ITRM970780A1 - Procedimento per la produzione di (r)-3-idrossi-4-butirrolattone utile nella preparazione della (r)-carnitina - Google Patents
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Description
La presente invenzione riguarda un procedimento per la produzione del (R)-3-idrossi-4-butirrolattone a partire dal suo enantiomero (S)-3-idrossi-4-butirrolattone.
Sia r(S)-3-idrossi-4-butirrolattone 1(S) che l’(R)-3-idrossi-4-butirrolattone 1 (R) sono versatili intermedi chirali utilizzati in diverse sintesi industriali. Il lattone 1(S) è ad esempio utilizzato nella preparazione deH’(S)-oxiracetam, di esteri dell’acido 5,6-idrossi-3-cheto-esanolo e di composti simili a sostanze naturali, quali la multistriatina. Il br. IT 01276207 (Sigma-Tau) descrive un procedimento per la produzione di 1(S) dalla (S)-camitina, un composto di scarto a basso costo che si forma nella preparazione della (R)-camitina (di cui sono note varie utilizzazioni terapeutiche) in quantità equimolare rispetto alla (R)-camitina. Infatti, i procedimenti tuttora più usati per la preparazione della (R)-camitina si basano sulla risoluzione di miscele racemiche. Anche il br. EP 513,430 descrive un procedimento per la preparazione di 1 (S) a partire tuttavia da una fonte di D-esosi.
Il lattone 1(R) può venir impiegato nella sintesi di antibiotici βlattamici, del noto anticonvulsivante GABOB (acido (R)-4-ammino-3-idrossibutirrico) e nella sintesi della (R)-camitina. Per realizzare quest’ultima sintesi, il lattone 1(R) viene prima convertito in un 4-alogeno-3-idrossibutirrato di alchile (come ad esempio descritto in JP 04149151) e questo in (R)-camitina (si vedano, ad esempio Zhou, B.; Gopalan, A.S.; Van Middlesworth, F.; Shieh, W. R.; Sih, C.J., J . Am. Chem. Soc. 1983, 105, 5925-5926; Boots, S.G.; Boots, M.R., J. Pharm. Science, 1975, 64, 1262-1264).
Nonostante la sua utilità quale versatile intermedio, fino ad oggi non sono stati messi a punto dei procedimenti soddisfacenti che ne consentano la sintesi su scala industriale.
La sintesi a partire dall’acido L-ascorbico che richiede ben sette passaggi, offre una resa del solo 29% (Tanaka, A.; Yamashita, K., Synthesis , 1987, 570-572), mentre quella da dimetil-(R)-malato richiede una disagevole riduzione, praticamente inattuabile su scala industriale, con il complesso borano-dimetilsolfuro e NaBH4 che comporta problemi di sicurezza ed inquinamento (Saito, S.; Hasegawa,T.; Inaba, M.; Nishida, R.; Fujii, T.; Nomizu, S.; Moriwake, T., Chem. Leti ., 1984, 1389-1392).
Risulterebbe pertanto vantaggioso disporre di un procedimento per la produzione del (R)-3-idrossi-4-butìrrolattone, attuabile su scala industriale, che non presenti i numerosi, gravi inconvenienti dei metodi noti: numero elevato di passaggi, basse rese, insoddisfacente purezza ottica, uso di reagenti costosi, pericolosi e/o inquinanti.
Scopo della presente invenzione è fornire un siffatto procedimento che presenta l’ulteriore vantaggio di utilizzare quale prodotto di partenza l’enantiomero del composto desiderato, l’(S)-3-idrossi-4-butirrolattone, che, come già precedentemente menzionato, si ottiene agevolmente ed a basso costo, utilizzando il procedimento descritto nel br. IT 01276207, da un prodotto di scarto quale la (S)-camitina.
Il procedimento della presente invenzione è rappresentato del seguente schema di reazione:
Con riferimento al precedente schema di reazione, il procedimento dell’ invenzione comprede gli stadi di:
(1) acilare (S)-3-idrossi-4-butirrolattone 1(S) a (S)-3-acilossi-4-butirrolattone 2(S) in cui -OR è un gruppo uscente il cui R è un gruppo scelto fra alchilsolfonile a 1-12 atomi di carbonio, arilsolfonile, formile e trifuoroacetile, facendo reagire 1(S) con un agente acilante scelto fra un alogenuro di acile RY e un’anidride R-O-R in cui Y è alogeno, preferibilmente cloro, e R ha il significato precedentemente menzionato, in presenza o meno di una base organica costituita da un’ammina terziaria in uh solvente organico aprotico, in rapporto molare l(S):agente acilante:base organica da 1:1:1 a 1:5:5, oppure in un solvente basico in rapporto molare l(S):agente acilante da 1:1 a 1:5, a 10-70°C, per 1-24 ore; (2) idrolizzare 2(S) in ambiente acquoso con una resina acida, per 1-24 ore ottenendo l’acido 3-acilossi-4-idrossibutirrico 3(S);
(3) convertire 3(S) in (R)-3-idrossimetil-3-propiolattone 4(R) per trattamento di 3(S) con una base; e
(4) convertire 4(R) in (R)-3-idrossi-4-butirrolattone 1(R) in ambiente basico e successiva acidificazione a pH 3-0, oppure direttamente in ambiente acido a pH 3-0, a 10-100°C per 1-24 ore.
Per quanto riguarda lo stadio (1) di acilazione, l’agente acilante è preferibilmente un alchilsolfonile a 1-4 atomi di carbonio. Il mesile è l’alchilsolfonile particolarmente preferito.
La base organica è preferibilmente scelta fra piridina, trimetilammina, lutidina e picolina, mentre il solvente organico aprotico è scelto fra acetonitrile, cloroformio e cloruro di metilene. Secondo il modo preferito di condurre radiazione si opera con rapporto molare 1 (S): agente acilante:base organica di 1:1. 5: 1.5, la temperatura di reazione è quella ambiente e il tempo di reazione è di 5 ore.
Nello stadio (2), la resina acida è preferibilmente una resina acida forte scelta fra AMBERLITE IR 120 e AMBERLYST 15. Non è necessario isolare il risultante acido (S)-3-acilossi-4-idrossibutirrico 3(S).
Nello stadio (3) di conversione di 3(S) nel lattone 4(R), il trattamento di 3(S) con una base avviene preferibilmente con una base inorganica scelta fra NaHC03, Na2C03 e NaOH o organica scelta fra trimetilammina e piridina, a 10-80°C.
Il lattone 4(R), (R)-3-idrossimetil-3-propiolattone, è un composto nuovo.
Nello stadio (4), la conversione di 4(R) nel lattone finale 1(R) avviene preferibilmente per idrolisi alcalina con NaOH 3N per 30-60, preferibilmente 45, minuti, a temperatura ambiente, seguita da acidificazione con HC1 3N fino a pH 2, oppure per acidificazione preferibilmente con HC1 2N.
Il procedimento di preparazione deH’(R)-3-idrossi-4-butirrolattone 1(S) secondo la presente invenzione è illustrato nel seguente esempio non limitativo.
ESEMPIO
(a) Preparazione di (SV3-mesilossi-4-butirrolattone
Una soluzione di (S)-3-idrossi-4-butirroIattone (8 g, 78.36 mmoli) e piridina anidra (9.3 g, 117.54 mmoli) in CH2C12 anidro (400 mL) sotto agitazione venne raffreddata con bagno a ghiaccio. Alla soluzione venne aggiunto mesil cloruro (13.464 g, 117.54 mmoli) goccia a goccia. Terminate le aggiunte la soluzione venne lasciata sotto agitazione per 5 ore a temperatura ambiente e successivamente lavata con HC1 al 5%, H20 e seccata su Na2S04. Al residuo (liquido) di evaporazione della fase organica venne aggiunto etere isopropilico fino a completa precipitazione e la miscela venne lasciata a 4 °C per una notte. Il residuo ottenuto per decantazione venne seccato sotto vuoto fornendo 12.6 g di prodotto (89 %); TLC: gel di silice, eluente = ETOAc, Rf = 0.69; Pf = 81-82 °C
(b) Preparazione di fR)-3-idrossimetil-3-proniolattone
A una miscela di (S)-3-mesilossi-4-butirrolattone (10.6 g, 58.83 mmoli) in H20 (115 mL) vennero aggiunti 230 mL di resina Amberlite IR 120 (attivata in forma acida). La miscela venne lasciata 24 ore sotto agitazione (Shaker) a temperatura ambiente e la resina venne allontanata per filtrazione lavando con H20 (550 mL). Lo spettro di risonanza magnetica nucleare di un prelievo a questo livello mise in evidenza la presenza di acido (S)-4-idrossi-3-mesilossi-butirrico
Venne aggiunto NaHC03 (3.953g; 47.06 mmoìi), la soluzione venne scaldata a 50 °C sotto agitazione per 2 ore e successivamente l’acqua venne evaporata sotto vuoto. Il residuo venne ripreso con EtOAc, il solido allontanato per filtrazione e il solvente organico evaporato. Il residuo venne purificato per flash cromatografia su gel di silice usando come eluente esano-EtOAc 6:4, fornendo 3.31 g di (R)-3-idrossimetil-3-propiolattone come olio incolore (55%); TLC
; ,
(c) Preparazione dell'RÌ-3-idrossi-4-butirrolattone
Ad (R)-3-idrossimetil-3-propiolattone (3.5 g, 34.28 mmoli) venne aggiunta NaOH 3N (100 mL) e la soluzione venne lasciata sotto agitazione a temperatura ambiente per 45 minuti. Venne aggiunto HC1 3N fino a pH = 2 raffreddando con bagno a ghiaccio e la soluzione venne evaporata sotto vuoto. Il residuo venne ripreso con EtOAc, il NaCl formatosi venne allontanato per filtrazione e il solvente organico rimosso per evaporazione sotto vuoto. Si ottennero 3.4 g di prodotto (97%), TLC: gel di silice, eluente =
Il valore di [a]D20 è risultato identico a quello ottenuto su un campione ottenuto dalla reazione a partire da (R)-camitina come descritto in SYNLETT 1997, 71-74.
Risulterà evidente ad ogni esperto in sintesi organiche che il presente procedimento supera gli inconvenienti dei metodi noti. In particolare, il procedimento anche quando realizzato su scala industriale può comprendere solo tre stadi (a scopo di chiarezza il procedimento è stato indicato comprendere 4 stadi) in quanto l’acido (S)-3-acilossi-4-idorssibutirrico ottenuto nello stadio (2) può non venir isolato e trattato direttamente come indicato nello stadio (3). In realtà, pertanto, gli stadi (2) e (3) possono venir considerati, da un punto di vista operativo, come un unico stadio.
Il (R)-3-idrossi-4-butirrolattone ottenuto con il presente procedimento è di purezza ottica molto elevata. Infatti, l’eccesso enantiomerico (ee) determinato mediante gas-cromatografia su colonna chirale è > 98%.
Come già menzionato il (R)-3-idrossi-4-butirrolattone può venir utilizzato per la sintesi di importanti principi attivi. Ad esempio, esso cosituisce un intermedio chiave nella preparazione della (R)-carnitina.
Tale procedimento per la preparazione di (R)-camitina a partire da (S)-camitina, rappresentato dal seguente schema di reazione:
comprende gli stadi consistenti nel
(a) convertire (S)-carnitina sale interno 5(S) in (S)-3-idrossi-4-butirrolattone 1(S) preparando una soluzione di (S)-camitina sale interno in un solvente inerte nei confronti della conversione, mantenendo la soluzione così ottenuta a 100-190°C, per 0,5-5 ore, e isolando 1(S) per evaporazione del solvente;
(b) convertire 1(S) in (R)-3-idrossi-4-butirroIattone 1 (R); e
(c) convertire 1(R) in (R)-camitina sale interno 5(R) secondo metodi noti,
ed è caratterizzato dal fatto che la conversione dello stadio (b) viene realizzata mediante il procedimento della presente invenzione .
Claims (14)
- RIVENDICAZIONI 1. Procedimento per produrre (R)-3-idrossi-4-butirrolattone da (S)-3-idrossi-4-butirrolattone secondo lo schema di reazione:comprendente gli stadi di: (1) acilare (S)-3-idrossi-4-butirrolattone 1(S) a (S)-3-acilossi-4-butirrolattone 2(S) in cui -OR è un gruppo uscente il cui R è un gruppo scelto fra alchilsolfonile a 1-12 atomi di carbonio, arilsolfonile, formile e trifuoroacetile, facendo reagire 1(S) con un agente acilante scelto fra alogenuro di acile RY e un’anidride R-O-R in cui Y è alogeno, preferibilmente cloro, e R ha il significato precedentemente menzionato, in presenza o meno di una base organica costituita da un’ammina terziaria in un solvente organico aprotico, in rapporto molare l(S):agente acilante:base organica da 1:1:1 a 1:5:5, oppure in un solvente basico in rapporto molare l(S):agente acilante da 1:1 a 1:5, a 10-70°C, per 1-24 ore; (2) idrolizzare 2(S) in ambiente acquoso con una resina acida, per 1-24 ore ottenendo l’acido (S)-3-acilossi-4-idrossibutirrico 3(S); (3) convertire 3(S) in (R)-3-idrossimetil-3-propiolattone 4(R) per trattamento di 3(S) con una base; e (4) convertire 4(R) in (R)-3-idrossi-4-butirrolattone 1(R) in ambiente basico e successiva acidificazione a pH 3-0, oppure direttamente in ambiente acido a pH 3-0, a 10-100°C per 1-24 ore.
- 2. Procedimento secondo la rivendicazione 1, in cui ralchilsolfonile ha 1-4 atomi di carbonio.
- 3. Procedimento secondo la rivendicazione 2, in cui ralchilsolfonile è mesile.
- 4. Procedimento secondo la rivendicazione 1, in cui nello stadio (1) la base organica è scelta fra piridina, trimetilammina, lutidina e picolina e il solvente organico aprotico è scelto fra acetonitrile, cloroformio e cloruro di metilene.
- 5. Procedimento secondo la rivendicazione 1, in cui radiazione viene condotta con rapporto molare l(S):agente acilante:base organica di 1:1. 5: 1.5, a temperatura ambiente, per 5 ore.
- 6. Procedimento secondo la rivendicazione 1, in cui la resina acida dello stadio (2) è una resina acida forte scelta fra AMBERLITE IR 120 e AMBERLYST 15.
- 7. Procedimento secondo la rivendicazione 1, in cui il trattAmento di 3(S) con una base avviene con una base inorganica scelta fra NaHC03, Na2C03 e NaOH o organica scelta fra trimetilammina e piridina, a 10-80°C.
- 8 Procedimento secondo la rivendicazione 1 , in cui la conversione di 4(R) in 1(R) dello stadio (4) avviene per idrolisi alcalina con NaOH, per 30 minuti-24 ore, a 10-100°C, seguita da acidificazione.
- 9. Procedimento secondo la rivendicazione 8, in cui la conversione dello stadio (4) avviene per idrolisi alcalina con NaOH 3N per 30-60, preferibilmente 45, minuti, a temperatura ambiente, seguita da acidificazione con HC1 3N fino a pH 2.
- 10. Procedimento secondo la rivendicazione 1, in cui la conversione di 4(R) in 1(R) dello stadio (4) avviene per idrolisi acida con HC1 per 1-24 ore, a 10-100°.
- 11. Procedimento secondo la rivendicazione 10 in cui la conversione dello stadio (4) avviene per acidificazione con HC1 2N fino a pH 2 per 1-3 ore, preferibilmente 2 ore, a 50°C.
- 12. (R)-3-idrossimetil-3-propiolattone.
- 13. Procedimento per la preparazione di (R)-camitina a partire da (S)-carnitina secondo lo schema di reazione:comprendente gli stadi di (a) convertire (S)-camitina sale interno 5(S) in (S)-3-idrossi-4-butirrolattone 1(S) secondo metodi noti; (b) convertire 1(S) in (R)-3-idrossi-4-butirrolattone 1 (R); e (c) convertire 1(R) in (R)-camitina sale interno 5(R) secondo metodi noti, caratterizzato dal fatto che la conversione dello stadio (b) viene realizzata mediante il procedimento delle rivendicazioni 1-9.
- 14. Procedimento secondo la rivendicazione 11, in cui lo stadio di conversione (a) da 5(S) a 1(S) comprende preparare una soluzione di (S)-camitina sale interno in un solvente inerte nei confronti della conversione, mantenere la soluzione così ottenuta a 100-190°C, per 0,5-5 ore, e isolare 1(S) per evaporazione del solvente..
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