KR19980032063A

KR19980032063A - 뉴로펩티드 y 수용체 길항제를 포함하는 화장품 조성물

Info

Publication number: KR19980032063A
Application number: KR1019970009736A
Authority: KR
Inventors: 엘리자베드 블랑크-페라스; 프랑쓰와즈 보노; 베르나르 브레다; 쟝 꾸르게롱그; 까뜨린느 뒤카쎄; 레미 무니에; 레이몽 뽈; 쟝-마리 삐레일로; 미쉘 싸바디; 클로디엥 쎄라데일-르-갈; 뽈 비렝
Original assignee: 께르주앙 쟝-삐에르; 사노피
Priority date: 1996-10-23
Filing date: 1997-03-19
Publication date: 1998-07-25
Also published as: JP3411463B2; US6114336A; DE69739002D1; US5827853A; ATE412399T1; ES2191154T3; EP1093803B1; ES2316403T3; CN1214780C; JPH10120551A; MX9700822A; ATE408396T1; EP0838217A3; US6313128B1; DE69718409T2; SI0838217T1; HUP9700410A2; FR2754709A1; MY117993A; HU9700410D0

Abstract

본 발명은 화장품 제조시 부형제와 함께 혼합되는 적어도 하나의 NPY-길항제 성분을 포함하는 화장품 조성물에 관한 것이다.

Description

뉴로펩티드 Y 수용체 길항제를 포함하는 화장품 조성물

본 발명은 뉴로펩티드 Y 수용체 길항제를 포함하는 화장품 조성물에 관한 것이다. 이후 간단히 줄여서 NPY로 언급되는 뉴로펩티드 Y는 특정 수의 생리적인 과정이 연관되어 있는 신경중개자이며, 지방분해를 조절할 때 관련이 있는 것으로 밝혀져 왔다( P. Valet and M. J. Clin. Invest. 1990, 85, 291-295). 이후 NPY 길항제로 언급되는 NPY 수용체 길항제는 의약품으로서 기술되어 왔지만, 특정한 질병의 치료 효과는 지금까지 판명되지 않고 있었다.

현재, NPY 길항제는 화장품 조성물의 제조시 사용될 수 있다는 것이 밝혀져 오고 있다.

더욱 상세하게는, NPY-길항제 성분을 함유하는 화장품 조성물은 피부의 자연적인 기능을 방해하지 않고 피부의 지방분해/지방합성 조절제로서 사용될 수 있다는 것이 밝혀지고 있다.

NPY-길항제 성분과 α2-길항제 성분을 포함하는 화장품 조성물이 특히 유리하다는 것이 또한 밝혀지고 있다.

따라서, 이러한 국면의 하나에 따르면, 본 발명은 화장품 부형제와 혼합된 적어도 하나의 NPY-길항제를 포함하는 화장품 조성물에 관한 것이다. 화장품 조성물에 포함되어 있는 NPY 길항제는 비 펩티드 화합물, 펩티드, 동물 또는 식물 유래의 세포 또는 조직 추출물 또는 박테리아나 진균류와 같은 미생물의 발효에 의하여 수득된 생성물일 수 있다.

본 발명의 화장품 성분으로서 유리한 NPY 길항제는 하기 그룹 A, B 및 C 이다.

A. 하기 그룹 (I) 내지 (VIII)으로부터 선택된 합성 생성물은 유리한 NPY-길항제 성분이다.

I. 하기 일반식(I)의 화합물

(식에서,

- Ar₁ 은 선택적으로 Cl, F, (C₁-C₄)알킬, (C₁-C₄)알콕시, 히드록시 또는 (C₁-C₄)디알킬아미노로 치환된 나프틸, 페닐, 퀴놀릴 또는 이소퀴놀릴이고;

-Ar₂ 은 선택적으로 Cl, F, (C₁-C₄)알킬, (C₁-C₄)알콕시 또는 히드록실로 치환된 페닐 또는 티에닐이며;

-R₁, R₂및 R'₂은 각각 독립적으로, 수소, (C₁-C₄)알킬을 나타내거나 교대로 R₁은 아무것도 아니며, N은 Ar2에 부착되어 있고, 선택적으로 R₂및 R'₂은 이중 결합을 형성하고, 또는 교대로 R₁ 또는 R₂은 Ar₂에 부착되어 (C₁-C₃)알킬렌을 나타내며:

-동일하거나 다른 R₃ 및 R'₄은 수소, (C₁-C₄)알킬을 나타내거나, 질소 원자에 부착된 상태로, 피롤리딘, 피페리딘 및 헥사히드로아제핀으로부터 선택된 포화 C₅-C₇헤테로사이클을 형성하고;

-Z₁는 선택적으로 (C₅-C₇)시클로알킬 또는 페닐로 방해되거나 치환되는 (C₁-C₁₂)알킬렌을 나타내고;

-Q₁는 선택적으로 Cl, F, (C₁-C₄)알킬, (C₁-C₄)알콕시 또는 히드록실로 치환된 메틸, 아미노, (C₁-C₄)알콕시카르보닐아미노, (C₁-C₄)알킬아미노, 디(C₁-C₄)알킬아미노, 피롤리디닐, 피페리디노, 모르폴리노, 피페라지닐, (C₁-C₄) 알킬-4-피페라지닐, 아미디노, (C₁-C₄)알킬아미디노, 구아니디노, (C₁-C₄)알킬구아니디노, 피리딜, 이미다졸릴, 피리미디닐, 인돌릴, 히드록실, (C₁-C₄)알콕시, (C₂-C₈)알콕시카르보닐, N-[아미노(C₁-C₄)알킬)-N-[(C₁-C₄)알킬]아미노, 카르바모일 또는 페닐을 나타내며;

-Q₂는 수소 또는 (C₁-C₄)알킬이고;

-Q₃는 수소 또는 (C₁-C₄)알킬이거나 Q₁ 및 Q₃가 연결되어 헤테로사이클을 형성하여 함께 (C₂-C₃)알킬렌을 나타내고, 이 때 Z₁는 아무것도 아니며, 순수한 에난티오머 또는 특정한 비율의 그의 혼합물형태 뿐 아니라 산과 그의 부가염 형태이다.)

상기는 EP 614,911에 따라 제조될 수 있다.

II. 랄록시펜 구조 유사물, 특히

a) 일반식(II)의 화합물 및 그의 염 또는 용매 화합물로서, 이는 WO 96/12489에 따라 제조될 수 있다.

(식에서,

-A°는 -O-, -S-(O)_m-, -N(R°₆)-, -(CH₂)₂- 또는 -CH=CH- 이고;

-R°₆는 수소 또는 (C₁-C₆)알킬이고, m은 0, 1 또는 2 이며;

-X°는 하나의 결합 또는 (C₁-C₄)알케닐이고;

-R°₂은 하기 일반식의 기이고

(식에서, R°₄ 및 R°₅은 독립적으로, (C₁-C₆)알킬이거나 또는 질소원자에 부착된 상태로, 헥사메틸렌이미닐, 피페라지노, 헵타메틸렌 이미닐, 4-메틸 피페리딜, 이미다졸리닐, 피페리딜, 피롤리디닐 또는 모르폴리닐로부터 선택된 헤테로시클릭기를 구성하며;

-R°은 히드록실, 할로겐, 수소, (C₃-C₈) 시클로알킬, (C₂-C₇)알카노일옥시, (C₁-C₆)알콕시 또는 페닐이고, 상기 페닐은 (C₁-C₄) 알킬, (C₁-C₄)알콕시, 니트로, 클로로, 플루오로, 트리플루오로메틸, -OSO₂-(C₁-C_₁0)알킬 또는 -O-C(O)-NH-R°₃로 구성된 군으로부터 선택된 하나, 둘 또는 세개의 치환체로 임의로 치환되고 ;

- R₁은 히드록실, 할로겐, 수소, (C₃-C₈)시클로알킬, (C₂-C₇)알카노일옥시, (C₁-C₆)알콕시, 또는 페닐로서, 상기 페닐 대신 (C₁-C₄)알킬, (C₁-C₄)알콕시, 니트로, 클로로, 플루오로, 트리플루오로메틸, -OSO₂-(C₁-C₁₀)알킬 또는 -O-C(O)-NH-R°₃로 구성된 군으로부터 선택된 하나, 둘 또는 세개 치환체로 임의로 선택될 수 있으며;

이 때, 각각의 R°₃은 독립적으로, (C₁-C₆)알킬, (C₃-C₈)시클로알킬, 치환체가 할로겐, (C₁-C₆)알킬 또는 (C₁-C₆)알콕시인 치환되지 않은 또는 치환된 페닐이며;

여기서 각각의 R°₃는 각각 (C₁-C₆)알킬, (C₃-C₈)시클로알킬, 비치환된 페닐 또는 치환체가 할로겐, (C₁-C₆)알킬 또는 (C₁-C₆)알콕시인 치환된 페닐을 나타내고;

X°가 하나의 결합이고, A°는 -S-일때, R° 및 R°₁모두가 히드록실, 메톡시 및 (C₂-C₇)알카노일옥시로 구성된 군으로부터 선택되지 않는다는 제한이 있다.))

상기는 특히 하기로부터 선택된 화합물이다 :

·3-(4-메톡시페닐)-4-[4-(2-피롤리딘-1-일에톡시)-벤조일]-1, 2-디히드로나프탈렌,

·3-페닐-4-[4-(2-피롤리딘-1-일에톡시)벤조일]-7-메톡시-1, 2-디히드로나프탈렌,

·3-(4-메톡시페닐)-4-[4-(2-피페리드-1-일)-에톡시]-1, 2-디히드로나프탈렌,

·3-(4-히드록시페닐)-4-[4-[2-(피롤리딘-1-일)에톡시]-벤조일-1, 2-디히드로나프탈렌,

·3-(4-메톡시페닐)-4-[4-[2-(헥사메틸렌이민-1-일)에톡시]벤조일]-1, 2-디히드로나프탈렌,

·3-(4-메톡시페닐)-4-[4-[2-(피페리드-1-일)에톡시]벤조일]-1, 2-디히드로나프탈렌,

·3-(4-메톡시페닐)-4-[4-[2-(피페리드-1-일)에톡시]벤조일]-7-메톡시-1, 2-디히드로나프탈렌,

·3-(4-메톡시페닐)-4-[4-[2-(N-메틸-1-피롤리디늄)-에톡시]벤조일]-1, 2-디히드로나프탈렌,

·3-(4-메톡시페닐)-4-[4-(2-디메틸아미노에톡시)벤조일]-1, 2-디히드로나프탈렌,

·3-(4-메톡시페닐)-4-(4-디에틸아미노에톡시벤조일]-1, 2-디히드로나프탈렌,

·3-(4-메톡시페닐)-4-(4-디이소프로필아미노에톡시벤조일]-1, 2-디히드로나프탈렌,

·2-(4-히드록시페닐)-3-[4-[2-(피페리드1-일)에톡시]벤조일]-6-히드록시벤조푸란,

·2-(4-히드록시페닐)-3-[4-[2-(피롤리딘-1-일)에톡시]벤조일]-6-히드록시벤조푸란,

·1-에틸-2-(4-메톡시페닐)-3-[4-[2-(피페리드-1-일)-에톡시]벤조일]-6-히드록시인돌,

·2-(4-메톡시페닐)-3-[4-[2-(헥사메틸렌이민-1-일)에톡시]벤조일]-6-메톡시벤조푸란,

·2-(4-메톡시페닐)-3-[4-[2-(피페리드-1-일)에톡시]-벤조일]-6-메톡시벤조푸란,

·2-(4-메톡시페닐)-3-[4-[2-(피롤리딘-1-일)에톡시]벤조일]-6-메톡시벤조푸란,

·2-(4-메톡시페닐)-3-[4-[2-(N,N-디에틸아미노)에톡시]벤조일]-6-메톡시벤조푸란,

·2-(4-메톡시페닐)-3-[4-[2-(N,N-디메틸아미노)에톡시]벤조일]-6-메톡시벤조푸란,

·1-에틸-2-(4-메톡시페닐)-3-[4-[2-(피페리드-1-일)에톡시]벤조일]-6-메톡시인돌,

·2-(4-메톡시페닐)-3-[4-[3-(헥사메틸렌이민-1-일)프로폭시]벤조일]벤조[b]티오펜,

·2-(4-메톡시페닐)-3-[4-[2-(헥사메틸렌이민-1-일)에톡시]벤조일]벤조[b]티오펜,

·2-(4-메톡시페닐)-3-[4-[3-(피페리드-1-일)프로폭시]벤조일]벤조[b]티오펜,

·2-(4-메톡시페닐)-3-[4-[2-(피롤리딘-1-일)에톡시]벤조일]벤조[b]티오펜,

·2-(4-메톡시페닐)-3-[4-[2-(N,N-디에틸아미노)에톡시]벤조일]벤조[b]티오펜,

·2-(4-메톡시페닐)-3-[4-[2-(N,N-디이소프로필아미노)에톡시]벤조일]벤조[b]티오펜,

·2-(4-메톡시페닐)-3-[4-[2-(N,N-디메틸아미노)에톡시]벤조일]-벤조[b]티오펜,

·2-(4-히드록시페닐)-3-[4-[2-(피페리드-1-일)에톡시]벤조일]벤조[b]티오펜,

·2-(4-히드록시페닐)-3-[4-[2-(피롤리딘-1-일)에톡시]벤조일]벤조[b]티오펜,

·2-(4-히드록시페닐)-3-[4-[2-(N,N-디에틸아미노)에톡시]벤조일]벤조[b]티오펜,

·2-(4-히드록시페닐)-3-[4-[2-(N,N-디메틸아미노)에톡시]벤조일]벤조[b]티오펜,

·2-(4-클로로페닐)-3-[4-[2-(피롤리딘-1-일)에톡시]벤조일]벤조[b]티오펜 1-옥시드,

·2-(4-클로로페닐)-3-[4-[2-(피페리드-1-일)에톡시]벤조일]벤조[b]티오펜 1-옥시드,

(b) 일반식(III)의 화합물 및 그의 염 및 그의 용매 화합물.

(식에서, R_O및 R^₃ _O은 각각 H, CH₃, -CO- (C₁-C₆)알킬 또는 선택적으로 치환된 페닐을 나타내고, R² _O은 피롤리디노, 피페리디노, 헥사메틸렌이미노 또는 약학적으로 수용가능한 염 또는 그의 용매 화합물이며, 특히 일반식 (III)의 화합물에서, R_O및 R^₃ _O은 모두 수소이고, R² _O은 피롤리디노인 경우, US 5,504,094에 기술된 NPY 길항체를 나타낸다.)

III - US 5,552,411 에 기술되어 있는 일반식 (IV)의 페닐설포닐퀴놀린 및 그의 염, Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 1996, 6, 15, 1809-1814 에 기술되어 있는 특히 PD-160170 으로 공지된 8-아미노-6-(2-이소프로필페닐설포닐)-5-니트로퀴놀린 및 PD-9262로 공지된 8-아미노-6-(4-아미노페닐설포닐)-5-니트로퀴놀린 :

(식에서, Ry은 선택적으로 치환된 아릴, 또는 -R^₁y 는 -NO₂, -CH, -CO₂R^₃y ( R^₃y가 H, 알킬 또는 아릴), -SO₂R^₃y(R^₃y가 상기 정의된 것과 같거나 또는

(이 때 R^₃y는 상기 정의된 것과 같다) 또는

(이 때, R^₃y는 상기 정의된 것과 같다)이고, -R²y는 -HN₂, -OH 또는 -SH 이다.))

IV - J. Med. Chem. 1993, 36, 272-279, Eur. J. Pharmacology 1994, 37, 2242-2248 및 Current Pharmaceutical Design, 1995, I, 295-304에 기술되어 있는 베넥스트라민 및 그의 구조 유사물. 특히 SC3117, SC3199, CC217 및 CC2137.

V - 이노시톨 포스페이트 유도체, 특히 :

a) 이노시톨 트리포스페이트의 특정한 이성체, 특히, D-미오이노시톨 1, 2, 6-트리포스페이트, 미오이노시톨 1, 2, 3-트리포스페이트 및 L-미오이노시톨 1, 3, 4-트리포스페이트(상기는 WO 92/00079 및 US 5,128,332 에서 NPY 길항제로서 기술되어 있다.

b) 산 형태의 이노시톨 모노포스페이트 및 그의 염, 특히 나트륨, 칼륨, 칼슘 또는 아연 염이며, 이는 WO 92/00744 에 NPY 길항제로서 기술되어 있다.

VI - 일반식(V)의 화합물 그의 염으로서 이는 WO 96/14307에 기술된 것처럼 제조될 수 있고,

(식에서, -Ar'은 페닐, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2- 또는 3-티에닐, 4- 또는, 5-피리미디닐로서, 각각은 할로겐, 히드록실 또는 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 직선형 또는 가지형 저급 알킬 사슬로 선택적으로 단일- 또는 이치환되고;

-A', W', X', Y' 및 T' 은 동일하거나 다르며, 수소, 할로겐, 히드록실, 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 직선형 또는 가지형 저급 알콕시 사슬이며;

-R'₁및 R'₂은 동일하거나 다르며, 수소 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직선형 가지형 저급 알킬 사슬이고;

-R'₃및 R'_₄은 동일하거나 다르면, 수소 또는 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 직선형 또는 가지형 저급 알킬 사슬이며; 및

-R'₉은 수소, 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 직선형 또는 가지형 저급 알킬 사슬 또는 페닐을 나타낸다.)

특히,

·1-시아노-1-(4-페닐피페라진-1-일)시클로헥산,

·1-페닐-1-(4-페닐피페라진-1-일)시클로헥산,

·1-(3-메톡시페닐)-1-(4-페닐피페라진-1-일)시클로헥산,

·1-(3-메톡시페닐)-1-[4-(2-피리미디닐)피페라진-1-일)시클로헥산,

·1-(3-메톡시페닐)-1-[4-(2-피리딜)피페라진-1-일)시클로헥산,

·1-(3-메톡시페닐)-1-[4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-일)시클로헥산,

·1-(3-메톡시페닐)-1-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일)시클로헥산,

·1-(3-히드록시페닐)-1-(4-페닐피페라진-1-일)시클로헥산,

·1-(3, 5-디메톡시페닐)-1-(4-페닐피페라진-1-일)시클로헥산,

·1-(3-에톡시페닐)-1-(4-페닐피페라진-1-일)시클로헥산,

·1-(3-메톡시페닐)-1-(4-페닐피페라진-1-일)-4-페닐시클로헥산,

·1-(3-n-부톡시페닐)-1-(4-페닐피페라진-1-일)시클로헥산,

·1-(3-메톡시페닐)-1-(4-페닐피페라진-1-일)-4-메틸시클로헥산 디하이드로클로라이드 시스 이성체 및 트랜스 이성체,

·1-(4-메톡시페닐)-1-(4-페닐피페라진-1-일)시클로헥산,

·1-(2-메톡시페닐)-1-(4-페닐피페라진-1-일)시클로헥산,

·1-(3, 4-메틸렌디옥시페닐)-1-(4-페닐피페라진-1-일)시클로헥산,

·1-(3-에톡시페닐)-1-(4-페닐피페라진-1-일)-4-메틸시클로헥산 시스 이성체 및 트랜스 이성체,

·1-(3-에톡시페닐)-1-(4-페닐피페라진-1-일)-4-에틸시클로헥산 시스 이성체 및 트랜스 이성체,

·1-(3-이소프로폭시페닐)-1-(4-페닐피페라진-1-일)-4-메틸시클로헥산 시스 이성체 및 트랜스 이성체,

·1-(3-메톡시페닐)-1-(4-페닐피페라진-1-일)-4-메틸시클로헥산 시스 이성체 및 트랜스 이성체,

·1-(3-벤질옥시페닐)-1-(4-페닐피페라진-1-일)시클로헥산,

·4-(3-에톡시페닐)-4-(4-페닐피페라진-1-일)테트라히드로피란,

·4-(3-에톡시페닐)-4-(4-페닐피페라진-1-일)테트라히드로티오피란,

·1-(3-메톡시메톡시페닐)-1-(4-페닐피페라진-1-일)-4-메틸시클로헥산 시스 이성체 및 트랜스 이성체,

·1-(3-에톡시메톡시페닐)-1-(4-페닐피페라진-1-일)-4-메틸시클로헥산 시스 이성체 및 트랜스 이성체,

·1-(3-에톡시페닐)-1-(4-페닐피페라진-1-일)-4-메톡시시클로헥산 시스 이성체 및 트랜스 이성체,

VII - 일반식 (VI)의 화합물 및 호변체(tautomer), 부분입체이성체(diastereomer), 거울상이성체(enantiomer), 혼합물 및 염(WO94/17035 에 기술되어 있음).

T_a-Z_a-NR^₁ _a-(R² _aCR^₃ _a)-CO-Y_a-(CH₂)_na-R_a(VI)

(식에서,

-na 는 1, 2, 3, 4 또는 5를 나타내고,

-R_a은 수소 원자 또는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자로부터 선택된 동일하거나 다른 치환체로 선택적으로 단일- 또는 이치환된 페닐 또는 나프틸기, 시아노, 알킬, 페닐, 히드록실, 알콕시, 디알킬아미노알콕시, 히드록시페닐, 페닐알콕시, 알킬카르보닐, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬설포닐아미노, 알킬카르보닐아미노, 알콕시카르보닐아미노, 알콕시카르보닐옥시, 카르복실, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 알킬설포닐옥시, 히드록시메틸, 히드록시에틸, 히드록시프로필, 히드록시부틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 아미노카르보닐아미노알킬, 벤조일아미노, 알카노일아미노알킬, 알콕시카르보닐아미노알킬, 벤질옥시카르보닐아미노알킬, 아미노설포닐, 알킬아미노설포닐, 디알킬아미노설포닐, 아미노설포닐아미노, 알킬아미노설포닐아미노, 디알킬아미노설포닐아미노, 시안아미노, 아미노카르보닐아미노, 알킬아미노카르보닐아미노, 디알킬아미노카르보닐아미노, 아미노설포닐아미노알킬, 알킬아미노설포닐아미노알킬, 카르복시알킬, 알콕시카르보닐알킬, 아미노카르보닐알킬, 알킬아미노카르보닐알킬, 아미노설포닐알킬, 알킬아미노설포닐알킬, 알킬설포닐, 아미노설포닐옥시, 알킬아미노설포닐옥시, 디알킬아미노설포닐옥시 또는 시아노구아니디노기, 염소 또는 브롬 원자로 이치환된 아미노페닐 또는 아미노나프틸기(이 때 치환체는 동일하거나 다를 수 있다.), 또는 염소 또는 브롬 원자로 이치환된 히드록시페닐 또는 히드록시나프틸기(이 때 치환체는 동일하거나 다를 수 있다.),

디페닐메틸기, 알킬부에서 히드록시페닐알킬기 또는 (2, 2-디페닐에틸)아미노카르보닐아미노페닐기로 치환된 아미노카르보닐알킬기, 탄소 또는 질소 원자를 통해 부착된 5개 원소의 헤테로아릴기(상기 헤테로아릴은 (C₁-C₆)알킬기 또는 페닐기 및 산소, 황 또는 질소 원자로 선택적으로 치환된 이미노기로 구성되어 있다)

또는 탄소 원자를 통해 부착되어 있는 6 개 원소의 헤테로아릴기(상기 헤테로아릴은 하나 이상의 질소 원자로 구성되어 있다.),

또한, 헤테로방향족 고리와 1, 4-부타디에닐렌기의 두 개의 이웃하고 있는 탄소원자들을 갖는 헤테로방향족 비시클릭 시스템을 구성하고 있는 상기 정의된 5- 또는 6- 개 원소의 헤테로방향족 고리, 및 추가로, 상기 언급된 모든 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴기는 불소, 염소 또는 브롬 원자를 갖는 탄소골격상에서, 알킬, 알콕시, 히드록실, 페닐, 니트로, 시아노, 카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 알카노일, 아미노설포닐, 알킬아미노설포닐 또는 디알킬아미노설포닐기로 단일치환될 수 있거나, 불소, 브롬, 또는 염소 원자를 갖는 탄소 골격상에서 메틸, 메톡시 또는 히드록실기로 이치환될 수 있고(이 때 치환체는 동일하거나 다를 수 있다),

(1, 5-디히드로-2, 4-(3H)-디옥소이미다졸-3-일)알킬 또는 [1, 2-디히드로-3, 5(4H)-디옥소-3H-1, 2, 4-트리아졸-4-일]알킬 잔류물로 치환된 페닐기로서, 상기 이미다졸 또는 트리아졸 부분은 1 또는 2 의 페닐기로 치환되며, 4 내지 8개 탄소원자를 가지며 히드록시, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노기로 선택적으로 치환된 시클로알킬기로서(이 때 상기 기술된 치환체는 Y가 산소 원자를 나타낼 때 시클로알킬 잔류물의 1 위치에 부착되지 않는다),

1-[[[5, 11-디히드로-6(6H)옥시피리도[2, 3-b][1, 4]벤조디아제핀-11-일]카르보닐]메틸]-4-피페리딜기 또는 3-히드록시-1-프로핀-1-일기, 디페닐아미노 카르보닐기로 질소 원자상에서 선택적으로 치환된 2, 3-디히드로-1H-이소인돌-2-일기, 또는 Y_a가 산소 원자 또는 NR⁴ _a기이고, na이 2 내지 5 의 숫자를 나타낼 때 히드록실기이며,

-R₃은 수소 원자, 직선형 또는 가지형 (C₁-C₁₀) 알킬기, 3 내지 7 개의 탄소원자를 갖는 시클로알킬기, 히드록실 또는 히드록시알킬기로 선택적으로 치환된 페닐기, 또는 히드록실 또는 히드록시알킬기로 페닐부 상에서 선택적으로 치환된 페닐메틸기이고,

-R₃은 아민-보호기에 의하여 보호된 아미노 또는 알킬아미노기를 갖는 W부에서, 디알킬아미노, N-알킬벤질아미노, 아미노카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노에틸아민, 아미노이미노메틸, 아미노(히드록시이미노)메틸, 아미노(알콕시이미노)메틸, 구아니디노, 히드라지노이미노메틸, 아미노(니트로이미노)메틸, [아미노(니트로이미노)메틸]아미노, 아미노(시안이미노)메틸, [아미노(시안이미노)메틸]아미노, [(알킬아미노)이미노메틸]아미노, [(알킬아미노)(알킬이미노)메틸]아미노, [아미노(알킬이미노)메틸]아미노, 2-아미노이미다졸-1-일, (5-아미노-4H-1, 2, 4-트리아졸-3-일)아미노, (5-아미노-4H-1, 2, 4-트리아졸-3-일)메틸아미노, (3-아미노-1, 2, 4-옥시디아졸-5-일)아미노 또는 (5-아미노-1, 2, 4-옥시디아졸-3-일)아미노기로 치환된 가지없는 (C₁-C₅)알킬 또는 하나 또는 둘의 메틸기를 갖는 탄소상에서 선택적으로 치환된 이미다졸-4-일, 이미다졸-2-일, 1-메틸이미다졸-2-일, 이미다졸-2-일아미노, 이미다졸-2-일메틸아미노 또는 (4, 5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)아미노기로, 또는 시아노, 이미노메틸아미노, 시안이미노메틸아미노, (메틸아미노)메틸리덴아미노, 아미노이미노메틸, 아미노(히드록시이미노)메틸, 아미노(알콕시이미노)메틸, 히드라지노이미노메틸, 아미노(시안이미노)메틸 또는 구아니디노기로 방향족고리상에서 선택적으로 치환된 페닐 또는 페닐메틸기 또는 하나 두 개의 메틸기를 갖는 탄소원자상에서 선택적으로 치환된 이미다졸-2-일, 1-메틸이미다졸-2-일 또는 4, 5-디히드로-1H-이미다졸-2-일기, 이 때, 상기 R² _a의 정의시 언급된 아미노이미노메틸, 아미노(히드록시이미노)메틸 및 구아니디노기에서, 질소 원자에 결합된 하나 이상의 수소 원자는 서로 독립적으로 알킬기에 의하여 교체될 수 있거나, 다른 질소 원자에 연결된 두 개의 수소 원자는 2 내지 4 개의 탄소원자를 갖는 알킬 브리지에 의하여 교체될 수 있으며, 잔기 R² _a에서 HN, HN= 또는 H₂N 기의 수소 원자는 2 내지 7 개의 탄소원자를 갖는 알콕시 카르보닐기로, 알킬이 C₁-C₆인 페닐알콕시카르보닐기, 페닐옥시카르보닐기로, R^₁5 _a-CO-O-(R^₁6 _aCR^₁7 _a)-O-CO 로 또는 (R^₁8 _aO)PO(OR^₁9 _a)로 치환될 수 있으며, 이 때,

·R^₁5a 은 (C₁-C_₁5) 알킬기, (C₃-C₇)시클로알킬기, 페닐기 또는 알킬이 C₁-C₃인 페닐알킬기이고,

·동일하거나 다른 R¹⁶ _a및 R¹⁷ _a은 수소 원자, (C₁-C₆)알킬기를 나타내거나, 잔기 R¹⁶ _a및 R¹⁷ _a중의 하나는 교대로 (C₃-C₇)시클로알킬기 또는 페닐기를 나타내며,

·동일하거나 다른 R¹⁸ _a및 R¹⁹ _a은 수소 원자, (C₁-C₄)알킬기, 벤질 또는 페닐기를 나타낸다.

-R^₃a 은 수소 원자, (C₁-C₇)알킬기 또는 (C₄-C₇)시클로알킬기이고,

-T_a는 수소 원자, 페닐기 또는 탄소 질소 원자를 통해 부착되며, 질소, 산소 또는 선택적으로 알킬기로 치환되는 황 원자로 구성되거나, 추가의 황, 산소 또는 질소 원자 뿐 아니라 알킬기로 선택적으로 치환되는 질소 원자로 구성되는 5 개 원소의 헤테로아릴기이며,

또한 Z_a가 하나의 결합을 나타낼 때, T_a는 아미노기의 보호기 또는 잔기(T¹ _aT² _aU_a)-(CH₂)_m또는 T³ _aO- 로서, 이 때

◆ 동일하거나 다른 T¹ _a내지 T³ _a는 페닐 또는 탄소 원자를 통해 부착되고 경우에 따라 하나 또는 두개의 질소 원자를 포함하고 있는 6개 원소의 헤테로아릴기로서, 탄소 또는 질소 원자를 통해 부착되며, 알킬, 황 또는 산소로 선택적으로 치환된 질소 원자로 구성되거나, 추가의 질소, 황 또는 산소 원자 뿐 아니라 알킬기로 선택적으로 치환되는 질소 원자로 구성되는 5 개 원소의 헤테로아릴기, (이 때 1, 4-부타디에닐렌 브리지는 T_a잔기의 정의에서 언급된 5 또는 6개 원소 헤테로아릴기의 두 개의 인접한 탄소 원자 사이에서 생성될 수 있고; 이렇게 구성된 비시클릭 방향족 또는 헤테로방향족 고리는 또한 1, 4-부타디에닐렌기의 탄소 원자에 또한 부착될 수 있으며, 또한, 페닐기 및 5- 또는 6-원소의 헤테로아릴기 뿐 아니라 비시클릭 방향족 또는 헤테로방향족 고리는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자로 또는 시아노, 히드록실, 아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, N-에틸메틸아미노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, 아세틸아미노, 프로피오닐아미노, 메탄설포닐아미노, 메탄설포닐옥시, 페닐, 페닐메톡시, 2-페닐에톡시, 알킬 또는 알콕시기에 의해 탄소 골격상에서 단일- 또는 이치환될 수 있고; 또는 아미노 또는 히드록실기 및 두 개의 염소 또는 브롬 원자로, 또는 히드록실기 및 두 개의 알킬 또는 알콕시기로 삼치환될 수 있으며, 이 때 치환체는 동일하거나 다르며, 상기 언급된 알킬 및 알콕시 부분은 1 내지 4 개의 탄소 원자로 구성되어 있고), 수소 원자, (C₁-C_₁2)알킬기, 3 내지 10 개의 탄소원자를 갖는 시클로알킬기, 6 내지 12 개의 탄소원자를 갖는 비시클로알킬 또는 트리시클로알킬기 또는

◆ T¹ _a및 T² _a는 함께 직선형 사슬 (C₃-C₇)알킬렌기를 나타내고,

◆ U_a는 수소 원자가 알킬, 페닐, 히드록실, 알콕시, 알카노일옥시, 알콕시카르보닐 또는 알카노일아미노기로 대체될 수 있는 기 CH 로서, 이 때 상기 언급된 알킬 또는 알콕시는 경우에 따라, 1 내지 3 의 탄소 원자로 구성될 수 있으며, 상기 언급된 알카노일은 2 또는 3 의 탄소 원자 또는 교대로 CHCH₂- 기 또는 질소원자로 구성될 수 있고,

◆ m은 0, 1, 2 또는 3 을 나타내며,

◆ 또는 교대로 T_a는 기 (T¹ _aT² _aU_a)-(CH₂)_ma이고,

◆ T¹ _a및 T² _a에 대해서 상기 언급된 모노- 또는 비시클릭 방향족 또는 헤테로방향족 고리가 하나의 결합 또는 -CH₂-, -C(CH₃)₂-, -CH₂CH₂-, -CH=CH-, -NHCO- 브리지로 함께 연결되어 있다는 것을 제외하고, T¹ _a, T² _a, U_a및 ma는 상기에 정의된 것과 같고,

-Y_a는 산소 원자 또는 기 -NR⁴ _a로서, 이 때 R⁴ _a은 상기 언급된 형태 R^₁ _a의 정의이고, 잔기 R^₁ _a및 R⁴ _a은 동일하거나 다른 것이 가능하고,

-Z_a는 -CO-, -CH₂-, -SO- 또는 -SO₂- 기에 의한 단일 결합이고, 달리 언급되지 않는 한, 상기 언급된 알킬 및 알콕시 부분은 1 내지 3 개의 탄소 원자를 포함할 수 있다.

상기 화합물 중에서,

·(R)-N^²-(디페닐아세틸)-N-(페닐메틸)아르기닌아미드,

·(R)-N^²-(디페닐아세틸)-N-[(4-메틸페닐)메틸)아르기닌아미드,

·(R)-N-[2-(4-히드록시페닐)에틸-N^²-[[5-(2-페닐에톡시)-1H-인돌-2-일]카르보닐]아르기닌아미드,

·N-[(4-아미노카르보닐아미노페닐)메틸-N^²-(디페닐아세틸)아르기닌아미드,

·(R)-N-[(4-히드록시페닐)메틸-N^²-[[5-(2-페닐에톡시)-1H-인돌-2-일]카르보닐]아르기닌아미드,

·(R)-N^²-(디페닐아세틸)-N-[(4-플루오로페닐)메틸)-아르기닌아미드,

·(R)-N-[(4-브로모페닐)메틸-N^²-(디페닐아세틸)아르기닌아미드,

·(R)-N^²-(디페닐아세틸)-N-(2-페닐에틸)-아르기닌아미드,

N^²-(α-시클로펜틸페닐아세틸)-N-[(4-히드록시페닐)메틸]-D-아르기닌아미드의 광학활성인 부분입체이성체,

·N-[(4-(디메틸아미노)페닐]메틸]-N^²-(디페닐아세틸)아르기닌아미드,

·(R)-N^²-(디페닐아세틸)-N-[[4-(히드록시메틸)페닐]메틸)-아르기닌아미드,

·(R)-N^²-(디페닐아세틸)-N-[[4-(1-옥소에틸)페닐]메틸)-아르기닌아미드,

·(R)-N-[(4-클로로페닐)메틸-N^²-(디페닐아세틸)아르기닌아미드,

·(R)-N^²-(디페닐아세틸)-N-[[4-[(메틸아미노카르보닐)아미노]페닐]메틸]아르기닌아미드,

·(R)-N-[(4-아미노-3, 5-디클로로페닐)메틸]-N^²-(디페닐아세틸)아르기닌아미드,

·(R)-N-[(4-아미노-3, 5-디클로로페닐)메틸]-N^²-(3, 3-디페닐-1옥소프로필)아르기닌아미드,

·(R)-N-[(4-아미노-3, 5-디클로로페닐)메틸]-N^²-(3, 4-디클로로벤조일)아르기닌아미드,

·N^²-(디페닐아세틸)-N-[3-[1-[2-[5, 11-디히드로-6(6H)옥소피리도[2, 3-b][1, 4]벤조디아제핀-5-일]-2-옥소에틸]-4-피페리딜]프로필]아르기닌아미드,

·N^²-(디페닐아세틸)-N-[(4-히드록시-3-메톡시페닐)메틸]아르기닌아미드,

·N^²-(디페닐아세틸)-N-[(3-히드록시-4-메톡시페닐)메틸]아르기닌아미드,

·(R, S)-N-[(4-아미노-3, 5-디브로모페닐)메틸]-N⁶-(아미노이미노메틸)-N^²-(디페닐아세틸)리신아미드,

·N-[(3, 5-디메틸-4-히드록시페닐)메틸]-N^²-(디페닐아세틸)아르기닌아미드,

·N-[(1H-벤즈이미다졸-5-일)메틸]-N^²-(디페닐아세틸)아르기닌아미드,

·N^²-(디페닐아세틸)-N-[(4-히드록시-3-메틸페닐)메틸]아르기닌아미드,

·N-[(4(아미노카르보닐)페닐]메틸]-N^²-(디페닐아세틸)아르기닌아미드,

·(R, S)-N⁶-(아미노이미노메틸)-N^²-(디페닐아세틸)-N-[(4-히드록시페닐)메틸]리신아미드,

·(R)-N-[(4-히드록시페닐)메틸]-N²-(페닐아세틸)아르기닌아미드,

·N²-(디페닐아세틸)-N-[(1H-인돌-5-일)메틸]아르기닌아미드,

·(R)-N-[(4-아미노설포닐)페닐]메틸]-N²-(디페닐아세틸)아르기닌아미드,

·(R)-N²-(디페닐아세틸)-N-[[4-메톡시카르보닐)페닐)메틸)아르기닌아미드,

·(R)-N²-(디페닐아세틸)-N-[(4-피리딜)메틸)아르기닌아미드,

·(R)-N-[(4-아미노-3, 5-디브로모페닐)메틸]-N²-(디페닐아세틸)아르기닌아미드,

·(R)-N²-(디페닐아세틸)-N-[(2-티에닐)메틸]-N⁶-(2-나프토일)아르기닌아미드,

·(R)-N-[(4-아미노-3, 5-디클로로페닐)메틸]-N²-(2-나프토일)아르기닌아미드,

·(R, S)-N⁵-(4, 5-디히드로-1 H-이미다졸-2-일)-N-2(디페닐아세틸)-N-[(4-히드록시페닐)메틸]오르니틴아미드,

·(R, S)-N⁵-(디페닐아세틸)-N-[(4-히드록시페닐)메틸]-N-(1H-이미다졸-2-일)오르니틴아미드,

·(R)-N-[[3-[(1, 2-디히드로-3, 5(4H)디옥소-1, 2-디페닐-3H-1, 2, 4-트리아졸-4-일)메틸]페닐]-N²-디페닐아세틸)아르기닌아미드,

·N²-(디페닐아세틸)-N-[(3-히드록시페닐)메틸]아르기닌아미드,

·(R)-N-[[3-[(4, 5-디히드로-2, 4(3H)디옥소-5, 5-디페닐-1H-이미다졸-3-일)메틸]페닐]메틸-N²-(디페닐아세틸)아르기닌아미드,

·(R)-N²-(디페닐아세틸)-N-[(4-히드록시페닐)메틸]아르기닌아미드,

BIBP3226으로 공지되어 있음.

·N²-(디페닐아세틸)-N-[2-(4-히드록시페닐)에틸]아르기닌아미드,

·N²-(디페닐아세틸)-[(4'-히드록시-[1, 1'-비페닐]-4-일)메틸]아르기닌아미드,

·N-[[4-[(1, 2-디히드로-3, 5(4H)디옥소-1, 2-디페닐-3H-1, 2, 4-트리아졸-4-일)메틸]페닐]메틸]-N²-(디페닐아세틸)아르기닌아미드,

·N²-(디페닐아세틸)-N-[(4-메톡시페닐)메틸]아르기닌아미드,

·N²-(디페닐아세틸)-N-[2-(4-메톡시페닐)에틸]아르기닌아미드,

·N²-(디페닐아세틸)-N-[2-(3-메톡시페닐)에틸]아르기닌아미드,

·N²-(디페닐아세틸)-N-[(3-메톡시페닐)메틸]아르기닌아미드,

·(R,

·(R)-N²-[비스(4-브로모페닐)아세틸]-N-[(4-히드록시페닐)메틸]아르기닌아미드,

·(R)-N²-(디페닐아세틸)-N-[(4-에톡시페닐)메틸]아르기닌아미드,

·(R)-N²-(디페닐아세틸)-N-[(4-히드록시페닐)메틸]-N-메틸아르기닌아미드,

·(R, S)-N-[(4-아미노-3,

·(R)-N-[(4-히드록시페닐)메틸]-N²-(2-나프토일)아르기닌아미드,

·(R)-N²-(2, 2-디페닐-2-히드록시아세틸)-N-[(4-히드록시페닐)메틸]아르기닌아미드,

·(R, S)-N²-(디페닐아세틸)-N⁵-(1H-이미다졸-2-일)-N-[(4-메톡시페닐)메틸]오르니틴아미드,

·(R,

·(R, S)-N²-(디페닐아세틸)-N⁵-(1H-이미다졸-2-일)-N-(페닐메틸)오르니틴아미드,

·(R, S)-N-[(4-아미노-3, 5-디클로로페닐)메틸]-N²-(디페닐아세틸)-N⁵-(1H-이미다졸-2-일)오르니틴아미드,

·(R, S)-N-[(4-히드록시페닐)메틸]N⁵-(1H-이미다졸-2-일)-N²-(2-나프토일)오르니틴아미드,

·(R, S)-N²-[[(디페닐메틸)아미노]카르보닐]-N-[(4-히드록시페닐)메틸]-N⁵-(1H-이미다졸-2-일)오르니틴아미드,

·(R, S)-N-[(4-히드록시페닐)메틸]-N⁵-(1H-이미다졸-2-일)-N²-[(2-나프틸)아세틸]오르니틴아미드,

·(R, S)-N-[(4-히드록시페닐)메틸]-N⁵-(1H-이미다졸-2-일)-N²-[[(2-나프틸)아미노]카르보닐]오르니틴아미드,

·(R, S)-N-[(1, 2, 3, 4-테트라히드로퀴놀린-3-일)카르보닐]오르니틴아미드,

·(R, S)-N-[(4-히드록시페닐)메틸]N⁵-(1H-이미다졸-2-일)-N²-[(1, 2, 3, 4-테트라히드로퀴놀린-2-일)카르보닐]오르니틴아미드,

·(R)-N-[(4-아미노설포닐아미노페닐)메틸]-N²-(디페닐아세틸)아르기닌아미드,

·(R)-N[(4-아미노페닐)메틸]-N²-(디페닐아세틸)아르기닌아미드,

·(R)-N[(6-퀴놀리닐)메틸]-N²-(디페닐아세틸)아르기닌아미드,

·(R)-N²-[(3, 4-디클로로페닐)아세틸]-N-[(4-히드록시페닐)메틸]아르기닌아미드,

·(R)-N²-(디페닐아세틸)-N-[[4-(2-히드록시에틸)페닐]메틸]아르기닌아미드,

·(R, S)-N⁵-(3-아미노-1, 2, 4-옥사디아졸-5-일)-N²-(디페닐아세틸)-N-[(4-히드록시페닐)메틸]오르니틴아미드,

·(R)-N²-[(9-플루오레닐)카르보닐]-N-[(4-히드록시페닐)메틸]아르기닌아미드,

·(R,

·(R, S)-3-[4-(4,

·(R,

·(R, S)-N-[2-(1, 2-디히드로-1, 2-디페닐-3, 5(4H)디옥소-1, 2, 4-트리아졸-4-일)에틸]-N²-(디페닐아세틸)아르기닌아미드,

·(R, S)-N²-(디페닐아세틸)-N-[(4-히드록시페닐)메틸]-2-메틸아르기닌아미드,

·(R, S)-N²-(디페닐아세틸)-N-[[4-(3-히드록시프로필)-페닐]메틸]아르기닌아미드,

·(R)-N-[[4-[(4, 5-디히드로-5, 5-디메틸-2, 4(3H)디옥소-1H-이미다졸-3-일)메틸]페닐]메틸)-N²-(디페닐아세틸)아르기닌아미드가 유리하며, BIBP 3226이 바람직하다.

VIII - 일반식(VII)의 화합물 및 그의 약학적으로 수용가능한 염으로서, NPY-길항제의 효과가 EP 448,765 에 기술되어 있다.

(식에서, R'' 은 하기 일반식으로 정의된 것과 같고,

(식에서, R''₁은 비치환된 또는 하나 또는 두개의 할로겐 원자로 치환된 페닐기, (C₁-C₃)알킬기 또는 비치환된 또는 하나 두 개의 할로겐 원자로 치환된 피리딜기, (C₁-C₃) 알킬기 또는 (C₁-C₃)알콕시기를 나타내며,

-R''₂는 수소 원자 (C₁-C₃)알킬기, 하나 또는 두 개 할로겐 원자로, (C₁-C₃)알킬기로 또는 (C₁-C₃)알콕시기로 선택적으로 치환된 페닐기, 비치환된 또는 하나 또는 두개 할로겐 원자 또는 (C₁-C₃)알킬 또는 (C₁-C₃)알콕시기로 치환된 벤질 또는 헤테로아릴기를 나타내며,

-n'' 은 1, 2, 3 또는 4 이거나, R''는 하기 일반식에 의하여 정의된다 :

(식에서, R''₃은 비치환된 또는 하나 두 개 할로겐 원자, (C₁-C₃)알킬 또는 (C₁-C₃)알콕시기로 치환된 피리딜 고리를 나타내고, R''₄는 수소 원자 또는 하나 두 개 할로겐 원자 또는 (C₁-C₃)알킬기 또는 (C₁-C₃)알콕시기로 선택적으로 치환된 페닐기를 나타내며, R''₅는 수소 원자 또는 메틸 또는 히드록실기를 나타내고, Z'' 는 단일 결합, 산소 원자 또는 황 원자를 나타내며, p'' 는 1, 2 또는 3을 나타내고, m'' 은 1, 2 또는 3 을 나타내며, R''₀은 수소 원자 또는 메틸기를 나타낸다.))

상기 화합물 중에서, m''이 3 이고, R''₀이 수소이며, R''이 2-(3-피리딜메틸티오)에틸, 3, 3-디페닐프로필, 2-(2-피리딜아미노)에틸, 2-(4-브로모-3-메틸-2-피리딜아미노)에틸, 2-(디페닐메톡시)에틸, 3-(3, 5-디플루오로페닐)-3-(2-피리딜)프로필, 2-(N-(5-브로모-3-메틸-2-피리딜)-N-벤질아미노] 에틸 또는 2-(5-브로모-3-메틸-2-피리딜)에틸인 일반식 (VII)의 화합물 및 그의 염이 특히 바람직하며, 1-[3-(3, 5-디플루오로페닐)-3-(2-피리딜)]프로필-3-[4-(1H)-이미다졸릴]구아니딘 트리히드로클로라이드(He 90481)이 바람직하다.

IX - 하기 일반식의 디하드로피리딘 및 그의 부가 염 또는 용매 화합물로서 US 5,554,621 에 기술되어 있다.

(식에서,

-R_₁ ^X는 저급 알킬이고 ;

-R₂ ^X및 R_₃ ^X은 시아노 및 저급 알킬로부터 독립적으로 선택되고 ;

-R₄ ^X은 -CO₂R_₁ ^X, 시아노 및 하기 식으로부터 선택되며 ;

-R₅ ^X은 수소, 할로겐, 히드록실, 저급 알킬, 저급 알케닐옥시 및 저급 알콕시로부터 선택되고 ;

-B^X는 -NH- 또는 공유결합이며 ;

-nx 는 2 내지 5 의 정수를 나타내고 ;

-Z^X는 하기로 구성된 군으로부터 선택된다 :

B. 본 발명의 화장품 조성물에 유리한 다른 NPY 길항제는 하기 IX 내지 XII 기로부터 선택된 펩티드이다.

X -하기식의 화합물 및 그의 염으로서, EP 355,794 에 기술되어 있다.

Tyr-Pro-Ser-Lys-Pro-Asp-D-Cys-NH-(CH₂)_sCO-Xxx₂-Arg-Cys-Tyr-Xxx₃-Ala-Leu-Arg-His-Tyr-Xxx₄-Asn-Leu-Xxx₅-Thr-Arg-Ile-Arg-Tyr-Tc (IX)

(식에서,

-Xxx₂및 Xxx₃는 Ser 또는 Ala, Xxx₄및 Xxx₅는 Leu, Ile, Mat, Nle(노르로이신) 또는 Val 이고,

-Tc는 OH, O(C₁-C₄)알킬, NH₂또는 NH(C₁-C₄)알킬이며,

-s 는 1 내지 11 의 정수.

상기 화합물 중에서, 일반식(IX)의 화합물이 유리하며, 이 때 s 는 7 이고, Xxx₂는 Ala, Xxx₃는 Ser, Xxx₄및 Xxx₅는 모두 Ile, Tc 는 NH₂이다.)

XI - 하기 식의 화합물 및 그의 염으로서, DE 3,939,801에 기술되어 있다.

Z_b-A_k1-B_k2-BP_k3-D_k4-E_k5-F_k6-G_k7-DP-Thr-BP'-Glu-BP''-K-NH₂(X)

(식에서,_k1,_k2,_k3,_k4,_k5,_k6및_k7는 0 또는 1 을 나타내고, 그 합은 적어도 1 이며 A는 Phe 또는 Tyr 이고 ; B는 Pro, Ser, Ala, GLy, Abu, Cys, Pro-Ser, Cys-Ser, Ala-Ser, Gly-Ser, Abu-Ser 또는 Pro-Ala 이고, Abu는 2-아미노부티르산이며 ; BP, BP' 및 BP'' 는 염기성 곁사슬을 갖는 아미노산이고 ; D 는 Pro 또는 Cys 이며 ; E는 NH-(CH₂)_t-CO 이고, t 는 0-10이고 ; F는 Cys, Abu, Gly 또는 Ala 이며 ; G는 Ile-Asn, Leu-Asn, Val-Asn 또는 Asn 이고; DP는 친유성 아미노산에 의해 형성된 디펩티드의 잔기이며; k 는 Phe 또는 Tyr 이고; Z_b는 수소, 아미노-보호기 또는 벤질기, (C₂-C_₁0) 아실 또는 (C₁-C₅) 알킬이며, 이 때 2 개의 CyS 라디칼은 디설피드 브리지를 통해 결합될 수 있다)

상기 화합물 중에서, BP가 Lys 또는 Arg 이고 ; E는 NH-(CH₂)t-CO 이며, t 는 1 내지 7 이고; F는 Cys 또는 Abu 이며; G는 Ile-Asn 또는 Asn 이고; DP 는 Leu-Ile 이며, 동일한 BP' 및 BP'' 는 Arg 이고 ; Zb 는 수소, 아세틸 또는 하기 기인 상기 일반식(X)의 화합물 및 그 염이 유리하다.

(식에서, t'는 0, 1 또는 2 이다.)

일반식 (X')의 화합물

H-Tyr-Abu-Ser-Lys-Aoc-Abu-Ile-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH₂

(X')

Aoc 는 8-아미노옥타노산인 것이 특히 바람직하다.

XII - 일반식(XI)의 시클릭 또는 직선형 화합물

(Xxx_a-Xxx_b-Xxx_c-Xxx_d-Xxx_e-Xxx_f-Xxx_g-Xxx_h-Xxx_i-Xxx_j)_n(XI)

(식에서,

Xxx_a, Xxx_b, Xxx_c및 Xxx_j중 하나는 존재하지 않거나, 교대로 Xxx_a는 P₁또는 Cys 이고 ; Xxx_b는 CSys, P₁또는 하나 또는 둘의 아미노산이며 ; Xxx_c는 P₁, Cys, Ser, Thr, Ala 또는 Gly 이고 ; XXX_d는 R_₁, Cys, Ser, Thr, Ala 또는 Gly 이며 ; Xxx_e는 Leu, Ile, Val 또는 Nle ; Xxx_g는 Arg, Lys 또는 His ; Hxx_g는 Arg, Lys, His, Val, Leu, Ile 또는 Nle 이고 ; Xxx_h는 Tyr, Phe, Trp, His, Lys 또는 Arg 이며 ; Xxx_i는 NH₂기 또는 에스테르기 또는 교대로 하나 또는 둘의 아미노산이고 ; Xxx_j는 Cys 또는 P₂이며 ; P₁는 수소 또는 P-CO 기(이 때 P 는 수소, 글리코실, 뉴클레오실 또는 리포릴 라디칼) 또는 (C_₁-C_₂0)알킬기이고(선택적으로 이중 결합 및 할로겐 및 NO₂, NH₂, OH, 설포, 포스포, 카르복실 및 알킬기로부터 선택된 치환체를 포함한다) ; P₂는 기 NP₁₂P₁₃또는 OP₁₄로서 이 때 P₁₂및 P₁₃는 수소 또는 알킬, 시클로알킬, N-글리코실, N-리포릴, 아랄킬 또는 아릴기이며(선택적으로 할로겐 또는 NO₂, NH₂, OH, 설포, 포스포, 카르복실 또는 알킬기로 치환된다); P₁₄는 수소 또는 알킬, 시클로알킬, 아랄킬, -O-글리코실, -O-리포릴, 아랄킬 또는 아릴기로서, 하기와 같은 제한을 가지면서 선택적으로 할로겐 또는 NO₂, NH₂, OH, 설포, 포스포, 카르복실 또는 알킬기로 치환된다.

-Xxx_b가 존재하지 않거나 Cys 또는 P₁를 나타낸다면, Xxx_a는 존재하지 않고,

-Xxx_d가 Cys 또는 P₁라면, Xxx_c가 존재하지 않으며,

-Xxx_i가 NH₂또는 에스테르라면, Xxx_j는 존재하지 않는다.)

상기 화화물들은 WO 93/12139 에 기술되어 있다.

이들 중에서, 하기식의 펩티드가 BRC 672로 공지되어 있으며, 특히 유리하다.

Ser-Ala-Ler-Arg-His-Tyr-NH₂(XI')

XIII - 일반식(XII)의 화합물 및 그의 염.

H-Tyr-Pro-Ser-Lys-Pro-Asp-Asn-Pro-Gly-Glu-Asp-Ala-Pro-Ala-Glu-Asp-Xxx₆-Ala-Arg-Tyr-Tyr-Ser-Ala-Leu-Arg-His-Tyr-Ile-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-Xxx₇-Xxx₈-L1-(CH₂)_Z-P₃(XII)

(식에서, z 는 0, 1 또는 2 이고, Xxx₆는 Met 또는 Leu 이며 ; Xxx₇는 Glu, (R)-Glu, Pro 또는 (R)-Pro 이고 ; Xxx₈는 Arg, (R)-Arg 또는 (R, S)-Arg 이며; L1 은 0 또는 NP' 이고, P' 은 H 또는 알킬이며 ; P₃는

-비치환된 또는 하나 또는 두개의 F, Cl, Br, 알킬, 페닐, OH, (페닐)알콕시, 알킬카르보닐, NH₂(하나 또는 두 개의 알킬로 선택적으로 치환됨), 알킬설포닐, 알킬- 또는 알콕시카르보닐아미노, COOH, 알콕시카르보닐, NH₂CO(하나 또는 두개의 알킬로 선택적으로 치환됨), 알킬카르보닐옥시, 알킬설포닐옥시, CH₂OH, 1- 또는 2-히드록시에틸, (알킬)아미노설포닐, 시안아미노, 아미노카르보닐아미노(하나 또는 두개 알킬로 선택적으로 치환됨) 또는 NH₂C(=NCN)NH 로 치환된 페닐 또는 나프틸기 ;

-산소, 황 또는 질소를 포함하는 5 개 원소의 방향족 헤테로사이클, 이미노기 또는 산소, 황 또는 질소를 포함하는 이미노기 ;

-하나 또는 두개 질소 원자를 갖는 6 개 원소의 방향족 헤테로사이클 ; 상기 헤테로사이클은 (C_₁-C₆) 알킬로 또는 페닐알킬로 C-치환되며, 선택적으로 벤젠으로 융합되며, 또한 F, Cl, Br, (C_₁-C₆)알킬, 알콕시, OH, 페닐, NO₂, NH₂(하나 또는 두개의 알킬 또는 알카노일로 선택적으로 치환), CN, COOH, 알콕시카르보닐, NH₂CO(하나 또는 두개 알킬로 선택적으로 치환), CH₂F, CHF₂, CF₃, 알카노일 또는 NH₂SO₂(하나 또는 두 개 알킬로 선택적으로 치환) 또는 두 개의 F, Cl, Br, 메틸, 메톡시 또는 OH 로 선택적으로 치환되는 것이 가능하다 ;

- [1, 5-디히드로-2, 4(3H)디옥소이미다졸-3-일]알킬기 또는 [디히드로-3, 5-(4H)디옥소-3H-1, 2, 4-트리아졸-4-일]알킬기로 치환된 페닐기, 이 때 이미다졸 및 트리아졸기는 하나 또는 두개의 페닐로 치환될 수 있고; 알킬 및 알콕시기는 1 내지 3 개의 탄소 원자를 포함한다.

상기 화합물들이 DE 4,311,756 에 기술되어 있다.

XIV - WO 94/00486, JP 06-116284, JP 07-267988, DE 3,811,193, US 5,328,899 및 WO 95/00161 에 따라 제조될 수 있는 NPY 길항제로서, 화합물(XIII)는 JP 06-116 284에 기술되어 있고, 화합물 (XIV)는 WO 94/00486 에 기술되어 있다.

C. NPY-길항제 활성을 갖는 추출물인 NPY-길항제 생성물로서, 이는 동물 또는 식물기관의 세포 또는 조직을 추출시킴으로써 또는 미생물의 발효로부터 수득될 수 있으며, 특히 박테리아 및 진균류, 예를 들면 효모가 본 발명의 화장품을 조성물내 유리한 NPY-길항제 성분이다.

특히 유리하고 더욱 바람직한 종류의 생성물은 하기 기술된 XV, XVI 및 XVII 기의 생성물이다.

XV - 해면, 오리나 에스피. 그레이(Orina sp. Gray)(또는 젤리우스 에스피. (Gellius sp.))의 추출로부터, 특히 J. Nat. Products, 1994, 57, 1294-1299 및 ibid. 1995, 58, 8 1254-1260, 또는 그의 혼합물에 기술되어 있는 인돌 화합물, 특히 젤리우신 A, 젤리우신 B, 2-[5-히드록시-3-(2-아미노에틸)]인돌-2-일-6-브로모-3-인돌에탄아민 및 2-[6-브로모-3-(2-아미노에틸)인돌-2-일-6-브로모-3-인돌-에탄아민, 및 그의 염 및 그의 혼합물.

XVI - 아스퍼질러스(Aspergillus)균주, 예를 들면, NPY-길항제 활성을 갖는 아스퍼질러스 니거(Aspergillus niger), 특히 코드명 BMS-192548 로 공지된 화합물의 발효 추출물. 이는 하기 일반식(XV)를 가지며 J. Antibiotics, 1995, 48, 10, 1055-1059에 기술되어 있는 것처럼 아스퍼질러스 니거 WB 2346의 배양 배지의 추출에 의해서 제조될 수 있다.

XVII - 악티노마이세타세아 균주의 발효로부터 수득된 추출물이며, NPY-길항제 활성을 갖는 생성물. 특히, NPY-수용체 길항제로서 유리한 활성을 갖는 악티노마이세테스의 신규 균주로부터 수득된 추출물이 특히 바람직한 NPY-길항제 성분이다.

NPY 수용체 길항제 활성을 갖는 단편이 상기 균주의 발효 브로쓰로부터 상층액의 여과 후, 선택적으로 농축, 정제 및/또는 동결건조의 단계에 의하여 수득되었고, 상기 단편은 유전적인 독성이 없고 본 발명의 화장품 조성물로 제조되기 충분한 안정성을 갖는다.

상기 발효 브로쓰의 상층액은 또한 그 자체로 사용될 수 있다.

상기 신규의 추출물은 본 발명의 연속적이며 특히 유리란 국면을 이룬다.

본 발명의 이러한 특별한 국면에 따른 NPY 수용체 길항제 활성을 갖는 추출물을 생성하는 유기체는 Haute Garonne(프랑스)로부터 얻은 목초의 시료로부터 분리된 악티노마이세테스 균주로서 이는 번호 SEBR 2794 로 지정되어 있다. 이러한 미생물의 시료가 파스퇴르 연구소의 CNCM 에 1993 년 7 월 13 일에 기탁되어 레퍼런스 I 1332 로 등록되었다.

이러한 미생물의 생화학적인 특성이 API 50 CH(당에 특이성 있음), API 50 AO(유기산에 특이성 있음) 및 API 50 AA(아미노산에 특이성 있음) 키트상에서 측정되었다(API 50 CH 의 경우 BioMrieux 사에서 및 다른 것은 API Research Laboratory 사에서 판매). 상기 미생물은 스트렙토마이세타세아에 과 스트렙토마이세스 속에 속하는 것으로 판명되었다.

상기는 다형태의 필라멘트성 미생물이다. 상기는 ISP₂배양 배지(아가 효모 맥아 추출물)상 28℃에서 잘 자라며, 무성생식된 미셀리움의 색은 핑크빛이 도는 회색이다.

이미 기술된 종으로는 밝혀지지 않았던 특성을 갖는 유기체가 신종으로서 고려되어야 하며 스트렙토마이세스 sp SEBR 2794 로 표시된다.

파스퇴르 연구소의 CNCM 에 I 1332 로 기탁된 균주 스트렙토마이세스 sp SEBR 2794 및 그의 종식성 돌연변이체가 또한 본 발명의 주제를 이룬다.

상기 신규 균주는 통상적인 방법에 따라 분리되었으며, 이 방법은 소량의 흙을 증류수내 현탁액에 놓고, 상기 현탁액을 다른 농도로 희석시키고, 영양 아가 배지를 포함하는 페트리 접시의 표면상에 작은 부피의 각 희석액을 놓는 것으로 구성되어 있다. 28℃에서 며칠동안 배양하여 미생물을 성장시키고, 다양한 콜로니를 각각 취해서 영양 아가상에서 2 차 배양하여 그로 부터 다량의 배양균을 수득했다. 영양 아가 배지에서 배양시키고 몇 차례 연속적으로 2 차 배양하여 다량의 순수한 소망 균주 배양액을 수득한 후, 모균주의 저장을 위한 배치 0 을 제조하고 1 차 및 2 차 접종 배치를 제조한다.

이를 위해서, 포자 현탁액이 페트리 접시내 영양 아가 배지상의 배양액 및 보존 배지로부터 제조된다. 상기 배지는 동결방지제를 포함하고 있어서 냉동에 의한 보존 중에 포자의 양호한 생존력을 보장한다.

수득된 포자 종탁액은 냉동튜브내로 분리되어 -80℃에서 저장될 것이며, 이 튜브가 배치 0 을 이룬다.

배치 0 으로부터 튜브를 시작하는 것을 제외하고, 동일한 절차에 따라 1차 접종 배치가 제조된다.

다음에, 동일한 절차를 따라서, 제 2 접종 배치가 1 차 접종 배치의 저온 튜브로부터 제조된다.

접종 배치 0, 1 및 2 의 제조는 균주를 오래도록 이용가능하게 하며 소망의 활성을 보장한다.

NPY 수용체 길항제 활성을 갖는 추출물을 제조하는 방법은 필수적으로 신규의 균주 SEBR 2794 또는 그의 증식 돌연변이를 적당한 배지에서 적당한 배양 조건하에 배양한 후, 배양 중 생성된 활성 단편을 발효 브로쓰로부터 추출하는 것으로 구성되며, 이 때 상기 활성 단편은 상층액에서 발견된다.

스트렙토마이세스 sp SEBR 2794 는 특별한 호균성 배양법에 의하여 배양될 수 있다. 이러한 목적을 위해서, 발효 산업에서 통상 사용되는 다양한 종류의 장치가 사용된다. 특히 상기 작동을 수행하기 위한 접근을 선택하는 것이 가능하다.

제 2 접종 배치의 튜브로 출발하여 페트리 접시가 접종되고, 5일간의 접종 후, 상기는 포자 현탁액을 제공했다.

적당한 배지를 포함하는 교반하는 원뿔 플라스크를 접종시킬 때 포자 현탁액이 사용된다. 상기 교반 플라스크는 접종 배치의 튜브로 또한 직접 접종될 수 있다. 교반 플라스크내 배양은 2 내지 7 일 동안 유지될 수 있으나 3 내지 5 일 동안이 바람직하다.

활성의 생성은 제 1 단계로부터 플라스크내 배양이 진행됨에 따라, 상층액 내에서 관찰되지만, 생물량을 증대시키기 위한 제 1 단계, 증식을 위한 제 2 단계의 두개의 연속 배양 단계를 수행하는 것이 유리할 수 있다. 후자의 경우, 하루나 이틀이 기간이 제 1 단계로 충분하다.

플라스크 배양 상층액내 포함된 길항제 활성은 ID₅₀(50% 억제 희석, 즉 수용체에 대한 리간드의 결합을 50% 만큼 방해하는 희석)로 표현된다. 상기 ID₅₀는 통상 1/200 내지 1/1000 이다.

NPY 수용체 길항제 활성은 플라스크 배양액의 상층액에서 수득되지만, 더 높은 활성을 수득하기 위해서는, 발효기내에서 배양하고 그로부터 상층액을 추출하는 것이 바람직해 보인다. 발효기를 하루- 또는 이틀 동안 교반된 플라스크 배양액으로 접종시킨다. 발효기에서는, 사용된 배양 배지에 따라, 길항제 활성이 첫째날로부터 진행되어 상층액내에서 관찰될 수 있지만, 최적 증식을 수득하기 위해서는 3일 이상 배양을 연장하는 것이 유리하다.

발효기내에서 SEBR 2794 를 배양하는 것은 예를 들면 pH 또는 통기와 같이 하기 기술된 배양 조건을 더 양호하게 조절하는 것을 가능하게 한다.

농축전 발효기 상층액내에서 수득된 길항제 활성은 사용된 배양 조건에 따라 1/500 내지 1/10000의 ID₅₀사이에서 다양할 수 있다.

발효 과정에 사용된 배양 배지는 적어도 하나의 동화 탄소원, 동화 질소원 및 미네랄 원소를 포함하여야 한다. 사용될 수 있는 동화 탄소원은 글루코오즈, 만노즈, 말토오즈, 덱스트린, 글리세롤과 같은 탄수화물, 아미노산 및 단백질이다. 사용될 수 있는 동화 탄소원은 아세트산, 수베르산, 시트르산, 프로피온산, 숙신산 및 2-케토글루타르산 또는 특정한 동물 또는 식물유이다.

단백질, 펩톤 및 아미노산은 동화 질소의 가장 우수한 원천들이다. 상기 원천은 예를 들면, 카제인, 락트알부민, 글루텐 및 그의 가수분해물, 생선, 효모 추출물 및 펩톤으로 구성되어 있다.

생물량의 생성은 배양 중에, 상기 두 가지 주요 물질의 하나 및/또는 나머지의 첨가에 의하여 증가될 수 있다.

칼륨, 나트륨, 철, 마그네슘, 칼슘 및 망간 염이 배양 배지에 첨가되는 미네랄 원소로서 미생물을 성장시키고 미생물 세포에 의해 인산과 같은 인 화합물 및 미량 원소 뿐 아니라 탄소 및 질소원의 동화를 최적화시킨다.

아가 배지상에서 배양이 또한 사용될 수 있음에도 불구하고, 상기 성분들을 포함하는 배지상에서 SEBR 2794 원을 성장시키기 위해서, 통기하 및 교반시 액체 배지가 사용되는 배양 과정이 유리하다.

온도, 배양 기간, 배지의 통기 및 pH 는 사용된 미생물의 최대 성장 및 NPY 수용체 길항제 활성을 갖는 추출물의 최대 수율을 이끌 수 있도록 해야 한다. 대략 2 내지 7 일 동안 교반된 배양액이 통상 유리하다.

배양 배지의 pH는 다소 중성적이거나 매우 약한 염기성으로 유지되어야 바람직하며, 최적 배양 온도는 대략 23 내지 35℃여야 하고, 바람직한 범위는 25 내지 33℃이다.

배지의 조성 및 pH, 배양 온도, 교반 속도 및 발효의 통기와 같은 배양 조건은 넓은 범위내에서 다양할 수 있으며, 가능한 가장 양호한 결과를 수득할 수 있도록 선택되어야 한다.

배양 중에, 생산된 NPY 수용체 길항제의 추출물을 수득하기 위해서, 발효 브로쓰가 동결되거나 동결되지 않은 후, 상층액이 미셀륨으로부터 분리된다. 이러한 분리를 위해서, 원심분리, 여과기-압축 여과 또는 정화 여과, 즉 여과 보조제가 존재할 때의 여과, 또는 발효 브로쓰로부터 세포외 생성물을 추출할 때 통상 사용되는 특정한 다른 기술이 사용될 수 있다.

수득된 배양 상충액으로부터 화장품으로 사용하기 위한 활성 추출물이 제조된다.

상기 상충액은 막 기술 또는 특정한 다른 농축법에 의하여 농축되어 포장 또는 활성 용액의 사용을 용이하게 할 수 있다.

1/250 내지 1/50000 범위의 ID₅₀값을 갖는 활성도를 수득하는 것이 가능하다.

농축되었거나 되지 않았거나, 상충액은 미용술의 용도에 적합한 다양한 용매로 희석될 수 있다.

본 발명의 상기 특정한 국면에 따라 수득된 추출물은 0.2㎛여과기를 통해 여과되어 미량의 잔류 생물량을 모두 제거하고 미생물을 청결하게 한다. 그 후 멸균병속에 방부 포장되어 미용술에 사용될 수 있는 활성 용액이 얻어진다.

글리콜내, 바람직하게는 프로필렌 글리콜내에 본 발명의 NPY-길항제 추출물을 포함하는 유제가 본 발명의 다른 하나의 매우 유리한 국면을 이룬다. 활성 용액 대신에 분말을 수득하고 싶다면, 여과물이 간단히 동결건조될 수 있다.

분액상에서 수행되는 NPY 수용체 길항제 활성의 분석으로 활성 용액의 활성을 측정하고 본 발명 방법의 번식성을 체크하는 것이 가능하다.

상층액 또는 동결건조물상에서, 본 발명의 추출물은 생분자, 중합체, 단백질 기질 등을 정제하는 통상의 기술, 예를 들면, 겔 투과 크로마토그래피, 한외 여과, 흡착 크로마토그래피, 역류 크로마토그래피 또는 전기 초점 집중에 따르는 방법을 통해 다소 정제될 수 있다.

상기 신규 균주로부터 수득된 추출물은 매우 유리한 NPY 수용체 길항제 활성을 갖는다. 이러한 수용체, Y1 및 Y2 서브타입 모두에 강한 친화성이 개의 지방체에서 나타나는데, 이러한 모델은 인가의 지방체와 매우 상동성을 나타낸다. 더욱 상세하게는, 상기 지방체 막은 Taouis et al., J. Pharmacol. Exp. Ther(1987), 242, 1041-1049 에 기재되어 있는 기술로 실질적으로 사용되어, 개로부터 얻어진 망막 지방 조직으로부터 수득되었다. 결합 연구가 공지된 통상의 기술에 따라 수행되었다. 특히, 지방체 막(200㎍/ml)이 0.3μM 돼지 NPY 의 존재시 또는 부재시 Bolton-Hunter 시약(Amersham Im 170.2000 Ci/mmol)으로 라벨된 0.08 nM의 [¹²⁵I]-NPY 과 완충 결합 배지(20 mM Krebs-Ringer Hepes 용액, pH=7.4, 1% 소 혈청 알부민, 0.25 mg/ml 바시트라신)내에서 30℃에서 60분 동안 배양되었다. 상기 배양은 와트만 GF/C 여과기를 사용하는 여과에 의하여 중지되었고, 상기 여과기에 의해 보유된 방사선 활성이 감마 카운터로 측정되었다.

0.3μM 의 라벨되지 않은 NPY 의 존재시 측정된 비특이성 결합은 전체 결합의 25%를 나타낸다. 개의 지방체 막 제제는 Y₁수용체와 Y₂수용체에 대한 NPY 단편(13-36)의 선택적의 친화성을 기본으로 구별될 수 있는 Y₂수용체를 운반한다.

본 발명에 따른 추출물은 상기 조직의 NPY 수용체에 양호한 친화성을 나타내며, 이는 추출물의 정제도에 의존하고 동결건조에 의하여 발효 상층액으로부터 직접 수득되는 조 추출물의 경우 적어도 대략 10^-2mg/ml인 IC₅₀값([¹²⁵I]-NPY 의 특정한 결합을 50% 만큼 억제하는 농도)으로 을 갖는 지방체 막에 결합된 [¹²⁵I]-NPY 를 투여-의존 방식에 따라 치환함으로써 알 수 있다.

본 발명의 이러한 특이한 국면에 따른 추출물의 NPY-길항제 특성은 분리된 기관 및 더욱 상세하게는 쥐 바스 데페렌스(vas deferens)모델에서의 연구에 의하여 밝혀졌다. 상기 추출물은 쥐 바스 데페렌스의 Y2 모델내 NPY의 효과에 대해 길항제 특성을 보여주며 Regulatory Peptides 1986, 13, 307-308 에 기술되어 있는 절차에 따라 연구되었다.

상기 활성은 배양 배지로의 지방산 방출을 분석한 후 이를 제어군(생성물 없는 배양)과 비교함으로써, 피하 지방 조직으로부터 분리된 인간 지방체에서 확인하였다.

프로필렌 글리콜내 상기 추출물의 50% (w/w)용액이 특히 바람직하다.

이러한 용액의 방부 제조는 보존재를 첨가하지 않는 것을 가능하게 한다.

본 발명에 따른 조성물의 제조시, NPY 수용체 길항제 활성을 갖는 추출물을 수성 또는 비수성 용매 및 소망의 용도에 적합한 통상의 희석액 뿐 아니라 조성물 자체의 활성 성분과 혼합한다. 적당한 용매 및/또는 희석액은 본 발명의 추출물로부터 얻어진 활성성분을 피하 지방층으로 수송하는 능력에 따라 선택될 것이다.

상기 조성물은 특별한 제제의 필요에 따라 국부적으로 사용하고자 하는 조성물에 통상 사용되는 성분으로부터 선택된 부형제 또는 첨가제를 포함하고 있다.

상기는 예를 들면, 농후제, 연화제, 유연제, 안정제, 보존제, 항발포제, 계면활성제, 항산화제, 염료 및/또는 안료 및 향료를 포함할 수 있다.

상기는 지방분해/지방합성을 조절하는데 공헌하는 생성물 또는 예를 들면 콜라겐 합성 자극제, 콜라게나아제 또는 엘라스타아제 억제제, 및 바소프로텍터와 같이 상기 종류의 조성물에 유용한 생성물에 유용한 효과를 갖는 다른 활성 성분을 또한 포함할 수 있다.

본 발명에 따른 바람직한 화장품 조성물은 NPY 길항제 이외에도, 그 자체로 또한 비펩티드 합성 화합물, 펩티드 또는 예를 들면 박테리아 또는 진균류와 같은 미생물의 발효 또는 식물 또는 동물 기관의 세포 또는 조직을 추출함으로써 수득되는 생성물일 수 있는 α2-길항제를 포함한다.

NPY 길항제와 함께, 추가의 성분으로서 사용되기 유리한 α2-길항제는 하기 D 및 E 족이다.

D. 하기 기 XVIII 내지 XXV 로부터 선택된 합성 생성물.

XVIII - BE 840,363 에 기술되어 있는 화합물, 특히 미르타자핀.

XIX - DE 2,603,407 에 기술되어 있는 화합물, 특히 세팁틸린 및 그의 구조적인 구조 유사물.

XX - US 4,337,260 에 기술되어 있는 화합물, 특히 모자프라민.

XXI - US 2,979,511 에 기술되어 있는 화합물, 특히 이다족산.

XXII - WO 92/13856 에 기술되어 있는 화합물. 특히 CP 93393 을 포함하는 5-티아졸릴-N, N-디메틸트립트아민.

XXIII - US 4,229,449 에 기술되어 있는 화합물. 특히 레복세틴.

XXIV - GB 2,157,631 에 기술되어 있는 화합물. 특히 플루파록산.

XXV - GB 2,167,408 에 기술되어 있는 화합물. 특히 알티파메졸.

E. 동물 또는 식물 기관의 세포 또는 조직의 추출 또는 박테리아 및 진균류, 예를 들면 효모와 같은 미생물의 발효에 의하여 수득된 α2-길항제 생성물. 또한 반합성 생성물을 포함하여 이러한 종류의 생성물의 예로는 하기 XXVI 및 XXVII 의 생성물이 있다.

XXVI - α-2길항제 작용을 맥각, 그의 성분 및 반합성 화합물의 추출물. 니세골린.

XXVII - α2 수용체에 대해 길항제 활성을 갖는 바실러스 리체니포르미스 균주의 발효로부터, 특히 균주 SEBR 2464 로부터 수득된 추출물인 생성물.

상기 군에 속하는 추출물인 상기 생성물들은 본 발명의 다른 하나의 특수한 국면을 나타낸다.

본 발명의 상기 특수한 국면에 따른 증식 유기체는 분리되어 SEBR 2464 의 코드번호가 부여된 바실러스 리체니포르미스 균주이다. 상기 미생물 시료는 파스퇴르 연구소의 CNCM에 1996 년 10 월 22 일에 기탁되었고 레퍼런스 I-1778 로 등록되었다.

상기 미생물의 특성이 API 20B, API 50 CHB, 50 CH, 50 AA, 50AO 및 20E API 키트상에서 측정되었다.

상기는 각각 2 내지 10 ㎛의 길이 및 0.5 내지 1㎛의 너비, 개별적으로 또는 짧은 사슬로, 균일한 형태인 변동성 막대 모양의 박테리아이다.

대부분의 바실러스에서처럼, 상기 박테리아는 그램 포지티브인 조건 혐기성, 카탈라아제 포지티브, 옥시다아제 네가티브이며 특정 조건하에서 포자 형성이라는 특성을 갖는다.

상기는 15 내지 55℃의 온도, pH 5 내지 7 에서, 7% 까지의 식염제(NaCl)조건에서 잘 자란다.

상기 균주는 당 분야에서 통상의 기술을 가진 사람에게 공지된 통상의 미생물 기술에 따라 모래 컬럼을 사용하여 실험중에 오염균으로부터 분리되었다.

상기 특정한 균주는 그의 생산 돌연변이체와 함께 본 발명의 추가의 주제를 구성한다.

영양 아가 배지상에서 배양하고 연속적으로 몇번 2 차 배양한 후, 소망하는 다량의 순수한 배양 균주를 수득하는 것이 가능하게 되며, 배치 0 이 모균주의 저장을 위해 제조된 후 1 차 및 2 차 접종 배치가 뒤따르게 된다.

이를 위해서는, 포자 현탁액이 페트리 접시내 영양 아가 배지상의 배양액 및 보존 배지로부터 제조되고, 상기 배지는 냉동방지제를 포함하고 있어서 냉동에 의한 저장 중 포자의 양호한 생존력을 보장하는 것이 가능하다.

수득된 포자 현탁액은 -80℃에서 저장될 냉동 튜브내로 분배되며, 상기 튜브는 배치 0 으로 구성되어 있다.

배치 0 으로부터 튜브를 시작한다는 것을 제외하고 동일한 절차에 따라서, 제 1 접종 배치가 제조된다.

다음, 동일한 절차에 따라서, 제 2 접종 배치가 제 1 접종 배치의 냉동 튜브로부터 제조된다.

접종 배치 0, 1 및 2 의 제조로 균주는 장기간 사용이 용이하며 따라서 소망의 활성을 수득하게 된다.

α2-수용체 길항제 활성을 갖는 추출물을 제조하기 위한 방법은 신규 균주 SEBR 2464 또는 그의 증식 돌연변이체를 적당한 배지와 적당한 배양 조건에서 성장시킨 후 배양 상층액으로부터 활성 단편을 추출하는 것으로 필수적으로 구성되어 있다.

상기 상층액은 건조 추출물이 수득될 때까지 농축될 수 있다.

바실러스 리체니포르미스 SEBR 2464 는 특정한 호기성 배양법 및 발효 산업에서 통상 사용되는 다양한 종류의 장치에 의하여 배양될 수 있다. 특히, 상기 작동을 행하기 위하여 하기 접근을 채택하는 것이 가능하다.

제 2 접종 배치의 튜브로 출발하여, 페트리 접시를 접종시키고, 2 일 동안 접종한 후, 상기를 적당한 배지를 포함하는 교반 원뿔 플라스크에 접종시킨다.

교반 플라스크는 또한 접종 배치의 튜브로 직접 접종될 수 있다. 이런 경우, 배양 기간은 동일한 배지의 경우 더 길어질 것이다.

길항제 활성은 사용된 배양 조건에 따라 10 시간 내지 48 시간 내에서 플라스크 배양액내에서 수득된다.

상기 α2-수용체 길항제 활성이 배양 상층액으로부터 추출된다. 상기 추출물의 활성은 ID₅₀(50% 억제 희석) 로 표현되며, 1 리터의 배양액으로 1/2500 내지 1/10000의 ID₅₀값을 갖는 추출물을 10 ml 수득하는 것이 가능하다.

상기 α2-수용체 길항제 활성은 플라스크 배양액의 상층액을 추출함으로써 수득될 수 있지만, 더 높은 활성을 수득하기 위해서는, 발효기내에서 배양한 후 그로부터 얻은 상층액을 추출하는 것이 유리해 보인다.

상기 발효기를 교반 플라스크내에서 1 내지 2 일된 배양액으로 접종시킨다. 배양액이 포자 형성을 시작하지 않도록 하는 것이 바람직하다.

발효기에서, 사용된 배양 조건에 따르면, 상기 길항제 활성은 배양 처음부터 진행되어 관찰될 수 있지만, 추출전에 정지 성장상에 도달하기까지 기다리는 것이 유리하다.

발효기내에서 SEBR 2464 를 배양하면 하기 기술된 배양 조건, 예를 들면, pH 및 통기를 더욱 잘 조절할 수 있다.

배양기내 수득된 α2-수용체 길항제 활성은 사용된 배양 조건에 따라 다양할 수 있다.

1 리터의 배양액이 상층액으로부터 추출 후, 1/3000 내지 1/15000 의 ID₅₀를 갖는 추출물 10ml 를 수득하는 것이 가능하다.

상기 배지의 특성은 SEBR 2794 에 대해 상기 기술된 것과 동일하다.

상기 성분들을 포함하는 배지상에서 균주 SEBR 2464 를 성장시키기 위해서, 아가 배지상에서 배양하는 것이 또한 사용될 수 있다고 해도, 통기 하 및 교반과 함께 액체 배지가 사용되는 배양 방법이 유리하다.

배지의 온도, 접종 지속기간, 통기 및 pH 는 사용된 미생물이 최대로 성장하고 α2-수용체 길항제 활성을 갖는 추출물을 최대로 수득하도록 해야 한다.

대략 10 내지 48 시간 동안 교반 및 통기된 배양액이 통상 유리하다.

배양 배지의 pH 는 바람직하게는 다소 중성 또는 매우 약한 산성으로 유지되는 것이 바람직하며 최적 배양 온도는 25 내지 50℃이다.

배지의 조성 pH, 배양 온도, 교반 속도 및 발효 통기와 같은 배양 조건은 다양한 범위 내에서 다양할 수 있으며 가능한 가장 양호한 결과를 수득하도록 선택되어야 한다.

높은 α2-수용체 길항제 활성을 갖는 추출물의 생성은 몇개의 추출 단계를 요구한다.

제 1 단계는 생물량을 제거하는 것으로 구성되어 있다. 이를 위해서는, 원심분리, 접선 미세여과, 청정 여과, 다시 말하면 여과 보조제의 존재시 여과, 또는 발효 브로쓰로부터 세포의 생성물을 추출할 때 통상 사용되는 특정한 다른 방법이 사용될 수 있다. 상기 상층액을, 바람직하게는 폴리스티렌-디비닐베젠으로 구성된 소수성 수지, 예를 들면, 앰버라이트 XAD 수지(롬 앤 하스) 또는 CHP20P 수지(미츠비시)에 밤새 접촉하면서 놓는다.

상기 로드된 수지가 전두 여과에 의하여 분리된 후, 여과물이 제거된다.

상기 수지를 다른 용매들로 몇번 연속적으로 추출하여, 소수성 특징을 갖는 분자가 추출되도록 한다. 각각의 추출 후, 상기 수지를 여과에 의하여 유기상으로부터 분리한다.

하나 이상의 건조 추출물이 수득될 때까지 다양한 유기상이 진공하에 함께 또는 각각 증발된다.

추출물의 분액상에서 수행된 α2-수용체 길항제 활성의 분석에 의해 그 활성도를 측정하고 상기 방법의 번식력을 체크하는 것이 가능하다.

이렇게 수득된 건조 추출물은 화장술에서 통상 사용되는 다양한 용매내에 용해될 수 있다.

용해 농도는 추출물을 완전히 용해시키고 연속적으로 사용하기 적당하도록 선택된다. 나머지 생물량의 모든 흔적을 없애고 그 미생물 안정성을 확보하기 위해서, 상기 추출물이 0.2㎛여과기상에서 여과된 후 멸균 플라스크로 무균적으로 분리된다.

상기 추출물의 α2-길항제 활성은 Chapleo CB et al., J. Med. Chem., 1983, 26, 823-831에 기술되어 있는 기술을 사용하여, 쥐의 피질에서 α2-수용체 길항제 참고 리간드 : 트리트화된 이다족산의 생체외 대치에 의해 측정되었다.

30%의 건조 추출물을 포함하는 α2-길항제 추출물이 50/50 프로필렌 글리콜/물 혼합물내로 도입되어 본 발명에 따른 바람직한 희석액을 만든다.

보존제의 첨가를 피하는 것을 가능하게 하는 상기 용액의 방부처리를 위한 희석이 사용될 수 있다.

본 발명에 따른 조성물의 제조시, α2-수용체 길항제 활성을 갖는 추출물이 수성 또는 비수성 용매 및 소망의 용도에 적합한 통상의 희석액 뿐 아니라 조성물 자체의 활성 성분과 혼합된다. 본 발명의 추출물로부터 나온 활성성분을 피하 지방층으로 수송할 수 있는 성능에 따라 적당한 용매 및/또는 희석액이 선택될 것이다.

상기 조성물은 소망의 특별한 제제의 요구에 따라, 국부적인 용도로 사용될 조성물에 통상 사용되는 성분으로부터 선택된 부형제 또는 첨가제를 포함한다.

상기는 예를 들면, 농후제, 연화제, 유연제, 안정화제, 보존제, 항발포제, 계면활성제, 항산화제, 염료 및/또는 안료, 및 항료를 포함할 수 있다.

상기는 또한 동일한 종류의 효과, 예를 들면 지방분해/지방합성의 조절에 공헌하는 생성물, 또는 콜라겐 합성 자극제, 콜라게나아제 또는 엘라스티아제 억제제 또는 바소프로텍터와 같은 표준형의 조성물에 효과를 갖는 다른 활성 성분들을 포함할 수 있다.

본 발명의 α2-길항제 추출물은 또한 아메스 테스트와 DNA 복구 테스트에서 완전하게 유독성이 없는 것으로 밝혀졌다. 이러한 안정성은 화장품 조성물에 사용하기 적합하다.

본 발명의 화장품 조성물은 조성물의 총 중량에 대해 0.00001 내지 5% 이며, 피부에 사용될 화장품 제제의 제조시 통상 사용되는 부형제가 혼합된 NPY 길항제를 포함하고 있다.

상기 % 는 조성물내 포함된 NPY-길항제 성분의 고유 활성 함수로서 상기 나타낸 범위내에서 다양할 수 있다. 바람직하게는, 상기 NPY-길항제 성분은 0.0001 내지 2% 범위내에 존재한다.

상기 NPY-길항제 성분은 상기 A, B 및 C 군에 포함된 생성물로부터 선택되는 것이 유리하며, 이들 중 C 가 특히 유리하다. XV, XVI 및 XVII 군에 속하는 성분들이 바람직하다.

본 발명에 따른 조성물의 제조시, NPY-길항제 성분은 조성물 자체의 다른 성분 뿐 아니라, 수성 또는 비-수성 용매와 및 피부에 사용하기 적합한 통상의 희석제와 혼합된다. 적당한 용매 및/또는 희석제가 본 발명의 NPY-길항제 활성 성분을 피부에 부착시키는 능력에 따라 선택될 것이다.

상기 조성물들은 특별한 제제의 요구에 따라 국부적으로 사용되는 조성물에 통상 사용되는 성분들로부터 선택된 부형제 또는 첨가제를 포함한다.

상기는 예를 들면 농후제, 연화제, 유연제, 안정화제, 보존제, 항발포제, 계면활성제, 항산화제, 염료 및/또는 안료, 및 항료를 포함할 수 있다.

NPY-길항제 성분이 동물 또는 식물기원의 세포 또는 조직의 추출물 또는 예를 들면 박테리아나 진균류와 같은 미생물의 발효에 의하여 수득된 추출물이라면, NPY-길항제 성분의 양은 항상 조성물의 총 중량에 대해서 항상 0.00001% 내지 5%, 바람직하게는 0.0001 내지 2% 이며, 상기 양은 건조 추출물 중량에 대해 계산된 값이다.

본 발명에 따른 조성물은 바람직한 국면에 따르면, 중량/중량%를 기본으로 사용된 추출물의 NPY 수용체 길항제 활성도 및, 따라서 건조 물질의 농도 및 상기 물질의 비활성도에 의존하는 비율로 신규 균주 SEBR 2794 의 발효에 의하여 수득된 추출물로 구성되어 있다.

NPY 수용체로 사용되는 추출물의 길항제 활성이 높아질수록, 소망의 지방 분해효과를 수득하기 위해 필요한 중량은 낮아지고, 활성이 낮아질수록 필요한 중량은 높아진다.

본 발명에 따른 화장품 조성물을 수득하기 위해서는, 발효로부터 직접 수득되는 조 추출물(0.2 ㎛ 여과기를 통해 여과된 상층액)은 0.00001 내지 5중량%, 유리하게는 0.001 내지 2 중량%, 더욱 양호하게는 0.01 내지 2 중량% 및 바람직하게는 0.1 내지 2 중량%의 비율로 특정한 정제 단계 없이 편리하게 사용될 수 있다. 상기 중량 % 는, 제조된 추출물의 중량을 기본으로 자연히 계산된다.

본 발명의 조성물이 NPY-길항제 성분에 추가하여, α2-길항제 성분을 또한 포함하고 있다면, 후자는 조성물의 총 중량에 대해서 0.0001 내지 5%, 바람직하게는 0.0001 내지 2%, 더욱 양호하게는 0.001 내지 1% 및 바람직하게는 0.01 내지 0.5 % 로 존재한다.

상기 % 는 조성물내 포함된 α2-길항제 성분의 고유 활성도의 함수로서 상기 나타낸 범위내에서 다양할 수 있다.

상기 α2-길항제 성분은 상기 D 및 E 군에 포함된 생성물로부터 유리하게도 선택되며, 상기 중 E가 특히 유리하다.

α2-길항제 성분이 동물 또는 식물기원의 세포 또는 조직의 추출물 또는 박테리아나 진균류와 같은 미생물의 발효에 의해 수득된 생성물일 때, α2-길항제 성분의 양은 상기 표시된 것과 같고, 상기 양은 건조 추출물의 중량을 기본으로 계산된다.

본 발명의 유리한 국면에 따르면, 상기 화장품 조성물은 NPY-길항제 성분 및 α2-길항제 성분 모두를 포함하며, NPY-길항제 성분은 상기 A, B 및 C 군으로부터 선택되고 α2-길항제 성분은 D 및 E 로부터 선택된다.

특별히 유리한 국면에 따르면, 본 발명의 화장품 조성물은 C 종류, 특히 XV, XVI 및 XVII 군에 속하는 것으로부터 선택된 NPY-길항제 성분 및 E 종류, 특히 XXVII 에 속하는 것으로부터 선택된 α2-길항제 성분을 포함한다.

바람직한 국면에 따르면, 본 발명은 상기 XVII 로부터 선택된 추출물로 구성된 NPY-길항제 성분과 상기 XXVII 로부터 선택된 추출물로 구성된 α2-길항제 성분을 포함하고 있는 화장품 조성물에 관한 것이다.

더욱 상세하게는, 본 발명의 바람직한 국면에 따르는 조성물은 파스퇴르 연구소의 CNCM 에 I-1332 로 기탁된 균주 스트렙토마이세스 sp. SEBR 2794 또는 그의 증식 돌연변이체의 발효에 의하여 수득될 수 있는 NPY-길항제 성분 및 파스퇴르 연구소의 CNCM 에 I-1778로 기탁된 균주 바실러스 리체니 포르미스 SEBR 2464 의 발효에 의하여 수극될 수 있는 α2-길항제 성분을 상기 언급된 것과 같은 종류의 제조에 통상 사용되는 부형제와 함께 포함한다.

본 발명에 따른 조성물의 형태는 선택적인 안정화제와 함께 성분 또는 성분들의 혼합물을, 화장품 조성물에 통상 사용되고 라놀린유 또는 식물유, 미네랄유 또는 합성유와 같은 성분에 적합한 부형제와 함께 결합시키는 유탁액일 수 있다.

본 발명의 조성물은 또한 셀룰로오즈 에스테르 또는 아크릴 유도체와 같은 기타 겔화제와 같은 적당한 부형제내에서 겔 형태로 사용될 수 있으며, 용해된 형태 또는 미소과립으로서 현탁되어 상기 활성 주성분을 포함할 수 있다.

본 발명에 따른 조성물은 또한 로숀의 형태로 또는 성분 혼합물이 용해되거나 미세분산된 용액의 형태로 취할 수 있다.

본 발명에 따른 조성물의 형태는 따라서 하나 이상의 적당한 계면활성제 뿐만 아니라 물을 포함하는 액체내 미세분산액일 수 있다. 상기 분산액은 미세유탁액 특성을 가지며 실질적으로 용액의 외관을 갖는다. 상기는 또한 사용할 때 제조될 수 있다.

본 발명에 따른 조성물의 유리한 형태는 접착성 지지체를 통해 원하는 곳에 가해지는 유체로서 이후 패치로서 언급되며, 상기 패치는 조절된 활성 성분의 산포를 가능하게 하며, 이 때 산포는 전기적인 미세전류와 같은 물리적인 현상에 의해 활성화된다.

본 발명의 화장품 조성물은 또한 NPY 길항제와 같은 종류의 효과를 갖는 다른 활성 성분을 포함할 수 있으며, 예를 들면 지방분해/지방합성의 조절에 공헌하는 생성물, 또는 콜라겐 합성 촉진제, 콜라게나아제 또는 엘라스타아제 억제제, 또는 바소프로텍터가 있다.

본 발명의 조성물은 양호한 안정성을 가져서, 성분의 침전 또는 상분리가 일어나지 않으면서 상기 조성물의 용도를 제한하는 특별한 활성도의 감소 없이 0 내지 60℃의 온도에서 필요한 시간동안 저장될 수 있다.

상기 조성물은 내성이 강해서 광독증이 없고 오래동안 피부에 사용해도 부작용이 없다.

다양한 형태로 제시되는 본 발명의 조성물은 피부에서 지방분해/지방합성 조절제로서 사용될 수 있다. 더욱 상세하게는, 상기는 슬리밍 또는 지방 조절용 화장품 또는 여드름 치료시 보조제로서 사용될 수 있다.

본 발명의 화장품 조성물은 표피 또는 머리카락 또는 털 시스템과 접촉하여 가해질 수 있어서 외관을 개선시키고 보호하게 된다.

예를 들면, 상기 조성물이 표피에 접촉하여 사용되면, 소망하지 않는다면, 태우지 않고도 마치 공기 및/또는 태양에 노출된 것과 같은 건강한외관을 갖게 된다. 더욱 상세하게는, 본 발명의 화장품 조성물은 상기 조성물을 접촉하고 양호한 조건을 유지함으로써 신체의 일부를 슬리밍한 결과 살이 많은 외관을 피부로부터 줄이게 되었다. 제 1 사용 후, 피부 경감은 완만하며 양호한 긴장으로 피부가 더 견고하게 된다. 1 달동안 사용 후, 슬리밍 효과가 나타났고, 오렌지 껍질과 같은 외관이 시각적으로 약화되고 그 모양이 좋아진다.

본 발명의 조성물이 머리카락 또는 털 시스템과 접촉하여 가해지면, 예를 들면 특별한 항 지방처리 후, 상기 시스템이 양호한 조건으로 유지된다.

유사하게, 본 발명의 조성물은 얼굴 피부를 양호한 조건으로 유지하고, 또한 여드름의 형성을 더욱 어렵게 만든다.

하기 실시예 12 에 따라 수득된 슬리밍액을 하루에 두 번 넓적다리에 가한 50 명의 여성 지원자에게 테스트 한 결과, 양호한 결과를 얻었다.

하기 실시예 13 에 기술된 슬리밍액이 150 명의 여성 지원자를 포함하는 시험조에서 테스트되었고, 플라세보를 없애기 위한 이중 블라인드 조건하에서 수행되었다. 선택된 실험 조건하에서, 상기 슬리밍액 사용시와 플라세보시 수득된 결과를 분석 및 비교하면, 넓적다리와 허리에서부터 무릎까지의 부분상에 60일동안 연속적으로 반복 사용하는 보통의 조건과 유사하며, 플라세보에 비해 본 발명에 따른 슬리밍쪽에 분명히 통계적으로 상당한 슬리밍 효과가 나타날 수 있다.

실시예 14 에 기술된 슬리밍액의 효과 및 내성을 1000 명 이상의 여자에게 시험했다. 상기 테스트는 지방조직 두께의 감소, 토닝 및 퍼밍 작용 및 슬리밍 효과를 센티미터 에코그래프 측정 및 비포토닉 흡수도에 의해 보여주었다.

본 발명의 목적은 또한 화장품 처리법이며, 여기에서는 화장품 효과를 갖는 다량의 NPY 길항제 및 선택적으로 화장품 매개물에서 화장품 효과를 갖는 다량의 α2-길항제가 표피 및 /또는 머리카락 또는 털 시스템에 사용된다.

최후로, 본 발명의 주제는 피부에서 지방분해/지방합성을 조절하기 위한, 특히 슬리밍 및 지방 조절 목적 및 보조제로서 여드름 치료중에 또는 치료후에 화장품 조성물을 제조하기 위한 NPY 길항제를 사용하는 것에 관한 것이다.

더욱 상세하게는, 본 발명은 여드름의 형성을 어렵게 함으로써 얼굴을 양호한 조건으로 유지시키는 화장품 조성물의 제조를 위한 NPY 길항제의 용도에 관한 것이다.

본 발명은 또한 머리카락 또는 털 시스템과 접촉하여 놓여지기 위한 화장품 조성물 제제용 NPY 길항제의 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 피부의 지방분해/지방합성을 조절하기 위한 화장품 조성물의 제조를 위한 NPY 길항제의 용도에 관한 것이며, 상기 조성물은 또한 α2-길항제 성분을 포함하고 있다.

하기 실시예가 본 발명을 설명하고 있으나, 본 발명이 꼭 이에 한정되는 것은 아니다.

[실시예 1]

균주 스트렙토마이세스 sp SEBR 2794 로부터 수득되는 추출물의 제조(상기 XVII 참조)

1.1 발효

균주 스트렙토마이세스 sp SEBR 2794 가 6 개의 다른 배양 배지내에서 발효되었다.

1.1.1

(a) 상기 균주가 하기 조성을 갖는 2 차 배양 배지상의 페트리 접시내에서 번식되었다.

상기 배양액을 28℃에서 5 일 동안 배양한다. 하기 조성을 갖는 적당한 혼합물 15ml 를 각각의 페트리 접시에 첨가함으로써 포자 현탁액이 수득된다.

b) 3 ml 의 상기 현탁액이 하기 조성을 갖는 배양 배지 100ml 를 접종시키기 위해 사용된다 :

여기에서 미량 원소 용액은 하기 화합물로 구성되어 있다 ;

상기 배양액을 500 ml의 원뿔꼴 플라스크에서 72 시간 동안 28℃에서 성장시키고, 220회전/분에서 교반했다. 작동의 끝에서 pH 는 7.5 이다.

1.1.2

(a) 균주 SEBR 2794로부터 수득된 포자 현탁액이 1.1.1(a)에 나타난 방법에 따라 제조되었다.

(b) 3 ml 의 상기 현탁액이 하기 조성을 갖는 배양액 100 ml를 접종시키기 위해서 사용된다.

상기 배양액 1.1.1. 에 나타난 것처럼 성장한다.

1.1.3. 실시예 1.1.1. 및 1.1.2 에 기술된 절차를 반복하여, 단계(b)의 배양 배지 조성을 하기와 같이 변화시켰다 :

상기 배양액은 1.1.1 에서처럼 성장된다.

1.1.4.

(a) 접종 배치의 냉동 튜브내 포함된 동결 포자의 0.5ml 현탁액이 하기 조성을 갖는 배양 배지 100 ml 를 포함하는 500 ml 플라스크를 접종시키는데 사용된다.

상기 배지를 28℃, 72 시간동안 220회전/분에서 교반하면서 성장시킨다. 작동의 끝에서 배지의 pH 는 7.9 근처이다.

1.1.5.

(a) 1.1.4 의 (a) 부분에 표시되어 있는 방법에 따라 수행되지만 24 시간 동안 중지시킨 3 개의 동일한 배양액이 제조된다.

(b) 상기 3 개의 배양액이 배합되어 하기 조성을 갖는 10 리터 배지를 포함하는 20 리터 발효기를 접종시키기 위해 사용된다.

^*: 독립적으로 멸균된 글루코오즈

상기 배양액을 28℃에서 적어도 72시간 동안 성장시켰다. 통기는 1 VVM(공기의 부피/배양액의 부피·분)에서 고정시키고 교반 속도는 대략 20 %의 용해 산소압을 유지할 수 있도록 조절된다. 상기 pH 는 조절되지 않았으며 7.2 내지 6.3 으로 자유롭게 변한다.

1.1.6.

(a) 하기 조성을 갖는 예비배양 배지(플라스크)을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1.1.5. 와 동일한 방식으로 수행한다.

(b) 하기 조성을 갖는 배양배지(발효기)를 사용하는 것을 제외하고 실시예 1.1.5.와 동일한 방식으로 수행한다.

상기 배양액이 28℃에서 144 시간 동안 성장된다.

탈기는 1 VVM(공기부피/배지 부피·분)에서 행하고 대략 20% 의 용해 산소압을 유지하기 위하여 교반 속도가 조절된다. 배양을 연장하기 위하여 72 시간에서 10 g/l 의 글루코오즈를 첨가한다. 상기 pH 는 조절되지 않았고 6.5 내지 8 에서 자유롭게 변한다.

1.2. 추출

1.2.1 실시예 1.1.1 에 따라 수득된 1.5 리터의 브로쓰상에서 추출을 수행한다.

발효 브로쓰를 20 분동안 13,000 회전/분(27,500 g)에서 원심분리한 후, 여과 압축기상에서 여과 보조제 15g 의 존재시 여과한다. 수득된 여과물을 직접 동결건조하고 수득된 건조 잔류물(16. 3g)을 80ml 의 물내에 재용해시켰다(최종 pH = 8.4).

상기 분액의 50% 억제 희석(ID₅₀)은 1/4500 이다.

1.2.2. 실시예 1.1.5 에 따라 수행함으로써 수득된 배양 브로쓰 10 리터상에서 추출이 수행되고 미리 동결된다.

상기 브로쓰를 8000 rpm(11,000g)에서 20분 동안 500 ml 의 비이커내에서 원심분리한다. 9리터의 완전히 깨끗한 상층액이 수득된다.

분액 시료를 센트리펩 농축기에 의하여 5배 농축한다.

상기 분액의 50% 억제 희석은 1/10,000이다.

1.2.3. 실시예 1.1.5. 와 동일한 조건에서 수득된 10 리터의 예비동결된 배양 브로쓰상에서 추출을 수행한다.

샤플레스-형 연속 원심분리기상에서 분리된다.

수득된 9 리터의 상층액을 0.2 ㎛ 여과기를 통해 여과하여 잔류하는 모든 생물량의 나머지를 제거한다.

8.5 리터의 여과액이 수득된다. 분액 시료를 센트리펩 농축기에 의하여 5배 농축한다. 상기 분액의 50% 억제 희석은 1/16,000 이다.

1.3. 초여과에 의한 농축

1.3.1. 5kD 막상에서의 농축

150 mM NaCl 과 활성 보유액을 포함하는 25 mM 인산염 완충액 (pH = 7.5) 내에서 세포를 교반하면서 아미콘(Amicon) 5000 막을 사용하여 실시예 1.2.1 의 용액을 초여과시켜 완전히 불활성인 투과물을 수득한다.

1.3.2. 10 kD 막에서의 농축

실시예 2.2 에서 수득된 9 리터의 상층액을 농축시키기 위하여 10 kD 아미콘 막이 사용된다. 팩터 5 로 농축함으로써, 1.8 리터의 농축액이 5 배 이상 활성화되고(ID₅₀= 1/10000) 완전히 불활성인 투과물이 수득된다.

1.3.3 30kD 막상에서의 농축

실시예 2.3 에서 수득된 여과액 8.5 리터를 농축시키기 위하여 30 kD 의 아미콘 막이 사용된다. 팩터 5 로 농축함으로써, 5 배 이상 활성인(ID₅₀= 1/10,000)농축액 1.7 리터 및 매우 약한 활성도(1/250 에서 20% 억제)를 갖는 투과물이 수득된다.

1.4 정제

1.4.1. 겔 투과 크로마토그래피

1.2.1. 로부터 얻은 용액 시료를 세파덱스 G 25, G 50, G 75 및 G 100 등 다양한 겔을 사용하는 겔 투과 크로마토그래피에 가하여 하기에 표시된 결과가 수득된다 :

활성도는 세파덱스 G 25 및 G 50 상의 배척 부피에서, 그리고 G75 의 배척 부피에 가깝게 용리된다.

세파덱스 G 100 겔에서, 활성도는 고분자량(100 KD) 생성물로부터 분리될 수 있다.

수페로즈 12 분석 컬럼(1 KD 내지 100 KD 분류 영역) 상에서, 상기 활성 분자는 달걀 모양의 보유시간과(44 KD) 시토크롬의 보유시간(14.4 KD) 사이의 보유시간을 보여준다.

1.4.2. 5000 달톤의 컷오프 역치값을 갖는 막상에서의 초여과

100 ml 의 배양 상층액(ID₅₀= 1/3600)을 아미콘 5000 막이 구비된 자기적으로 교반되는 세포내에서 20 mM 인산염 완충액(pH 7.4), 150 mM NaCl 의 5 부피에서 투석한 후, 1 x 10⁵Pa (1 bar)의 압력까지 공기를 압축 및 가압한다.

저분자량의 분자가 없는 100 ml 의 보유액(ID₅₀1/2500) 및 활성도가 무시할 만한 활성도를 갖는 500 ml 의 초여과물이 회수된다.

1.4.3. 10,000 달톤의 컷-오프 역치값을 갖는 막상에서의 초여과

압축 공기로 1 x 10⁵Pa(1 bar)로 가압되고 필트론(Filtron) 10 K 막으로 맞춘 자기적으로 교반된 세포내 20 mM 인산염 완충액 pH 7.4, 150 mM NaCl 의 7 부피내에서 100 ml의 배양 상충액(ID₅₀1/3600)을 투석한다.

NPY 수용체에 대한 결합 억제의 면에서는 ID₅₀활성도 = 1/1500 을 갖는 100 ml 의 보유액을 회수한다.

아미콘 1000 막으로 맞춘 동일한 종류의 세포내에서 상기 초여과물(700양 브로쓰상에서 추출을 수행한다.

샤플레스-형 연속 원심분리기상에서 분리된다.

수득된 9 리터의 상층액을 0.2㎛ 여과기를 통해 여과하여 잔류하는 모든 생물량의 나머지를 제거한다.

1.3. 초여과에 의한 농축

1.3.1. 5 kD 막상에서의 농축

1.3.2. 10 kD 막에서의 농축

1.3.3. 30kD 막상에서의 농축

1.4 정제

1.4.1. 겔 투과 크로마토그래피

1.4.2. 5000 달톤의 컷오프 역치값을 갖는 막상에서의 초여과

압축 공기로 1 x 10⁵Pa(1 bar)로 가압되고 필트론(Filtron) 10 K 막으로 맞춘 자기적으로 교반된 세포내 20 mM 인산염 완충액 pH 7.4, 150 mM NaCl 의 7 부피내에서 100 ml의 배양 상층액(ID₅₀1/3600)을 투석한다.

아미콘 1000 막으로 맞춘 동일한 종류의 세포내에서 상기 초여과물(700ml)을 재농축한다.

ID₅₀값이 1/500 을 갖는 용액 100 ml 을 수득한다.

1.4.4. 소수성 불순물의 제거

1500 ml 의 배양 상층액을 교반과 함께 180 g의 폴리스티렌-디비닐벤젠수지(XAD2)로 2 시간 동안 처리한다. 상기 수지를 여과하고 300 ml 의 메탄올로 두번 및 300 ml의 아세톤으로 세척한다. 배합된 메탄올과 아세톤 용액을 진공하 증발한다. 40 ml 의 메탄올에 용해된 잔류믈은 활성도가 없는 용액을 제공한다.

소수성 생성물이 없는 수용액을 동결건조한다.

80 ml 의 물에 용해된 잔류물은 NPY 수용체에 대한 결합 억제의 면에서 1/4500 의 ID₅₀값을 갖는 용액을 제공한다.

1.4.5. 양이온 교환에 의한 활성 분자의 추출

1500 ml 의 배양 상층액을 1 N 아세트산으로 pH 5 로 조절한 후 120 g 의 양이온 교환 수지(Dowex 50 WX-4, ACO 형태)로 처리한다.

1 시간 동안 교반 후, 상기 수지를 여과하고 30 분동안 1 N 수성 암모니아 300 ml로 용해시킨다. 상기 용액을 동결건조시킨다. 40 ml 의 물에 용해되어 수득된 잔류물은 NPY 수용체에 대한 결합 억제로 측정된 값이 1/3600 의 ID₅₀갖는 용액을 제공한다.

NPY 수용체 길항제 활성도를 갖는 용액이 또한 1.2.1 내지 1.2.3 에 기술된 추출 실시예에 따라 실시예 1.1.2, 1.1.3, 1.1.4 및 1.1.6 의 배양 브로쓰를 추출함으로써 수득될 수 있다.

[실시예 2]

균주 바실러스 리체니프로미스 SEBR 2464 (상기 XXVII 참조)로부터 수득된 추출물의 제조

2.1 발효

균주 바실러스 리체니프로미스 SEBR 2464 를 4 개의 다른 배양 배지 에서 발효시켰다.

2.1.1

(a) 상기 균주가 하기 조성을 갖는 2 차 배양 배지상의 페트리 접시에서 번식된다:

상기 배양액을 48 시간동안 30℃에서 배양한다. 하기 조성을 갖는 적당한 보존 배지 15ml 를 각각의 페트리 접시로 첨가함으로써 포자 현탁액이 수득된다 :

b) 하기 조성을 갖는 배양 배지 200 ml 를 접종시키기 위하여 3ml의 상기 현탁액이 사용된다.

상기 배양액을 260 회전/분으로 교반하면서 500 ml 의 원뿔형 플라스크에서 30℃에서 24 시간 동안 성장시켰다.

2.1.2

제 2 접종 배치의 동결한 포자 현탁액 1.5 ml 가 하기 조성을 갖는 배양 배지 100 ml 를 함유하는 플라스크 500 ml 를 접종하기 위해 사용된다.

^*: 독립적으로 멸균된 글루코오즈

여기에서 미세 원소 용액은 하기 화합물로 구성되어 있다 :

상기 배지를 260 rpm 에서 교반하면서 30℃에서 성장시켰다.

15시간 될 때 상기 배양을 멈추었다.

2.1.3. 교반 플라스크내 300 ml 배양액을 실시예 2.1.2. 와 동일한 방식으로 제조하고, 동일한 조성을 갖는 10 리터의 배지를 포함하는 20 리터 발효기를 접종시키고 1 ml/l 의 스트럭톨을 첨가하기 위하여 상기 배양액을 사용한다. 본 배양액은 260 rpm 에서의 교반 및 0.5 VVM 의 탈기로 30℃에서 15시간 동안 성장된다.

2.1.4.

(a) 하기 조성을 갖는 배지 30 ml 를 포함하는 1 리터의 교반 플라스크에 담긴 5 개의 배양액.

미세 원소 용액은 실시예 2.1.2. 와 동일한 조성을 갖는다.

(b) 5 개의 배양액을 30℃ 및 220 rpm 에서 15 시간 동안 성장시킨 후, 하기 조성을 갖는 배지 50 리터를 포함하는 발효기 75 리터를 접종하기 위해서 배합된다.

미세 원소 용액은 실시예 1.1.1. 과 동일한 조성을 갖는다.

배양액을 0.5 VVM 의 탈기 및 교반으로 30℃에서 성장시켜 대략 20%의 용해 산소압을 유지하도록 조절한다. 7 시간 후 농축 글루코오즈가 첨가되어 성장을 연장시킨다. 배양은 16 시간의 성장 고원에서 멈추었다.

2.2. 추출

2.2.1 상기 추출은 2.2.1 의 배양액의 브로쓰 12 리터상에서 수행된다.

상기 브로쓰를 10 분동안 13,000 회전/분(27,500g)에서 원심분리하여 11 리터의 상충액을 수득했다. 메탄올과 아세톤으로 예비조건화시킨 2.1 kg 의 앰버라이트 XAD 수지를 상기 11 리터의 상층액에 첨가한다.

상기 상층액/수지 혼합물을 실온에서 밤새 함께 놓는다.

상기 수지를 여과 제거하고 여기에 결합된 생성물을 5 리터의 메탄올과 5 리터의 아세톤으로 두번 연속적으로 용리시킨다.

여과 후 상기 유기상을 배합하고 진공하 증발건조 시킨다.

상기 증발 잔류불(46 g)은 건조 추출물을 구성한다 ; 상기를 100 ml 의 프로필렌 글리콜/물 혼합물(50/50 에 재용해시킨다.

이렇게 수득된 분액은 1/3000 의 ID₅₀값을 갖는다.

2.2.2. 추출이 실시예 2.1.3 의 배양 브로쓰의 3.5 리터에서 수행된다.

수지와 용매의 양을 처리된 상층액의 부피에 적합하게 한다는 것을 제외하고 실시예 2.2.1 과 동일한 절차를 행한다.

11g 의 건조 추출물이 수득되며, 이는 27 ml 의 프로필렌 글리콜/물 혼합물(50/50)내 용해된다.

이렇게 수득된 용액은 ID₅₀값 = 1/4000 이다.

2.2.3. 추출이 실시예 2.1.4.의 배양 브로쓰 50 리터에서 수행된다.

탄젠셜 미세여과 시스템(0.2 ㎛)이 생물량을 분리하기 위해 사용된다. 46 리터의 투과물이 수득되고, 이것이 9 kg의 예비 조건화된 앰버라이트 XAD₂수지와 밤새 실온에서 접촉된다.

적재된 수지를 여과 제거하고 여기에 결합된 생성물을 23 리터의 메탄올로 두 번, 23 리터의 아세톤으로 한 번 용리한다. 각각의 용리 사이에, 상기 유기상과 수지가 여과에 의하여 분리된다.

상기 유기상들을 배합하고 진공하 증발 건조한다.

285 g 의 건조 추출물이 수득된 후, 이를 620 g 의 프로필렌 글리콜/물 혼합물(50/50)내 용해시킨다.

수득된 용액을 0.2㎛의 여과기를 통해 여과하고 ID₅₀= 1/8200 을 얻는다.

α2-수용체 길항제 활성을 갖는 용액은 실시예 2.2.3.에 따라 실시예 2.1.2.의 배양 브로쓰를 추출함으로써 또한 수득될 수 있다.

[실시예 3]

하기 조성물이 슬리밍 젤의 형태로 피부에 사용되기 위해 제조된다 :

[실시예 4]

슬리밍 유탁액으로서 피부에 사용될 수 있는 하기 조성물이 제조된다 :

[실시예 5]

슬리밍 미세 유탁액 형태로 피부에 사용할 수 있는 하기 조성물이 제조된다.

[실시예 6]

슬리밍 미세유탁액 형태로 피부에 가하기 위한 하기 조성물이 제조된다 :

[실시예 7]

[실시예 8]

슬리밍 패치

^*상기 접착제는 플로이소부텐, 아크릴 또는 실리콘 접착제 또는 특정한 다른 생적합성 접착제일 수 있다.

[실시예 9]

알콜 겔

[실시예 10]

알콜 겔

[실시예 11]

슬리밍 겔/크림

[실시예 12]

슬리밍 대유탁액

[실시예 13]

슬리밍 대유탁액

[실시예 14 내지 25]

상기 실시예 6 의 조성을 갖는 슬리밍 미세유탁액이 제조되었고, 이 때 실시예 1.4.3. 의 건조 추출물이 하기로 교체된다 :

- 종류 A, 군 I (실시예 14) ;

- 3-(4-메톡시페닐)-4-[4-(2-피롤리딘-1-일에톡시)-벤조일]-1, 2-디히드로나프탈렌 히드로클로라이드, 종류 A, 군 IIa (실시예 15) ;

- 2-(4-히드록시페닐)-3-[4-(2-피롤리딘-1-일에톡시)-벤조일]벤조티오펜 히드로클로라이드, 종류 A, 군 IIb (실시예 16) ;

- PD 160170, 종류 A, 군 III (실시예 17) ;

- SC 3117, 종류 A, 군 IV (실시예 18) ;

D-미오이노시톨 1,2,6-트리포스페이트, 종류 A, 군 Va (실시예 19) ;

- 이노시톨 모노포스페이트, 아연염, 종류 A, 군 Vb (실시예 20) ;

- 1-(3-메톡시페닐)-1-(4-페닐피페라진-1-일)시클로헥산 디히드로클로라이드, 종류 A, 군 VI (실시예 21);

- BIBP 3226, 종류 A, 군 VII (실시예 22) ;

- He 90481, 종류 A, 군 VIII (실시예 23) ;

- 디메틸 1, 4-디히드로-4-[3-[[[(3-[스피로(인덴-4, 1'-피페리드-1-일)]프로필]아미노]카르보닐]아미노]페닐]-2, 6-디메틸-3, 5-피리딘디카르복실레이트, 종류 A, 군 IX (실시예 24).

본 발명은 화장품 제제용 부형제와 혼합된 적어도 하나의 NPY-길항제 성분을 포함하고 있는 화장품 조성물로서, 피부의 자연적인 기능을 방해하지 않고 피부의 지방분해/지방합성을 조절하는 효과가 있다.

Claims

화장품 제제용 부형제와 혼합된 적어도 하나의 NPY-길항제 성분을 포함하고 있는 것을 특징으로 하는 화장품 조성물.
제 1 항에 있어서,

상기 NPY-길항제 성분이 비펩티드 합성 화합물, 펩티드, 동물 또는 식물 기관의 세포 또는 조직, 및 미생물의 발효로 유래된 생성물로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
제 2 항에 있어서,

상기 NPY-길항제 성분은 박테리아와 진균류로부터 선택된 미생물의 발효로부터 유래된 생성물인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 3 항에 있어서,

상기 NPY-길항제 성분이 액티노마이세타세아에 균주의 발효에 의하여 수득될 수 있는 것을 특징으로 하는 조성물.
제 4 항에 있어서,

상기 NPY-길항제 성분은 파스퇴르 연구소의 CNCM 에 I-1332 로 기탁된 균주 스트렙토마이세스 sp SEBR 2794 또는 그의 증식 돌연변이체를 발효시켜 수득될 수 있는 것을 특징으로 하는 조성물.
제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,

또한 α2-길항제 성분을 포함하고 있는 것을 특징으로 하는 조성물.
제 6 항에 있어서,

상기 α2-길항제 성분은 비펩티드 합성 생성물, 동물 또는 식물 기관의 세포 또는 조직의 추출물 및 미생물의 발효로부터 유래하는 생성물로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
제 7 항에 있어서,

상기 α2-길항제 성분은 박테리아와 진균류로부터 선택된 미생물의 발효에 의하여 수득될 수 있는 것을 특징으로 하는 조성물.
제 8 항에 있어서,

상기 α2-길항제 성분은 파스퇴르 연구소의 CNCM 에 I 1778 로 기탁된 균주 바실러스 리체니포르미스 SEBR 2464 또는 그의 증식 돌연변이체의 발효에 의하여 수득되는 것을 특징으로 하는 조성물.
파스퇴르 연구소의 CNCM 에 I 1332 로 기탁된 균주 스트렙토마이세스 sp S EBR 2794 및 그의 증식 돌연변이체.
파스퇴르 연구소의 CNCM 에 I 1778 로 기탁된 균주 바실러스 리체니포르미스 SEBR 2464 및 그의 증식 돌연변이체.
NPY 수용체 길항제 활성이 발효 브로쓰내에 수득되고 그 상층액이 회수될 때가지 제 10 항에 따른 균주를 발효 배지상 및 표준 조건하에서 성장시키는 것을 특징으로 하는 NPY-길항제 생성물의 제조방법.
제 12 항에 있어서,

상기 상층액이 동결건조된 후, 상기 동결건조물이 회수되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 12 항에 있어서,

상기 상층액이 겔 투과 크로마토그래피 및 흡수 크로마토그래피에 의하여 정제되고 정제된 생성물이 회수되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 13 항에 있어서,

상기 동결건조물이 겔 투과 크로마토그래피 또는 흡수 크로마토그래피에 의하여 정제되고 정제된 생성물이 회수되는 것을 특징으로 하는 방법.
α2-길항제 활성이 발효 브로쓰내에서 수득될 때까지 제 11 항에 따른 균주를 발효 배지상 및 표준 조건하에서 성장시킨 후, 건조 추출물이 수득될 때까지 상층액을 연속적으로 추출 및 농축시키는 것을 특징으로 하는 α2-길항제 생성물의 제조 방법.
상층액이 그대로 사용되거나 농축액이 사용되는 것을 특징으로 하는, 제 12 항의 방법에 따라 수득될 수 있는 NPY-길항제 생성물.
제 12 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 따라 수득될 수 있는 것을 특징으로 하는 NPY-길항제 생성물.
제 17항 또는 제 18 항에 있어서,

1/250 내지 1/50,000 의 ID₅₀값을 갖는 NPY-길항제 활성을 갖는 것을 특징으로하는 NPY-길항제 생성물.
프로필렌 글리콜내 제 17 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 따른 생성물의 50% (중량/중량) 용액으로 구성된 생성물.
화장품의 용도에 적합한 용매내에서 희석시킨 후 상기 건조 추출물이 사용되는 것을 특징으로 하는, 제 16 항의 방법에 따라 수득될 수 있는 α2-길항제 생성물.
1/2500 내지 1/10,000 의 ID₅₀값의 α2-길항제 활성을 갖는 것을 특징으로 하는 제 20 항 또는 제 21 항에 따른 생성물.
제 6 항에 있어서,

상기 NPY-길항제 성분 및 α2-길항제 성분은 각각 제 18 항 또는 제 19 항의 생성물, 및 한편으로는 제 21 항 또는 제 22 항에 따른 생성물인 것을 특징으로 하는 조성물.
화장품 조성물의 제조시 사용하는 것을 특징으로 하는 NPY 길항제의 용도.
다량의 화장품 효과를 갖는 NPY 길항제 및 선택적으로 화장품용 운반자내에서화장품 효과를 갖는 다량의 α2-길항제를 표피 및/또는 머리카락 또는 털 시스템에 사용하는 것을 특징으로 하는 미용 치료 방법.
피부내 지방분해/지방합성 조절에 사용되고, 특히 슬리밍과 지방질 조절의 목적으로 및 여드름 치료중 또는 치료후 보조제로서 사용하는 것을 특징으로 하는 화장품 조성물을 제조할 때 사용하는 NPY 길항제의 용도.
여드름의 형성을 어렵게 만듦으로써 얼굴 피부를 양호한 조건으로 유지시키기 위한 것을 특징으로 하는 화장품 조성물을 제조할 때 사용하는 NPY 길항제의 용도.
머리카락 또는 털 시스템과 접촉하여 발라지는 목적인 화장품 조성물을 제조할 때 사용하는 것을 특징으로 하는 NPY 길항제의 용도.
조성물이 α2-길항제 성분을 또한 포함하고 있는 것을 특징으로 하는, 피부의 지방분해/지방합성을 조절하기 위한 화장품 조성물을 제조할 때 사용하는 NPY 길항제의 용도.