어 있다. 이 용기는 산소 및 다른 기체에 대해 매우 양호한 방어벽이 되지만 방부제 및 물에 대해서는 충분한 방어벽이 되지 못한다.
인슐린 또는 성장 호르몬과 같은 약제는 작은 용기 또는 앰플에 배분되어져 있다. 그러한 앰플은 일반적으로 1.5 내지 10ml의 바로 사용할 수 있는 약제를 포함한다. 이 앰플은 저장소에, 병원 또는 약국에 그리고 사용자와 함께 저장되어져 있다. 이것은 그 저장 수명이 충분히 길어야 함을 의미한다. 인슐린 또는 성장 호르몬과 같은 약제의 수용액 또는 현탁액은 일반적으로 페놀 및/또는 벤질 알코올 및/또는 m-크레졸과 같은 방부제와 함께 공급된다. 단백질, 펩티드 및/또는 DNA 서열을 함유하는 약제의 민감성에 기인하여 최종 멸균이 불가능하기 때문에 방부제의 첨가가 필요하다. 예컨대 저장 시스템에서의 사용을 위한 한 번의 투여량 이상을 함유하는 용기의 약제는 오염될 큰 위험이 있다. 그러므로 방부제는 그러한 약제, 구체적으로 비경구 투여 약제에 있어서 필수적 성분이다. 페놀, 벤질 알코올 및 m-크레졸은 예컨대 근육내 투여와 같은 비경구 약제에의 이용에 대해 소량으로 승인되어 있다. 방부제를 함유하는 약제의 수용액 또는 현탁액은 유리 용기에 2년 이상 저장될 수 있다.
T. J. McCarthy, Pharm. Weekblad 107 (1972)에 의한 논문 "방부제 수용액과 그 플라스틱 용기 간의 상호작용, III"은 화이트 펄 색소로 염색된 폴리프로필렌(PP) 및 폴리(염화비닐)(PVC) 용기에 있어서 각각 특정 방부제 수용액 저장 효과, 구체적으로 용액으로부터의 방부제의 손실에 대해 기술한다. 투명 용기에 있어서 방부제 수용액 저장에 대해서는 논의가 없었다. 더구나 이 논문의 결론은 일부 유형의 방부제가 대량 PP, PVC에 저장된 용액으로부터 손실되지만 방부제에 대해 양호한 방어벽을 제공하는 것 같다는 것이다. PVC는 그것의 염소 함유량에 기인한 환경 오염 때문에 사용할 수 없다.
Tarr et al., "Stability and sterility of biosynthetic human insulin stored in plastic insulin syringe for 28 days", American Society of Hospital Pharmacists, vol. 48, 페이지 2631-34, 1991, 은 폴리프로필렌-폴리에틸렌 주사기에 있어서, 구체적으로 용액으로부터의 페놀, 벤질 알코올 및 m-크레졸 각각의 손실에 대하여 각각 페놀, 벤질 알코올 및 m-크레졸 수용액 저장의 유사한 테스트를 기술한다.
이 테스트는 단지 28일에 걸친 것이었으나 이 테스트로부터 폴리프로필렌-폴리에틸렌 주사기가 페놀 및/또는 벤질 알코올 및/또는 m-크레졸을 포함하는 약제 저장을 위해 사용될 수 없다고 결론지었다. 인슐린 또는 성장 호르몬 함유 앰플은 일반적으로 저장소 또는 병원이나 약국에서 저장될 때 약5℃의 냉장 온도에서 저장된다. 사용자와 함께 저장될 때 그것들은 종종 한 달 이상 실온에서 저장된다. 구체적으로 인슐린은 사용자가 일반적으로 항상 그 또는 그녀와 함께 운반해야 하기 때문에 실온에서 저장된다. 인슐린 및 방부제의 농도는 저장 기간 내에 거의 일정하여야 한다. 만약 방부제의 농도가 너무 낮다면 그 약제는 충분히 보존되지 않을 것이다. 약제를 더 높은 초기 농도의 방부제로 제조하는 것이 제안될 수 있다. 그러나 이것은 비경구 투여를 위해 적합하지 않다. 너무 많은 양의 물의 손실은 활성 약제의 너무 높은 농도로, 가능하게는 방부제의 너무 높은 농도로 귀결되기 때문에 물의 손실 또한 저장 기간 동안 매우 낮아야 한다. 만약 너무 많은 물이 손실된다면 사용자는 인슐린과 같은 활성 약제를 과잉 복용하게 될 것이다.
더구나 사용자가 예컨대 자가 결합 또는 변성에 기인한 약제의 결정화 또는 중합 반응되지 않았는지를 확인하기 위해 또는 예컨대 활성 약제의 산화와 같은 가시적으로 감지 가능한 어떤 다른 약제의 변화가 발생했는지를 확인하기 위해 가시적으로 점검할 수 있는 것이 중요하다.
본 발명은 액체 약제 저장 용기, 그 약제 용기의 이용 및 적어도 부분적으로 약제로 채워진 약제 용기에 관한 것이다.
본 발명의 목적은 재료가 본질적으로 약제에 대해 비활성이고 그 용기가 투명한 중합체 재료의 약제 용기를 제공하는 것이고 m-크레졸/페놀/벤질 알코올 및 물 각각에 대한 양호한 방어벽을 제공함에 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 저렴하고 생산이 용이한 약제 용기를 제공하는 것이다.
그러나 본 발명의 또 다른 목적은 인슐린 또는 인간의 성장 호르몬의 수용액과 같은 수성 약제의 장기간 저장을 위한 약제 용기를 제공하는 것이다.
본 발명에 따르는 하나 이상의 활성 약제, 물 및 m-크레졸 및/또는 페놀 및/또는 벤질 알코올을 포함하는 액체 약제의 저장을 위한 약제 용기는 원위 및 근위 끝 부분 및 벽을 포함하고, 벽의 적어도 두 부분은 중합체 재료로 되어 있다. 이러한 중합체 벽 부분은 두께가 0.3 mm에서 3mm 사이이고 바람직하게는 0.5mm에서 1mm사이이고, 이것은 표준 분광 광도계와 참조로서 공기를 사용하여 용기가 물로 채워져 있을 때 반대편 용기 벽 부분 둘다를 통해 측정할 때 400nm에서의 빛 투과율은 25% 또는 그 이상이고, 그 중합체 벽 부분은 올레핀 단량체가 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 또는 그 혼합물로부터 선택된 선형 선택적으로 분지 폴리올레핀 재료를 적어도 70중량%를 포함하는 재료로 되어 있고 그 재료는 시차 주사 열계량법에 의해 용기 벽의 조각을 잘라서 알루미늄 팬에서 10℃-270℃로 가열하여 주사율 10℃/분으로 용융 흡열량을 기록 및 적분하고 참고로 100 결정성 폴리프로필렌에 대해 209 J/g 값을 사용하여 결정성을 측정할 때 35중량% 이상, 바람직하게는 37중량% 이상의 결정성을 갖는다.
그 재료는 구체적으로 항산화제, 스테아르산염 및 실리콘과 같은 윤활제, 표면 활성제, 핵형성제 및 청징제로부터 선택된 첨가제를 5중량% 이하, 중합체 재료의 굴절율와 거의 같은 굴절율을 갖는 유리 조각과 같은 비활성 충전제를 30중량% 이하, 첨가제 및 충전제의 총 양을 30중량% 이하 포함한다.
상기 설명한 바와 같이 재료의 가시광선의 산란도 및 흡수도는 용기에 있는 약제의 품질을 제어하기 위해 낮아야 한다. 품질 제어는 외부 입자, 현탁액의 균질도, 결정의 침전도, 용액에서의 침전, 용액에서 펩티드 또는 단백질의 분해 또는 중합반응 및 약제 용액의 흡수 스펙트럼에의 변화의 가시적 검사가 될 수 있다.
용액의 활성 약제 또는 약의 농도에 영향을 미치는 가장 뚜렷한 변화인 중합반응 또는 침전은 특히 그 용기가 낮은 빛 투과율을 가진다면 사용자가 관찰하기가 매우 어려울 수 있다.
일부 인슐린 조제물에 있어서, 당뇨병 환자는 만약 인슐린의 3%이상이 중합반응 되었다면 눈으로 관찰 할 수 있는 것이 중요하다. 그 중합된 인슐린은 빛 투과율의 변화로서 눈으로 및 분광 광도계로 관찰가능하다. 인슐린의 3%가 중합반응한 인슐린 용액의 빛 투과율의 전형적인 변화는 1:400 Ph.Eur 표준의 투과율 변화에 해당하고 인슐린의 30%가 중합반응한 인슐린 용액의 빛 투과율의 전형적인 변화는 1:40 Ph.Eur 표준의 투과율 변화에 해당한다. (1997 European Pharmacopeia section 2.2 Physical and Physicochemical Methods. 2.2.1 Clearity and Degree of Opalescence of Liquids.)
유리 용기의 경우 빛 투과율은 전형적으로 400nm 및 0.9 mm의 벽 두께에서 1:40 Ph.Eur로 약 94%부터 약 45%까지 변화한다. 비결정 고리형 폴리올레핀의 경우 투과율은 전형적으로 1:40 Ph.Eur 로 약 85%부터 약 41%까지 변화하고 변화는 눈으로 식별가능하다. 극도로 투명한 폴리프로필렌의 경우 그 투과율이 전형적으로 약 40%부터 약18%까지 변화한다. 덜 투명한 폴리프로필렌의 경우 투과율이 전형적으로 약 15%부터 약 6%까지고 또는 약4%부터 약3%까지이고 모든 변화는 1:40 Ph.Eur을 사용하여 측정하였다.
투과율이 높고 그 변화가 큰 약제 용기에서 환자가 그러한 변화를 관찰할 가능성이 가장 큰 것은 명백하다. 실제로 0.9mm의 벽 두께를 갖고 Actrapid 100 U/ml (Novo Nordisk A/S)와 같은 상업적 인슐린 용액으로 채워진 3ml 용기에서 투과율이 3%보다 많은 중합반응을 눈으로 관찰할 수 있도록 400nm에서 25%보다 큰 투과율이 되기를 권장한다.
m-크레졸로 보존되는 비경구 약 포장을 위한 몇몇 적당한 재료가 놀랍게도 폴리올레핀 물질의 군 중에서 발견되었다. 상기 설명한 바와 같이 어떤 재료는 m-크레졸 및 물이 약 조제물로부터 빠져 나가는 것을 막고 그 산물의 품질을 눈으로 검사할 수 있도로 하는 많은 효능을 수행해야 한다.
결정 중합체는 종종 400nm에서 매우 낮은 투과율을 가지는데 이는 주로 결정의 일부가 400nm보다 더 커서 빛을 산란하기 때문이다. 결정의 크기는 종종 중합체에 핵형성제를 첨가함으로써 감소한다. 중합체는 때때로 400nm에서 빛이 흡수된다는 점에서 빛 투과율에 부정적으로 영향을 미치는 공정 후 약간 노란색을 얻는데, 이로써 원하는 약에서 산화 산물을 관찰할 가능성을 감소시킨다.
본 발명의 약제 용기는 바람직하게 하기 요건들을 만족해야 한다.
중합체 벽 부분은 37℃, 상대습도 12%에서 3달의 저장 기간 후 그 중합체 벽을 수성의 3mg/ml m-크레졸 용액과 접촉시킴으로써 측정 할 때 0.0072 g/㎡/24시간 미만의 m-크레졸의 투과성을 갖고, 37℃, 12%의 상대습도 상에서 3달의 저장 기간 후 측정시 0.4 g/㎡/24시간 미만의 물 투과성을 갖고, 더 바람직하게는 37℃, 상대습도 12%에서 3달의 저장 기간 후 그 중합체 벽을 수성의 3mg/ml m-크레졸 용액과 접촉시킴으로써 측정 시 0.0070g/㎡/24시간 미만, 더 바람직하게는 0.0055 g/㎡/24시간 미만, 더욱 더 바람직하게는 0.0045 g/㎡/24시간 미만의 물 투과성을 갖고, 37℃, 12%의 상대습도 상에서 3달의 저장 기간 후 측정시 중합체 벽 부분은 0.35 g/㎡/24시간 미만, 더 바람직하게는 0.30 g/㎡/24시간 미만, 더욱 더 바람직하게는 0.20 g/㎡/24시간 미만의 물 투과성을 갖는다.
바람직하게는 중합체 벽 부분은 8℃, 13%의 상대습도 상에서 36달의 저장 기간 후 측정시 0.025 g/㎡/24시간 미만, 더 바람직하게는 0.021 g/㎡/24시간 미만의 물 투과성을 갖는다.
m-크레졸, 벤질 알코올 및 페놀은 모두 물에서 매우 낮은 용해도를 갖는 유기 용매이다. m-크레졸은 페놀 및 벤질 알코올 보다 덜 극성이므로 폴리올레핀 매트릭스와 같은 소수성 환경에서 페놀 및 벤질 알코올보다 더 빠르게 확산할 것이다. 더구나 m-크레졸의 용해도는 폴리프로필렌 중합체와 같은 소수성 환경에서 더 높을 것이다. 비록 페놀 및 벤질 알코올이 m-크레졸 보다 더 작은 분자이고 크기가 확산 속도에 중요할 수 있다고 해도 페놀 또는 벤질 알코올의 손실은 m-크레졸의 손실보다 더 작을 것이기 때문에 m-크레졸의 손실을 측정하는 것으로 충분하다는 것이 밝혀졌다.
본 발명에 의하면 구체적으로 비경구 약에 적용하기 위한 더욱 더 바람직한 약제 용기는 하기 요건을 만족해야 한다.
빛 투과율은 바람직하게 400nm에서 30% 초과, 더 바람직하게는 400nm에서 50% 초과이어야 한다.
물의 손실은 37℃, 12%의 상대습도 상에서 3달의 저장 기간 후 1.5% 미만이고, 8℃, 13%의 상대습도 상에서 36달의 저장 기간 후 1% 미만이어야 한다. 내부 직경 9.25mm, 벽 두께 0.9mm인 3ml 용기에 대해 이것은 37℃에서 약 0.35 g/㎡/24시간 및 8℃에서 약 0.021g/㎡/24시간의 투과성에 해당한다.
m-크레졸의 손실은 37℃, 12% 상대습도에서 3달간 저장 후 전체 용기에 대해 10% 미만, 바람직하게는 그 용기의 중합체 벽 부분에 대해 7.5% 미만이어야 한다. 내부 직경 9.25mm, 벽 두께 0.9mm인 3ml 용기에 대해 이것은 약 0.0053g/㎡/24시간의 투과성에 해당한다.
본 발명에 의하면 한 군의 중합체 용기는 올레핀 단량체가 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 또는 그 혼합물로부터 선택된 선형 선택적으로 분지 폴리올레핀 재료의 결정 중합체를 포함하는 용기이고 그 재료의 결정성은 시차 주사 열계량법에 의해 용기 벽의 조각을 잘라서 그것들을 주사율 10℃/분으로 알루미늄 팬에서 10℃-270℃로 가열하여 용융 흡열량을 기록 및 적분하고 참조로서 100% 결정성 폴리프로필렌에 대해 209 J/g 값을 사용하여 측정할 때 37중량% 이상과 같은 35중량% 이상의 요건을 만족해야 한다는 것이 밝혀졌다.
그 결정 중합체는 바람직하게 선형 또는 분지 폴리프로필렌 또는 선형 또는 분지 폴리에틸렌이고 더 바람직하게는 폴리프로필렌 단일중합체 또는 프로필렌 에틸렌 공중합체 또는 그 혼합물로부터 선택된다. 프로필렌 에틸렌 공중합체에서 에틸렌의 함유량은 바람직하게는 총 중합체 벽 재료의 1.8중량% 이하, 더 바람직하게는 0.5 내지 1.8중량%이고 더욱 더 바람직하게는 1중량% 내지 1.8중량%이다.
에틸렌 함유량은 730cm-1에서 FTIR 분광 광도계를 사용하고 내부 참조로서 460cm-1에서 프로필렌 흡광도를 사용하여 측정한 값으로 바람직하게는 총 중합체 벽 재료의 0.5 내지 1.8중량%, 더 바람직하게는 1중량% 내지 1.8중량%이다.
너무 낮은 에틸렌 함유량은 일반적으로 큰 결정을 갖는 높은 결정성 폴리올레핀 재료로 귀결되고, 400nm에서 너무 낮은 빛 투과율을 갖는 물질을 생산하게 될 것이다. 그러나 메탈로센 촉매 기술을 사용하여 생산된 폴리올레핀은 결정성 및 결정의 크기가 그 재료의 투명도를 최적화하기 위해 조절되는 방식으로 가지를 달 수 있다. 폴리프로필렌에서 에틸렌에 의해 얻어진 효과와 유사한 결정성에의 효과가 다른 올레핀 단량체를 갖는 또는 갖지 않는 프로필렌의 메탈로센 촉매 중합반응을 이용하여 수행될 수 있다.
재료에서 너무 많은 에틸렌은 일반적으로 더 낮은 결정성을 유발하고 그럼으로써 불량한 방어벽 특성을 나타낸다.
중합체의 벽 재료의 결정성은 상기 특정한 바와 같이 측정할 때 바람직하게는 50% 이하, 더 바람직하게는 45% 이하, 더욱 더 바람직하게는 42% 이하이어야 한다.
더구나 결정성 중합체 벽 부분은 400nm에서 30%보다 큰 빛 투과율을 갖는 것이 바람직하다.
일반적으로 결정은 중합체 벌크에 무작위적으로 배치될 것으로 기대된다. 그러나 성형 조건이 결정화 공정에 영향을 미쳐 결정의 비대칭 분배가 유발된다. 그 결정의 표면 농도는 벌크보다 이론적으로 더 크고 실제적으로 200nm의 고 결정성 층이 그 공정에서 확산 속도 제한 단계가 될 수 있고 그러한 층이 재료의 투명성에 영향을 미치지 않을 것이다. 본 발명에 따르면 그 약제 용기는 바람직하게 주입 성형 테크닉을 사용하여 제조된다.
플라스틱 재료의 밀도가 결정 상의 밀도 및 비결정 상의 밀도에 따라 결정된다. 일반적으로 결정에서의 투과율은 비결정 상과 비교하여 무시할 수 있다. 결정 상의 밀도는 공정 조건 뿐만 아니라 재료, 첨가제에 따라 결정 된다. 비결정 상의 밀도는 이 비결정 상에서의 프리(free) 부피 및 유리 전이 온도에 따라 결정된다. 그러므로 결정성 중합체 재료의 비결정 상의 밀도가 방어벽 작용을 위해 중요하다는 것을 예상할 수 있다.
상기 용기 벽 부분의 결정성 중합체 재료의 유리 전이 온도는 바람직하게는 최소한 -20℃, 더 바람직하게는 최소한 -15℃, 더욱 바람직하게는 최소한 -10℃이다.
나머지 재료는 바람직하게는 구체적으로 항산화제, 스테아르산염 및 실리콘과 같은 윤활제, 표면 활성제, 핵형성제 및 청징제로부터 선택된 첨가제를 5중량% 이하, 중합체 재료의 굴절율과 거의 같은 굴절율을 갖는 유리 조각과 같은 비활성 충전제를 30중량% 이하, 첨가제 및 충전제의 총 양을 30중량% 이하 포함한다.
결정성 재료의 중합체 벽 부분을 갖는 본 발명에 따른 용기는 어떤 적당한 모양을 갖는다. 벽의 내부 표면, 또한 바람직하게는 용기 벽의 외부 표면은 본질적으로 원통 모양을 갖는 것이 바람직한데 그 이유는 유연한 고무 피스톤이 용기에서 어느 정도 회전된다면 적어도 용기의 내부 표면이 본질적으로 원통 모양이라면 그것은 그것의 조이는 효과를 유지할 수 있기 때문이다.
그 용기는 바람직하게는 천공가능한 밀봉을 포함하는 원위 끝 부분 및 플런저를 포함하는 근위 끝 부분의 카트리지가 될 수 있다. 그러한 카트리지는 당업계에 알려져 있다.
그 중합체 벽 부분은 바람직하게는 벽 면적의 적어도 30%, 더 바람직하게는 50%보다 많이, 더욱 바람직하게는 80%보다 많은 부분을 구성한다.
상기 용기는 더 두껍고 더 얇은 벽 부분을 가질 수 있다. 향상된 투과율은 용기 벽의 하나 이상의 부분의 두께를 감소시킴으로써 얻어질 수 있다. 이것은 이 부분의 방어벽 특성에 명백하게 영향을 미칠 것이다. 용기의 향상된 방어벽 특성은 용기 벽의 하나 이상의 부분의 두께를 증가시킴으로써 얻어질 수 있다.
본 발명에 따르는 바람직한 구체예에서 상기 용기는 원통의 내부 면, 천공가능한 밀봉을 포함하는 원위 끝 부분 및 플런저를 포함하는 근위 끝 부분, 매우 투명한 창을 제공하기 위해 다앙한 두께를 갖는 벽을 갖는 카트리지이다.
상기 용기의 벽은 바람직하게는, 구체적으로 벽의 주요 부분 또는 전부가 중합체 재료로 만들어 진다면 주입 성형에 의해 제조될 수 있다.
또한 본 발명은 하나 이상의 방부제를 포함하는 약제의 저장을 위한 용기의 용도에 관한 것이다. 그 약제는 바람직하게는 인간의 성장 호르몬의 수성 용액 또는 현탁액, 또는 수성 인슐린 용액 또는 인슐린 현탁액이고, 바람직하게는 약제 1ml당 25에서 600U 사이의 인슐린, 0.1에서 5mg 사이의 페놀 또는 벤질 알코올 및 0.5에서 5.0mg 사이의 m-크레졸을 포함한다.
실시예에서 재료들의 특성을 결정하는 하기 방법이 사용되었다.
투과성
11.05mm의 외부 직경, 9.25mm의 내부 직경, 그러므로 0.90mm의 벽 두께를 갖는 3ml의 용기 안으로 재료들을 몰드하였다. 그 용기를 한 쪽 끝에서 브로모부틸 고무 마개로 다른 쪽 끝에서 브로모부틸/천연 고무 라미네이트(laminate)로 닫았다.
m-크레졸의 투과성은 인슐린(Actrapid, 100 IU/ml, Novo Nordisk A/S)를 담은 용기를 37℃, 13%의 상대습도로 3달간 저장 후 측정하였다.
물의 투과성은 인슐린 조제물(Actrapid, 100 IU/ml, Novo Nordisk A/S)을 담은 용기를 37℃, 13%의 상대습도에서 3달간 그리고 8℃, 13%의 상대습도로 6, 12 및 18달간 저장후 측정하였다.
m-크레졸의 투과성
m-크레졸 손실은 37℃에서 3달간 저장 후 하기 조성을 갖는 Waters Protein-Pak I-125 컬럼 상에서 이동가능한 상으로 평등한 용리를 사용하여 HPLC 사이즈-배제 방법으로 측정하였다:600g의 빙초산, 600g의 아세톤니트릴, 2.8g의 L-아르기닌 및 물이 첨가되어 4000g이 됨. 냉동한 표준을 HPLC 시스템에서 드리프트를 위해 수정하는데에 이용하였다. 플라스틱 용기와 같은 용적을 갖는 유리 용기를 고무 마개 또는 고무 덮개를 통한 손실을 수정하기 위해 사용하였다. 투과성을 계산하였다.
물 투과성
물 투과성을 3, 6 및 18달간의 테스트 후 무게 손실로서 측정하였다. 그 손실은 테스트 기간 동안 시간에 비례하였고 그러므로 8℃에서 36달간의 결과를 추정할 수 있다. 같은 용적의 유리 용기를 참고로서 사용하였다.
빛 투과율
빛 투과율은 참조로서 공기를 사용하여 표준 분광 광도계로 측정하였다. 그 용기를 광선이 용기 벽, 수용액 또는 그 안에 함유된 물을 통과하여 반대편 용기 벽으로 나와 감지기로 들어가도록 플라스틱 표면에 수직으로 광선과 함께 위치시켰다. 이 장치에서 빛은 이중 벽 두께를 통과한다. 용기 표면에서의 반사를 피하기 위해 용기의 직경과 비교하여 광선의 직경을 작게 유지하였다.
밀도
플라스틱 재료의 밀도는 알려진 무게의 플라스틱을 액체에 첨가 시 세제를 함유하는 수용액의 부피 변화를 측정함으로써 결정하였다.
결정성
폴리프로필렌 재료의 결정 상의 무게 퍼센트 즉 결정성은 시차 주사 열계량법, DSC로 측정하였다. 샘플을 용기로부터 잘라내고 알루미늄 팬 안으로 넣었다. 이어서 그 샘플을 10℃/분의 주사율로 10℃로부터 270℃까지로 가열하였다. 용융 흡열량에서 기록된 피크를 적분하였다. 결정성은 100% 결정 폴리프로필렌에 대해 209 J/g의 값을 참조로 하여 적분된 피크 값을 비교함으로써 결정되었다.
에틸렌 함유량
에틸렌 함유량은 730cm-1에서 FTIR 분광광도계를 사용하여, 그리고 내부 참조로서 460cm-1에서 프로필렌 흡광도를 사용하여 측정하였다.
그 방법은 알려진 에틸렌 함유량을 가진 두개의 프로필렌 공중합체 샘플과 에틸렌을 함유하지 않는 하나를 사용하여 눈금을 정했다. 만약 중합체가 3-4개의 반복하는 메틸렌 기를 포함하는 첨가제를 함유한다면 이 첨가제는 중합된 에틸렌으로서 인식된다. 그러나 일반적으로 이러한 오류 물질은 무시될 수 있다.
재료
실시예에서 표 1의 재료들을 사용하였다.
Melitek ApS 출처의 발전된 재료들은 본 발명에 관계된 본 발명의 발명자로부터의 요청에 따라 개발되었다. 다른 발전된 재료들은 회사로부터 받았다: 최근 지시에 대한 개발 하에 상업적으로 구입할 수 없는 투명한 재료들이다. 그러므로 그 발전된 재료들은 그와 같은 이유로 상업적으로 구입 불가능 하지만 요청으로 배급자로부터 얻을 수 있다.
실시예 1
표 1에 제시한 12개의 다른 투명한 폴리프로필렌 재료의 용기를 주입 성형에 의해 제조하였다. 3ml의 용기들 모두 외부 직경 11.05mm, 내부 직경 9.25mm, 그러므로 벽 두께 0.90mm를 갖는다. 그 용기는 한 쪽 끝에 브로모부틸 고무 마개로 닫고 다른 쪽 끝에는 브로모부틸/천연 고무 라미네이트로 닫는다. 용기 샘플의 밀도, 에틸렌 함유량, 결정성, 물 및 m-크레졸 투과성, 및 빛 투과성을 상기와 같이 측정하였다. 그 측정으로부터 얻은 결과가 표 2에 나타나 있다.
표 2에서 보여지듯이 빛 투과율은 11.7%로부터 60.0%까지 다양하다. Fina Pro 10042GR, Rexene41E12 및 Rexene23M10의 샘플은 최소 투과율 25%의 요건을 만족시키지 못하였다.
용기 벽 재료의 결정성은 32부터 43%까지 다양하다. 상기 기술한 바와 같이 물 및 m-크레졸의 투과성 한계는 예컨대 각각 0.35g/m2/일 및 0.0053g/m2/일 이다. 표 2의 투과성 데이타로부터 알 수 있듯이 바람직한 투과성 한계를 만족시키려면 37%이상의 결정성 정도가 요구된다. 본 발명에 따른 no. 2, 3, 10, 11 및 12의 5개 샘플을 표에 OK로 표시하였다.
에틸렌 함유량은 결정성 정도에 영향을 미치고 그 결과로서 또한 투과성에 영향을 미친다.
밀도는 0.89-0.92g/cm2의 매우 제한된 범위 내에서 다양하다. 밀도 및 투과성 데이타 간의 상관관계는 없다. 결과적으로 이 범위는 투과성 요건을 만족시키기 위해 용기에 대해 적당한 재료를 선택 시 사용될 수 없다.
실시예 2
실시예 1의 용기 샘플 번호 3에 대해 사용된 Ferro 로부터 청징화된 폴리프로필렌 재료를 빛 투과율 및 방어벽 특성에 관해 화합물의 더한 적정화를 위해 사용하였다. 그 공정의 온도 및 화합물 조제물은 다양하였고 그 결과된 재료들로 제조된 용기들의 특성을 실시예 1에서와 같이 측정하였다. 그 결과를 표 3에 나타냈다.
용기 샘플 번호 13인 Ferro NPPOONQ3246NA-22 와 샘플 번호 14인 Ferro NPPOONQ3246NA-25 사이의 차이점은 각각 성형 온도이다. Ferro NPPOONQ3246NA-25는 250℃에서 성형되었고 그것이 그 용기를 약간 노란색으로 만들므로 400nm에서의 흡광도가 증가한다. 이것은 220℃에서 공정된 샘플 번호 13과 비교하여 빛 투과성 감소로 귀결된다. 이 실시예는 투과성에 있어서 화합물 그 자체 뿐만 아니라 공정 조건도 중요함을 보여준다.
샘플 15에서 18은 Ferro 의 다른 화합물로 제조되었는데 샘플 번호 13 및 15에서 18 모두가 본 발명의 요건 내의 빛 투과성 및 방어벽 특성을 갖고 그러므로 "OK"로 표시하였다. 이것은 화합물 (Ferro NPPOONQ3246NA-22)의 빛 투과율의 최적화가 특정화된 방어벽 특성의 한계 내에서 가능하다는 것을 암시한다.
실시예 3
m-크레졸 투과성에 있어서 표면 대 부피 비율의 영향을 NPPOONQ3246NA-22로 만들어지고 한쪽 끝에 브로모부틸 고무 마개 및 다른 쪽 끝에 브로모부틸/천연 고무 라미네이트로 닫혀진 용기로 연구하였다.
m-크레졸 손실은 전체 용기에 대해 8.5%, 폴리프로필렌 부분에 대해서는 6%인 것을 밝혀냈다. 6%는 용기(면적 14.62 cm2및 부피 3.22ml) 당 0.58mg의 m-크레졸 손실 및 0.0042 g/m2/day( 두께 0.9mm )의 투과성에 해당한다.
표면 대 부피 비율을 4.5cm2/ml에서부터 5.7cm2/ml로 증가시키면 m-크레졸 손실은 6%에서 7.6%로 증가한다. 부피 3ml이고 높이가 직경과 같은 또 다른 원통형 용기를 사용하면 표면 대 부피 비율은 2.5cm2/ml이다. 따라서 기대되는 m-크레졸 손실은 3.5%이다. 높이가 직경과 같은 3ml 용기에서 그것은 직경 15.7mm에 해당한다. 고무 마개 및 고무 덮개를 통한 m-크레졸 손실이 아마도 증가할 것이다. 실제 적용을 위해 3ml 용기의 직경은 바람직하게는 7-12mm이고 그 결과된 손실은 4.5에서 7.6% 사이이다.
m-크레졸 손실은 중합체 벽 재료에 있어서 m-크레졸의 용해도, 이 재료를 통한 확산 및 벽 표면에서의 흡수에 따라 결정된다. Ferro NPPOONQ3246NA-22 에 대해 그 손실은 벽 두께가 증가한다면 감소할 것이다. 그러나 벽 두께의 증가는 또한 빛 투과성을 감소시키고 그럼으로써 약을 눈으로 검사하는 가능성을 감소시킬 것이다.
물의 손실은 전체 용기(표면 대 부피 비율 4.5cm2/ml)에 대해 1.1%, 폴리프로필렌 벽에 대해 1.0% 인 것으로 밝혀졌다. 1.0% 는 용기 당 32mg의 물의 손실 또는 0.23g/m2/day(0.9mm 두께)의 투과성에 해당한다.
Claims (20)
- 하나 이상의 활성 약제, 물 및 m-크레졸 및/또는 페놀 및/또는 벤질 알코올을 포함하는 액체 약제 저장을 위한 원위 및 근위 끝 부분 및 벽을 포함하는 약제 용기로서, 벽의 적어도 두 반대편 부분이 중합체 재료로 되어 있고, 상기 중합체 벽 부분이 0.3mm 내지 3mm의 두께, 표준 분광광도계와 참조로서 공기를 사용하여 물로 채워진 용기의 상기 반대편 용기 벽 부분 둘다를 통해 측정될 때 400nm에서 25%이상, 바람직하게는 30%이상의 빛 투과율을 갖고, 상기 중합체 벽 부분이 선형 선택적으로 분지 폴리올레핀 재료를 적어도 70중량%를 포함하고, 올레핀 단량체가 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌 또는 그 혼합물로부터 선택되고, 상기 재료가 시차 주사 열계량법을 이용하여 용기 벽으로부터 조각을 잘라내고 주사율 10℃/분으로 그것들을 10℃부터 270℃ 까지 알루미늄 팬에서 가열하여 용융 흡열량을 기록 및 적분하고 참조로서 100% 결정성 폴리프로필렌에 대해 209 J/g의 값을 사용하여 측정될 때 35중량% 이상, 바람직하게는 37중량% 이상의 결정성을 갖는 것을 특징으로 하는 약제 용기.
- 제 1 항에 있어서, 상기 중합체 벽 재료가 폴리올레핀 재료를 적어도 75중량%, 바람직하게는 95중량%보다 많이, 가장 바람직하게는 98중량%보다 많이 포함하는 것을 특징으로 하는 용기.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 폴리올레핀 재료가 선형 또는 분지 폴리프로필렌 또는 선형 또는 분지 폴리에틸렌, 더 바람직하게는 폴리프로필렌 단일중합체인 것을 특징으로 하는 용기.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 폴리올레핀 재료가 730cm-1에서 FTIR 분광광도계를 사용하여 내부 참조로서 460cm-1에서의 프로필렌 흡광도를 사용하여 측정될 때 총 중합체 벽 재료의 1.8중량% 이하, 바람직하게는 0.5 내지 1.8중량%, 더 바람직하게는 1중량% 내지 1.8중량%의 에틸렌 함유량을 갖는 프로필렌 에틸렌 공중합체인 것을 특징으로 하는 용기.
- 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 중합체 벽 재료가 제 1항에 기재된 대로 측정될 때 50중량% 이하, 바람직하게는 45중량% 이하, 더욱 바람직하게는 42중량% 이하의 결정성을 갖는 것을 특징으로 하는 용기.
- 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 중합체 벽 부분이 제 1 항에 기재된 대로 측정될 때 400nm에서 30%의 빛 투과율을 갖는 것을 특징으로 하는 용기.
- 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 중합체 벽 재료가 적어도 -20℃, 바람직하게는 적어도 -15℃, 더 바람직하게는 -10℃보다 큰 유리 전이 온도를 갖는 것을 특징으로 하는 용기.
- 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 중합체 벽 재료가 바람직하게는 항산화제, 윤활제, 표면 활성제, 핵형성제 및 청징제로부터 선택된 첨가제를 5중량% 이하, 그리고 바람직하게는 중합체 재료의 굴절율과 거의 같은 굴절율을 갖는 유리 입자인 비활성 충전제를 30중량% 이하 포함하고, 첨가제 및 충전제의 총량이 30중량% 이하인 것을 특징으로 하는 용기.
- 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 용기 벽이 내부 표면 및 외부 표면을 갖고, 그 내부 표면이 본질적으로 원통형 모양을 갖는 것을 특징으로 하는 용기.
- 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 용기 벽이 내부 표면 및 외부 표면을 갖고, 그 외부 표면이 본질적으로 원통형 모양을 갖는 것을 특징으로 하는 용기.
- 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 용기가 원위 끝 부분이 천공가능한 밀봉을 포함하고 근위 끝 부분이 플런저를 포함하는 카트리지인 것을 특징으로 하는 용기.
- 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 중합체 벽 부분이 벽 면적의 적어도 30%, 바람직하게는 50%보다 많은, 더 바람직하게는 80%보다 많은 부분을 구성하는 것을 특징으로 하는 용기.
- 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 중합체 벽 부분이 37℃ 및 12%의 상대습도에서 3달간 저장 후 그 중합체 벽을 3mg/ml의 m-크레졸 수용액과 접촉시킴으로써 측정될 때 0.0072g/m2/24시간 미만의 m-크레졸 투과성을 갖고, 37℃ 및 12% 상대습도에서 3달간 저장 후 측정될 때 0.4g/m2/24시간 미만의 물 투과성을 갖는 것을 특징으로 하는 용기.
- 제 13 항에 있어서, 상기 중합체 벽 부분이 37℃ 및 12%의 상대습도에서 3달간 저장 후 그 중합체 벽을 3mg/ml의 m-크레졸 수용액과 접촉시킴으로써 측정될 때 0.0070g/m2/24시간 미만, 바람직하게는 0.0055g/m2/24시간 미만, 더 바람직하게는 0.0045g/m2/24시간 미만의 m-크레졸 투과성을 갖는 것을 특징으로 하는 용기.
- 제 13 항 또는 제 14 항에 있어서, 상기 중합체 벽 부분이 37℃ 및 12%의 상대습도에서 3달간 저장 후 측정될 때 0.35g/m2/24시간 미만, 바람직하게는 0.30g/m2/24시간 미만의 물 투과성을 갖는 것을 특징으로 하는 용기.
- 상기 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 중합체 벽 부분이 8℃ 및 13%의 상대습도에서 36달간의 저장 후 측정될 때 0.025g/m2/24시간 미만, 바람직하게는 0.021g/m2/24시간 미만의 물 투과성을 갖는 것을 특징으로 하는 용기.
- 하나 이상의 방부제를 포함하는 약제의 저장을 위한 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 따른 약제 용기의 용도.
- 제 17 항에 있어서, 상기 약제가 바람직하게는 약제 1ml 당 25 내지 600IU 의 인슐린, 0.1 내지 5mg의 페놀 및/또는 벤질 알코올 그리고 0.5 내지 5mg의 m-크레졸을 포함하는 수성 인슐린 용액 또는 인슐린 현탁액인 것을 특징으로 하는 용도.
- 제 17 항에 있어서, 상기 약제가 인간 성장 호르몬의 수성 용액 또는 현탁액인 것을 특징으로 하는 용도.
- 하나 이상의 활성 약제, 물 및 m-크레졸 및/또는 페놀 및/또는 벤질 알코올을 포함하는 액체 약제 용액으로 적어도 부분적으로 채워진 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 따른 약제 용기.
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