KR19990063080A - (r)-카르니틴의 제조에 유용한 (r)-3-히드록시-4-부티로락톤의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 (R)-3-히드록시-4-부티로락톤의 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 거울상 이성체(enantiomer)인 (S)-3-히드록시-4-부티로락톤으로부터 유기합성 및 산업공정에서 매우 유용하게 사용될 수 있는 (R)-3-히드록시-4-부티로락톤을 제조하는 방법에 관한 것이다.

Description

(Ｒ)-카르니틴의 제조에 유용한 (Ｒ)-3-히드록시-4-부티로락톤의 제조방법
본 발명은 (R)-3-히드록시-4-부티로락톤의 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 거울상 이성체(enantiomer)인 (S)-3-히드록시-4-부티로락톤으로부터 유기합성 및 산업공정에서 매우 유용하게 사용될 수 있는 (R)-3-히드록시-4-부티로락톤을 제조하는 방법에 관한 것이다.
(S)-3-히드록시-4-부티로락톤, 1(S)와 (R)-3-히드록시-4-부티로락톤, 1(R)은 모두 산업적 합성분야에서 유용하게 사용되는 키랄-중간체이다. 락톤 1(S)는 (S)-옥시라세탐, 5,6-디히드록시-3-케토헥사놀의 에스테르 및 멀티스트리아틴(multistriatine)과 같은 유사천연물질(natural-like substance)을 제조하는 데 사용된다. 이태리특허 제1,276,207호(시그마타우)에서는 (S)-카르니틴으로부터 상기 1(S)를 제조하는 방법이 개시되어 있는데, 상기 (S)-카르니틴은 (R)-카르니틴(다양한 치료제로서의 용도가 알려져 있음)의 제조과정에서 (R)-카르니틴과 동일한 몰비로 생성되는 값싼 물질이다. 실제로 현재까지 (R)-카르니틴의 제조방법은 상기 라세미-혼합물의 분리에 기초하고 있다. 또한, 유럽특허 제513,430호에서도 1(S)를 제조하는 방법이 개시되어 있으나, D-헥소오스(D-hexose)를 원료물질로 사용하고 있다.
또한, 락톤 1(R)은 β-락탐계 항생제, 항경련제(anticonvulsivant)인 가보브[GABOB, (R)-4-아미노-3-히드록시부티르산] 및 (R)-카르니틴을 합성하는데 사용된다. 상기 (R)-카르니틴은 상기 락톤 1(R)을 우선적으로 알킬-4-할로겐-3-히드록시부티레이트로 전환시키고[일본특허 평4-149,151호(1992)], 이를 다시 (R)-카르니틴으로 전환시킴으로써 제조할 수 있다[Zhou, B.; Gopalan, A.S.; Van Meddlesworth, F.; Shieh, W.R.; Sih, C.J.;J. Am. Chem. Soc., (1983) 105, 5925∼5926; Boots, S.G.; Boots, M.R.;J. Pharm. Science, (1975) 64, 1262∼1264].
그러나, 다양한 용도로 활용될 수 있는 상기 화합물의 중간체로서의 유용성에도 불구하고, 현재까지는 상기 화합물을 산업부문에서 대량으로 합성하기에 적합한 제조방법이 제시되지 않고 있다.
종래 기술인 L-아스코르브산으로부터의 합성 방법은 7-단계의 제조공정으로이루어지는 다단계 제조공정으로 수율이 29%에 불과하다[Tanaka, A; Yamashita, K,Synthesis, (1987) 570∼572]. 또다른 방법인 디메틸-(R)-말레이트로부터의 합성 방법은 제조공정중에 붕소-디메틸설파이트 착화합물 및 NaBH4와의 환원공정이 필요하나, 상기 환원공정을 대형화하는 것이 현실적으로 불가능하고, 또한 안정성과 환경적 측면에서도 심각한 문제점을 갖고 있어 산업 부문에의 적용이 곤란하다 [Saito, S; Hasegawa, T; Inaba, M; Nishida, R; Fujii, T; Nomizu, S; Moriwake, T,Chem, Lett., (1984) 1389∼1392].
따라서, (R)-3-히드록시-4-부티로락톤을 산업부문에서 대량으로 생산하기 위한 제조방법에서는 상기 종래기술의 심각한 단점인 다단계의 반응공정, 낮은 수율, 불만족스러운 광학적 순도, 고비용, 유해성 및/또는 오염성이 강한 화학물질의 사용 등의 문제를 반드시 극복해야만 한다.
본 발명은 종래기술[이태리특허 제1276207호]을 이용하여 (S)-카르니틴과 같은 값싼 물질로부터 간편하게 그리고 저렴한 비용으로 제조할 수 있는 (S)-3-히드록시-4-부티로락톤으로부터 거울상이성체인 (R)-3-히드록시-4-부티로락톤을 제조하는 방법과 상기 거울상 이성체를 활용한 (R)-카르니틴의 제조방법을 제공하는데 그 목적이 있다.
본 발명에 따른 (R)-3-히드록시-4-부티로락톤의 제조 과정을 구체적으로 도시화하면 다음 반응식 1과 같다.
상기 반응식 1에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따른 (R)-3-히드록시-4-부티로락톤의 제조 방법은
(1) (S)-3-히드록시-4-부티로락톤, 1(S)을 이탈기(-OR)가 포함된 (S)-3-아실옥시-4-부티로락톤, 2(S)으로 아실화하는 과정으로서,
상기 아실화 반응은 RY로 표시되는 아실 할로게나이드 및 R-O-R로 표시되는 무수물 중에서 선택된 아실화제(여기서 Y는 할로겐원자, 바람직하기로는 염소원자이고, R은 탄소원자수 1 ∼ 12의 알킬술포닐기, 아릴술포닐기, 포르밀기 및 트리플루오로아세틸기 중에서 선택됨)를 사용하고, t-아민을 포함하는 유기염기와 양성자성 유기용매하에서는 1(S)/아실화제/유기염기가 1/1/1 ∼ 1/5/5의 몰비를 이루도록하고 또는 염기성 용매하에서는 1(S)/아실화제가 1/1 ∼ 1/5 몰비를 이루도록하며, 10 ∼ 70℃ 반응온도에서 1 ∼ 24시간 동안 수행하며;
(2) 상기 2(S)를 수용액 조건에서 산성수지를 이용하여 1 ∼ 24시간 동안 반응시켜 (S)-3-아실옥시-4-히드록시부티르산, 3(S)으로 가수분해하는 과정;
(3) 상기 3(S)를 염기로 처리하여 (R)-3-히드록시메틸-3-프로피오락톤, 4(R)으로 전환하는 과정; 그리고
(4) 상기 4(R)을 염기조건에서 pH 3 ∼ 0으로 산성화거나 또는 직접 pH 3 ∼ 0의 산성조건으로하여 10 ∼ 100℃의 온도에서 1 ∼ 24시간 동안 처리하여 (R)-3-히드록시-4-부티로락톤, 1(R)로 전환하는 과정으로 구성된다.
상기 아실화과정 (1)에서의 아실화제로는 탄소원자수 1 ∼ 4의 알킬술포닐이 바람직하고, 상기 알킬술포닐로는 메실(mesyl)이 특히 바람직하다.
상기 유기염기는 피리딘, 트리메틸아민, 루티딘 및 피콜린 중에서 선택되어지는 것이 바람직하며, 상기 양성자성 유기용매는 아세토니트릴, 클로로포름 및 메틸렌클로라이드 중에서 선택되어지는 것이 바람직하다.
보다 바람직한 아실화반응은 1(S)/아실화제/유기염기의 몰비를 1/1.5/1.5로 하여 실온에서 5시간 동안 이루어진다.
상기 (2)과정의 산성수지로는 엠버라이트 아이알 120(AMBERLITE IR 120) 및 엠버리스트 15(AMBERLIST 15) 중에서 선택되어지는 강산성 수지가 바람직하다. 결과 물질인 (S)-3-아실옥시-4-히드록시부티르산의 분리공정은 필요가 없다.
3(S)를 염기로 처리하여 락톤, 4(R)로 전환하는 상기 (3)과정은 바람직하기로는 NaHCO3, Na2CO3, NaOH 중에서 선택되어지는 무기염기 또는 트리메틸아민, 피리딘 중에서 선택되어지는 유기염기를 이용하여 10 ∼ 80℃의 온도에서 이루어지는 것이다.
락톤, 4(R), 즉 (R)-3-히드록시메틸-3-프로피오락톤은 본 발명에 따른 신규 화합물이다.
상기 (4)과정 즉, 4(R)에서 목적물질인 1(R)로의 전환반응은 바람직하기로는 3N 수산화나트륨을 사용하여 실온에서 30 ∼ 60분 동안(바람직하기로는 45분 동안)알칼리 가수분해를 수행한 다음, 이어서 3N 염산(바람직하게는 2N 염산)으로 pH를 2로 조절하는 산성화를 수행하는 것이다.
이와 같은 본 발명을 실시예에 의거하여 상세히 설명하면 다음과 같은 바, 본 발명이 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1 : (S)-3-메실옥시-4-부티로락톤의 제조
(S)-3-히드록시-4-부티로락톤(8 g, 78.36 m㏖)과 무수피리딘(9.3 g, 117.54 m㏖)을 무수 CH2Cl2(400 ㎖)에 용해시킨 용액을 교반하면서 얼음조(ice-bath)에서 냉각시켰다. 메실클로라이드(13.464 g, 117.54 m㏖)를 상기 용액에 적가하고 5분간 실온에서 추가로 교반시킨 후, 5% 염산과 물로 세척하고 Na2SO4상에서 건조시켰다. 유기층 증발에 의하여 얻은 액체 잔류물에 이소프로필에테르를 침전과정이 완료될 때까지 가하고, 이때 얻어진 혼합물을 4℃의 온도로 밤새 유지시켰다. 반응용액중의 용매를 따라내어 얻은 잔류물을 진공하에서 건조시켜 (S)-3-메실옥시-4-부티로락톤 12.6 g(수율 89%)을 얻었다
TLC : 실리카겔, 용출액(에틸 아세테이트), Rf0.69
녹는점(m.p) : 81 ∼ 82 ℃(decomp.)
[α]D 20: - 61.8°(c = 0.6, CHCl3)
1H NMR(CDCl3, 25℃, 200㎒): δ5.4(m, 1H), 4.5(m, 2H), 3.1(s, 3H), 2.8(m, 2H);
C5H8O5S의 원소분석 :
계산값 C, 33.33; H, 4.47
측정값 C, 33.01; H, 4.21
실시예 2 : (R)-3-히드록시메틸-3-프로피오락톤의 제조
물(115 ㎖)과 (S)-3-메실옥시-4-부티로락톤(10.6 g, 58.83 m㏖)의 혼합물에 엠버라이트 알에이 120 수지(230 ㎖, 산형태로 활성화된 상태)를 가하였다. 얻어진 혼합물을 24시간 동안 실온에서 교반하고, 상기 수지는 550 ㎖의 물로 세척한 후 여과하여 제거하였다. 이 과정에서 얻어진 표본의 핵자기공명 분석결과, (S)-4-히드록시-3-메실옥시부티르산[1H NMR(D2O, 25℃, 200㎒): δ5.12(m, 1H), 3.88(dd, 1H), 3.75(dd, 1H), 3.20(s, 3H), 2.82(d, 2H)]이 존재함을 알 수 있었다. 여기에 탄산수소나트륨(3.953 g, 47.06 m㏖)을 가하고 상기 용액을 2시간 동안 교반시키면서 50℃의 온도까지 가열한 후, 진공하에서 물을 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 담그고, 고체는 여과하여 제거하고 유기용매는 증발시켰다. 상기 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트(6/4)의 용출액을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피법으로 분리시킴으로써 무색 오일형태의 (R)-3-히드록시메틸-3-프로피오락톤(3.31 g, 수율 55%)을 얻었다.
TLC : 실리카겔, 용출액(헥산/에틸 아세테이트, 6/4), Rf0.21
[α]D 20: - 28.8°(c = 0.95, CHCl3)
1H NMR(CDCl3, 25℃, 200㎒) : δ4.65(m, 1H), 4.10(dd, 1H), 3.80(dd, 1H), 3.45(d, 2H), 2.15(brs, 1H)
C4H6O3의 원소분석 :
계산값 C, 47.06; H, 5.92
측정값 C, 46.75; H, 5.97
실시예 3 : (R)-3-히드록시-4-부티로락톤의 제조
(R)-3-히드록시메틸-3-프로피오락톤(3.5 g, 34.28 m㏖)에 3N 수산화나트륨 용액 100 ㎖를 가하고, 상기 용액을 45분간 실온에서 교반시켰다. 상기 용액을 얼음 냉각조에서 냉각시키면서 3N 염산을 가하여 pH를 2로 조절하였다. 에틸 아세테이트에 잔류물을 투입하고, 이 과정에서 형성된 염화나트륨은 여과하여 버리고 유기용매는 진공상태에서 증발시켰다. 그 결과 (R)-3-히드록시-4-부티로락톤(3.4 g, 수율 97%)을 얻었다.
TLC : 실리카겔, 용출액(에틸 아세테이트), Rf0.63
[α]D 20: + 88.2°(c = 0.8, 메탄올)
1H NMR(CDCl3, 25℃, 200㎒): δ4.62(m, 1H), 4.40(dd, 1H), 4.28(dm, 1H), 3.50(brs, 1H), 2.73(dd, 1H), 2.45(dm, 1H);
C4H6O3의 원소분석 :
계산값 C, 47.06; H, 5.92
측정값 C, 46.88; H, 5.83
상기한 바와 같은 본 발명의 제조방법을 이용하여 얻은 (R)-카르니틴의 [α]D 20값은 공지방법[SYNLLET, (1977) 71∼74]에 개시되어 있는 (R)-카르니틴의 [α]D 20값과 동일하고, 이것은 본 발명이 종래기술의 단점을 극복한 새로운 제조방법이란 것을 입증하고 있다. 특히, 본 발명의 제조방법을 산업부문에 적용할 때에는 3단계 공정(상술한 바 있는 4단계 공정에서의 정제공정이 배제됨)만으로도 수행이 가능한 바, (2)과정에서 얻어지는 (S)-3-아실옥시-4-히드록시부티르산을 별도의 분리과정 없이 곧바로 (3)과정에 이용함으로써 (2)과정과 (3)과정은 실제로 한 개의 공정으로 간주할 수 있다.
또한, 본 발명에서 얻어지는 (R)-3-히드록시-4-부티로락톤은 매우 높은 광학적 순도를 갖고 있는데, 키랄-컬럼상의 가스크로마토그래피 분석 결과 광학적 순도가 98% 이상의 값을 나타내었다.
상술한 바와 같이 (R)-3-히드록시-4-부티로락톤은 여러 가지 중요한 활성물질을 합성하는 데 매우 유용하게 사용되며, 특히 상기 (R)-3-히드록시-4-부티로락톤은 (R)-카르니틴을 합성하는 데 있어 핵심적인 중간체이다.
본 발명에 포함되는 또다른 제조방법으로서, (S)-카르니틴으로부터 (R)-카르니틴을 제조하는 방법을 간략히 나타내면 다음 반응식 2와 같다.
상기 반응식 2에 따른 제조방법을 구체화하면,
(a) 공지의 방법으로 (S)-카르니틴 분자내염(inner salt), 5(S)를 (S)-3-히드록시-4-부티로락톤, 1(S)으로 전환하는 과정으로서, 상기한 전환반응은 (S)-카르니틴 분자내염(inner-salt)을 전환반응에 비활성인 용매에 녹인 용액을 100 ∼ 190℃의 온도에서 0.5 ∼ 5시간 동안 유지시킨 다음, 용매를 증발시켜 1(S)를 분리해내며;
(b) 상기 1(S)를 (R)-3-히드록시-4-부티로락톤, 1(R)로 전환하는 과정; 그리고
(c) 공지의 방법으로 1(R)을 (R)-카르니틴 분자내염(inner-salt), 5(R)로 전환하는 과정으로 이루어지고,
상기 (b)과정은 상기한 바와 같은 본 발명의 제조방법에 따라 진행된다.
이상에서 설명한 바와 같이, 본 발명에 따른 (R)-3-히드록시-4-부티로락톤의 제조방법은 종래 기술의 단점인 다단계의 반응공정, 낮은 수율, 불만족스러운 광학적순도, 고비용, 유해하며 오염성이 강한 화학물질의 사용 등의 문제점을 해결함으로써 산업적으로 매우 유용하다.

Claims (14)

  1. (1) (S)-3-히드록시-4-부티로락톤, 1(S)을 이탈기(-OR)가 포함된 (S)-3-아실옥시-4-부티로락톤, 2(S)으로 아실화하는 과정으로서,
    상기 아실화 반응은 RY로 표시되는 아실 할로게나이드 및 R-O-R로 표시되는 무수물 중에서 선택된 아실화제(여기서 Y는 할로겐원자, 바람직하기로는 염소원자이고, R은 탄소원자수 1 ∼ 12의 알킬술포닐기, 아릴술포닐기, 포르밀기 및 트리플루오로아세틸기 중에서 선택됨)를 사용하고, t-아민을 포함하는 유기염기와 양성자성 유기용매하에서는 1(S)/아실화제/유기염기가 1/1/1 ∼ 1/5/5의 몰비를 이루도록하고 또는 염기성 용매하에서는 1(S)/아실화제가 1/1 ∼ 1/5 몰비를 이루도록하며, 10 ∼ 70℃ 반응온도에서 1 ∼ 24시간 동안 수행하며;
    (2) 상기 2(S)를 수용액 조건에서 산성수지를 이용하여 1 ∼ 24시간 동안 반응시켜 (S)-3-아실옥시-4-히드록시부티르산, 3(S)으로 가수분해하는 과정;
    (3) 상기 3(S)를 염기로 처리하여 (R)-3-히드록시메틸-3-프로피오락톤, 4(R)으로 전환하는 과정; 그리고
    (4) 상기 4(R)을 염기조건에서 pH 3 ∼ 0으로 산성화거나 또는 직접 pH 3 ∼ 0의 산성조건으로하여 10 ∼ 100℃의 온도에서 1 ∼ 24시간 동안 처리하여 (R)-3-히드록시-4-부티로락톤, 1(R)로 전환하는 과정
    으로 구성되는 것을 특징으로 하는 (R)-3-히드록시-4-부티로락톤의 제조방법.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 알킬술포닐기는 탄소원자수가 1 ∼ 4인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  3. 제 2 항에 있어서, 상기 알킬술포닐기가 메실(mesyl)기인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 (1)과정에서의 상기 유기염기는 피리딘, 트리메틸아민, 루티딘 및 피콜린 중에서 선택되고, 상기 양성자성 유기용매는 아세토니트릴, 클로로포름 및 메틸렌클로라이드 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  5. 제 1 항에 있어서, 상기 아실화반응은 1(S)/아실화제/유기염기의 몰비를 1/1.5/1.5로 하여 실온에서 5시간 동안 수행하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  6. 제 1 항에 있어서, 상기 (2)과정에서의 산성수지는 엠버라이트 아이알 120(AMBERLITE IR 120) 및 엠버리스트 15(AMBERLIST 15) 중에서 선택되는 강산성 수지인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  7. 제 1 항에 있어서, 상기 3(S)의 염기처리는 NaHCO3, Na2CO3및 NaOH 중에서 선택되어지는 무기염기 또는 트리메틸아민과 피리딘 중에서 선택되어지는 유기염기를 사용하여 10 ∼ 80℃의 온도로 수행하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  8. 제 1 항에 있어서, 상기 (4)과정에서 4(R)을 1(R)로 전환하는 반응은 10 ∼ 100℃의 온도에서 수산화나트륨을 사용하는 알칼리 가수분해를 0.5 ∼ 24시간 동안 수행하고 이어서 산성화를 수행하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  9. 제 8 항에 있어서, 상기 (4)과정에서의 전환반응은 실온에서 3N 수산화나트륨을 사용하여 30 ∼ 60분 동안(바람직하기로는 45분간) 알칼리 가수분해를 수행하고 이어서 3N 염산으로 pH를 2로 조절하는 산성화를 수행하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  10. 제 1 항에 있어서, 상기 4(R)을 1(R)로의 전환반응은 10 ∼ 100℃의 온도에서 염산을 사용하는 산 가수분해를 1 ∼ 24시간 동안 수행하는 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 제 10 항에 있어서, 상기 (4)과정에서의 전환반응은 50℃의 온도에서 2N 염산으로 pH를 2로 조절하는 산성화를 1 ∼ 3시간 동안(바람직하기로는 2시간) 수행하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  12. (R)-3-히드록시메틸-3-프로피오락톤.
  13. (a) 공지의 방법으로 (S)-카르니틴 분자내염(inner salt), 5(S)를 (S)-3-히드록시-4-부티로락톤, 1(S)으로 전환하는 과정;
    (b) 상기 1(S)를 (R)-3-히드록시-4-부티로락톤, 1(R)로 전환하는 과정; 그리고
    (c) 공지의 방법으로 1(R)을 (R)-카르니틴 분자내염(inner-salt), 5(R)로 전환하는 과정으로 이루어지고,
    상기 (b)과정은 청구항 1 ∼ 9의 제조방법에 따라 진행되는 것을 특징으로 하는 (S)-카르니틴으로부터 (R)-카르니틴의 제조방법.
  14. 제 13 항에 있어서, 상기 (a)과정에서의 5(S)를 1(S)로의 전환반응은 (S)-카르니틴 분자내염(inner-salt)과 전환반응에 비활성인 용매로 이루어지는 용액을 100 ∼ 190℃의 온도에서 0.5 ∼ 5시간 동안 유지시킨 다음, 용매를 증발시켜 1(S)를 분리해내는 것을 특징으로 하는 제조방법.
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