JP3411463B2 - 化粧用組成物 - Google Patents

化粧用組成物

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JP3411463B2 JP02895097A JP2895097A JP3411463B2 JP 3411463 B2 JP3411463 B2 JP 3411463B2 JP 02895097 A JP02895097 A JP 02895097A JP 2895097 A JP2895097 A JP 2895097A JP 3411463 B2 JP3411463 B2 JP 3411463B2
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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】この発明は神経ペプチドＹレ
セプター拮抗体を含有する化粧用組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】神経ペプチドＹ(以下、ＮＰＹという)は
特定の生理学的プロセスに含まれている神経メディエイ
ターであり、脂肪分解の調節に関与することが証明され
ている[ヴァレットら、Ｊ．Ｃlin．Ｉnvest.、第８５
巻、第２９１頁〜第２９５頁(１９９０年)参照]。ＮＰ
Ｙレセプター拮抗体(以下、ＮＰＹ拮抗体という)は薬剤
(medicine)として記載されているが、いずれかの疾患の
処置に対する有効性は今日まで証明されていない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】この発明は、(i)ＮＰ
Ｙ拮抗体が化粧用組成物の調製に使用できること、(ii)
ＮＰＹ−拮抗体成分含有化粧用組成物が皮膚の自然な機
能を損なうことなく、皮膚における脂肪分解／脂質生合
成の調節剤として使用できること、および(iii)ＮＰＹ
−拮抗体成分とα２−拮抗体成分を含有する化粧用組成
物が特に有効であることを究明し、新規な化粧用組成物
を提供するためになされたものである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】即ち本発明は、化粧品用
賦形剤および少なくとも１種のＮＰＹ−拮抗体成分を含
有する化粧用組成物に関する。化粧用組成物に配合する
ＮＰＹ拮抗体は非ペプチド化合物、ペプチド、動物また
は植物に由来する細胞または組織の抽出物または微生物
(例えば、バクテリアまたは真菌)による発酵に由来する
生産物であってもよい。本発明による化粧用組成物に配
合するのに有用なＮＰＹ拮抗体としては下記のＡクラ
ス、ＢクラスおよびＣクラスに示すものが例示される。
【０００５】
【発明の実施の形態】
Ａ．下記のＩ群〜ＶＩＩＩ群から選択される合成化合物
は有効なＮＰＹ−拮抗体成分である。 Ｉ．次式(１)で表わされる純粋な鏡像体形態の化合物も
しくはこれらの任意の混合物およびこれらの酸付加塩：
【化１】 式中、Ａｒ１は所望によりＣl、Ｆ、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキ
ル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシ、ヒドロキシルもしくは(Ｃ1
〜Ｃ4)ジアルキルアミノによって置換されていてもよい
ナフチル、フェニル、キノリルまたはイソキノリルを示
し、Ａr2は所望によりＣl、Ｆ、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、
(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシもしくはヒドロキシルによって置
換されていてもよいフェニルまたはチエニルを示し、Ｒ
1、Ｒ2およびＲ'2は(i)相互に独立してＨまたは(Ｃ1〜
Ｃ4)アルキルを示すか、(ii)Ｒ1は何も示さず、ＮがＡr
2に結合し、所望によりＲ2とＲ'2が二重結合を形成する
か、または(iii)Ｒ1またはＲ2はＡr2に結合して(Ｃ1〜
Ｃ3)アルキレンを示し、Ｒ3とＲ4は同一または異なって
いてもよく、Ｈもしくは(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルを示すか、
またはこれらが結合するＮと共にピロリジン、ピペリジ
ンおよびヘキサヒドロアゼピンから選択されるＣ5〜Ｃ7
飽和ヘテロ環を形成し、Ｚ1は所望により(Ｃ5〜Ｃ7)シ
クロアルキルもしくはフェニルが介在もしくは置換して
いてもよい(Ｃ1〜Ｃ12)アルキレンを示し、Ｑ1はメチ
ル、アミノ、(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシカルボニルアミノ、
(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルアミノ、ジ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルアミ
ノ、ピロリジニル、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジ
ニル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル−４−ピペラジニル、アミジ
ノ、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルアミジノ、グアニジノ、(Ｃ1〜
Ｃ4)アルキルグアニジノ、ピリジル、イミダゾリル、ピ
リミジニル、インドリル、ヒドロキシル、(Ｃ1〜Ｃ4)ア
ルコキシ、(Ｃ2〜Ｃ8)アルコキシカルボニル、Ｎ−[ア
ミノ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル]−Ｎ−[(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル]
アミノ、カルバモイル、または所望によりＣl、Ｆ、(Ｃ
1〜Ｃ4)アルキル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシもしくはヒド
ロキシルによって置換されていてもよいフェニルを示
し、Ｑ2はＨまたは(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルを示し、Ｑ3はＨ
または(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルを示すか、またはＱ1と結合
してヘテロ環を形成する(Ｃ2〜Ｃ3)アルキレンを示す
(この場合、Ｚは何も示さない)。上記の化合物はヨーロ
ッパ特許ＥＰ ６１４,９１１号明細書に記載の方法によ
って調製することができる。
【０００６】ＩＩ．ラロキシフェン類似体、特に下記の
(a)群および(b)群に示す化合物。 (a)次式(ＩＩ)で表わされる化合物およびこれらの塩ま
たは溶媒和物:
【化２】 式中、Ａ°は−Ｏ−、−Ｓ(Ｏ)m−、−Ｎ(Ｒ゜6)−、−
(ＣＨ2)2−または−ＣＨ＝ＣＨ−を示し[Ｒ゜6はＨまた
は(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルを示し、mは０、１または２を示
す]、Ｘ゜は結合または(Ｃ1〜Ｃ4)アルキレンを示し、Ｒ
゜2は
【化３】 を示し[Ｒ゜4およびＲ゜5は相互に独立して(Ｃ1〜Ｃ6)ア
ルキルを示すか、またはこれらが結合するＮと共にヘキ
サメチレンイミニル、ピペラジノ、ヘプタメチレンイミ
ニル、４−メチル−ピペリジル、イミダゾリニル、ピペ
リジル、ピロリジニルおよびモルホリニルから選択され
るヘテロ環基を形成する]、Ｒ゜はヒドロキシル、ハロゲ
ン、Ｈ、(Ｃ3〜Ｃ8)シクロアルキル、(Ｃ2〜Ｃ7)アルカ
ノイルオキシ、(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシまたはフェニルを
示し[該フェニルは所望により、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、
(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシ、ニトロ、クロロ、フルオロ、ト
リフルオロメチル、−ＯＳＯ2−(Ｃ1〜Ｃ10)アルキルお
よび−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−Ｒ゜3から成る群から選択され
る置換基を１個、２個または３個有していてもよい(Ｒ゜
3は独立して(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ3〜Ｃ8)シクロア
ルキルまたは非置換もしくは置換フェニル(置換基はハ
ロゲン、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルまたは(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキ
シから選択される)を示す)]、Ｒ゜1はヒドロキシル、ハ
ロゲン、Ｈ(Ｃ3〜Ｃ8)シクロアルキル、(Ｃ2〜Ｃ7)アル
カノイルオキシ、(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシまたはフェニル
を示す[該フェニルは所望により、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキ
ル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシ、ニトロ、クロロ、フルオ
ロ、トリフルオロメチル、−ＯＳＯ2−(Ｃ1〜Ｃ10)アル
キルおよび−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−Ｒ゜3から成る群から選
択される置換基を１個、２個または３個有していてもよ
い(Ｒ゜3は前記と同意義である)]: 但し、Ｘ゜が結合を示
し、Ａ゜が−Ｓ−を示す場合には、Ｒ゜とＲ゜1はヒドロキ
シル、メトキシおよび(Ｃ2〜Ｃ7)アルカノイルオキシか
ら成る群からは選択されない。上記の化合物はＷＯ９６
／１２４８９号公報に記載の方法によって調製すること
ができる。
【０００７】特に好ましい化合物としては下記の化合物
並びにこれらの塩および溶媒和物が例示される:３−(４
−メトキシフェニル)−４−[４−(２−ピロリジン−１
−イルエトキシ)−ベンゾイル]−１,２−ジヒドロナフ
タレン、３−フェニル−４−[４−(２−ピロリジン−１
−イルエトキシ)ベンゾイル]−７−メトキシ−１,２−
ジヒドロナフタレン、３−(４−メトキシフェニル)−４
−[４−(２−ピペリド−１−イル)エトキシ]ヘ゛ンソ゛イル]−
１,２−ジヒドロナフタレン、３−(４−ヒドロキシフェ
ニル)−４−[４−[２−(ピロリジン−１−イル)エトキ
シ]−ベンゾイル]−１,２−ジヒドロナフタレン、３−
(４−メトキシフェニル)−４−[４−[２−ヘキサメチレ
ンイミン−１−イル)エトキシ]ベンゾイル]−１,２−ジ
ヒドロナフタレン、３−(４−メトキシフェニル)−４−
[４−[２−(ピペリド−１−イル)エトキシ]ベンゾイル]
−１,２−ジヒドロナフタレン、３−(４−メトキシフェ
ニル)−４−[４−[２−(ピペリド−１−イル)エトキシ]
ベンゾイル]−７−メトキシ−１,２−ジヒドロナフタレ
ン、３−(４−メトキシフェニル)−４−[４−[２−(Ｎ
−メチル−１−ピロリジニウム)−エトキシ]ベンゾイ
ル]−１,２−ジヒドロナフタレン、３−(４−メトキシ
フェニル)−４−[４−(２−ジメチルアミノエトキシ)ベ
ンゾイル]−１,２−ジヒドロナフタレン、３−(４−メ
トキシフェニル)−４−(４−ジエトキシアミノエトキシ
ベンゾイル)−１,２−ジヒドロナフタレン、３−(４−
メトキシフェニル)−４−(４−ジイソプロピルアミノエ
トキシベンゾイル)−１,２−ジヒドロナフタレン、２−
(４−ヒドロキシフェニル)−３−[４−[２−(ヘキサメ
チレンイミン−１−イル)エトキシ]ベンゾイル]−６−
ヒドロキシベンゾフラン、２−(４−ヒドロキシフェニ
ル)−３−[４−[２−(ピペリド−１−イル)エトキシ]ベ
ンジル]−６−ヒドロキシベンゾフラン、２−(４−ヒド
ロキシフェニル)−３−[４−[２−ピロリジン−１−イ
ル)エトキシ]−ベンゾイル]−６−ヒドロキシベンゾフ
ラン、
【０００８】２−(４−ヒドロキシフェニル)−３−[４
−[２−(Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ)エトキシ]−ベンゾイ
ル]−６−ヒドロキシベンゾフラン、２−(４−ヒドロキ
シフェニル)−３−[４−[２−(Ｎ,Ｎ−ジイソプロピル
アミノ)−エトキシ]ベンゾイル]−６−ヒドロキシベン
ゾフラン、２−(４−ヒドロキシフェニル)−３−[４−
[２−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)エトキシ)−ベンゾイル]
−６−ヒドロキシベンゾフラン、１−エチル−２−(４
−メトキシフェニル)−３−[４−[２−(ピペリド−１−
イル)−エトキシ]ベンゾイル]−６−ヒドロキシインド
ール、２−(４−メトキシフェニル)−３−[４−[２−ヘ
キサメチレンイミン−１−イル)エトキシ]ベンゾイル]
−６−メトキシベンゾフラン、２−(４−メトキシフェ
ニル)−３−[４−[２−(ピペリド−１−イル)エトキシ]
−ベンゾイル]−６−メトキシベンゾフラン、２−(４−
メトキシフェニル)−３−[４−[２−(ピロリジン−１−
イル)エトキシ]−ベンゾイル]−６−メトキシベンゾフ
ラン、２−(４−メトキシフェニル)−３−[４−[２−
(Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ)エトキシ]ベンゾイル]−６−
メトキシベンゾフラン、２−(４−メトキシフェニル)−
３−[４−[２−(Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルアミノ))−エト
キシ]ベンゾイル]−６−メトキシベンゾフラン、２−
(４−メトキシフェニル)−３−[４−[２−(Ｎ,Ｎ−ジメ
チルアミノ)エトキシ]−ベンゾイル]−６−メトキシベ
ンゾフラン、１−エチル−２−(４−メトキシフェニル)
−３−[４−[２−(ピペリド−１−イル)エトキシ]ベン
ゾイル]−６−メトキシインドール、２−(４−メトキシ
フェニル)−３−[４−[３−(ヘキサメチレンイミン−１
−イル)プロポキシ]ベンゾイル]ベンゾ[b]チオフェン、
２−(４−メトキシフェニル)−３−[４−[２−(ヘキサ
メチレンイミン−１−イル)エトキシフェニル)−３−
[４−[２−ヘキサメチレンイミン−１−イル)エトキシ]
ベンゾイル]ベンゾ[b]チオフェン、２−(４−メトキシ
フェニル)−３−[４−[３−(ピペリド−１−イル)プロ
ポキシ]−ベンゾイル]ベンゾ[b]チオフェン、
【０００９】２−(４−メトキシフェニル)−３−[４−
[２−(ピロリジン−１−イル)エトキシ]−ベンゾイル]
ベンゾ[b]チオフェン、２−(４−メトキシフェニル)−
３−[４−[２−(Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ)エトキシ]−ベ
ンゾイル]ベンゾ[b]チオフェン、２−(４−メトキシフ
ェニル)−３−[４−[２−(Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルアミ
ノ)−エトキシ]ベンゾイル]ベンゾ[b]チオフェン、２−
(４−メトキシフェニル)−３−[４−[２−(Ｎ,Ｎ−ジメ
チルアミノ)エトキシ]−ベンゾイル]ベンゾ[b]チオフェ
ン、２−(４−クロロフェニル)−３−[４−[２−(ヘキ
サメチレンイミン−１−イル)−エトキシ]ベンゾイル]
−６−ヒドロキシベンゾ[b]チオフェン、２−(４−ヒド
ロキシフェニル)−３−[４−[２−(ピペリド−１−イ
ル)エトキシ]ベンゾイル]ベンゾ[b]チオフェン、２−
(４−ヒドロキシフェニル)−３−[４−[２−(Ｎ,Ｎ−ジ
エチルアミノ)エトキシ]−ベンゾイル]ベンゾ[b]チオフ
ェン、２−(４−ヒドロキシフェニル)−３−[４−[２−
(Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルアミノ)−エトキシ]ベンゾイ
ル]ベンゾ[b]チオフェン、２−(４−ヒドロキシフェニ
ル)−３−[４−[２−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)エトキ
シ]−ベンゾイル]ベンゾ[b]チオフェン、２−(４−クロ
ロフェニル)−３−[４−[２−(ピロリジン−１−イル)
エトキシ]−ベンゾイル]ベンゾ[b]チオフェン１−オキ
シド ２−(４−クロロフェニル)−３−[４−[２−(ピペリド
−１−イル)エトキシ]ベンゾイル]ベンゾ[b]チオフェン
１−オキシド、[６−(n−ブチルスルホニル)−２−[４
−(n−ブチルスルホニル)フェニル]−ベンゾ[b]チエン
−３−イル][４−[２−(１−ピペリジル)エトキシ]フェ
ニル]−メタノン、[６−(n−ペンチルスルホニル)−２
−[４−(n−ペンチルスルホニル)フェニル]−ベンゾ[b]
チエン−３−イル][４−[２−(１−ピペリジル)エトキ
シ]−フェニル]−メタノン、[６−(n−ヘキシルスルホ
ニル)−２−[４−(n−ヘキシルスルホニル)フェニル]−
ベンゾ[b]チエン−３−イル][４−[２−(１−ピペリジ
ル)エトキシ]フェニル]−メタノン、
【００１０】[６−(n−ブチルスルホニル)−２−[４−
(n−ブチルスルホニル)フェニル]ベンゾ[b]チエン−３
−イル][４−[３−(１−ピペリジル)プロピルオキシ]−
フェニル]メタノン [６−(n−ブチルスルホニル)−２−[４−(n−ブチルス
ルホニル)フェニル]−ベンゾ[b]チエン−３−イル]−
[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]−フェニル]メ
タノン、[６−ヒドロキシ−２−[４−(n−ブチルスルホ
ニル)フェニル]ベンゾ[b]チエン−３−イル]−[４−[２
−(１−ピペリジル)エトキシ]フェニル]メタノン、[６
−(n−ブチルスルホニル)−２−[４−ヒドロキシフェニ
ル]ベンゾ[b]チエン−３−イル]−[４−[２−(１−ピペ
リジル)エトキシ]フェニル]メタノン、[６−[Ｎ−(４−
クロロフェニル)カルバモイル]−２−[４−[Ｎ−(４−
クロロフェニル)カルバモイル)フェニル]ベンゾ[b]チエ
ン−３−イル][４−[２−(１−ピペリジル)エトキシ]フ
ェニル]メタノン、[６−(Ｎ−(n−ブチル)カルバモイ
ル]−２−[４−[Ｎ−(n−ブチル)−カルバモイル]フェ
ニル]ベンゾ[b]チエン−３−イル][４−[２−(１−ピペ
リジル)エトキシ]フェニル]メタノン、[６−(Ｎ−メチ
ルカルバモイル)−２−[４−(Ｎ−メチルカルバモイル)
フェニル]−ベンゾ[b]チエン−３−イル][４−[２−(１
−ピペリジル)エトキシ]フェニル]メタノン、[６−(Ｎ
−エチルカルバモイル)−２−[４−(Ｎ−エチルカルバ
モイル)フェニル]ベンゾ[b]チエン−３−イル][４−[２
−(１−ピペリジル)エトキシ]フェニル]−メタノン、
[６−(Ｎ−イソプロピルカルバモイル)−２−[４−(Ｎ
−イソプロピルカルバモイル)−フェニル]ベンゾ[b]チ
エン−３−イル][４−[２−(１−ピペリジル)エトキシ]
−フェニル]メタノン、および[６−(Ｎ−シクロヘキシ
ルカルバモイル)−２−[４−(Ｎ−シクロヘキシルカル
バモイル)フェニル]ベンゾ[b]チエニル−３−イル][４
−[２−(１−ピペリジニル)−エトキシ]フェニル]メタ
ノン。
【００１１】(b)一般式(ＩＩＩ）：
【化４】 ［式中、Ｒ0およびＲ3 0は相互に独立して、Ｈ、ＣＨ3、
−ＣＯ−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルまたは置換されていてもよ
いフェニルを示し、Ｒ2 0はピロリジノ、ピペリジノまた
はヘキサメチレンイミノを示す]で表わされる化合物、
薬学的に許容され得るこれらの塩またはこれらの溶媒和
物、米国特許第５,５０４,０９４号明細書に記載のＮＰ
Ｙ拮抗体、特に式(ＩＩＩ)においてＲ0とＲ3 0のいずれ
もがＨを示し、Ｒ2 0がピロリジノを示す化合物並びにこ
れらの塩および溶媒和物。
【００１２】米国特許第５,５５２,４１１号明細書に記
載されている下記の一般式(ＩＶ)で表わされるフェニル
スルホニルキノリンおよびこれらの塩、特に、「Ｂioorg
anicand Ｍedical Ｃhemistry Ｌetters」、第６巻、
第１５号、第１８０９頁〜第１８１４頁(１９９６年)に
記載されている８−アミノ−６−(２−イソプロピルフ
ェニルスルホニル)−５−ニトロキノリン(コードＰＤ−
１６０１７０)および８−アミノ−６−(４−アミノフェ
ニルスルホニル)−５−ニトロキノリン(コードＰＤ−９
２６２):
【化５】 式中、Ｒyは置換されていてもよいアリールを示し、Ｒ1
yは−ＮＯ2、−ＣＨ、−ＣＯ2Ｒ3y(Ｒ3yはＨ、アルキル
またはアリールを示す)、−ＳＯＲ3y(Ｒ3yは前記と同意
義)、
【化６】 (Ｒ3yは前記と同意義)、または
【化７】 (Ｒ3yは前記と同意義)を示し、Ｒ2yは−ＨＮ2、−ＯＨ
または−ＳＨを示す。
【００１３】下記の文献に記載されているベネクストラ
ミンおよびこれらの類似物、特に、ＳＣ３１１７、ＳＣ
３１９９、ＣＣ２１７およびＣＣ２１３７: Ｊ．Ｍed．
Ｃhem.、第３６巻、第２７２頁〜第２７９頁(１９９３
年)、Ｅur．Ｊ．Ｐharmacology、第３７巻、第２２４２
頁〜第２２４８頁(１９９４年)およびＣurrent Ｐharm
aceutical Ｄesign、第Ｉ巻、第２９５頁〜第３０４頁
(１９９５年)。
【００１４】Ｖ．イノシトールホスフェート誘導体、特
に下記の(a)および(b)に示す化合物: (a)イノシトールトリホスフェートの特定の異性体、特
にＷＯ９２／０００７９号公報および米国特許第５,１
２８,３３２号明細書にＮＰＹ−拮抗体として記載のＤ
−ミオイノシトール１,２,６−トリホスフェート、ミオ
イノシトール１,２,３−トリホスフェートおよびＬ−ミ
オイノシトール１,３,４−トリホスフェート。 (b)酸性形態のイノシトールモノホスフェートおよびこ
れらの塩、特にＷＯ９２／００７４４号公報にＮＰＹ拮
抗体として記載されているナトリウム塩、カリウム塩、
カルシウム塩および亜鉛塩。
【００１５】下記の一般式(Ｖ)で表わされる化合物およ
びこれらの塩(これらの化合物はＷＯ９６／１４３０７
号公報に記載の方法によって調製することができる}:
【化８】 式中、Ａr'はフェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、
４−ピリジル、２−チエニル、３−チエニル、４−ピリ
ミジニルまたは５−ピリミジニルを示し(これらの基は
ハロゲン原子、ヒドロキシルまたは炭素原子数１〜６の
直鎖状もしくは分枝鎖状低級アルコキシ基によってモノ
置換もしくはジ置換されていてもよい)、Ａ'、Ｗ'、
Ｘ'、Ｙ'およびＴ'は同一または異なっていてもよく、
各々Ｈ、ハロゲン原子、ヒドロキシルまたは炭素原子数
１〜６の直鎖状もしくは分枝鎖状低級アルキル基を示
し、Ｒ'1およびＲ'2は同一または異なっていてもよく、
各々Ｈまたは炭素原子数１〜６の直鎖状もしくは分枝鎖
状アルキル基を示し、Ｒ'3およびＲ'4は同一または異な
っていてもよく、各々Ｈまたは炭素原子数１〜６の直鎖
状もしくは分枝鎖状低級アルキル基を示し、Ｒ'9はＨ、
炭素原子数１〜６の直鎖状もしくは分枝鎖状低級アルキ
ル基またはフェニル基を示す。
【００１６】上記の化合物(Ｖ)としては特に次のものが
例示される:１−シアノ−１−(４−フェニルピペラジン
−１−イル)シクロヘキサン、１−フェニル−１−(４−
フェニルピペラジン−１−イル)シクロヘキサン、１−
(３−メトキシフェニル)−１−(４−フェニルピペラジ
ン−１−イル)シクロヘキサン、１−(３−メトキシフェ
ニル)−１−[４−(２−ピリミジニル)ピペラジン−１−
イル]シクロヘキサン、１−(３−メトキシフェニル)−
１−[４−(２−ピリジル)ピペラジン−１−イル]シクロ
ヘキサン、１−(３−メトキシフェニル)−１−[４−(２
−フルオロフェニル)ピペラジン−１−イル]シクロヘキ
サン、１−(３−メトキシフェニル)−１−[４−(４−フ
ルオロフェニル)ピペラジン−１−イル]シクロヘキサ
ン、１−(３−ヒドロキシフェニル)−１−(４−フェニ
ルピペラジン−１−イル)シクロヘキサン、１−(３,５
−ジメトキシフェニル)−１−(４−フェニルピペラジン
−１−イル)シクロヘキサン、１−(３−エトキシフェニ
ル)−１−(４−フェニルピペラジン−１−イル)シクロ
ヘキサン、１−(３−メトキシフェニル)−１−(４−フ
ェニルピペラジン−１−イル)−４−フェニルシクロヘ
キサン、１−(３−n−ブトキシフェニル)−１−(４−フ
ェニルピペラジン−１−イル)シクロヘキサン、１−(３
−メトキシフェニル)−１−(４−フェニルピペラジン−
１−イル)−４−メチルシクロヘキサンジヒドロクロリ
ド(シス異性体およびトランス異性体)、１−(４−メト
キシフェニル)−１−(４−フェニルピペラジン−１−イ
ル)シクロヘキサン、１−(２−メトキシフェニル)−１
−(４−フェニルピペラジン−１−イル)シクロヘキサ
ン、
【００１７】１−(３,４−メチレンジオキシフェニル)
−１−(４−フェニルピペラジン−１−イル)シクロヘキ
サン、１−(３−エトキシフェニル)−１−(４−フェニ
ルピペラジン−１−イル)−４−メチルシクロヘキサン
(シス異性体およびトランス異性体)、１−(３−エトキ
シフェニル)−１−(４−フェニルピペラジン−１−イ
ル)−４−エチルシクロヘキサン(シス異性体およびトラ
ンス異性体)、１−(３−イソプロポキシフェニル)−１
−(４−フェニルピペラジン−１−イル)−４−メチルシ
クロヘキサン(シス異性体およびトランス異性体)、１−
(３−メトキシンフェニル)−１−(４−フェニルピペラ
ジン−１−イル)−３−メチルシクロヘキサン(シス異性
体およびトランス異性体)、１−(３−ベンジルオキシフ
ェニル)−１−(４−フェニルピペラジン−１−イル)シ
クロヘキサン、４−(３−エトキシフェニル)−４−(４
−フェニルピペラジン−１−イル)テトラヒドロピラ
ン、４−(３−エトキシフェニル)−４−(４−フェニル
ピペラジン−１−イル)テトラヒドロチオピラン、１−
(３−メトキシメトキシフェニル)−１−(４−フェニル
ピペラジン−１−イル)−４−メチルシクロヘキサン(シ
ス異性体およびトランス異性体)、１−(３−エトキシメ
トキシフェニル)−１−(４−フェニルピペラジン−１−
イル)−４−メチルシクロヘキサン(シス異性体およびト
ランス異性体)、１−(３−エトキシフェニル)−１−(４
−フェニルピペラジン−１−イル)−４−メトキシシク
ロヘキサン(シス異性体およびトランス異性体)。
【００１８】ＶＩＩ．下記の一般式(ＶＩ)で表わされる
化合物並びにこれらの互変異性体、ジアステレオマー、
鏡像体、混合物および塩(ＷＯ９４／１７０３５号公報
参照): Ｔa−Ｚa−ＮＲ1a−(Ｒ2aＣＲ3a)−ＣＯ−Ｙa−(ＣＨ2)na−Ｒa (ＶＩ） 式中、ｎａ、Ｒa、Ｒ1a、Ｒ2a、Ｒ3a、Ｔa、Ｙaおよび
Ｚaの意義は以下の通りである。na : ０、１、２、３、４または５。Ｒa : Ｈまたは(i)下記の群から選択される同一または異
なる置換基によってモノ置換またはジ置換されていても
よいフェニル基またはナフチル基; フッ素原子、塩素原
子、臭素原子、ヨウ素原子、シアノ基、アルキル基、フ
ェニル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、ジアルキル
アミノアルコキシ基、ヒドロキシフェニル基、フェニル
アルコキシ基、アルキルカルボニル基、アミノ基、アル
キルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アルキルスルホニ
ルアミノ基、アルキルカルボニルアミノ基、アルコキシ
カルボニルアミノ基、アルコキシカルボニルオキシ基、
カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アミノカル
ボニル基、アルキルアミノカルボニル基、ジアルキルア
ミノカルボニル基、アルキルカルボニルオキシ基、アル
キルスルホニルオキシ基、ヒドロキシメチル基、ヒドロ
キシエチル基、ヒドロキシプロピル基、ヒドロキシブチ
ル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ
基、トリフルオロメチルチオ基、アミノアルキル基、ア
ルキルアミノアルキル基、アミノカルボニルアミノアル
キル基、ベンゾイルアミノ基、アルカノイルアミノアル
キル基、アルコキシカルボニルアミノアルキル基、ベン
ジルオキシカルボニルアミノアルキル基、アミノスルホ
ニル基、アルキルアミノスルホニル基、ジアルキルアミ
ノスルホニル基、アミノスルホニルアミノ基、アルキル
アミノスルホニルアミノ基、ジアルキルアミノスルホニ
ルアミノ基、シアンアミノ基、アミノカルボニルアミノ
基、アルキルアミノカルボニルアミノ基、ジアルキルア
ミノカルボニルアミノ基、アミノスルホニルアミノアル
キル基、アルキルアミノスルホニルアミノアルキル基、
カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル
基、アミノカルボニルアルキル基、アルキルアミノカル
ボニルアルキル基、アミノスルホニルアルキル基、アル
キルアミノスルホニルアルキル基、アルキルスルホニル
基、アミノスルホニルオキシ基、アルキルアミノスルホ
ニルオキシ基、ジアルキルアミノスルホニルオキシ基お
よびシアノグアニジノ基、(ii)塩素原子または臭素原子
によってジ置換されたアミノフェニル基またはアミノナ
フチル基(置換基は同一または異なっていてもよい)、(i
ii)塩素原子、臭素原子、アルキル基またはアルコキシ
基によってジ置換されたヒドロキシフェニル基またはヒ
ドロキシナフチル基(置換基は同一または異なっていて
もよい)、(iv)ジフェニルメチル基、(v)アルキル部分が
ヒドロキシフェニルアルキル基または(２,２−ジフェニ
ルエチル)アミノカルボニルアミノフェニル基によって
置換されたアミノカルボニルアルキル基、(vi)炭素原子
または窒素原子を介して結合した５員環ヘテロアリール
基(該ヘテロアリール基はＣ1〜Ｃ6アルキル基、フェニ
ル基、酸素原子、硫黄原子または窒素原子で置換されて
いてもよいイミノ基を有する)、炭素原子を介して結合
した６員環ヘテロアリール基(該ヘテロアリール基は窒
素原子を１個または２個有する)、および(vii)ヘテロ芳
香環の隣接炭素原子を２個有するヘテロ芳香族二環系を
構成する前記の５員環もしくは６員環ヘテロ芳香環およ
び１,４−ブタジエニレン基[上記の一環系または二環系
のヘテロアリール基の炭素骨格はフッ素原子、塩素原
子、臭素原子、アルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシ
ル基、フェニル基、ニトロ基、シアノ基、カルボニル
基、アルコキシカルボニル基、アルキルアミノカルボニ
ル基、ジアルキルアミノカルボニル基、フルオロメチル
基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、アル
カノイル基、アミノスルホニル基、アルキルアミノスル
ホニル基またはジアルキルアミノスルホニル基によって
モノ置換されていてもよく、あるいはフッ素原子、臭素
原子、塩素原子、メチル基、メトキシ基またはヒドロキ
シ基によってジ置換されていてもよい(置換基は同一ま
たは異なっていてもよい)]、(viii)[１,５−ジヒドロ−
２,４(３Ｈ)−ジオキソイミダゾール−３−イル]アルキ
ル基または[１,２−ジヒドロ−３,５(４Ｈ)−ジオキソ
−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イル]アルキル
基によって置換されたフェニル基(イミダゾール部分ま
たはトリアゾール部分は１個または２個のフェニル基に
よって置換される)、(ix)ヒドロキシル基、アミノ基、
アルキルアミノ基またはジアルキルアミノ基によって置
換されていてもよい炭素原子数４〜８のシクロアルキル
基(該置換基は、Ｙaが酸素原子のときはシクロアルキル
基の１位には結合しない)、(x)窒素原子にジフェニルア
ミノカルボニル基が置換されていてもよい２,３−ジヒ
ドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル基、３−ヒドロ
キシ−１−プロピン−１−イル基または１−[[[５,１１
−ジヒドロ−６(６Ｈ)オキソピリド[２,３−b][１,４]
ベンゾジアゼピン−１１−イル]カルボニル]メチル]−
４−ピペリジル基および(xi)ヒドロキシル基(Ｙaが酸素
原子または−ＮＲ4aを示し、naが２〜５の数を示すと
き)。
【００１９】Ｒ1a: Ｈ、直鎖状または分枝鎖状のＣ1〜
Ｃ10アルキル基、炭素原子数３〜７のシクロアルキル
基、ヒドロキシル基またはヒドロキシアルキル基で置換
されていもよいフェニル基およびフェニル部分がヒドロ
キシル基またはヒドロキシアルキル基で置換されていて
もよいフェニルメチル基。Ｒ2a : ω位が下記の基によって置換された非分枝鎖状Ｃ
1〜Ｃ5アルキル基; (i)アミン保護基によって保護され
たアルキルアミノ基またはアミノ基、(ii)ジアルキルア
ミノ基、Ｎ−アルキルベンジルアミノ基、アミノカルボ
ニル基、アミノカルボニルアミノ基、アミノエチルイミ
ン基、アミノイミノメチル基、アミノ(ヒドロキシイミ
ノ)メチル基、アミノ(アルコキシイミノ)メチル基、グ
アニジノ基、ヒドラジノイミノメチル基、アミノ(ニト
ロイミノ)メチル基、[アミノ(ニトロイミノ)メチル]ア
ミノ基、アミノ(シアンイミノ)メチル基、[アミノ(シア
ンイミノ)メチル]アミノ基、[(アルキルアミノ)イミノ
メチル]アミノ基、[(アルキルアミノ)(アルキルイミノ)
メチル]アミノ基、[アミノ(アルキルイミノ)メチル]ア
ミノ基、２−アミノイミダゾール−１−イル基、(５−
アミノ−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)ア
ミノ基、(５−アミノ−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール
−３−イル)メチルアミノ基、(３−アミノ−１,２,４−
オキサジアゾール−５−イル)アミノ基または(５−アミ
ノ−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)アミノ
基、(iii)１個または２個のメチル基が炭素原子上に置
換していてもよい(４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾー
ル−２−イル)アミノ基、イミダゾール−４−イル基、
イミダゾール−２−イル基、１−メチルイミダゾール−
２−イル基、イミダゾール−２−イルアミノ基、イミダ
ゾール−２−イルメチルアミノ基、芳香環が所望により
シアノ基、イミノメチルアミノ基、シアンイミノメチル
アミノ基、(メチルアミノ)メチリデンアミノ基、アミノ
イミノメチル基、アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル基、
アミノ(アルコキシイミノ)メチル基、ヒドラジノイミノ
メチル基、アミノ(シアンイミノ)メチル基またはグアニ
ジノ基によって置換されたフェニル基またはフェニルメ
チル基、(iv)１個または２個のメチル基が炭素原子上に
置換していてもよい４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ
ール−２−イル基、１−メチルイミダゾール−２−イル
基またはイミダゾール−２−イル基。
【００２０】上記のＲ2aの定義において、(i)アミノイ
ミノメチル基、アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル基およ
びグアニジノ基中の窒素原子に結合した１個または２個
の水素原子は相互に独立してアルキル基で置換されてい
てもよく、(ii)異なった窒素原子に結合した２個の水素
原子は炭素原子数２〜４のアルキル架橋によって窒素原
子されていてもよく、(iii)Ｒ2a中の
【化９】 、ＨＮ＝またはＨ2Ｎ基の水素原子は炭素原子数２〜７
のアルコキシカルボニル基、Ｃ1〜Ｃ6アルキルを有する
フェニルアルコキシカルボニル基、フェニルオキシカル
ボニル基、Ｒ15a−ＣＯ−Ｏ−(Ｒ16aＣＲ17a)−Ｏ−Ｃ
Ｏまたは(Ｒ18aＯ)ＰＯ(ＯＲ19a)によって置換されてい
てもよく(Ｒ15aはＣ1〜Ｃ15アルキル基、Ｃ3〜Ｃ7シク
ロアルキル基、フェニル基またはＣ1〜Ｃ3アルキルを有
するフェニルアルキル基を示し、Ｒ16aおよびＲ17aは同
一または異なっていてもよく、ＨもしくはＣ1〜Ｃ6アル
キル基を示すか、または両者のうち一方はＣ3〜Ｃ7シク
ロアルキル基もしくはフェニル基を示し、Ｒ18aおよび
Ｒ19aは同一または異なっていてもよく、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ4
アルキル基、ベンジル基またはフェニル基を示す)。Ｒ3a : Ｈ、Ｃ1〜Ｃ7アルキル基またはＣ4〜Ｃ7シクロア
ルキル基を示す。
【００２１】Ｔa: Ｈ、フェニル基または炭素原子もし
くは窒素原子を介して結合した５員環ヘテロアリール基
であって、アルキル基で置換されていてもよい窒素原
子、酸素原子もしくは硫黄原子を含むか、あるいはアル
キル基で置換されていてもよい窒素原子並びに付加的な
硫黄原子、酸素原子もしくは窒素原子を含む５員環ヘテ
ロアリール基、あるいはアミノ基の保護基もしくは(Ｔ1
aＴ2aＵa)−(ＣＨ2)m−もしくはＴ3aＯ−(Ｚaが結合を
示す場合)。上記のＴaの定義において、(i)Ｔ1a〜Ｔ3a
は同一または異なっていてもよく、炭素原子を介して結
合した６員環ヘテロアリール基(該基は１個または２個
の窒素原子を有することもある)もしくはフェニル基、
または炭素原子もしくは窒素原子を介して結合した５員
環ヘテロアリール基であって、アルキル基、硫黄原子も
しくは酸素原子で置換されることもある窒素原子を有す
るか、またはアルキル基で置換されることもある窒素原
子および付加的な窒素原子、硫黄原子もしくは酸素原子
を有する５員環ヘテロアリール基[１,４−ブタジエニレ
ン架橋は、前記のＴaの定義に関する５員環もしくは６
員環ヘテロアリール基の２個の隣接炭素原子間に形成さ
れてもよい; このようにして形成される二環系の芳香環
またはヘテロ芳香環は１,４−ブタジエニレン基の炭素
原子にも結合していてもよい; フェニル基および５員環
もしくは６員環ヘテロアリール基だけでなく、二環系芳
香環もしくはヘテロ芳香環も炭素骨格上においてモノ置
換もしくはジ置換(置換基:フッ素原子、塩基原子、臭素
原子、ヨウ素原子、シアノ基、ヒドロキシル基、アミノ
基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、Ｎ−エチル
メチルアミノ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロ
メトキシ基、トリフルオロメチルチオ基、アセチルアミ
ノ基、プロピオニルアミノ基、メタンスルホニルアミノ
基、メタンスルホニルオキシ基、フェニル基、フェニル
メトキシ基、２−フェニルエトキシ基、アルキル基また
はアルコキシ基)またはトリ置換(置換基:１個のアミノ
基もしくはヒドロキシル基と２個の塩素原子もしくは臭
素原子または１個のヒドロキシル基と２個のアルキル基
もしくはアルコキシ基)されていてもよい(上記置換基は
同一または異なっていてもよく、また、アルキル部分お
よびアルコキシ部分は１〜４個の炭素原子、水素原子、
Ｃ1〜Ｃ12アルキル基、炭素原子数３〜１０のシクロア
ルキル基および炭素原子数６〜１２のビシクロアルキル
基もしくはトリシクロアルキル基を有する)]を示すか、
あるいはＴ1aとＴ2aは一体となって直鎖状のＣ3〜Ｃ7ア
ルキレン基を示し、(ii)Ｕaは
【化１０】 [水素原子はアルキル基、フェニル基、ヒドロキシル
基、アルコキシ基、アルカノイルオキシ基、アルコキシ
カルボニル基またはアルカノイルアミノ基(アルキル基
もしくはアルコキシ基の炭素原子数は１〜３であり、ま
た、アルカノイル基の炭素原子数は２または３である)
で置換されていてもよい]または
【化１１】 もしくは窒素原子を示し、(iii)mは０、１、２または３
を示し、(iv)Ｔaが(Ｔ1aＴ2aＵa)−(ＣＨ2)m を示す場
合には、Ｔ1a、Ｔ2a、Ｕaおよびmは前記と同意義である
が、Ｔ1aおよびＴ2aに関する一環系もしくは二環系の芳
香環もしくはヘテロ芳香環は結合または−ＣＨ2−、−
Ｃ(ＣＨ3)2−、−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−もしく
は−ＮＨＣＯ−架橋によって結合される。
【００２２】Ｙa: −ＮＲ4a (Ｒ4aはＲ1aの場合と同意
義であり、Ｒ1aとＲ4aは同一または異なっていてもよ
い)。Ｚa : −ＣＯ−、−ＣＨ2−、−ＳＯ−または−ＳＯ2−
による単結合。 以上の定義においてアルキル部分およびアルコキシ部分
の炭素原子数は、特に言及していない限り、１〜３であ
る。
【００２３】一般式(ＶＩ)で表わされる有効な化合物と
しては下記のものが例示されるが、ＢＩＢＰ ３２２６
が特に好ましい。(Ｒ)−Ｎ2−(ジフェニルアセチル)−
Ｎ−(フェニルメチル)アルギニンアミド、(Ｒ)−Ｎ2−
(ジフェニルアセチル)−Ｎ−[(４−メチルフェニル)メ
チル]アルギニンアミド、(Ｒ)−Ｎ−[２−(４−ヒドロ
キシフェニル)エチル−Ｎ2−[[５−(２−フェニルエト
キシ)−１Ｈ−インドール−２−イル]カルボニル]アル
ギニンアミド、Ｎ−[(４−アミノカルボニルアミノフェ
ニル)メチル]−Ｎ2−(ジフェニルアセチル)アルギニン
アミド、(Ｒ)−Ｎ−[(４−ヒドロキシフェニル)メチル]
−Ｎ2−[[５−(２−フェニルエトキシ)−１Ｈ−インド
ール−２−イル]カルボニル]アルギニンアミド、(Ｒ)−
Ｎ2−(ジフェニルアセチル)−Ｎ−[(４−フルオロフェ
ニル)メチル]アルギニンアミド、(Ｒ)−Ｎ−[(４−ブロ
モフェニル)メチル−Ｎ2−(ジフェニルアセチル)アルギ
ニンアミド、(Ｒ)−Ｎ2−(ジフェニルアセチル)−Ｎ−
(２−フェニルエチル)アルギニンアミド: Ｎ2−(α−シ
クロペンチルフェニルアセチル)−Ｎ−[(４−ヒドロキ
シフェニル)メチル]−Ｄ−アルギニンアミドの光学的に
活性なジアステレオ異性体、Ｎ−[[４−(ジメチルアミ
ノ)フェニル]メチル]−Ｎ2−(ジフェニルアセチル)アル
ギニンアミド、(Ｒ)−Ｎ2−(ジフェニルアセチル)−Ｎ
−[[４−(ヒドロキシメチル)フェニル]メチル]アルギニ
ンアミド、(Ｒ)−Ｎ2−(ジフェニルアセチル)−Ｎ−
[[４−(１−オキソエチル)フェニル]メチル]アルギニン
アミド、(Ｒ)−Ｎ−[(４−クロロフェニル)メチル]−Ｎ
2−(ジフェニルアセチル)アルギニンアミド、(Ｒ)−Ｎ2
−(ジフェニルアセチル)−Ｎ−[[４−[(メチルアミノカ
ルボニル)アミノ]フェニル]メチル]アルギニンアミド、
【００２４】(Ｒ)−Ｎ−[(４−アミノ−３,５−ジクロ
ロフェニル)メチル]−Ｎ2−(ジフェニルアセチル)アル
ギニンアミド、(Ｒ)−Ｎ−[(４−アミノ−３,５−ジク
ロロフェニル)メチル]−Ｎ2−(３,３−ジフェニル−１
−オキソプロピル)アルギニンアミド、(Ｒ)−Ｎ−[(４
−アミノ−３,５−ジクロロフェニル)メチル]−Ｎ2−
(３,４−ジクロロベンゾイル)アルギニンアミド、Ｎ2−
(ジフェニルアセチル)−Ｎ−[３−[１−[２−[５,１１
−ジヒドロ−６(６Ｈ)オキソピリド[２,３−b][１,４]
ベンゾジアゼピン−５−イル]−２−オキソエチル]−４
−ピペリジル]プロピル]アルギニンアミド、Ｎ2−(ジフ
ェニルアセチル)−Ｎ−[(４−ヒドロキシ−３−メトキ
シフェニル)メチル]アルギニンアミド、Ｎ2−(ジフェニ
ルアセチル)−Ｎ−[(３−ヒドロキシ−４−メトキシフ
ェニル)メチル]アルギニンアミド、(Ｒ,Ｓ)−Ｎ−[(４
−アミノ−３,５−ジブロモフェニル)メチル]−Ｎ6−
(アミノイミノメチル)−Ｎ2−(ジフェニルアセチル)リ
シンアミド、Ｎ−[(３,５−ジメチル−４−ヒドロキシ
フェニル)メチル]−Ｎ2−(ジフェニルアセチル)アルギ
ニンアミド、Ｎ−[(１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イ
ル)メチル]−Ｎ2−(ジフェニルアセチル)アルギニンア
ミド、Ｎ2−(ジフェニルアセチル)−Ｎ−[(４−ヒドロ
キシ−３−メチルフェニル)メチル]アルギニンアミド、
Ｎ−[[４−(アミノカルボニル)フェニル]メチル]−Ｎ2
−(ジフェニルアセチル)アルギニンアミド、(Ｒ,Ｓ)−
Ｎ6−(アミノイミノメチル)−Ｎ2−(ジフェニルアセチ
ル)−Ｎ−[(４−ヒドロキシフェニル)メチル]リシンア
ミド、(Ｒ)−Ｎ−[(４−ヒドロキシフェニル)メチル]−
Ｎ2−(フェニルアセチル)アルギニンアミド、Ｎ2−(ジ
フェニルアセチル)−Ｎ−[(１Ｈ−インドール−５−イ
ル)メチル]アルギニンアミド、(Ｒ)−Ｎ−[[４−(アミ
ノスルホニル)フェニル]メチル]−Ｎ2−(ジフェニルア
セチル)アルギニンアミド、
【００２５】(Ｒ)−Ｎ2−(ジフェニルアセチル)−Ｎ−
[[４−メトキシカルボニル)フェニル)メチル]アルギニ
ンアミド、(Ｒ)−Ｎ2−(ジフェニルアセチル)−Ｎ−
[(４−ピリジル)メチル]アルギニンアミド、(Ｒ)−Ｎ−
[(４−アミノ−３,５−ジブロモフェニル)メチル]−Ｎ2
−(ジフェニルアセチル)アルギニンアミド、(Ｒ)−Ｎ2
−(ジフェニルアセチル)−Ｎ−[(２−チエニル)メチル]
−Ｎ2−(２−ナフトイル)アルギニンアミド、(Ｒ)−Ｎ
−[(４−アミノ−３,５−ジクロロフェニル)メチル]−
Ｎ2−(２−ナフトイル)アルギニンアミド、(Ｒ,Ｓ)−Ｎ
5−(４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)
−Ｎ2−(ジフェニルアセチル)−Ｎ−[(４−ヒドロキシ
フェニル)メチル]オルニチンアミド、(Ｒ,Ｓ)−Ｎ2−
(ジフェニルアセチル)−Ｎ−[(４−ヒドロキシフェニ
ル)メチル]−Ｎ5−(１Ｈ−イミダゾール−２−イル)オ
ルニチンアミド、(Ｒ)−Ｎ−[[３−[１,２−ジヒドロ−
３,５(４Ｈ)ジオキソ−１,２−ジフェニル−３Ｈ−１,
２,４−トリアゾール−４−イル)メチル]フェニル]−Ｎ
2−ジフェニルアセチル)−アルギニンアミド、Ｎ2−(ジ
フェニルアセチル)−Ｎ−[(３−ヒドロキシフェニル)メ
チル]アルギニンアミド、(Ｒ)−Ｎ−[[３−[４,５−ジ
ヒドロ−２,４(３Ｈ)ジオキソ−５,５−ジフェニル−１
Ｈ−イミダゾール−３−イル)メチル]フェニル]メチル]
−Ｎ2−(ジフェニルアセチル)アルギニンアミド、(Ｒ)
−Ｎ2−(ジフェニルアセチル)−Ｎ−[(４−ヒドロキシ
フェニル)メチル]アルギニンアミド(コードＢＩＢＰ３
２２６)、Ｎ2−(ジフェニルアセチル)−Ｎ−[２−(４−
ヒドロキシフェニル)エチル]アルギニンアミド、Ｎ2−
(ジフェニルアセチル)−[(４'−ヒドロキシ−[１,１'−
ビフェニル]−４−イル)メチル]アルギニンアミド、Ｎ
−[[４−[(１,２−ジヒドロ−３,５(４Ｈ)ジオキソ−
１,２−ジフェニル−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−
４−イル)メチル]フェニル]メチル]−Ｎ2−(ジフェニル
アセチル)アルギニンアミド、
【００２６】Ｎ2−(ジフェニルアセチル)−Ｎ−[(４−
メトキシフェニル)メチル]アルギニンアミド、Ｎ2−(ジ
フェニルアセチル)−Ｎ−[２−(４−メトキシフェニル)
メチル]アルギニンアミド、Ｎ2−(ジフェニルアセチル)
−Ｎ−[２−(３−メトキシフェニル)エチル]アルギニン
アミド、Ｎ2−(ジフェニルアセチル)−Ｎ−[(３−メト
キシフェニル)メチル]アルギニンアミド、(Ｒ,Ｓ)−３
−[４−(アミノイミノメチル)フェニル]−Ｎ2−(ジフェ
ニルアセチル)−Ｎ−[(４−ヒドロキシフェニル)メチ
ル]アラニンアミド、(Ｒ,Ｓ)−３−[３−(アミノイミノ
メチル)フェニル]−Ｎ2−(ジフェニルアセチル)−Ｎ−
[(４−メトキシフェニル)メチル]アラニンアミド、(Ｒ,
Ｓ)−３−[３−(アミノイミノメチル)フェニル]−Ｎ2−
(ジフェニルアセチル)−Ｎ−[(４−ヒドロキシフェニ
ル)メチル]アラニンアミド、(Ｒ)−Ｎ2−[ビス(４−ブ
ロモフェニル)アセチル]−Ｎ−[(４−ヒドロキシフェニ
ル)メチル]アルギニンアミド、(Ｒ)−Ｎ2−(ジフェニル
アセチル)−Ｎ−[(４−エトキシフェニル)メチル]アル
ギニンアミド、(Ｒ)−Ｎ2−(ジフェニルアセチル)−Ｎ
−[(４−ヒドロキシフェニル)メチル]−Ｎ−メチルアル
ギニンアミド、(Ｒ,Ｓ)−Ｎ−[(４−アミノ−３,５−ジ
ブロモフェニル)メチル]−３−[３−(アミノイミノメチ
ル)フェニル]−Ｎ2−(ジフェニルアセチル)アラニンア
ミド、(Ｒ)−Ｎ−[(４−ヒドロキシフェニル)メチル]−
Ｎ2−(２−ナフトイル)アルギニンアミド、(Ｒ)−Ｎ−
[(４−ヒドロキシフェニル)メチル]−Ｎ2−(２−ナフト
イル)アルギニンアミド、(Ｒ)−Ｎ2−(２,２−ジフェニ
ル−２−ヒドロキシアセチル)−Ｎ−[(４−ヒドロキシ
フェニル)メチル]アルギニンアミド、(Ｒ,Ｓ)−Ｎ2−
(ジフェニルアセチル)−Ｎ5−(１Ｈ−イミダゾール−２
−イル)−Ｎ−[(４−メトキシフェニル)メチル]オルニ
チンアミド、
【００２７】(Ｒ,Ｓ)−３−[(３−アミノイミノメチル)
フェニル]−Ｎ2−[[(ジフェニルメチル)アミノ]カルボ
ニル]−Ｎ−[(４−ヒドロキシフェニル)メチル]アラニ
ンアミド、(Ｒ,Ｓ)−Ｎ2−(ジフェニルアセチル)−Ｎ5
−(１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−Ｎ−(フェニルメ
チル)オルニチンアミド、(Ｒ,Ｓ)−Ｎ−[(４−アミノ−
３,５−ジクロロフェニル)メチル]−Ｎ2−(ジフェニル
アセチル)−Ｎ5−(１Ｈ−イミダゾール−２−イル)オル
ニチンアミド、(Ｒ,Ｓ)−Ｎ−[(４−ヒドロキシフェニ
ル)メチル]−Ｎ5−(１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−
Ｎ2−(２−ナフトイル)オルニチンアミド、(Ｒ,Ｓ)−Ｎ
2−[[(ジフェニルメチル)アミノ]カルボニル]−Ｎ−
[(４−ヒドロキシフェニル)メチル]−Ｎ5−(１Ｈ−イミ
ダゾール−２−イル)オルニチンアミド、(Ｒ,Ｓ)−Ｎ−
[(４−ヒドロキシフェニル)メチル]−Ｎ5−(１Ｈ−イミ
ダゾール−２−イル)−Ｎ2−[(２−ナフチル)アセチル]
オルニチンアミド、(Ｒ,Ｓ)−Ｎ−[(４−ヒドロキシフ
ェニル)メチル]−Ｎ5−(１Ｈ−イミダゾール−２−イ
ル)−Ｎ2−[[(２−ナフチル)アミノ]カルボニル]オルニ
チンアミド、(Ｒ,Ｓ)−Ｎ−[(４−ヒドロキシフェニル)
メチル]−Ｎ5−(１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−Ｎ2
−[(１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−３−イル)カ
ルボニル]オルニチンアミド、(Ｒ)−Ｎ−[(４−アミノ
スルホニルアミノフェニル)メチル]−Ｎ2−(ジフェニル
アセチル)アルギニンアミド、(Ｒ)−Ｎ−[(４−アミノ
フェニル)メチル]−Ｎ2−(ジフェニルアセチル)アルギ
ニンアミド、(Ｒ)−Ｎ−[(６−キノリニル)メチル]−Ｎ
2−(ジフェニルアセチル)アルギニンアミド、(Ｒ)−Ｎ2
−[(３,４−ジクロロフェニル)アセチル]−Ｎ−[(４−
ヒドロキシフェニル)メチル]アルギニンアミド、(Ｒ)−
Ｎ2−(ジフェニルアセチル)−Ｎ−[[４−(２−ヒドロキ
シエチル)フェニル]メチル]アルギニンアミド、(Ｒ,Ｓ)
−Ｎ5−(３−アミノ−１,２,４−オキサジアゾール−５
−イル)−Ｎ2−(ジフェニルアセチル)−Ｎ−[(４−ヒド
ロキシフェニル)メチル]オルニチンアミド、
【００２８】(Ｒ)−Ｎ2−[(９−フルオレニル)カルボニ
ル]−Ｎ−[(４−ヒドロキシフェニル)メチル]アルギニ
ンアミド、(Ｒ,Ｓ)−６−(アミノイミノメチル)−Ｎ2−
(ジフェニルアセチル)−Ｎ−[(４−ヒドロキシフェニ
ル)メチル]ノルロイシン、(Ｒ,Ｓ)−３−[４−(４,５−
ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル]−
Ｎ2−(ジフェニルアセチル)−Ｎ−[(４−ヒドロキシフ
ェニル)メチル]アラニンアミド、(Ｒ,Ｓ)−３−[３−
(アミノイミノメチル)フェニル]−Ｎ2−(ジフェニルア
セチル)−Ｎ−[(４−エトキシカルボニルオキシフェニ
ル)メチル]アラニンアミド、(Ｒ,Ｓ)−Ｎ−[２−(１,２
−ジヒドロ−１,２−ジフェニル−３,５(４Ｈ)ジオキソ
−１,２,４−トリアゾール−４−イル)エチル]−Ｎ2−
(ジフェニルアセチル)アルギニンアミド、(Ｒ,Ｓ)−Ｎ2
−(ジフェニルアセチル)−Ｎ−[(４−ヒドロキシフェニ
ル)メチル]−２−メチルアルギニンアミド、(Ｒ,Ｓ)−
Ｎ2−(ジフェニルアセチル)−Ｎ−[[４−(３−ヒドロキ
シプロピル)フェニル]メチル]アルギニンアミド、およ
び(Ｒ)−Ｎ−[[４−[[４,５−ジヒドロ−５,５−ジメチ
ル−２,４(３Ｈ)ジオキソ−１Ｈ−イミダゾール−３−
イル)メチル]フェニル]メチル]−Ｎ2−(ジフェニルアセ
チル)アルギニンアミド。
【００２９】ＶＩＩＩ．下記の一般式(ＶＩＩ)で表わさ
れる化合物および薬学的に許容され得るこれらの塩(こ
れらの化合物のＮＰＹ拮抗体としての効果はヨーロッパ
特許ＥＰ４４８,７６５号明細書に記載されている):
【化１２】 式中、Ｒ"は次式:
【化１３】 [Ｒ"1は非置換もしくは１個または２個のハロゲン原子
で置換されたフェニル基、Ｃ1〜Ｃ3アルキル基または非
置換もしくは１個または２個のハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ3
アルキル基もしくはＣ1〜Ｃ3アルコキシ基で置換された
ピリジル基を示し、Ｒ"2は水素原子、Ｃ1〜Ｃ3アルキル
基、置換されていることもあるフェニル基(置換基:１個
または２個のハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ3アルキル基、Ｃ1
〜Ｃ3アルコキシ基)、非置換もしくは置換されたベンジ
ル基もしくはヘテロアリール基(置換基:１個または２個
のハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ3アルキル基、Ｃ1〜Ｃ3アルコ
キシ基)を示し、n"は１、２、３または４を示す。] または次式：
【化１４】 ［Ｒ"3は非置換もしくは置換ピリジル基(置換基:１個ま
たは２個のハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ3アルキル基、Ｃ1〜
Ｃ3アルコキシ基)を示し、Ｒ"4は水素原子または置換さ
れていることもあるフェニル基(置換基:１個または２個
のハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ3アルキル基、Ｃ1〜Ｃ3アルコ
キシ基)を示し、Ｒ"5は水素原子、メチル基またはヒド
ロキシル基を示し、Ｚ"は単結合、酸素原子または硫黄
原子を示し、p"は１、２または３を示す]で表わされ、
m"は１、２または３を示し、Ｒ"0は水素原子またはメチ
ル基を示す。
【００３０】これらの化合物のうちで、式(ＶＩＩ)にお
いてm"が３を示し、Ｒ"0が水素原子を示し、Ｒ"が次の
基を示す化合物およびこれらの塩が特に有用であり、就
中、１−[３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−(２
−ピリジル)]プロピル−３−[４−(１Ｈ)−イミダゾリ
ル]グアニジントリヒドロクロリド(Ｈe ９０４８１)が
好ましい: ２−(３−ピリジルメチルチオ)エチル、３,
３−ジフェニルプロピル、２−(２−ピリジルアミノ)エ
チル、２−(５−ブロモ−３−メチル−２−ピリジルア
ミノ)エチル、２−(ジフェニルメトキシ)エチル、３−
(３,５−ジフルオロフェニル)−３−(２−ピリジル)プ
ロピル、２−[Ｎ−(５−ブロモ−３−メチル−２−ピリ
ジル)−Ｎ−ベンジルアミノ]エチルまたは２−(５−ブ
ロモ−３−メチル−２−ピリジル)エチル。
【００３１】ＩＸ．次式(ＶＩＩＩ)で表わされるジヒド
ロピリジン並びにこれらの塩および溶媒和物(米国特許
第５,５５４,６２１号明細書参照）：
【化１５】 式中、Ｒ１ ｘは低級アルキル基を示し、Ｒ2 xとＲ3 xは相
互に独立してシアノ基および低級アルキル基から選択さ
れる基を示し、Ｒ4 xは−ＣＯ2Ｒ1 x、シアノ基または次
式:
【化１６】 で表わされる基を示し、Ｒ5 xは水素原子、ハロゲン原
子、ヒドロキシル基、低級アルキル基、低級アルケニロ
キシ基および低級アルコキシ基から選択される基を示
し、mxは２〜５の数を示し、Ｚxは下記の式で表わされ
る基を示す(式中の実線または点線は単結合または二重
結合を示す）：
【化１７】
【００３２】Ｂ．本発明による化粧用組成物に有用な他
のＮＰＹ拮抗体は以下のＩＸ〜ＸＩＩ群から選択される
ペプチドである。 Ｘ．次式(ＩＸ): Ｔyr−Ｐro−Ｓer−Ｌys−Ｐro−Ａsp−Ｃys−ＮＨ−(ＣＨ2)sＣＯ−Ｘxx2−Ａr g−Ｃys−Ｔyr−Ｘxx3−Ａla−Ｌeu−Ａrg−Ｈis−Ｔyr−Ｘxx4 −Ａsn−Ｌeu−Ｘxx5−Ｔhr−Ａrg−Ｉle−Ａrg−Ｔyr−Ｔc (ＩＸ) (式中、Ｘxx2およびＸxx3はＳerまたはＡlaを示し、Ｘx
x4およびＸxx5はＬeu、Ｉle、Ｍet、Ｎle(ノルロイシ
ン)またはＶalを示し、ＴcはＯＨ、Ｏ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキ
ル、ＮＨ2またはＮＨ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルを示し、sは１
〜１１の数を示す)で表わされる化合物およびこれらの
塩(ヨーロッパ特許ＥＰ３５５,７９４号明細書参照)。
これらの化合物のうち、式(ＩＸ)において、sが７を示
し、Ｘxx2がＡlaを示し、Ｘxx3がＳerを示し、Ｘxx4お
よびＸxx5の両方がＩleを示し、ＴcがＮＨ2を示す化合
物およびその塩が特に有用である。
【００３３】ＸＩ．下記の式(Ｘ)で表わされる化合物お
よびこれらの塩(独国特許ＤＥ ３,９３９,８０１号明細
書参照): Ｚb−Ａk1−Ｂk2−ＢＰk3−Ｄk4−Ｅk5−Ｆk6−Ｇk7−ＤＰ−Ｙhr−ＢＰ'−Ｇlu −ＢＰ"−Ｋ−ＮＨ2 (Ｘ) 式中、k1〜k7は０または１を示し(但し、これらの合計
は少なくとも１である)、ＡはＰheまたはＴyrを示し、
ＢはＰro、Ｓer、Ａla、Ｇly、Ａbu、Ｃys、Ｐro−Ｓe
r、Ｃys−Ｓer、Ａla−Ｓer、Ｇly−Ｓer、Ａbu−Ｓer
またはＰro−Ａlaを示す(Ａbuは２−アミノ酪酸を示
す)、ＢＰ、ＢＰ'およびＢＰ"は塩基性側鎖を有するア
ミノ酸を示し、ＤはＰroまたはＣysを示し、ＥはＮＨ−
(ＣＨ2)t−ＣＯ(tは０〜１０の数を示す)を示し、Ｆは
Ｃya、Ａbu、ＧlyまたはＡlaを示し、ＧはＩle−Ａsn、
Ｌeu−Ａsn、Ｖal−ＡsnまたはＡsnを示し、ＤＰは親油
性アミノ酸によって形成されるジペプチド残基を示し、
kはＰheまたはＴyrを示し、Ｚbは水素原子、アミノ保護
基またはベンジル基、Ｃ2〜Ｃ10アシルまたはＣ1〜Ｃ5
アルキルを示し、また、式中、２個のＣys基はジスルフ
ィド架橋によって結合されていてもよい。これらの化合
物のうちで、式(Ｘ)において、ＢＰがＬysまたはＡrgを
示し、ＥがＮＨ−(ＣＨ2)t−ＣＯ(tは１〜７の数を示
す)を示し、ＦがＣysまたはＡbuを示し、ＧがＩle−Ａs
nまたはＡsnを示し、ＤＰがＬeu−Ｉleを示し、ＢＰ'と
ＢＰ"の両方がＡrgを示し、Ｚbが水素原子、アセチルま
たは次式:
【化１８】 (式中、t'は０、１または２を示す)で表わされる基を示
す化合物およびこれらの塩が特に有用であり、就中、次
式(Ｘ'): Ｈ−Ｔyr−Ａbu−Ｓer−Ｌys−Ａoc−Ａbu−Ｉle−Ａsn−Ｌeu−Ｉle−Ｔhr− Ａrg−Ｇln−Ａrg−Ｔyr−ＮＨ2 (Ｘ') (式中、Ａocは８−アミノオクタン酸を示す)で表わされ
る化合物が好ましい。
【００３４】ＸＩＩ．次式(ＸＩ)で表わされる環状また
は直鎖状化合物(ＷＯ９３／１２１３９号公報参照): (Ｘxxa−Ｘxxb−Ｘxxc−Ｘxxd−Ｘxxe−Ｘxxf−Ｘxxg−Ｘxxh−Ｘxxi−Ｘxxj)n (ＸＩ) 式中、Ｘxxa、Ｘxxb、ＸxxcおよびＸxxjのいずれかは存
在しないか、あるいはＸxxaはＰ1またはＣysを示し、Ｘ
xxbはＣys、Ｐ1または１種もしくは２種のアミノ酸を示
し、ＸxxcはＰ1、Ｃys、Ｓer、Ｔhr、ＡlaまたはＧlyを
示し、ＸxxdはＰ1、Ｃys、Ｓer、Ｔhr、ＡlaまたはＧly
を示し、ＸxxeはＬeu、Ｉle、ＶalまたはＮleを示し、
ＸxxfはＡrg、ＬysまたはＨisを示し、ＸxxgはＡrg、Ｌ
ys、Ｈis、Ｖal、Ｌeu、ＩleまたはＮleを示し、Ｘxxh
はＴhr、Ｐhe、Ｔrp、Ｈis、ＬysまたはＡrgを示し、Ｘ
xxiはＮＨ2、エステル基または１種もしくは２種のアミ
ノ酸を示し、ＸxxjはＣysまたはＰ2を示す。ここで、Ｐ
1は水素原子またはＰ−ＣＯ[Ｐは水素原子、グリコシル
基、ヌクレオシル基、リポリル基またはＣ1〜Ｃ20アル
キル基(所望により二重結合およびハロゲン原子、Ｎ
Ｏ2、ＮＨ2、ＯＨ、スルホ基、ホスホ基、カルボキシル
基およびアルキル基から選択される置換基を有していて
もよい)を示す]を示し、Ｐ2はＮＰ12Ｐ13またはＯＰ
14[Ｐ12およびＰ13は水素原子、アルキル基、シクロア
ルキル基、Ｎ−グリコシル基、Ｎ−リポリル基、アラル
キル基またはアリール基(所望によりハロゲン原子、Ｎ
Ｏ2、ＮＨ2、ＯＨ、スルホ基、ホスホ基、カルボキシル
基またはアルキル基で置換されていてもよい)を示し、
Ｐ14は水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、アラ
ルキル基、−Ｏ−グリコシル基、−Ｏ−リポリル基、ア
ラルキル基またはアリール基(所望によりハロゲン原
子、ＮＯ2、ＮＨ2、ＯＨ、スルホ基、ホスホ基、カルボ
キシル基またはアルキル基で置換されていてもよい)を
示す。但し、(i)Ｘxxbが存在しないか、あるいはＣysま
たはＰ1を示すときには、Ｘxxaは存在せず、(ii)Ｘxxd
がＣysまたはＰ1を示すときには、Ｘxxcは存在せず、ま
た、(iii)ＸxxiがＮＨ2またはエステル基を示すときに
は、Ｘxxjは存在しない。これらの化合物のうちで、次
式(ＸＩ')で表わされるペプチド(コードＮo．ＢＲＣ ６
７２)は特に有用である： Ｓer−Ａla−Ｌeu−Ａrg−Ｈis−Ｔyr−ＮＨ2 (ＸＩ')
【００３５】ＸＩＩＩ．次式(ＸＩＩ)で表わされる化合
物およびこれらの塩(これらの化合物は独国特許ＤＥ
４,３１１,７５６号明細書に例示されている): Ｈ−Ｔyr−Ｐro−Ｓer−Ｌys−Ｐro−Ａsp−Ａsn−Ｐro−Ｇly−Ｇlu− Ａsp−Ａla−Ｐro−Ａla−Ｇlu−Ａsp−Ｘxx6−Ａla−Ａrg−Ｔyr−Ｔyr− Ｓer−Ａla−Ｌeu−Ａrg−Ｈis−Ｔyr−Ｉle−Ａsn−Ｌeu− Ｉle−Ｔhr−Ａrg−Ｘxx7−Ｘxx8−Ｌ1−(ＣＨ2)z−Ｐ3 (ＸＩＩＩ) 式中、zは０、１または２を示し、Ｘxx6はＭetまたはＬ
euを示し、Ｘxx7はＧlu、(Ｒ)−Ｇlu、Ｐroまたは(Ｒ)
−Ｐroを示し、ＸxxgはＡrg、(Ｒ)−Ａrgまたは(Ｒ,Ｓ)
−Ａrgを示し、Ｌ1は０またはＮＰ'(Ｐ'はＨまたはアル
キルを示す)を示し、Ｐ3は(i)非置換または置換された
フェニル基またはナフチル基[置換基:１個または２個の
Ｆ、Ｃl、Ｂr、アルキル、フェニル、ＯＨ、(フェニル)
アルコキシ、アルキルカルボニル、ＮＨ2(所望により１
個または２個のアルキル基で置換されていてもよい)、
アルキルスルホニル、アルキルカルボニルアミノ、アル
コキシカルボニルアミノ、ＣＯＯＨ、アルコキシカルボ
ニル、ＮＨ2ＣＯ(所望により１個または２個のアルキル
基で置換されていてもよい)、アルキルカルボニルオキ
シ、アルキルスルホニルオキシ、ＣＨ2ＯＨ、１−ヒド
ロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、(アルキル)−ア
ミノスルホニル、シアンアミノ、アミノカルボニルアミ
ノ(所望により１個または２個のアルキル基で置換され
ていてもよい)またはＮＨ2Ｃ(＝Ｎ・ＣＮ)ＮＨ]、(ii)
酸素原子、硫黄原子または窒素原子を有する芳香族５員
ヘテロ環、イミノ基または酸素原子、硫黄原子または窒
素原子を有するイミノ基、(iii)窒素原子を１個または
２個有する芳香族６員ヘテロ環[該ヘテロ環の炭素原子
にはＣ1〜Ｃ6アルキル基またはフェニルアルキル基が置
換していてもよく、また該ヘテロ環は所望によりベンジ
ル環と縮合していてもよく、さらに１個のＦ、Ｃl、Ｂ
r、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アルコキシ、ＯＨ、フェニル、
ＮＯ2、ＮＨ2(所望により１個または２個のアルキル基
またはアルカノイル基で置換されていてもよい)、Ｃ
Ｎ、ＣＯＯＨ、アルコキシカルボニル、ＮＨ2ＣＯ(所望
により１個または２個のアルキル基で置換されていても
よい)、ＣＨ2Ｆ、ＣＨＦ2、ＣＦ3、アルカノイルもしく
はＮＨ2ＳＯ2(所望により１個または２個のアルキル基
で置換されていてもよい)、または２個のＦ、Ｃl、Ｂ
r、メチル基、メトキシ基またはＯＨで置換されていて
もよい]、または(iv)[１,５−ジヒドロ−２,４(３Ｈ)ジ
オキソイミダゾール−３−イル]アルキル基または[ジヒ
ドロ−３,５(４Ｈ)ジオキソ−３Ｈ−１,２,４−トリア
ゾール−４−イル]アルキル基で置換されたフェニル基
(イミダゾール基およびトリアゾール基には１個または
２個のフェニル基が置換していてもよい)を示す(炭素原
子数に言及していない上記のアルキル基およびアルコキ
シ基の炭素原子数は１〜３である)。
【００３６】ＸＩＶ．ＷＯ９４／００４８６号公報、日
本国特許公報０６−１１６２８４号、日本国特許公報０
７−２６７９８８号、独国特許ＤＥ ３,８１１,１９３
号明細書、米国特許５,３２８,８９９号明細書およびＷ
Ｏ ９５／００１６１号公報に記載の方法によって調製
できるＮＰＹ拮抗体。この種の化合物としては次式(Ｘ
ＩＩＩ)で表わされる化合物(日本国特許公報０６−１１
６２８４号参照)および次式(ＸＩＶ)で表わされる化合
物(ＷＯ ９４／００４８６号公報参照)が例示される:
【化１９】
【化２０】
【００３７】Ｃ．動物もしくは植物の細胞もしくは組織
の抽出または微生物(特にバクテリアおよび真菌、例え
ば酵母)による発酵によって得られるＮＰＹ−拮抗体生
産物、特にＮＰＹ−拮抗活性を有する抽出物は本発明に
よる化粧用組成物の有用なＮＰＹ−拮抗体成分である。
特に有用で好ましいこの種の生産物としては下記のＸ
Ｖ、ＸＶＩおよびＸＶＩＩ群に示すものが例示される。
【００３８】ＸＶ．海綿動物[オリナ種グレー(Ｏrina s
p．Ｇray)またはゲリウス種(Ｇellius sp．)]の抽出に
よって得られるＮＰＹ−拮抗体活性を有する抽出物、特
に下記の文献に記載されているインドール系化合物また
はこれらの混合物、特にゲリウシンＡ、ゲリウシンＢ、
２−[５−ヒドロキシ−３−(２−アミノエチル)]インド
ール−２−イル−６−ブロモ−３−インドールエタンア
ミンおよび２−[６−ブロモ−３−(２−アミノエチル)]
インドール−２−イル−６−ブロモ−３−インドールエ
タンアミン並びにこれらの塩および混合物: Ｊ．Ｎat．
Ｐroducts、第５７巻、第１２９４頁〜第１２９９頁(１
９９４年)および第５８巻(第８号)、第１２５４頁〜第
１２６０頁(１９９５年)。
【００３９】ＸＶＩ．アスペルギルス属の菌株、例えば
クロカビ(アスペルギルス・ニガー)の発酵によって得ら
れるＮＰＹ−拮抗体活性を有する抽出物、特にクロカビ
ＷＢ２３４６の培地の抽出によって調製される[Ｊ．Ａn
tibiotics、第４８巻(第１０号)、第１０５５頁〜第１
０５９頁(１９９５年)参照]下記の式(ＸＶ)で表わされ
る化合物(コード名 ＢＭＳ−１９２５４８）：
【化２１】
【００４０】ＸＶＩＩ．アクチノミセス科の菌株の発酵
によって得られるＮＰＹ−拮抗体活性を有する生産物、
特に抽出物。特にアクチノミセス類の新規菌株から得ら
れる抽出物であって、ＮＰＹ−レセプター拮抗体として
特に有効な活性を有する抽出物は特に好ましいＮＰＹ−
拮抗体成分である。ＮＰＹ−レセプター拮抗体活性を有
するフラクションはこの新規菌株の発酵ブロスから、上
澄みの濾取並びに所望による後処理（濃縮、精製および
／または凍結乾燥)によって得ることができる。このよ
うなフラクションは遺伝毒性(genotoxicity)を欠いてお
り、また、本発明による化粧用組成物の配合成分として
十分な安定性を有する。発酵ブロスの上澄みはそのまま
で使用に供することができる。このような新規抽出物は
本発明の下記の特に有利な特徴に寄与するものである。
【００４１】本発明の特別な観点による、ＮＰＹ−レセ
プター拮抗体活性を有する抽出物を生産する微生物は、
オート・ガロンヌ(仏国)の草原地帯から採取したサンプ
ルから単離されたアクチノミセス類の菌株(社内番号Ｓ
ＥＢＲ２７９４)である。この微生物はパスツール研究
所のＣＮＣＭに「Ｉ １３３２」として１９９３年７月１
３日に寄託された。この微生物の生化学的特性を糖に対
して特異的な「ＡＰＩ ５０ ＣＨ キット」(ビオメリ
ュー社製)、有機酸に対して特異的な「ＡＰＩ ５０ Ａ
Ｏキット」(ＡＰＩ リサーチ・ラボラトリー社製)およ
びアミノ酸に対して特異的な「ＡＰＩ５０ ＡＡキット」
(ＡＰＩ リサーチ・ラボラトリー社製)を用いて決定し
たところ、該微生物はストレプトミセス科のストレプト
ミセス属に属することが判明した。この微生物は多形糸
状の微生物であり、ＩＳＰ2培地(寒天酵母麦芽エキス)
上、２８℃で良好に増殖し、その栄養菌糸体の色は桃色
がかった灰色である。この微生物は、既知の種して同定
できない特性を有する新規な種であり、「ストレプトミ
セス種ＳＥＢＲ２７９４」と命名した。
【００４２】パスツール研究所のＣＮＣＭに「Ｉ １３
３２」として寄託された菌株ストレプトミセス種ＳＥＢ
Ｒ２７９４およびこの生産的変異体も本発明に包含され
る。この新規な菌株は少量の土壌を蒸留水中に懸濁さ
せ、該懸濁液を異なった濃度に希釈し、小容量の各々の
希釈液をペトリ皿に入れた栄養寒天培地の表面上に接種
することを含む常套法に従って単離される。２８℃で数
日間インキュベートして微生物を増殖させ、種々のコロ
ニーを別々に採取して栄養寒天培地上で継代培養させる
ことによって、より多くの培養物を得る。栄養寒天培地
上で培養後、継代培養を連続的に数回おこなうことによ
って、問題となる菌株の純粋な培養物を多く得ることが
できる。この場合、親菌株の貯蔵用バッチ０を調製した
後、一次接種バッチおよび二次接種バッチを調製する。
このためには、ペトリ皿内の栄養寒天培地上の培養物お
よび維持培地(凍結保存中の胞子の良好な生存能力の維
持を可能にする抗凍結剤を含有する)から胞子の懸濁液
を調製する。この胞子の懸濁液は、−８０℃で貯蔵する
複数の凍結管(バッチ０)に分配する。バッチ０のチュー
ブから出発する以外は、同じ手順を繰り返すことによっ
て一次接種バッチを調製する。次いで、同じ手順に従
い、一次接種バッチのチューブから二次接種バッチを調
製する。これらの接種バッチ０、１および２を調製する
ことにより、所望の活性を有する菌株を長期間にわたっ
て確実に入手することができる。
【００４３】ＮＰＹレセプター拮抗体活性を有する抽出
物の製造法は実質的には、新規な菌株ＳＥＢＲ２７９４
またはその生産的変異体を適当な培地上で適当な培養条
件下で培養し、次いで培養中に生産される活性フラクシ
ョンを発酵ブロスから抽出することを含む(活性フラク
ションは上澄み中に含まれる)。ストレプトミセス種Ｓ
ＥＢＲ２７９４はいずれかの好気的培養法によって培養
することができる。このためには、発酵工業において一
般的に使用されている種々のタイプの装置が使用され
る。特に、培養操作をおこなうためには次の方法を採用
することが可能である。二次接種バッチのチューブ内の
試料をペトリ皿に接種した後、５日間培養することによ
って胞子懸濁液を得る。この胞子懸濁液を撹拌円錐フラ
スコ内の適当な培地に接種する。接種バッチのチューブ
内の試料は撹拌円錐フラスコ内の培地に直接接種する。
撹拌フラスコ内での培養は２〜７日間、好ましくは３〜
５日間おこなう。
【００４４】活性成分の生産はフラスコ内の上澄み内に
おいて、培養の第一段階以降において観察されるが、培
養は連続的に２段階でおこなうのが有効である。第一段
階でバイオマスを増殖させ、第二段階で活性成分を生産
させる(第一段階は１〜２日間で十分である)。フラスコ
内の培養上澄みに含まれる拮抗体の活性はＩＤ50で表さ
れる。この値は５０％抑制希釈度、即ち、レセプターに
対するリガンドの結合性を５０％抑制する希釈度を意味
する。ＩＤ50は一般的には１／２００〜１／１０００で
ある。ＮＰＹレセプター拮抗体活性はフラスコ内の培養
物の上澄み中で得られるが、より高い活性を得るために
は、発酵槽内で培養をおこなった後、その上澄みを抽出
するのが有効である。発酵槽には、撹拌フラスコ内で１
日または２日間培養した培養物を接種する。発酵槽内に
おいては、使用する培地に応じて、拮抗体活性は培養の
第一日目から観察されるが、最適な生産性を得るために
は、培養を３日以上続行するのが有効である。ＳＥＢＲ
２７９４を発酵槽内において培養させることによって、
以下に説明する培養条件、例えば、pＨまたは通気のよ
り良い調整が可能となる。濃縮前の発酵層内で観察され
る拮抗体活性(ＩＤ50)は、培養条件に応じて、１／５０
０〜１／１００００の範囲で変動してもよい。
【００４５】発酵法で使用する培地は少なくとも１種の
同化性炭素源、同化性窒素源および無機元素を含有すべ
きである。使用してもよい同化性炭素源としてはグルコ
ース、マンノース、マルトース、デキストリン、グリセ
ロール、アミノ酸およびタンパク質等が例示される。使
用してもよい別の同化性炭素源としては酢酸、スベリン
酸、クエン酸、プロピオン酸、コハク酸、２−ケトグル
タル酸、動物油および植物油等が例示される。タンパク
質、ヘプトンおよびアミノ酸は最良の同化性窒素源であ
る。この種の窒素源としてはカゼイン、ラクトアルブミ
ン、グルテンおよびその加水分解物、魚肉、酵母エキス
並びにペプトン等が挙げられる。バイオマスの生産量
は、これらの２群の主要な基質のうちの１種および／ま
たは２種以上の成分を培養中に添加することによって増
大させてもよい。無機元素としてカリウム、ナトリウ
ム、鉄、マグネシウム、カルシウムおよびマンガンの塩
類を、リン酸塩のようなリン化合物および微量元素と共
に培地に添加することによって微生物の増殖を確実に
し、微生物細胞による炭素源と窒素源の同化を最適化す
る。これらの成分を含有する培地上でＳＥＢＲ２７９４
接種源を増殖させるためには、培養を寒天培地上でおこ
なってもよいが、液状培地を使用し、培養を撹拌下で通
気しながらおこなうのが有効である。温度、インキュベ
ーション時間、通気および培地のpＨは、微生物の最大
増殖とＮＰＹレセプター拮抗体活性を有する抽出物の最
大収率が増大するように選定しなければならない。通常
は、培養は撹拌下で約２〜７日間おこなうのが有効であ
る。
【００４６】培地のpＨはほぼ中性値または非常に弱い
塩基性値にするのが好ましく、また、インキュベーショ
ンの最適温度は約２３〜３５℃、好ましくは２５〜３３
℃である。培養条件、例えば、培地の組成とpＨ、イン
キュベーション温度、撹拌速度および発酵の通気は広範
囲にわたって変化させてもよいが、最良の結果が得られ
るように選択すべきである。培養中に生産されるＮＰＹ
レセプター拮抗体の抽出物を得るためには、発酵ブロス
の凍結後または凍結前に上澄みを菌糸体から分離させ
る。分離法としては、遠心分離法、フィルタープレス濾
過法、清澄濾過法(濾過助剤の存在下での濾過法)または
発酵ブロスから細胞外生産物を抽出するために常用され
ているその他のいずれかの方法が挙げられる。化粧用活
性抽出物は培養上澄みから調製される。上澄みは膜法ま
たは活性溶液のパッケージまたは使用を促進するような
いずれかの他のいずれかの濃縮法によって濃縮してもよ
い。ＩＤ50値が１／２５０〜１／５００００の活性度を
達成することが可能である。上澄みは濃縮の有無にかか
わらず、化粧的用途に適合し得る種々の溶剤を用いて希
釈してもよい。
【００４７】本発明のこの特別な態様によって得られる
抽出物を０．２μmのフィルターを用いて処理すること
によって、痕跡量の全てのバイオマス残渣を該抽出物か
ら除去し、微生物学的清浄性を確保する。該抽出物を殺
菌したボトル内に無菌状態で収納することによって化粧
的用途に供することのできる活性溶液が得られる。本発
明によるＮＰＹ−拮抗体抽出物をグリセロール、好まし
くはプロピレングリコールに加えた液体は本発明の別の
非常に有用な態様を成す。活性溶液の代りに粉体が要求
されるときには、濾液を凍結乾燥処理に付せばよい。Ｎ
ＰＹレセプター拮抗体活性のアッセイをアリコートにつ
いておこなうことによって活性溶液の活性を評価するこ
とが可能であり、これによって上記方法の再現性をチェ
ックすることができる。本発明による抽出物(上澄みま
たは凍結乾燥物)は、生体分子、ポリマーおよびタンパ
ク質等の精製に用いられている常套法、例えば、ゲル透
過クロマトグラフィー、限外濾過、吸着クロマトグラフ
ィー、向流クロマトグラフィーまたは等電点電気泳動法
等によってある程度精製してもよい。
【００４８】前記の新規菌株から得られる抽出物は非常
に有効なＮＰＹレセプター拮抗体活性を有する。これら
のレセプター(Ｙ１亜型およびＹ２亜型)に対する強い親
和性は、ヒトの脂肪細胞と大きな相同性を示すイヌの脂
肪細胞において実証された。これを手短かに説明すれ
ば、以下の通りである。脂肪細胞膜は、次の文献に記載
の方法において実質的に用いられているイヌの網脂肪組
織から採取した:タオウイスら、Ｊ．Ｐharmacol．Ｅx
p．Ｔher．、第２４２巻、第１０４１頁〜第１０４９頁
(１９８７年)。結合試験は既知の常套法に従っておこな
った。脂肪細胞膜(２００μg／ml)は緩衝結合媒体(２０
mＭクレプスーリンガーヘペス溶液、pＨ７．４、１％ウ
シ血清アルブミン、０．２５mg／mlバシトラシン)中に
おいて、ボルトン−ハンター試薬[アメルシャム(Ａmers
ham)ＩＭ １７０．２０００Ｃi／mmol]で標識した０．
０８nＭ[125Ｉ]−ＮＰＹと共に、０．３μＭブタＮＰＹ
の存在下または不存在下、３０℃で６０分間インキュベ
ートした。ワットマンＧＦ／Ｃフィルターを用いる濾過
によってインキュベーションを停止させ、フィルターに
よって保持された放射能をガンマカウンターを用いて測
定した。０．３μＭ非標識ＮＰＹの存在下で測定された
非特異的結合性は全結合性の２５％を占めた。イヌの脂
肪細胞膜試料は、Ｙ2レセプターに対するＮＰＹフラグ
メント(１３−３６)の選択的親和性に基づいて区別し得
るＹ1レセプターとＹ2レセプターを有する。
【００４９】本発明による抽出物は、脂肪細胞膜に結合
した[125Ｉ]−ＮＰＹを線量依存様式(dose−dependent
manner)で置換することによって、該脂肪組織のＮＰＹ
レセプターに対して良好な親和性を示した。この場合、
ＩＣ50値、即ち、[125Ｉ]−ＮＰＹの特異的結合性を５
０％抑制する濃度は抽出物の精製度に左右され、発酵上
澄みの凍結乾燥により直接的に得られた粗製抽出物の場
合には少なくとも約１０-2mg／mlであった。本発明のこ
の特別な態様による抽出物のＮＰＹ−拮抗体特性は摘出
した器管、即ちラットの輸精管につていの試験によって
実証された。この試験は「Ｒegulatory Ｐeptides」、第
１３巻、第３０７頁〜第３１８頁(１９８６年)に記載さ
れた手順に従っておこなった。抽出物はラットの輸精管
のＹ２モデルにおけるＮＰＹの効果に対して拮抗体特性
を示した。この活性はヒトの皮下脂肪組織から採取した
脂肪細胞に関して、培地中への脂肪酸の放出をアッセイ
し、これを対照(生産物の不存在下でのインキュベーシ
ョンの場合)と比較することによっても確認された。プ
ロピレングリコールにこれらの抽出物を溶解させた５０
％(w／w)溶液は特に好ましい。これらの溶液を無菌条件
下で調製する場合には防腐剤の添加を避けることができ
る。
【００５０】本発明による組成物の調製においては、Ｎ
ＰＹレセプター拮抗体活性を有する抽出物を水性溶剤ま
たは非水溶剤および局所的用途に適合する常套の希釈剤
並びに該組成物自体の活性成分と共に混合する。適当な
溶剤および／または希釈剤は、本発明による抽出物から
の活性成分の皮下脂肪層への輸送能に応じて選択され
る。これらの組成物は一般的には、所望の配合処方に要
求される局所投与用組成物に常用されている成分から選
択される賦形剤または添加剤を含有する。該組成物に
は、例えば、増粘剤、軟化剤、緩和剤、安定剤、防腐
剤、消泡剤、界面活性剤、抗酸化剤、色素および／また
は顔料並びに香料等を配合してもよい。該組成物には、
同じタイプの効果をもたらす他の活性成分、例えば、脂
肪分解／脂質生合成を調整する成分およびこの種のタイ
プの組成物に有用な成分(例えば、コラーゲン合成促進
剤、コラゲナーゼもしくはエラスターゼの抑制剤および
血管保護剤等)を配合してもよい。本発明による好まし
い化粧用組成物には、ＮＰＹ拮抗体のほかに、それ自体
が合成非ペプチド化合物であるα２−拮抗体、微生物
(例えば、バクテリアまたは真菌)による発酵または植物
もしくは動物の細胞もしくは組織の抽出によって得られ
るペプチドもしくは生産物を配合してもよい。
【００５１】ＮＰＹ拮抗体と共に配合するのに有効なα
２−拮抗体は以下のＤクラスおよびＥクラスに示すもの
である。 Ｄ．下記のＸＶＩＩＩ〜ＸＸＶ群から選択される合成化
合物 ＸＶＩＩＩ．ベルギー国特許ＢＥ８４０,３６３号明細
書に記載の化合物、特に、ミルタザピン。 ＸＩＸ．独国特許ＤＥ２,６０３,４０７号明細書に記載
の化合物、特に、セチプチリンおよびこれらの構造的類
似体。 ＸＸ．米国特許ＵＳ４,３３７,２６０号明細書に記載の
化合物、特に、モサプラミン。 ＸＸＩ．米国特許ＵＳ２,９７９,５１１号明細書に記載
の化合物、特に、イダゾキサン。 ＸＸＩＩ．ＷＯ９２／１３８５６号公報に記載の化合
物、特に、ＣＰ９３３９３を含む５−チアゾリル−Ｎ,
Ｎ−ジメチルトリプタミン。 ＸＸＩＩＩ．米国特許ＵＳ４,２２９,４４９号明細書に
記載の化合物、特にレボキセチン。 ＸＸＩＶ．英国特許ＧＢ２,１５７,６３１号明細書に記
載の化合物、特に、フルパロキサン。 ＸＸＶ．英国特許ＧＢ２,１６７,４０８号明細書に記載
の化合物、特に、アルチパメゾール。
【００５２】Ｅ．動物または植物の細胞もしくは組織の
抽出または微生物、特にバクテリアおよび真菌、例えば
酵母による発酵によって得られるα２−拮抗体生産物。
半合成品を含むこのクラスの生産物としては下記のＸＸ
ＶＩおよびＸＸＶＩＩ群に示す生産物が例示される。 ＸＸＶＩ．α２−拮抗体作用を示す麦角の抽出およびそ
の成分もしくは半合成化合物、特に、ニセゴリン。 ＸＸＶＩＩ．α２レセプターに対して拮抗体活性を示す
生産物、特に、バチルス・リケニホルミスの菌株、就
中、ＳＥＢＲ２４６４菌株による発酵によって得られる
抽出物。 これらの生産物、特に、この群に属する抽出物は本発明
の別の態様を成すものである。
【００５３】本発明のこの態様による生産性有機体は、
単離されてコードナンバーＳＥＢＲ２４６４と命名され
たバチルス・リケニホルミスの菌株である。この微生物
のサンプルはパスツール研究所のＣＮＣＭに「Ｉ−１７
７８」として１９９６年１０月２２日に寄託された。こ
の微生物の特性はＡＰＩ ２０Ｂキット、ＡＰＩ ５０
ＣＨＢキット、５０ＣＨキット、５０ ＡＡキット、５
０ ＡＯキットおよび２０Ｅ ＡＰＩキットを用いて決
定した。この微生物は運動性のある均一な桿状形態(長
さ:２〜１０μm、幅:０．５〜１μm)を有し、個別的ま
たは短鎖状で存在する。大部分のバチルス属の菌と同様
に、このバクテリアはグラム陽性、条件的嫌気性、カタ
ラーゼ陽性、およびオキシダーゼ陰性であり、特定の条
件下において胞子形成特性を示す。この菌はpＨ５〜
７、温度１５〜５５℃および塩分(ＮaＣl)が７％までの
条件下において良好に増殖する。この菌株は、当業者に
は既知の常套の微生物学的方法による砂カラムを用いる
実験中に不純菌として単離された。この菌株およびその
生産的変異体は本発明のさらに別の態様を成す。問題の
菌株の十分で純粋な培養物の入手を可能にする栄養寒天
培地上での培養および連続的におこなう数回の継代培養
により、親菌株の貯蔵用バッチ０を調製し、これを用い
て一次および二次の接種バッチを調製する。このために
は、ペトリ皿内の栄養寒天培地上の培養物および維持培
地(凍結保存中の胞子の良好な生存能力の維持を可能に
する抗凍結剤を含有する)から胞子の懸濁液を調製す
る。
【００５４】この胞子懸濁液は、−８０℃で貯蔵する複
数の凍結管(バッチ０)に分配する。バッチ０のチューブ
から出発する以外は同じ手順を繰り返すことによって一
次接種バッチを調製する。次いで、同じ手順に従い、一
次接種バッチの凍結管から二次接種バッチを調製する。
これらの接種バッチ０、１および２を調製することによ
り、所望の活性を有する菌株を長期間にわたって確実に
入手することができる。α２−レセプター拮抗体活性を
有する抽出物の製造法は実質的には、新規な菌株ＳＥＢ
Ｒ２４６４またはその生産的変異体を適当な培地上で適
当な培養条件下で培養し、次いで培養上澄みから活性フ
ラクションを抽出することを含む。この上澄みは乾燥抽
出物が得られるまで濃縮してもよい。パチルス・リケニ
ホルミスＳＥＢＲ２４６４はいずれかの好気的培養法に
よって培養することができる。このためには、発酵工業
において一般的に使用されている種々のタイプの装置が
使用される。特に、培養操作をおこなうためには次の方
法を採用することが可能である。二次接種バッチのチュ
ーブ内の試料をペトリ皿に接種した後、２日間培養し、
次いでこの培養物を、撹拌円錐フラスコ内の適当な培地
に接種する。接種バッチのチューブ内の試料を撹拌フラ
スコ内の培地に直接接種する。この場合、培養時間は同
じ培地に対しては比較的長くする。拮抗体活性はフラス
コ内の培養物中において、使用する培養条件に応じて、
１０〜４８時間以内に観察される。α２−レセプター拮
抗体活性を有する成分は培養上澄みから抽出される。抽
出物の活性はＩＤ50(５０％抑制希釈度)で表される。培
養物１リットルから、ＩＤ50値が１／２５００〜１／１
０,０００の抽出物が１０ml得られる。α２−レセプタ
ー拮抗体活性を有する成分はフラスコ内の培養上澄みの
抽出によって得てもよいが、より高い活性を得るために
は、培養を発酵槽内でおこなった後、培養上澄みを抽出
するのが有効である。発酵槽には、撹拌フラスコ内で１
〜２日間培養した試料を接種する。培養は、胞子形成が
開始しないようにするのが好ましい。発酵槽内において
は、使用する培養条件によって、拮抗体活性が培養の１
時間以後に観察されるようにしてもよいが、抽出前に定
常増殖期があらわれるまで培養をおこなうのが有効であ
る。
【００５５】ＳＥＢＲ２４６４菌株の培養を発酵槽内で
おこなうことにより、以下に説明する培養条件、例え
ば、pＨと通気量等の調整が容易になる。発酵槽内で得
られるα２−レセプター拮抗体活性は、使用する培養条
件に応じて変化してもよい。培養物１リットルの上澄み
の抽出により、ＩＤ50値が１／３０００〜１／１５,０
００の抽出物が１０ml得られる。培地の特徴はＳＥＢＲ
２７９４菌株に関する前記の場合と同様である。これら
の成分を含有する培地上でＳＥＢＲ２４６４菌株を増殖
させるためには、培養は液状培地中において撹拌下で通
気をおこないながらおこなうのが有効であるが、寒天培
地上でおこなうこともできる。温度、インキュベーショ
ン時間、通気および培地のpＨは、微生物の最大増殖と
α２−レセプター拮抗体活性を有する抽出物の最大収率
が増大するように選択しなければならない。培養は通気
条件下で撹拌しながら約１０〜４８時間おこなうのが通
常は有効である。培地のpＨはほぼ中性値または非常に
弱い酸性値に維持するのが好ましく、また、インキュベ
ーションの最適温度は２５〜５０℃である。培養条件、
例えば培地の組成とpＨ、インキュベーション温度、撹
拌速度および発酵の通気等は広範囲に変化させてもよい
が、最良の結果が得られるように選択すべきである。高
いα２−レセプター拮抗体活性を有する抽出物の調製に
は数段階の抽出が必要である。第一段階はバイオマスを
除去する過程である。このためには、遠心分離法、接線
マイクロ濾過法、清澄濾過法(濾過助剤の存在下での濾
過)または発酵ブロスから細胞外生産物を抽出するため
に常用されているその他のいずれかの方法を利用しても
よい。上澄みは疎水性樹脂、好ましくはポリスチレン−
ジビニルベンゼン樹脂、例えば、Ａmberlite ＸＡＤ2
樹脂(Ｒohm ＆ Ｈaas社製)またはＣＨＰ２０Ｐ樹脂
(Ｍitsubishi社製)等と一夜接触させる。吸着樹脂は前
端濾過処理に付し、濾液を除去した後、異なった溶剤を
用いる抽出処理に連続的に数回付し、これによって疎水
性分子を抽出する。各々の抽出後、樹脂は濾過によって
有機相から分離する。
【００５６】これらの有機相は一緒にするか、または別
々に真空下での蒸発処理に付し、１または複数の抽出物
を得る。α２−レセプター拮抗体活性のアッセイを各々
の抽出物のアリコートについておこなうことによって、
該抽出物の活性を評価し、上記方法の再現性をチェック
することができる。このようにして得られる乾燥抽出物
は化粧的用途において常用されている種々の溶剤に溶解
させてもよい。溶解濃度は抽出物の完全な溶解とその後
の用途に適合するように選択される。全ての痕跡量の残
存バイオマスを除去して微生物学的安定性を得るために
は、抽出物を０．２μmフィルターを用いて濾過し、濾
液を無菌条件下で殺菌フラスコ内へ分配する。抽出物の
α２−拮抗体活性はチャプレオらの文献[Ｊ．Ｍed．Ｃh
em．、第２６巻、第８２３頁〜第８３１頁(１９８３
年)]に記載の方法により、ラットの皮質におけるα２−
レセプター拮抗体参照リガンド(トリチウム化イダゾキ
サン)の生体外置換によって評価した。乾燥抽出物を３
０％含有するα２−拮抗体抽出物をプロピレングリコー
ル／水混合物(５０／５０)中に導入して本発明による好
ましい希釈液を調製する。無菌条件下で調製したこれら
の溶液の希釈液を用いてもよく、この場合には防腐剤の
添加を避けることができる。
【００５７】本発明による組成物の調製においては、上
記のようにして調製したα２−レセプター拮抗体活性を
有する抽出物を水性溶剤または非水溶剤および局所的用
途に適合する常套の希釈剤並びに該組成物自身の活性成
分と共に混合する。適当な溶剤および／または希釈剤
は、本発明による抽出物からの活性成分の皮下脂肪層へ
の輸送能に応じて選択される。これらの組成物は一般的
には、所望の配合処方に要求される局所投与用組成物に
常用されている成分から選択される賦形剤または添加剤
を含有する。該組成物には、例えば、増粘剤、軟化剤、
緩和剤、安定剤、防腐剤、消泡剤、界面活性剤、抗酸化
剤、色素および／または顔料並びに香料等を配合しても
よい。該組成物には、同じタイプの効果をもたらす他の
活性成分、例えば、脂肪分解／脂質生合成を調整する成
分および標準的なこの種のタイプの組成物に有用な成
分、例えば、コラーゲン合成促進剤、コラゲナーゼもし
くはユラスターゼの抑制剤および血管保護剤等を配合し
てもよい。本発明によるα２−拮抗体抽出物はアメス
(Ａmes)試験およびＤＮＡ修復試験において遺伝毒性を
全く示さなかった。また、該抽出物の安定性は化粧用組
成物における利用に適合する。
【００５８】本発明による化粧用組成物は、皮膚に塗布
する化粧用配合物の調製に一般的に使用されている賦形
剤と混合した組成物の全重量に基づいてＮＰＹ拮抗体を
０．００００１〜５重量％含有する。この配合量は、組
成物に含まれるＮＰＹ−拮抗体成分の固有の活性の関数
として上記範囲内で変化されてもよい。該ＮＰＹ−拮抗
体成分の好ましい配合量は０．０００１〜２重量％であ
る。ＮＰＹ−拮抗体成分は前記のＡ〜Ｃクラスに示す化
合物から選択するのが有効であり、特にＣクラスに示す
ものが有効であり、ＸＶ〜ＸＶＩＩ群に示す成分が好ま
しい。本発明による組成物の調製においては、ＮＰＹ−
拮抗体成分を水性溶剤または非水溶剤および皮膚に適用
するのに適合する常套の希釈剤並びに該組成物自体の活
性成分と共に混合する。適当な溶剤および／または希釈
剤は、本発明によるＮＰＹ−拮抗体活性成分の皮膚への
付着能に応じて選択される。これらの組成物は一般的に
は、所望の配合処方に要求される局所投与用組成物に常
用されている成分から選択される賦形剤または添加剤を
含有する。該組成物には、例えば、増粘剤、軟化剤、緩
和剤、安定剤、防腐剤、消泡剤、界面活性剤、抗酸化
剤、色素および／または顔料並びに香料等を配合しても
よい。ＮＰＹ−拮抗体成分が動物または植物の細胞また
は組織の抽出物あるいは微生物、例えばバクテリアまた
は真菌による発酵によって得られる生産物、特に抽出物
であるとき、該ＮＰＹ−拮抗体成分の配合量(乾燥抽出
物の重量換算)は組成物の全重量に対して０．００００
１〜５重量％、好ましくは０．０００１〜２重量％であ
る。
【００５９】本発明による好ましい組成物は、新規なＳ
ＥＢＲ２７９４菌株による発酵によって得られる抽出物
を、抽出物のＮＰＹレセプター拮抗体活性、従って、乾
燥抽出物の濃度およびその比活性に応じた割合(重量百
分率)で含有する。即ち、使用する抽出物のＮＰＹレセ
プターに対する拮抗体活性が高いほど、所望の脂肪分解
効果を得るのに必要な該抽出物の配合量はより少なくな
る(あるいはこの逆である)。本発明による化粧用組成物
を得るためには、発酵から直接得られた粗製抽出物
(０．２μmフィルターを用いて濾過した上澄み)はさら
に精製することなく使用するのが便利であり、その配合
量は０．００００１〜５重量％、特に０．０００１〜２
重量％であり、好ましくは０．０１〜２重量％、就中
０．１〜２重量％である。これらの配合量は調製された
抽出物の重量に基づく値である。本発明による組成物が
ＮＰＹ−拮抗体成分のほかにα２−拮抗体成分も含有す
る場合、後者の配合量は、組成物の全重量に対して０．
００００１〜５重量％、特に０．０００１〜２重量％、
好ましくは０．００１〜１重量％、就中０．０１〜０．
５重量％である。この配合量は、組成物に配合するα２
−拮抗体成分の固有の活性の関数として上記範囲内にお
いて変化させてもよい。α２−拮抗体成分は前記のＤク
ラスおよびＥクラス、特にＥクラスに含まれる成分から
選択するのが有利であり、ＸＸＶＩＩ群に含まれる化合
物が好ましい。α２−拮抗体成分が動物または植物の細
胞または組織の抽出物あるいは微生物、例えばバクテリ
アまたは真菌による発酵によって得られる生産物である
場合、α２−拮抗体成分の配合量(乾燥抽出物の重量換
算)は上記の範囲内である。
【００６０】本発明の好ましい態様によれば、本発明に
よる化粧用組成物はＮＰＹ−拮抗体成分とα２−拮抗体
成分の両方を含有し、前者は前記のＡ〜Ｃクラスの化合
物から選択され、後者は前記のＤおよびＥクラスから選
択される。本発明の特に好ましい態様によれば、本発明
による化粧用組成物は、Ｃクラスに属する化合物、特に
ＸＶ〜ＸＶＩＩ群の化合物から選択されるＮＰＹ−拮抗
体成分およびＥクラスに属する化合物、特にＸＸＶＩＩ
群の化合物から選択されるα２−拮抗体成分を含有す
る。本発明のさらに好ましい態様によれば、本発明によ
る組成物は、パスツール研究所のＣＮＣＭにＩ １１３
２として寄託されたストレプトミセス種ＳＥＢＲ２７９
４菌株による発酵によって得られるＮＰＹ−拮抗体成分
またはその生産的変異体およびパスツール研究所のＣＮ
ＣＭにＩ−１７７８として寄託されたバチルス・リケニ
ホルミスＳＥＢＲ２４６４菌株による発酵によって得ら
れるα２−拮抗体成分並びに前記のようなこの種のタイ
プの配合物に常用されている賦形剤を含有する。本発明
による組成物の形態はエマルションであってもよい。こ
の場合、１または複数の配合成分を所望による安定剤と
共に、化粧用組成物に常用されている賦形剤であって該
配合成分と適合性のある賦形剤(例えば、ラノリン、植
物油、鉱油または合成油)と混合させる。本発明による
組成物は適当な賦形剤、例えば、セルロースエステルま
たはアクリル誘導体のようなゲル化剤を含むゲルの形態
であってもよく、該ゲルは活性成分を溶解状態または懸
濁微粒子状態で含有していてもよい。
【００６１】本発明による組成物は、配合成分の混合物
が溶解状態または微小分散状態で存在するローションま
たは溶液の形態であってもよい。本発明による組成物の
形態は、水および１種または複数種の相溶性の界面活性
剤を含有する液状媒体を含む微小分散液であってもよ
い。この分散液はマイクロエマルション特性を有してお
り、実際上は真の溶液の外観を呈する。この分散液は使
用時に調製してもよい。本発明による組成物の有効な形
態は、接着性サポートを介して局所的に塗布する液体
[パッチ(patch)]である。このパッチは活性成分の拡散
を制御し、該拡散はマイクロ電流のような物理的現像に
よって促進される。本発明による化粧用組成物にはＮＰ
Ｙ拮抗体と同じタイプの効果をもたらす他の活性成分、
例えば脂肪分解／脂質生合成の調整に寄与する成分、コ
ラーゲン合成促進剤、コラゲナーゼもしくはエラスター
ゼの抑制剤または血管保護剤等を配合してもよい。本発
明による組成物は良好な安定性を有するので使用時まで
０〜６０℃の温度で貯蔵してもよい。この場合、配合成
分の沈降や相分離は発生せず、また、該組成物の使用価
値を損う活性低下はおこらない。これらの組成物は非常
に良好な許容性があり、光毒性もなく、また、皮膚に長
期間にわたって塗布しても副作用をもたらさない。本発
明による種々の形態の組成物は皮膚における脂肪分解／
脂質生合成の調整剤として使用してもよい。特に、該組
成物は痩身用もしくは脂漏調整用の化粧品またはアクネ
の治療におけるアジュバントとして使用してもよい。
【００６２】本発明による化粧用組成物を表皮、毛髪ま
たは毛で覆われた部位に塗布してこれらの部位の外観を
改善し、また、これらの部位を保護してもよい。例え
ば、これらの組成物を表皮に塗布すると、表皮は、望ま
ない日焼けを伴うことなく空気および／または太陽にさ
らしたかのような健康的な外観を呈する。特に、本発明
による化粧用組成物は、該組成物を塗布した皮膚の部位
から脂肪性外観を取り除いて痩身にし、また、該部位を
良好な状態に維持する。本発明による組成物の塗布を続
けると、皮膚の起伏は滑らかとなり、皮膚はより良い筋
緊張を伴って引き締まるようになる。塗布を一ケ月間続
けると、痩身効果があらわれ、濃いオレンジ色の外観が
目立つようになり、均整のとれた体つきとなる。本発明
による組成物を毛髪または毛で覆われた部位に塗布する
と、例えば、抗脂漏処置後に該部位は良好な状態に維持
される。同様に、本発明による組成物は顔の皮膚を良好
な状態に維持し、にきびの発生を抑制する。以下の実施
例１２で得られる痩身液を５０名の女性ボランティアの
大腿部に１日あたり２回塗布したところ、非常に良好な
痩身効果が得られた。
【００６３】以下の実施例１３で得られる痩身液の効果
を１５０名以上の女性ボランティアについて、プラセボ
に対する二重盲条件下で試験した。採用した正常な試験
条件下において該痩身液またはそのプラセボを大腿部と
腰からひざにかけての部位に６０日間にわたって毎日塗
布することによって得られた結果の分析と比較から次の
ことが明らかとなった。即ち、本発明による痩身液はプ
ラセボに比べて、統計的に有意で明確な痩身効果をもた
らした。実施例１４で得られる痩身液の効能と許容性を
１０００名以上の女性について試験した。結果をセンチ
メーターレベルの音波測定法とバイフォトン吸光光度法
によって調べたところ、脂肪組織の厚さの減少、筋緊張
と引き締まった効果および痩身効果が実証された。
【００６４】本発明は、化粧的効果をもたらす量のＮＰ
Ｙ拮抗体および所望による化粧的効果をもたらす量のα
２−拮抗体を化粧用賦形剤に配合した組成物を表皮およ
び／または毛髪もしくは毛で覆われた部位に塗布するこ
とを含む化粧的処置法にも関する。さらに、本発明に
は、皮膚の脂肪分解／脂質生合成の調整、特に痩身と脂
漏調整およびアクネの治療時もしくは治療後のアジュバ
ントとしての用途に用いる化粧用組成物の調製のための
ＮＰＹ拮抗体の使用法が含まれる。特に、本発明には、
にきびの発生を抑制することによって顔の皮膚を良好な
状態に維持する化粧用組成物の調製のためのＮＰＹ拮抗
体の使用法が含まれる。さらにまた、本発明には、毛髪
または毛で覆われた部位に塗布させる化粧用組成物を調
製するためのＮＰＹ拮抗体の使用法が包含される。特
に、本発明には、脂肪分解／脂質生合成を調整するため
の組成物であって、ＮＰＹ拮抗体のほかにα２−拮抗体
を含有する化粧用組成物を調製するための該ＮＰＹ拮抗
体の使用法が含まれる。
【００６５】
【実施例】以下の実施例は本発明を例示的に説明するも
のであり、本発明を限定するものではない。実施例１ ストレプトミセス種ＳＥＢＲ２７９４菌株から得られた
抽出物の調製(前述のＸＶＩＩ参照) １．１．発酵 ストレプトミセス種ＳＥＢＲ２７９４菌株を用いて６種
類の異なった培地中で発酵をおこなった。 １．１．１． (a)菌株をペトリ皿内の表１に示す継代培養用培地内で
増殖させた。
【表１】 培養物を２８℃で５日間インキュベートした。表２に示
す組成を有する溶液１５mlを添加することによって胞子
の懸濁液を得た。
【表２】 (b)この懸濁液３mlを表３に示す組成を有する培地(pＨ
７)１００mlに接種した。
【表３】 表３中の微量元素溶液は表４に示す組成を有する。
【表４】 この培養物を円錐フラスコ(５００ml)内に入れ、２８℃
で撹拌下(２２０回転／分)において７２時間増殖させ
た。増殖終了後の系のpＨは７．５であった。
【００６６】１．１．２． (a)菌株ＳＥＢＲ２７９４の胞子懸濁液を前記１．１．
１．(a)の方法によって調製した。 (b)この懸濁液３mlを表５に示す組成を有する培地(pＨ
７)１００mlに接種した。培養物は１．１．１．に記載
の方法により増殖させた。
【表５】 １．１．３．工程(b)で用いた培地として、表６に示す
組成を有する培地を用いる以外は前記の１．１．１．お
よび１．１．２．の手順を繰り返した。培養物の増殖は
１．１．１．に記載の方法によっておこなった。
【表６】 １．１．４． (a)接種バッチのクリオチューブに入れた凍結胞子の懸
濁液０．５mlを５００mlフラスコ内に入れた表７に示す
組成を有する培地１００mlに接種した。
【表７】 (b)培養物を２８℃で撹拌下(２２０回転／分)において
７２時間増殖させた。増殖終了後の培地のpＨは約７．
９であった。
【００６７】１．１．５． (a)１．１．４．の(a)記載の方法による操作をおこなっ
た。但し、この場合には増殖を２４時間で停止させて３
種類の同じ培養物を調製した。 (b)これらの３種の培養物を一緒にし、２０Ｌの発酵槽
内に入れた表８に示す組成を有する培地１０Ｌに接種し
た。
【表８】 培養物を２８℃で少なくとも７２時間増殖させた。通気
は１ＶＶＭ(１分間あたりの空気の容量／培地の容量)に
設定し、撹拌速度は、溶存酸素量が約２０％になるよう
に調整した。系のpＨは調整しなかったため７．２〜
６．３の間で変動した。 １．１．６． (a)フラスコ内にいれた表９に示す組成を有する予備培
養培地を使用する以外は１．１．５．に記載と同様の操
作をおこなった。
【表９】 (b)発酵槽内に入れた表１０に示す組成を有する培地を
使用する以外は１．１．５．の場合と同様の操作をおこ
なった。
【表１０】 培養物は２８℃で１４４時間増殖させた。通気は１ＶＶ
Ｍに設定し、撹拌速度は溶存酸素が約２０％に維持され
るように調整した。７２時間後、グルコースを１０g／
Ｌ添加して培養を続行した。系のpＨは調整しなかった
ので、６．５〜８の間で変動した。
【００６８】１．２．抽出 １．２．１．抽出は、前記１．１．１．に従って得られ
たブロス１．５リットルを用いておこなった。発酵ブロ
スを遠心分離処理[１３,０００回転／分(２７,５００
g)]に２０分間付した後、フィルタープレスを用いる濾
過アジュバント(１５g)の存在下での濾過処理に付し
た。得られた濾液を直接凍結乾燥し、乾燥残渣(１６．
３g)を水８０mlに再溶解させた(pＨ８．４)。このフラ
クションの５０％抑制希釈度は１／４５００であった。 １．２．２．抽出は、前記１．１．５．に従って得られ
た培養ブロス１０リットルを用いておこない、凍結処理
をおこなった。ブロスを複数の５００mlの容器に入れ、
遠心分離処理[８０００rpm(１１,０００g)]に２０分間
付し、完全に透明な上澄み９リットルを得た。アリコー
ト試料をＣentripep濃縮器を用いる５回の濃縮処理に付
した。このフラクションの５０％抑制希釈度は１／１
０,０００であった。 １．２．３．抽出は、１．１．５．の場合と同じ条件下
で得られた凍結培養ブロス１０リットルを用いておこな
った。分離処理はＳharples型連続式遠心分離器を用い
ておこなった。得られた上澄み９リットルを０．２μm
フィルターを用いて処理することによって全ての痕跡量
の残存バイオマスを除去した。濾液８．５リットルを得
た。アリコート試料をＣentripep濃縮器を用いる５回の
濃縮処理に付した。このフラクションの５０％抑制希釈
度は１／１６,０００であった。
【００６９】１．３．限外濾過による濃縮 １．３．１． ５ｋＤ膜を用いる濃縮 この処理は、１５０ｍＭＮａＣｌおよび活性保持液（re
tentate）を含有する２５ｍＭホスフェート緩衝液（ｐ
Ｈ７．５）中の撹拌セル内のAmicon５０００膜を使用す
る１．２．１．で得られた溶液の限外濾過によっておこ
なった。完全に不活性な透過液を得た。 １．３．２． １０ｋＤ膜を用いる濃縮 実施例１．２．２．で得られた上澄み９リットルを１０
ｋＤAmicon膜を用いて濃縮した。５倍に濃縮することに
より、活性が５倍高い濃縮液１．８リットル（ＩＤ５０
＝１／１０，０００）および完全に不活性な透過液を得
た。 １．３．３． ３０ｋＤ膜を用いる濃縮 実施例１．２．３．で得られた濾液８．５リットルを３
０ｋＤAmicon膜を用いて濃縮した。５倍に濃縮すること
により、活性が５倍高い濃縮液１．７リットル（ＩＤ
５０＝１／１０，０００）および非常に弱い活性を示す
透過液（１／２５０で２０％抑制）を得た。
【００７０】１．４．精製 １．４．１．ゲル透過クロマトグラフィー １．２．１．で得られた溶液の試料を、種々のゲル(Ｓe
phadex Ｇ２５、Ｇ５０、Ｇ７５およびＧ１００)を用
いるゲル透過クロマトグラフィーに付したところ次の結
果が得られた。活性成分はＳephadex Ｇ２５とＧ５０
の排除体積において溶出したが、これはＧ７５の排除体
積に非常に近いものであった。Ｓephadex Ｇ１００ゲ
ルの場合には、高分子量生成物(＞１００ＫＤ)から活性
成分が分離された。Ｓuperose１２分析カラム(１ＫＤ〜
１００ＫＤの分画領域)の場合には、活性分子はオバル
ブミン(４４ＫＤ)とシトクロム(１４．４ＫＤ)の保持時
間の間の保持時間を示した。 １．４．２．５０００ダルトンのカットオフ閾値を有す
る膜を用いる限外濾過 培養上澄み(ＩＤ50＝１／３６００)１００mlを、圧縮空
気を用いて１×１０5Ｐa(１bar)まで加圧したＡmicon５
０００膜を具有する磁気撹拌セル内の２０mＭホスフェ
ート緩衝液(pＨ７．４、１５０mＭＮaＣl含有)５容量中
で透析した。低分子量成分を含有しない保持液(ＩＤ50
１／２５００)１００mlおよび活性をほとんど示さない
限外濾液５００mlを回収した。 １．４．３．１０,０００ダルトンのカットオフ閾値を
有する膜を用いる限外濾過 培養上澄み(ＩＤ50１／３６００)１００mlを、圧縮空気
を用いて１×１０5Ｐa(１bar)まで加圧したＦiltron１
０Ｋ膜を具有する磁気撹拌セル内の２０mＭホスフェー
ト緩衝液(pＨ７．４、１５０mＭＮaＣl含有)７容量中で
透析した。ＮＰＹレセプターに対する結合抑制に関する
ＩＤ50活性が１／１５００の保持液１００mlを回収し
た。限外濾液(７００ml)を、Ａmicon１０００膜を具有
する同じタイプのセル内で再濃縮させた。ＩＤ50値が１
／５００の溶液１００mlを得た。
【００７１】１．４．４．疎水性不純物の除去 培養上澄み１５００mlをポリスチレン−ジビニルベンゼ
ン樹脂(ＸＡＤ２)１８０gを用いて撹拌下で２時間処理
した。樹脂を濾取し、メタノール３００mlを用いて２回
洗浄した後、アセトン３００mlを用いて洗浄した。メタ
ノール溶液とアセトン溶液を一緒にし、真空下での蒸発
処理に付し、残渣をメタノール４０mlに溶解させ、不活
性溶液を得た。疎水性生成物を含有しない水溶液を凍結
乾燥させた。残渣を水８０mlに溶解させ、ＮＰＹレセプ
ターに対する結合抑制に関するＩＤ50値が１／４５００
の溶液を得た。 １．４．５．カチオン交換による活性分子の抽出 培養上澄み(１５００ml)を１Ｎ酢酸を用いてそのpＨを
５に調整した後、カチオン交換樹脂(Ｄowex５０ ＷＸ
−４、ＡＣＯ形)１２０gを用いて処理した。１時間撹拌
させた後、樹脂を濾取し、１Ｎアンモニア水３００mlを
用いて３０分間脱着処理に付し、生成した溶液を凍結乾
燥させた。得られた残渣を水４０mlに溶解させた溶液の
ＮＰＹレセプターに対する結合抑制に関するＩＤ50値は
１／３６００であった。ＮＰＹレセプター拮抗体活性を
有する溶液は、１．２．１．〜１．２．３．に記載の抽
出例により実施例１．１．２．、１．１．３．、１．
１．４．および１．１．６．の培養ブロスの抽出によっ
て得ることができる。
【００７２】実施例２ バチルス・リケニホルミスＳＥＢＲ２４６４菌株から得
られる抽出物の調製(前記のＸＸＶＩＩ参照) ２．１．発酵 バチルス・リケニホルミスＳＥＢＲ２４６４菌株に４種
の異なった培地中で発酵を起こさせた。 ２．１．１． (a)該菌株をペトリ皿内の表１１に示す組成を有する継
代培養培地上において増殖させた。
【表１１】 培養物を３０℃で４８時間インキュベートした。表１２
に示す組成を有する維持培地１５mlを各々のペトリ皿に
添加することによって胞子の懸濁液を得た。
【表１２】 (b)この懸濁液３mlを表１３に示す組成を有する培地(p
Ｈ７)２００mlに接種した。
【表１３】 培養物を円錐フラスコ(５００ml)に入れ、撹拌下(２６
０回転／分)において３０℃で２４時間増殖させた。 ２．１．２．二次接種バッチの胞子の凍結懸濁液１．５
mlを５００mlのフラスコ内に入れた表１４に示す組成を
有する培地１００mlに接種した。
【表１４】 表１４に示す微量元素溶液は表１５に示す組成を有す
る。
【表１５】 培養物を撹拌下(２６０rpm)、３０℃で１５時間増殖さ
せた。
【００７３】２．１．３．実施例２．１．２．の場合と
同様の方法により撹拌フラスコ内で調製した培養物３０
０mlを、同じ組成の培地にストラックトール１ml／l添
加した培地を入れた発酵槽(２０リットル)内に接種し
た。この培養物を撹拌下(２６０rpm)、０．５ＶＶＭの
通気条件下において３０℃で１５時間増殖させた。 ２．１．４． (a)表１６に示す組成を有する培地３００mlを入れた１
リットルの撹拌フラスコ内で５種の培養物を調製した。
【表１６】 微量元素溶液の組成は実施例２．１．２．の場合と同様
であ。 (b)５種の培養物を撹拌下(２２０rpm)、３０℃で１５時
間増殖させた後、一緒にし、表１７に示す組成を有する
培地５０リットルを入れた発酵槽(７５リットル)内に接
種した。
【表１７】 微量元素溶液の組成は実施例１．１．１．の場合と同様
である。培養物は０．５ＶＶＭの通気下、３０℃におい
て、溶存酸素量が約２０％になるように調整した撹拌条
件で増殖させた。７時間後、グルコースの濃厚溶液を添
加して増殖を続行させた。増殖は１６時間後の増殖プラ
トーの時点で停止させた。
【００７４】２．２．抽出 ２．２．１．２．１．１．の培養ブロス１２リットルを
用いて抽出をおこなった。ブロスを１３,０００回転／
分(２７,５００g)の条件下での遠心分離処理に１０分間
付し、上澄みを１１リットル得た。メタノールとアセト
ンを用いて前処理したＡmberliteＸＡＤ2樹脂２．１kg
をこの上澄み１１リットルに添加し、この混合物を室温
で一夜放置した。樹脂を濾取し、樹脂に結合した生産物
をメタノール５Ｌを用いて２回溶出させた後、アセトン
５Ｌを用いてさらに溶出させた。濾過処理に付した後、
有機相を一緒にし、真空下での蒸発乾燥処理に付した。
蒸発残渣(４６g)をプロピレングリコール／水混合物(５
０／５０)１００mlに再溶解させた。得られたフラクシ
ョンのＩＤ50値は１／３０００であった。 ２．２．２．実施例２．１．３．の培養ブロス３．５リ
ットルを用いて抽出をおこなった。樹脂と溶剤の量を処
理した上澄みの体積と適合させる以外は実施例２．２．
１．と同じ操作をおこなった。得られた乾燥抽出物１１
gをプロピレングリコール／水混合物(５０／５０)２７m
lに溶解させた。得られた溶液のＩＤ50値は１／４００
０であった。 ２．２．３．実施例２．１．４．の培養ブロス５０リッ
トルを用いて抽出をおこなった。接線マイクロ濾過系
(０．２μm)を用いてバイオマスを分離させた。得られ
た透過液４６リットルを前処理したＡmberliteＸＡＤ2
樹脂９kgと室温で一夜接触させた。樹脂を濾取し、これ
に結合した生産物をメタノール２３リットルで２回溶出
させた後、アセトン２３リットルで１回溶出させた。各
々の溶出処理の間には、有機相と樹脂を濾過によって分
離させた。有機相を一緒にし、真空下で蒸発乾燥させ
た。得られた乾燥抽出物２８５gをプロピレングリコー
ル／水混合物(５０／５０)６２０gに溶解させた溶液を
０．２μmフィルターを用いる濾過処理に付すことによ
って、ＩＤ50値が１／８２００の溶液を得た。α２−レ
セプター拮抗体活性を有する溶液は、実施例２．２．
３．により実施例２．１．２．の培養ブロスの抽出によ
っても得ることができる。
【００７５】実施例３ 表１８に示す配合処方により、皮膚塗布用の痩身用ゲル
を調製した。
【表１８】
【００７６】実施例４ 表１９に示す配合処方により、皮膚塗布用の痩身用エマ
ルションを調製した。
【表１９】
【００７７】実施例５ 表２０に示す配合処方により、皮膚塗布用の痩身用マイ
クロエマルションを調製した。
【表２０】
【００７８】実施例６ 表２１に示す配合処方により、皮膚塗布用の痩身用マイ
クロエマルションを調製した。
【表２１】
【００７９】実施例７ 表２２に示す配合処方により、皮膚塗布用の痩身用マイ
クロエマルションを調製した。
【表２２】
【００８０】実施例８ 表２３に示す配合処方により、痩身用パッチを調製し
た。接着剤としては、ポリイソブテン、アクリル系接着
剤、シリコーン系接着剤またはその他の生体適合性接着
剤を使用すればよい。
【表２３】
【００８１】実施例９ 表２４に示す配合処方により、アルコール性ゲルを調製
した。
【表２４】
【００８２】実施例１０ 表２５に示す配合処方により、アルコール性ゲルを調製
した。
【表２５】
【００８３】実施例１１ 表２６に示す配合処方により、痩身用ゲル／クリームを
調製した。
【表２６】
【００８４】実施例１２ 表２７に示す配合処方により、痩身用マクロエマルショ
ンを調製した。
【表２７】
【００８５】実施例１３ 表２８に示す配合処方により、痩身用マクロエマルショ
ンを調製した。
【表２８】
【００８６】
【００８７】
【発明の効果】本発明によるＮＰＹ−拮抗体成分含有化
粧用組成物を使用することにより、皮膚の自然な機能を
損うことなく、皮膚における脂肪分解／脂質生合成を調
節することができるので、該組成物は特に、痩身、脂漏
抑制およびアクネ治療用アジュバントとして有用であ
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 フランソワーズ・ボノ フランス31300トゥールーズ、リュ・フ ィラデルフ・ドゥ・ジェルド21番 (72)発明者 ベルナール・ブレダ フランス78380ブウジヴァル、リュ・ド ゥ・ラ・マール30番 (72)発明者 ジャン・クルジュロング フランス31120ポルト・シュール・ガロ ヌ、リュ・ジェ・クレマンソー３番 (72)発明者 カトリーヌ・デュカス フランス78800ウイユ、リュ・マルティ アル・ロベール９番 (72)発明者 レミ・ムウニエ フランス78126オルネ−シュール−モル ドル、アレ・デ・フォンティニョー17番 (72)発明者 レモン・ポール フランス34980サン・ヴェリ・デュ・フ ェスク、リュ・デ・シャントレル75番 (72)発明者 ジャン−マリー・ペレイロ フランス31120ポルト・シュール・ガロ ヌ、リュ・デ・ミモザ９番 (72)発明者 ミシェル・サバディ フランス27300ベルネ、リュ・ドゥ・ ラ・フォンテーヌ・サン・ジェルマン （番地の表示なし) (72)発明者 クロディーヌ・セラデール−ル−ガル フランス31750エスカルダン、アヴニュ ー・デ・トルウバドゥル45番 (72)発明者 ポル・ヴィラン フランス34570ソーサ、ロティスマン・ レ・ヴァオレット21番 (56)参考文献 特開 平８−253406（ＪＰ，Ａ) 特開 平５−221842（ＪＰ，Ａ) 国際公開92／00744（ＷＯ，Ａ１) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 7/00 - 7/50 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (13)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 ＮＰＹ−拮抗体成分としてのストレプト
    ミセス属の種ＳＥＢＲ２７９４菌株または該菌株の生産
    的変異体の発酵生産物、α２−拮抗体成分および化粧用
    賦形剤を含有する局所塗布用の痩身用組成物。
  2. 【請求項２】 ＮＰＹ−拮抗体成分約０．００００１％
    〜５％およびα２−拮抗体成分約０．００００１％〜５
    ％含有する請求項１記載の痩身用組成物。
  3. 【請求項３】 α２−拮抗体成分がバチルス・リケニフ
    ォルミスＳＥＢＲ２４６４菌株または該菌株の生産的変
    異体の発酵生産物である請求項１または２記載の痩身用
    組成物。
  4. 【請求項４】 ＮＰＹ−拮抗体成分がストレプトミセス
    属の種ＳＥＢＲ２７９４菌株の発酵生産物であり、α２
    −拮抗体成分がバチルス・リケニフォルミスＳＥＢＲ２
    ４６４菌株の発酵生産物である請求項１または２記載の
    痩身用組成物。
  5. 【請求項５】 カフェインおよび銀杏抽出物をさらに含
    有する請求項１または２記載の痩身用組成物。
  6. 【請求項６】 コラーゲン合成促進剤、コラゲナーゼも
    しくはエラスターゼの抑制剤または血管保護剤をさらに
    含有する請求項１記載の痩身用組成物。
  7. 【請求項７】 身体の選択部位に局所塗布することによ
    って痩身効果を達成するための請求項１、２または４記
    載の痩身用組成物。
  8. 【請求項８】 大腿部に塗布するための請求項７記載の
    痩身用組成物。
  9. 【請求項９】 大腿部および腰から膝に至る腹部へ塗布
    するための請求項８記載の痩身用組成物。
  10. 【請求項１０】 皮膚へ塗布することによって皮膚中で
    の脂肪分解／脂質生合成を調節するための請求項１、２
    または４記載の痩身用組成物。
  11. 【請求項１１】 皮膚へ塗布することによって締まりの
    ない脂肪質皮膚の外観を改善するための請求項１、２ま
    たは４記載の痩身用組成物。
  12. 【請求項１２】 ＮＰＹ−拮抗体成分としてのストレプ
    トミセス属の種ＳＥＢＲ２７９４菌株または該菌株の生
    産的変異体の発酵生産物約０．００００１％〜５％およ
    びα２−拮抗体成分約０．００００１％〜５％含有する
    組成物であって、皮膚および／または髪へ塗布すること
    によって脂漏を調整するための化粧用組成物。
  13. 【請求項１３】 ＮＰＹ−拮抗体成分としてのストレプ
    トミセス属の種ＳＥＢＲ２７９４菌株または該菌株の生
    産的変異体の発酵生産物約０．００００１％〜５％およ
    びα２−拮抗体成分約０．００００１％〜５％含有する
    組成物であって、処置を必要とする皮膚へ塗布すること
    によってアクネを処置するための化粧用組成物。
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TW (1) TW434024B (ja)

Families Citing this family (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2728793A1 (fr) * 1994-12-28 1996-07-05 Oreal Utilisation d'un antagoniste d'histamine, d'un antagoniste d'interleukine 1 et/ou d'un antagoniste de tnf-alpha dans une composition cosmetique, pharmaceutique ou dermatologique et composition obtenue
US8466109B2 (en) * 1998-10-05 2013-06-18 Laboratoires Expanscience Cosmetic method for preventing and/or treating skin stretchmarks, and use in dermatology
FR2787712B1 (fr) * 1998-12-24 2002-08-30 Sanofi Sa Composition cosmetique pulverisable et matrice utilisable dans cette composition pour une administration dermique
US6375948B1 (en) 1999-07-12 2002-04-23 Kao Corporation Treating method for suppressing hair growth
FR2800610B1 (fr) * 1999-11-05 2001-12-28 Sanofi Synthelabo Composition cosmetique amincissante contenant une substance inducteur de la production d'il-6
WO2001053477A1 (en) * 2000-01-20 2001-07-26 Baylor College Of Medicine Methods and compositions for control of bone formation via modulation of neuropeptide y activity
EP1337257A4 (en) * 2000-10-03 2004-04-07 Univ California USE OF NEUROPEPTIDE Y ANTAGONISTS IN THE TREATMENT OF ALCOHOLISM
US7069026B2 (en) * 2001-06-28 2006-06-27 Nokia Corporation Geographic area assisted system selection for mobile stations
WO2003009854A1 (en) * 2001-07-20 2003-02-06 Lonza Ag Lipid lowering composition comprising carnitine and phytosterol
EP1542719A4 (en) 2001-12-05 2006-06-21 Baylor College Medicine METHODS AND COMPOSITIONS FOR REGULATING OS FORMATION BY MODULATING THE SYMPATHETIC TONUS
US20030166732A1 (en) * 2002-02-27 2003-09-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Ambroxol for the treatment of painful conditions in the mouth and pharyngeal cavity
FR2853541B1 (fr) * 2003-04-09 2008-07-04 Oreal Composition cosmetique stable contenant un glyceride d'acides gras, un alcool et un emulsionnant silicone particulier
WO2004098591A2 (en) 2003-05-05 2004-11-18 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase and their use in the treatment of neurological diseases
DE10340417C5 (de) * 2003-09-02 2011-05-05 Sebapharma Gmbh & Co. Kg Kosmetische oder dermatologische Zubereitung mit Phytosterolen in Form einer W/O-Emulsion
EP1680120A2 (en) 2003-11-03 2006-07-19 Probiodrug AG Combinations useful for the treatment of neuronal disorders
CN1918131B (zh) 2004-02-05 2011-05-04 前体生物药物股份公司 谷氨酰胺酰基环化酶抑制剂
US20060127468A1 (en) 2004-05-19 2006-06-15 Kolodney Michael S Methods and related compositions for reduction of fat and skin tightening
ATE480301T1 (de) * 2004-06-15 2010-09-15 Boots Co Plc Haarpflegezusammensetzungen und verfahren
FR2871688B1 (fr) 2004-06-16 2008-05-16 Oreal Procede pour favoriser la penetration d'un actif et composition permettant sa mise en oeuvre
EP1877076A4 (en) * 2005-04-15 2012-02-01 Regenertech Pty Ltd USE OF NEUROPEPTIDES Y (NPY) AND AGONIST OF ANTAGONISTS THEREOF FOR REGENERATING TISSUES
AU2006255097B2 (en) * 2005-06-06 2012-02-09 Georgetown University Compositions and methods for lipo modeling
JP4960960B2 (ja) * 2005-06-24 2012-06-27 マルコ ブランデスティーニ 衝撃による硬度測定装置
FR2895239B1 (fr) * 2005-12-22 2008-05-30 Oreal Utilisation d'un antagoniste du neuropeptide y pour le soin des levres endommagees ou sensibles
WO2008055945A1 (en) 2006-11-09 2008-05-15 Probiodrug Ag 3-hydr0xy-1,5-dihydr0-pyrr0l-2-one derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase for the treatment of ulcer, cancer and other diseases
SI2091948T1 (sl) 2006-11-30 2012-07-31 Probiodrug Ag Novi inhibitorji glutaminil ciklaze
EP1970051A1 (en) * 2007-03-14 2008-09-17 Merz Pharma GmbH & Co.KGaA Use of an aqueous micro-emulsion for the preparation of a formulation for the treatment of adipose diseases
EP2481408A3 (en) 2007-03-01 2013-01-09 Probiodrug AG New use of glutaminyl cyclase inhibitors
DK2142514T3 (da) 2007-04-18 2015-03-23 Probiodrug Ag Thioureaderivater som glutaminylcyclase-inhibitorer
GB0719542D0 (en) * 2007-10-08 2007-11-14 Barry Callebaut Ag Use of cocoa extract
GB0719545D0 (en) * 2007-10-08 2007-11-14 Barry Callebaut Ag Novel use of cocoa extract
GB0719544D0 (en) * 2007-10-08 2007-11-14 Barry Callebaut Ag Cocoa extract and use thereof
WO2008157635A2 (en) * 2007-06-19 2008-12-24 Kythera Biopharmaceuticals, Inc. Synthetic bile acid composition, method, and preparation
US20080318870A1 (en) * 2007-06-19 2008-12-25 Kythera Biopharmaceuticals, Inc. Synthetic bile acid compositions and methods
US8242294B2 (en) 2007-06-19 2012-08-14 Kythera Biopharmaceuticals, Inc. Synthetic bile acid compositions and methods
JOP20180077A1 (ar) * 2007-06-19 2019-01-30 Kythera Biopharmaceuticals Inc تركيبات وطرق لحمض صفراوي تخليقي
US20090263518A1 (en) 2008-04-17 2009-10-22 Barry Callebaut Ag Composition and Uses Thereof
US8101593B2 (en) 2009-03-03 2012-01-24 Kythera Biopharmaceuticals, Inc. Formulations of deoxycholic acid and salts thereof
US20100233301A1 (en) * 2009-03-11 2010-09-16 Jing Cheng Topical compositions comprising fermented extracts of traditional chinese medicinal (tcm) ingredients, and methods of making and using same
AU2010294214B2 (en) 2009-09-11 2015-05-07 Vivoryon Therapeutics N.V. Heterocylcic derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase
FR2953716B1 (fr) 2009-12-16 2015-03-27 Oreal Kit de formulation d'un produit cosmetique
JP6026284B2 (ja) 2010-03-03 2016-11-16 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼの阻害剤
AU2011226074B2 (en) 2010-03-10 2015-01-22 Vivoryon Therapeutics N.V. Heterocyclic inhibitors of glutaminyl cyclase (QC, EC 2.3.2.5)
EP2560953B1 (en) 2010-04-21 2016-01-06 Probiodrug AG Inhibitors of glutaminyl cyclase
WO2012021133A1 (en) 2010-08-12 2012-02-16 Kythera Biopharmaceuticals, Inc. Synthetic bile acid compositions and methods
FR2967573B1 (fr) 2010-11-23 2012-11-09 Rhodia Poliamida E Especialidades Ltda Kit cosmetique et utilisation pour ameliorer l'aspect de la peau
WO2012112940A1 (en) 2011-02-18 2012-08-23 Kythera Biopharmaceuticals, Inc. Treatment of submental fat
JP6050264B2 (ja) 2011-03-16 2016-12-21 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼの阻害剤としてのベンゾイミダゾール誘導体
US8653058B2 (en) 2011-04-05 2014-02-18 Kythera Biopharmaceuticals, Inc. Compositions comprising deoxycholic acid and salts thereof suitable for use in treating fat deposits
NZ620040A (en) 2011-08-23 2016-06-24 Kythera Biopharmaceuticals Inc Formulations of deoxycholic acid and salts thereof
RS53419B (en) 2011-08-23 2014-12-31 Kythera Biopharmaceuticals, Inc. FORMULATIONS OF DEOXYCHOLINIC ACID AND ITS SALTS
US10272121B2 (en) 2011-10-25 2019-04-30 Arch Personal Care Product, Lp Composition containing an extract of a sequential or simultaneous fermentation
JP6300641B2 (ja) * 2014-05-30 2018-03-28 ワミレスコスメティックス株式会社 皮膚バリア機能改善効果を有する放線菌培養物
CA3003746A1 (en) 2015-11-04 2017-05-11 Kythera Biopharmaceuticals, Inc. Treatments of accumulated fat with deoxycholic acid and salts thereof
JP6938860B2 (ja) * 2016-06-13 2021-09-22 株式会社リコー 形状支持用液体、及び立体造形物の製造方法
PL3461819T3 (pl) 2017-09-29 2020-11-30 Probiodrug Ag Inhibitory cyklazy glutaminylowej

Family Cites Families (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2979511A (en) 1959-03-25 1961-04-11 Olin Mathieson Certain 1, 4-benzodioxanyl imidazolines and corresponding pyrimidines and process
DE2603407A1 (de) 1976-01-29 1977-08-04 Wmf Wuerttemberg Metallwaren Wasserkessel
IL56369A (en) 1978-01-20 1984-05-31 Erba Farmitalia Alpha-phenoxybenzyl propanolamine derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
US4337260A (en) 1981-09-10 1982-06-29 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Imidazopyridine-spiro-piperidine compounds
JPS59192086A (ja) * 1983-04-15 1984-10-31 Mitsui Toatsu Chem Inc バチルス・リケニホルミスｍｎ００１
GB2138023A (en) * 1983-03-29 1984-10-17 Mitsui Toatsu Chemicals Bacillus licheniformis used in animal feeds
DE3410033A1 (de) 1984-03-19 1985-09-26 Alfred Teves Gmbh, 6000 Frankfurt Vorrichtung zur hydraulischen unterstuetzung der lenkkraft
US5128332A (en) * 1984-10-23 1992-07-07 Perstorp Ab Method of treating cardiovascular diseases using inositoltrisphosphate
GB2167408B (en) 1984-11-23 1988-05-25 Farmos Oy Substituted imidazole derivatives and their preparation and use
JPS61155317A (ja) * 1984-12-28 1986-07-15 Lion Corp 口腔用組成物
DE3545986A1 (de) * 1985-12-23 1987-06-25 Franz Sauter Elektronisch gesteuertes musikinstrument
DE3790919T1 (de) * 1987-02-24 1989-03-23 Inst Mikrobiologii Virusologii Arzneimittel zur prophylaxe und behandlung von gastrointerfinalen erkrankungen des landwirtschaftsviehs
DE3811193A1 (de) 1988-04-01 1989-10-19 Boehringer Ingelheim Kg Neue peptide, verfahren zu ihrer herstellung und diese peptide enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
US5328899A (en) 1988-07-15 1994-07-12 The Salk Institute For Biological Studies NPY peptide analogs
EP0356399A3 (en) * 1988-08-26 1991-03-20 Sandoz Ag Substituted 4-azatricyclo (22.3.1.04.9) octacos-18-ene derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
ZA896374B (en) 1988-08-26 1990-05-30 Merrell Dow Pharma Neuropeptide y antagonists
US5116605A (en) * 1989-03-09 1992-05-26 Alt John P Composition and skin treatment method therewith for mitigating acne and male-pattern baldness
DE59006842D1 (de) 1990-03-30 1994-09-22 Heumann Pharma Gmbh & Co Verwendung von Guanidinderivaten zur Herstellung eines Arzneimittels mit NPY-antagonistischer Wirkung.
SE9002278L (sv) 1990-06-28 1991-12-29 Perstorp Ab Anvaendning av inositoltrisfosfat foer framstaellning av ett laekemedel
SE467340B (sv) * 1990-07-04 1992-07-06 Perstorp Ab Anvaendning av inositolmonofosfat foer framstaellning av ett laekemedel effektivt som en neuropeptid y-(npy-)antagonist
FR2669537B1 (fr) * 1990-11-28 1993-02-19 Oreal Composition amincissante a base d'alpha-2-bloqueurs.
TW263508B (ja) 1991-02-12 1995-11-21 Pfizer
WO1993012139A1 (en) 1991-12-19 1993-06-24 Garvan Institute Of Medical Research A novel molecule which inhibits neuropeptide tyrosine biological function
GB9213215D0 (en) 1992-06-20 1992-08-05 Wellcome Found Peptides
DE4326465A1 (de) 1993-01-20 1995-02-09 Thomae Gmbh Dr K Aminosäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
FR2701480B1 (fr) 1993-02-15 1995-05-24 Sanofi Elf Composés à groupe sulfamoyle et amidino, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les contenant.
DE4311756A1 (de) 1993-04-08 1994-10-13 Thomae Gmbh Dr K Modifizierte Peptide, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP0707490A1 (en) * 1993-06-18 1996-04-24 University Of Cincinnati Neuropeptide y antagonists and agonists
JPH07258068A (ja) * 1994-03-18 1995-10-09 Kao Corp 浴用剤組成物
JP3447809B2 (ja) * 1994-07-12 2003-09-16 花王株式会社 浴用剤
EP0705807B1 (en) * 1994-10-06 1999-09-01 Susumu Hibino Bacterial preparation for agricultural use
US6562862B1 (en) 1994-10-20 2003-05-13 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting physiological conditions associated with an excess of neuropeptide Y
EP0716854A3 (en) 1994-10-20 1996-08-28 Lilly Co Eli Compositions for inhibiting neuropeptide Y
BR9509610A (pt) * 1994-11-07 1997-10-28 Pfizer Ligandos específicos de neuropeptideo Y1
FR2728793A1 (fr) * 1994-12-28 1996-07-05 Oreal Utilisation d'un antagoniste d'histamine, d'un antagoniste d'interleukine 1 et/ou d'un antagoniste de tnf-alpha dans une composition cosmetique, pharmaceutique ou dermatologique et composition obtenue
US5621079A (en) * 1995-02-03 1997-04-15 Merck & Co., Inc. Neuropeptide Y receptor
US5536499A (en) * 1995-02-24 1996-07-16 Chesebrough-Pond's Usa Co., Division Of Conopco, Inc. Cosmetic compositions for reducing or preventing signs of cellulite
US5552411A (en) 1995-05-26 1996-09-03 Warner-Lambert Company Sulfonylquinolines as central nervous system and cardiovascular agents
US5554621A (en) 1995-06-07 1996-09-10 Bristol-Myers Squibb Company Dihydropyridine NPY antagonists: nitrogen heterocyclic derivatives
US5552148A (en) * 1995-06-07 1996-09-03 Chesebrough-Pond's Usa Co., Division Of Conopco, Inc. Petroleum jelly with inositol phosphates
US5646151A (en) * 1996-03-08 1997-07-08 Adolor Corporation Kappa agonist compounds and pharmaceutical formulations thereof
FR2787712B1 (fr) * 1998-12-24 2002-08-30 Sanofi Sa Composition cosmetique pulverisable et matrice utilisable dans cette composition pour une administration dermique
FR2788434B1 (fr) * 1999-01-15 2001-05-11 Oreal Utilisation d'au moins un extrait d'au moins une bacterie filamenteuse non photosynthetique en tant qu'agent amincissant

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