TW454003B

TW454003B - Process for producing (R)-3-hydroxy-4-butyrolactone useful for preparing (R)-carnitine

Info

Publication number: TW454003B
Application number: TW087119753A
Authority: TW
Inventors: Giannessi Fabio; Tinti Maria Ornella; De Angelis Francesco
Original assignee: Sigma Tau Ind Farmaceuti
Priority date: 1997-12-16
Filing date: 1998-11-27
Publication date: 2001-09-11
Also published as: KR100516475B1; CA2256033A1; US6127552A; EP0924206B1; DE69812858D1; PT924206E; DE69812858T2; IT1297120B1; HK1021975A1; ZA9811493B; ES2195259T3; DK0924206T3; ATE236144T1; JPH11236382A; KR19990063080A; ITRM970780A1; EP0924206A1

Description

454 003 A7 B7 'Κ.-:,··ΓΨ ^τ卩-1¾¾M- 五、發明説明（」）本發明係關於由其對映體（s ) — 3 —羥基_4 —丁內酯製備（R) - 3-羥基—4- 丁內酯的方法。（S ) —3 —羥k— 4 — 丁內酯，1 (S)，及（R) —3 —羥基一 4— 丁內酯，1 (R)，兩者均爲多種工業合成上有用的易變掌形中間體。例如，內酯1 ( S )係用來製備（ S )—氧代消旋物（racetani ) ，5，6 -二羥基3 —酮已醇及同性質物質，例如多條紋物（m u 11 i s t r i a t i n e ) IT 01276207( Sigma-T'au )中揭示由（S )-肉毒鹼製備1 ( S )的方法。（s ) —肉毒鹼爲在製備（ R )-肉毒鹼（其已知有許多治療用途）時以相對於（R )-肉毒鹼之等莫耳數含量形成的一個廉價廢棄化合物。實際上’該製法現今係藉著消旋混合物的解析來製備（R )一肉毒鹼而廣泛的被利用。而EP 5 1 3 ，430中亦揭示由D -己糖來源製備1 ( s )。內酯1 (R)可用來合成/3 —內醯胺抗生素，其爲已知之抗癲癎劑GABOB 〔（R) — 4 —胺基一3 —羥基丁酸〕及（R)—肉毒鹼。爲了進行（R) —肉毒鹼之合成，首先將內酯1 ( R )轉化爲烷基—4 —鹵素—3 —羥基丁酸鹽（如揭示於：TP 0414 9 151)，然後將其轉化成（R )—肉毒鹼（參見，例如Zhou, B.; Gopalan, A.S.; Van Meddles worth, F.; Shieh, W.R.; Sih, C.J., J. Am. Chem. Soc. 1 983, 1 05, 5925 -5926; Boots, S.G; Boots, M.R.; J. Pharm. Science,1975，64，1262-1264 ) 0 雖然其具有作爲易變中間體的用途，至今仍未提出有本紙張尺度递州中國囤家棍;;；1((、5)八4规格（2丨(^ 297公漦） -*s (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

-4 - Α7 Β7 五、發明説明（2 ) 可進行工業規模合成之令人滿意的適當製法。由L -抗壞血酸起始的合成法爲七步驟製法且其產量 (請先間讀背而之注意事項再填寫本頁) 只有 2 9 % ( Tanaka，A·; Yamashita, K，合成，1 9 8 7 ’5 7 0 — 5 7 2 )，而'由.二甲基一（R)—蘋果酸鹽起始的合成法則需要甲硼烷-二甲基硫化物絡合物及 N a B H4的麻煩還原反應。該還原反應實際上以工業規模言屬不可行且造成嚴重的安全及污染問題（Saito，S.; Hasegawa, T.; Inaba, Μ.; Nishida, R.; Fuj ii, T.; Nomizu, S·; Moriwake，T·，Chem. Lett.，19.84，1389-1.392.)。因此，擁有一種工業上可行的方法來製備（R ) _ 3 -羥基-4 - 丁內酯相當有利，該方法不會出現如已知方法中的多種嚴重缺點：複雜的步驟，低產量，不滿意的光學純度，費用昂貴，危險及/或污染的反應物。本發明之目的在於提供一種製法，其亦呈現最終產物之對映體，亦即（S) — 3 -羥基—4 一丁內酯’作爲起始物質之有效用途，誠如前所述，其可如 I 丁〇 1 27 6 20 7中揭示之製法輕易且便宜的由廢棄物質，如（S )—肉毒鹼得到。本發明之製法係顯示於下列反應圖示中： I ； Λ fi 印本紙诔尺度蝻川中阀囤家你卒+( (’NS ) Λ4規格（210X 297公兼） 454003 A7 B7 五、發明説明（3 Η〇·

OR 〇 1(S) 0步驟（1) 〇 2(S) 〇步驟（2 ) HO^^^^COOH5r 3(S)步驟（3 )

Ο 步驟（4 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂

I η. JI. 消费合 ft 社印

本纸張尺度適川中國國家標肀（（'NS ) Λ4规格（210X 297公漦） -6- A7 B7 454 003 五、發明説明（4 ) 參考前述反應圖示，本發明之製法包含下列步驟： (1)將（S) -3 -羥基—4 — 丁內酯，1 (S) ，醯 (銷先間讀背而之注意事項再填寫本頁) 化成（S1)— 3 —醯氧基一4_ 丁內酯，2(S)，其中 — OR爲一游離基，其中R選自具1 — 1 2個碳原子的烷基磺醯基，芳基磺醯基，甲醯基及三氟乙醯基，其係將 1 (S)與選自醯基鹵化物RY及酐R_〇 — R之醯化劑進行反應，其中Y爲鹵素，宜爲氯，且R定義如前，選擇地在包含叔胺之有機鹼存在下，於一對質子有惰性之有機溶劑中，其1 ( S ):醯化劑：有機鹼之莫耳比率爲1 : 1 : 1至1 : 5 : 5，或於一鹼性溶劑中，其1 ( S ): 醯化劑之莫耳比率爲1 ·· 1至1 : 5 ，在1 0 — 7 0 t進行1 一 2 4小時。 (2 )將2 ( S )在一含水環境中用酸性樹脂水解 1 一 2 4小時，如此得到（S ) — 3 -醯氧基—4 _羥基丁酸 ’ 3 ( S ); (3 )將3 ( S )用一鹼處理而轉化成（R ) - 3 -羥基甲基—3 —丙內酯4 ( R );及 (4 )將4 ( R )於一鹼性環境中轉化成（R ) — 3 —羥基一4 — 丁內酯1 (R)，且然後酸化到pH=3 - ◦， .少' 樣：? Λ il J ;i!i f: A fi 或直接於pH=3 — 0之酸性環境中轉化，反應於1 0-

I 1 0 0 °C時進行1 一 2 4小時。於步驟（1 )之醯化反應中，醯化劑宜爲具1 一 4個碳原子的烷基磺醯。甲磺醯爲特佳之烷基磺醯。該有機鹼宜爲選自吡啶，三甲基胺，二甲基吡啶及皮 4 54 003 A7 B7 五、發明説明（5 ) 考啉且該對質子有情性之溶劑選自乙腈，氯仿及二氯甲烷〇根據te佳的體系，該醯化反應係在1 ( s ):醯化劑 :有機鹼之莫耳比率爲1 : 1 . 5 : 1 . 5 ，於室溫下進行5小時。於步驟（2 )中，該酸性樹脂宜爲選自AMBERLITE IR 120及AMBERLIST 15之強酸性樹脂。離析所得到的（S )—3 -醯氧基一 4 —羥基丁酸並非必要。於步驟（3 )中，3 ( S )係於1 0 — 8 0 °C轉化爲內酯4 (R)，處理3 (S)過程中的鹼宜爲選自 NaHC〇3，Na2.C〇3及NaOH的無機鹼，或爲選自三甲基胺及吡啶的有機鹼。該內酯4(R) ，（R)— 3_羥基甲基一 3 —丙內酯是新穎的化合物。於步驟（4)中，4 (R)轉化爲最終內酯1 (R) 的反應適宜在室溫時用3 N之N a Ο Η進行鹼性水解3 0 —6 0分鐘，宜爲4 5分鐘，且隨即用3Ν之HC 1酸化至ρΗ=2或較佳用2Ν之HC1酸化。根據本發明之製備（R ) - 3 -羥基一 4 一丁內酯 1 ( S )的方法係闡明於下列並非用來設限的實施例中。

V 實施例 . (a ) (S) — 3 —甲碏醯氧基一4 一丁內酯之製備將含（S) —3 -淫基-4—丁內酯（8克；本紙張尺度诚川中岡闽家;CNS ) Λ4規格_( 2丨0X 297公釐） *-=9 (請先間讀背而之注意事項再填-κ?本頁)

-8- A7 B7 4 54 〇〇3 五、發明説明（6 ) 78 · 36毫莫耳）及無水吡啶（9 . 3克； 1 1 7 · 54毫莫耳）於無水CH2C 12 (400毫升）且持續攪蜂之溶液於一冰浴中冷卻）。將甲磺醯氯（13 · 464克；1 17 _ 54毫莫耳 )逐滴加到溶液中。當添加停止時，將該溶液於室溫持續攪拌5小時且然後用5 % H C 1 ’ Η 2 0淸洗並於 N a 2 S 0 4上乾燥。蒸發有機相可得到液體殘質，加入異丙基醚直到完全沈澱並將獲得的混合物置於4 °C中過夜。將藉傾析法獲得的殘質於真空中乾燥’得到1 2 . 6克標的化合物（89%) ;TLC:矽膠’洗提液：

EtOAc · 69 ;熔點= 8.1 — 82°C (分解）。 _ 〔β〕g〇 = _ 6 1 . 8 ° ( c = ◦ . 6，C H C 1 3 ); 1 η NMR (CDC la 1 25 °C 1 200 MHz) δ 5.4(m’lH)，4.5(m’2H) ’ 3.1(s，3H)，2.8(m，2H); c , Η，N之値c 5 H 8〇5 S之計算値：c ，3 3 . 3 3 ;H，4 . 4 7 ; 實測値：C，33.01;H’4.21。 (b ) ( R 3 —經棊甲基—3 一两^ 備將2 3 〇毫升AMBERLITE RA丨20樹脂（於酸型式活化）加到一含（S) 一 3 —甲磺醯氧基一4 一丁內酯（ .工〇 . 6克；5 8 . 8 3毫莫耳）於Η 2 0 ( χ 1 5毫升） rNS} Λ4心（训x 297公梦-)"""""~~~~~'~~；- (諳先閱讀背而之注意事項再填寫本頁)

4 54 0 03 Α7Β7 五、發明説明 7 的混合物中。將得到的混合物於室溫持續攪拌2 4小時（ Shaker )並用5 5 0毫升Η 2〇淸洗而將樹脂過濾出來。此時t樣品的N M R顯示（S ) - 4 一羥基—3 —甲磺醯氧基丁酸的存在OH NMR (D2〇，2 5°C， 2 0 0 MHz) 5 5 . 1 2 ( m - 1 Η ) -3.88( d d ’ 1 H )，3 . 75 (dd，1H)，3 - 2 0 ( s ’3H)，2.82(d，2H))。於添加NaHC〇3(3·953克；47.06毫莫耳）後，將溶液於5 0 °C攪拌2小時且然後於真空中將水份蒸發出來。將殘質用E t OA c提取，將固體過濾出來並將有機溶劑蒸發掉。將殘質用閃蒸色層分離法於矽膠上用己烷—E t 0 A c 6 : 4作爲洗提液予以純北，得到 3 . 3 1克（R) - 3 —遷基甲基一 3_丙內醋之無色油 (5 5%) ; TLC:矽膠’洗提液=己烷—E t OAc 6 : 4，R f = 0 · 2 1 ; 〔α〕含0=— 28 . 8.° (c^O . 95，CHC 1.3); (請先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) 、1Τ .¾.

I ί\ 社印 1 H NMR (CDCls; 25 °C - 200MHz) δ 4.65 (m，lH) ，4.1〇 (dd，lH)， 3 . 8〇 (dd，1H) ’ 3 . 45 (d，2H)， 2 · 15 (brs >1H) ； . C ’ Η，N 之値 C 4 H 6 0 3 之計算値：c，4 7 · 0 6 H ' 5 . 9 2 ；實測値：C，4 6 . 7 5 ; H，5 . 9 7。本紙张凡度均;+闽拽家榀嘹（+(，NS ) Λ4规格(210X297/^ -10- Α7 Β7 五、發明説明（8 ) (c ) ( R) — 3 —羥基一4 _ 丁內酯之製備 (誚先間讀背而之注意事項再填寫本頁) 將1 0 0毫升3 N之N a Ο Η加到（R ) — 3 -羥基甲基一 3L丙內酯（3 . 5克；34 . 28毫莫耳）中並將產生的溶液於室溫時攪拌4 5小時。將3 N之H C 1加到用冰浴冷卻的溶液中使達到ρ Η = 2。將殘質用. E t 0 A c提取，過濾出生成的N a C 1並將有機溶劑於真空中蒸發移除。得到3 . 4克（9 7 % )標的化合物。 TLC :矽膠，洗提液=E tOAc，Rf=0 . 63 ; 〔α〕尸=+ 88.2° (c = 〇.8，MeOH)； 1 H NMR (CDCl3，25r，200MHz) 5 4 6 2 ( m，1 H )，4 . 4 0 ( d d，i H )， 4.28(dm，lH) ，3.50(brs，lH)， 2.73(dd'，lH) ，2.45(dm，lH); C，Η，N之値C 4 H 6〇3之計算値：C ，4 7 . 0 6 ; H，5 · 9 2 ; 實測値：C，4 6 · 8 8 ; H，5 · 8 3。

〔a〕g。與 SYNLETT，1 977’ 71 — 7 4 中揭示之（R )-肉毒驗所得到之樣品的數値相同。每一個有機合成界的專家都可顯而易知本發明之方法克服了已知方法的缺點。特別是本案製法即使是以工業規

V 模進行亦僅包含三個步驟（爲了淸楚之故，前文係用四個步驟製法說明），因爲步驟（2 )中得到的（S ) - 3 — 醯氧基- 4 -羥基丁酸並不需分離而可如步驟（3 )中所示被處理。因此，事實上以操作觀點言，步驟（2 )及（本纸張尺度读川中闽丨餐家捃呤（（'NS ) Λ4«ΰέ- ( 210X297公釐) ~ -11 - 五、發明説明（ A7 B7 3 )可視爲單一步驟。本案製法所得到的（R ) - 3 _羥基一4 一丁內酯具有非常高&光學純度。確實的，於掌形管柱上評估的對映過量（e e )氣體色層分析>9 8%。正如前所述，（R)— 3 —羥基一 4 — 丁內酯可用來合成重要的活性成份。例如，它爲（R ) —肉毒驗製備方法中的關鍵中間體。這個由（S) —肉毒鹼製備（R)—肉毒鹼的方法係顯示於下列反應圖示中： (S) —肉毒鹼 5(S)

hoa 其包含下列步驟： (a)將（S) —肉毒鹼內鹽，5 (S

ο 1(R) ο R-肉毒驗 5(R) S ) - 3 —羥基—4 一丁內酯

S )’轉化爲（其係在一對轉化反應具惰性的溶劑中製備一（s ) —肉毒鹼內鹽溶液，將如此製得之溶液於1 0 0 — 1 9 0 °C保持0 . 5 — 5小時，並藉蒸發溶劑而分離出 S ) 卑 A !1 .1 消 f： A fi (b )將1 ( s )轉化爲（R ) _ 3 _羥基—4 — 丁酯1 ( R );及 (c )將1 ( R )藉已知方法轉化爲（R )—肉毒鹼內鹽，5 ( R ):其特點在於步驟（b )之轉化反應係依本發明之方法進行。本紙张尺度珀川中困囤家枕4l ( (、NS > Λ4规格（210Χ297公漦） (諸先閱讀背而之注t事項再填寫本頁)

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Claims

4 54 〇03 公本I \ 六、申請專利範圍附件第87 1 1 975 3號專利申請案 .中文申請專利範圍修正本干.月~~εΓ 補充民國90年1月修正種依下列反應圖示製備（R) - 3 —羥基一 4 丁內酯的方法： ΗΟ 1(S) 2(S) .HCT 丫 COOH 0ft 3(S) o 4 (ft) (1 )將（s ) - 3 —羥基—4 — 丁內酯，1 ( 醯化成（S) — 3 -醯氧基一4 一丁內酯，2 (S HO,'i>〇 CM S 其中一 OR爲一游離基，其中R選自具1 — 1 2個碳原子其係 )與選自醯基鹵化物RY及酐R — 0 — R (其中經濟部智慧財產局員工消費合作社印製的烷基磺將1 ( S Y爲鹵素所組成之 1 ( S ) 莫耳比率 :1至1 2 4小時 1 醯基，芳基磺醯基，甲醯基及三氟乙醯基，且R定義如前）之醯化劑，選擇性地在由叔胺有機鹼存在下，於一非質子性之有機溶劑中，以 ':醯化劑：有機鹼爲1 : 1 : 1至1 : 5 : 5之，或於一鹼性溶液中，以1 ( S ):醯化劑爲1 :5之莫耳比率，在1 0 — 7 0°C進行反應1 一 (2 )將2 ( S )在一含水環境中用酸性樹脂水解 4小時，如此得到（S 3 -釀氣.基—4 —經基 ---------β------訂------Φ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ，丁酸，3 ( S ); 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） A8 B8 C8 D8 4 54 〇〇§ 六、申請專利範圍 (3)將3 (S)用一鹼處理而轉化成（r) —3 — 羥基甲基~3 —丙內酯4 (R);及 (4 )將4 ( R )於一鹼性環境中轉化成（r ) 一 3 一經基—4 — 丁內酯1 (r)，然後酸化到pH =3 - 〇 ’或直接於pH = 3 - 0之酸性環境中轉化，反應於1 〇一 1 0 0 °C時進行；[_ 2 4小時。 2 .如申請專利範圍第丨項的方法，其中烷磺醯具有 1 — 4個碳原子。 3 ·如申請專利範圍第2項的方法，其中烷磺醯爲甲擴醯。 4 .如申請專利範圍第1項的方法，其中步驟（1 ) 之有機鹼係選自吡啶，三甲基胺，二甲基吡啶，及皮考啉 ’且有機非質子性溶劑係選自乙腈，氯仿及二氯甲烷。 5 如申準專利範圍第1項的方法，其中γ爲氯。 6 .如申請專利範圍第i項的方法，其中醯化反應係以1 ( S ):醯化劑：有機鹼爲1 ·· 1 . 5 : 1 · 5之莫耳比例’於室溫時進行5小時。 7 .如申請專利範圍第1項的方法，其中步驟（2 ) 之酸性樹脂爲選自AMBERLITE IR 120及AMBERLIST 15的強酸性樹脂。 8 .如申請專利範圍第1項的方法，其中3 ( S )用鹼處理之步驟係用選自NaHC〇3，Na2C〇3及 N a OH之無機鹼或選自三甲基胺及吡啶之有機鹼，在 1 0 — 8 0 °C時進行。本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填t本頁) -裝. .1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -2- Α8 Β8 C8 D8 六、申請專利範圍 9 .如申請專利範圍第1項的方法，其中步驟（4 ) 將4 (R)轉化爲1(R)之反應係用Na〇H&10— 1 0 0 °C予以鹼性水解〇 . 5 — 2 4小時且隨即酸化而進行。 10·如申請專利範圍第9項的方法，其中步驟（4 )之轉化反應係用3 N之N a〇Η於室溫予以鹼性水解 30 — 60分鐘，宜爲45分鐘，且隨即用3Ν之HC 1 酸化至ρΗ=2而進行。 1 1 .如申請專利範圍第1項的方法，其中4 ( R ) 轉化爲1 ( R )之反應係藉著H C 1於1 〇 - 1 0 0 °c之酸性水解1 一 2 4小時而進行。 1 2 .如申請專利範圍第1 1項的方法’其中步驟（ 4 )之轉化反應係用2 N之H C 1於5 0 時予以酸化1 —3小時，宜爲2小時至p Η爲2而進行。 13. (R)— 3 —羥基甲基一3 —丙內酯° 1 4 . 一種依下列反應圖示所示由（S ) 一肉毒驗製備（R )肉毒鹼的方法： I n n n n n m I f. /!', (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -0· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (S) —肉毒驗 5(S)

1(S) 其包含下列步驟：將（S ) —肉毒鹼內鹽 S 法轉化爲（s) — 3 —羥基-4 一丁內酯’ R-肉毒鹼 5(R) 用已知方 S 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -3 - 六、申請專利範圍 Α8 Β8 C8 D8 4 I 基羥 iH7 I 3 - \ly R Γ\ 爲化轉 \)/ 5 /ί\ IX 將 \ly b R /IV 爲化轉法方知已藉 R 及C .’ 1 >將 R ) /l\ C 鹼毒肉第圍範利專請串如係應反化轉之 ) 0 b行 ; ( 進 }驟法 R步製彳於之 5 在項，點 ο 鹽特 1 內其 I {轉如驟對將步種，中！液其用溶 , 括鹽法包內方應鹼的反毒項之肉 4 ) | -—Is ΛΙκ 第 c s 圍 1 c 範爲備利化製專轉劑請}溶申 S 的如C性 .5 惰 5 由具 1 中應 )反 a 化 ο ο 出離分 I 而於劑液溶溶發之蒸得著製藉 II /E IX 9 存保時小 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製適度張一紙準標家公 97 2 4 54 〇03 公本I \ 六、申請專利範圍附件第87 1 1 975 3號專利申請案 .中文申請專利範圍修正本干.月~~εΓ 補充民國90年1月修正種依下列反應圖示製備（R) - 3 —羥基一 4 丁內酯的方法： ΗΟ 1(S) 2(S) .HCT 丫 COOH 0ft 3(S) o 4 (ft) (1 )將（s ) - 3 —羥基—4 — 丁內酯，1 ( 醯化成（S) — 3 -醯氧基一4 一丁內酯，2 (S HO,'i>〇 CM S 其中一 OR爲一游離基，其中R選自具1 — 1 2個碳原子其係 )與選自醯基鹵化物RY及酐R — 0 — R (其中經濟部智慧財產局員工消費合作社印製的烷基磺將1 ( S Y爲鹵素所組成之 1 ( S ) 莫耳比率 :1至1 2 4小時 1 醯基，芳基磺醯基，甲醯基及三氟乙醯基，且R定義如前）之醯化劑，選擇性地在由叔胺有機鹼存在下，於一非質子性之有機溶劑中，以 ':醯化劑：有機鹼爲1 : 1 : 1至1 : 5 : 5之，或於一鹼性溶液中，以1 ( S ):醯化劑爲1 :5之莫耳比率，在1 0 — 7 0°C進行反應1 一 (2 )將2 ( S )在一含水環境中用酸性樹脂水解 4小時，如此得到（S 3 -釀氣.基—4 —經基 ---------β------訂------Φ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ，丁酸，3 ( S ); 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）