ES2313914T3 - Composicion cosmetica que contiene un antagonista de los receptores del neuropeptido y. - Google Patents

Composicion cosmetica que contiene un antagonista de los receptores del neuropeptido y. Download PDF

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Abstract

Cepa de Bacillus licheniformis SEBR 2464, depositada en la CNCM del Institut Pasteur bajo el número I1778.

Description

Composición cosmética que contiene un antagonista de los receptores del neuropéptido Y.
La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de un producto \alpha_{2}-antagonista a partir de una cepa de Bacillus licheniformis, a la cepa de Bacillus licheniformis, y a la utilización de la cepa de Bacillus licheniformis para la preparación de un producto \alpha_{2}-antagonista, en asociación de un compuesto NPY-antagonista, para la preparación de una composición cosmética con finalidad adelgazante. El neuropéptido Y designado a continuación abreviadamente "NPY" es un neuromediador que interviene en cierto número de procesos fisiológicos y para el cual ha sido demostrada una implicación en la regulación de la lipólisis (P. Valet y M. J. Clin. Invest. 1990, 85, 291-295). Antagonistas de los receptores de NPY, denominados a continuación "NPY-antagonistas", han sido descritos como medicamentos, pero su eficacia en el tratamiento de una enfermedad cualquiera no ha sido probada hasta el
momento.
Los documentos
-
EP-A-0 705 807 (HIBINO SUSUMU) 10 abril 1996 (1996-04-10).
-
GB-A-2 138 023 (MITSUI TOATSU CHEMICALS) 17 octubre 1984 (1984-10-17).
-
WO 88/06619 A (INST MIKROBIOLOGII VIRUSOLOGII; UK SELSKOKHOZYAISTVENNAYA AKAD (SU) 7 septiembre 1988 (1988-09-07).
-
BOEYE A. ET AL: "Numerical taxonomy of bacillus isolates from North ser sediments" INTERNATIONAL JOURNAL OF SYSTEMATIC BACTERIOLOGY, vol. 26, nº 4, octubre 1976 (1976-10), XP008026778.
-
SNEATH ET AL: "Bergey's manual of systematic bacteriology, vol. 2; sección 13; págs. 1104-1139"1986, WILLIAMS AND WILKINS CO., BALTIMORE, XP008026779.
-
PATENT ABSTRACTS OF JAPAN vol. 009, nº 052 (C-269), 6 marzo 1985 (1985-03-06) & JP 59 192086 A (MITSUI TOATSU KAGAKU KK), 31 octubre 1984 (1984-10-31).
-
KAKUDO S ET AL: "PURIFICATION, CHARACTERIZATION, CLONING, AND EXPRESSION OF A GLUTAMIC ACID-SPECIFIC PROTEASE FROM BACILLUS LICHENIFORMIS ATCC 14580" JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY, THE AMERICAN SOCIETY OF BIOLOGICAL CHEMISTS, INC., US, vol. 267, nº 33, 25 noviembre 1992 (1992-11-25), págs. 23782-23788, XP000999479 ISSN: 0021-9258.
-
BIBEL D. J. ET AL: "Survival of Bacillus licheniformis on human skin" APPLIED AND ENVIRONMENTAL MICROBIOLOGY, vol. 35, nº 6, junio 1978 (1978-06), págs. 1128-1135, XP002267770.
divulgan las cepas de Bacillus licheniformis, pero ninguno de estos documentos describe ni la cepa 1-1778 ni una cepa que productora de una actividad \alpha2-antagonista.
Se ha encontrado, ahora, que los NPY-antagonistas se pueden utilizar para la preparación de conmposiciones cosméticas.
Más particularmente, se ha encontrado que las composiciones cosméticas que contienen un compuesto NPY-antagonista se pueden utilizar como reguladores de la lipólisis/lipogénesis a nivel de la piel, sin que por ello interfieran con las funciones naturales de ésta.
Se ha encontrado igualmente, que las composiciones cosméticas que contienen un compuesto NPY-antagonista y un compuesto \alpha2-antagonista son particularmente ventajosas.
Así, según uno de estos aspectos, la presente invención se refiere a una composición cosmética que contiene un compuesto NPY-antagonista y un compuesto \alpha2-antagonista mezclados con un excipiente cosmético. El NPY-antagonista contenido en la composición cosmética puede ser un compuesto no peptídico, un péptido, un extracto de células o de tejidos de origen animal o vegetal o un producto obtenido por fermentación de un microorganismo, por ejemplo de una bacteria o de un hongo.
Los NPY-antagonistas ventajosos en las composiciones cosméticas de la presente invención son los de los grupos A, B y C siguientes.
A. Compuestos NPY-antagonistas ventajosos son los productos de síntesis seleccionados entre los grupos (I) a (VIII) siguientes.
\newpage
I - Los compuestos de fórmula (I):
1
en la que
-
\vtcortauna Ar_{1} representa naftilo, fenilo, quinolilo o isoquinolilo eventualmente sustituido con Cl, F, alquilo(C_{1}-C_{4}), alcoxi(C_{1}-C_{4}), hidroxilo o dialquil(C_{1}-C_{4})amino;
-
\vtcortauna Ar_{2} representa fenilo o tienilo, eventualmente sustituidos con Cl, F, alquilo(C_{1}-C_{4}), alcoxi(C_{1}-C_{4}) o hidroxilo;
-
\vtcortauna R_{1}, R_{2} y R'_{2} representan independientemente uno de otro hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{4}) o bien R_{1} no representa nada y N está ligado a Ar_{2} y, eventualmente R_{2} y R'_{2} forman un enlace doble,
\quad
o bien R_{1} o R_{2} está unido a Ar_{2} y representa alquileno(C_{1}-C_{3});
-
\vtcortauna R_{3} y R_{4}, idénticos o diferentes, representan hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{4}) o forman con el átomo de nitrógeno al que están unidos un heterociclo saturado de (C_{5}-C_{7}) elegido entre pirrolidina, piperidina y hexahidroazepina;
-
\vtcortauna Z_{1} representa alquileno(C_{1}-C_{12}) interrumpido o sustituido eventualmente con cicloalquilo(C_{5}-C_{7}) o fenilo;
-
\vtcortauna Q_{1} representa metilo, amino, alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilamino, alquil(C_{1}-C_{4})amino, dialquil(C_{1}-C_{4})amino, pirrolidinilo, piperidino, morfolino, piperazinilo, 4-piperazinilalquilo(C_{1}-C_{4}), amidino, alquil(C_{1}-C_{4})amidino, guanidino, alquil(C_{1}-C_{4})guanidino, piridilo, imidazolilo, pirimidinilo, indolilo, hidroxi, alcoxi(C_{1}-C_{4}), alcoxi(C_{2}-C_{8})carbonilo, N-[aminoalquilo(C_{1}-C_{4})]-N-[alquil(C_{1}-C_{4})]amino, carbamoílo o fenilo eventualmente sustituido con Cl, F, alquilo(C_{1}-C_{4}), alcoxi(C_{1}-C_{4}) o hidroxilo;
-
\vtcortauna Q_{2} representa hidrógeno o un alquilo(C_{1}-C_{4});
-
\vtcortauna Q_{3} representa hidrógeno o alquilo(C_{1}-C_{4}), o Q_{1} y Q_{3} están unidos para formar un heterociclo y representan conjuntamente alquileno (C_{2}-C_{3}), mientras que Z_{1} no representa nada, en forma de enantiómeros puros o de sus mezclas en proporciones cualesquiera,
así como sus sales por adición de ácidos;
preparables según el documento EP 614 911.
\vskip1.000000\baselineskip
II - Los productos análogos al raloxifeno, especialmente
a)
Los compuestos de fórmula (II)
2
\quad
en la que:
-
\vtcortauna Aº es -O-, -S(O)_{m}-, -N(Rº_{6})-, -(CH_{2})_{2}- o -CH=CH-;
\newpage
-
\vtcortauna Rº_{6} es hidrógeno o un alquilo(C_{1}-C_{6}), y m es 0, 1 o 2;
-
\vtcortauna Xº es un enlace o un alquenileno(C_{1}-C_{4});
-
\vtcortauna Rº_{2} es un grupo de fórmula
3
\quad
en la cual Rº_{4} y Rº_{5} son independientemente un alquilo(C_{1}-C_{6}) o constituyen con al átomo de nitrógeno al que están unidos un grupo heterocíclico elegido entre hexametileniminilo, piperazino, heptametileniminilo, 4-metilpiperidinilo, imidazolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo o morfolinilo;
-
\vtcortauna Rº es un hidroxi, un halógeno, un hidrógeno, un cicloalquilo(C_{3}-C_{8}), un alcanoil(C_{2}-C_{7})oxi, un alcoxi(C_{1}-C_{6}) o un fenilo, estando eventualmente sustituido dicho fenilo con uno, dos o tres sustituyentes elegidos entre el grupo constituido por alquilo(C_{1}-C_{4}), alcoxi(C_{1}-C_{4}), nitro, cloro, flúor, trifluorometilo, -OSO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{10}) u -O-C(O)-NH-Rº_{3};
\quad
R1 es hidroxi, halógeno, hidrógeno, cicloalquilo(C_{3}-C_{8}), alcanoiloxi(C_{2}-C_{7}), alcoxi(C_{1}-C_{6}) o fenilo, estando eventualmente sustituido dicho fenilo con uno, dos o tres sustituyentes elegidos entre el grupo constituido por alquilo(C_{1}-C_{4}), alcoxi(C_{1}-C_{4}), nitro, cloro, flúor, trifluorometilo, -OSO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{10}) u -O-C(O)-NH-Rº_{3};
\quad
en el cual cada Rº_{3} representa independientemente alquilo(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{8}), fenilo no sustituido o sustituido, en el cual el sustituyente es halógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}) o alcoxi(C_{1}-C_{6});
\quad
con la limitación de que cuando Xº es un enlace y Aº es -S-, entonces los dos Rº y Rº_{1} no se eligen entre el grupo constituido por hidroxi, metoxi y alcanoíl(C_{2}-C_{7})oxi;
\quad
así como sus sales o solvatos, preparables según el documento WO 96/12489, especialmente un compuesto elegido entre:
\bullet
\vtcortauna 3-(4-metoxifenil)-4-[4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)benzoil]-1,2-dihidronaftaleno,
\bullet
\vtcortauna 3-fenil-4-[4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)benzoil]-7-metoxi-1,2-dihidronaftaleno,
\bullet
\vtcortauna 3-(4-metoxifenil)-4-[4-[2-(piperidin-1-il)etoxi]benzoil]-1,2-dihidronaftaleno,
\bullet
\vtcortauna 3-(4-hidroxifenil)-4-[4-[2-(pirrolidin-1-il)etoxi]benzoil]-1,2-dihidronaftaleno,
\bullet
\vtcortauna 3-(4-metoxifenil)-4-[4-[2-(hexametilenimina-1-il)etoxi]benzoil]-1,2-dihidronaftaleno,
\bullet
\vtcortauna 3-(4-metoxifenil)-4-[4-[2-(piperidin-1-il)etoxi]benzoil]-1,2-dihidronaftaleno,
\bullet
\vtcortauna 3-(4-metoxifenil)-4-[4-[2-(piperidin-1-il)etoxi]benzoil]-7-metoxi-1,2-dihidronaftaleno,
\bullet
\vtcortauna 3-(4-metoxifenil)-4-[4-[2-(N-metil-1-pirrilidinio)etoxi]benzoil]-1,2-dihidronaftaleno,
\bullet
\vtcortauna 3-(4-metoxifenil)-4-[4-(2-dimetilaminoetoxi)benzoil]-1,2-dihidronaftaleno,
\bullet
\vtcortauna 3-(4-metoxifenil)-4-(4-dietilaminoetoxibenzoil)-1,2-dihidronaftaleno,
\bullet
\vtcortauna 3-(4-metoxifenil)-4-(4-diisopropilaminoetoxibenzoil)-1,2-dihidronaftaleno,
\bullet
\vtcortauna 2-(4-hidroxifenil)-3-[4-[2-(hexametilenimina-1-il)etoxi]benzoil]-8-hidroxibenzofurano
\bullet
\vtcortauna 2-(4-hidroxifenil)-3-[4-[2-(piperidin-1-il)etoxi]benzoil]-6-hidroxibenzofurano
\bullet
\vtcortauna 2-(4-hidroxifenil)-3-[4-[2-(pirrolidin-1-il)etoxi]benzoil]-6-hidroxibenzofurano
\bullet
\vtcortauna 2-(4-hidroxifenil)-3-[4-[2-(N,N-dietilamino)etoxi]benzoil]-6-hidroxibenzofurano
\bullet
\vtcortauna 2-(4-hidroxifenil)-3-[4-[2-(N,N-diisopropilamino)etoxi]benzoil]-6-hidroxibenzofurano
\newpage
\bullet
\vtcortauna 2-(4-hidroxifenil)-3-[4-[2-(N,N-dimetilamino)etoxi]benzoil]-6-hidroxibenzofurano
\bullet
\vtcortauna 1-etil-2-(4-metoxifenil)-3-[4-[2-(piperidin-1-il)etoxi]benzoil]-6-hidroxiindol,
\bullet
\vtcortauna 2-(4-metoxifenil)-3-[4-[2-(hexametilenimina-1-il)etoxi]benzoil]-6-metoxibenzofurano,
\bullet
\vtcortauna 2-(4-metoxifenil)-3-[4-[2-(piperidin-1-il)etoxi]benzoil]-6-metoxibenzofurano,
\bullet
\vtcortauna 2-(4-metoxifenil)-3-[4-[2-(pirrolidin-1-il)etoxi]benzoil]-6-metoxibenzofurano,
\bullet
\vtcortauna 2-(4-metoxifenil)-3-[4-[2-(N,N-dietilamino)etoxi]benzoil]-6-metoxibenzofurano
\bullet
\vtcortauna 2-(4-metoxifenil)-3-[4-[2-(N,N-diisopropilamino)etoxi]benzoil]-6-metoxibenzofurano
\bullet
\vtcortauna 2-(4-metoxifenil)-3-[4-[2-(N,N-dimetilamino)etoxi]benzoil]-6-metoxibenzofurano
\bullet
\vtcortauna 1-etil-2-(4-metoxifenil)-3-[4-[2-(piperidin-1-il)etoxi]benzoil]-6-metoxiindol,
\bullet
\vtcortauna 2-(4-metoxifenil)-3-[4-[3-(hexametilenimina-1-il)propoxi]benzoil]benzo[b]-tiofeno,
\bullet
\vtcortauna 2-(4-metoxifenil)-3-[4-[2-(hexametilenimina-1-il)etoxi]benzoil]benzo[b]-tiofeno,
\bullet
\vtcortauna 2-(4-metoxifenil)-3-[4-[3-(piperidin-1-il)propoxi]benzoi]benzo[b]tiofeno,
\bullet
\vtcortauna 2-(4-metoxifenil)-3-[4-[2-(pirrolidin-1-il)etoxi]benzoil]benzo[b]tiofeno,
\bullet
\vtcortauna 2-(4-metoxifenil)-3-[4-[2-(N,N-dietilamino)etoxi]benzoil]benzo[b]tiofeno,
\bullet
\vtcortauna 2-(4-metoxifenil)-3-[4-[2-(N,N-diisopropilamino)etoxi]benzoil]benzo[b]-tiofeno,
\bullet
\vtcortauna 2-(4-metoxifenil)-3-[4-[2-(N,N-dimetilamino)etoxi]benzoil]benzo[b]tiofeno,
\bullet
\vtcortauna 2-(4-clorofenil)-3-[4-[2-(hexametilenimina-1-il)etoxi]benzoil]-6-hidrixibenzo[b]tiofeno,
\bullet
\vtcortauna 2-(4-hidroxifenil)-3-[4-[2-(piperidin-1-il)etoxi]benzoil]-benzo[b]tiofeno,
\bullet
\vtcortauna 2-(4-hidroxifenil)-3-[4-[2-(pirrolidin-1-il)etoxi]benzoil]-benzo[b]tiofeno,
\bullet
\vtcortauna 2-(4-hidroxifenil)-3-[4-[2-(N,N-dietilamino)etoxi]benzoil]-benzo[b]tiofeno,
\bullet
\vtcortauna 2-(4-hidroxifenil)-3-[4-[2-(N,N-diisopropilamino)etoxi]benzoil]benzo[b]-tiofeno,
\bullet
\vtcortauna 2-(4-hidroxifenil)-3-[4-[2-(N,N-dimetilamino)etoxi]benzoil]benzo[b]tiofeno,
\bullet
\vtcortauna 2-(4-clorofenil)-3-[4-[2-(pirrolidin-1-il)etoxi]benzoil]benzo[b]tiofeno-1-óxido,
\bullet
\vtcortauna 2-(4-clorofenil)-3-[4-[2-(piperidin-1-il)etoxi]benzoil]benzo[b]tiofeno-1-óxido,
\bullet
\vtcortauna [6-(n-butilsulfonil)-2-[4-(n-butilsulfonil)fenil]benzo[b]tien-3-il][4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenil]metanona,
\bullet
\vtcortauna [6-(n-pentilsulfonil)-2-[4-(n-pentilsulfonil)fenil]benzo[b]tien-3-il][4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenil]metanona,
\bullet
\vtcortauna [6-(n-hexilsulfonil)-2-[4-(n-hexilsulfonil)fenil]benzo[b]tien-3-il][4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenil]metanona,
\bullet
\vtcortauna [6-(n-butilsulfonil)-2-[4-(n-butilsulfonil)fenil]benzo[b]tien-3-il][4-[3-(1-piperidinil)propiloxi]fenil]metanona,
\bullet
\vtcortauna [6-(n-butilsulfonil)-2-[4-(n-butilsulfonil)fenil]benzo[b]tien-3-il]-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil]metanona,
\bullet
\vtcortauna [6-hidroxi-2-[4-(n-butilsulfonil)fenil]benzo[b]tién-3-il][4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenil]metanona,
\bullet
\vtcortauna [6-n-butilsulfonil-2-[4-hidroxifenil]benzo[b]tién-3-il][4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenil]metanona,
\newpage
\bullet
\vtcortauna [6-[N-(4-clorofenil)carbamoil]-2-[4-[N-(4-clorofenil)carbamoil]fenil]-benzo[b]tién-3-il][4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenil]metanona,
\bullet
\vtcortauna [6-(N-(n-butil)carbamoil)-2-[4-[4-(n-butil)carbamoil]fenil]benzo[b]tién-3-il][4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenil]metanona,
\bullet
\vtcortauna [6-(N-metilcarbamoil)-2-[4-(N-metilcarbamoil)fenil]benzo[b]tién-3-il][-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenil]metanona,
\bullet
\vtcortauna [6-(N-etilcarbamoil)-2-[4-(N-etilcarbamoil)fenil]benzo[b]tién-3-il][4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenil]metanona,
\bullet
\vtcortauna [6-(N-isopropilcarbamoil)-2-[4-[N-isopropilcarbamoil)fenil]benzo[b]tién-3-il][4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenil]metanona,
\bullet
\vtcortauna [6-(N-ciclohexilcarbamoil)-2-[4-(N-ciclohexilcarbamoil)fenil]benzo[b]tienil-3-il][4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenil]metanona
y sus sales y solvatos.
(b)
Los compuestos de fórmula (III)
4
\quad
en la cual R_{0} y R^{3}_{0}, independientemente, representan H, CH_{3}, -CO-alquilo(C_{1}-C_{6}), fenilo eventualmente sustituido y R^{2}_{0} representa pirrolidino, piperidino, hexamétilenimino o sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, NPY-antagonistas descritos en el documento US 5,504,094, especialmente el compuesto de fórmula (III), en la cual R_{0} y R^{3}_{0} son los dos hidrógeno, y R^{2}_{0} es pirrolidino, así como sus sales y solvatos.
\vskip1.000000\baselineskip
III - Las fenilsulfonilquinoleínas de fórmula (IV):
5
\quad
en la cual Ry es un arilo eventualmente sustituido, o
-
\vtcortauna R^{1}y es -NO_{2}, -CN, -CO_{2}R^{3}y, en el cual R^{3}y es H, alquilo o arilo, -SO_{2}R^{3}y en el cual R^{3}y es tal como se define anteriormente, o
6
\quad
en el cual R^{3}y es tal como se define anteriormente, o
\vskip1.000000\baselineskip
7 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
en el cual R^{3}y es tal como se define anteriormente, o
-
\vtcortauna R^{2}y es -NH_{2},-OH o -SH
\quad
y sus sales, descritas en el documento US 5,552,411, especialmente la 8-amino-6-(2-isopropilfenilsulfonil)5-nitroquinoleína conocida bajo el código PD-160170, y la 8-amino-6-(4-aminofenilsulfonil)-5-nitroquinoleína, conocida bajo el código PD-9262, descritas en Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 1996, 6, 15, 1809-1814.
IV - La benextramina y sus análogos descritos en J. Med. Chem. 1993, 36, 272-279, en Eur. J. Pharmacology 1994, 37, 2242-2248 y en Current Pharmaceutical Design, 1995, I, 295-304, especialmente las SC3117, SC3199, CC217 y CC2137.
V - Los derivados del inositol fosfato, especialmente:
a)
Los isómeros específicos del inositoltrifosfato, especialmente el D-mio-inositol-1,2,6-trifosfato, el mio-inositol-1,2,3-trifosfato y el L-mio-inositol-1,3,4-trifosfato, descritos como NPY-antagonistas en los documentos WO 92/00079 y US 5,128,332.
b)
El inositol monofosfato en forma ácida y de sus sales, especialmente de sodio, potasio, calcio o cinc, descritas como NPY-antagonistas en el documento WO 92/00744
\vskip1.000000\baselineskip
VI - Los compuestos de fórmula:
8
\quad
en la que:
-
\vtcortauna Ar' es fenilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2- o 3-tienilo, 4- o 5-pirimidilo, estando cada uno eventualmente mono o disustituido con un halógeno, un hidroxi, o una cadena de alquilo inferior, lineal o ramificado, que tiene 1 a 6 átomos de carbono;
-
\vtcortauna A', W', X', Y' y T' son idénticos o diferentes y representan un hidrógeno, un halógeno, un hidroxi, una cadena alcoxi inferior, lineal o ramificada que tiene 1 a 6 átomos de carbono;
-
\vtcortauna R'_{1} y R'_{2} son idénticos o diferentes y representan un hidrógeno, una cadena de alquilo inferior lineal o ramificada que tiene 1 a 6 átomos de carbono;
-
\vtcortauna R'_{3} y R'_{4} son idénticos o diferentes y representan un hidrógeno, una cadena de alquilo inferior lineal o ramificada que tiene 1 a 6 átomos de carbono; y
-
\vtcortauna R'_{9} representa un hidrógeno, una cadena de alquilo inferior lineal o ramificada que tiene 1 a 6 átomos de carbono, o un fenilo;
y sus sales, preparables tal como se describe en el documento WO 96/14307, especialmente los
\bullet
\vtcortauna 1-fenil-1-(4-fenilpiperazin-1-il)ciclohexano,
\bullet
\vtcortauna 1-(3-metoxifenil)-1-(4-fenilpiperazin-1-il)ciclohexano,
\bullet
\vtcortauna 1-(3-metoxifenil)-1-[4-(2-pirimidinil)piperazin-1-il]ciclohexano,
\bullet
\vtcortauna 1-(3-metoxifenil)-1-[4-(2-pirimidinil)piperazin-1-il]ciclohexano,
\bullet
\vtcortauna 1-(3-metoxifenil)-1-[4-(2-flúorofenil)piperazin-1-il]ciclohexano,
\bullet
\vtcortauna 1-(3-metoxifenil)-1-[4-(4-flúorofenil)piperazin-1-il]ciclohexano,
\bullet
\vtcortauna 1-(3-hidroxifenil)-1-(4-fenilpiperazin-1-il)ciclohexano,
\bullet
\vtcortauna 1-(3,5-dimetoxifenil)-1-(4-fenilpiperazin-1-il)ciclohexano,
\bullet
\vtcortauna 1-(3-etoxifenil)-1-(4-fenilpiperazin-1-il)ciclohexano,
\bullet
\vtcortauna 1-(3-metoxifenil)-1-(4-fenilpiperazin-1-il)-4-fenilciclohexano,
\bullet
\vtcortauna 1-(3-n-butoxifenil)-1-(4-fenilpiperazin-1-il)ciclohexano,
\bullet
\vtcortauna 1-(3-metoxifenil)-1-(4-fenilpiperazin-1-il)-4-metilciclohexano-diclorohidrato, isómero cis e isómero trans,
\bullet
\vtcortauna 1-(4-metoxifenil)-1-(4-fenilpiperazin-1-il)ciclohexano,
\bullet
\vtcortauna 1-(2-metoxifenil)-1-(4-fenilpiperazin-1-il)ciclohexano,
\bullet
\vtcortauna 1-(3,4-metilendioxifenil)-1-(4-fenilpiperazin-1-il)ciclohexano,
\bullet
\vtcortauna 1-(3-etoxifenil)-1-(4-fenilpiperazin-1-il)-4-metilciclohexano, isómero cis e isómero trans,
\bullet
\vtcortauna 1-(3-etoxifenil)-1-(4-fenilpiperazin-1-il)-4-etilciclohexano, isómero cis e isómero trans,
\bullet
\vtcortauna 1-(3-isopropoxifenil)-1-(4-fenilpiperazin-1-il)-4-metilciclohexano, isómero cis e isómero trans,
\bullet
\vtcortauna 1-(3-metoxifenil)-1-(4-fenilpiperazin-1-il)-3-metilciclohexano, isómero cis e isómero trans,
\bullet
\vtcortauna 1-(3-benciloxifenil)-1-(4-fenilpiperazin-1-il)ciclohexano,
\bullet
\vtcortauna 4-(3-etoxifenil)-4-(4-fenilpiperazin-1-il)tetrahidropirano
\bullet
\vtcortauna 4-(3-etoxifenil)-4-(4-fenilpiperazin-1-il)tetrahidrotiopirano
\bullet
\vtcortauna 1-(3-metoximetoxifenil)-1-(4-fenilpiperazin-1-il)-4-metilciclohexano, isómero cis e isómero trans,
\bullet
\vtcortauna 1-(3-etoximetoxifenil)-1-(4-fenilpiperazin-1-il)-4-metilciclohexano, isómero cis e isómero trans,
\bullet
\vtcortauna 1-(3-etoxifenil)-1-(4-fenilpiperazin-1-il)-4-metoxiciclohexano, isómero cis e isómero trans,
\vskip1.000000\baselineskip
VII - Los compuestos de fórmula:
(VI)T_{a}-Z_{a}-NR^{1}{}_{a}-(R^{2}{}_{a}CR^{3}a)-CO-Y_{a}-(CH_{2})_{na}-R_{a}
\quad
en la que
-
\vtcortauna _{na} representa 0,1,2,3,4 o 5;
\newpage
-
\vtcortauna R_{a}, representa un átomo de hidrógeno, un grupo fenilo o naftilo eventualmente mono o disustituido con un sustituyente idéntico o diferente elegido entre un átomo de flúor, cloro, bromo o un átomo de yodo, un grupo ciano, alquilo, fenilo, hidroxi, alcoxi, dialquilaminoalcoxi, hidroxifenilo, fenilalcoxi, alquilcarbonilo, amino, alquilamino, dialquilamino, alquilsulfonilamino, alquilcarbonilamino, alcoxicarbonilamino, alcoxicarboniloxi, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilsulfoniloxi, hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, hidroxibutilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, aminocarbonilaminoalquilo, benzoilamino, alcanoilaminoalquilo, alcoxicarbonilaminoalquilo, benziloxicarbonilaminoalquilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo, aminosulfonilamino, alquilaminosulfonilamino, dialquilaminosulfonilamino, cianamino, aminocarbonilamino, alquilaminocarbonilamino, dialquilaminocarbonilamino, aminosulfonilaminoalquilo, alquilaminosulfonilaminoalquilo, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, aminocarbonilalquilo, alquilaminocarbonilalquilo, aminosulfonilalquilo, alquilaminosulfonilalquilo, alquilsulfonilo, aminosulfoniloxi, alquilaminosulfoniloxi, dialquilaminosulfoniloxi o un grupo cianoguanidino,
\quad
un grupo aminofenilo o aminonaftilo disustituido con un átomo de cloro o bromo, pudiendo ser los sutituyentes idénticos o diferentes, o
\quad
un grupo hidroxifenilo o hidroxinaftilo disustituido con un átomo de cloro o bromo o con grupos alquilo o alcoxi, pudiendo ser los sustituyentes idénticos o diferentes,
\quad
un grupo difenilmetilo, un grupo aminocarbonilalquilo sustituido en la parte alquilo con un grupo hidroxifenilalquilo o con un grupo (2,2-difeniletil)aminocarbonilaminofenilo,
\quad
un grupo heteroarilo de 5 miembros unidos por un átomo de carbono o nitrógeno, comprendiendo dicho heteroarilo un grupo imino eventualmente sustituido con un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) o un grupo fenilo y un átomo de oxígeno, azufre o nitrógeno,
\quad
o un grupo heteroarilo de 6 miembros unidos por un átomo de carbono, comprendiendo dicho heteroarilo uno o dos átomos de nitrógeno.
\quad
así como los ciclos heteroaromáticos de 5 o 6 miembros definidos anteriormente, que constituyen un biciclo heteroaromático con dos átomos de carbono vecinos del ciclo heteroaromático y un grupo 1,4-butadienileno,
\quad
y, además, todos los grupos heteroarilo mono o bicíclicos mencionados anteriormente pueden estar monosustituidos en el esqueleto de carbonos con un átomo de flúor, cloro o bromo, con un grupo alquilo, alcoxi, hidroxi, fenilo, nitro, ciano, carbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, flúrometilo, diflúrometilo, triflúrometilo, alcanoílo, aminosulfonilo alquilaminosulfonilo o dialquilaminosulfonilo, o disustituido con un átomo de flúor, bromo o cloro, con grupos metilo, metoxi o hidroxi, pudiendo ser los sustituyentes idénticos o diferentes,
\quad
un grupo fenilo sustituido con un (1,5-dihidro-2,4(3H)-dioxo-imidazol-3-il)alquilo o con un radical [1,2-dihidro-3,5(4H)-dioxo-3H-1,2,4-triazol-4-il]alquilo, en el cual la parte imidazol o triazol está sustituida con 1 o 2 grupos fenilo,
\quad
un grupo cicloalquilo que tenga 4 a 8 átomos de carbono eventualmente sustituidos con un grupo hidroxi, amino, alquilamino o dialquilamino, no estando unidos los sustituyentes descritos anteriormente en la posición 1 del radical cicloalquilo, cuando Y representa un átomo de oxígeno,
\quad
un grupo 1-[[[5,11-dihidro-6(6H)-oxo-pirido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-11-il]-carbonil]metil]-4-piperidinilo o un grupo 3-hidroxi-1-propin-1-ilo, un grupo 2,3-dihidro-1H-isoindol-2-ilo, eventualmente sustituido en el átomo de nitrógeno con un grupo difenilaminocarbonilo, o
\quad
un grupo hidroxi, cuando Y_{a} es un átomo de oxígeno o un grupo -NR^{4}_{a} y n_{a} representa una cifra entre 2 y 5,
-
\vtcortauna R_{3} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C_{1}-C_{10}) lineal o ramificado, un grupo cicloalquilo que tiene 3 a 7 átomos de carbono, un grupo fenilo eventualmente sustituido con un grupo hidroxi o hidroxialquilo, o un grupo fenilmetilo eventualmente sustituido en la parte fenilo con un grupo hidroxi o hidroxialquilo,
-
\vtcortauna R^{2}_{3} es un alquilo(C_{1}-C_{5}) no ramificado, sustituido en posición \omega con un grupo amino o alquilamino protegido por un grupo protector del grupo amina, con un grupo dialquilamino, N-alquilbencilamino, aminocarbonilo, aminocarbonilamino, aminoetilimina, aminoiminometilo, amino(hidroxiimino)metilo, amino(alcoxiimino)metilo, guanidino, hidrazinoiminometilo, amino(nitroimino)-metilo, [amino(nitroimino)metil]amino, amino(cianimino)metilo, [amino(cianimino)metil]amino, [alquilamino)iminometil]amino, [(alquilamino)(alquilimino)metil]amino, [amino(alquilimino)metil]amino, 2-amino-imidazol-1-ilo, (5-amino-4H-1,2,4-triazol-3-il)amino, (5-amino-4H-1,2,4-triazol-3-il)metilamino, (3-amino-1,2,4-oxadiazol-5-il)amino o (5-amino-1,2,4-oxadiazol-3-il)amino o con un grupo imidazol-4-ilo, imidazol-2-ilo, 1-metil-imidazol-2-ilo, imidazol-2-il-amino, imidazol-2-il-metilamino, (4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)amino eventualmente sustituido en el carbono con uno o dos grupos metilo, o un grupo fenilo o fenilmetilo eventualmente sustituido en los ciclos aromáticos con un grupo ciano, iminometilamino, cianiminometilamino, (metilamino)metilidenamino, aminoiminometilo, amino-(hidroxiimino)metilo, amino(alcoxiimino)metilo, hidrazinoiminometilo, amino(cianimino)metilo o guanidino o con un grupo imidazol-2-ilo, 1-metil-imidazol-2-ilo, 4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilo eventualmente sustituido en los átomos de carbono con uno o dos grupos metilo,
\quad
en los cuales en los grupos aminoiminometilo, amino(hidroxiimino)metilo y guanidino mencionados en la definición de R^{2}_{a} anterior, uno o varios átomos de hidrógeno unidos al átomo de nitrógeno, independientemente unos de otros, se pueden reemplazar por grupos alquilo, o en los cuales dos átomos de hidrógeno unidos a diferentes átomos de nitrógeno pueden reemplazarse por un puente de alquilo que tenga 2 a 4 átomos de carbono, y en los cuales el átomo de hidrógeno de un grupo HN<, HN= o H_{2}N en el radical R^{2}_{a} puede estar sustituido con un grupo alcoxicarbonilo que tenga 2 a 7 átomos de carbono, con un grupo fenilalcoxicarbonilo en el cual el alquilo es de (C_{1}-C_{6}), con un grupo feniloxicarbonilo, con un R^{15}_{a}-CO-O-(R^{16}_{a}CR^{17}_{a})-O-CO o con un grupo (R^{18}_{a}O)PO(OR^{19}_{a}), en el cual:
\bullet
\vtcortauna R^{15}_{a} es un grupo alquilo(C_{1}-C_{15}), un grupo cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), un grupo fenilo o un grupo fenilalquilo en el cual el alquilo es de (C_{1}-C_{3}),
\bullet
\vtcortauna R^{16}_{a} y R^{17}_{a}, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}), o bien uno de los radicales R^{16}_{a} y R^{17}_{a} representa un grupo cicloalquilo(C_{3}-C_{7}) o un grupo fenilo,
\bullet
\vtcortauna R^{18}_{a} y R^{19}_{a}, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, grupos alquilo(C_{1}-C_{4}), grupos bencilo o fenilo,
-
\vtcortauna R^{3}_{a} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C_{1}-C_{7}) o un grupo cicloalquilo(C_{4}-C_{7}),
-
\vtcortauna T_{a} es un átomo de hidrógeno, un grupo fenilo o un grupo heteroarilo de 5 miembros unidos por un átomo de carbono o de nitrógeno y que comprenden un átomo de nitrógeno, de oxígeno o de azufre eventualmente sustituidos con un grupo alquilo, o que comprenden un átomo de nitrógeno eventualmente sustituido con un grupo alquilo, así como un átomo de azufre, de oxígeno o de nitrógeno suplementario o, además, cuando Z_{a} representa un enlace, T_{a} es un grupo protector de un grupo amino o los radicales (T^{1}_{a}T^{2}_{a}U_{a})-(CH_{2})m- o T^{3}_{a}O-, en los cuales
\bullet
\vtcortauna T^{1}_{a} a T^{3}_{a}, idénticos o diferentes, son grupos fenilo o grupos heteroarilo de 6 miembros unidos por átomos de carbono, los cuales, según el caso, comprenden uno o dos átomos de nitrógeno,
\quad
grupos heteroarilo de 5 miembros unidos por átomos de carbono o de nitrógeno, los cuales comprenden un átomo de nitrógeno eventualmente sustituido con un grupo alquilo, azufre u oxígeno, o que comprenden un átomo de nitrógeno eventualmente sustituido con un grupo alquilo, así como un átomo de nitrógeno, de azufre o de oxígeno suplementario,
\quad
en los cuales puede estar constituido un puente de 1,4-butadienileno entre dos átomos de carbono vecinos de los grupos heteroarilo de 5 o 6 miembros mencionados anteriormente en la definición de los radicales Ta; los ciclos aromáticos o heteroaromáticos bicíclicos así constituidos pueden estar también unidos a un átomo de carbono del grupo 1,4-butadienileno y, por consiguiente, también los grupos fenilo, los grupos heteroarilo de 5 o 6 miembros, así como los ciclos aromáticos o heteroaromáticos bicíclicos pueden estar mono o disustituidos en el esqueleto de carbono con átomos de flúor, cloro, bromo o yodo o con grupos ciano, hidroxi, amino, dimetilamino, dietilamino, N-etil-metilamino, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio, acetilamino, propionilamino, metanosulfonilamino, metanosulfoniloxi, fenilo, fenilmetoxi, 2-feniletoxi, alquilo o alcoxi, o trisustituidos con un grupo amino o hidroxi y dos átomos de cloro o bromo o con un grupo hidroxi y dos grupos alquilo o alcoxi, siendo los sustituyentes idénticos o diferentes, y las partes alquilo y alcoxi mencionadas anteriormente comprenden de 1 a 4 átomos de carbono,
\quad
átomos de hidrógeno, grupos alquilo(C_{1}-C_{12}), grupos cicloalquilo que tengan de 3 a 10 átomos de carbono, grupos bicicloalquilo o tricicloalquilo que tengan de 6 a 12 átomos de carbono, o
\blacklozenge
\vtcortauna T^{1}_{a} y T^{2}_{a} juntos representan un grupo alquileno(C_{3}-C_{7}) de cadena lineal,
\blacklozenge
\vtcortauna U_{a} es el grupo >CH, en el cual el átomo de hidrógeno puede estar reemplazado por un grupo alquilo, fenilo, hidroxi, alcoxi, alcanoíloxi, alcoxicarbonilo, alcanoílamino, en el cual los alquilo o los alcoxi mencionados anteriormente pueden comprender, según el caso, 1 a 3 átomos de carbono, y los alcanoílos mencionados anteriormente pueden comprender 2 o 3 átomos de carbono, o bien el grupo>CHCH_{2}- o el átomo de nitrógeno,
\blacklozenge
\vtcortauna m representa 0,1, 2 o 3
\blacklozenge
\vtcortauna o bien T_{a} es un grupo (T^{1}_{a}T^{2}_{a}U_{a})-(CH_{2})_{ma}, en el cual,
\newpage
\blacklozenge
\vtcortauna T^{1}_{a}, T^{2}_{a}, U_{a} y ma son tales como los definidos anteriormente, con la diferencia de que los ciclos aromáticos o heteroaromáticos mono- o bicíclicos mencionados anteriormente para T^{1}_{a} y T^{2}_{a} están unidos entre sí por un enlace, por un puente -CH_{2}-, -C(CH_{3})_{2}-, -CH_{2}CH_{2}-, -CH=CH- o -NHCO-,
-
\vtcortauna Y_{a} es un átomo de oxígeno o un grupo -NR^{4}_{a}, en el cual R^{4}_{a} vuelve a tener la definición de R^{1}_{a} mencionada anteriormente, pudiendo ser idénticos o diferentes los radicales R^{1}_{a} y R_{4a}, y
-
\vtcortauna Z_{a} es un enlace simple definido por un grupo -CO-, -CH_{2}-, -SO- o -SO_{2}-,
y, salvo mención contraria, las partes alquilo y alcoxi mencionadas anteriormente pueden comprender 1 a 3 átomos de carbono,
y los tautómeros, los diastereoisómeros, los enantiómeros, las mezclas y las sales, descritos en el documento WO 94/17035.
Entre estos compuestos, los
\bullet
\vtcortauna (R)-N^{2}-(difenilacetil)-N-(fenilmetil)argininamida,
\bullet
\vtcortauna (R)-N^{2}-(difenilacetil-N-[(4-metilfenil)metil]argininamida,
\bullet
\vtcortauna (R)-N-[2-(4-hidroxifenil)etil]-N^{2}-[[5-(2-feniletoxi)-1H-indol-2-il]carbonil]argininamida,
\bullet
\vtcortauna N-[(4-aminocarbonilaminofenil)metil]-N^{2}-(difenilacetil)argininamida,
\bullet
\vtcortauna (R)-N-[(4-hidroxifenil)metil]-N^{2}-[[5-(2-feniletoxi)-1H-indol-2-il]carbonil]argininamida,
\bullet
\vtcortauna (R)-N^{2}-(difenilaceti)l-N-[(4-fluorofenil)metil]argininamida,
\bullet
\vtcortauna (R)-N-[(4-bromofenil)metil]l-N^{2}-(difenilacetil)argininamida,
\bullet
\vtcortauna (R)-N^{2}-(difenilacetil)-N-(2-feniletil)argininamida,
\vskip1.000000\baselineskip
Los diastereoisómeros ópticamente activos de las N^{2}-(\alpha-ciclopentilfenilacetil)-N-[(4-hidroxifenil)metil]-D-argininamida,
\bullet
\vtcortauna N-[[4-(dimetilamino)fenil]metil]-N^{2}-(difenilacetil)argininamida,
\bullet
\vtcortauna (R)-N^{2}-(difenilacetil)-N-[[4-(hidroximetil)fenil]metil]argininamida,
\bullet
\vtcortauna (R)-N^{2}-(difenilacetil)-N-[[4-(1-oxoetil)fenil]metil]argininamida,
\bullet
\vtcortauna (R)-N-[(4-clorofenil)metil]-N^{2}-(difenilacetil)argininamida,
\bullet
\vtcortauna (R)-N^{2}-(difenilacetil)-N-[[4-[(metilaminocarbonil)amino]fenil]metil]argininamida,
\bullet
\vtcortauna (R)-N-[(4-amino-3,5-diclorofenil)metil]-N^{2}-(difenilacetil)argininamida,
\bullet
\vtcortauna (R)-N-(4-amino-3,5-diclorofenil)metil]-N^{2}-(3,3-difenil-1-oxopropil)argininamida,
\bullet
\vtcortauna (R)-N-[(4-amino-3,5-diclorofenil)metil]-N^{2}-(3,4-diclorobenzoíl)argininamida,
\bullet
\vtcortauna N^{2}-(difenilacetil)-N-[3-[1-[2-[5,11-dihidro-6(6H)-oxopirido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-5-il]-2-oxoetil]-4-piperidinil]propil]argininamida,
\bullet
\vtcortauna N^{2}-(difenilacetil)-N-[(4-hidroxi-3-metoxifenil)metil]argininamida,
\bullet
\vtcortauna N^{2}-(difenilacetil)-N-[(3-hidroxi-4-metoxifenil)metil]argininamida,
\bullet
\vtcortauna (R,S)-N-[(4-amino-3,5-dibromofenil)metil]-N^{6}-(aminoiminometil)-N^{2}-(difenilacetil)lisinamida,
\bullet
\vtcortauna N-[(3,5-dimetil-4-hidroxifenil)metil]-N^{2}-(difenilacetil)argininamida,
\bullet
\vtcortauna N-[(1H-benzimidazol-5-il)metil]-N^{2}-(difenilacetil)argininamida,
\newpage
\bullet
\vtcortauna N^{2}-(difenilacetil)-N-[(4-hidroxi-3-metilfenil)metil]argininamida,
\bullet
\vtcortauna N-[[4-(aminocarbonil)fenil]metil]-N^{2}-(difenilacetil)argininamida,
\bullet
\vtcortauna (R,S)-N^{6}-(aminoiminometil)-N^{2}-(difenilacetil)-N-[(4hidroxifenil)metil]lisinamida,
\bullet
\vtcortauna (R)-N-[(4-hidroxifenil)metil]-N^{2}-(fenilacetil)argininamida,
\bullet
\vtcortauna N^{2}-(difenilacetil)-N-[(1H-indol-5-il)metil]arginiamida,
\bullet
\vtcortauna (R)-N-[[4-(aminosulfonil)fenil]metil]-N^{2}-(difenilacetil)argininamida,
\bullet
\vtcortauna (R)-N^{2}-(difenilacetil)-N-[[4-metoxicarbonil)fenil)metil]argininamida,
\bullet
\vtcortauna (R)-N^{2}-(difenilaceti)l-N-[(4-piridinil)metil]argininamida,
\bullet
\vtcortauna (R)-N-[(4-amino-3,5-dibromofenil)metil]-N^{2}-(difenilacetil)argininamida,
\bullet
\vtcortauna (R)-N^{2}-(difenilacetil)-N-[(2-tienil)metil]-N^{2}-(2-naftoil)argininamida,
\bullet
\vtcortauna (R)-N-[(4-amino-3,5-diclorofenil)metil]-N^{2}-(2-naftoil)argininamida,
\bullet
\vtcortauna (R,S)-N^{5}-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)-N^{2}-(difenilacetil)-N-[(4-hidroxifenil) metil]ornitinamida,
\bullet
\vtcortauna (R,S)-N^{2}-(difenilacetil)-N-[(4-hidroxifenil) metil]-N^{5}-(1H-imidazol-2-il)-ornitinamida,
\bullet
\vtcortauna (R)-N-[[3-[(1,2-dihidro-3,5(4H)-dioxo-1,2-difenil-3H-1,2,4-triazol-4-il)metil]fenil]-N^{2}-(difenilacetil)argininamide,
\bullet
\vtcortauna N^{2}-(difenilacetil)-N-[(3-hidroxifenil)metil]argininamide,
\bullet
\vtcortauna (R)-N-[[3-[(4,5-dihidro-2,4(3H)-dioxo-5,5-difenil-1H-imidazol-3-il)metil]fenil]metil]-N^{2}-(difenilacetil)argininamide,
\bullet
\vtcortauna (R)-N^{2}-(difenilacetil)-N-[(4-hidroxifenil)metil]argininamida, conocida por su código BlBP3226,
\bullet
\vtcortauna N^{2}-(difenilacetil)-N-[2(4-hidroxifenil)etil]argininamide,
\bullet
\vtcortauna N^{2}-(difenilacetil)-[(4'-hidroxi-[1,1-bifenil]-4-il)metil]argininamida,
\bullet
\vtcortauna N-[[4-[(1,2-dihidro-3,5(4H)-dioxo-1,2-difenil-3H-1,2,4-triazol-4-il)metil]fenil]-metil-N^{2}-(difenilacetil)argininamide,
\bullet
\vtcortauna N^{2}-(difenilacetil)-N-[(4-metoxifenil)metil]argininamide,
\bullet
\vtcortauna N^{2}-(difenilacetil)-N-[2(4-metoxifenil)etil]argininamide,
\bullet
\vtcortauna N^{2}-(difenilacetil)-N-[2(3-metoxifenil)etil]argininamide,
\bullet
\vtcortauna N^{2}-(difenilacetil)-N-[(3-metoxifenil)metil]argininamide,
\bullet
\vtcortauna (R,S)-3-[4-(aminoiminometil)fenil]-N^{2}-(difenilacetil)-N-[(4-hidroxifenil)metil]alaninamida,
\bullet
\vtcortauna (R,S)-3-[3-(aminoiminometil)fenil]-N^{2}-(difenilacetil)-N-[(4-metoxifenil)metil]alaninamida,
\bullet
\vtcortauna (R,S)-3-[3-(aminoiminometil)fenil]-N^{2}-(difenilacetil)-N-[(4-hidroxifenil)metil]alaninamida,
\bullet
\vtcortauna (R)-N^{2}-[bis-(4-bromofenil)acetil]-N-[(4-hidroxifenil)metil]argininamida,
\bullet
\vtcortauna (R)-N^{2}-(difenilaceti)l-N-[(4-etoxifenil)metil]argininamida,
\bullet
\vtcortauna (R)-N^{2}-(difenilacetil)-N-[(4-hidroxifenil)metil]-N-metil]argininamida,
\bullet
\vtcortauna (R,S)-N-[(4-amino-3,5-dibromofenil)metil]-3-[3-(aminoiminometil)fenil]-N^{2}-(difenilacetil)alaninamida,
\newpage
\bullet
\vtcortauna (R)-N-[(4-hidroxifenil)metil]-N^{2}-(2-naftoil)argininamida,
\bullet
\vtcortauna (R)-N-[(4-hidroxifenil)metil]-N^{2}-(2-naftoil)argininamida,
\bullet
\vtcortauna (R)-N^{2}-(2,2-difenil-2-hidroxiacetil)-N-[(4-hidroxifenil)metil]argininamida,
\bullet
\vtcortauna (R,S)-N^{2}-(difenilacetil)-N^{5}-(1H-imidazol-2-il)-N-[(metoxifenil)metil]ornitinamida,
\bullet
\vtcortauna (R,S)-3-[3-(aminoiminometil)fenil]-N^{2}-[[(difenilmetil)amino]carbonil]-N-[(4-hidroxifenil)metil]alaninamida,
\bullet
\vtcortauna (R,S)-N^{2}-(difenilacetil)-N^{5}-(1H-imidazol-2-il)-N-(fenilmetil)ornitinamina,
\bullet
\vtcortauna (R,S)-N-[(4-amino-3,5-diclorofenil)metil]-N^{2}-(difenilacetil)-N5-(1H-imidazol-2-il)ornitinamida,
\bullet
\vtcortauna (R,S)-N-[(4-hidroxifenil)metil]-N^{5}-(1H-imidazol-2-il)-N^{2}-(2-naftoil)-ornitinamida,
\bullet
\vtcortauna (R,S)-N^{2}-[[(difenilmetil)amino]carbonil]-N-[(4-hidroxifenil)metil]-N^{5}-(1H-imidazol-2-il)ornitinamida,
\bullet
\vtcortauna (R,S)-N-(4-hidroxifenil)metil]-N^{5}-(1H-imidazol-2-il)-N^{2}-[(2-naftil)acetil]-ornitinamida,
\bullet
\vtcortauna (R,S)-N-(4-hidroxifenil)metil]-N^{5}-(1H-imidazol-2-il)-N^{2}-[[(2-naftil)amino]-carbonil]ornitinamida,
\bullet
\vtcortauna (R,S)-N-(4-hidroxifenil)metil]-N^{5}-(1H-imidazol-2-il)-N^{2}-[(1,2,3,4-tetrahidroquinolina-3-il)carbonil]ornitinamida,
\bullet
\vtcortauna (R,S)-N-(4-hidroxifenil)metil]-N^{5}-(1H-imidazol-2-il)-N^{2}-[(1,2,3,4-tetrahidroquinolina-2-il)carbonil]ornitinamida,
\bullet
\vtcortauna (R)-N-[(4-aminosulfonilaminofenil)metil]-N^{2}-(difenilacetil)argininamida,
\bullet
\vtcortauna (R)-N-[(4-aminofenil)metil]-N^{2}-(difenilacetil)argininamida,
\bullet
\vtcortauna (R)-N-[(6-quinolinil)metil]-N^{2}-(difenilacetil)argininamida,
\bullet
\vtcortauna (R)-N-[(3,4-diclorofenil)acetil]-N-[(4-hidroxifenil)metil]argininamida,
\bullet
\vtcortauna (R)-N^{2}-(difenilacetil)-N-[[4-(2-hidroxietil)fenil]metil]argininamida,
\bullet
\vtcortauna (R,S)-N^{5}-(3-amino-1,2,4-oxadiazol-5-il)-N^{2}-(difenilacetil)-N-[(4-hidroxifenil) metil]ornitinamida,
\bullet
\vtcortauna (R)-N^{2}[(9-fluorenil)carbonil]-N-[(4-hidroxifenil)metil]argininamida,
\bullet
\vtcortauna (R,S)-6-(aminoiminometil)-N^{2}-(difenilacetil)-N-[(4-hidroxifenil)metil]-norleucinamida
\bullet
\vtcortauna (R,S)-3-[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)fenil-N^{2}-(difenilacetil)-N-[(4-hidroxifenil)metil]alaninamida,
\bullet
\vtcortauna (R,S)-3-[3-(aminoiminometil)fenil]-N^{2}-(difenilacetil)-N-[(4-etoxicarboniloxifenil)metil]alaninamida
\bullet
\vtcortauna (R,S)-N-[2-(1,2-dihidro-1,2-difenil-3,5(4H)-dioxo-1,2,4-triazol-4-il)etil]-N^{2}-(difenilacetil)argininamide,
\bullet
\vtcortauna (R,S)-N^{2}-(difenilacetil)-N-[(4-hidroxifenil)metil]-2-metilargininamida,
\bullet
\vtcortauna (R,S)-N^{2}-(difenilacetil)-N-[[4-(3-hidroxipropil)fenil]metil]argininamida,
\bullet
\vtcortauna (R)-N-[[4-[(4,5-dihidro-5,5-dimetil-2,4(3H)-dioxo-1H-imidazol-3-il)metil]fenil]metil]-N^{2}-(difenilacetil)argininamide,
son ventajosos, siendo preferido el BIBP 3226.
\newpage
VIII - Los compuestos de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
9 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual R'' se define por la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
10 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
en la cual R''_{1} representa un grupo fenilo no sustituido o sustituido con uno o dos átomos de halógeno, un grupo alquilo(C_{1}-C_{3}) o un ciclo piridinilo no sustituido o sustituido con uno o dos átomos de halógeno, un grupo alquilo (C_{1}-C_{3}) o un grupo alcoxi(C_{1}-C_{3}),
-
\vtcortauna R''_{2} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C_{1}-C_{3}), un grupo fenilo eventualmente sustituido con uno o dos átomos de halógeno o con un grupo alquilo(C_{1}-C_{3}) o con un grupo alcoxi(C_{1}-C_{3}), un grupo bencilo o heteroarilo no sustituido o sustituido con uno o dos átomos de halógeno o un grupo alquilo(C_{1}-C_{3}) o alcoxi(C_{1}-C_{3}),
-
\vtcortauna n representa 1, 2, 3 ó 4;
\quad
en la cual R'' se define por la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
11 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
en la cual R''_{3} representa un ciclo piridinilo no sustituido o sustituido con uno o dos átomos de halógeno, con un grupo alquilo(C_{1}-C_{3}) o alcoxi(C_{1}-C_{3}), R''_{4} representa un átomo de hidrógeno o un grupo fenilo eventualmente sustituido con uno o dos átomos de halógeno o con un grupo alquilo(C_{1}-C_{3}) o con un grupo alcoxi(C_{1}-C_{3}), R''_{5} representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo o hidroxi y Z'' representa un enlace simple, un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, y p'' representa 1, 2 o 3, m'' representa 1,2 o 3 y R''_{0} representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, así como sus sales farmacéuticamente aceptables, cuyo efecto NPY-antagonista se describe en el documento EP 448 765.
Entre estos compuestos, aquellos de fórmula (VII) en la cual m'' es 3, R''_{0} es hidrógeno y R'' es 2-(3-piridilmetiltio)etilo, 3,3-difenilpropilo, 2-(2-piridilamino)etilo, 2-(5-bromo-3-metil-2-piridilamino)etilo, 2-(difenilmetoxi)etilo, 3-(3,5-difluorofenil)-3-(2-piridil)propilo, 2-[N-(5-bromo-3-metil-2-piridil)-N-bencilamino]etilo o 2-(5-bromo-3-metil-2-piridil)etilo y sus sales son particularmente ventajosos, siendo preferido el triclorohidrato de 1-[3-(3,5-difluorofenil)-3-(2-piridil)]propil-3-[4-(1H)imidazolil]-guanidina (He 90481).
\newpage
IX - Las dihidropiridinas de fórmula:
12
en la que
-
\vtcortauna R_{1}^{x} es un alquilo inferior;
-
\vtcortauna R_{2}^{x} y R_{3}^{x} se eligen independientemente entre un ciano y un alquilo inferior;
-
\vtcortauna R_{4}^{x} se elige entre -CO_{2}R_{1}^{x}, ciano y
13
-
\vtcortauna R_{5}^{x} se elige entre un hidrógeno, un halógeno, un hidroxilo, un alquilo inferior, un alqueniloxi inferior y un alcoxi inferior;
-
\vtcortauna B^{X} es -NH- o un enlace covalente;
-
\vtcortauna nx representa un número entero de 2 a 5, y
-
\vtcortauna Z^{X} se elige entre el grupo constituido por:
14
y
15
representando las líneas llenas o de trazos un enlace sencillo o doble, así como sus sales de adición o solvatos descritos en el documento US 5,554,621.
B. Otros NPY-antagonistas ventajosos en las composiciones cosméticas de la presente invención son los péptidos elegidos entre los de los grupos IX a XII siguientes.
\vskip1.000000\baselineskip
X - Los compuestos de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
100 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
-
\vtcortauna Xxx_{2} y Xxx_{3} son Ser o Ala, Xxx_{4} y Xxx_{5} son Leu, lle, Met, Nle (Norleucina) o Val
-
\vtcortauna Tc es OH, O-alquilo(C_{1}-C_{4}), NH_{2} o NH-alquilo(C_{1}-C_{4}),
-
\vtcortauna s es un número entero de 1 a 11, y sus sales, descritas en el documento EP 355794.
Entre estos compuestos, son ventajosos aquellos de fórmula (IX), en la cual s es 7, Xxx_{2} es Ala, Xxx_{3} es Ser, Xxx_{4} y Xxx_{5} son los dos lle y Tc es NH_{2}, y sus sales.
\vskip1.000000\baselineskip
XI - Los compuestos de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
1000 
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual k_{1}, k_{2}, k_{3}, k_{4}, k_{5}, k_{6} y k_{7} representan cero o 1, siendo su suma menor a 1, A es Phe o Tyr; B es Pro, Ser, Ala, Gly, Abu, Cys, Pro-Ser, Cys-Ser, Ala-Ser, Gly-Ser, Abu-Ser o Pro-Ala, siendo Abu el ácido 2-aminobutírico; BP, BP' y BP'' son aminoácidos con una cadena lateral de carácter básico; D es Pro o Cys; E es NH-(CH_{2})_{t}-CO, siendo t 0-10; F es Cys, Abu Gly o Ala; G es lle-Asn, Leu-Asn, Val-Asn o Asn; DP es el resto de un dipéptido formado por aminoácidos lipófilos; K es Phe o Tyr; Z_{b} es hidrógeno, un grupo amino-protector o un grupo bencilo, acilo(C_{2}-C_{10}) o alquilo(C_{1}-C_{5}), y en el cual dos radicales Cys pueden estar unidos por un puente disulfuro, así como sus sales, descritas en el documento DE 3 939 801.
Entre estos compuestos, son ventajosos aquellos de fórmula (X) en la cual BP es Lys o Arg; E es NH-(CH_{2})t-CO, con t = 1-7; F es Cys o Abu; G es lle-Asn o Asn; DP es Leu-lle, BP' y BP'', idénticos, son Arg; Zb es hidrógeno, acetilo o un grupo
\vskip1.000000\baselineskip
16 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde t' es 0, 1 o 2, y sus sales,
siendo particularmente preferido el compuesto de fórmula
101
en donde Aoc represente el ácido 8-aminooctanoico.
\vskip1.000000\baselineskip
XII - Los compuestos cíclicos o lineales, de fórmula
(XI)(Xxx_{a}-Xxx_{b}-Xxx_{c}-Xxx_{d}-Xxx_{e}-Xxx_{f}-Xxx_{g}-Xxx_{h}-Xxx_{i}-Xxx_{j})_{n}
en la cual Xxx_{a}, Xxx_{b}, Xxx_{c} y Xxx_{j} pueden no existir, o bien Xxx_{a} es P_{1} o Cys; Xxx_{b} es Cys, P_{1} es uno o dos aminoácidos; Xxxc es P_{1}, Cys, Ser, Thr, Ala o Gly; Xxx_{d} es R_{1}, Cys, Ser, Thr, Ala o Gly; Xxx_{e} es Leu, Ile, Val o Nle; Xxx_{g} es Arg, Lys o His; Hxx_{g} es Arg, Lys, His, Val, Leu, Ile o Nle; Xxx_{h} es Tyr, Phe, Trp, His, Lys o Arg; Xxx_{i} representa un grupo NH_{2} o un grupo éster, o bien uno o dos aminoácidos; Xxx_{j} es Cys o P_{2}; P_{1} es hidrógeno o un grupo P-CO, en donde P es hidrógeno, un radical glicosilo, nucleosilo o lipolilo o un grupo alquilo(C_{1}-C_{20}), que contiene eventualmente dobles enlaces y sustituyentes seleccionados entre los halógenos y el grupo NO_{2}, NH_{2}, OH, sulfo, fosfo, carboxi y alquilo; P_{2} es un grupo NP_{12}P_{13} u OP_{14} en el cual P_{12} y P_{13} representan hidrógeno o un grupo alquilo, cicloalquilo, N-glicosilo, N-lipolilo, aralquilo o arilo, eventualmente sustituido con un halógeno o con un grupo NO_{2}, NH_{2}, OH, sulfo, fosfo, carboxi o alquilo; y P_{14} representa hidrógeno o un grupo alquilo, cicloalquilo, aralquilo, -O-glicosilo, -O-lipolilo, aralquilo o arilo, eventualmente sustituido con un halógeno o con un grupo NO_{2}, NH_{2}, OH, sulfo, fosfo, carboxi o alquilo, con la limitación de que
-
cuando Xxx_{b} no exista o represente Cys o P_{1}, entonces Xxx_{a} no existe,
-
cuando Xxx_{d} es Cys o P_{1}, entonces Xxx_{c} no existe,
-
cuando Xxx_{i} es NH_{2} o un éster, entonces Xxx_{j} no existe.
Estos compuestos se describen en el documento WO 93/12139.
Entre éstos, el péptido de fórmula:
(XI')Ser-Ala-Leu-Arg-His-Tyr-NH_{2}
conocido por el número de código BRC 672, es particularmente ventajoso.
\vskip1.000000\baselineskip
XIII - Los compuestos de fórmula:
17
en la cual z es 0,1 o 2, Xxx_{6} es Met o Leu; Xxx_{7} es Glu, (R)-Glu, Pro o (R)-Pro; Xxx_{8} es Arg, (R)-Arg o (R,S)-Arg; L_{1} es O o NP', siendo P' H o alquilo; y P_{3} es
-
\vtcortauna un grupo fenilo o naftilo no sustituido o sustituido con uno o dos F, Cl, Br, alquilo, fenilo, OH, (fenil)alcoxi, alquilcarbonilo, NH_{2} (eventualmente sustituido con uno o dos alquilos), alquilsufonilo, alquil- o un alcoxi-carbonilamino, COOH, alcoxicarbonilo, NH_{2}CO (eventualmente sustituido con uno o dos alquilos), alquilcarboniloxi, alquilsulfoniloxi, CH_{2}OH, 1- o 2-hidroxietilo, (alquil)aminosulfonilo, cianamino, aminocarbonilamino (eventualmente sustituido con uno o dos alquilos) o NH_{2}C(=N.CN)NH;
-
\vtcortauna un heterociclo aromático con 5 miembros que contiene oxígeno, azufre o nitrógeno, un grupo imino o un grupo imino que contiene oxígeno, azufre o nitrógeno;
-
\vtcortauna un heterociclo aromático con 6 miembros con uno o dos átomos de nitrógeno; pudiendo estar dichos heterociclos sustituidos en el C con alquilo(C_{1}-C_{6}) o con fenilalquilo y eventualmente condensados con el benceno y eventualmente sustituidos igualmente bien sea con un F, Cl, Br, alquilo(C_{1}-C_{6}), alcoxi, OH, fenilo, NO_{2}, NH_{2} (eventualmente sustituido con uno o dos alquilos o con un alcanoílo), CN, COOH, alcoxicarbonilo, NH_{2}CO ( eventualmente sustituido con uno o dos alquilos), CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3}, alcanoílo o NH_{2}SO_{2} ( eventualmente sustituido con uno o dos alquilos), o bien con dos F, Cl, Br, metilo, metoxi u OH;
-
\vtcortauna un grupo fenilo sustituido con un agrupamiento [1,5-dihidro-2,4-(3H)-dioxoimidazol-3-il]alquilo o con un agrupamiento [dihidro-3,5-(4H)-dioxo-3H-1,2,4-triazol-4-il]alquilo, en donde los grupos imidazol y triazol pueden estar sustituidos con uno o dos fenilos; conteniendo los grupos alquilo y alcoxi 1 a 3 átomos de carbono, y sus sales.
Estos compuestos se exponen en el documento DE 4 311 756.
XIV - Los NPY-antagonistas preparables según los documentos WO 94/00486, JP 06-116284, JP 07-267988, DE 3 811 193, US 5,328,899 y WO 95/00161, tales como el compuesto (XIII)
\vskip1.000000\baselineskip
18 
\vskip1.000000\baselineskip
descrito en el documento JP 06-116 284 y el compuesto (XIV)
\vskip1.000000\baselineskip
19 
\vskip1.000000\baselineskip
descrito en el documento WO 94/00486.
C. Los productos NPY-antagonistas, especialmente los extractos con actividad NPY-antagonista, susceptibles de ser obtenidos por extracción de células o de tejidos de origen animal o vegetal o por fermentación de microorganismos, especialmente de bacterias y hongos, por ejemplo de levaduras, son los componentes NPY-antagonistas ventajosos de las composiciones cosméticas de la presente invención.
Productos de esta clase particularmente ventajosos e incluso preferidos son los productos de los grupos XV, XVI y XVII expuestos a continuación.
XV - Los extractos con actividad NPY-antagonista obtenidos por extracción de una esponja, Orina sp. Gray (o Gellius sp.), especialmente los compuestos del indol descritos en J. Nat. Products, 1994, 57, 1294-1299 et ibid. 1995, 58, 8, 1254-1260, o sus mezclas, más particularmente la geliusina A, la geliusina B, la 2-[5-hidroxi-3-(2-aminoetil)]indol-2-il-6-bromo-3-indoletanamina, la 2-[6-bromo-3-(2-aminoetil)]indol-2-il-6-bromo-3-indoletanamina, sus sales y sus mezclas.
XVI - Los extractos de fermentaciones de cepas de Aspergillus, por ejemplo de Aspergillus niger con actividad NPY-antagonista, especialmente el compuesto conocido bajo el código BMS-192548, preparable por extracción del medio de cultivo de Aspergillus niger WB 2346, tal como se describe en J. Antibiotics, 1995, 48, 10, 1055-1059, que tiene la fórmula (XV)
20
XVII - Los productos, especialmente los extractos obtenidos por fermentación de cepas de Actinomycetaceae, que tienen una actividad NPY-antagonista. Más particularmente, los extractos procedentes de una nueva cepa de actinomicetos que presentan una actividad particularmente interesante como antagonistas de los receptores de NPY son compuestos NPY-antagonistas particularmente preferidos.
A partir de los mostos de fermentación de esta cepa, por filtración del sobrenadante, eventualmente seguida por etapas de concentración, de purificación y/o de liofilización, se obtienen fracciones con actividad antagonista de los receptores de NPY, que están desprovistos de genotoxicidad y que tienen una estabilidad suficiente que permite formularlos en las composiciones cosméticas de la presente invención.
El sobrenadante del mosto de fermentación se puede utilizar también tal cual.
Estos nuevos extractos constituyen un aspecto ulterior y particularmente ventajosos de la presente invención.
Según este aspecto particular de la presente invención, el organismo productor de los extractos con actividad antagonista de los receptores de NPY, es una cepa de actinomicetos que ha sido aislada a partir de una muestra de tierra de pradera tomada en Haute Garonne (Francia), a la cual se ha atribuido el número interno SEBR 2794. Una muestra de este microorganismo fue depositado el 13 julio 1993 en la C.N.C.M. del Institut Pasteur donde se ha registrado bajo la referencia I 1332.
Las características bioquímicas de este microorganismo fueron determinadas sobre galerías API 50 CH (específicas de los azúcares), API 50 AO (específicas de los ácidos orgánicos) y API 50 AA (específicas de los aminoácidos) (comercializados por BioMérieux para API 50CH y por el laboratorio de investigación API, para las demás). Así se determinó que este microorganismo pertenece a la familia de las Streptomycetaceae, género Streptomyces.
Se trata de un microorganismo polimorfo, filamentoso. Se desarrolla bien a 28ºC en un medio de cultivo ISP_{2} (agar levadura extracto de malta), siendo el color de su micelio vegetativo de color gris-rosáceo.
Este organismo, que presenta caracteres que no se han podido identificar con una especie ya descrita, debe considerarse como una especie nueva y se ha designado Streptomyces sp SEBR 2794.
La cepa Streptomyces sp SEBR 2794, depositada en la C.N.C.M. del Institut Pasteur con el número I 1332, y sus mutantes productores constituyen igualmente un objeto de la presente invención.
El aislamiento de esta nueva cepa se efectuó siguiendo el método habitual que consiste en suspender una pequeña cantidad de tierra en agua destilada, en diluir la suspensión a diferentes concentraciones y en disponer un pequeño volumen de cada dilución sobre la superficie de una placa de Petri que contiene un medio nutritivo en forma de gel. Después de una incubación de algunos días a 28ºC, que permite que los organismos se desarrollen, se toman separadamente las distintas colonias y se replican sobre geles nutritivos con objeto de obtener cultivos más abundantes. Después de varios cultivos sobre un medio nutritivo en forma de gel y de varios traspases sucesivas que permiten obtener un cultivo abundante y puro de la cepa que interesa, se fabrica un lote 0 de conservación de la cepa madre y, después, lotes de siembra primaria y secundaria.
Para ello, se prepara una suspensión de esporas a partir de un cultivo sobre un medio nutritivo en forma de gel en placa de Petri y de un medio de recogida; este medio contiene un crioprotector que permite asegurar una buena viabilidad de las esporas durante la conservación por congelación.
La suspensión de esporas obtenida se reparte en criotubos que se conservarán a -80ºC, estos tubos constituyen el lote 0.
Siguiendo el mismo protocolo, pero a partir de un tubo del lote 0, se prepara un lote de siembra primaria.
Después, siempre según el mismo protocolo, se prepara un lote de siembra secundaria a partir de un criotubo del lote de siembra primaria.
La fabricación de los lotes de siembra 0,1 y 2 asegura una posibilidad de acceso duradero de la cepa y, por consiguiente, de la actividad requerida.
El procedimiento de preparación de los extractos con actividad antagonista de los receptores de NPY consiste esencialmente en cultivar la nueva cepa SEBR 2794, o sus mutantes productores, en un medio y en condiciones de cultivo apropiado y en extraer a continuación del mosto de fermentación la fracción activa producida en el transcurso del cultivo; fracción activa que se encuentra en el sobrenadante.
El cultivo de Streptomyces sp SEBR 2794 se puede efectuar por cualquier método de cultivo aerobio. Para este fin, se utilizan los diferentes tipos de aparatos que son de uso corriente en la industria de las fermentaciones. Particularmente, se puede adoptar la marcha siguiente para la conducción de las operaciones.
A partir de un tubo del lote de semillas secundario se siembran en placas de Petri que, después de cinco días de incubación, proporcionan una suspensión de esporas.
Esta suspensión de esporas se utiliza para la inseminación de matraces Erlenmeyer en agitación, los cuales contienen un medio apropiado. También se puede inseminar directamente en el matraz en agitación con un tubo del lote de siembra. El cultivo en matraces agitados puede durar de dos a siete días, pero se prefiere una duración de tres a cinco días.
La producción de actividad se observa en el sobrenadante desde la primera etapa de cultivo en matraz, pero puede ser ventajoso realizar dos etapas de cultivo sucesivas: una primera etapa para propagar la biomasa, una segunda para la producción. En este último caso, para la primera etapa es suficiente una duración de uno o dos días.
La actividad antagonista contenida en los sobrenadantes de cultivo en matraces se expresa en DI_{50} (dilución inhibidora del 50%, a saber la dilución que inhibe en 50% la unión del ligando a sus receptores); la DI_{50} está comprendida generalmente entre 1/200 y 1/1000.
La actividad antagonista de los receptores de NPY se obtiene en el sobrenadante de los cultivos en matraces, pero, para obtener una actividad más importante, parece ventajoso efectuar un cultivo en un fermentador y extraer de éste a continuación el sobrenadante. El fermentador se siembra con un cultivo en matraz agitado, de uno o dos días. En el fermentador, según el medio de cultivo utilizado, se puede observar la actividad antagonista en el sobrenadante desde el primer día, pero es ventajoso prolongar el cultivo más allá de tres días para obtener una producción óptima. Realizar el cultivo de SEBR 2794 en fermentador permite controlar mejor las condiciones de cultivo, que se describen a continuación, como, por ejemplo el pH o la aireación.
La actividad antagonista obtenida en los sobrenadantes del fermentador, antes de la concentración, pueden variar según las condiciones de cultivo aplicadas entre un DI_{50} de 1/500 y un DI_{50} de 1/10000.
El medio de cultivo utilizado en el procedimiento debe contener al menos una fuente de carbono asimilable, una fuente de nitrógeno asimilable y elementos minerales. Como fuentes de carbono asimilable se pueden utilizar hidratos de carbono tales como glucosa, manosa, maltosa, dextrinas, glicerol, aminoácidos y proteínas. Como fuente de carbono asimilable se pueden utilizar también los ácidos acético, subérico, cítrico, propiónico, succínico y 2-cetoglutárico o ciertos aceite animales o vegetales.
Las mejores fuentes de nitrógeno asimilable se encuentran entre las proteínas, las peptonas y los aminoácidos. Esta fuentes comprenden, por ejemplo, la caseína, la lactoalbúmina, el glúten y sus hidrolizados, la harina de pescado, los extractos de levadura o las peptonas.
La producción de biomasa se puede aumentar por la adición, durante el cultivo, de uno y/o de otro de los principales sustratos. Entre los elementos minerales añadidos al medio de cultivo para asegurar el crecimiento del microorganismo y optimizar la asimilación de las fuentes de carbono y nitrógeno por las células del microorganismo, hay sales de potasio, sodio, hierro, magnesio, calcio, manganeso, así como compuestos de fósforo tales como fosfatos y oligoelementos.
Para cultivar la cepa SEBR 2794 en un medio que contiene estos compuestos, es ventajoso el procedimiento de cultivo bajo aireación y agitación, en el cual se utiliza un medio líquido, aun cuando el cultivo en un medio gelificado puede ser utilizado igualmente.
La temperatura, la duración de la incubación, la aireación y el pH del medio deben ser tales que den lugar a un crecimiento máximo del microorganismo utilizado y un rendimiento máximo en extractos con actividad antagonista de los receptores de NPY; habitualmente es ventajoso el cultivo agitado durante aproximadamente 2 a 7 días.
Preferentemente, el pH del medio de cultivo se mantiene en un valor casi neutro o muy débilmente básico, y la temperatura óptima de incubación se sitúa entre aproximadamente 23ºC y 35ºC, siendo 25ºC a 33ºC el intervalo preferido.
Las condiciones de cultivo tales como la composición y el pH del medio, la temperatura de incubación, la velocidad de agitación, así como la aireación de la fermentación pueden variar en amplios límites y, evidentemente, se deberían elegir de modo a obtener los mejores resultados posibles.
Para obtener los extractos antagonistas de los receptores de NPY producidos en el transcurso del cultivo, se separa el sobrenadante del micelio después de haber congelado o no el mosto de fermentación. Para esta separación se puede utilizar la centrifugación, la filtración por filtro prensa, la filtración clarificante, es decir una filtración en presencia de un adyuvante de filtración o cualquier otra técnica habitualmente utilizada para extraer un producto extracelular de un mosto de fermentación.
El extracto activo de uso cosmético se prepara a partir del sobrenadante del cultivo obtenido.
El sobrenadante se puede concentrar por una técnica con membranas o por cualquier otro método de concentración con el fin de facilitar el acondicionamiento o la utilización de la solución activa.
Así, se pueden obtener actividades con DI_{50} que varíen de 1/250 a 1/50000.
El sobrenadante, que haya sido concentrado o no, se puede diluir en diferentes disolventes compatibles con una utilización en cosmética.
El extracto así obtenido según este aspecto particular de la presente invención se filtra por 0,2 \mum con el fin de eliminar cualquier traza de biomasa residual y asegurar la pureza biológica: se acondiciona a continuación asépticamente en frascos estériles y se obtiene la solución activa utilizable en cosmética.
Los fluidos que contienen los extractos NPY-antagonistas de la presente invención en un glicol, preferentemente en propilenglicol, constituyen otro aspecto muy ventajoso de la presenta invención. Si se desea obtener un polvo en lugar de una solución activa, simplemente se puede liofilizar el filtrado.
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Una dosificación de la actividad antagonista a los receptores de NPY realizada sobre una parte alícuota permite evaluar la actividad de la solución activa y verificar la reproducibilidad del procedimiento.
A nivel del sobrenadante o del liofilizado, se puede purificar el extracto de la invención de manera más o menos potente según las técnicas convencionales de purificación de "biomoléculas", polímeros, sustancias protéicas u otras, tales como, por ejemplo, la cromatografía de permeación de gel, la ultrafiltración, la cromatografía por adsorción, la cromatografía en contracorriente o también la electrofocalización.
Los extractos procedentes de esta nueva cepa tienen una actividad antagonista de los receptores de NPY muy interesante. Su potente afinidad por estos receptores, tanto para los subtipos Y1 como Y2, se ha demostrado a nivel del adipocito de perro, presentando este último modelo una gran homología con el adipocito humano. Más particularmente, las membrana de adipositos fueron obtenidas a partir de tejido omental adiposo tomado del perro utilizando esencialmente la técnica descrita por Taouis et al., J. Pharmacol. Exp. Ther (1987), 242, 1041-1049. Los estudios de unión fueron realizados según las técnicas convencionales conocidas. En particular, se incuban las membranas de adipocitos (200 \mug/ml) durante 60 minutos a 30ºC en un medio de unión tamponado (solución de Krebs-Ringer Hepes 20 mM, pH=7,4, 1% de suero de albúmina bovina, 0,25 mg/ml de bacitracina) con 0,08 nM de [^{125}I]-NPY marcado con el reactivo de Bolton-Hunter (Amersham IM 170,2000 Ci/mmol) en presencia o en ausencia de 0,3 \muM de NPY porcino. Se detiene la incubación por filtración utilizando filtros Whatan GF/C y se evalúa la radioactividad retenida por el filtro con el contador gamma.
La unión no específica, medida en presencia de 0,3 \muM de NPY no marcado, representa 25% de la fijación total. La preparación de membranas de adipocitos de perro es portadora de receptores Y_{1} y Y_{2}, que se pueden discriminar en base a la afinidad del fragmento NPY (13-36) selectivo de los receptores de Y_{2}.
Los extractos según la presente invención demostraron una buena afinidad por los receptores de NPY de este tejido, desplazando de modo dependiente de la dosis el [^{125}I]-NPY fijado a las membranas de adipocitos con CI_{50} (es decir, concentraciones inhibidoras del 50% de la unión específica del [^{125}I]-NPY) que dependen del grado de purificación de los extractos, y que, en el caso de extractos brutos directamente obtenidos de los sobrenadantes de fermentación por liofilización, son del orden de al menos 10^{-2} mg/ml.
El carácter antagonista de NPY de los extractos, según este aspecto particular de la presente invención, se han puesto de manifiesto por los estudios en órganos aislados y, más particularmente, en el modelo del "vaso deferente" de rata. Los extractos mostraron propiedades antagonistas de los efectos de NPY en modelos de Y2 del vaso deferente de rata, y fueron estudiados según el protocolo descrito en Regulatory Peptides 1986, 13, 307-318.
Esta actividad se confirmó en adipocitos humanos aislados del tejido adiposo subcutáneo, dosificando la liberación de los ácidos grasos al medio de cultivo y comparando con el testigo (incubación sin producto).
Las soluciones al 50% (p/p) de estos extractos en propilenglicol son particularmente preferidos.
La preparación aséptica de estas soluciones permite evitar la adición de conservantes.
En la preparación de las composiciones según la presente invención, los extractos con actividad antagonista de los receptores de NPY se mezclan con disolventes acuosos o no, y con disolventes convencionales compatibles con una utilización tópica, así como con los componentes activos de la propia composición. Solventes y/o diluyentes apropiados se eligirán según su capacidad de servir como vehículo al componente activo del extracto de la invención en la capa adiposa subcutánea.
Estas composiciones contienen generalmente excipientes o aditivos elegidos entre los ingredientes habitualmente utilizados en las composiciones destinadas a una aplicación local, según sea necesario, de las formulaciones particulares en cuestión.
Éstas pueden contener, por ejemplo, agentes espesantes, suavizantes, humectantes, estabilizantes, conservantes, agentes antiespuma, tensioactivos, antioxidantes, colorantes y/o pigmentos y perfumes.
Pueden contener igualmente otros componentes activos que tengan bien sea un efecto del mismo tipo, por ejemplo productos que contribuyan a la regulación de la lipólisis/lipogénesis o productos útiles en este tipo de composición tales como estimulantes de la síntesis de colágeno, inhibidores de la colagenasa o de la elastasa, vasoprotectores.
Las composiciones cosméticas según la presente invención contienen, además del NPY-antagonista, un \alpha2-antagonista, el cual también es un producto obtenido por la fermentación de un microorganismo, especialmente de una bacteria.
El \alpha2-antagonista ventajoso a utilizar como componente adicional, al lado del NPY-antagonista es el de la clase D siguiente.
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D. Los productos \alpha2-antagonistas obtenidos por fermentación de microorganismos, especialmente de bacterias, son los productos del grupo XVIII.
XVIII - Los productos, especialmente los extractos procedentes de la fermentación de cepas de Bacillus licheniformis con actividad antagonista del receptor de \alpha2, especialmente de la cepa SEBR 2464.
Estos productos, especialmente los extractos que pertenecen a este grupo, representan otro aspecto particular de la presente invención.
El organismo protector según este aspecto particular de la presenta invención es una cepa de Bacillus licheniformis que fue aislada y a la cual se atribuye el código SEBR 2464. Una muestra de este microorganismo fue depositada el 22 octubre1996 en la C.N.C.M. del Institut Pasteur, en donde se ha registrado bajo la referencia 1-1778.
Las características de este microorganismo fueron determinadas en galerías A.P.I. API 20B, API 50 CHB, 50 CH, 50 AA, 50AO y 20E.
Se trata de una bacteria en forma de bastoncitos móviles de formas regulares, de 2 a 10 \mum de longitud y de 0,5 a 1 \mum de anchura, aislados o en cadenas cortas.
Como la mayoría de los Bacillus, esta bacteria es gram+, anaerobia facultativa, catálisis positivae, oxidasa negativa y que presenta la característica de formar esporas en ciertas condiciones.
Se desarrolla bien a pH 5 a 7, a temperaturas comprendidas entre 15 y 55ºC y con salinidades (NaCl) hasta 7%.
Esta cepa fue aislada como contaminante en el transcurso de experimentos utilizando colonias de arena, según las técnicas microbiológicas clásicas conocidas por el experto en la materia.
Por lo tanto, esta cepa particular constituye, así como sus mutantes productores, un objeto ulterior de la presente invención.
Después de varios cultivos sobre un medio nutritivo en forma de gel y de varios trasplantes sucesivos que permiten obtener un cultivo abundante y puro de la cepa que interesa, se fabrica un lote 0 de conservación de la cepa madre y, después, lotes de siembra primaria y secundaria.
Para ello, se prepara una suspensión de esporas a partir de un cultivo sobre un medio nutritivo en forma de gel en placa de Petri y de un medio de enraizamiento; este medio contiene un crioprotector que permite asegurar una buena viabilidad de las esporas durante la conservación por congelación.
La suspensión de esporas obtenida se reparte en criotubos que se conservarán a -80ºC, estos tubos constituyen el lote 0.
Siguiendo el mismo protocolo, pero a partir de un tubo del lote 0, se prepara un lote de siembra primaria.
Después, siempre según el mismo protocolo, se prepara un lote de siembra secundaria a partir de un criotubo del lote de siembra primaria.
La fabricación de los lotes de siembra 0, 1 y 2 asegura una posibilidad de acceso duradero de la cepa y, por consiguiente, de la actividad requerida.
El procedimiento de preparación de los extractos con actividad antagonista del receptor \alpha_{2} consiste esencialmente en cultivar la nueva cepa SEBR 2464, o sus mutantes productores, en un medio y en condiciones de cultivo apropiados y en extraer a continuación la fracción activa del sobrenadante del cultivo.
Este sobrenadante se puede concentrar hasta la obtención de un extracto seco.
El cultivo de Bacillus licheniformis SEBR 2464 se puede efectuar por cualquier método de cultivo aerobio y en diferentes tipos de aparatos habitualmente utilizados en la industria de las fermentaciones. Particularmente, se puede adoptar la marcha siguiente para la conducción de las operaciones.
A partir de un tubo del lote de siembra secundario, se inseminan placas de Petri, las cuales después de dos días de incubación permiten inocular matraces Erlenmeyer en agitación, que contienen un medio apropiado.
También se puede inseminar directamente el matraz en agitación con un tubo del lote de siembra. En este caso, para un mismo medio, la duración de cultivo será mayor. La actividad antagonista se obtiene en los cultivos en matraces con una demora de 10 horas a 48 horas según las condiciones de cultivo utilizadas.
La actividad antagonista al receptor \alpha_{2} se extrae de los sobrenadantes del cultivo. La actividad de los extractos se expresa en DI_{50} (dilución inhibidora del 50%); Un litro de cultivo permite obtener 10 ml de extracto que tenga una DI_{50} comprendida entre 1/2500 y 1/10 000.
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La actividad antagonista del receptor \alpha_{2} se puede obtener por extracción del sobrenadante de los cultivos en matraces, pero parece ser ventajoso, con el fin de obtener una actividad más importante, efectuar un cultivo en fermentador y extraer a continuación el sobrenadante de éste.
El fermentador se insemina con un cultivo de matraz en agitación de 1 a 2 día de vida, es preferible que el cultivo no haya empezado a formar esporas.
En el fermentador, según las condiciones de cultivo utilizadas, se puede observar la actividad antagonista desde las primeras horas del cultivo, pero es ventajoso esperar a que se alcance la fase de crecimiento estacionario antes de extraer.
La realización del cultivo de SEBR 2464 en fermentador permite controlar mejor las condiciones de cultivo, que se describen a continuación tales como, por ejemplo, el pH o la aireación. La actividad antagonista del receptor \alpha_{2} obtenida en fermentador puede variar según las condiciones de cultivo aplicadas.
Un litro de cultivo permite obtener a partir del sobrenadante, después de la extracción, 10 ml de extracto que presenta una DI_{50} comprendida entre 1/3.000 y 1/15.000.
Las características del medio son idénticas a las descritas anteriormente para la cepa SEBR 2794.
Con el fin de cultivar la cepa SEBR 2464 en un medio que contenga estos compuestos, es ventajoso el procedimiento de cultivo bajo aireación y agitación, en el cual se utiliza un medio líquido, aun cuando el cultivo en un medio gelificado pueda ser utilizado igualmente.
La temperatura, la duración de la incubación, la aireación y el pH del medio deben ser tales que den lugar a un crecimiento máximo del microorganismo utilizado y a un rendimiento máximo en extracto con actividad antagonista del receptor de \alpha_{2}.
Habitualmente es ventajoso el cultivo en agitación y aireación durante aproximadamente 10 horas a 48 horas.
Preferentemente, el pH del medio de cultivo se mantiene en un valor casi neutro o muy débilmente ácido, y la temperatura óptima de incubación se sitúa entre 25ºC y 50ºC.
Las condiciones de cultivo tales como la composición y el pH del medio, la temperatura de incubación, la velocidad de agitación, así como la aireación de la fermentación pueden variar en amplios límites y, evidentemente, se deberían elegir de modo a obtener los mejores resultados posibles.
La obtención del extracto que presenta una fuerte actividad antagonista del receptor \alpha_{2} exige varias etapas de extracción.
Una primera etapa consiste en eliminar la biomasa. Para esto, se puede utilizar la centrifugación, la microfiltración tangencial, la filtración clarificante, es decir una filtración en presencia de un adyuvante de filtración o cualquier otro método habitualmente utilizado para extraer un producto extracelular de un mosto de fermentación. A continuación, el sobrenadante se pone en contacto durante una noche con una resina hidrófuga preferentemente de poliestireno divinilbenceno tal como, por ejemplo, la resina Amberlite XAD_{2} (Rohm Hass) o la resina CHP20P (Mitsubishi).
La resina cargada se separa entonces por filtración frontal, eliminándose el filtrado.
La resina sufre varias extracciones sucesivas por diferentes disolventes que permiten extraer las moléculas de carácter hidrófugo. Después de cada extracción la resina se separa de la fase orgánica por filtración.
Las diferentes fases orgánicas se evaporan a continuación a vacío, juntas o por separado, hasta la obtención de uno o varios extractos secos.
Una dosificación de la actividad antagonista del receptor de \alpha_{2} realizada sobre una parte alícuota de cada uno de los extractos permite evaluar su actividad y verificar la reproducibilidad del procedimiento.
El extracto seco, así obtenido, se puede recoger en diferentes disolventes habituales en cosmética. La concentración del material recogido se elige para permitir una perfecta disolución del extracto y para que pueda ser compatible con la utilización posterior. Con el fin de eliminar cualquier traza de biomasa residual y asegurar su estabilidad microbiológica, el extracto se filtra por 0,2 \mum y se reparte asépticamente en frascos estériles.
La actividad \alpha_{2}-antagonista de los extractos se evaluó utilizando la técnica descrita por Chapleo CB et al., J. Med. Chem., 1983, 26, 823-831, sobre el desplazamiento in vitro, a nivel del córtex de bazo, del ligando de referencia antagonista de los receptores \alpha_{2}: el idazoxano tritiado.
El extracto \alpha_{2}-antagonista, a razón de 30% de extracto seco, se introduce en una mezcla de propilenglicol-agua al 50-50 y constituye una dilución preferida según la invención.
Se pueden utilizar igualmente diluciones de preparación aséptica de estas soluciones, lo que permite evitar la adición de un conservante.
En la preparación de las composiciones según la presente invención, los extractos con actividad antagonista de los receptores de \alpha_{2}, así constituidos, se mezclan con disolventes acuosos o no, y con disolventes convencionales compatibles con una utilización tópica, así como con los componentes activos de la propia composición. Disolventes y/o diluyentes apropiados se eligirán según su capacidad de servir como vehículo al componente activo del extracto de la invención en la capa adiposa subcutánea.
Estas composiciones contienen generalmente excipientes o aditivos elegidos entre los ingredientes habitualmente utilizados en las composiciones destinadas a una aplicación local, según sea necesario, de las formulaciones particulares en cuestión.
Éstas pueden contener, por ejemplo, agentes espesantes, suavizantes, humectantes, estabilizantes, conservantes, agentes antiespuma, tensioactivos, antioxidantes, colorantes y/o pigmentos y perfumes.
Pueden contener igualmente otros componentes activos que tengan bien sea un efecto del mismo tipo, por ejemplo productos que contribuyan a la regulación de la lipólisis/lipogénesis o productos útiles en este tipo de composición típica, tales como estimulantes de la síntesis de colágeno, inhibidores de la colagenasa o de la elastasa, vasoprotec-
tores.
Además, los extractos \alpha_{2}-antagonistas de la invención se manifiestan completamente desprovistos de genotoxicidad en los ensayos de Ames y de la restauración del ADN. Su estabilidad es compatible con su utilización en composiciones cosméticas.
Las composiciones cosméticas de la presente invención contienen el NPY-antagonista en porcentajes comprendidos entre 0,00001% y 5% con relación al peso total de la composición, en mezcla con los excipientes comúnmente utilizados para la preparación de formulaciones cosméticas para ser aplicadas sobre la piel.
Dichos porcentajes pueden variar en el intervalo indicado anteriormente en función de la actividad intrínseca del componente NPY-antagonista inducida en la composición. Preferentemente, este componente NPY-antagonista se presenta en porcentajes de 0,0001% a 2%. Ventajosamente, el componente NPY-antagonista se elige entre los productos incluidos en las clases A, B y C anteriores, siendo particularmente ventajosos los de la clase C. Se prefieren los componentes que aparecen en los grupos XV, XVI y XVII.
En la preparación de las composiciones según la presente invención, el componente NPY-antagonista se mezcla con disolventes acuosos o no, y con disolventes convencionales compatibles con una utilización sobre la piel, así como otros componentes de la propia composición. Disolventes y/o diluyentes apropiados serán elegidos según su capacidad de depositar sobre la piel el componente activo NPY-antagonista de la invención.
Estas composiciones contienen generalmente excipientes o aditivos elegidos entre los ingredientes habitualmente utilizados en las composiciones destinadas a una aplicación local, según la necesidad, de las formulaciones particulares en cuestión.
Pueden contener, por ejemplo, agentes espesantes, suavizantes, humectantes, estabilizantes, conservantes, agentes antiespuma, tensioactivos, antioxidantes, colorantes y/o pigmentos, perfumes.
Cuando el componente NPY-antagonista es un extracto de células o de tejidos de origen animal o vegetal o un producto, especialmente un extracto obtenido por fermentación de un microorganismo, por ejemplo de una bacteria o de un hongo, la cantidad de componente NPY-antagonista es siempre de 0,00001% a 5%, de preferencia de 0,0001 a 2% con relación al peso total de la composición, calculándose dicha relación con relación al peso del extracto
seco.
Las composiciones según la presente invención comprenden, según un aspecto preferente, un extracto obtenido de la fermentación de la nueva cepa SEBR 2794 en proporciones o en porcentaje peso/peso, que dependen del grado de actividad antagonista de los receptores de NPY del extracto utilizado y, por lo tanto, de la concentración de sustancia seca y de la actividad específica de esta sustancia.
Cuanto mayor sea la actividad antagonista frente a los receptores de NPY del extracto utilizado, tanto más baja es la cantidad en peso necesaria para conseguir el efecto lipolítico deseado, y viceversa.
Para obtener las composiciones cosméticas según la invención, se pueden utilizar convenientemente los extractos brutos (sobrenadantes filtrados por 0,2 \mum) obtenidos directamente de la fermentación sin ninguna etapa de purificación, en proporciones comprendidas entre 0,00001 y 5%, ventajosamente de 0,0001 a 2%, mejor de 0,01 a 2% del peso y, de preferencia, de 0,1 a 2% en peso. Estos porcentajes en peso se calculan naturalmente en base del peso del extracto preparado.
Las composiciones de la presente invención contienen, además del componente NPY-antagonista, también un componente \alpha2-antagonista. Este último está presente en un porcentaje de 0,00001 a 5%, ventajosamente de 0,0001 a 2%, mejor de 0,001 a 1% y, de preferencia, de 0,01 a 0,5%, con relación al peso total de la composición.
Dichos porcentajes pueden variar en los intervalos indicados anteriormente en función de la actividad intrínseca del componente \alpha2-antagonista incluido en la composición.
Puesto que el componente \alpha2-antagonista es un producto obtenido por fermentación de un microorganismo, especialmente de una bacteria, la cantidad de componente \alpha2-antagonista es la indicada anteriormente, habiéndose calculado dicha cantidad en peso del extracto seco. Según un aspecto ventajoso de la presente invención, la composición cosmética contiene tanto un componente NPY-antagonista como también un componente \alpha2-antagonista, eligiéndose el componente NPY-antagonista entre los de las clases A, B y C anteriores y eligiéndose el componente \alpha2-antagonista entre los de las clases D y E anteriores.
Según un aspecto particularmente ventajoso, la composición cosmética de la presente invención contiene un componente NPY-antagonista elegido entre los pertenecientes a la clase C, especialmente a los grupos XV, XVI y XVII, y un componente \alpha2-antagonista del grupo XVIII.
Según un aspecto preferente, la presente invención se refiere a una composición cosmética que contiene un compuesto NPY-antagonista constituido por un extracto seleccionado entre los del grupo XVII anterior y un compuesto \alpha2-antagonista constituido por un extracto del grupo XVIII anterior.
Más particularmente, la composición según este aspecto preferencial de la presente invención contiene un componente NPY-antagonista susceptible de ser obtenido por fermentación de la cepa Streptomyces sp SEBR 2794 depositada en la CNCM del Institut Pasteur bajo el número I 1132, o de sus mutantes productores, y un componente \alpha2-antagonista susceptible de ser obtenido por fermentación de la cepa Bacillus licheniformis SEBR 2464 depositada en la CNCM del Institut Pasteur bajo el número 1-1778, con los excipientes normalmente utilizados para las formulaciones de este género, tales como los mencionados anteriormente.
La forma de las composiciones según la presente invención puede ser una emulsión, en la cual el constituyente o la mezcla de constituyentes, con un estabilizante eventual, se asocia a los excipientes corrientemente utilizados en las composiciones cosméticas y compatibles con dichos constituyentes, tales como lanolina o aceites vegetales, minerales o sintéticos.
Las composiciones de la invención se pueden presentar igualmente en forma de gel en excipientes apropiados tales como ésteres de celulosa u otros agentes gelificantes tales como los derivados acrílicos, y contener el principio activo en forma disuelta o suspendida en microgránulos.
Las composiciones según la invención también pueden tener la forma de una loción o de una solución en la cual esté disuelta o microdispersada la mezcla de constituyentes.
Por consiguiente, la forma de las composiciones según la invención puede ser una microdispersión en un líquido que contenga agua, así como uno o varios agentes tensioactivos compatibles. Las dispersiones presentan los caracteres de las microemulsiones y, prácticamente tienen el aspecto de verdaderas soluciones. Éstas se pueden preparar igualmente de forma extemporánea.
Una forma interesante de las composiciones según la invención es un fluido aplicado tópicamente por medio de un soporte adhesivo, designado a continuación "parche", este parche permite una difusión controlada de los componentes activos eventualmente activada por fenómenos físicos tales como microcorrientes eléctricas.
Las composiciones cosméticas de la presente invención pueden contener igualmente otros componentes activos que tengan bien sea un efecto del mismo tipo que el de los NPY-antagonistas, por ejemplo productos que contribuyan a la regulación de la lipólisis/lipogénesis o estimulantes de la síntesis de colágeno, inhibidores de la colagenasa o de la elastasa, vasoprotectores.
Las composiciones de la presente invención gozan de una buena estabilidad y se pueden conservar durante el tiempo necesario para su utilización, a temperaturas comprendidas entre 0ºC y 60ºC sin que se produzca sedimentación de los constituyentes o separación de las fases ni una disminución de la actividad que pueda comprometer su
utilización.
Estas composiciones se toleran muy bien, no presentan ninguna fototoxicidad y su aplicación sobre la piel durante periodos prolongados no implica ningún efecto secundario.
Las composiciones de la presente invención, en sus diferentes formas de presentación, se pueden utilizar como reguladores de la lipólisis/lipogénesis a nivel de la piel. Más particularmente, se pueden utilizar como productos cosméticos con finalidad adelgazante, reguladora de la saborea o como adyuvantes en el tratamiento del acné.
\newpage
Las composiciones cosméticas de la presente invención se pueden poner en contacto con la epidermis o el sistema piloso o capilar de forma a modificar su aspecto y de protegerlos.
Por ejemplo, cuando estas composiciones se ponen en contacto con la epidermis, ésta adquiere un aspecto "sano" como si hubiera estado expuesta al aire y/o al sol, por los tanto sin broncearla si no se desea. Más particularmente, las composiciones cosméticas de la presente invención hacen perder a la piel el aspecto "grasiento" con el resultado de adelgazar la parte del cuerpo con la que dicha composición ha sido puesta en contacto y mantenerla en buen estado. Desde las primeras aplicaciones, el relieve cutáneo es liso, la piel se vuelve más tónica y más cerrada. Después de un mes de aplicación, aparece el efecto adelgazante, el aspecto de "piel de naranja" se detiene visiblemente y la silueta se afina.
Cuando las composiciones de la presente invención se ponen en contacto con el sistema piloso o capilar, por ejemplo después de un tratamiento antiseborréico específico, dicho sistema se mantiene en buen estado.
Igualmente, las composiciones de la presente invención mantienen la piel de la cara en buen estado, haciendo más difícil la formación de comedones.
Un fluido adelgazante obtenido según el Ejemplo 12 siguiente ha sido ensayado en 50 voluntarios de sexo femenino, que han utilizado dicho fluido aplicado dos veces al día sobre los muslos con un resultado muy bueno.
El fluido adelgazante descrito en el Ejemplo 13 siguiente ha sido ensayado en un estudio que incluía 150 voluntarios de sexo femenino, efectuado como doble ciego frente a placebo. El análisis y la comparación de los resultados obtenidos con este fluido adelgazante y con su placebo en las condiciones experimentales adaptadas de forma parecida a las condiciones normales de utilización para aplicaciones repetidas durante 60 días consecutivos sobre los dos muslos y el abdomen, desde la cintura a la rodilla, permitieron poner de manifiesto un efecto adelgazante neto y estadísticamente significativo a favor del fluido adelgazante según la invención con relación al placebo.
La eficacia y la tolerancia de un fluido adelgazante tal como el descrito en el Ejemplo 14 fue ensayada en más de 1000 mujeres. Estos ensayos mostraron una disminución del espesor del tejido adiposo, una acción tonificante y reafirmante y un adelgazamiento puesto de manifiesto por medida centimétrica, ecográfica y por absorciometría bifotónica.
La invención tiene igualmente por efecto un método de tratamiento cosmético caracterizado porque sobre la epidermis y/o el sistema piloso o capilar se aplica una cantidad de un NPY-antagonista con efecto cosmético y eventualmente una cantidad de un \alpha_{2}-antagonista con efecto cosmético, en un vehículo de uso cosmético.
Por último, la presente invención tiene por objeto la utilización de un NPY-antagonista para la fabricación de composiciones cosméticas destinadas a regular la lipólisis/lipogénesis de la piel, conteniendo también dichas composiciones un componente \alpha2-antagonista.
Los ejemplos siguientes ilustran la invención, no obstante, sin limitarla.
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Ejemplo 1
Preparación de un extracto procedente de la cepa Streptomyces sp SEBR 2794 (véase. XVII más arriba) 1.1 Fermentación
La fermentación de la cepa Streptomyces sp SEBR 2794 se efectuó en seis medios de cultivo diferentes.
1.1.1.
(a) Se propaga la cepa en placa de Petri sobre un medio de replicación:
21
Después se incuba el cultivo durante 5 días a 28ºC. A continuación se obtiene una suspensión de esporas añadiendo a cada placa de Petri 15 ml de una mezcla apropiada que tiene la composición siguiente:
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22 
\vskip1.000000\baselineskip
(b) Se utilizan 3 ml de esta suspensión para inseminar 100 ml de medio de cultivo que tiene la composición siguiente:
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24 
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en donde la solución de oligoelementos está constituida por los compuestos siguientes:
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25 
\vskip1.000000\baselineskip
El cultivo se desarrolla a 28ºC durante 72 horas en matraces Erlenmeyer de 500 ml agitando a 220 revoluciones/minuto. Al final de la operación el pH es de 7,5.
1.1.2
(a) Se realiza una suspensión de esporas de la cepa SEBR 2794 según el método indicado en 1.1.1 (a), y
(b) Se utilizan 3 ml de esta suspensión para inseminar 100 ml de medio de cultivo que tiene la composición siguiente:
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26 
\vskip1.000000\baselineskip
El cultivo se desarrolla como se indica en 1.1.1.
\vskip1.000000\baselineskip
1.1.3 Se repite el proceso descrito en los Ejemplos 1.1.1 y 1.1.2 cambiando la composición del medio de cultivo de la etapa (b), que es la siguiente:
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27 
\vskip1.000000\baselineskip
El cultivo se desarrolla como se indica en 1.1.1.
\newpage
1.1.4
(a) Se utilizan 0,5 ml de suspensión de esporas congeladas contenidas en un criotubo del lote de siembra para inocular un matraz de 500 ml que contiene 100 ml de medio de cultivo, que tiene la composición siguiente:
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28 
\vskip1.000000\baselineskip
El cultivo se desarrolla durante 72 horas a 28ºC agitando a 220 revoluciones/minuto. El pH del medio al final de la operación es cercano a 7,9.
\vskip1.000000\baselineskip
1.1.5
(a) Se procede según el método indicado en la parte (a) de 1.1. 4, pero se preparan tres cultivos idénticos que se detienen a las 24 horas de vida.
(b) Los tres cultivos se reúnen y se utilizan para inocular un fermentador de 20 l que contiene 10 l de medio que tiene la composición siguiente:
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29 
\vskip1.000000\baselineskip
El cultivo se desarrolla durante al menos 72 horas a 28ºC. La aireación se fija en 1 VVM (volumen de aire/volumen de cultivo minuto) y la velocidad de agitación se regula de forma a mantener una presión de oxígeno disuelto próxima a 20%. El pH no se regula y evoluciona libremente entre 7,2 y 6,3.
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1.1.6
(a) Se procede de la misma manera que en el Ejemplo 1.1.5 pero utilizando un medio de precultivo (matraces) que tienen la composición siguiente:
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30
(a) Se procede de la misma manera que en el Ejemplo 1.1.5 pero utilizando un medio de cultivo (fermentador) que tienen la composición siguiente:
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31 
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El cultivo se desarrolla durante 144 horas a 28ºC.
La aireación se fija en 1 VVM (volumen de aire/volumen de cultivo minuto) y la velocidad de agitación se regula de forma a mantener una presión de oxígeno disuelto próxima a 20%. A las 72 horas de vida se añaden 10 g/l de glucosa para prolongar el cultivo. El pH no se regula y evoluciona libremente entre 6,5 y 8.
\vskip1.000000\baselineskip
1.2. Extracción 1.2.1. Se realiza la extracción en 1,5 litros del mosto obtenido según el Ejemplo 1.1.1.
Se centrifuga a 13000 revoluciones/minuto (27500 g) durante 20 minutos y el mosto de fermentación se filtra en presencia de 15 g de adyuvante de filtración en un filtro prensa. El filtrado obtenido se liofiliza directamente y el residuo seco, así obtenido (16,3 g) se disuelve de nuevo en 80 ml de agua (pH final = 8,4).
La dilución inhibidora 50 de esta fracción (ID_{50}) es de 1/4500.
\vskip1.000000\baselineskip
1.2.2. Se realiza la extracción sobre 10 l del mosto de cultivo, obtenido procediendo según el Ejemplo 1.1.5 y previamente congelado
Se centrifuga en recipientes de 500 ml a 8.000 rpm (11.000 g) durante 20 minutos. se obtienen 9 l de sobrenadante perfectamente límpido.
Una muestra alícuota se concentra cinco veces mediante un concentrador Centripep.
La dilución inhibidora 50 de esta fracción es igual a 1/10 000.
\vskip1.000000\baselineskip
1.2.3. Se realiza la extracción sobre 10 l del mosto de cultivo, previamente congelado y obtenido en las mismas condiciones que en el Ejemplo 1.1.5.
Se realiza la separación mediante una centrifugadora continua de tipo Sharples.
Los 9 l de sobrenadante obtenidos se filtran sobre 0,2 \mum para eliminar cualquier traza de biomasa residual.
Se obtienen 8,5 l de filtrado. Una muestra alícuota se concentra cinco veces mediante un concentrador Centripep. La dilución inhibidora 50 de esta fracción es de 1/16 000.
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1.3. Concentración por ultrafiltración 1.3.1. Concentración sobre membrana 5 kD
Se procede a una ultrafiltración de la solución del Ejemplo 1.2.1 utilizando una membrana Amicon 5000 con célula en agitación en tampón fosfato 25 mM pH = 7,5 que contiene NaCI 150 mM, y se obtiene un material retenido activo y un permeado totalmente inactivo.
\vskip1.000000\baselineskip
1.3.2. Concentración sobre membrana de 10 kD
Para concentrar los 9 litros de sobrenadante obtenidos en el Ejemplo 2.2 se utiliza una membrana Amicon de 10 kD. Concentrando por un factor 5 se obtienen 1,8 l de concentrado cinco veces más activo (DI_{50} = 1/10 000) y un permeado totalmente inactivo.
\vskip1.000000\baselineskip
1.3.3. Concentración sobre membrana de 30 kD
Para concentrar los 8,5 litros de filtrado obtenidos en el Ejemplo 2.3 se utiliza una membrana Amicon de 30 kD. Concentrando por un factor 5 se obtienen 1,7 l de concentrado hasta cinco veces más activo (DI_{50} = 1/10 000) y un permeado que contiene una actividad muy baja (20% de inhibición a 1/250).
\vskip1.000000\baselineskip
1.4. Purificación 1.4.1. Cromatografía de permeación de gel
Muestras de la solución de 1.2.1 se someten a cromatografías de permeación de gel utilizando geles diferentes: Sephadex G 25, G 50, G 75 y G 100 y se obtiene los resultados indicados a continuación:
La actividad se eluyó al volumen de exclusión sobre Sephadex G 25 y G 50 y muy cerca del volumen de exclusión de G 75.
Sobre gel Sephadex G 100, se puede separar la actividad de los productos de peso molecular más elevado (> 100 KD).
Sobre una columna analítica de Superose 12 (dominio de fraccionamiento 1 KD a 100 KD), la molécula activa mostró un tiempo de retención comprendido entre el de la ovalbúmina (44 KD) y el del citocromo (14,4 KD).
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1.4.2. Ultrafiltración sobre membrana con umbral de corte de 5000 Dalton
Con 5 volúmenes de tampón fosfato 20 mM pH 7,4,NaCl 150 mM, se dializan 100 ml de un sobrenadante de cultivo (DI_{50} 1/3600) en una célula con agitación magnética, equipada con una membrana Amicon 5000, presurizada con aire comprimido a la presión de 1 x 10^{5} Pa (1 bar).
Se recuperan 100 ml de material retenido (DI_{50} 1/2500) desprovisto de moléculas de bajos pesos moleculares, y 500 ml de un ultrafiltado con actividad despreciable.
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1.4.3. Ultrafiltración sobre membrana con umbral de corte de 10000 Daltons
Con 7 volúmenes de tampón fosfato 20 mM pH 7,4,150,NaCl mM, se dializan 100 ml de un sobrenadante de cultivo (DI_{50} 1/3600) en una célula con agitación magnética, presurizada a 1 x 10^{5} Pa (1 bar) y equipada con una membrana Filtron 10K.
Se recuperan 100 ml de material retenido que tiene una actividad DI_{50}, 1/1500 de inhibición de la unión (binding) al receptor de NPY.
El material ultrafiltrado (700 ml) se concentra en una célula del mismo tipo, equipada con una membrana Amicon 1000.
Se obtienen 100 ml de solución que presenta un DI_{50} en 1/500.
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1.4.4. Eliminación de impurezas hidrófugas
1500 ml de un sobrenadante de cultivo se tratan durante 2 horas, bajo agitación, con 180 g de resina de poliestireno divinilbenceno (XAD2). A continuación se filtra la resina, se lava con 2 veces 300 ml de metanol, después con 300 ml de acetona. Las soluciones de metanol y acetona reunidas se evaporan a vacío. El residuo, recogido en 40 ml de metanol, proporciona una solución que no presenta actividad alguna.
La solución acuosa desprovista de productos hidrófugos se liofiliza.
El residuo, recogido en 80 ml de agua, proporciona una solución que tiene una DI_{50} 1/4500 en inhibición de la unión al receptor de NPY.
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1.4.5. Extracción de la molécula activa por intercambio de cationes
1500 ml de un sobrenadante de cultivo se ajustan a pH 5 con ácido acético N, después se tratan con 120 g de resina intercambiadora de cationes (DOWEX 50 WX-4, forma ACO).
Después de una hora de agitación, la resina se filtra, después se desorbe con 300 ml de amoniaco 1N durante media hora. Esta solución se liofiliza a continuación. El residuo obtenido, recogido en 40 ml de agua, proporciona una solución que medida en cuanto a la inhibición de la unión al receptor de NPY, posee una DI50 en 1/3600.
Igualmente se pueden obtener soluciones con actividad antagonista de los receptores de NPY efectuando la extracción de los mostos de cultivo de los Ejemplos 1.1.2; 1.1.3; 1.1.4 y 1.1.6 según los Ejemplos de extracción descritos en 1.2.1 hasta 1.2.3.
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Ejemplo 2
Preparación de un extracto procedente de la cepa Bacillus licheniformis SEBR 2464 (véase más arriba XVIII) 2.1. Fermentación
La fermentación de la cepa Bacillus licheniformis SEBR 2464 se efectuó en 4 medios de cultivo diferentes.
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2.1.1
(a) Se propaga la cepa en placas de Petri sobre un medio de replicación que tiene la composición siguiente:
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32 
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Se incuba el cultivo durante 48 horas a 30ºC. A continuación se obtiene una suspensión de esporas añadiendo a cada placa de Petri 15 ml de un medio de enraizamiento apropiado, que tiene la composición siguiente:
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33 
\newpage
(b) Se utilizan 3 ml de esta suspensión para inseminar 200 ml de medio de cultivo que tiene la composición siguiente:
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34 
\vskip1.000000\baselineskip
El cultivo se desarrolla a 30ºC durante 24 horas en matraces Erlenmeyer de 500 ml agitados a 250 revoluciones/minuto.
\vskip1.000000\baselineskip
2.1.2. Se utilizan 1,5 ml de suspensión de esporas congeladas del lote de siembra secundario, para inocular un matraz de 500 ml que contiene 100 ml de medio de cultivo, que tiene la composición siguiente:
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35 
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en donde la solución de oligoelementos está constituida por los compuestos siguientes:
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37 
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El cultivo se desarrolla a 30ºC con una agitación de 260 rpm.
El cultivo se detiene a las 15 horas de vida.
\vskip1.000000\baselineskip
2.1.3. Se preparan 300 ml de cultivo en matraces agitados de la misma manera que en el Ejemplo 2.1.2. y se utiliza este cultivo para inocular un fermentador de 20 l que contiene 10 l de medio de igual composición, al cual se añade 1 ml/l de strucktol. El cultivo se desarrolla durante 15 horas a 30ºC con una agitación de 260 rpm y una aireación de 0,5 WM.
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2.1.4.
(a) Se preparan 5 cultivos en matraces de 1 l, agitados, que contienen 300 ml de un medio que tiene la composición siguiente:
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38 
\vskip1.000000\baselineskip
La solución de oligoelementos tiene la misma composición que en el Ejemplo 2.1.2.
(b) Los 5 cultivos se desarrollan durante 15 horas a 30ºC y 220 rpm, después se reúnen para inocular un fermentador de 75 l que contiene 50 l de medio que tiene la composición siguiente:
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39 
\vskip1.000000\baselineskip
La solución de oligoelementos tiene la misma composición que en el Ejemplo 1.1.1.
El cultivo se desarrolla a 30ºC con una aireación de 0,5 WM y una agitación regulada de forma que se mantenga una presión de oxígeno disuelto próxima al 20%. Al cabo de 7 horas de vida se añade una solución de glucosa concentrada para prolongar el crecimiento. El cultivo se detiene en la cima del crecimiento a las 16 horas de vida.
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2.2. Extracción 2.2.1. Se realiza la extracción sobre 12 l de mosto de cultivo del Ejemplo 2.1.1.
Se centrifuga a 13200 revoluciones/minuto (27500 g) durante 10 minutos y se obtienen 11 l de sobrenadante. A estos 11 l de sobrenadante se añaden 2,1 kg de resina Amberlite XAD_{2} previamente acondicionada con metanol y acetona.
La mezcla de sobrenadante/resina se pone en contacto durante una noche a la temperatura ambiente.
A continuación, la resina se filtra y los productos fijados a ella se eluyen sucesivamente con dos veces 5 litros de metanol y 5 litros de acetona.
Las fases orgánicas se reúnen después de la filtración y se evaporan hasta la sequedad a vacío.
El residuo de la evaporación (46 g) constituye el extracto seco, el cual se vuelve a disolver en 100 ml de la mezcla propilenglicol/agua (50/50).
La fracción así obtenida tiene una DI_{50} = 1/3000.
\vskip1.000000\baselineskip
2.2.2. Se realiza la extracción sobre 3,5 l de mosto de cultivo del Ejemplo 2.1.3.
Se sigue el mismo protocolo que en el Ejemplo 2.1.3. pero adaptando las cantidades de resina y de disolvente al volumen del sobrenadante tratado:
Se obtienen 11 g de extracto seco, que se recogen en 27 ml de la mezcla de propilenglicol/agua (50/50).
La solución así obtenida presenta una DI_{50} = 1/4000.
\vskip1.000000\baselineskip
2.2.3. Se realiza la extracción sobre 50 l de mosto de cultivo del Ejemplo 2.1.4.
Para separar la biomasa se utiliza un sistema de microfiltración tangencial (0,2 \mum). Se obtienen 46 l de permeado que se ponen en contacto con 9 kg de resina Amberlite XAD_{2} previamente acondicionada, durante una noche a la temperatura ambiente.
A continuación, la resina cargada se filtra y los productos fijados sobre ella se eluyen por dos veces con 23 litros de metanol y una vez con 23 litros de acetona. Entre cada elución, la fase orgánica y la resina se separan por
filtración.
Las fases orgánicas se reúnen después y se evaporan hasta la sequedad a vacío. Se obtienen 285 g de extracto seco, que se recogen en 620 ml de la mezcla de propilenglicol/agua (50/50).
La solución obtenida se filtra por 0,2 \mum y presenta una DI_{50} = 1/8200.
Igualmente, se puede obtener una solución con actividad antagonista del receptor de \alpha_{2} realizando la extracción del mosto de cultivo del Ejemplo 2.1.2 según el Ejemplo 2.2.3.
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Ejemplo 3
Se prepara la composición siguiente para su aplicación sobre la piel, en forma de gel adelgazante:
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40
41 
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Ejemplo 4
Se prepara la composición siguiente utilizable para su aplicación sobre la piel como emulsión adelgazante:
42 
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Ejemplo 5
Se prepara la composición siguiente utilizable para su aplicación sobre la piel, en forma de microemulsión adelgazante:
43
44
Ejemplo 6
(Fuera del alcance de las reivindicaciones)
Se prepara la composición siguiente para su aplicación sobre la piel, en forma de microemulsión adelgazante:
45
Ejemplo 7
(Fuera del alcance de las reivindicaciones)
46
47
Ejemplo 8
Parche adelgazante
48
Ejemplo 9
(Fuera del alcance de las reivindicaciones)
Gel alcohólico
49
Ejemplo 10
(Fuera del alcance de las reivindicaciones)
Gel alcohólico
50
51 
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Ejemplo 11
(Fuera del alcance de las reivindicaciones)
Gel/crema adelgazante
52 
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Ejemplo 12
(Fuera del alcance de las reivindicaciones)
Macroemulsión adelgazante
53 
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Ejemplo 13
Macroemulsión adelgazante
54

Claims (3)

1. Cepa de Bacillus licheniformis SEBR 2464, depositada en la CNCM del Institut Pasteur bajo el número I1778.
2. Procedimiento de preparación de un producto \alpha_{2}-antagonista, caracterizado porque se cultiva una cepa según la reivindicación 1 sobre un medio de fermentación y en condiciones clásicas, hasta la obtención en el mosto de fermentación de una actividad \alpha_{2}-antagonista, después se extrae sucesivamente el sobrenadante y se concentra hasta la obtención de un extracto seco.
3. Utilización de la cepa Bacillus licheniformis SEBR 2464 depositada en la CNCM del Institut Pasteur bajo el número I1778, para la preparación de un producto \alpha_{2}-antagonista, en asociación con un componente NPY-antagonista, para la preparación de una composición cosmética con finalidad adelgazante.
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