JPH023632A - 新規光学活性グリセリン誘導体およびその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は酵素反応の立体選択性を利用してグリセリン誘
導体のジオールと脂肪酸エステルからエステル転穆反応
等により得られた高純度の光学活性グリセリンエステル
話導体を原料とした、一般式 （式中、Ｘはハロゲン原子を表わし、Ｒは低級アルキル
基を表わす。） で示される新規光学活性［５１−（−）　−１−アルキ
ルアミノ−２−ベンジルオキシ−３−ハロゲノプロパン
話導体およびその製造方法に関する。

本発明により得られる光学活性グリセリン誘導体は光学
活性医薬品、゛例えば各種（Ｓ）−β−ブロッカ−等に
容易に話導できる極めて汎用性の高い化合物である。

［従来の技術］ 上記の各種（Ｓ）−β−ブロッカ−等の医薬品等の医薬
品は、分子内に不斉炭素原子を有する光学活性グリセリ
ン誘導体化合物である。

これらの光学活性医薬品を合成するために、光学活性な
各種グリセリン誘導体の合成が検討されている。例えば
、Ｄ−マニトールを出発原料とする方法［Ｊ、Ｊ、　Ｂ
ｏｌｄｗｉｎ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈ
ｅｍ、。

４３、４８７６（１９７８）；　Ｙ、Ｔｓｕｄａ　ｅｔ
　ａｌ、、　Ｃｈｅｍ、　Ｐｈａｍ。

Ｂｕｌｌ、、２９．　　（１９８１）］や酵素触媒加水
分解による（Ｒ）−グリセリン誘導体の合成法［Ｄ、　
Ｂｒｅｉｔｇｏｆｆ　ｅｔａｌ、、Ｊ、　Ｃｈｅｍ、　
Ｓａｃ、、　１５２３（１９８６）］などが知られてい
るが、これらは工業的規模での生産に適しておらず、各
種β−ブロッカ−等はラセミ体で医薬品として使用され
ている。

［発明が解決しようとする課題］ 一般に、光学活性β−ブロッカ−の（Ｓ）一体はラセミ
体よりも優れた薬理作用を有することが知られており、
これらの高純度の光学活性体の工業的合成による有用な
中間体およびその製造方法の確立が強く望まれていた。

［課題を解決するための手段］ 近年、酵素を触媒とした生化学的反応による高純度の（
Ｓ）−グリセリン誘導体の製造法に進歩がみられる。例
えば、本発明者らによる不斉合成、不斉分解（日本薬学
会第１０８年会、講演要旨集Ｐ６６（１９８８１）や不
斉エステル転穆（特願昭６３−７７９０１）等の方法に
より、高純度の上記（Ｓ）−グリセリン誘導体が容易に
製造できるようになった。

そこで、本発明者らは上記の方法により得られる誘導体
、特に 一般式 （式中、Ａｃはアシル基を表わす。）で示されるグリセ
リン銹導体を出発原料として利用することに着目し、種
々の合成方法を鋭意検討した結果、本発明を完成した。

すなわち、本発明は 一般式 （式中、Ｘはハロゲン原子を表わし、Ｒは低級アルキル
基を表わす。） で示される新規光学活性［Ｓ］　−（−）　−１−アル
キルアミノ−２−ベンジルオキシ−３−ハロゲノプロパ
ン話導体を提供すると共に、 一般式 （式中、Ａｃはアシル基を表わす。） で示される光学活性化合物を出発物質として、反応式 ［２］　　　　　　　　　［３］　　　　　　　　　［
４］％式％［１］ （式中、Ｐｈはフェニル基、　Ｔｓはトシル基、　Ａｃ
はアシル基、Ｘはハロゲン原子およびＲは低級アルキル
基をそれぞれ表わす。） に従い、まず３位の水酸基をトシル化し、１位の脱アシ
ルを行った後、アルキルアミンと共に加熱して一般式［
３］〜［５］　で表わされる化合物を得、これにハロゲ
ン化剤を反応させてハロゲン化させることを特徴とする
請求項１記載の新規光学活性［Ｓ］　−（−）　−１−
アルキルアミノ−２−ベンジルオキシ−３−ハロゲノプ
ロパン誘導体の製造方法をも提供するものである。

本発明では、前記した特願昭６３−７７９０１等に記載
した方法等により得られる前記一般式［２］　で示され
る化合物を有する既知物質（Ｓ）−（＋）−ｔ　−ｏ−
アシル−２−２御ベンジルグリセリンを出発原料とする
。

まず、−ａ式［２］で示される化合物の３位の水酸基を
トシル化する。その方法は、一般式［２］　で示される
化合物をピリジン等の溶媒に溶かし、Ｐ−）−ルエンス
ルホン酸クロリドを水冷下に加え、室温付近で５〜２０
時間、攪拌下に反応を行う。反応生成物を精製するには
、反応終了液を氷水中に注ぎ、適当な溶媒、望ましくは
ジクロロメタンで抽出し、抽出液を洗浄、乾燥した後、
例えばシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いれば
よい。このようにして、一般式［３］　で示される化合
物（Ｒ）−（＋）−１−０−アシル−２−０−ベンジル
−３−０−トシルグリセリンが得られる。

次に、このようにして得られた一般式［３］　で示され
る化合物の１位のアシル基の脱アシルを行う。その方法
は、一般式［３］で示される化合物の１位のアシル基を
通常の方法、例えばカセイソーダを用いたアルカリ分解
により除去し、減圧濃縮すればよい。このようにして、
一般式［４］　で表わされる化合物（Ｒ）−（＋）−２
−０−ベンジル−１−〇−トシルグリセリンが得られる
。

次いで、このようにして得られた一般式［４］で表わさ
れる化合物の３位のトシル基を、目的とする有用なβ−
ブロッカ−等に対応するアルキルアミノ基に置換する。

その方法は、一般式［４］　で表わされる化合物をほぼ
同重量のアルキルアミン、例えばイソプロピルアミンと
共に封管中で加熱し、６０℃付近で数時間反応を行えば
よい。その〆後、反応生成物を溶媒抽出し、洗浄、乾燥
した後、例えばシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
付すことにより、一般式［５］　で表わされる化合物（
Ｓ）　−（−）　−３−アルキルアミノ−２−ベンジル
オキシプロパン−１−オールが得られる。

さらに、このようにして得られた一般式［５］で表わさ
れる化合物の１位の水酸基を適当なハロゲン化剤、例え
ばハロゲン化チオニルを用いて６０℃付近で数時間攪拌
することによりハロゲン化する。反応生成物を上記に準
じて精製することにより一般式［１］で表わされる［Ｓ
］　−（−）　−１−アルキルアミノ−２−ベンジルオ
キシ−３−へロゲノブロパンが得られる。

一般式［１］で表わされる化合物は３位のハロゲン原子
を、例えばナフトキシ基等に置換することにより、各種
（Ｓ）−β−ブロッカ−等の製造に利用できる汎用性の
高い新規化合物が得られる。

［実施例］ 次に、実施例により本発明を説明するが、本発明はこれ
らの実施例に限定されるものではない。

実施例 １）ピリジン１０ｍｊ！に光学活性な（Ｓ）−（＋）ｌ
　−ｏ　−アセチル−２−０−ベンジルグリセリン４．
５ｇを溶かした溶液に、水冷下にｐ−トルエンスルホン
酸クロリド４ｇを加え、室温にて１０時間攪拌した。反
応終了後、氷水中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、ジ
クロロメタン層をＩＮ硫酸および飽和食塩水で洗浄した
のち、適量の無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥
剤をン戸別し、炉液を減圧濃縮して得た残漬をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに付し、イソプロピルエー
テル／クロロホルム（１／１０）で溶出した。溶出液を
減圧濃縮したところ、（Ｒ）−（＋）−１−０−アセチ
ル−２−〇−ベンジルー３−０−　トシルグリセリン７
．２ｇが得られた。

２）水酸化ナトリウム　１．２ｇを５０ｍｊ＋のエタノ
ールに溶かした溶液に、水冷下に上記１）で得られた（
Ｒ）−（＋）−１−０−アセチル−２−０−ベンジル−
３−０−トシルグリセリン７．２ｇを加え、１時間攪拌
した。反応終了後、ＩＮ塩酸で中和し、減圧下でエタノ
ールを留去して得た残渣にジクロロメタンを加え、水お
よび飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ
た。乾燥剤を炉則し、炉液を減圧濃縮したところ、（Ｒ
）−（＋）−２−ｏ−ベンジル−１−０−トシルグリセ
リン　６，３ｇが得られた。

３）イソプロピルアミン６ｇに上記２）で得られた（Ｒ
）−（＋）−２−０−ベンジル−１−〇−トシルグリセ
リン６．３ｇを加え、封管中６０℃で６時間加熱した。

イソプロピルアミンを減圧下に留去し、残渣にジクロロ
メタンを加え、水および飽和食塩水で洗浄後、無水炭酸
カリウムで乾燥させた。乾燥剤を炉則し、炉液を濃縮し
て得た残漬をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、エタノール／クロロホルム（１１５）で溶出したと
ころ、（Ｓ）　−（−）　−３−イソプロピルアミノ−
２−ベンジルオキシプロパン−１−オール３．４ｇ　（
前記１）の出発原料に対して収率約７６％）が得られた
。このものの構造式、旋光度および’　Ｈ−ＮＭＨの結
果を下記に示す。

構造式 旋光度［α］”−７，６（Ｃ＝　１．０．クロロホルム
溶液）’Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、ＣＤＣｊｓ）　　：
　　δ（ｐｐｍ）Ｃ）１３ １．０４　（［ｉ）ｌ、　　ｄ、　　Ｊ−６，ＨＩｚ）
　　−ＣＨぐ　−ＣＨ３ ２，６０〜２．９４（３Ｈ，ＩＩＩ）　　−ＣＨ２ＮＨ
Ｃ）１り３．０５（２Ｈ，ｂｓ）　　　〉ＮＨ，−０Ｈ
３，４５〜３．８５（３１（、ｍ））１０−ＣＨ２（：
Ｈ−０−４，８１（２）１．　　八ＢＱ、　　Ｊ−１２
，０Ｈｚ）　　Ｃ６Ｈ３ＣＨ２０−７，３３（５１（、
Ｓ）Ｃ＋Ｈｓ− ４）前記３）で得られた（Ｓ）　−（−）　−３−イソ
プロピルアミノ−２−ベンジルオキシプロパン−１−才
一ル２．２ｇに塩化チオニル５．５ｇを加え、６０℃で
３時間攪拌した。減圧下に塩化チオニルを留去し、残漬
にジクロロメタンを加え、ＩＮ水酸化ナトリウム溶液で
洗浄し、無水炭酸カリウムで乾燥させた。乾燥剤を枦則
し、炉液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付し、エタノール／クロロホル
ム（１１５）で溶出したところ、（Ｓ）　−（−）−イ
ソプロピルアミノ−２−ベンジルオキシ−３−クロロプ
ロパン２．２ｇが得られた。このものの構造式、旋光度
および’　）Ｉ−ＮＭＨの結果を下記に示す。

構造式 ％式％） 旋光度［ａ　］”］＝−１７．１（ｃ−１，６，クロロ
ホルム溶液）’Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、クロロホルム
溶液）δ：　ｐｐｍ２．６５〜３　、　Ｇｏ　（３Ｈ、
ｍ）　　−ＣＨＪＨＣ）１り３．１３（ＩＨ，Ｓ）　　
）ＮＨ ３，８０〜３．９５（３Ｈ，ｍ）−０−ＯＨ−ＣＩｈＣ
ｆ４．６４（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ−１１，６Ｈｚ）ｐｈｃ
Ｈ２ｏ−７，３４（５Ｈ，５）ＣａＨｓ ［発明の効果］ 本発明によれば、光学純度の高い光学活性なグリセリン
誘導体を効率よく工業的規模で製造することができる。

本発明によって得られる新規な光学活性グリセリン誘導
体は各種β−ブロッカ−等の有用医薬品の光学活性体を
製造する上で、今後大いに利用されることが期待される
。

特許出願人　　サッポロビール株式会社阿知波　　−雄

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・［１］ （式中、Ｘはハロゲン原子を表わし、Ｒは低級アルキル
   基を表わす。） で示される新規光学活性［Ｓ］−（−）−１−アルキル
   アミノ−２−ベンジルオキシ−３−ハロゲノプロパン誘
   導体。 （２）一般式［１］中のＸがクロル、Ｒがイソプロピル
   基である請求項１記載の誘導体。（３）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・［２］ （式中、Ａｃはアシル基を表わす。） で示される光学活性化合物を出発物質として、反応式 ▲数式、化学式、表等があります▼→▲数式、化学式、
   表等があります▼→▲数式、化学式、表等があります▼ ［２］［３］［４］ →▲数式、化学式、表等があります▼→▲数式、化学式
   、表等があります▼ 　［５］　［１］ （式中、Ｐｈはフェニル基、Ｔｓはトシル基、Ａｃはア
   シル基、Ｘはハロゲン原子およびＲは低級アルキル基を
   それぞれ表わす。） に従い、まず３位の水酸基をトシル化し、１位の脱アシ
   ルを行った後、アルキルアミンと共に加熱して一般式［
   ３］〜［５］で表わされる化合物を得、これにハロゲン
   化剤を反応させてハロゲン化させることを特徴とする請
   求項１記載の新規光学活性［Ｓ］−（−）−１−アルキ
   ルアミノ−２−ベンジルオキシ−３−ハロゲノプロパン
   誘導体の製造方法。 （４）ハロゲン化剤が塩化チオニル、アルキルアミンが
   イソプロピルアミンである請求項３記載の製造方法。