HU222663B1 - Neuropeptid Y receptor antagonista és alfa2 antagonista kombinációját tartalmazó kozmetikai fogyasztó készítmény - Google Patents
Neuropeptid Y receptor antagonista és alfa2 antagonista kombinációját tartalmazó kozmetikai fogyasztó készítmény Download PDFInfo
- Publication number
- HU222663B1 HU222663B1 HU9700410A HUP9700410A HU222663B1 HU 222663 B1 HU222663 B1 HU 222663B1 HU 9700410 A HU9700410 A HU 9700410A HU P9700410 A HUP9700410 A HU P9700410A HU 222663 B1 HU222663 B1 HU 222663B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- antagonist
- phenyl
- methyl
- alkyl
- npy
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 111
- 230000000694 effects Effects 0.000 title claims description 53
- 239000002660 neuropeptide Y receptor antagonist Substances 0.000 title claims description 36
- 239000000670 adrenergic alpha-2 receptor antagonist Substances 0.000 title claims description 15
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 title abstract description 32
- 229940119154 Neuropeptide Y receptor antagonist Drugs 0.000 title 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims abstract description 37
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 claims abstract description 33
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 claims abstract description 33
- LWGJTAZLEJHCPA-UHFFFAOYSA-N n-(2-chloroethyl)-n-nitrosomorpholine-4-carboxamide Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)N1CCOCC1 LWGJTAZLEJHCPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims abstract description 9
- 230000004132 lipogenesis Effects 0.000 claims abstract description 9
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 claims abstract description 6
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 claims abstract description 6
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 claims abstract description 6
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 claims abstract description 6
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 claims abstract description 6
- 239000002442 collagenase inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000003602 elastase inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims abstract description 6
- 241000194108 Bacillus licheniformis Species 0.000 claims abstract description 5
- 241000187747 Streptomyces Species 0.000 claims abstract description 4
- 229940122097 Collagenase inhibitor Drugs 0.000 claims abstract 3
- 229940122858 Elastase inhibitor Drugs 0.000 claims abstract 3
- -1 inositol phosphates Chemical class 0.000 claims description 167
- 239000000284 extract Substances 0.000 claims description 76
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 44
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 23
- 230000004130 lipolysis Effects 0.000 claims description 9
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical group CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 206010000496 acne Diseases 0.000 claims description 5
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 claims description 4
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940011399 escin Drugs 0.000 claims description 4
- 229930186222 escin Natural products 0.000 claims description 4
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims description 4
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 claims description 4
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 claims description 3
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 claims description 3
- SNPLKNRPJHDVJA-ZETCQYMHSA-N D-panthenol Chemical group OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCCO SNPLKNRPJHDVJA-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims description 3
- 229940101267 panthenol Drugs 0.000 claims description 3
- 235000020957 pantothenol Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000011619 pantothenol Substances 0.000 claims description 3
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000003127 knee Anatomy 0.000 claims description 2
- 244000194101 Ginkgo biloba Species 0.000 claims 1
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims 1
- 206010039792 Seborrhoea Diseases 0.000 claims 1
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 claims 1
- BPGXUIVWLQTVLZ-OFGSCBOVSA-N neuropeptide y(npy) Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C=C1 BPGXUIVWLQTVLZ-OFGSCBOVSA-N 0.000 claims 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 claims 1
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000008742 seborrheic dermatitis Diseases 0.000 claims 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 abstract 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 abstract 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 66
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 62
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 61
- 101710151321 Melanostatin Proteins 0.000 description 36
- 102400000064 Neuropeptide Y Human genes 0.000 description 36
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- ULEBESPCVWBNIF-BYPYZUCNSA-N L-arginine amide Chemical compound NC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N ULEBESPCVWBNIF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 34
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 33
- 239000000047 product Substances 0.000 description 31
- URPYMXQQVHTUDU-OFGSCBOVSA-N nucleopeptide y Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C=C1 URPYMXQQVHTUDU-OFGSCBOVSA-N 0.000 description 30
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 29
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 27
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 27
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 23
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 21
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 20
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 20
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 19
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 19
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 19
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 19
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 17
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 17
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 17
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 17
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 16
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 16
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 16
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 16
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 15
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 15
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 15
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 15
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 15
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 14
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 14
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 13
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 13
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 13
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 12
- 239000012138 yeast extract Substances 0.000 description 12
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 11
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000005273 aeration Methods 0.000 description 11
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 11
- 229940041514 candida albicans extract Drugs 0.000 description 11
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 11
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 11
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 11
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 11
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 10
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 235000010633 broth Nutrition 0.000 description 10
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 10
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 10
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 10
- 239000011573 trace mineral Substances 0.000 description 10
- 235000013619 trace mineral Nutrition 0.000 description 10
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 9
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 9
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 9
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 9
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 9
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 9
- 125000003037 imidazol-2-yl group Chemical group [H]N1C([*])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 9
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 9
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 8
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 8
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 8
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 8
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 8
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 7
- 239000002028 Biomass Substances 0.000 description 7
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 7
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 7
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 7
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 6
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 241000187180 Streptomyces sp. Species 0.000 description 6
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 6
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 description 6
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 6
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 6
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 6
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 6
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 6
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 6
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 6
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 5
- 239000001888 Peptone Substances 0.000 description 5
- 108010080698 Peptones Proteins 0.000 description 5
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 5
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 5
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 5
- 125000006126 n-butyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 5
- 235000019319 peptone Nutrition 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 5
- NSFFHOGKXHRQEW-AIHSUZKVSA-N thiostrepton Chemical compound C([C@]12C=3SC=C(N=3)C(=O)N[C@H](C(=O)NC(/C=3SC[C@@H](N=3)C(=O)N[C@H](C=3SC=C(N=3)C(=O)N[C@H](C=3SC=C(N=3)[C@H]1N=1)[C@@H](C)OC(=O)C3=CC(=C4C=C[C@H]([C@@H](C4=N3)O)N[C@H](C(N[C@@H](C)C(=O)NC(=C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N2)=O)[C@@H](C)CC)[C@H](C)O)[C@](C)(O)[C@@H](C)O)=C\C)[C@@H](C)O)CC=1C1=NC(C(=O)NC(=C)C(=O)NC(=C)C(N)=O)=CS1 NSFFHOGKXHRQEW-AIHSUZKVSA-N 0.000 description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 5
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 5
- DVLFYONBTKHTER-UHFFFAOYSA-N 3-(N-morpholino)propanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCCN1CCOCC1 DVLFYONBTKHTER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-norleucine Chemical compound CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 4
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 4
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 4
- QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N alpha-aminobutyric acid Chemical group CCC(N)C(O)=O QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 4
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 4
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 4
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 4
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 4
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 229920002545 silicone oil Polymers 0.000 description 4
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 4
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 4
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyethanol Chemical compound OCCOC1=CC=CC=C1 QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007993 MOPS buffer Substances 0.000 description 3
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 3
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 3
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 3
- 125000004471 alkyl aminosulfonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 3
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 3
- 238000012136 culture method Methods 0.000 description 3
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 3
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 3
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 3
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 3
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 3
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 3
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 3
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 description 3
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 3
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 3
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 3
- 239000012466 permeate Substances 0.000 description 3
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 3
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 3
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 3
- 239000012465 retentate Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 210000004003 subcutaneous fat Anatomy 0.000 description 3
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 description 3
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 3
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- WIWMWGYXBGHFFH-HXUWFJFHSA-N (2r)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)-2-(2,2-diphenylacetyl)pentanamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)[C@@](N)(C(N)=O)CCCNC(=N)N)C1=CC=CC=C1 WIWMWGYXBGHFFH-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 2
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- HZWGTUBAYUCSJT-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(3-ethoxyphenyl)oxan-4-yl]-4-phenylpiperazine Chemical compound CCOC1=CC=CC(C2(CCOCC2)N2CCN(CC2)C=2C=CC=CC=2)=C1 HZWGTUBAYUCSJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001216 2-naphthoyl group Chemical group C1=C(C=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 2
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 2
- KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 2-oxoglutaric acid Chemical compound OC(=O)CCC(=O)C(O)=O KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 2
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000006163 5-membered heteroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- PXYHVIRZNYCJCU-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonyl-5-nitroquinolin-8-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC(N)=C(N=CC=C2)C2=C1[N+]([O-])=O PXYHVIRZNYCJCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000186361 Actinobacteria <class> Species 0.000 description 2
- 241000228245 Aspergillus niger Species 0.000 description 2
- CIWXXQSJBGNZNJ-UHFFFAOYSA-N BMS-192548 Chemical compound COC1=CC2=C(C(O)=C1)C(=O)C1=C(O)C3(O)C(=O)C(C(C)=O)=C(O)CC3(O)CC1=C2 CIWXXQSJBGNZNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZYHBDVRCBDJJV-HAFWLYHUSA-N Ile-Asn Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(N)=O HZYHBDVRCBDJJV-HAFWLYHUSA-N 0.000 description 2
- 102100038991 Neuropeptide Y receptor type 2 Human genes 0.000 description 2
- 101710197945 Neuropeptide Y receptor type 2 Proteins 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 2
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- VVTOZHSGDQNHDR-UHFFFAOYSA-N [2-(4-methoxyphenyl)-3,4-dihydronaphthalen-1-yl]-[4-(2-piperidin-1-ylethoxy)phenyl]methanone Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(CCC1=CC=CC=C11)=C1C(=O)C(C=C1)=CC=C1OCCN1CCCCC1 VVTOZHSGDQNHDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000676 alkoxyimino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 125000006598 aminocarbonylamino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- KUWBXRGRMQZCSS-HSZRJFAPSA-N bibp-3226 Chemical compound N([C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KUWBXRGRMQZCSS-HSZRJFAPSA-N 0.000 description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- 239000000287 crude extract Substances 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 125000004472 dialkylaminosulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- AIUDWMLXCFRVDR-UHFFFAOYSA-N dimethyl 2-(3-ethyl-3-methylpentyl)propanedioate Chemical class CCC(C)(CC)CCC(C(=O)OC)C(=O)OC AIUDWMLXCFRVDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 2
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 description 2
- HPMRFMKYPGXPEP-UHFFFAOYSA-N idazoxan Chemical compound N1CCN=C1C1OC2=CC=CC=C2OC1 HPMRFMKYPGXPEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-BJUDXGSMSA-N methanone Chemical compound O=[11CH2] WSFSSNUMVMOOMR-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 238000001471 micro-filtration Methods 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000006137 n-hexyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 229940066779 peptones Drugs 0.000 description 2
- 229960005323 phenoxyethanol Drugs 0.000 description 2
- 125000002071 phenylalkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 2
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 2
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 2
- 229920003053 polystyrene-divinylbenzene Polymers 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-N suberic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCC(O)=O TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- KYRUKRFVOACELK-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 3-(4-hydroxyphenyl)propanoate Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1CCC(=O)ON1C(=O)CCC1=O KYRUKRFVOACELK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNLTXFOZACXGCF-RUZDIDTESA-N (2r)-5-(diaminomethylideneamino)-2-[(2,2-diphenylacetyl)amino]-n-[(4-ethoxyphenyl)methyl]pentanamide Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1CNC(=O)[C@@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 DNLTXFOZACXGCF-RUZDIDTESA-N 0.000 description 1
- SHUNOLXRBDUWOT-HSZRJFAPSA-N (2r)-5-(diaminomethylideneamino)-2-[(2,2-diphenylacetyl)amino]-n-[(4-fluorophenyl)methyl]pentanamide Chemical compound N([C@H](CCCNC(=N)N)C(=O)NCC=1C=CC(F)=CC=1)C(=O)C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 SHUNOLXRBDUWOT-HSZRJFAPSA-N 0.000 description 1
- BHPICJWNOUPVDK-RUZDIDTESA-N (2r)-5-(diaminomethylideneamino)-2-[(2,2-diphenylacetyl)amino]-n-[[4-(2-hydroxyethyl)phenyl]methyl]pentanamide Chemical compound N([C@H](CCCNC(=N)N)C(=O)NCC=1C=CC(CCO)=CC=1)C(=O)C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 BHPICJWNOUPVDK-RUZDIDTESA-N 0.000 description 1
- RJRYDRLAKIBBRN-HSZRJFAPSA-N (2r)-5-(diaminomethylideneamino)-2-[(2-hydroxy-2,2-diphenylacetyl)amino]-n-[(4-hydroxyphenyl)methyl]pentanamide Chemical compound N([C@H](CCCNC(=N)N)C(=O)NCC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)C(O)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RJRYDRLAKIBBRN-HSZRJFAPSA-N 0.000 description 1
- AOUYLHCZZZSMDI-GOSISDBHSA-N (2r)-5-(diaminomethylideneamino)-n-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-2-[(2-phenylacetyl)amino]pentanamide Chemical compound N([C@H](CCCNC(=N)N)C(=O)NCC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)CC1=CC=CC=C1 AOUYLHCZZZSMDI-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- FOKFSPGIZNAGMA-HSZRJFAPSA-N (2r)-n-[(4-aminophenyl)methyl]-5-(diaminomethylideneamino)-2-[(2,2-diphenylacetyl)amino]pentanamide Chemical compound N([C@H](CCCNC(=N)N)C(=O)NCC=1C=CC(N)=CC=1)C(=O)C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FOKFSPGIZNAGMA-HSZRJFAPSA-N 0.000 description 1
- DWVQDTBPTKHNRO-HSZRJFAPSA-N (2r)-n-benzyl-5-(diaminomethylideneamino)-2-[(2,2-diphenylacetyl)amino]pentanamide Chemical compound N([C@H](CCCNC(=N)N)C(=O)NCC=1C=CC=CC=1)C(=O)C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 DWVQDTBPTKHNRO-HSZRJFAPSA-N 0.000 description 1
- 125000003837 (C1-C20) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006828 (C2-C7) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910019614 (NH4)6 Mo7 O24.4H2 O Inorganic materials 0.000 description 1
- PXUIZULXJVRBPC-UHFFFAOYSA-N 1'-[3-(3-chloro-10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)propyl]hexahydro-2H-spiro[imidazo[1,2-a]pyridine-3,4'-piperidin]-2-one Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2CCC2=CC=CC=C2N1CCCN1CCC2(C(NC3CCCCN32)=O)CC1 PXUIZULXJVRBPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRSLWAKOKBDMEV-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(3-ethoxyphenyl)-4-ethylcyclohexyl]-4-phenylpiperazine Chemical compound CCOC1=CC=CC(C2(CCC(CC)CC2)N2CCN(CC2)C=2C=CC=CC=2)=C1 LRSLWAKOKBDMEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHZBPOYQMCJCHG-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(3-ethoxyphenyl)cyclohexyl]-4-phenylpiperazine Chemical compound CCOC1=CC=CC(C2(CCCCC2)N2CCN(CC2)C=2C=CC=CC=2)=C1 RHZBPOYQMCJCHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISQYJTZICYKTBN-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(3-methoxyphenyl)-3-methylcyclohexyl]-4-phenylpiperazine Chemical compound COC1=CC=CC(C2(CC(C)CCC2)N2CCN(CC2)C=2C=CC=CC=2)=C1 ISQYJTZICYKTBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXONWHJUZYPLDN-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(3-methoxyphenyl)cyclohexyl]-4-pyridin-2-ylpiperazine Chemical compound COC1=CC=CC(C2(CCCCC2)N2CCN(CC2)C=2N=CC=CC=2)=C1 UXONWHJUZYPLDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKWNQYXJDARZSB-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[3-(ethoxymethoxy)phenyl]-4-methylcyclohexyl]-4-phenylpiperazine Chemical compound CCOCOC1=CC=CC(C2(CCC(C)CC2)N2CCN(CC2)C=2C=CC=CC=2)=C1 KKWNQYXJDARZSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPFHTAGRHOGWHD-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[3-(methoxymethoxy)phenyl]-4-methylcyclohexyl]-4-phenylpiperazine Chemical compound COCOC1=CC=CC(C2(CCC(C)CC2)N2CCN(CC2)C=2C=CC=CC=2)=C1 VPFHTAGRHOGWHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1 AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLPJVCMIKUWSDR-UHFFFAOYSA-N 2-(4-formylphenoxy)acetamide Chemical compound NC(=O)COC1=CC=C(C=O)C=C1 FLPJVCMIKUWSDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXJLYXRUDDCEAN-UHFFFAOYSA-N 2-(benzenesulfonyl)quinoline Chemical class C=1C=C2C=CC=CC2=NC=1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 VXJLYXRUDDCEAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIIYEJUWEFJOQP-UHFFFAOYSA-N 2-[6-bromo-2-(1h-indol-2-yl)-1h-indol-3-yl]ethanamine Chemical compound C1=CC=C2NC(C3=C(C4=CC=C(Br)C=C4N3)CCN)=CC2=C1 OIIYEJUWEFJOQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003635 2-dimethylaminoethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005975 2-phenylethyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 description 1
- GDWRQBGINDQKSX-UHFFFAOYSA-N 3-[1-(4-phenylpiperazin-1-yl)cyclohexyl]phenol Chemical compound OC1=CC=CC(C2(CCCCC2)N2CCN(CC2)C=2C=CC=CC=2)=C1 GDWRQBGINDQKSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004208 3-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- RWXWJSJJFVSOOA-UHFFFAOYSA-N 4,5-diphenyl-1,3-dioxolane Chemical compound O1COC(C=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC=C1 RWXWJSJJFVSOOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCVGEOXPDFCNHA-UHFFFAOYSA-N 5,5-dimethyl-2,4-dioxo-1,3-oxazolidine-3-carboxamide Chemical compound CC1(C)OC(=O)N(C(N)=O)C1=O QCVGEOXPDFCNHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006164 6-membered heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000203716 Actinomycetaceae Species 0.000 description 1
- IPWKGIFRRBGCJO-IMJSIDKUSA-N Ala-Ser Chemical compound C[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@@H](CO)C([O-])=O IPWKGIFRRBGCJO-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 238000010953 Ames test Methods 0.000 description 1
- 231100000039 Ames test Toxicity 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000228212 Aspergillus Species 0.000 description 1
- 241000304886 Bacilli Species 0.000 description 1
- 108010001478 Bacitracin Proteins 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- NLJCRVQHZNVDRV-WJOKGBTCSA-N C=1C=C2C=CC=CC2=CC=1C(=O)N([C@H](CCCNC(=N)N)C(=O)NCC=1SC=CC=1)C(=O)C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 Chemical compound C=1C=C2C=CC=CC2=CC=1C(=O)N([C@H](CCCNC(=N)N)C(=O)NCC=1SC=CC=1)C(=O)C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NLJCRVQHZNVDRV-WJOKGBTCSA-N 0.000 description 1
- ABNOIEPMBMXXHL-MUUNZHRXSA-N COC1=C(C=C(C=C1)CNC(=O)[C@@](CCCN=C(N)N)(C(=O)C(C2=CC=CC=C2)C3=CC=CC=C3)N)O Chemical compound COC1=C(C=C(C=C1)CNC(=O)[C@@](CCCN=C(N)N)(C(=O)C(C2=CC=CC=C2)C3=CC=CC=C3)N)O ABNOIEPMBMXXHL-MUUNZHRXSA-N 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 108010076119 Caseins Proteins 0.000 description 1
- 102000016938 Catalase Human genes 0.000 description 1
- 108010053835 Catalase Proteins 0.000 description 1
- 208000035484 Cellulite Diseases 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- YXQDRIRSAHTJKM-IMJSIDKUSA-N Cys-Ser Chemical group SC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YXQDRIRSAHTJKM-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- 102000018832 Cytochromes Human genes 0.000 description 1
- 108010052832 Cytochromes Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- 230000033616 DNA repair Effects 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 1
- 102000002322 Egg Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010000912 Egg Proteins Proteins 0.000 description 1
- 235000019733 Fish meal Nutrition 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000616147 Gellius Species 0.000 description 1
- 239000009429 Ginkgo biloba extract Substances 0.000 description 1
- 108010068370 Glutens Proteins 0.000 description 1
- BCCRXDTUTZHDEU-VKHMYHEASA-N Gly-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O BCCRXDTUTZHDEU-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- HQMLIDZJXVVKCW-REOHCLBHSA-N L-alaninamide Chemical compound C[C@H](N)C(N)=O HQMLIDZJXVVKCW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 125000000174 L-prolyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[C@@]1([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- MLTRLIITQPXHBJ-BQBZGAKWSA-N Leu-Asn Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(N)=O MLTRLIITQPXHBJ-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- AZLASBBHHSLQDB-GUBZILKMSA-N Leu-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C AZLASBBHHSLQDB-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 102000014171 Milk Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010011756 Milk Proteins Proteins 0.000 description 1
- OYESBJGTMGHRDY-SIKLNZKXSA-N OC1=CC=C(C=C1)CNC([C@H](NC(=O)[C@@H]1CNC2=CC=CC=C2C1)CCCNC=1NC=CN=1)=O Chemical compound OC1=CC=C(C=C1)CNC([C@H](NC(=O)[C@@H]1CNC2=CC=CC=C2C1)CCCNC=1NC=CN=1)=O OYESBJGTMGHRDY-SIKLNZKXSA-N 0.000 description 1
- ITANVHHXCFHBSN-YADHBBJMSA-N OC1=CC=C(C=C1)CNC([C@H](NC(=O)[C@H]1NC2=CC=CC=C2CC1)CCCNC=1NC=CN1)=O Chemical compound OC1=CC=C(C=C1)CNC([C@H](NC(=O)[C@H]1NC2=CC=CC=C2CC1)CCCNC=1NC=CN1)=O ITANVHHXCFHBSN-YADHBBJMSA-N 0.000 description 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- 206010049752 Peau d'orange Diseases 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 241000243142 Porifera Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FELJDCNGZFDUNR-WDSKDSINSA-N Pro-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 FELJDCNGZFDUNR-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- AFWBWPCXSWUCLB-WDSKDSINSA-N Pro-Ser Chemical group OC[C@@H](C([O-])=O)NC(=O)[C@@H]1CCC[NH2+]1 AFWBWPCXSWUCLB-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 1
- 108010009736 Protein Hydrolysates Proteins 0.000 description 1
- 101100519432 Rattus norvegicus Pdzd2 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000220317 Rosa Species 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- 241000204060 Streptomycetaceae Species 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- WITCOKQIPFWQQD-FSPLSTOPSA-N Val-Asn Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(N)=O WITCOKQIPFWQQD-FSPLSTOPSA-N 0.000 description 1
- GKDKOMAJZATYAY-GCVPSNMTSA-N [(1r,2s,4r,5r)-2,3,4-trihydroxy-5,6-diphosphonooxycyclohexyl] dihydrogen phosphate Chemical compound OC1[C@H](O)[C@@H](OP(O)(O)=O)C(OP(O)(O)=O)[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H]1O GKDKOMAJZATYAY-GCVPSNMTSA-N 0.000 description 1
- DFFQPZGSIJARKY-UHFFFAOYSA-N [1-ethyl-6-hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)indol-3-yl]-[4-(2-piperidin-1-ylethoxy)phenyl]methanone Chemical compound C12=CC=C(O)C=C2N(CC)C(C=2C=CC(OC)=CC=2)=C1C(=O)C(C=C1)=CC=C1OCCN1CCCCC1 DFFQPZGSIJARKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDFQQLFSBGBRFL-UHFFFAOYSA-N [1-ethyl-6-methoxy-2-(4-methoxyphenyl)indol-3-yl]-[4-(2-piperidin-1-ylethoxy)phenyl]methanone Chemical compound C12=CC=C(OC)C=C2N(CC)C(C=2C=CC(OC)=CC=2)=C1C(=O)C(C=C1)=CC=C1OCCN1CCCCC1 RDFQQLFSBGBRFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMLOZOVWOJFVFI-UHFFFAOYSA-N [2-(4-chlorophenyl)-1-oxo-1-benzothiophen-3-yl]-[4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl]methanone Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(S(C1=CC=CC=C11)=O)=C1C(=O)C(C=C1)=CC=C1OCCN1CCCC1 VMLOZOVWOJFVFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAUVDTRIPPZZCC-UHFFFAOYSA-N [2-(4-hydroxyphenyl)-1-benzothiophen-3-yl]-[4-(2-piperidin-1-ylethoxy)phenyl]methanone Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=CC=C2S1 UAUVDTRIPPZZCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEZLKRUKAYSYCE-UHFFFAOYSA-N [2-(4-hydroxyphenyl)-1-benzothiophen-3-yl]-[4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl]methanone Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCC3)=CC=2)C2=CC=CC=C2S1 SEZLKRUKAYSYCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXKGUWUNCUWBBN-UHFFFAOYSA-N [2-(4-hydroxyphenyl)-1-benzothiophen-3-yl]-[4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl]methanone;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCC3)=CC=2)C2=CC=CC=C2S1 VXKGUWUNCUWBBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWLCVOFWYYZDLF-UHFFFAOYSA-N [2-(4-hydroxyphenyl)-3,4-dihydronaphthalen-1-yl]-[4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl]methanone Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C(CCC1=CC=CC=C11)=C1C(=O)C(C=C1)=CC=C1OCCN1CCCC1 ZWLCVOFWYYZDLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTOKARZKAYFVFE-UHFFFAOYSA-N [2-(4-methoxyphenyl)-1-benzothiophen-3-yl]-[4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl]methanone Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCC3)=CC=2)C2=CC=CC=C2S1 DTOKARZKAYFVFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXTALSIUEQVTBJ-UHFFFAOYSA-N [2-(4-methoxyphenyl)-1-benzothiophen-3-yl]-[4-(3-piperidin-1-ylpropoxy)phenyl]methanone Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=CC=C2S1 RXTALSIUEQVTBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQCCTHVUMVQIJM-UHFFFAOYSA-N [2-(4-methoxyphenyl)-3,4-dihydronaphthalen-1-yl]-[4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl]methanone;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(OC)=CC=C1C(CCC1=CC=CC=C11)=C1C(=O)C(C=C1)=CC=C1OCCN1CCCC1 PQCCTHVUMVQIJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPNDIBNQEWHOOO-UHFFFAOYSA-N [4-[2-(diethylamino)ethoxy]phenyl]-[2-(4-methoxyphenyl)-1-benzothiophen-3-yl]methanone Chemical compound C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1C(=O)C1=C(C=2C=CC(OC)=CC=2)SC2=CC=CC=C12 VPNDIBNQEWHOOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUGMASFBOWUCCG-UHFFFAOYSA-N [4-[2-(diethylamino)ethoxy]phenyl]-[6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-benzofuran-3-yl]methanone Chemical compound C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1C(=O)C1=C(C=2C=CC(O)=CC=2)OC2=CC(O)=CC=C12 NUGMASFBOWUCCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTWMDADOCIWMCJ-UHFFFAOYSA-N [4-[2-(diethylamino)ethoxy]phenyl]-[6-methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-1-benzofuran-3-yl]methanone Chemical compound C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1C(=O)C1=C(C=2C=CC(OC)=CC=2)OC2=CC(OC)=CC=C12 QTWMDADOCIWMCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKLPUFDPOWRQHW-UHFFFAOYSA-N [4-[2-(dimethylamino)ethoxy]phenyl]-[6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-benzofuran-3-yl]methanone Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(=O)C1=C(C=2C=CC(O)=CC=2)OC2=CC(O)=CC=C12 WKLPUFDPOWRQHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQUWGQXCYVDBCY-UHFFFAOYSA-N [4-[2-(dimethylamino)ethoxy]phenyl]-[6-methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-1-benzofuran-3-yl]methanone Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN(C)C)=CC=2)C2=CC=C(OC)C=C2O1 OQUWGQXCYVDBCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHFIZQFYADCRO-UHFFFAOYSA-N [4-[2-[di(propan-2-yl)amino]ethoxy]phenyl]-[2-(4-hydroxyphenyl)-1-benzothiophen-3-yl]methanone Chemical compound C1=CC(OCCN(C(C)C)C(C)C)=CC=C1C(=O)C1=C(C=2C=CC(O)=CC=2)SC2=CC=CC=C12 KRHFIZQFYADCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDIONCKZCVBMKG-UHFFFAOYSA-N [4-[2-[di(propan-2-yl)amino]ethoxy]phenyl]-[2-(4-methoxyphenyl)-1-benzothiophen-3-yl]methanone Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN(C(C)C)C(C)C)=CC=2)C2=CC=CC=C2S1 WDIONCKZCVBMKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXZSAUJSSPFLEK-UHFFFAOYSA-N [4-[2-[di(propan-2-yl)amino]ethoxy]phenyl]-[6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-benzofuran-3-yl]methanone Chemical compound C1=CC(OCCN(C(C)C)C(C)C)=CC=C1C(=O)C1=C(C=2C=CC(O)=CC=2)OC2=CC(O)=CC=C12 KXZSAUJSSPFLEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLDDBCNMLWXGSD-UHFFFAOYSA-N [6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-benzofuran-3-yl]-[4-(2-piperidin-1-ylethoxy)phenyl]methanone Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2O1 KLDDBCNMLWXGSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEXLJTVUDDKDOS-UHFFFAOYSA-N [6-methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-1-benzofuran-3-yl]-[4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl]methanone Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCC3)=CC=2)C2=CC=C(OC)C=C2O1 HEXLJTVUDDKDOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005078 alkoxycarbonylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005194 alkoxycarbonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000278 alkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004689 alkyl amino carbonyl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004949 alkyl amino carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003806 alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005277 alkyl imino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004656 alkyl sulfonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005097 aminocarbonylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003698 anagen phase Effects 0.000 description 1
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- FIXLYHHVMHXSCP-UHFFFAOYSA-H azane;dihydroxy(dioxo)molybdenum;trioxomolybdenum;tetrahydrate Chemical compound N.N.N.N.N.N.O.O.O.O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O[Mo](O)(=O)=O.O[Mo](O)(=O)=O.O[Mo](O)(=O)=O FIXLYHHVMHXSCP-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N azepane Chemical compound C1CCCNCC1 ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003071 bacitracin Drugs 0.000 description 1
- 229930184125 bacitracin Natural products 0.000 description 1
- CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N bacitracin A Chemical compound C1SC([C@@H](N)[C@@H](C)CC)=N[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2N=CNC=2)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCCCC1 CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 150000001602 bicycloalkyls Chemical group 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 125000005518 carboxamido group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 238000005341 cation exchange Methods 0.000 description 1
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 1
- 230000036232 cellulite Effects 0.000 description 1
- 229940059958 centella asiatica extract Drugs 0.000 description 1
- 229940074979 cetyl palmitate Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003581 cosmetic carrier Substances 0.000 description 1
- 238000004185 countercurrent chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000002577 cryoprotective agent Substances 0.000 description 1
- 230000000959 cryoprotective effect Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004984 dialkylaminoalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000004655 dihydropyridinyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006222 dimethylaminomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 235000014103 egg white Nutrition 0.000 description 1
- 210000000969 egg white Anatomy 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- WHDGWKAJBYRJJL-UHFFFAOYSA-K ferbam Chemical compound [Fe+3].CN(C)C([S-])=S.CN(C)C([S-])=S.CN(C)C([S-])=S WHDGWKAJBYRJJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N fexofenadine Chemical group C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004467 fishmeal Substances 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 231100000025 genetic toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 230000001738 genotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229940068052 ginkgo biloba extract Drugs 0.000 description 1
- 235000020686 ginkgo biloba extract Nutrition 0.000 description 1
- 235000021312 gluten Nutrition 0.000 description 1
- 229940075529 glyceryl stearate Drugs 0.000 description 1
- 125000003147 glycosyl group Chemical group 0.000 description 1
- PXDJXZJSCPSGGI-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid hexadecyl ester Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PXDJXZJSCPSGGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001476 idazoxan Drugs 0.000 description 1
- 125000002140 imidazol-4-yl group Chemical group [H]N1C([H])=NC([*])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 125000004531 indol-5-yl group Chemical group [H]N1C([H])=C([H])C2=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C12 0.000 description 1
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 230000002366 lipolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002696 manganese Chemical class 0.000 description 1
- 230000008774 maternal effect Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 125000004458 methylaminocarbonyl group Chemical group [H]N(C(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- 235000021239 milk protein Nutrition 0.000 description 1
- 239000002366 mineral element Substances 0.000 description 1
- 229960001785 mirtazapine Drugs 0.000 description 1
- RONZAEMNMFQXRA-UHFFFAOYSA-N mirtazapine Chemical compound C1C2=CC=CN=C2N2CCN(C)CC2C2=CC=CC=C21 RONZAEMNMFQXRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003894 mosapramine Drugs 0.000 description 1
- IIWOUNLDWKZMQI-UHFFFAOYSA-N n'-[(2-methoxyphenyl)methyl]-n-[2-[2-[6-[(2-methoxyphenyl)methylamino]hexylamino]ethyldisulfanyl]ethyl]hexane-1,6-diamine Chemical compound COC1=CC=CC=C1CNCCCCCCNCCSSCCNCCCCCCNCC1=CC=CC=C1OC IIWOUNLDWKZMQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPNFURCEWNVPAP-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-2-[5-(1,3-thiazol-2-yl)-1h-indol-3-yl]ethanamine Chemical class C1=C2C(CCN(C)C)=CNC2=CC=C1C1=NC=CS1 XPNFURCEWNVPAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXOZEDJYVWRMHV-MRXNPFEDSA-N n-[(2r)-1-[(4-amino-3,5-dichlorophenyl)methylamino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]-3,4-dichlorobenzamide Chemical compound N([C@H](CCCNC(=N)N)C(=O)NCC=1C=C(Cl)C(N)=C(Cl)C=1)C(=O)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 UXOZEDJYVWRMHV-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- SAKRUSPXSFNYGT-HXUWFJFHSA-N n-[(2r)-1-[(4-amino-3,5-dichlorophenyl)methylamino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]naphthalene-2-carboxamide Chemical compound O=C([C@H](NC(=O)C=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)CCCNC(=N)N)NCC1=CC(Cl)=C(N)C(Cl)=C1 SAKRUSPXSFNYGT-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- FFGHUJZYZOSGHS-AREMUKBSSA-N n-[(2r)-5-(diaminomethylideneamino)-1-[(4-hydroxyphenyl)methylamino]-1-oxopentan-2-yl]-5-(2-phenylethoxy)-1h-indole-2-carboxamide Chemical compound N([C@H](CCCNC(=N)N)C(=O)NCC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)C(NC1=CC=2)=CC1=CC=2OCCC1=CC=CC=C1 FFGHUJZYZOSGHS-AREMUKBSSA-N 0.000 description 1
- FEWFCTBSHYXVNI-HSZRJFAPSA-N n-[(2r)-5-(diaminomethylideneamino)-1-[(4-hydroxyphenyl)methylamino]-1-oxopentan-2-yl]-9h-fluorene-9-carboxamide Chemical compound O=C([C@H](NC(=O)C1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)CCCNC(=N)N)NCC1=CC=C(O)C=C1 FEWFCTBSHYXVNI-HSZRJFAPSA-N 0.000 description 1
- QMUUXPCQKZITRF-OAQYLSRUSA-N n-[(2r)-5-(diaminomethylideneamino)-1-[(4-hydroxyphenyl)methylamino]-1-oxopentan-2-yl]naphthalene-2-carboxamide Chemical compound O=C([C@H](NC(=O)C=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)CCCNC(=N)N)NCC1=CC=C(O)C=C1 QMUUXPCQKZITRF-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006129 n-pentyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000010807 negative regulation of binding Effects 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 231100000804 nongenotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 231100001183 nonphototoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 239000006916 nutrient agar Substances 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 239000003973 paint Substances 0.000 description 1
- 206010033675 panniculitis Diseases 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001639 phenylmethylene group Chemical group [H]C(=*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 150000003018 phosphorus compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002189 poly(glycerol 1-O-monomethacrylate) polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 108010031719 prolyl-serine Chemical group 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002112 pyrrolidino group Chemical group [*]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical class C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBQGYUDMJHNJBX-RTBURBONSA-N reboxetine Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1O[C@H](C=1C=CC=CC=1)[C@@H]1OCCNC1 CBQGYUDMJHNJBX-RTBURBONSA-N 0.000 description 1
- 229960003770 reboxetine Drugs 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000004576 sand Substances 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 239000013464 silicone adhesive Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 1
- 229950011392 sorbitan stearate Drugs 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 238000009987 spinning Methods 0.000 description 1
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- LWRYDHOHXNQTSK-UHFFFAOYSA-N thiophene oxide Chemical compound O=S1C=CC=C1 LWRYDHOHXNQTSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005034 trifluormethylthio group Chemical group FC(S*)(F)F 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
- C12P17/16—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms containing two or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/66—Microorganisms or materials therefrom
- A61K35/74—Bacteria
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/66—Microorganisms or materials therefrom
- A61K35/74—Bacteria
- A61K35/741—Probiotics
- A61K35/742—Spore-forming bacteria, e.g. Bacillus coagulans, Bacillus subtilis, clostridium or Lactobacillus sporogenes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
- A61K8/494—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with more than one nitrogen as the only hetero atom
- A61K8/4953—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with more than one nitrogen as the only hetero atom containing pyrimidine ring derivatives, e.g. minoxidil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/96—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing materials, or derivatives thereof of undetermined constitution
- A61K8/97—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing materials, or derivatives thereof of undetermined constitution from algae, fungi, lichens or plants; from derivatives thereof
- A61K8/9728—Fungi, e.g. yeasts
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/96—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing materials, or derivatives thereof of undetermined constitution
- A61K8/97—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing materials, or derivatives thereof of undetermined constitution from algae, fungi, lichens or plants; from derivatives thereof
- A61K8/9771—Ginkgophyta, e.g. Ginkgoaceae [Ginkgo family]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/96—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing materials, or derivatives thereof of undetermined constitution
- A61K8/99—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing materials, or derivatives thereof of undetermined constitution from microorganisms other than algae or fungi, e.g. protozoa or bacteria
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q19/00—Preparations for care of the skin
- A61Q19/06—Preparations for care of the skin for countering cellulitis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N1/00—Microorganisms, e.g. protozoa; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
- C12N1/20—Bacteria; Culture media therefor
- C12N1/205—Bacterial isolates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P11/00—Preparation of sulfur-containing organic compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P7/00—Preparation of oxygen-containing organic compounds
- C12P7/24—Preparation of oxygen-containing organic compounds containing a carbonyl group
- C12P7/26—Ketones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P7/00—Preparation of oxygen-containing organic compounds
- C12P7/62—Carboxylic acid esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
- A61K2800/70—Biological properties of the composition as a whole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
- A61K2800/80—Process related aspects concerning the preparation of the cosmetic composition or the storage or application thereof
- A61K2800/85—Products or compounds obtained by fermentation, e.g. yoghurt, beer, wine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- C09K—MATERIALS FOR MISCELLANEOUS APPLICATIONS, NOT PROVIDED FOR ELSEWHERE
- C09K2323/00—Functional layers of liquid crystal optical display excluding electroactive liquid crystal layer characterised by chemical composition
- C09K2323/06—Substrate layer characterised by chemical composition
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12R—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES C12C - C12Q, RELATING TO MICROORGANISMS
- C12R2001/00—Microorganisms ; Processes using microorganisms
- C12R2001/01—Bacteria or Actinomycetales ; using bacteria or Actinomycetales
- C12R2001/07—Bacillus
- C12R2001/10—Bacillus licheniformis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12R—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES C12C - C12Q, RELATING TO MICROORGANISMS
- C12R2001/00—Microorganisms ; Processes using microorganisms
- C12R2001/01—Bacteria or Actinomycetales ; using bacteria or Actinomycetales
- C12R2001/465—Streptomyces
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
- Y10T428/00—Stock material or miscellaneous articles
- Y10T428/29—Coated or structually defined flake, particle, cell, strand, strand portion, rod, filament, macroscopic fiber or mass thereof
- Y10T428/2982—Particulate matter [e.g., sphere, flake, etc.]
Abstract
A találmány tárgya topikális adagolású, fogyasztóhatású készítmény,amely egy Y-antagonista és egy ?2-antagonista hatású vegyületkombinációját tartalmazza kozmetikailag elfogadható excipiensselelkeverve, adott esetben egy kol- lagénszintézis-stimulátorral, egykollagenáz- vagy elasztázinhibitorral vagy egy vazoprotektorralegyütt. A találmány szerinti készítményekben felhasználásra kerülőNPY-antagonista különösen előnyösen a Pasteur Intézet CNCM részlegénélI–1332 szám alatt deponált Streptomyces törzs fermentációs terméke, ésaz ?2-antagonista a Pasteur Intézet CNCM részlegénél I–1778 szám alattdeponált Bacillus licheniformis törzs fermentációs terméke. Atalálmány szerinti kozmetikai készítmények felhasználhatók a bőrön alipolízis/lipogenezis szabályozására. ŕ
Description
A találmány neuropeptid Y-antagonista és a2-antagonista kombinációját tartalmazó kozmetikai, különösen fogyasztókészítményre vonatkozik.
A neuropeptid Y, amelyet a továbbiakban „NPY” rövidítéssel jelölünk, egy neuromediátor, amely bizonyos fiziológiai folyamatokban vesz részt, és amelyről kimutatták, hogy szerepe van a lipolízis szabályozásában (P. Valet és M. J. Clin. Invest. 1990, 85, 291-295). Az NPY-receptor-antagonistákról, amelyet a továbbiakban „NPY-antagonista”-ként jelölünk, leírták, hogy gyógyszerek, de hatásosságukat bármilyen betegség kezelésében mostanáig még nem igazolták.
Azt találtuk, hogy az NPY-antagonisták alkalmazhatók kozmetikai készítmények előállításánál.
Közelebbről, azt találtuk, hogy az NPY-antagonistákat tartalmazó kozmetikai készítmények alkalmazhatók lipolízis/lipogenezis szabályozóként a bőrön anélkül, hogy az zavarná a bőr természetes funkcióit.
Azt találtuk továbbá, hogy az NPY-antagonistát és egy a2-antagonistát tartalmazó kozmetikai készítmény különösen előnyös.
így a fentieknek megfelelően a találmányunk kozmetikai készítményre vonatkozik, amely egy NPY-antagonista és a2-antagonista kombinációját tartalmazza, egy kozmetikai vivőanyaggal elkeverve. A kozmetikai készítményben lévő NPY-antagonista lehet egy nem peptid vegyület, egy peptid, egy sejt, vagy egy állati vagy növényi eredetű szövetextraktum, vagy egy termék, amelyet mikroorganizmusokkal, így például egy baktériummal vagy egy gombával végzett fermentációval nyernek.
A találmány szerinti kozmetikai készítményekben felhasználható NPY-antagonistákat a következő A, B és C csoportba soroljuk.
4) (I)—(VIII) általános képletnek megfelelő szintetikus termékek
I. (I) általános képletű vegyületek - a képletben Arj jelentése naftil-, fenil-, kinolil- vagy izokinolilcsoport, amelyek adott esetben Cl, F, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxil- vagy
1-4 szénatomos dialkil-amino-csoporttal szubsztituálva vannak,
Ar2 jelentése fenil- vagy tienilcsoport, amelyek adott esetben Cl, F, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy hidroxilcsoporttal szubsztituálva vannak,
Rb R2 és R’2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy Rj nem jelent semmit és N, Ar2-höz kapcsolódik, és adott esetben R2 és R’2 egy kettős kötést alkot, vagy
R] vagy R2 Ar2-höz kapcsolódik és jelentése 1 -3 szénatomos alkiléncsoport,
R3 és Rf jelentése azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt egy telített, 5-7 szénatomos heterociklusos csoportot, úgymint pirrolidin-, piperidin- vagy hexahidroazepincsoportot alkotnak,
Z| jelentése 1-12 szénatomos alkiléncsoport, amely adott esetben meg van szakítva vagy szubsztituálva van 5-7 szénatomos cikloalkil- vagy fenilcsoporttal,
Qj jelentése metil-, amino-, 1 -4 szénatomos alkoxikarbonil-amino-, 1-4 szénatomos alkil-amino-, di(l —4 szénatomos alkil)-amino-, pirrolidinil-, piperidino-, morfolidino-, piperazinil-, 1 -4 szénatomos alkil-4-piperazinil-, amidino-, 1-4 szénatomos alkil-amidino-, guanidino-, 1 -4 szénatomos alkil-guanidino-, piridil-, imidazolil-, pirimidinil-, indolil-, hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 2-8 szénatomos alkoxi-karbonil-, N-[amino-l-4 szénatomos alkil]N-[l-4 szénatomos alkilj-amino-, karbamoil- vagy fenilcsoport, amely adott esetben Cl, F, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy hidroxilcsoporttal szubsztituálva van,
Q2 jelentése hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoport,
Q3 jelentése hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoport vagy Qj és Q3 összekapcsolódva egy heterociklusos csoportot alkotnak, és jelentésük
2-3 szénatomos alkiléncsoport, míg Z, nem jelent semmit -, és a fenti vegyületek tiszta enantiomerjei vagy ezek bármilyen arányú keveréke, valamint savakkal alkotott addíciós sói; a vegyületeket az EP 614 911 számú szabadalmi leírás szerint lehet előállítani.
II. Raloxifenanalógok, különösen
a) (II) általános képletű vegyületek - amely képletben
A° jelentése -0-, -S(O)m-, -N(R%)-, -(CH2)2- vagy CH=CH-csoport,
R°6 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, és m értéke 0,1 vagy 2,
X° jelentése vegyértékkötés vagy 1 -4 szénatomos alkiléncsoport,
R°2 jelentése egy következő általános képletű csoport:
R°5 amely képletben
R°4 és R°5 jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy a nitrogénatommal együtt valamely következő heterociklusos csoportot alkotnak: hexametilén-iminil-, piperazino-, heptametil-iminil-, 4-metil-piperidil-, imidazolinil-, piperidil-, pirrolidinil- vagy morfolinilcsoport,
R° jelentése hidroxilcsoport, halogén- vagy hidrogénatom, 3-8 szénatomos cikloalkil-, 2-7 szénatomos alkanoil-oxi-, 1-6 szénatomos alkoxi- vagy fenilcsoport, amely fenilcsoport adott esetben egy-, két- vagy háromszorosan valamely következő csoporttal szubsztituálva lehet: 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, nitro-, klór-, fluor-, trifluor-metil-, -OSO2-(l-10 szénatomos alkil)vagy -O-C(O)-NH-R°3 általános képletű csoport,
HU 222 663 Β1
R°j jelentése hidroxil-, halogén-, hidrogén-, 3-8 szénatomos cikloalkil-, 2-7 szénatomos alkanoil-oxi-,
1-6 szénatomos alkoxi- vagy fenilcsoport, és a fenilcsoport adott esetben egy-, két- vagy háromszorosan a valamely következő csoporttal szubsztituálva lehet: 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, nitro-, klór-, fluor-, trifluor-metil-, -OSO2(1-10 szénatomos alkil)- vagy -O-C(O)-NH-R°3 általános képletű csoport, és
R°3 jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-, szubsztituálatlan vagy szubsztituált fenil-, ahol a szubsztituens jelentése halogénatom, 1-6 szénatomos alkil- vagy
1-6 szénatomos alkoxicsoport, azzal a megkötéssel, hogy ha X° jelentése vegyértékkötés és A° jelentése -S-, akkor R° és R°, egyidejűleg nem jelenthet hidroxil-, metoxi- vagy 2-7 szénatomos alkanoil-oxi-csoportot, valamint a fenti vegyületek sói vagy szolvátjai, a vegyületeket a WO 96/12489 számú közzétételi irat szerint állítjuk elő és különösen előnyösek a következők:
3-(4-metoxi-fenil)-4-[4-(2-pirrolidin-l-il-etoxi)-benzoil]-1,2-dihidronaftalin,
3-fenil-4-[4-(2-pirrolidin-l-il-etoxi)-benzoil]-7-metoxi-1,2-dihidronaftalin,
3-(4-metoxi-fenil)-4-[4-[2-(piperid-l-il)-etoxi]-benzoil]-1,2-dihidronaftalin,
3-(4-hidroxi-fenil)-4-[4-[2-(pirrolidin-l-il)-etoxi]-benzoil]-1,2-dihidronaftalin,
3-(4-metoxi-fenil)-4-[4-[2-(hexametilén-imin-lil)-etoxi]-benzoil]-1,2-dihidronaftalin,
3-(4-metoxi-fenil)-4-[4-[2-(piperid-l-il)-etoxi]-benzoil] -1,2-dihidronaftalin,
3-(4-metoxi-fenil)-4-[4-[2-(piperid-l-il)-etoxi]-benzoil]-7-metoxi-l,2-dihidronaftalin,
3-(4-metoxi-fenil)-4-[4-[2-(N-metil-l-pirrolidinium)-etoxi]-benzoil]-1,2-dihidronaftalin,
3-(4-metoxi-fenil)-4-[4-(2-dimetil-amino-etoxi]-benzoil] -1,2-dihidronaftalin,
3-(4-metoxi-fenil)-4-(4-dietil-amino-etoxi-benzoil)1,2-dihidronaftalin,
3-(4-metoxi-fenil)-4-(4-diizopropil-amino-etoxi-benzoil)-1,2-dihidronaftalin,
2-(4-hidroxi-fenil)-3-[4-[2-(hexametilén-imin-lil)-etoxi]-benzoil]-6-hidroxi-benzofürán,
2-(4-hidroxi-fenil)-3-[4-[2-(piperid-l-il)-etoxi]-benzoil]-6-hidroxi-benzofurán,
2-(4-hidroxi-fenil)-3-[4-[2-pirrolidin-1 -il)-etoxi]-benzoil]-6-hidroxi-benzofurán,
2-(4-hidroxi-fenil)-3-[4-[2-(N,N-dietil-amino)etoxi]-benzoil]-6-hidroxi-benzofurán,
2-(4-hidroxi-fenil)-3-[4-[2-(N,N-diizopropil-amino)etoxi]-benzoil]-6-hidroxi-benzofürán,
2-(4-hidroxi-fenil)-3-[4-[2-(N,N-dimetil-amino)etoxi]-benzoil]-6-hidroxi-benzofiirán,
1- etil-2-(4-metoxi-fenil)-3-[4-[2-(piperid-l-il)-etoxi]-benzoil]-6-hidroxi-indol,
2- (4-metoxi-fenil)-3-[4-[2-(hexametilén-imin-lil)-etoxi]-benzoil]-6-metoxi-benzofürán,
2-(4-metoxi-fenil)-3-[4-(2-(piperid-l-il)-etoxi]-benzoil]-6-metoxi-benzofürán,
2-(4-metoxi-fenil)-3-[4-[2-(pirrolidin-l-il)-etoxi]-benzoil]-6-metoxi-benzofurán,
2-(4-metoxi-fenil)-3-[4-[2-(N,N-dietil-amino)-etoxi]-benzoil]-6-metoxi-benzofiirán,
2-(4-metoxi-fenil)-3-[4-(2-(N,N-diizopropil-amino)-etoxi]-benzoil]-6-metoxi-benzofürán,
2-(4-metoxi-fenil)-3-[4-[2-(N,N-dimetil-amino)-etoxi]-benzoil]-6-metoxi-benzofürán,
1- etil-2-(4-metoxi-fenil)-3-[4-[2-(piperid-l-il)-etoxi]-benzoil]-6-metoxi-indol,
2- (4-metoxi-fenil)-3-[4-[3-(hexametilén-imin-l-il)-propoxi]-benzoil]-benzo[b]tiofén,
2-(4-metoxi-fenil)-3-[4-[2-(hexametilén-imin-lil)-etoxi]-benzoil]-benzo[b]tiofén,
2-(4-metoxi-fenil)-3-[4-[3-(piperid-1 -il)-propoxi]-benzoil]-benzo[b]tiofén,
2-(4-metoxi-fenil)-3-[4-[2-(pirrolidin-1 -il)-etoxi]-benzoil]-benzo[b]tiofén,
2-(4-metoxi-fenil)-3-[4-[2-(N,N-dietil-amino)-etoxi]-benzoil]-benzo[b]tiofén,
2-(4-metoxi-fenil)-3-[4-[2-(N,N-diizopropil-amino)-etoxi]-benzoil]-benzo[b]tiofén,
2-(4-metoxi-fenil)-3-(4-(2-(N,N-dimetil-amino)etoxi]-benzoil]-benzo[b]tiofén,
2-(4-klór-fenil)-3-[4-[2-(hexametilén-imin-l-il)-etoxi]-benzoil]-6-hidroxi-benzo[b]tiofén,
2-(4-hidroxi-fenil)-3-[4-[2-(piperid-l-il)-etoxi]-benzoil]-benzo[b]tiofén,
2-(4-hidroxi-fenil)-3-[4-[2-(pirrolidin-l-il)-etoxi]-benzoil]-benzo[b]tiofén,
2-(4-hidroxi-fenil)-3-[4-[2-(N,N-dietil-amino)etoxi]-benzoil]-benzo[b)tiofén,
2-(4-hidroxi-fenil)-3-[4-[2-(N,N-diizopropil-amino)-etoxi]-benzoil]-benzo[b]tiofén,
2-(4-hidroxi-fenil)-3-[4-(2-(N,N-dimetil-amino)etoxi]-benzoil]-benzo[b]tiofén,
2-(4-klór-fenil)-3-[4-[2-(pirrolidin-l-il)-etoxi]-benzoil]-benzo[b]tiofén-1 -oxid,
2-(4-klór-fenil)-3-[4-(2-(piperid-l-il)-etoxi]-benzoil]-benzo[b]tiofén-l-oxid, [6-(n-butil-szulfonil)-2-[4-(n-butil-szulfonil)-fenil]-benzo[b]tién-3-il]-[4-[2-(l-piperidil)-etoxi]-fenil]-metanon, [6-(n-pentil-szulfonil)-2-[4-(n-pentil-szulfonil)-fenil]-benzo[b]tién-3-il]-[4-(2-(l-piperidil)-etoxi]-fenil)-metanon, [6-(n-hexil-szulfonil)-2-[4-(n-hexil-szulfonil)-fenil]-benzo[b]tién-3-il]-[4-[2-(l-piperidil)-etoxi]-fenil]-metanon, [6-(n-butil-szulfonil)-2-[4-(n-butil-szulfonil)-fenil]-benzo[b]tién-3-il]-[4-(3-(l-piperidil)-propil-oxi)-fenil]-metanon, [6-(n-butil-szulfonil)-2-[4-(n-butil-szulfonil)-fenil]-benzo[b]tién-3-il]-[4-[2-(l-pirrolidinil)-etoxi]-fenil]metanon, [6-hidroxi-2-[4-(n-butil-szulfonil)-fenil]-benzo[b]tién3-il]-[4-[2-(l-piperidil)-etoxi]-fenil]-metanon, [6-n-butil-szulfonil-2-(4-hidroxi-fenil]-benzo[b]tién-3il)-[4-[2-(l-piperidil)-etoxi]-fenil]-metanon,
HU 222 663 Bl [6-[N-(4-klór-fenil)-karbamoil]-2-(4-[N-(4-kIór-fenil)karbamoil]-fenil]-benzo[b]tién-3-il]-[4-[2-(l-piperidil)-etoxi]-fenil]-metanon, [6-(N-(n-butil)-karbamoil]-2-[4-(N-(n-butil)-karbamoil]-fenil]-benzo[b]tién-3-il]-[4-[2-(l-piperidil)etoxi]-fenil]-metanon, [6-(N-metil-karbamoil)-2-[4-(N-metil-karbamoil)-fenil]-benzo[b]tién-3-il]-[4-[2-(l-piperidil)-etoxi]-fenil]-metanon, [6-(N-etil-karbamoil)-2-[4-(N-etil-karbamoil)-fenil]benzo[b]tién-3-il]-[4-[2-(l-piperidil)-etoxi]-fenil]metanon, [6-(N-izopropil-karbamoil)-2-[4-(N-izopropil-karbamoil)-fenil]-benzo[b]tién-3-il]-[4-[2-(l-piperidil)-etoxi]-fenil]-metanon, [6-(N-ciklohexil-karbamoil)-2-[4-(N-ciklohexil-karbamoil)-fenil]-benzo[b]tienil-3-il]-[4-[2-(l-piperidinil)-etoxi]-fenil]-metanon, valamint a fenti vegyületek sói és szolvátjai.
b) (III) általános képletű vegyületek - a képletben
Ro és R30 jelentése egymástól függetlenül H, CH3, -CO-(l-6 szénatomos alkil)-csoport vagy adott esetben szubsztituált fenilcsoport, és
R20 jelentése pirrolidino-, piperidino-, hexametilénimino-csoport, és a fenti vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói vagy szolvátjai, az US 5 504 094 számú szabadalmi leírásban ismertetett NPY-antagonisták különösen olyan (III) általános képletű vegyületek, amelyek képletében Ro és R30 mindegyikének jelentése hidrogénatom, és R20 jelentése pirrolidinocsoport, valamint ezek sói és szolvátjai.
III. (IV) általános képletű fenil-szulfonil-kinolinok
- a képletben Ry jelentése adott esetben szubsztituált arilcsoport vagy R'y jelentése -NO2, -CH, -CO2R3y általános képletű csoport, ahol R3y jelentése H, alkilvagy arilcsoport, -SO2R3y általános képletű csoport, ahol R3y jelentése a fenti, vagy egy következő általános képletű csoport:
-S-R3y
O amely képletben R3y jelentése a fenti vagy egy következő általános képletű csoport
-C-R3y
II amely képletben R3y jelentése a fenti,
R2y jelentése -H2N, -OH vagy -SH-csoport, valamint a fenti vegyületek sói, ilyen vegyületeket ismertetnek az US 5 552 411 számú szabadalmi leírásban, és különösen leírják a 8-amino6-(2-izopropil-fenil-szulfonil)-5-nitro-kinolint, kódja PD-160170, valamint a 8-amino-6-(4-amino-fenil-szulfonil)-5-nitro-kinolint, kódja PD-9262, ezeket a vegyületeket a következő irodalmi helyen ismertetik: Bioorganic and Medicinái Chemistry Letters, 1996, 6, 15, 1809-1814.
IV. Benextramin és analógjai, amelyeket a következő irodalmi helyen ismertetnek: J. Med. Chem. 1993,
36, 272-279., Eur. J. Pharmacology 1994, 37, 2242-2248. és Current Pharmaceutical Design 1995,1, 295-304., ezek közül különösen előnyös az SC3117, SC3199, CC217 és CC2137.
V. (V) általános képletű vegyületek, amely képletben
Ar’ jelentése fenil-, 2-, 3- vagy 4-piridil-, 2- vagy 3-tienil-, 4- vagy 5-pirimidinilcsoport, amelyek mindegyike adott esetben valamely következő csoporttal mono- vagy diszubsztituálva lehet: halogénatom, hidroxil- vagy egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoport;
A’, W’, X’, Y’ és T’ jelentése azonos vagy különböző, és lehet hidrogén- vagy halogénatom, hidroxil-, egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkoxicsoport,
R’i és R’2 jelentése azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport,
R’3 és R’4 jelentése azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó láncú
1-6 szénatomos alkilcsoport, és
R’9 jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport, valamint a fenti vegyületek sói, amely vegyületeket a
WO 96/14307 számú közzétételi iratban leírtak szerint állítjuk elő, és különösen előnyösek a következő vegyületek:
-ciano-1 -(4-fenil-piperazin-1 -il)-ciklohexán,
-fenil-1 -(4-fenil-piperazin-1 -il)-ciklohexán,
-(3-metoxi-fenil)-1 -(4-fenil-piperazin-1 -il)-ciklohexán,
-(3-metoxi-fenil)-1 - [4-(2-pirimidinil)-piperazin-1 -i 1 ]ciklohexán, l-(3-metoxi-fenil)-l-[4-(2-piridil)-piperazin-l-il]-ciklohexán,
-(3-metoxi-fenil)-1 -(4-(2-fluoro-fenil)-piperazin-1 il)-ciklohexán, l-(3-metoxi-fenil)-l-[4-(4-fluor-fenil)-piperazin-l-il]ciklohexán, l-(3-hidroxi-fenil)-1 -(4-fenil-piperazin-1 -il)-ciklohexán,
-(3,5-dimetoxi-fenil)-1 -(4-fenil-piperazin-1 -il)-ciklohexán, l-(3-etoxi-fenil)-l-(4-fenil-piperazin-l-il)-ciklohexán,
-(3-metoxi-fenil)-1 -(4-fenil-piperazin- l-il)-4-fenil-ciklohexán,
-(3-n-butoxi-fenil)-1 -(4-fenil-piperazin-1 - i 1)-ciki ohexán, l-(3-metoxi-fenil)-l-(4-fenil-piperazin-l-il)-4-metilciklohexán-dihidroklorid cisz-izomer és transzizomer,
-(4-metoxi-fenil)-1 -(4-fenil-piperazin-l -il)-ciklohexán,
-(2-metoxi-fenil)-1 -(4-fenil-piperazin-1 -il)-ciklohexán,
-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-1 -(4-fenil-piperazin-1 -il)ciklohexán,
-(3-etoxi-fenil)-1 -(4-fenil-piperazin-1 -il)-4-metil-ciklohexán cisz-izomer és transz-izomer,
HU 222 663 Β1
-(3-etoxi-fenil)-1 -(4-fenil-piperazin-1 -il)-4-etil-ciklohexán cisz-izomer és transz-izomer,
-(3-izopropoxi-fenil)-1 -(4-fenil-piperazin-1 -il)-4-metil-ciklohexán cisz-izomer és transz-izomer, l-(3-metoxi-fenil)-l-(4-fenil-piperazin-l-il)-3-metilciklohexán cisz-izomer és transz-izomer,
-(3-benzil-oxi-fenil)-1 -(4-fenil-piperazin-1 -il)-ciklohexán,
4-(3-etoxi-fenil)-4-(4-fenil-piperazin-l-il)-tetrahidropirán,
4-(3-etoxi-fenil)-4-(4-fenil-piperazin-l-il)-tetrahidropirán,
-(3-metoxi-metoxi-fenil)-1 -(4-fenil-piperazin-1 -il)-4metil-ciklohexán cisz-izomer és transz-izomer,
-(3-etoxi-metoxi-fenil)-1 -(4-fenil-piperazin-1 - il)-4metil-ciklohexán cisz-izomer és transz-izomer,
-(3 -etoxi-fenil)-1 -(4-fenil-piperazin-1 -il)-4-metoxiciklohexán cisz-izomer és transz-izomer.
VI. (VI) általános képletű vegyületek,
Ta-Za-NR*a-(R2aCR3a)-CO-Aa-(CH2)na-Ra (VI) amely képletben na jelentése 0, 1,2, 3, 4 vagy 5,
Ra jelentése hidrogénatom vagy fenil- vagy naftilcsoport, amely adott esetben valamely következő csoporttal azonosan vagy különbözően mono- vagy diszubsztituálva lehet: fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, ciano-, alkil-, fenil-, hidroxil-, alkoxi-, dialkil-amino-alkoxi-, hidroxi-fenil-, fenil-alkoxi-, alkil-karbonil-, amino-, alkil-amino-, dialkil-amino-, alkil-szulfonil-amino-, alkil-karbonil-amino-, alkoxi-karbonil-amino-, alkoxi-karbonil-oxi-, karboxil-, alkoxi-karbonil-, amino-karbonil-, alkil-amino-karbonil-, alkil-karbonil-oxi-, alkil-szulfoniloxi-, hidroxi-metil-, hidroxi-etil-, hidroxi-propil-, hidroxi-butil-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-, trifluor-metil-tio-, amino-alkil-, alkil-amino-alkil-, amino-karbonil-amino-alkil-, benzoil-amino-, alkanoil-amino-alkil-, alkoxi-karbonil-amino-alkil-, benzil-oxi-karbonil-amino-alkil-, amino-szulfonil-, alkil-amino-szulfonil-, dialkil-amino-szulfonil-, amino-szulfonil-amino-, alkil-amino-szulfonil-amino-, dialkil-amino-szulfonil-amino-, cián-amino-, amino-karbonil-amino-, alkil-amino-karbonil-amino-, dialkil-amino-karbonil-amino-, amino-szulfonilamino-alkil-, alkil-amino-szulfonil-amino-alkil-, karboxi-alkil-, alkoxi-karbonil-alkil-, amino-karbonil-alkil-, alkil-amino-karbonil-alkil-, amino-szulfonil-alkil-, alkil-amino-szulfonil-alkil-, alkil-szulfonil-, amino-szulfonil-oxi-, alkil-amino-szulfoniloxi-, dialkil-amino-szulfonil-oxi- vagy ciano-, guanidinocsoport, továbbá lehet amino-fenil- vagy amino-naftil-csoport, amelyek klór- vagy brómatommal diszubsztituáltak, és a szubsztituensek lehetnek azonosak vagy különbözőek, továbbá lehet hidroxifenil- vagy hidroxi-naftil-csoport, amelyek klórvagy brómatommal vagy alkil- vagy alkoxicsoporttal diszubsztituálva vannak, és a szubsztituensek tehernek azonosak vagy különbözőek, tehet továbbá difenil-metil-csoport vagy amino-karbonil-alkil-csoport, amely az alkilrészen hidroxi-fenil-alkil-csoporttal vagy egy (2,2-difenil-etil)-amino-karbonilamino-fenil-csoporttal szubsztituálva van, tehet továbbá egy 5 tagú heteroarilcsoport, amely a szénvagy nitrogénatomon keresztül kapcsolódik, és a heteroaril tartalmaz egy iminocsoportot, amely adott esetben 1-6 szénatomos alkil- vagy fenilcsoporttal és egy oxigén-, kén- vagy nitrogénatommal szubsztituálva van, vagy tehet egy 6 tagú heteroarilcsoport, amely a szénatomon keresztül kapcsolódik és a heteroarilcsoport egy vagy két nitrogénatomot tartalmaz, valamint a fentiek szerinti 5 vagy 6 tagú aromás gyűrű tehetnek heteroaromás biciklusos rendszer is, amelyet a heteroaromás gyűrű két szomszédos szénatomja és egy 1,4-butadieniléncsoport alkot, továbbá az összes említett mono- vagy biciklusos heteroarilcsoport valamely szénatomon valamely következő csoporttal monoszubsztituálva lehet: fluor-, klór- vagy brómatom, alkil-, alkoxi-, hidroxil-, fenil-, nitro-, ciano-, karbonil-, alkoxi-karbonil-, amino-karbonil-, alkil-amino-karbonil-, dialkil-amino-karbonil-, fluor-metil-, difluor-metil-, trifluor-metil-, alkanoil-, amino-szulfonil-, alkil-amino-szulfonil- vagy dialkil-amino-szulfonil-csoport, vagy diszubsztituálva tehet fluor-, bróm- vagy klóratommal, metil-, metoxi- vagy hidroxilcsoporttal, és a szubsztituensek tehetnek azonosak vagy különbözőek, tehet továbbá fenilcsoport, amely (l,5-dihidro-2,4(3H)-dioxoimidazol-3-il)-alkilvagy [l,2-dihidro-3,5(4H)-dioxo(3H)-l,2,4-triazol-4il]-alkil-csoporttal szubsztituálva van, ahol az imidazolvagy triazolrész egy vagy két fenilcsoporttal szubsztituálva van, továbbá tehet 4-8 szénatomos cikloalkilcsoport, amely adott esetben hidroxil-, amino-, alkil-amino- vagy dialkil-amino-csoporttal szubsztituálva van és a szubsztituensek nem kapcsolódnak a cikloalkilcsoport 1-helyzetében, ha Y jelentése oxigénatom, továbbá egy l-[[[5,ll-dihidro-6(6H)-oxo-pirido[2,3-b][l,4]-benzodiazepin-11 -il]-karbonil]-metil]-4-piperidil-csoport vagy egy 3-hidroxi-l-propin-l-il-csoport,
2,3-dihidro-lH-izoindol-2-il-csoport, amely a nitrogénatomon adott esetben egy difenil-amino-karbonil-csoporttal szubsztituálva van, tehet továbbá hidroxilcsoport, ha Ya jelentése oxigénatom vagy egy -NR4a csoport és na jelentése 2 és 5 közötti szám,
R3 jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó láncú 1-10 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, fenil-, amely adott esetben hidroxil- vagy hidroxi-alkil-csoporttal szubsztituálva van, vagy fenilmetil-csoport, amely adott esetben a fenilcsoporton hidroxil- vagy hidroxi-alkil-csoporttal szubsztituált,
R23 jelentése nem elágazó 1-5 szénatomos alkil-, amely az ω-helyzetben valamely következő csoporttal szubsztituálva van: amino- vagy alkil-amino-csoport, amely amino-védőcsoporttal védett, dialkil-amino-, Ν-alkil-benzil-amino-, amino-karbonil-, aminokarbonil-amino-, amino-etil-imin-, amino-imino-metil-, amino-(hidroxi-imino)-metil-, amino-(alkoxiimino)-metil-, guanidino-, hidrazino-imino-metil-, amino-(nitro-imino)-metil-, [amino-(nitro-imino)5
HU 222 663 Βί metil]-amino-, [amino-(cianimino)-metil]-amino-, [(alkil-amino)-imino-metil]-amino-, [(alkil-amino)(alkil-amino)-metil]-amino-, [amino-(alkil-imino)metil]-amino-, 2-amino-imidazol-l-il-, (5-amino4H-1,2,4-triazol-3-il)-amino-, (5-amino-4H-1,2,4triazol-3-il)-metil-amino-, (3-amino-l,2,4-oxadiazol-5-il)-amino- vagy (5-amino-l,2,4-oxadiazol3-il)-amino-csoport vagy imidazol-4-il-, imidazol-2il-, l-metil-imidazol-2-il-, imidazol-2-il-amino-, imidazol-2-metil-amino- vagy (4,5-dihidro-lH-imidazol-2-il)-amino-csoport, adott esetben a szénatomon egy vagy két metilcsoporttal szubsztituálva vagy a fenil- vagy fenil-metilén-csoport adott esetben az aromás gyűrűn valamely következő csoporttal szubsztituálva van: ciano-, imino-metil-amino-, cianiminometil-amino-, (metil-amino)-metilidén-amino-, amino-imino-metil-, amino-(hidroxi-imino)-metil-, amino-(alkoxi-imino)-metil-, hidrazino-imino-metil-, amino-(cianimino)-metil- vagy guanidinocsoport vagy egy imidazol-2-il-, l-metil-imidazol-2-il- vagy 4,5-dihidro-lH-imidazol-2-il-csoport, amely adott esetben a szénatomon egy vagy két metilcsoporttal szubsztituálva van, amelyekben az amino-imino-metil-, amino-(hidroxiimino)-metil- és guanidinocsoportokban az R2a jelentésében egy vagy több hidrogénatom, amely a nitrogénatomhoz kapcsolódik, egymástól függetlenül alkilcsoporttal helyettesítve lehet, vagy amelyekben két hidrogénatom, amely két különböző nitrogénatomhoz kapcsolódik, egy 2-4 szénatomos alkilhíddal helyettesítve lehet és amelynél az HN<, HN= vagy H2N csoportban a hidrogénatom az R2a csoportban 2-7 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal, egy fenil-alkoxi-karbonil-csoporttal, ahol az alkilcsoport 1 -6 szénatomos, egy fenil-oxi-karbonil-csoporttal, egy R15a-CO-O-(R16aCR17J-O-CO-csoporttal vagy egy (R18aO)PO(OR19a)-csoporttal szubsztituálva lehet, amely képletekben
R15 jelentése 1-15 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, fenil- vagy fenil-alkil-csoport, ahol az alkilcsoport 1-3 szénatomos,
R16a és R17a jelentése azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy az R16a és R17a közül az egyik jelentése
3-7 szénatomos alkilcsoport vagy egy fenilcsoport,
R18a és R19a jelentése azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, benzil- vagy fenilcsoport,
R3a jelentése hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkilvagy 4-7 szénatomos cikloalkilcsoport,
Ta jelentése hidrogénatom, fenilcsoport vagy egy tagú heteroarilcsoport, amely a szén- vagy nitrogénatomon keresztül kapcsolódik és nitrogén-, oxigén- vagy kénatomot tartalmaz adott esetben alkilcsoporttal szubsztituálva, vagy nitrogénatomot tartalmaz adott esetben alkilcsoporttal szubsztituálva, valamint még tartalmaz további kén-, oxigénvagy nitrogénatomot, vagy ha Za jelentése vegyértékkötés, Ta jelentése egy amino-védőcsoport vagy egy (TiaT2aUa)-(CH2)m- vagy T3aO- általános képletű csoport, amely képletben
Pa - T3a jelentése azonos vagy különböző, és lehet fenilcsoport vagy egy 6 tagú heteroarilcsoport, amely a szénatomon keresztül kapcsolódik, és amely egy vagy két nitrogénatomot tartalmaz, lehet továbbá 5 tagú heteroarilcsoport, amely a szén- vagy nitrogénatomon keresztül kapcsolódik és amely tartalmaz egy nitrogénatomot adott esetben alkilcsoporttal szubsztituálva, szénvagy oxigénatomot vagy nitrogénatomot, adott esetben alkilcsoporttal szubsztituálva, valamint egy további nitrogén-, kén- vagy oxigénatomot, továbbá a fenti 5 vagy 6 tagú heteroarilcsoport két szomszédos szénatomja között egy 1,4-butadienilénhíd is lehet; az így kapott biciklusos, aromás vagy heteroaromás rendszer kapcsolódhat az 1,4-butadieniléncsoport szénatomjához, továbbá nemcsak a fenilcsoport és az 5, 6 tagú heteroarilcsoport, de a biciklusos, aromás vagy heteroaromás gyűrűk is mono- vagy diszubsztituálva lehetnek a szénvázon valamely következő csoporttal: fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom vagy ciano-, hidroxil-, amino-, dimetil-amino-, dietil-amino-, Ν-etil-metil-amino-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-, trifluor-metil-tio-, acetilamino-, propionil-amino-, metánszulfonil-amino-, metánszulfonil-oxi-, fenil-, fenil-metoxi-,
2- fenil-etoxi-, alkil- vagy alkoxicsoport, vagy triszubsztituálva lehetnek egy amino- vagy hidroxilcsoporttal és két klór- vagy brómatommal, egy hidroxilcsoporttal és két alkil- vagy alkoxicsoporttal, a szubsztituensek lehetnek azonosak vagy különbözőek és az említett alkil- és alkoxicsoportok 1-4 szénatomot tartalmaznak, lehet továbbá hidrogénatom, 1-12 szénatomos alkil-,
3- 10 szénatomos cikloalkilcsoport, továbbá bicikloalkil- vagy tricikloalkilcsoport, amelyek 6-12 szénatomot tartalmaznak, ΐχ és T2a jelentése együttesen egy egyenes láncú 3-7 szénatomos alkiléncsoport,
Ua jelentése >CH csoport, ahol a hidrogénatom helyettesítve lehet alkil-, fenil-, hidroxil-, alkoxi-, alkanoil-oxi-, alkoxi-karbonil- vagy alkanoil-amino-csoporttal, ahol az említett alkil- és alkoxicsoportok az adott esettől függően 1-3 szénatomosak és az alkanoilcsoport 2 vagy 3 szénatomos, vagy lehet továbbá >CHCH2-csoport vagy egy nitrogénatom, m értéke 0,1,2 vagy 3,
Ta jelentése (T1aT2aUa)-(CH2)ma általános képletű csoport, amely képletben
T*a, T2,, Ua és ma jelentése a fenti, kivéve, hogy a T'a-nál és T2a-nál fentiekben említett monovagy biciklusos aromás vagy heteroaromás gyűrű egy vegyértékkötéssel vagy egy -CH2-, -C(CH3)2-, -CH2CH2-, -CH = CH- vagy -NHCO- híddal kapcsolódik egymáshoz,
Ya jelentése oxigénatom vagy -NR4a általános képletű csoport, ahol R4a jelentése azonos a fentiekben R*a.
HU 222 663 Bl jelentésével, és az R'a és R4a csoportok lehetnek azonosak vagy különbözőek, és
Za jelentése vegyértékkötés vagy -CO-, -CH2-, -SO- vagy -SO2- csoport, és, kivéve, ha másképp nem említjük, az alkil- és alkoxicsoportok 1-3 szénatomosak, és a fenti vegyületek tautomeqei, diasztereometjei, enantiomeijei, ezek keverékei, valamint sói, mint amelyek a WO/17035 számú közzétételi iratban ismertetve vannak.
Konkrétan említjük a következő vegyületeket:
(R)-N2-(difenil-acetil)-N-(fenil-metil)-arginin-amid, (R)-N2-(difenil-acetil)-N-[(4-metil-fenil)-metil]-arginin-amid, (R)-N-[2-(4-hidroxi-fenil)-etil-N2-[[5-(2-fenil-etoxi)1 H-indol-2-il]-karbonil]-arginin-amid,
N-[(4-amino-karbonil-amino-fenil)-metil]-N2-(difenilacetil)-arginin-amid, (R)-N-[(4-hidroxi-fenil)-metil]-N2-[[5-(2-fenil-etoxi)lH-indol-2-il]-karbonil]-arginin-amid, (R)-N2-(difenil-acetil)-N-[(4-fluor-fenil)-metil]-arginin-amid, (R)-N-[(4-bróm-fenil)-metil-N2-(difenil-acetil)-arginin-amid, (R)-N2-(difenil-acetil)-N-(2-fenil-etil)-arginin-amid,
N2-(a-ciklopentil-fenil-acetil)-N-[(4-hidroxi-fenil)-metil]-D-arginin-amid optikailag aktív diasztereoizomerjei,
N-[[4-(dimetil-amino)-fenil]-metil]-N2-(difenil-acetil)arginin-amid, (R)-N2-(difenil-acetil)-N-[[4-(hidroxi-metil)-fenil]-metil]-arginin-amid, (R)-N2-(difenil-acetil)-N-[[4-(l-oxo-etil)-fenil]-metil]arginin-amid, (R)-N-[(4-klór-fenil)-metil]-N2-(difenil-acetil)-argininamid, (R)-N2-(difenil-acetil)-N-[[4-[(metil-amino-karbonil)amino]-fenil]-metil]-arginin-amid, (R)-N-[(4-amino-3,5-diklór-fenil)-metil]-N2-(difenilacetil)-arginin-amid, (R)-N-[(4-amino-3,5-diklór-fenil)-metil]-N2-(3,3-difenil-1 -oxo-propil)-arginin-amid, (R)-N-[(4-amino-3,5-diklór-fenil)-metil]-N2-(3,4-diklór-benzoil)-arginin-amid,
N2-(difenil-acetil)-N-[3-[l-[2-[5,ll-dihidro-6(6H)oxopirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-5-il]-2-oxo-etil]-4piperidil]-propil]-arginin-amid,
N2-(difenil-acetil)-N-[(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)-metil]-arginin-amid,
N2-(difenil-acetil)-N-[(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-metil]-arginin-amid, (R, S)-N - [(4-amino-3,5 -dibróm-fenil)-metil] -N6-(amino-imino-metil)-N2-(dífenil-acetil)-lizin-amid,
N-[(3,5-dimetil-4-hidroxi-fenil)-metil]-N2-(difenil-acetil)-arginin-amid,
N-[(lH-benzimidazol-5-il)-metil]-N2-(difenil-acetil)-arginin-amid,
N2-(difenil-acetil)-N-[(4-hidroxi-3-metil-fenil)-metil]arginin-amid,
N-[[4-(amino-karbonil)-fenil]-metil]-N2-(difenil-acetil)-arginin-amid, (R,S)-N6-(amino-imino-metil)-N2-(difenil-acetil)-N[(4-hidroxi-fenil)-metil]-lizin-amid, (R)-N-[(4-hidroxi-fenil)-metil]-N2-(fenil-acetil)-arginin-amid,
N2-(difenil-acetil)-N - [(1 H-indol-5-il)-metil] -argininamid, (R)-N-[[4-(amino-szulfonil)-fenil]-metil]-N2-(difenilacetil)-arginin-amid, (R)-N2-(difenil-acetil)-N-[(4-metoxi-karbonil)-fenil)metil]-arginin-amid, (R)-N2-(difenil-acetil)-N-[(4-piridil)-metil]-argininamid, (R)-N-[(4-amino-3,5-dibróm-fenil)-metil]-N2-(difenilacetil)-arginin-amid, (R)-N2-(difenil-acetil)-N-[(2-tienil)-metil]-N2-(2-naftoil)-arginin-amid, (R)-N-[(4-amino-3,5-diklór-fenil)-metil]-N2-(2-naftoil)-arginin-amid, (R,S)-N5-(4,5-dihidro-lH-imidazol-2-il)-N2-(difenil-acetil)-N-[(4-hidroxi-fenil)-metil]-ornitinamid, (R,S)-N2-(difenil-acetil)-N-[(4-hidroxi-fenil)-metil]N5-(lH-imidazol-2-il)-omitin-amid, (R)-N-[[3-[(l,2-dihidro-3,5(4H)dioxo-l,2-difenil-3H1.2.4- triazol-4-il)-metil]-fenil]-N2-(difenil-acetil)arginin-amid,
N2-(difenil-acetil)-N-[(3-hidroxi-fenil)-metil]-argininamid, (R)-N-[[3-[(4,5-dihidro-2,4(3H)dioxo-5,5-difenil-lHimidazol-3-il)-metil]-fenil]-metil]-N2-(difenil-acetil)-arginin-amid, (R)-N2-(difenil-acetil)-N-[(4-hidroxi-fenil)-metil]-arginin-amid, BIBP3226 kódszámon ismert,
N2-(difenil-acetil)-N-[2-(4-hidroxi-fenil)-etil]-argininamid,
N2-(difenil-acetil)-[(4’-hidroxi-[l,l’-bifenil]-4-il)-metil]-arginin-amid,
N-[[4-[(l,2-dihidro-3,5(4H)dioxo-l,2-difenil-3H1.2.4- triazol-4-il)-metil]-fenil]-metil]-N2-(difenilacetil)-arginin-amid,
N2-(difenil-acetil)-N-[(4-metoxi-fenil)-metil]-argininamid,
N2-(difenil-acetil)-N-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-argininamid,
N2-(difenil-acetil)-N-[2-(3-metoxi-fenil)-etil]-argininamid,
N2-(difenil-acetil)-N-[(3-metoxi-fenil)-metil]-argininamid, (R,S)-3-[4-(amino-imino-metil)-fenil]-N2-(difenil-acetil)-N-[(4-hidroxi-fenil)-metil]-alanin-amid, (R,S)-3-[3-(amino-imino-metil)-fenil]-N2-(difenil-acetil)-N-[(4-metoxi-fenil)-metil]-alanin-amid, (R,S)-3-[3-(amino-imino-metil)-fenil]-N2-(difenil-acetil)-N-[(4-hidroxi-fenil)-metil]-alanin-amid, (R)-N2-[bisz(4-bróm-fenil)-acetil]-N-[(4-hidroxi-fenil)-metil]-arginin-amid, (R)-N2-(difenil-acetil)-N-[(4-etoxi-fenil)-metil]-arginin-amid, (R)-N2-(difenil-acetil)-N-[(4-hidroxi-fenil)-metil]-Nmetil-arginin-amid,
HU 222 663 Bl (R,S)-N-[(4-amino-3,5-dibróm-fenil)-metil]-3-[3-(amino-imino-metil)-fenil]-N2-(difenil-acetil)-alaninamid, (R)-N-[(4-hidroxi-fenil)-metil]-N2-(2-naftoil)-argininamid, (R)-N-[(4-hidroxi-fenil)-metil]-N2-(2-naftoil)-argininamid, (R)-N2-(2,2-difenil-2-hidroxi-acetil)-N-[(4-hidroxi-fenil)-metil]-arginin-amid, (R,S)-N2-(difenil-acetil)-N5-(lH-imidazol-2-il)-N-[(4metoxi-fenil)-metil]-omitin-amid, (R,S)-3-[3-amino-imino-metil)-fenil]-N2-[[(difenil-metil)-amino]-karbonil]-N-[(4-hidroxi-fenil)-metil]alanin-amid, (R,S)-N2-(difenil-acetil)-N5-(lH-imidazol-2-il)-N-(fenil-metil)-omitin-amin, (R,S)-N-[(4-amino-3,5-diklór-fenil)-metil]-N2-(difenilacetil)-N5-(lH-imidazol-2-il)-omitin-amid, (R,S)-N-[(4-hidroxi-fenil)-metil]-N5-(lH-imidazol-2il)-N2-(2-naftoil)-omitm-amid, (R,S)-N2-[[(difenil-metil)-amino]-karbonil]-N-[(4-hidroxi-fenil)-metil]-N5-(lH-imidazol-2-il)-ornitinamid, (R,S)-N-[(4-hidroxi-fenil)-metil]-N5-(lH-imidazol-2il)-N2-[(2-naftil)-acetil]-omitin-amid, (R,S)-N-[(4-hidroxi-fenil)-metil]-N5-(lH-imidazol-2il)-N2-[[(2-naftil)-amino]-karbonil]-omitin-amid, (R,S)-N-[(4-hidroxi-fenil)-metil]-N5-(lH-imidazol-2il)-N2-[(l,2,3,4-tetrahidrokinolin-3-il)-karbonil]-ornitin-amid, (R,S)-N-[(4-hidroxi-fenil)-metil]-N5-(lH-imidazol-2il)-N2-[(l,2,3,4-tetrahidrokinolin-2-il)-karbonil]-ornitin-amid, (R)-N-[(4-amino-szulfonil-amino-fenil)-metil]-N2(difenil-acetil)-arginin-amid, (R)-N-[(4-amino-fenil)-metil]-N2-(difenil-acetil)-arginin-armid, (R)-N-[(6-kinolinil)-metil]-N2-(difenil-acetil)-argininamid, (R)-N2-[(3,4-diklór-fenil)-acetil]-N-[(4-hidroxi-fenil)metil]-arginin-amid, (R)-N2-(difenil-acetil)-N-[[4-(2-hidroxi-etil)-fenil]-metil]-arginin-amid, (R,S)-N5-(3-amino-l,2,4-oxadiazol-5-il)-N2-(difenilacetil)-N-[(4-hidroxi-fenil)-metil]-omitin-amid, (R)-N2-[(9-fluorenil)-karbonil]-N-[(4-hidroxi-fenil)metil]-arginin-amid, (R,S)-6-(amino-imino-metil)-N2-(difenil-acetil)-N-[(4hidroxi-fenil)-metil]-norleucin-amid, (R,S)-3-[4-(4,5-dihidro-lH-imidazol-2-il)-fenil]-N2(difenil-acetil)-N-[(4-hidroxi-fenil)-metil]-alaninamid, (R,S)-3-[3-(amino-imino-metil)-fenil]-N2-(difenil-acetil)-N-[(4-etoxi-karbonil-oxi-fenil)-metil]-alaninamid, (R,S)-N-[2-(l,2-dihidro-l,2-difenil-3,5(4H)dioxol,2,4-triazol-4-il)-etil]-N2-(difenil-acetil)-argininamid, (R,S)-N2-(difenil-acetil)-N-[(4-hidroxi-fenil)-metil]metil-arginin-amid, (R,S)-N2-(difenil-acetil)-N-[[4-(3-hidroxi-propil)-fenil]-metil]-arginin-amid, (R)-N-[[4-[(4,5-dihidro-5,5-dimetil-2,4(3H)dioxo-lHimidazol-3-il)-metil]-fenil)-metil]-N2-(difenil-acetil)-arginin-amid, valamint különösen előnyösként említjük a BIBP 3226 jelű vegyületet.
VII. (VII) általános képletű vegyületek - a képletben R’ ’ jelentése egy következő általános képletű csoport:
R”i ^N-(CH2)n..
/
R”2 a képletben
R”, jelentése szubsztituálatlan fenilcsoport vagy egy vagy két halogénatommal, 1-3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport vagy piridilcsoport, amely szubsztituálatlan vagy egy vagy két halogénatommal, 1-3 szénatomos alkilcsoporttal vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált,
R”2 jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport, amely adott esetben egy vagy két halogénatommal vagy 1-3 szénatomos alkil- vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituálva van, benzilcsoport vagy egy heteroarilcsoport, amely szubsztituálatlan vagy egy vagy két halogénatommal vagy 1-3 szénatomos alkil- vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituálva van, n” jelentése 1,2, 3 vagy 4, vagy
R” jelentése egy következő általános képletű csoport
R”5 a képletben
R”3 jelentése piridilcsoport, amely szubsztituálatlan vagy egy vagy két halogénatommal, 1-3 szénatomos alkil- vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituálva van,
R”4 jelentése hidrogénatom vagy fenilcsoport, amely adott esetben egy vagy két halogénatommal vagy 1-3 szénatomos alkilcsoporttal vagy egy 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituálva van,
R”5 jelentése hidrogénatom vagy metil- vagy hidroxilcsoport, és
Z” jelentése vegyértékkötés, oxigén- vagy kénatom, és p” jelentése 1, 2 vagy 3, n” jelentése 1, 2 vagy 3, és R”o jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, valamint a fenti vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói, ezek NPY-antagonista hatását az EP 448 765 számú szabadalmi leírásban ismertetik.
Ezen (VII) általános képletű vegyületek közül előnyösek azok a vegyületek, amelyek képletében m” értéke 3, R”o jelentése hidrogénatom, és R” jelentése valamely következő csoport:
HU 222 663 Bl
2-(3-piridil-metil-tio)-etil-, 3,3-difenil-propil, 2-(2piridil-amino)-etil-, 2-(5-bróm-3-metil-2-piridil-amino)-etil-, 2-(difenil-metoxi)-etil, 3-(3,5-difluor-fenil)3-(2-piridil)-propil-, 2-[N-(5-bróm-3-metil-2-piridil)N-benzil-amino)-etil- vagy 2-(5-bróm-3-metil-2-piridil)-etil-csoport, valamint ezek sói, és különösen előnyös az l-[3-(3,5-difluor-fenil)-3-(2-piridil)]-propil-3-[4-lHimidazoliol]-guanidin-trihidroklorid (He 90481).
Vili. A (VIII) általános képletű dihidropiridinil - a képletben
Rjx jelentése rövid szénláncú alkilcsoport,
R/ és R3 X jelentése egymástól függetlenül ciano- vagy rövid szénláncú alkilcsoport,
R4X jelentése -CO2Rjx, ciano- vagy
képletű csoport,
R5 x jelentése hidrogén- vagy halogénatom, hidroxil-, rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkenil-oxi-, vagy rövid szénláncú alkoxicsoport,
Bx jelentése -NH-csoport vagy egy kovalens kötés, nx jelentése 2-3 közötti szám, és
Zx jelentése valamely (a), (b) vagy (c) következő általános képletű csoport - a képletekben a tömör vagy szaggatott vonal egyes vagy kettős kötést jelent, valamint a fenti vegyületek savaddíciós sói és szolvátjai, ilyen vegyületeket ismertetnek az US 5 554 621 számú szabadalmi leírásban.
B) További NPY-antagonisták, amelyek előnyösek a találmány szerinti kozmetikai készítményekben, peptidek, amelyeket a következő IX-XII. pontokban foglalunk össze.
IX. A következő (IX) általános képletnek megfelelő vegyületek
Tyr-Pro-Ser-Lys-Pro-Asp-Cys-NH-(CH2)SCO-Xxx2
Arg-Cys-Tyr-Xxx3-Ala-Leu-Arg-His-Tyr-Xxx4 Asn-Leu-Xxxs-Thr-Arg-Ile-Arg-Tyr-Tc (IX) a képletben
Xxx2 és Xxx3 jelentése Ser vagy Alá, Xxx4 és Xxx5 jelentése Leu, He, Met, Nle (norleucin) vagy Val,
Tc jelentése OH, 0(1-4 szénatomos alkil)-, NH2 vagy
NH(l-4 szénatomos alkilcsoport), s értéke 1-11 közötti szám, valamint a fenti vegyületek sói; ilyen vegyületeket ismertetnek az EP 355 794 számú szabadalmi leírásban.
A fenti (IX) általános képletű vegyületek közül előnyösek azok, amelyek képletében s értéke 7, Xxx2 jelentése Alá, Xxx3 jelentése Ser, Xxx4 és Xxx5 jelentése He és Tc jelentése NH2-csoport, valamint ezek sói.
X. (X) általános képletnek megfelelő vegyületek
ZbrAkrBic2-BPk3-Dk4-Ek5-Fk6Gk7-Gk7-DP-Thr-BP’-Glu-BP’ ’-K-NH2 (X) a képletben - kl, κ, k4, k5, k6 és k7 jelentése 0 vagy 1, ezek összege legalább 1, A jelentése Phe vagy Tyr, B jelentése Pro, Ser, Alá, Gly, Abu, Cys, Pro-Ser, Cys-Ser,
Ala-Ser, Gly-Ser, Abu-Ser vagy Pro-Alá, Abu jelentése 2-aminovajsav; BP, BP’ és BP” jelentése egy aminosav bázikus oldallánccal; D jelentése Pro vagy Cis; E jelentése NH-(CH2)t-C0, t értéke 0-10, F jelentése Cis, Abu, Gly vagy Alá; G jelentése Ile-Asn, Leu-Asn, Val-Asn vagy Asn; DP jelentése egy dipeptidcsoport, amely lipofil aminosavból származik; k jelentése Phe vagy Tyr; Zb jelentése hidrogénatom, egy amino-védőcsoport vagy egy benzilcsoport, 2-10 szénatomos acilvagy 1-5 szénatomos alkilcsoport, és a két Cys csoport egy diszulfidhídon keresztül kapcsolódhat, valamint a fenti vegyületek sói, ilyen vegyületeket ismertetnek a DE 3 939 801 számú szabadalmi leírásban.
A fenti (X) általános képletű vegyületek közül előnyösek azok, amelyek képletében BP jelentése Lys vagy Arg; E jelentése NH-(CH2)t-CO, ahol t=l-7; F jelentése Cys vagy Abu; G jelentése Ile-Asn vagy Asn; DP jelentése Leu-Ile, BP’ és BP”, amelyek azonosak, jelentése Arg; Zb jelentése hidrogénatom, acetilcsoport vagy egy következő általános képletű csoport:
Ho-y__y—(CH2)r—co— amely képletben t’ értéke 0,1 vagy 2, valamint ezek sói. Különösen előnyös a (X’) általános képletű vegyület: H-Tyr-Abu-Ser-Lys-Aoc-Abu-IleAsn-Leu-Ile-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2 (X’) a képletben Aoc jelentése 8-amino-oxánsav.
XI. (XI) általános képletű ciklusos vagy lineáris vegyületek:
(Xxxa-Xxxb-Xxxc-Xxxd-Xxxe-Xxxr
Xxxg-Xxxh-Xxxi-Xxxj)n (XI) a képletben Xxxa, Xxxb, Xxxc és Xxxj vagy hiányoznak vagy jelentésük a következő: Xxxa jelentése Pj vagy Cys; Xxxb jelentése Cys, P] vagy egy vagy két aminosav; Xxx,. jelentése P3, Cys, Ser, Thr, Alá vagy Gly; Xxxd jelentése Rb Cys, Ser, Thr, Alá vagy Gly; XxXg jelentése Leu, He, Val vagy Nle; Xxxg jelentése Arg, Lys vagy Hys; HxXg jelentése Arg, Lys, His, Val, Leu, He vagy Nle; Xxxb jelentése Tyr, Phe, Trp, His, Lys vagy Arg; XxXj jelentése NH2-csoport vagy egy észtercsoport, vagy lehet egy vagy két aminosav; Xxxj jelentése Cys vagy P2; P3 jelentése hidrogénatom vagy P-CO képletű csoport, ahol P jelentése hidrogénatom, egy glükozil-, nukleozil- vagy lipolilcsoport vagy egy 1-20 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben kettős kötéseket és valamely következő szubsztituenst tartalmaz: halogénatomok, NO2, NH2, OH, szulfo-, foszfo-, karboxilvagy alkilcsoport; P2 jelentése NO12P13 vagy OP14 csoport, ahol P12 és P13 jelentése hidrogénatom vagy alkil-, cikloalkil-, N-glükozil-, Ν-lipolil-, aralkil- vagy arilcsoport, amelyek adott esetben valamely következő csoporttal szubsztituálva vannak: halogénatom vagy NO2, NH2, OH, szulfo-, foszfo-, karboxil- vagy alkilcsoport; és P14 jelentése hidrogénatom vagy alkil-, cikloalkil-, aralkil-, -O-glükozil-, -Ο-lipolil-, aralkil- vagy arilcsoport,
HU 222 663 Bl adott esetben halogénatommal vagy egy NO2, NH2, OH, szulfo-, foszfo-, karboxil- vagy alkilcsoporttal szubsztituálva van, azzal a megkötéssel, hogy
- ha Xxxb nincs jelen vagy jelentése Cys vagy Pb akkor Xxxa nincs jelen,
- ha Xxxd jelentése Cys vagy Pb akkor Xxx<, nincs jelen,
- ha Xxxj jelentése NH2 vagy egy észtercsoport, akkor Xxxj nincs jelen.
Ilyen vegyületeket ismertetnek a WO 93/12139 számú szabadalmi leírásban.
Ezen vegyületek közül különösen előnyös a (ΧΓ) általános képletű vegyület:
Ser-Ala-Leu-Arg-His-Tyr-NH2 (XI’)
Ez a vegyület ismert a BRC 672 kódszám alatt is.
XII. (XII) általános képletű vegyületek:
H-Tyr-Pro-Ser-Lys-Pro-Asp-Asn-Pro-Gly-Glu- (XII) Asp-Ala-Pro-Ala-Glu-Asp-Xxx6-Ala-Arg-Tyr-Tyr-SerAla-Leu-Arg-His-Tyr-Ile-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-Xxx7Xxx8-L1-(CH2)z-P3 a képletben z értéke 0, 1 vagy 2, Xxx6 jelentése Met vagy Leu, Xxx7 jelentése Glu, (R)-Glu, Pro vagy (R)Pro; Xxx8 jelentése Arg, (R)-Arg vagy (R,S)-Arg; Lj jelentése O vagy NP’, P’ jelentése H vagy alkilcsoport, és P jelentése:
- fenil- vagy naftilcsoport, amely szubsztituálatlan vagy egy vagy két valamely következő csoporttal szubsztituált: F, Cl, Br, alkil-, fenil-, OH, fenil-alkoxi-, alkil-karbonil-, NH2 (adott esetben egy vagy két alkilcsoporttal szubsztituálva), alkil-szulfonil-, alkil- vagy alkoxi-karbonil-amino-, COOH, alkoxi-karbonil-, NH2CO (adott esetben egy vagy két alkilcsoporttal szubsztituálva), alkil-karbonil-oxi-, alkil-szulfonil-oxi-, CH2OH, 1- vagy 2-hidroxi-etil-, alkil-aminoszulfonil-, cián-amino-, amino-karbonil-amino(adott esetben egy vagy két alkilcsoporttal szubsztituálva) vagy NH2C(=N.CN)NH képletű csoport;
- 5 tagú, aromás, heterociklusos csoport, amely oxigén-, kén- vagy nitrogénatomot tartalmaz, iminocsoport vagy egy iminocsoport, amely oxigén-, kén- vagy nitrogénatomot tartalmaz;
tagú aromás, heterociklusos csoport egy vagy két nitrogénatommal; lehetséges, hogy ez a heterociklusos csoport C-szubsztituált 1-6 szénatomos alkil- vagy fenil-alkil-csoporttal és adott esetben egy benzolcsoporttal kondenzált és adott esetben vagy egyszeresen F, Cl, Br, 1-6 szénatomos alkil-, alkoxi-, OH, fenil-, NO2, NH2 (adott esetben egy vagy két alkil- vagy alkanoilcsoporttal szubsztituálva), CN, COOH, alkoxi-karbonil-, NH2CO (adott esetben egy vagy két alkilcsoporttal szubsztituálva), CH2F, CHP2, CF3, alkanoil- vagy NH2SO2 (adott esetben egy vagy két alkilcsoporttal szubsztituálva) vagy két F, Cl, Br, metil-, metoxi- vagy OH csoporttal szubsztituálva van;
- fenilcsoport, amely [l,5-dihidrox-2,4(3H)-dioxo-imidazol-3-il]-alkil-csoporttal vagy egy [dihidro-3,5(4H)-dioxo-3H-l,2,4-triazol-4-il]-alkilcsoporttal, amelyben az imidazol- és triazolcsoportok még egy vagy két fenilcsoporttal szubsztituálva lehetnek; az alkil- és alkoxicsoportok 1-3 szénatomot tartalmaznak, valamint a fenti vegyületek sói.
Ilyen vegyületeket ismertetnek a DE 4311 756 számú szabadalmi leírásban.
XIII. NPY-antagonisták, amelyeket a következő szabadalmi leírásokban ismertetett módon lehet előállítani:
WO 94/00486, JP 06-11 6284, JP 07-267 988, DE 3 811 193, US 5 328 899 és WO 95/00161, ilyen vegyületek a (XIII) képletnek megfelelő vegyületek:
CH3CO-D-Cys-Leu-Ile-Thr-Arg-CysArg-Tyr-NH2 (XIII)
Ezeket a vegyületeket a JP 06-116 284 számú szabadalmi leírásban ismertetik, és a (XIV) képletű vegyületek:
Ile-Cys-Pro-Cys-Tyr-Arg-Leu-Arg-Tyr-NH2 (XTV)
I I
Ile-Cys-Pro-Cys-Tyr-Arg-Leu-Arg-Tyr-NH2
Ezt a vegyületet a WO 94/00486 számú szabadalmi leírásban ismertetik.
C) NPY-antagonista termékek, különösen NPY-antagonista hatású extraktumok, amelyeket sejtek vagy növényi vagy állati eredetű szövetek extrakciójával vagy mikroorganizmusok, különösen baktériumok és gombák, így például élesztőgombák fermentációjával lehet előállítani, ezek előnyös NPY-antagonista komponensek a találmány szerinti készítményekhez.
Különösen előnyösek a következőkben bemutatott
XIV., XV. és XVI. csoportba tartozó termékek.
XIV. NPY-antagonista hatású extraktumok, amelyeket egy szivacs, Orina sp. Gray (vagy Gellius sp.) extrakciójával lehet előállítani, különösen a következő irodalmi helyen ismertetett indolvegyületek: J. Nat. Products, 1994, 57, 1294-1299. és ibid. 1995, 58, 8, 1254-1260., vagy ezek keverékei, különösen a gelliusin A, gelliusin B, a 2-[5-hidroxi-3-(2-amino-etil)]-indol-2-il-6-bróm-3-indol-etánamin és a 2-[6-bróm-3-(2-amino-etil)]-indol-2-il6-bróm-3-indol-etánamin, valamint ezek sói és keverékei.
XV. Aspergillus törzsekből, így például Aspergillus niger törzs fermentációjából nyert extraktumok, amelyek NPY-antagonista hatásúak, különösen a BMS-192548 kódszámú vegyület, amelyet az Aspergillus niger WB 2346 számú törzs tenyészetéből nyert extraktumból lehet előállítani a következő irodalmi helyen leírt módon: J. Antibiotics, 1995, 48, 10, 1055-1059., és amelyet a (XV) képlettel írunk le.
XVI. Actinomycetaceae törzsek fermentációjából nyert termékek, különösen extraktumok, amelyek NPYantagonista hatásúak. Közelebbről, különösen előnyösek az Actinomycetes új törzséből nyert extraktumok, amelyek különösen előnyös NPY-receptor-antagonista hatásúak, és ezért különösen előnyös NPY-antagonista komponensek.
Az NPY-receptor-antagonista hatású frakciókat úgy állítjuk elő, hogy a törzseket fermentáljuk, majd a felülúszót szűrjük, adott esetben betöményítjük, tisztítjuk és/vagy liofilizáljuk, ezen frakciók nem genotoxikusak, megfelelően stabilak ahhoz, hogy a találmány szerinti kozmetikai készítményekben felhasználásra kerüljenek.
HU 222 663 Bl
A fermentációs lé felülúszóját úgy is alkalmazhatjuk, ahogy nyeljük.
Ezek az új extraktumok egy következő és különösen előnyös részét képezik a jelen találmányunknak.
Az organizmus, amelyből a találmány értelmében NPY-receptor-antagonista aktivitású extraktumot lehet nyerni, egy Actinomycetes törzs, amelyet Haute Garonne (Franciaország) területén lévő legelőből nyert mintából izoláltak, és amelynek a kísérleti száma SEBR 2794. A mikroorganizmus mintáját 1993. július 13-án a Pasteur Intézet CNCM részlegénél deponáltuk, a regisztrálási száma 1-1332.
Az említett mikroorganizmus biokémiai jellemzőit API 50 CH (cukorra specifikus), API 50 AA (szerves savra specifikus és API 50 AA (aminosavakra specifikus) kiteken határoztuk meg (gyártó cég BioMerieux API 50 CH esetén és API Research Laboratory a többiek esetén). A vizsgálatok alapján megállapítottuk, hogy a mikroorganizmus a Streptomyces faj Streptomycetaceae családjába tartozik.
Ez a mikroorganizmus polimorf, rostos szerkezetű. 28 °C hőmérsékleten ISP2 tenyészközegben (agarélesztőn malátaextraktum) jól növekszik, a vegetatív micella színe rózsaszínes szürke.
Ezt az organizmust, amely tulajdonságai alapján nem volt besorolható a már eddig ismert fajok közé, új fajnak kell tekinteni, és a jele Streptomyces sp. SEBR 2794.
A Streptomyces sp. SEBR 2794 törzset a Pasteur Intézet CNCM részlegénél deponáltuk 1-1332 szám alatt, és ez és ennek termékeny mutánsai szintén a találmány tárgyát képezik.
Az új töizset a szokásos módszerrel izoláltuk úgy, hogy kis mennyiségű talajt szuszpenzió formájában desztillált vízbe helyeztünk, a szuszpenziót különböző koncentrációra hígítottuk, és kis mennyiséget mindegyik hígításból egy tápagar médiumot tartalmazó Petri-csésze felületére rétegeztünk. Néhány napos, 28 °C hőmérsékleten való inkubálás után, ami lehetővé teszi a mikroorganizmusok növekedését, különböző kolóniákat vettünk elkülönítve és tápagaron másodlagos tenyésztést végeztünk, hogy bőséges tenyészetet nyeljünk. Az agar tápközegen való tenyésztés után és a többszöri másodlagos tenyésztést követően, ami lehetővé tette a bőséges és tiszta tenyészet előállítását, 0. adagot állítottunk elő az alaptörzs tárolására, majd ezt követően primer és szekunder inokulációs adagokat készítettünk.
Erre a célra spóraszuszpenziót állítottunk elő a tenyészetből az agar tápközegen Petri-csészében, valamint a fenntartó közegből; ez a közeg egy krioprotektív anyagot tartalmaz, ami lehetővé teszi, hogy a spórák életképesek maradjanak a fagyasztással történő konzerválás alatt.
A kapott spóraszuszpenziót kriocsövekbe tettük, ezeket -80 °C-on tároltuk, ezek a csövek képezték a 0. adagot.
Ugyanezzel az eljárással, de a 0. adag anyagából kiindulva primer inokulációs adagot állítottunk elő.
Ezután ismét csak az előző eljárást követve egy szekunder inokulációs adagot készítettünk a primer inokulációs adag kriocsövéből.
A 0., 1. és 2. inokulációs adagok ilyen előállítása biztosítja a törzsek hosszú időn át való hozzáférhetőségét, és így a kívánt aktivitást.
Az NPY-receptor-antagonista hatású extraktumok előállítását úgy végezzük, hogy az új SEBR 2794 törzset vagy produktív mutánsát tenyésztjük alkalmas tápközegen, alkalmas tenyésztési körülmények között, majd a fermentléből kiextraháljuk a tenyésztés során képződött aktív frakciót, ez az aktív frakció a felülúszóban van.
A Streptomyces sp. SEBR 2794 törzset bármely aerob tenyésztési módszerrel tenyészthetjük. Erre a célra különböző típusú berendezések felhasználhatók, amelyeket általában a fermentációs iparban alkalmaznak. Lehetséges azonban a következő megoldást adoptálni a műveletek kivitelezésénél.
A másodlagos inokulációs adag csövéből kiindulva a Petri-csészéket beoltjuk, majd 5 napos inkubálás után ebből nyerjük a spóraszuszpenziót.
Ezt a spóraszuszpenziót alkalmazzuk a kúpos lombikokban lévő alkalmas tápközeg beoltására. A kevert lombikokat közvetlenül is beolthatjuk az inokulációs adag csövével. A kevert lombikokban a tenyésztés 2-7 napon át tarthat, de előnyösen 3-5 napig végezzük.
Az aktivitás kialakulását a felülúszóban figyelhetjük meg az első lépéstől és a lombikban történő tenyésztéstől kezdődően, de előnyös, ha két egymást követő tenyésztési lépést végzünk: az első lépés a biomassza kialakulása, a második a termelődés. Az utóbbi esetben 1 vagy 2 nap elegendő az első lépéshez.
A lombiktenyészet felülúszójában az antagonista aktivitás értékét ID50-értékkel fejezzük ki, ez 50%-os hígítási gátlás, azaz az a hígítás, amely a ligandumoknak a receptorhoz való kötődését 50%-ban gátolja; az ID50 értéke általában 1/200 és 1/1000 közötti érték.
Az NPY-antagonista aktivitást a lombiktenyészet felülúszójában nyerjük, de előnyösnek tűnik a nagyobb aktivitás elérése érdekében, hogy a tenyésztést fermentorban végezzük, majd ebből extraháljuk a felülúszót. A fermentort 1 vagy 2 napos lombiktenyészettel oltjuk be. A fermentorban a tenyészettől függően az antagonista aktivitást a felülúszóban az első naptól figyelhetjük meg, de előnyös a tenyésztést 3 napon túli értékre meghosszabbítani az optimális termelés biztosítása érdekében.
Az SEBR 2794 fermentorban való tenyésztése lehetővé teszi a tenyésztési körülmények jobb ellenőrzését, így például a pH értékét vagy a levegőztetés mértékét.
A fermentor felülúszójában nyert antagonista aktivitás a betöményítés előtt változhat a tenyésztési körülményektől függően, az ID50-érték 1/500 és 1/10 000 közötti lehet.
Az alkalmazott tenyészközegnek a fermentációs eljárásban tartalmazni kell legalább egy asszimilálható szénfonást, egy asszimilálható nitrogénfonást és ásványi elemeket. Asszimilálható szénfonásként alkalmazhatunk szénhidrátokat, így például glükózt, mannózt, maltózt, dextrineket, glicerint, aminosavakat és proteineket. Ugyancsak alkalmazhatunk asszimiláló szénforrásként még ecetsavat, suberinsavat, citromsavat, pro11
HU 222 663 Bl pionsavat, borostyánkősavat és 2-ketoglutársavat vagy bizonyos ásványi vagy növényi olajokat.
Előnyös asszimilálható nitrogénforrások közé tartoznak a proteinek, peptonok és aminosavak. Ilyenek lehetnek például a következők: kazein, tejfehérje, glutén és ezek hidrolizátumai, halliszt, élesztőextraktumok és peptonok.
A biomassza mennyiségét növelhetjük, ha a tenyésztés alatt a fenti két fő szubsztrátum közül egyiket és/vagy a másikat adagoljuk.
Ásványi anyagként a tenyészközeghez kálium-, nátrium-, vas-, magnézium-, kalcium- és mangánsókat adagolunk a mikroorganizmusok növekedésének biztosítására és a mikroorganizmusok sejtjeinek a szén- és nitrogénforrás asszimilációjának optimalizálására, továbbá adagolhatunk foszforvegyületeket, így például foszfátokat és nyomelemeket is.
Az SEBR 2794 törzs növekedése az ilyen komponenseket tartalmazó közegben, a tenyésztési eljárás levegőztetés és keverés közben előnyös, bár az agarközegben való tenyésztés is alkalmazható.
A hőmérséklet, az inkubációs idő, a levegőztetés és a közeg pH-ja olyan értékű kell hogy legyen, hogy a mikroorganizmus maximális növekedését és az NPY-receptor-antagonista hatású extraktum maximális kihozatalát biztosítsa; általában előnyös, ha a tenyészetet 2-7 napon át keverjük.
A tenyészközeg pH-ját előnyösen többé-kevésbé semleges vagy enyhén bázikus értéken tartjuk, az optimális inkubációs hőmérséklet 23 és 35 °C közötti, előnyösen 25-33 °C közötti.
A tenyésztési körülményeket, így például a tápközeg összetételét és pH-ját, az inkubációs hőmérsékletet, a keverési sebességet, a fermentáció levegőztetését széles tartományban lehet tartani, de nyilvánvalóan úgy kell megválasztani, hogy a lehető legjobb eredményt kapjuk.
A tenyésztés során nyert NPY-receptor-antagonistákat tartalmazó extraktumot úgy nyerjük ki, hogy a felülúszót a miceliumtól elválasztjuk a fermentációs húsleves fagyasztása után vagy fagyasztás nélkül. Ehhez az elválasztáshoz centrifúgálást, sajtolós szűrést vagy tisztítószűrést alkalmazunk, azaz a szűrést egy szűrési segédanyag jelenlétében végezzük vagy más egyéb technikát alkalmazunk, amelyet általában a fermentléből egy extracelluláris termék extrahálására szoktak alkalmazni.
A kozmetikai felhasználásra az aktív extraktumot a tenyészet felülúszójából nyerjük.
A felülúszót membráneljárással vagy bármely más koncentrálási eljárással betöményíthetjük úgy, hogy elősegítsük az aktív oldat csomagolását vagy felhasználását.
Ily módon olyan aktivitású terméket nyerünk, amelynek ID50-értéke 1/250 és 1/50 000 közötti érték.
Attól függően, hogy végeztünk-e betöményítést vagy nem, a felülúszót különböző oldószerekkel hígíthatjuk, erre a célra kozmetikailag kompatibilis oldószereket alkalmazunk.
A kapott extraktumot a találmány szerinti célra történő felhasználáshoz 0,2 pm-es szűrőn szűrjük annak érdekében, hogy a maradék biomasszanyomokat is eltávolítsuk, és a mikrobiológiai tisztaságot biztosítsuk. Ezután az anyagot aszeptikusán steril üvegekbe töltjük és ily módon nyerjük a kozmetikai célra alkalmas aktív oldatot.
A folyadékok, amelyek a találmány szerinti NPYantagonista extraktumot glikolban, előnyösen propilénglikolban tartalmazzák, egy másik igen előnyös formáját képezik a találmánynak. Ha az szükséges, hogy port állítsunk elő az aktív oldat helyett, a szűrletet egyszerűen liofilizáljuk.
Az NPY-receptor-antagonista aktivitás vizsgálata, amelyet egy aliquot részen végzünk, lehetővé teszi az aktív oldat aktivitásának kialakulását és az eljárás reprodukálhatóságának ellenőrzését.
A felülúszóban vagy a liofilizátumban a találmány szerinti extraktumot többé-kevésbé alaposan tisztíthatjuk a biomolekulák, proteinek, polimerek tisztítására ismert eljárások szerint, így például gélpermeációs kromatográfiával, ultraszűréssel, abszorpciós kromatográfiával, ellenáramú kromatográfiával vagy elektrofokalizációval.
Ezen új törzsből nyert extraktum igen előnyös NPYreceptor-antagonista aktivitással rendelkezik. Ezen receptorokhoz való erős affinitását mind az Yl, mind az Y2 altípusokra kutyaadipocytákon mutattak ki, ez a modell nagy homológiát mutat a humán adipocytákkal. Közelebbről, az adipocyta membránokat a kutyáktól vett omentális szövetből nyertük, lényegében Taouis és munkatársai szerint [J. Pharmacol. Exp. Ther (1987), 242, 1041-1049.]. A kötési vizsgálatokat az ismert szokásos módszer szerint végeztük. Közelebbről, az adipocyta membránokat (200 pg/ml) 60 percig inkubáltuk egy pufferolt kötési közegben (20 mmol Krebs-Ringer Hepesoldat, pH = 7,4, 1% szarvasmarha-szérumalbumin, 0,25 mg/ml bacitracin), 0,08 nmol [125I]-NPY jelenlétében Bolton-Hunter-reagenssel (Amersham IM 170.2000 Ci/mmol), 0,3 pmol sertés-NPY jelenlétében vagy anélkül. Az inkubálást szűréssel állítottuk le, ehhez Whatman GF/C szűrőt alkalmaztunk, és a szűrőn visszamaradó radioaktivitást gamma-számlálóval értékeltük.
A nemspecifikus kötést, amit 0,3 pmol nem jelzett NPY jelenlétében határoztunk meg, a teljes kötés 25%-át jelenti. A kutyaadipocytamembrán-készítmények Yl és Y2 receptorokat tartalmaznak, amelyeket az NPY-ffagmens (13-36) Y2 receptorokhoz viszonyított szelektív affinitása alapján lehet megkülönböztetni.
A találmány szerinti extraktumok jó affinitást mutatnak ezen szövet NPY-receptoraihoz a [125I]-NPY adipocyta membránokhoz való kötés elmozdításával dózisfüggő mértékben IC50-értékekkel (azaz olyan koncentrációértékekkel, amelyek a [125I]-NPY specifikus kötését 50%-ban gátolják), és ez függ az extraktum tisztításának mértékétől, és amely érték nyers extraktum esetében, amelyet közvetlenül a fermentlé felülúszójából liofilizálással nyerünk, legalább 10~2 mg/ml.
A találmány szerinti extraktumok NPY-antagonista természetét izolált szerveken és különösen patkány „vas deferens” modellen tanulmányoztuk. Az extraktumok
HU 222 663 Β1 antagonista tulajdonságot mutatnak az NPY hatásával szemben patkány vas deferens Y2 modelleken, a vizsgálatokat a következő irodalmi helyen leírt módszer szerint végeztük: Regulatory Peptides 1986,13, 307-318.
Az aktivitást humán adipocytákon is igazoltuk, amelyeket szubkután adipoz szövetből izoláltunk, és vizsgáltuk a zsírsavak felszabadulását a tápközegben, és összehasonlítottuk a kontrollértékkel (inkubálás termék nélkül).
Különösen előnyös az 50 tömeg%-os propilénglikollal készült extraktumoldat.
Az oldatok aszeptikus előállítása lehetővé teszi a konzerválószerek mellőzését.
A találmány szerinti készítmények előállításához az NPY-receptor-antagonista hatású extraktumot egy vizes vagy nemvizes oldószerrel és szokásos hígítókkal keverjük el, amelyek kompatibilisek a topikális alkalmazáshoz, valamint magában a készítményben lévő hatóanyaggal is. Az alkalmas oldószereket és/vagy hígítókat annak megfelelően választjuk meg, hogy mennyire képesek a hatóanyagot a találmány szerinti extraktumból a szubkután zsírrétegbe vinni.
A készítmények általában olyan vivőanyagokat és hatóanyagokat tartalmaznak, amelyeket általában a lokális készítmények esetében alkalmazunk.
A készítmények tartalmazhatnak például sűrítőanyagokat, lágyítókat, puhítókat, stabilizátorokat, konzerválószereket, habzásgátló anyagokat, felületaktív anyagokat, antioxidánsokat, festékeket és/vagy pigmenteket és illatanyagokat.
Tartalmazhatnak továbbá más aktív komponenst is, amelyek vagy azonos típusúak, például olyan termékeket, amelyek a lipolízis/lipogenezis szabályozására hatnak, vagy termékeket, amelyek az ilyen típusú készítményben előnyösek, így például kollagénszintézis-stimulátorokat, kollagenáz- vagy elasztázinhibitorokat és vazoprotektorokat.
A találmány szerinti előnyös kozmetikai készítmények az NPY-antagonista mellett még a2-antagonistát is tartalmaznak, amely lehet szintén egy nem peptid szintetikus vegyület, egy peptid, vagy egy mikroorganizmus, így például baktérium vagy gomba fermentációjával nyert termék, vagy sejtek vagy növényi vagy állati eredetű szövetek extrakciójával nyert termék.
További komponensként előnyösen a2-antagonistákat alkalmazunk az NPY-antagonistákkal együtt, ilyenek az alábbiakban a D és E csoportban megadott anyagok.
D) Szintetikus termékek, amelyeket a következő XVIII-XXV. csoportba osztunk
XVIII - a BE 840 363 számú szabadalmi leírásban ismertetett vegyületek, különösen a mirtazapin.
XIX - a DE 2 603 407 számú szabadalmi leírásban ismertetett vegyületek, különösen a setiptilin és annak szerkezeti analógjai.
XX - az US 4 337 260 számú szabadalmi leírásban ismertetett vegyületek, különösen mosapramin.
XXI - az US 2 979 511 számú szabadalmi leírásban ismertetett vegyületek, különösen az idazoxan.
XXII - a WO 92/13856 számú közzétételi iratban ismertetett vegyületek, különösen az 5-tiazolil-N,N-dimetil-triptaminok, beleértve a CP 93393 jelű vegyületet.
XXIII - az US 4 229 449 számú szabadalmi leírásban ismertetett vegyületek, különösen a reboxetin.
XXIV - a GB 2 157 631 számú szabadalmi leírásban ismertetett vegyületek, különösen a fluparoxan.
XXV - a GB 2 167 408 számú szabadalmi leírásban ismertetett vegyületek, különösen az altipamezol.
E) a2-antagonista termékek, amelyeket növényi vagy állati eredetű sejtek vagy szövetek extrakciójával vagy mikroorganizmusok, különösen baktériumok és gombák, így például élesztőgombák fermentációjával nyerünk. Az ebbe a csoportba tartozó termékek lehetnek szemiszintetikus termékek is, így például a következő XVI. és XVII. csoportba tartozó termékek.
XXVI - anyarozsextraktumok, annak komponensei és szemiszintetikus vegyületei, amelyek a2-antagonista hatásúak, különösen a nicegolin.
XXVII - termékek, amelyeket különösen a Bacilhis licheniformis törzs fermentációjából nyert extraktumból állítunk elő, és amelyek az a2-receptorral szemben antagonista hatásúak, különösen az SEBR 2464 törzsből nyert extraktum.
Ezek a termékek és különösen az ezen csoportba tartozó extraktumok egy másik különösen előnyös részét képezik a jelen találmánynak.
A találmány egy különösen előnyös megoldása szerint a produktív organizmus egy a Bacillus licheniformishoz tartozó törzs, amelyet izoláltunk, és amelynek a kódszáma SEBR 2464. E mikroorganizmus egy mintáját 1996. október 22-én a Pasteur Intézet CNCM részlegénél deponáltuk, a regisztrálási szám 1-1778.
Ezen mikrooragnizmus jellemzőit API 20B, API50 CHB, 50 CH, 50 AA, 50 AO és 20E AP kiteken határoztuk meg.
A baktérium egy egyenletesen formázott, mozgékony pálcika formájú baktérium, amelynek hosszúsága 2-10 pm és szélessége 0,5-1 pm egyenként vagy rövid láncban.
Mint a legtöbb Bacilli, ez a baktérium is Gram-+, fakultative aneorob, katalázpozitív, oxidáznegatív és jellemzője, hogy bizonyos körülmények között spórásodik.
pH=5-7 közötti értéken és 15-55 °C közötti hőmérsékleten és max. 7% sótartalomnál (NaCl) jól növekszik.
Ezt a törzset mint szennyeződést izoláltuk a homokoszlopot alkalmazó kísérleteink során a szokásos mikrobiológiai eljárások szerint, amelyek a szakember számára ismertek.
Ez az adott törzs produktív mutánsaival együtt ennek megfelelően szintén a találmányunk tárgyát képezi.
Agár tápközegen való tenyésztés és többszöri, egymást követő másodlagos tenyésztést követően, ami lehetővé teszi a bőséges és tiszta törzstenyészet előállítását, egy 0. adagot állítottunk elő az alaptörzs tárolásához, majd ezt követően primer és szekunder inokulációs adagokat készítettünk.
Erre a célra spóraszuszpenziót készítettünk agar tápközegtenyészetből Petri-csészében és a fenntartó tápközegből; ez a tápközeg krioprotektív szert tartalmaz, hogy lehetővé tegyük a spórák életképességének fenntartását a fagyasztással történő tárolás alatt.
HU 222 663 Bl
A spóraszuszpenziókat kriocsövekbe osztottuk szét, ezeket -50 °C-on tároltuk, ezek a csövek képezték a 0. adagot.
Ugyanezen eljárással eljárva, de a 0. adag csövéből kiindulva primer inokulációs adagot készítettünk.
Ezután szintén ugyanígy eljárva másodlagos inokulációs adagot készítettünk a primer inokulációs adag kriocsövéből kiindulva.
A 0., 1. és 2. inokulációs adagok előállítása biztosította a törzs hosszú időn át való hozzáférhetőségét és így a kívánt aktivitást.
Az a2-receptor-antagonista aktivitású extraktumok előállítását lényegében úgy végezzük, hogy az új SEBR 2464 törzset vagy produktív mutánsát tenyésztjük alkalmas tápközegben, alkalmas tenyésztési körülmények között, majd a tenyészet felülúszójából az aktív frakciót kiextraháljuk.
A felülúszót koncentrálhatjuk is, amíg száraz extraktumot nyerünk.
A Bacillus licheniformis SEBR 2464 törzset bármilyen aerob tenyésztési módszerrel tenyészthetjük különböző típusú berendezésekben, amelyeket általában a fermentációs iparban alkalmaznak. Különösen lehetséges a következő körülmények adaptálásával végezni a műveleteket.
A másodlagos inokulációs adag csövéből kiindulva a Petri-csészéket beoltjuk, majd 2 napon át inkubáljuk, így az alkalmas közeget tartalmazó kúpos lombikokat keverés közben inokuláljuk.
A kevert lombikokat közvetlenül is beolthatjuk az inokulációs adag csövével. Ebben az esetben a tenyésztés időtartama hosszabb ugyanolyan tápközeg esetén.
Az antagonista aktivitás a lombiktenyészetben 10-48 órán belül alakul ki, függően az alkalmazott tenyésztési körülményektől. Az a2-receptor-antagonista aktivitást a tenyészet felülúszójából nyeljük ki. Az extraktum aktivitását ID50-értékben fejezzük ki (50%-os gátlási hígítás); 11 tenyészetből 10 ml extraktumot tudunk előállítani, ennek ID-értéke 1/2500 és 1/10 000 közötti érték.
Az a2-receptor-antagonista aktivitást úgy is nyerhetjük, hogy a lombiktenyészet felülúszóját extraháljuk, de előnyös a nagyobb aktivitás biztosítása érdekében, hogy a tenyésztést fermentorban végezzük és ennek felülúszóját extraháljuk.
A fermentort 1-2 napos kevert lombiktenyészettel oltjuk be, előnyös, ha a tenyészet nem kezdett spórásodni.
A fermentorban a tenyésztési körülményektől függően az antagonista aktivitást a tenyésztés első órájától kezdődően figyelhetjük meg, de előnyös, ha addig várunk, amíg stacioner növekedési fázist érünk el, és ezután extrahálunk.
Az SEBR 2464 törzs tenyésztése fermentorban a tenyésztési körülmények jobb ellenőrzését biztosítja, így például a pH és a levegőztetés körülményeit.
A fermentorban előállított a2-receptor-antagonista aktivitás az alkalmazott tenyésztési körülményektől függően változhat.
1 tenyészetből nyert felülúszóból extrahálás után 10 ml extraktumot nyerünk, ennek ID50-értéke 1/3000 és 1/15 000 közötti érték.
A tápközeg jellemzői azonosak a fentiekben az SEBR 2794 törzsnél leírtakkal.
Azért, hogy az SEBR 2464 törzs növekedjen, ezeket az ilyen komponenseket tartalmazó tápközegben tenyésztjük levegőztetés és keverés mellett, bár a tenyésztést agar tápközegen keresztül is elvégezhetjük.
A hőmérséklet, az inkubáció ideje, a levegőztetés és a közeg pH-ja olyan értékű kell hogy legyen, hogy a mikroorganizmus maximális növekedését és az extraktum a2-receptor-antagonista aktivitásának maximális értékét biztosítsuk.
Előnyösen a tenyészetet 10-48 órán keresztül keverjük és levegőztetjük.
A tenyészközeg pH-ját előnyösen többé-kevésbé semleges vagy enyhén savas értéken tartjuk, az optimális inkubációs hőmérséklet 25-50 °C közötti érték.
A tenyésztési körülményeket, így a közeg összetételét és pH-ját, az inkubációs hőmérsékletet, a keverés sebességét, valamint a fermentáció levegőztetését széles határok között változtathatjuk és nyilvánvalóan úgy kell megválasztani, hogy a lehető legjobb eredményt kapjuk.
A nagy a2-receptor-antagonista aktivitású extraktum előállítása több extrakciós lépést igényel.
Az első lépés a biomassza eltávolítása. E célból centrifugálást, tangenciális mikroszűrést, tisztító szűrést, azaz szűrési segédanyag jelenlétében végzett szűrést vagy bármely más módszert, amelyet fermentlevekből az extracelluláris termékek eltávolítására általában alkalmaznak, használhatunk. A felülúszót ezután 1 éjszakán át hidrofób gyantával érintkeztetjük, előnyösen polisztirol-divinil-benzol gyantával, így például Amberlite XAD2-gyantával (Rohm & Haas termék) vagy CHP20P gyantával (Mitsubishi gyártmány). A telített gyantát ezután frontális szűréssel elválasztjuk és a szűrletet eltávolítjuk.
A gyantát ezután több egymást követő extrakciónak vetjük alá, amelyet különböző oldószerekkel végzünk, így lehetővé válik a hidrofób természetű molekulák extrakciója. Mindegyik extrakció után a gyantát a szerves fázistól szűréssel elválasztjuk.
A különböző szerves fázisokat ezután vákuumban betöményítjük, együttesen vagy külön-külön addig, amíg egy vagy több száraz extraktumot nyerünk.
Az a2-receptor-antagonista aktivitás vizsgálatát egy aliquot részből végezzük, amelyet mindegyik extraktumból veszünk, ezzel kiértékeljük az aktivitást és ellenőrizzük az eljárás reprodukálhatóságát.
Az így kapott száraz extraktumot különböző száraz oldószerekben oldhatjuk, ezek olyan oldószerek, amelyeket általában a kozmetológiában alkalmaznak.
A koncentrációt úgy választjuk meg, hogy az extraktum teljesen oldódjon és kompatibilis legyen a következő felhasználásnál. A maradék biomasszanyomok eltávolítására és a mikrobiológiai stabilitás biztosítására az extraktumot 0,2 pm-es szűrőn szűrjük és aszeptikusán steril lombikokba töltjük.
Az extraktum a2-antagonista aktivitását Chapleo CB és munkatársai módszerével határoztuk meg (Chapleo CB és mtársai, J. Med. Chem., 1983, 26, 823-831.) patkánycortexen az a2-receptor-antagonista referencialigandum: triciált idazoxán in vitro elmozdításával.
HU 222 663 Bl
A találmány szerinti előnyös hígítás, ha a 30% szárazanyag-tartalmú a2-antagonista extraktumot egy 50/50 arányú propilénglikol/víz keverékhez adagoljuk. Ezen oldatokból hígításokat készíthetünk aszeptikus készítményekhez, ezzel lehetővé válik a konzerválószerek elkerülése.
A találmány szerinti készítmények előállításához az így nyert a2-receptor-antagonista aktivitású extraktumot vizes vagy nemvizes oldószerrel és szokásos hígítóval és a topikális alkalmazásnál szokásos hígítókkal, valamint magával a készítmény hatóanyagával keveijük el. Alkalmas oldószert és/vagy hígítót azon tulajdonságuk alapján választjuk meg, hogy mennyire képesek a hatóanyagot az extraktumból a szubkután zsírrétegbe szállítani.
Ezek a készítmények általában olyan vivőanyagot és adalék anyagot tartalmaznak, amelyeket általában a lokális alkalmazású készítményeknél alkalmaznak az adott készítménytől függően.
Ezek tartalmazhatnak sűrítőanyagot, lágyítóanyagokat, puliitokat, stabilizátorokat, konzerválószereket, habzásgátlókat, felületaktív anyagokat, antioxidánsokat, festékeket és/vagy pigmenteket és illatanyagokat.
A készítmények tartalmazhatnak továbbá más hatóanyagot is, amelyek vagy azonos hatásúak, így például olyan termékek, amelyek hozzájárulnak a lipolízis/lipogenezis szabályozásához, vagy olyan termékek, amelyek az ilyen standard típusú készítményekben alkalmazhatók, úgymint kollagénszintézis-stimulátorok, kollagenáz- vagy elasztázinhibitorok vagy vazoprotektorok.
A találmány szerinti a2-antagonista extraktumok teljesen mentesek genotoxicitástól az Ames-teszt szerint, valamint a DNS-helyreállítási teszt szerint. A stabilitásuk kompatibilis a kozmetikai készítményekben való használathoz.
A találmány szerinti kozmetikai készítmények 0,00001-5 tömeg% NPY-antagonistát tartalmaznak a készítmény teljes tömegére számolva, a bőrre alkalmazott kozmetikai készítményeknél szokásosan alkalmazott vivőanyagokkal elkeverve.
Az említett százalékos értékek a megadott intervallumon belül függnek az NPY-antagonista komponens saját aktivitási értékétől, az NPY-antagonista komponens előnyös mennyisége 0,0001-2 tömeg%.
Az NPY-antagonista komponenst előnyösen a fentiekben említett A, B és C csoporthoz tartozó anyagok közül választjuk, előnyösek a C csoportba tartozó anyagok. A XV., XVI. és XVII. csoportokban említett komponensek előnyösek.
A találmány szerinti készítmények előállításánál az NPY-antagonistát elkeverjük a vizes vagy nemvizes oldószerrel és a szokásos hígítókkal, amelyek kompatibilisek a bőrnél való alkalmazással, valamint a többi egyéb összetevővel. Az alkalmas oldószert és/vagy hígítót azon tulajdonságuk alapján választjuk ki, hogy mennyire képesek az NPY-antagonista hatóanyagot a bőr felületére vinni. A találmány szerinti készítmények általában olyan adalékokat és vivőanyagokat tartalmaznak, amelyeket általánosságban a lokális készítményeknél alkalmaznak, és amelyet az adott készítmény esetén a lokális felhasználásnál alkalmaznak.
Ezek lehetnek például sűrítőanyagok, lágyítók, puhítok, stabilizátorok, konzerválószerek, habzásgátlók, felületaktív anyagok, antioxidánsok, festékek és/vagy pigmentek és illatanyagok.
Ha az NPY-antagonista anyag egy növényi vagy állati eredetű sejt vagy szövet extraktuma, különösen egy mikroorganizmus, például baktérium vagy gomba fermentációjával nyert extraktum, az NPY-antagonista komponens mennyisége általában 0,00001-5, előnyösen 0,0001-2 tömeg% a készítmény tömegére számolva, a mennyiségeket száraz extraktum tömegében adjuk meg.
A találmány szerinti készítmények egy előnyös kiviteli formánál az új SEBR 2794 törzs fermentációval nyert extraktumot tartalmazzák olyan tömeg%-os mennyiségben, amely függ az extraktum NPY-antagonista aktivitás mértékétől, és ily módon a száraz anyag koncentrációjától és az anyag specifikus aktivitásától.
Minél nagyobb az extraktum NPY-receptorokkal szembeni antagonista aktivitása, annál alacsonyabb tömeg%-os mennyiség szükséges a kívánt lipolitikus hatás eléréséhez, és fordítva.
A találmány szerinti kozmetikai készítmények előállításához a nyers extraktumot (a felülúszó 0,2 pm-es szűrőn átszűrve), amelyet közvetlenül a fermentációból nyerünk, felhasználhatjuk további tisztítási lépés nélkül 0,00001-5 tömeg%, előnyösen 0,0001-2 tömeg%, még előnyösebben 0,01-2 tömeg% és különösen 0,1-2 tömeg% mennyiségben. A megadott százalékos értékek az extraktum tömegére vannak számolva.
Ha a találmány szerinti készítmény az NPY-antagonista komponens mellett még egy a2-antagonista komponenst is tartalmaz, ez utóbbinak a mennyisége 0,00001-5 tömeg%, előnyösen 0,0001-2 tömeg%, még előnyösebben 0,001-1 tömeg% és különösen előnyösen 0,01 -0,5 tömeg% a készítmény teljes tömegére számolva.
Az említett intervallumokon belüli százalékos értékek függnek az adott a2-antagonista komponens aktivitásának mértékétől.
Az a2-antagonista komponenseket előnyösen a fentiekben említett D, E, és különösen előnyösen az E csoportból választjuk, ezek közül is előnyösek a XXVII. csoport anyagai.
Ha az a2-antagonista komponens egy állati vagy növényi eredetű sejt- vagy szövetextraktum vagy egy mikroorganizmus, például baktérium vagy gomba fermentációjával nyert termék, az a2-antagonista komponens mennyiségét a száraz extraktum tömegére számoljuk.
A találmány egy előnyös kiviteli formája szerint a kozmetikai készítmény NPY-antagonista komponenst és a2-antagonista komponenst is tartalmaz, az NPY-antagonista komponenst a fenti A, B, C és az a2-antagonista komponenst a D és E csoportokból választjuk.
A találmány szerinti kozmetikai készítmények egy különösen előnyös kiviteli formájánál az NPY-antagonista komponenst a C osztályból, különösen a XV., XVI. és XVII. csoportból és az a2-antagonista komponenst az E osztályból, különösen a XXVII. csoportból választjuk.
HU 222 663 Β1
A találmány egy még előnyösebb kiviteli formájánál a kozmetikai készítményben az NPY-antagonista komponenst a fenti XVII. csoportból és az a2-antagonista komponenst a XXVII. csoportból választjuk.
Még közelebbről, a találmány szerinti előnyös kozmetikai készítményekben az NPY-antagonista komponenst a Streptomyces sp. SEBR 2794 törzs (deponálva a Pasteur Intézet CNCM részlegénél 1-1132 számon) vagy annak produktív mutánsának fermentációjával nyeljük, az a2-antagonista komponenst pedig a Bacillus licheniformis SEBR 2464 törzs (deponálva a Pasteur Intézet CNCM részlegénél 1-1778 számon) vagy annak produktív mutánsának fermentációjával nyerjük, és vivőanyagként az ilyen típusú készítményekhez általában alkalmazott anyagokat alkalmazzuk.
A találmány szerinti készítmény formája lehet például egy emulzió, amelyben az alkotókat vagy az alkotók keverékét adott esetben egy stabilizálóanyaggal együtt egyesítjük a kozmetikai készítményekben szokásosan alkalmazott vivőanyagokkal, amelyek az alkotókkal kompatibilisek, ilyenek például a lanolin vagy növényi, ásványi vagy szintetikus olajok.
A találmány szerinti készítmény formája lehet továbbá gél alkalmas hordozóanyagban, így például cellulóz-észterekben vagy más gélesítőszerekben, így például akrilszármazékokban, és ezek tartalmazhatják az aktív hatóanyagot oldott vagy mikrogranulátumok formájában szuszpendált formában.
A találmány szerinti készítmények lehetnek továbbá lemosóoldatok vagy oldatok, amelyekben az összetevők keveréke oldott vagy mikrodiszpergált formában van jelen.
A találmány szerinti készítmény formája lehet ily módon mikrodiszperzió egy vizet tartalmazó folyadékban, egy vagy több kompatibilis felületaktív anyag jelenlétében. A diszperzió mikroemulzió tulajdonságú, és kinézésre valódi oldatnak tűnik. Ezek előállíthatok a felhasználás idején is.
A találmány szerinti készítmények egy előnyös formája a topikálisan egy tapadóképes hordozó segítségével felvitt folyadék, ezt a továbbiakban „tapaszaként említjük, ez a tapasz a hatóanyag szabályozott diffúzióját teszi lehetővé, ezt a diffúziót esetenként fizikai jelenségek, így például elektromos mikroáramok aktiválják.
A találmány szerinti kozmetikai készítmények tartalmazhatnak még más aktív komponenst is, amelyek hatása azonos az NPY-antagonisták hatásával, így például amelyek hozzájárulnak a lipolízis/lipogenezis szabályozásához, vagy lehetnek kollagénszintézis-stimulátorok, kollagenáz- vagy elasztázinhibitorok vagy vazoprotektorok.
A találmány szerinti készítmények stabilitása jó, a felhasználáshoz szükséges idő alatt tárolható 0 és 60 °C közötti hőmérsékleten az összetevők szedimentálódása és fázisszétválása nélkül, valamint anélkül, hogy az aktivitásban bármilyen csökkenés következne be.
A találmány szerinti készítmények jól tolerálhatok, nem fototoxikusak és a bőrön való alkalmazásuk hosszú idő után sem okoz semmiféle mellékhatást.
A találmány szerinti készítmények különböző formájukban alkalmazhatók a bőrön a lipolízis/lipogenezis szabályozására. Közelebbről, a készítmények kozmetikai termékként alkalmazhatók fogyasztószerként vagy seborrhoeaszabályozóként vagy acne kezelésénél adjuvánsként.
A találmány szerinti kozmetikai készítmények az epidermisszel vagy a hajjal/szőrrendszerrel hozhatók érintkezésbe, annak megjelenésének módosítására és védelmére.
így például, ha a találmány szerinti készítményt az epidermisszel hozzuk érintkezésbe, ez utóbbi „egészséges” megjelenésű lesz, mintha azt levegőnek és/vagy napnak tettük volna ki, anélkül azonban, hogy bámulás következne be, ha az nem szükséges. Közelebbről, a találmány szerinti kozmetikai készítmények lehetővé teszik, hogy a bőr elveszítse „zsíros” megjelenését, és ez azon testrész soványodását eredményezi, amelyre a készítményt elhelyeztük és ott jó körülmények között tartottuk. Az első felhasználástól kezdődően a bőr simább és lágyabb lesz, és jobb tónusúvá válik, 1 hónap elteltével a fogyasztóhatás kitűnik, a „narancsbőr’-jelenség csökken és a forma karcsúbbá válik. Ha a találmány szerinti készítményt a hajjal vagy a szőrzettel hozzuk érintkezésbe, például egy specifikus antiseborrhoeakezelést követően, az említett rendszert az jó kondícióban tartja.
Hasonlóképpen, a találmány szerinti készítmény az arcbőrt is jó kondícióban tartja, gátolja a mitesszerek kialakulását.
A következőkben ismertetett 12. példa szerinti fogyasztófolyadékot ötven vállalkozó nőn teszteltük, akik az említett folyadékot naponta kétszer alkalmazták a combokon, igen jó eredménnyel.
A 13. példa szerinti fogyasztófolyadékot 150 önként vállalkozó nőn teszteltük kettős vakpróbával, placebóval. A kapott eredmények és az összehasonlítás értékelésével az adott kísérleti körülmények között azt találtuk, hogy 60 egymást követő napon mindkét combon és a hason, a csípőtől lefelé egészen a térdekig való ismételt alkalmazással világos és statisztikailag szignifikáns fogyasztóhatást mutattunk ki a találmány szerinti fogyasztófolyadékok esetén, összehasonlítva a placebóval.
A 14. példa szerinti fogyasztófolyadék hatásosságát és elviselhetőségét több mint 1000 nőn vizsgáltuk. A vizsgálatokkal kimutatható volt a zsírszövetek vastagságának csökkenése, a tónusságot és finomságot, valamint a fogyasztóhatást fokozó hatást centiméteres méréssel és bifotonikus abszorpciometriával mutattuk ki.
A találmány oltalmi körébe tartozik a kozmetikai kezelési eljárás is, amelynél az NPY-antagonista kozmetikailag hatásos mennyiségét és adott esetben egy a2-antagonista kozmetikailag hatásos mennyiségét egy hordozóval együtt az epidermiszre és/vagy hajra vagy szőrrendszerre visszük fel.
Végül, a találmány tárgya az NPY-antagonisták alkalmazása kozmetikai készítmények előállításához, amelyek lipolízis/lipogenezis szabályozó hatásúak a bőrön és különösen fogyasztó- és seborrhoeaszabályozó hatásuk van, valamint adjuvánsként hatnak acne kezelésénél vagy kezelése után.
HU 222 663 Β1
Közelebbről, a találmány az NPY-antagonisták alkalmazására is vonatkozik kozmetikai készítmények kezelésénél, amelyekkel az arcbőr jó kondícióban tartható, és a mitesszerek képződése gátolható.
A találmány vonatkozik továbbá az NPY-antagonisták alkalmazására kozmetikai készítmények előállításánál, amelyeket a hajjal vagy szőrrendszerrel hoznak érintkezésbe. Különösen a találmány vonatkozik az NPY-antagonisták alkalmazására olyan kozmetikai készítmények előállításánál, amelyek a bőr lipolízis/lipogenezisét szabályozzák, és amely készítmény még a2antagonistát is tartalmaz.
A következőkben a találmány szerinti megoldást mutatjuk be közelebbről, a korlátozás szándéka nélkül.
1. példa
Extraktumot állítunk elő Streptomyces sp. SEBR 2794 törzsből (lásd fenti XVII. csoport).
1.1. Fermentáció
A Streptomyces sp. SEBR 2794 törzset hat különböző tenyészközegben fermentáljuk.
1.1.1.
(a) A törzset Petri-csészében a következő tenyészközegben szaporítjuk:
| Glükóz | 20 g |
| Soyoptim (SiO) | 10 g |
| CaCO3 (OMYA) | 3g |
| Agár type E | 20 g |
| Desztillált víz, szükség szerint | 11-ig |
A tenyészetet ezután 5 napon át 28 °C-on inkubáljuk. A spóraszuszpenziót ezután úgy nyerjük, hogy 15 ml következő összetételű keveréket teszünk mindegyik Petri-csészébe:
| NaCl | 9,00 g |
| KC1 | 0,42 g |
| CaCl2 | 0,48 g |
| NaHCO3 | 0,20 g |
| Glicerin | 150,00 g |
| 3-[N-morfolino]-propánszulfonsav (MOPS) | 3,00 g |
| Desztillált víz, szükség szerint | 11-ig |
(b) 3 ml fenti szuszpenziót alkalmazunk 100 ml következő összetételű tápközeg beoltására:
| Glükóz | 30 g |
| Soyoptim (SIO) | 15 g |
| Tiyptone USP (Biokar) | 2g |
| Élesztőextraktum (Difco) | 5g |
| — Nyomelemek oldata | 10 ml |
| CaCO3 | 5,00 g |
| Desztillált víz, szükség szerint | 11-ig |
| pH=7 |
A nyomelemek oldatának összetétele a következő:
| J FeSO4.7H2O | 1,00 g |
| [ MnSO4.4H2O | 1,00 g |
A tenyészetet 28 °C-on 72 óráig 500 ml-es kúpos lombikban tenyésztjük 220 fordulat/perc keverés mellett. A pH a művelet végén 7,5.
1.1.2.
(a) Az SEBR 2794 törzsből a spóraszuszpenziót az
1.1.1. (a) pontnál leírt módszert szerint állítjuk elő, és (b) 3 ml ilyen szuszpenziót alkalmazunk 100 ml alábbi összetételű tápközeg beoltására:
| Glükóz | 10 g |
| Oldható keményítő (Merck) | 30 g |
| Malátaextraktum (Difco) | 5g |
| Soyoptim (SIO) | 15g |
| Trypton USP (Biokar) | 2g |
| Élesztőextraktum (Difco) | 5g |
| Nyomelemek oldata (ugyanaz az összetétel, mint az 1.1.1. (b) példánál) | 10 ml |
| CaCO3 | 5g |
| Desztillált víz, szükség szerint | 11-ig |
| 1 PH=7 |
A tenyészetet az 1.1.1. pontnál leírtak szerint tenyésztjük.
1.1.3.
Az 1.1.1. példánál leírtak szerint járunk el, és az
1.1.2. pont szerint járunk el, és a (b) pont szerinti összetételű tápközeget a következő összetételre cseréljük fel:
| Glicerin (Prolabo) | 10 g |
| Oldható keményítő (Merck) | 30 g |
| Soyoptim (SIO) | 15 g |
| Trypton USP (Biokar) | 2g |
| Élesztőextraktum (Difco) | 5g |
| Nyomelemek oldata (ugyanaz az összetétel, mint az 1. példánál) | 10 ml |
| CaCO3 | 5g |
| Desztillált víz, szükség szerint | 11-ig |
| pH=7 |
A tenyésztést az 1.1.1. pont szerint végezzük.
1.1.4.
(a) Az inokulációs adag kriocsövéből származó 0,5 ml fagyasztott spóraszuszpenziót alkalmazunk 500 ml-es lombikban lévő 100 ml következő összetételű tenyészközeg beoltására:
| Élesztőextraktum (Difco) | 3g |
| Malátaextraktum (Difco) | 3g |
| Peptone (Difco) | 5g |
| Glükóz | 10 g |
| Desztillált víz, szükség szerint | 11-ig |
HU 222 663 Bl
A tenyésztést 52 órán át 28 °C-on végezzük, 220 fordulat/perc keverés mellett. A közeg pH-ja a művelet végén közel 7,9.
1.1.5.
(a) Az 1.1.4. (a) pont szerinti műveletet ismételjük, de három azonos tenyészetet készítünk, és a tenyésztést 24 óra után leállítjuk.
(b) A három tenyészetet egyesítjük és ezzel inokuláljuk a 201-es fermentorban lévő 101 következő összetételű közeget:
| I Élesztőextraktum (Difco) | 3g |
| Malátaextraktum (Difco) | 3g |
| Peptone | 5g |
| Glükóz* | 30 g |
| Desztillált víz, szükség szerint | 11-ig |
(*) glükóz külön sterilizálva
A tenyésztést 72 órán át végezzük 28 °C-on, a levegőztetés értéke 1 WM (levegő térfogat/tenyészközeg térfogat, perc) és a keverés sebességét úgy állítjuk be, hogy az oldott oxigén nyomása 20% körüli érték legyen. A pH értékét nem szabályozzuk, az szabadon változik 7,2-6,3 között.
1.1.6.
(a) Az 1.1.5. példában leírtak szerint járunk el, de a következő összetételű előtenyészközeget (lombik) alkalmazzuk:
| Élesztőextraktum (Difco) | 15 g/1 |
| Glükóz | 10 g/1 |
| Desztillált víz, szükség szerint | 11-ig |
(b) Az 1.1.5. példában leírtak szerint járunk el, de a következő összetételű tenyészközeget (fermentor) alkalmazzuk:
| 1 Élesztőextraktum (Difco) | 30 g/1 |
| Glükóz | 30 g/1 |
| Habzásgátló (Struktol) | 1 ml |
| Desztillált víz, szükség szerint | 1 ml-ig |
A tenyésztést 144 órán át 28 °C-on végezzük.
A levegőztetés értékét 1 VVM értékre (levegő térfogat/tenyészközeg térfogat, perc) állítjuk be, a keverés sebességét olyan értéken tartjuk, hogy az oldott oxigén nyomása közel 20% legyen. 72 óra után 10 g/1 glükózt adunk a tenyésztés meghosszabbítására. A pH értékét nem szabályozzuk, az szabadon változik 6,5 és 8 között.
1.2. Extrakció
1.2.1.
Az extrakciót 1,5 1 mennyiségben végezzük az
1.1.1. példa szerint.
A fermentlevet 13 000 fordulat/perc (27 500 G) mellett 20 percig centrifugáljuk, majd 15 g szűrési segédanyagjelenlétében szűrősajtón szűrjük. A kapott szűrletet liofilizáljuk, és az így kapott szárazanyagot (16,3 g) 80 ml vízben oldjuk (végső pH=8,4).
A kapott frakció 50%-os gátlási hígítási értéke (ID50) 1/4500.
1.2.2.
Az extrakciót 10 1 1.1.5. példa szerint nyert lén végezzük, amelyet előzőleg fagyasztottunk.
A lét 500 ml-es adagokban 8000 fordulat/perc értéknél (11 000 G) 20 percig centrifugáljuk, így 9 1 teljesen tiszta felülúszót nyerünk.
Egy aliquot mintát ötször betöményítünk Centripep-koncentráló alkalmazásával.
Az 50%-os gátlási hígítás értéke 1/10 000.
1.2.3.
Az extrakciót 10 1-es előre fagyasztott tenyészközegen végezzük, amelyet az 1.1.5. példa szerint nyertünk.
Az elválasztást Sharples-típusú folyamatos centrifugával végezzük.
A kapott 9 1 felülúszót 0,2 pm-es szűrőn szüljük, az összes maradék biomassza eltávolítására.
8,05 1 szűrletet kapunk, ebből egy aliquot részt ötször Centripep-koncentrálóban betöményítünk. A frakció 50%-os gátlási hígítási értéke 1/16 000.
1.3. Betöményités ultraszűréssel
1.3.1. Betöményités 5 kD membránon
A műveletet ultraszűréssel az 1.2.1. példa szerinti oldaton végezzük Amicon 5000 membrán alkalmazásával kevert cellában 25 mmol-os foszfátpuffer alkalmazásával, pH=7,5, ez még 150 mmol NaCl-ot tartalmaz, így egy aktív retentátot és egy teljesen inaktív fermeátot nyerünk.
1.3.2. Betöményités 10 kD membránon
A betöményítéshez 10 kD Amicon membránt alkalmazunk, és a 2.2. példa szerinti 9 1 mennyiségű felülúszót alkalmazzuk. A betöményítési faktor értéke 5, a kapott 1,8 1 koncentrátum ötször aktívabb (ID50=l/10 000), a permeát teljesen inaktív.
1.3.3. Betöményités 300 kD membránon kD Amicon membránt alkalmazunk, és a 2.3. példa szerinti 8,5 1 mennyiségű szűrletet töményítjük. A betöményítési faktor értéke 5, 1,7 1 koncentrátumot nyerünk, amely ötször aktívabb (ID50= 1/10 000), a permeát egy igen kis aktivitást tartalmaz (százalék gátlás 1/250).
1.4. Tisztítás
1.4.1. Gélpermeációs kromatográfia
Az 1.2.1. példában nyert oldatot vetjük alá gélpermeációs kromatográfiának, a következő különböző géleket alkalmazzuk: Sephadex G 25, G 50, G 75 és G 100, és a következő eredményeket kapjuk:
Az aktivitást a kizárási térfogatnál eluáljuk a Sephadex G 25 és G 50 gélek esetében, és igen közel a G 75 kizárási térfogatához.
A Sephadex 100 G gél esetében a aktivitás elválasztható a nagyobb molekulatömegű terméktől (>100kD).
A Superose 12 analitikai oszlop esetén (1 kD-100 kD frakcionálási domain), az aktív molekula retenciós ideje a tojásfehéije-albumin (44 kD) és a citokróm (14,4 kD) retenciósidő-értéke között van.
HU 222 663 Bl
1.4.2. Ultraszűrés membránokon, amelyeknek küszöb cut-off értéke 5000 dalton
100 ml tenyészközeg felülúszót (ID50= 1/3600) dializálunk 5 térfogatnyi, 20 mmol-os foszfátpufferral (pH=7,4,150 mmol NaCl), egy mágnesesen kezelt, Amicon 5000 membránnal felszerelt cellában a nyomás értékét levegővel 1 χ 10s Pa értékre (1 bar) állítjuk be.
100 ml retentátot (ID50 1/2500), amely alacsony molekulatömegű molekulákat nem tartalmaz, és 500 ml ultraszűrletet nyerünk, amelynek aktivitása elhanyagolható érték.
1.4.3. Ultraszűrés membránon, amelynek cut-off küszöbértéke 10 000 dalton
100 ml tenyészközeg felülúszót (ID50 1/3600) dializálunk 7 térfogatnyi 20 mmol-os foszfátpufferral pH=7,4, plusz 150 mmol NaCl, egy mágnesesen kevert cellában, amelynek nyomását levegővel 1 χ 105 Pa értékre (1 bar) állítottuk be, és amely Filtron 10K membránnal van felszerelve.
100 ml retentátot nyerünk, amelynek ED50-értéke 1/1500 az NPY-receptorhoz való kötés gátlásban kifejezve.
Az ultraszűrletet (700 ml) az azonos típusú és Amicon 1000 membránnal felszerelt cellában ismételten betöményítjük.
100 ml oldatot nyerünk, amelynek ID50-értéke 1/500.
1.4.4. Hidrofób típusú szennyeződések eltávolítása
1500 ml tenyészközeg felülúszót kezelünk 2 órán át keverés közben 180 g polisztirol-divinil-benzol-gyantával (XAD2). A gyantát ezután szűrjük, kétszer 300 ml metanollal, majd 300 ml acetonnal mossuk. A metanolos és acetonos oldatokat egyesítjük, vákuumban betöményítjük, a visszamaradó anyagot 40 ml metanolban oldjuk, így egy oldatot kapunk, amely aktivitást nem mutat.
A vizes oldatot, amely a hidrofób termékektől mentes, liofilizáljuk.
A maradékot 80 ml vízben felvesszük, így egy olyan oldatot kapunk, amelynek ID50-értéke 1/4500 az NPYreceptorhoz való kötés gátlásban kifejezve.
1.4.5. Aktív molekula extrakciója kationcserével
1500 ml tenyészközeg felülúszó pH-ját 1 n ecetsavval pH=5 értékre beállítjuk, majd 120 g kationcserélő gyantával (Dowex 50 WX-4, ACO-forma) kezeljük.
órás kezelés után a gyantát leszűrjük, majd 300 ml 1 n vizes ammóniával 1/2 órán át deszorbeáljuk. A kapott oldatot liofilizáljuk, a visszamaradó anyagot 40 ml vízben oldjuk, a kapott oldat ID50-értéke 1/3600 az NPY-receptorhoz való kötés gátlásban kifejezve.
Az NPY-receptor aktivitású oldatokat előállíthatjuk az 1.1.2., 1.1.3., 1.1.4. és 1.1.6. példák szerint nyert tenyészléből az 1.2.1-1.2.3. példákban leírt extrakcióval is.
2. példa
Extraktum előállítása Bacillus lichenformis törzsből (fenti XVII. csoport) SEBR 2464 törzs
2.1. Fermentáció
A Bacillus lichenformis SEBR 2464 törzset 4 különböző tenyészközegben fermentáljuk.
2.1.1.
(a) A törzset Petri-csészében a következő másodlagos tenyészközegben szaporítjuk:
| | Bacto tripszines szójahúsleves (Difco) | 40 g |
| MOPS | 2g |
| Élesztőextraktum (Difco) | 5g |
| Agár type E | 20 g |
| Desztillált víz, szükség szerint | 11-ig |
A tenyészetet 48 óráig 30 °C-on inkubáljuk. A spóraszuszpenziót úgy nyerjük, hogy 15 ml alkalmas fenntartó közeget adunk mindegyik Petri-csészébe, amelynek összetétele a következő:
| NaCl | 9,00 g |
| KC1 | 0,42 g |
| CaCl2 | 0,48 g |
| NaHCO3 | 0,20 g |
| Glicerin | 15,00 g |
| MOPS | 3,00 g |
| Desztillált víz, szükség szerint | 11-ig |
(b) 3 1 fenti szuszpenziót alkalmazunk 200 ml következő összetételű tenyészközeg beoltására:
| | Trypton USP (Difco) | 30 g |
| 1 Papin pepton szójából (Difco) | 5g |
| NaCl | 5g |
| | Desztillált víz, szükség szerint | 11-ig |
| I PR=7 |
A tenyészetet 30 °C-on 24 órán át növesztjük 500 ml kúpos lombikban 260 fordulat/perc keverés mellett.
2.1.2. 1,5 ml, a másodlagos inokulációs adagból származó fagyasztott spóraszuszpenziót alkalmazunk 500 ml-es lombikban 100 ml következő összetételű tenyészközeg inokulálására:
| Glükóz | 30 g* |
| Élesztőextraktum (Difco) | 10 g |
| MgSO4.7H2O | 0,5 g |
| KH2PO4 | lg |
| Nyomelemek oldata | 100 ml |
| Desztillált víz, szükség szerint | 11-ig |
| pH=7 |
*A glükóz külön sterilizálva
A nyomelemek összetétele a következő:
| FeSO4.7H2O | 1,00 g |
| MnSO4.4H2O | 1,00 g |
| CuC12.2H2O | 0,025 g |
| CaCl2.2H2O | 0,10 g |
| H3BOj | 0,56 g |
| (NH4)6Mo7O24.4H2O | 0,02 g |
HU 222 663 Bl
Táblázat (folytatás)
| ZnSO4.7H2O | 0,20 g |
| Desztillált víz, szükség szerint | 11-ig |
A tenyésztést 30 °C-on végezzük 260 fordulat/perc keverés mellett. A tenyésztést 15 óra elteltével leállítjuk.
2.1.3. 300 ml tenyészközeget készítünk kevert lombikban a 2.1.2. példában leírtak szerint, és ezt alkalmazzuk 20 1-es fermentorban lévő 10 1 azonos összetételű közeg inokulálásával, amelyhez 1 ml/1 mennyiségben strucktolt adagolunk. A tenyésztést 15 órán át végezzük 30 °C-on 260 fordulat/perc keverés és 0,5 WM levegőztetés mellett.
2.1.4.
(a) 5 tenyészetet készítünk 1 1-es kevert lombikban, amely 300 ml következő összetételű tápközeget tartalmaz:
| Glükóz | 30 g |
| Elesztőextraktum (Difco) | 30 g |
| MgSO4.7H2O | 0,5 g |
| KH2PO4 | 1 g |
| Nyomelemek oldata | 10 ml |
| Desztillált víz, szükség szerint | 11-ig |
A nyomelemek oldata azonos összetételű a 2.1.2. példában leírtakkal.
(b) Az 5 tenyészetet 15 órán át 30 °C-on növesztjük 220 fordulat/perc mellett, majd egyesítjük őket és ezzel inokuláljuk a 75 1-es fermentorban lévő 50 ml következő összetételű közeget:
| Glükóz | 30 g |
| Élesztóextraktum (Difco) | 30 g |
| MgSO4.7H2O | lg |
| KH2PO4 | 2g |
| Nyomelemek oldata | 20 ml |
| Strucktol | 2 ml |
| Desztillált víz, szükség szerint | 11-ig |
A nyomelemek oldata azonos összetételű az 1.1.1. példában leírtakkal.
A tenyészetet 30 °C-on növesztjük 0,5 WM levegőztetés mellett, a keverést úgy állítjuk be, hogy az oldott oxigénnyomást közel 20% értéken tartsuk. 7 óra elteltével koncentrált glükózoldatot adunk a növekedés továbbvitelére. A tenyésztést 16 óra után állítjuk le.
2.2. Extrakció
2.2.1. Az extrakciót 12 1-es mennyiségben a 2.1.1. példa szerinti tenyészközegen végezzük. A húslevest 13 000 fordulat/perc (27 500 G) centrifugáljuk 10 percen át, így 11 1 felülúszót nyerünk. Ehhez 2,1 kg Amberlite XAD2-gyantát adagolunk, amelyet előzőleg metanollal és acetonnal kondicionáltunk.
A felülúszó/gyanta keveréket együttesen 1 éjszakán át állni hagyjuk.
A gyantát ezután leszűrjük, a hozzá kötődött terméket egymást követően 2x51 metanollal és 51 acetonnal eluáljuk.
A szerves fázisokat a szűrés után egyesítjük, majd vákuumban szárazra pároljuk.
A visszamaradó anyagot (46 g), amely a száraz extraktum, feloldjuk 100 ml propilénglikol/víz elegyben (50/50).
A kapott frakció ID50-értéke 1/3000.
2.2.2. A tenyésztést 3,5 1 tenyészeten végezzük, amelyet a 2.1.3. példa szerint nyertünk.
A 2.2.1. pont szerint járunk el, de a gyanta és az oldószer mennyiségét a kezelendő felülúszó térfogatához választjuk meg.
g száraz extraktumot nyerünk, ezt 25 ml propilénglikol/víz keverékben (50/50) feloldjuk.
A kapott oldat ID50-értéke 1/4000.
2.2.3. Az extrakciót 50 1 2.1.4. példa szerinti tenyészeten végezzük.
Tangenciális mikroszűrőrendszert (0,2 pm) alkalmazunk a biomassza elválasztására. így 461 permeátot nyerünk, amelyet 9 kg előkondicionált Amberlite XAD2gyantával érintkeztetünk 1 éjszakán át szobahőmérsékleten.
A telített gyantát leszűrjük, a hozzá kötődő terméket 2x23 1 metanollal és 23 1 acetonnal eluáljuk. Az eluálások között a szerves fázist és a gyantát szűréssel választjuk szét.
A szerves fázisokat ezután egyesítjük, majd vákuumban szárazra pároljuk.
így 285 g száraz extraktumot nyerünk, amelyet 620 g propilénglikol/víz elegyben (50/50) oldunk.
A kapott oldatot ezután 0,2 pm-es szűrőn szűrjük, az ID50-érték 1/8200.
a2-receptor-antagonista aktivitású oldatot szintén előállíthatunk a 2.1.2. példa szerinti tenyészetből a 2.2.3. példa szerint.
3. példa
A következő összetételű készítményt állítjuk elő fogyasztógél formájában bőrön való alkalmazáshoz:
| Carbopol 940 | 0,20 g |
| Polietilénglikol | 3,00 g |
| Konzerválószerek | 0,75 g |
| Tween 20 | 0,50 g |
| Trietanol-amin | 0,25 g |
| Escin | 0,50 g |
| Koffein | 0,50 g |
| Centella asiatica-extraktum | 3,00 g |
| Ginkgo biloba-extraktum | 3,00 g |
| Camitine | 4,00 g |
| 2.2.1. példa szerinti extraktum | 0,01 g |
| Ásványmentesített víz, szükség szerint | 100,00 g-ig |
4. példa
A következő összetételű készítményt állítjuk elő, amely a bőrön fogyasztóemulzióként alkalmazható:
HU 222 663 Bl
| j Folyékony zsírsavészterek | 8,500 g |
| | Cetil-palmitát | 2,000 g |
| Fitoszterol | 1,000 g |
| POE cetil-alkohol | 0,700 g |
| Szilikonolaj | 2,500 g |
| Polysorbate 60 | 1,900 g |
| Szorbitán-sztearát | 1,400 g |
| Propilénglikol | 4,000 g |
| Konzerválószerek | 0,700 g |
| | Lépextraktum | 1,000 g |
| Camitine | 4,000 g |
| 2.2.1. példa szerinti extraktum | 0,0015 g |
| 1.3.1. példa szerinti száraz extraktum | 0,0010 g |
| Ásványmentesített víz, szükség szerint | 100,00 g-ig |
5. példa
A következő összetételű készítményt állítjuk elő, amely fogyasztó mikroemulzió formájában bőrön alkalmazható :
| Koffein | 0,50 g |
| Escin | 0,50 g |
| Etoxilált trigliceridek | 25,70 g |
| Lépextraktum | 1,00 g |
| 1 Camitine | 4,00 g |
| 1 Etoxilezett zsíralkoholok | 12,00 g |
| Szintetikus trigliceridek | 7,00 g |
| Szilikonolaj | 3,50 g |
| Zsírsavészter | 3,50 g |
| Konzerválószerek | 0,75 g |
| 1.4.3. példa szerinti száraz extraktum | 0,004 g |
| 2.2.1. példa szerinti extraktum | 0,15 g |
| Ásványmentesített víz, szükség szerint | 100,00 g-ig |
6. példa
A következő összetételű készítményt állítjuk elő, amely a bőrön fogyasztó mikroemulzió formájában alkalmazható :
| Koffein | 1,00 g |
| Escin | 0,50 g |
| Etoxilált trigliceridek | 25,70 g |
| Lépextraktum | 1,00 g |
| Camitine | 2,00 g |
| Etoxilezett zsíralkoholok | 12,00 g |
| Szintetikus trigliceridek | 8,00 g |
| Szilikonolaj | 3,50 g |
| Zsírsavészter | 3,50 g |
| Konzerválószerek | 0,75 g |
| I 1.4.3. példa szerinti száraz extraktum | 0,001 g |
| I Ásványmentesített víz, szükség szerint | 100,00 g-ig |
7. példa
| Carbopol 940 | 0,20 g |
| Polietilénglikol | 3,00 g |
| Konzerválószerek | 0,75 g |
| Tween 20 | 0,50 g |
| Trietanol-amin | 0,25 g |
| Camitine | 4,00 g |
| 1.2.1. példa szerinti száraz extraktum | 0,10 g |
| 1 Ásványmentesített víz, szükség szerint | 100,00 g-ig |
8. példa
Fogyasztótapasz
| Ragasztó*, szükség szerint | 100-ig |
| 1.3.2. példa szerinti extraktum | 0,020 |
| | 2.2.3. példa szerinti extraktum | 0,001 |
*A ragasztó lehet poliizobutil-, akrilsav- vagy szilikonragasztó, vagy bármilyen más biokompatibilis ragasztó.
9. példa Alkoholos gél
| Alkohol | 10,00 g |
| Karbomer | 0,20 g |
| Glycereth-26 | 5,00 g |
| Nátrium-hidroxid | 0,08 g |
| Propil-cellulóz | 0,10 g |
| 1.3.2. példa szerinti extraktum | 0,02 g |
| Ásványmentesített víz, szükség szerint | 100,00 g-ig |
10. példa Alkoholos gél
| j Alkohol | 40,00 g |
| Karbomer | 0,50 g |
| Glycereth-26 | 5,00 g |
| Nátrium-hidroxid | 0,20 g |
| Propil-cellulóz | 0,10 g |
| 1.3.2. példa szerinti extraktum | 0,02 g |
| Ásványmentesített víz, szükség szerint | 100,00 g-ig |
11. példa
Fogyasztógél/krém
| Gliceril-sztearát | 5,00 g |
| Cetil-alkohol | 1,50 g |
| Kaprilsav/kapril-szukcinát | 6,00 g |
| Szilikonolaj | 2,00 g |
| Parabenz | 0,30 g |
HU 222 663 Β1
Táblázat (folytatás)
| Xantángumi | 0,40 g |
| Butilénglikol | 5,00 g |
| Phenoxetol | 0,70 g |
| Poligliceril-metakrilát | 3,00 g |
| | 1.3.2. példa szerinti extraktum | 0,02 g |
| Ásványmentesített víz, szükség szerint | 100,00 g-ig |
12. példa
Fogyasztó mikroemulzió
| 1 Glicerin | 10,000 |
| | Ásványi olaj | 6,000 |
| Panthenol | 1,000 |
| 1 Kopolimer-akrilátok | 0,500 |
| Trietanol-amin | 0,500 |
| Parabenz | 0,300 |
| Fenoxi-etanol | 0,700 |
| 1 1.3.2. példa szerinti extraktum | 0,020 |
| Ásványmentesített víz, szükség szerint | 100,00 g-ig |
13. példa
Fogyasztó mikroemulzió
| 1 Glicerin | 5,000 |
| Ásványi olaj | 2,00 |
| Panthenol | 0,500 |
| Kopolimer-akrilátok | 0,050 |
| Trietanol-amin | 0,050 |
| Parabenz | 0,300 |
| Fenoxi-etanol | 0,700 |
| 1.3.2. példa szerinti extraktum | 0,020 g |
| 2.2.3. példa szerinti extraktum | 0,001 g |
| Ásványmentesített víz, szükség szerint | 100,00 g-ig |
14-25. példa
Fogyasztó mikroemulziót állítunk elő a 6. példa szerinti összetételnek megfelelően, ahol az 1.4.3. példa szerinti száraz extraktumot a következőkkel helyettesítjük:
- l-(2-[(N-(2-naftil-szulfamoil)-5-metoxi-2-indolil)-karboxamido]-3-(4-(N-[4-(dimetil-amino-metil)-transz-ciklohexil-metil]-amidino)-fenil)-propionil)-pirrolidin, A osztály, I. csoport (14. példa);
- 3-(4-metoxi-fenil)-4-[4-(2-pirrolidin-1 -il-etoxi)-benzoil]-l,2-dihidronaftalin-hidroklorid, A osztály, Ha. csoport (15. példa);
- 2-(4-hidroxi-fenil)-3-[4-(2-pirrolidin-l-il-etoxi)-benzoil]-benzotiofén-hidroklorid, A osztály, Ilb. csoport (16. példa);
- PD160170, A osztály, III. csoport (17. példa);
- SC3117, A osztály, IV. csoport (18. példa);
- D-mioinozitol-l,2,6-trifoszfát, A osztály, Va. csoport (19. példa);
- inozitol-monofoszfát, cinksó, A osztály, Vb. csoport (20. példa);
- 1 -(3-metoxi-fenil)-1 -(4-fenil-piperazin-1 -il)-ciklohexán-dihidroklorid, A osztály, VI. csoport (21. példa);
- BIBP 3226, A osztály, VII. csoport (22. példa);
- He 90481, A osztály, VIII. csoport (23. példa);
- dimetil-l,4-dihidro-4-[3-[[[(3-[spiro(indén-4,l’piperid-l-il)]-propil]-amino]-karbonil]-amino]fenil]-2,6-dimetil-3,5-piridin-dikarboxilát, A osztály, IX. csoport (24. példa).
Claims (15)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Topikális adagolású, fogyasztóhatású készítmény, amely egy neuropeptid Y (NPY)-antagonista és egy a2-antagonista hatású vegyület kombinációját tartalmazza kozmetikailag elfogadható excipienssel elkeverve, adott esetben egy kollagénszintézis-stimulátorral, egy kollagenáz- vagy elasztázinhibitorral, vagy egy vazoprotektorral együtt.
- 2. Az 1. igénypont szerinti készítmény, amely valamely inozit-foszfátoktól eltérő NPY-antagonista hatású vegyület és egy a2-antagonista hatású vegyület kombinációját tartalmazza kozmetikailag elfogadható excipienssel elkeverve.
- 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti készítmény, amely 0,00001—5,0 tömeg% NPY-antagonistát és 0,00001-5,0 tömeg% a2-antagonistát tartalmaz.
- 4. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti készítmény, amely NPY-antagonista komponensként a Pasteur Intézet CNCM részlegénél 1-1332 szám alatt deponált Streptomyces törzs vagy annak produktív mutánsának fermentációjából származó terméket tartalmaz.
- 5. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti készítmény, amely a2-antagonista komponensként a Pasteur Intézet CNCM részlegénél 1-1778 szám alatt deponált Bacillus licheniformis törzs vagy annak produktív mutánsának fermentációjából származó terméket tartalmaz.
- 6. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti készítmény, amely NPY-antagonista komponensként a Pasteur Intézet CNCM részlegénél 1-1332 szám alatt deponált Streptomyces törzs fermentációs termékét és a2-antagonista komponensként a Pasteur Intézet CNCM részlegénél 1-1778 szám alatt deponált Bacillus licheniformis törzs fermentációs termékét tartalmazza.
- 7. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti készítmény, amely kollagenáz- vagy elasztázinhibitorként koffeint vagy Ginko biloba-extraktumot tartalmaz.
- 8. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti készítmény, amely kollagénszintézis-stimulátorként pantenolt, vagy vazoprotektorként escint tartalmaz.
- 9. Eljárás fogyasztóhatás elérésére, azzal jellemezve, hogy a test megválasztott részére az 1., 2. vagy 6 igénypontok bármelyike szerinti készítményt visszük fel.
- 10. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a készítményt a combokra visszük fel.HU 222 663 Bl
- 11. A 10. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a készítményt a combokra és hasra visszük fel a csípőtől a térdekig.
- 12. Eljárás a bőrben lipolízis/lipogenezis szabályozására, azzal jellemezve, hogy a bőrre az 1., 2. vagy 6. 5 igénypont szerinti készítményt visszük fel.
- 13. Eljárás a bőr zsíros, „narancsbőr”-szerű megjelenésének enyhítésére, azzal jellemezve, hogy a bőrre az 1., 2. vagy 6. igénypontok szerinti fogyasztókészítményt visszük fel.
- 14. Eljárás seborrhoea szabályozására, azzal jellemezve, hogy a bőrre és/vagy hajra az 1. vagy 2. igénypont szerinti készítményt visszük fel, amely 0,00001-5,0 t% NPY-antagonistát és 0,00001-5,01% a2-antagonistát tar talmaz.
- 15. Eljárás acne kezelésére, azzal jellemezve, hogy az ilyen kezelést igénylő bőrre az 1. vagy 2. igénypont szerinti készítményt visszük fel, amely 0,00001-5,0 t% NPY-antagonistát és 0,00001-5,01% a2-antagonistát tar10 talmaz.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9612916A FR2754709B1 (fr) | 1996-10-23 | 1996-10-23 | Composition cosmetique contenant un antagoniste des recepteurs du neuropeptide gamma et alpha 2 antagonistes susceptibles d'etre incorpores dans une telle composition |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9700410D0 HU9700410D0 (en) | 1997-03-28 |
| HUP9700410A2 HUP9700410A2 (hu) | 1998-07-28 |
| HUP9700410A3 HUP9700410A3 (en) | 1999-07-28 |
| HU222663B1 true HU222663B1 (hu) | 2003-09-29 |
Family
ID=9496938
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9700410A HU222663B1 (hu) | 1996-10-23 | 1997-02-10 | Neuropeptid Y receptor antagonista és alfa2 antagonista kombinációját tartalmazó kozmetikai fogyasztó készítmény |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5827853A (hu) |
| EP (3) | EP0838217B1 (hu) |
| JP (1) | JP3411463B2 (hu) |
| KR (1) | KR100240143B1 (hu) |
| CN (1) | CN1214780C (hu) |
| AR (1) | AR005583A1 (hu) |
| AT (3) | ATE230974T1 (hu) |
| AU (1) | AU705046B2 (hu) |
| BR (1) | BR9700835A (hu) |
| CA (1) | CA2196096C (hu) |
| CO (1) | CO4780017A1 (hu) |
| DE (3) | DE69739002D1 (hu) |
| ES (3) | ES2313914T3 (hu) |
| FR (1) | FR2754709B1 (hu) |
| HK (1) | HK1008981A1 (hu) |
| HU (1) | HU222663B1 (hu) |
| IL (1) | IL120092A (hu) |
| MX (1) | MX9700822A (hu) |
| MY (1) | MY117993A (hu) |
| PE (1) | PE799A1 (hu) |
| PT (2) | PT1093803E (hu) |
| SI (3) | SI0838217T1 (hu) |
| TW (1) | TW434024B (hu) |
Families Citing this family (55)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2728793A1 (fr) * | 1994-12-28 | 1996-07-05 | Oreal | Utilisation d'un antagoniste d'histamine, d'un antagoniste d'interleukine 1 et/ou d'un antagoniste de tnf-alpha dans une composition cosmetique, pharmaceutique ou dermatologique et composition obtenue |
| US8466109B2 (en) * | 1998-10-05 | 2013-06-18 | Laboratoires Expanscience | Cosmetic method for preventing and/or treating skin stretchmarks, and use in dermatology |
| FR2787712B1 (fr) * | 1998-12-24 | 2002-08-30 | Sanofi Sa | Composition cosmetique pulverisable et matrice utilisable dans cette composition pour une administration dermique |
| US6375948B1 (en) | 1999-07-12 | 2002-04-23 | Kao Corporation | Treating method for suppressing hair growth |
| FR2800610B1 (fr) * | 1999-11-05 | 2001-12-28 | Sanofi Synthelabo | Composition cosmetique amincissante contenant une substance inducteur de la production d'il-6 |
| WO2001053477A1 (en) * | 2000-01-20 | 2001-07-26 | Baylor College Of Medicine | Methods and compositions for control of bone formation via modulation of neuropeptide y activity |
| EP1337257A4 (en) * | 2000-10-03 | 2004-04-07 | Univ California | USE OF NEUROPEPTIDE Y ANTAGONISTS IN THE TREATMENT OF ALCOHOLISM |
| US7069026B2 (en) * | 2001-06-28 | 2006-06-27 | Nokia Corporation | Geographic area assisted system selection for mobile stations |
| WO2003009854A1 (en) * | 2001-07-20 | 2003-02-06 | Lonza Ag | Lipid lowering composition comprising carnitine and phytosterol |
| EP1542719A4 (en) | 2001-12-05 | 2006-06-21 | Baylor College Medicine | METHODS AND COMPOSITIONS FOR REGULATING OS FORMATION BY MODULATING THE SYMPATHETIC TONUS |
| US20030166732A1 (en) * | 2002-02-27 | 2003-09-04 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Ambroxol for the treatment of painful conditions in the mouth and pharyngeal cavity |
| FR2853541B1 (fr) * | 2003-04-09 | 2008-07-04 | Oreal | Composition cosmetique stable contenant un glyceride d'acides gras, un alcool et un emulsionnant silicone particulier |
| WO2004098591A2 (en) | 2003-05-05 | 2004-11-18 | Probiodrug Ag | Inhibitors of glutaminyl cyclase and their use in the treatment of neurological diseases |
| DE10340417C5 (de) * | 2003-09-02 | 2011-05-05 | Sebapharma Gmbh & Co. Kg | Kosmetische oder dermatologische Zubereitung mit Phytosterolen in Form einer W/O-Emulsion |
| EP1680120A2 (en) | 2003-11-03 | 2006-07-19 | Probiodrug AG | Combinations useful for the treatment of neuronal disorders |
| CN1918131B (zh) | 2004-02-05 | 2011-05-04 | 前体生物药物股份公司 | 谷氨酰胺酰基环化酶抑制剂 |
| US20060127468A1 (en) | 2004-05-19 | 2006-06-15 | Kolodney Michael S | Methods and related compositions for reduction of fat and skin tightening |
| ATE480301T1 (de) * | 2004-06-15 | 2010-09-15 | Boots Co Plc | Haarpflegezusammensetzungen und verfahren |
| FR2871688B1 (fr) | 2004-06-16 | 2008-05-16 | Oreal | Procede pour favoriser la penetration d'un actif et composition permettant sa mise en oeuvre |
| EP1877076A4 (en) * | 2005-04-15 | 2012-02-01 | Regenertech Pty Ltd | USE OF NEUROPEPTIDES Y (NPY) AND AGONIST OF ANTAGONISTS THEREOF FOR REGENERATING TISSUES |
| AU2006255097B2 (en) * | 2005-06-06 | 2012-02-09 | Georgetown University | Compositions and methods for lipo modeling |
| JP4960960B2 (ja) * | 2005-06-24 | 2012-06-27 | マルコ ブランデスティーニ | 衝撃による硬度測定装置 |
| FR2895239B1 (fr) * | 2005-12-22 | 2008-05-30 | Oreal | Utilisation d'un antagoniste du neuropeptide y pour le soin des levres endommagees ou sensibles |
| WO2008055945A1 (en) | 2006-11-09 | 2008-05-15 | Probiodrug Ag | 3-hydr0xy-1,5-dihydr0-pyrr0l-2-one derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase for the treatment of ulcer, cancer and other diseases |
| SI2091948T1 (sl) | 2006-11-30 | 2012-07-31 | Probiodrug Ag | Novi inhibitorji glutaminil ciklaze |
| EP1970051A1 (en) * | 2007-03-14 | 2008-09-17 | Merz Pharma GmbH & Co.KGaA | Use of an aqueous micro-emulsion for the preparation of a formulation for the treatment of adipose diseases |
| EP2481408A3 (en) | 2007-03-01 | 2013-01-09 | Probiodrug AG | New use of glutaminyl cyclase inhibitors |
| DK2142514T3 (da) | 2007-04-18 | 2015-03-23 | Probiodrug Ag | Thioureaderivater som glutaminylcyclase-inhibitorer |
| GB0719542D0 (en) * | 2007-10-08 | 2007-11-14 | Barry Callebaut Ag | Use of cocoa extract |
| GB0719545D0 (en) * | 2007-10-08 | 2007-11-14 | Barry Callebaut Ag | Novel use of cocoa extract |
| GB0719544D0 (en) * | 2007-10-08 | 2007-11-14 | Barry Callebaut Ag | Cocoa extract and use thereof |
| WO2008157635A2 (en) * | 2007-06-19 | 2008-12-24 | Kythera Biopharmaceuticals, Inc. | Synthetic bile acid composition, method, and preparation |
| US20080318870A1 (en) * | 2007-06-19 | 2008-12-25 | Kythera Biopharmaceuticals, Inc. | Synthetic bile acid compositions and methods |
| US8242294B2 (en) | 2007-06-19 | 2012-08-14 | Kythera Biopharmaceuticals, Inc. | Synthetic bile acid compositions and methods |
| JOP20180077A1 (ar) * | 2007-06-19 | 2019-01-30 | Kythera Biopharmaceuticals Inc | تركيبات وطرق لحمض صفراوي تخليقي |
| US20090263518A1 (en) | 2008-04-17 | 2009-10-22 | Barry Callebaut Ag | Composition and Uses Thereof |
| US8101593B2 (en) | 2009-03-03 | 2012-01-24 | Kythera Biopharmaceuticals, Inc. | Formulations of deoxycholic acid and salts thereof |
| US20100233301A1 (en) * | 2009-03-11 | 2010-09-16 | Jing Cheng | Topical compositions comprising fermented extracts of traditional chinese medicinal (tcm) ingredients, and methods of making and using same |
| AU2010294214B2 (en) | 2009-09-11 | 2015-05-07 | Vivoryon Therapeutics N.V. | Heterocylcic derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase |
| FR2953716B1 (fr) | 2009-12-16 | 2015-03-27 | Oreal | Kit de formulation d'un produit cosmetique |
| JP6026284B2 (ja) | 2010-03-03 | 2016-11-16 | プロビオドルグ エージー | グルタミニルシクラーゼの阻害剤 |
| AU2011226074B2 (en) | 2010-03-10 | 2015-01-22 | Vivoryon Therapeutics N.V. | Heterocyclic inhibitors of glutaminyl cyclase (QC, EC 2.3.2.5) |
| EP2560953B1 (en) | 2010-04-21 | 2016-01-06 | Probiodrug AG | Inhibitors of glutaminyl cyclase |
| WO2012021133A1 (en) | 2010-08-12 | 2012-02-16 | Kythera Biopharmaceuticals, Inc. | Synthetic bile acid compositions and methods |
| FR2967573B1 (fr) | 2010-11-23 | 2012-11-09 | Rhodia Poliamida E Especialidades Ltda | Kit cosmetique et utilisation pour ameliorer l'aspect de la peau |
| WO2012112940A1 (en) | 2011-02-18 | 2012-08-23 | Kythera Biopharmaceuticals, Inc. | Treatment of submental fat |
| JP6050264B2 (ja) | 2011-03-16 | 2016-12-21 | プロビオドルグ エージー | グルタミニルシクラーゼの阻害剤としてのベンゾイミダゾール誘導体 |
| US8653058B2 (en) | 2011-04-05 | 2014-02-18 | Kythera Biopharmaceuticals, Inc. | Compositions comprising deoxycholic acid and salts thereof suitable for use in treating fat deposits |
| NZ620040A (en) | 2011-08-23 | 2016-06-24 | Kythera Biopharmaceuticals Inc | Formulations of deoxycholic acid and salts thereof |
| RS53419B (en) | 2011-08-23 | 2014-12-31 | Kythera Biopharmaceuticals, Inc. | FORMULATIONS OF DEOXYCHOLINIC ACID AND ITS SALTS |
| US10272121B2 (en) | 2011-10-25 | 2019-04-30 | Arch Personal Care Product, Lp | Composition containing an extract of a sequential or simultaneous fermentation |
| JP6300641B2 (ja) * | 2014-05-30 | 2018-03-28 | ワミレスコスメティックス株式会社 | 皮膚バリア機能改善効果を有する放線菌培養物 |
| CA3003746A1 (en) | 2015-11-04 | 2017-05-11 | Kythera Biopharmaceuticals, Inc. | Treatments of accumulated fat with deoxycholic acid and salts thereof |
| JP6938860B2 (ja) * | 2016-06-13 | 2021-09-22 | 株式会社リコー | 形状支持用液体、及び立体造形物の製造方法 |
| PL3461819T3 (pl) | 2017-09-29 | 2020-11-30 | Probiodrug Ag | Inhibitory cyklazy glutaminylowej |
Family Cites Families (43)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2979511A (en) | 1959-03-25 | 1961-04-11 | Olin Mathieson | Certain 1, 4-benzodioxanyl imidazolines and corresponding pyrimidines and process |
| DE2603407A1 (de) | 1976-01-29 | 1977-08-04 | Wmf Wuerttemberg Metallwaren | Wasserkessel |
| IL56369A (en) | 1978-01-20 | 1984-05-31 | Erba Farmitalia | Alpha-phenoxybenzyl propanolamine derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions comprising them |
| US4337260A (en) | 1981-09-10 | 1982-06-29 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Imidazopyridine-spiro-piperidine compounds |
| JPS59192086A (ja) * | 1983-04-15 | 1984-10-31 | Mitsui Toatsu Chem Inc | バチルス・リケニホルミスｍｎ００１ |
| GB2138023A (en) * | 1983-03-29 | 1984-10-17 | Mitsui Toatsu Chemicals | Bacillus licheniformis used in animal feeds |
| DE3410033A1 (de) | 1984-03-19 | 1985-09-26 | Alfred Teves Gmbh, 6000 Frankfurt | Vorrichtung zur hydraulischen unterstuetzung der lenkkraft |
| US5128332A (en) * | 1984-10-23 | 1992-07-07 | Perstorp Ab | Method of treating cardiovascular diseases using inositoltrisphosphate |
| GB2167408B (en) | 1984-11-23 | 1988-05-25 | Farmos Oy | Substituted imidazole derivatives and their preparation and use |
| JPS61155317A (ja) * | 1984-12-28 | 1986-07-15 | Lion Corp | 口腔用組成物 |
| DE3545986A1 (de) * | 1985-12-23 | 1987-06-25 | Franz Sauter | Elektronisch gesteuertes musikinstrument |
| DE3790919T1 (de) * | 1987-02-24 | 1989-03-23 | Inst Mikrobiologii Virusologii | Arzneimittel zur prophylaxe und behandlung von gastrointerfinalen erkrankungen des landwirtschaftsviehs |
| DE3811193A1 (de) | 1988-04-01 | 1989-10-19 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue peptide, verfahren zu ihrer herstellung und diese peptide enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen |
| US5328899A (en) | 1988-07-15 | 1994-07-12 | The Salk Institute For Biological Studies | NPY peptide analogs |
| EP0356399A3 (en) * | 1988-08-26 | 1991-03-20 | Sandoz Ag | Substituted 4-azatricyclo (22.3.1.04.9) octacos-18-ene derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| ZA896374B (en) | 1988-08-26 | 1990-05-30 | Merrell Dow Pharma | Neuropeptide y antagonists |
| US5116605A (en) * | 1989-03-09 | 1992-05-26 | Alt John P | Composition and skin treatment method therewith for mitigating acne and male-pattern baldness |
| DE59006842D1 (de) | 1990-03-30 | 1994-09-22 | Heumann Pharma Gmbh & Co | Verwendung von Guanidinderivaten zur Herstellung eines Arzneimittels mit NPY-antagonistischer Wirkung. |
| SE9002278L (sv) | 1990-06-28 | 1991-12-29 | Perstorp Ab | Anvaendning av inositoltrisfosfat foer framstaellning av ett laekemedel |
| SE467340B (sv) * | 1990-07-04 | 1992-07-06 | Perstorp Ab | Anvaendning av inositolmonofosfat foer framstaellning av ett laekemedel effektivt som en neuropeptid y-(npy-)antagonist |
| FR2669537B1 (fr) * | 1990-11-28 | 1993-02-19 | Oreal | Composition amincissante a base d'alpha-2-bloqueurs. |
| TW263508B (hu) | 1991-02-12 | 1995-11-21 | Pfizer | |
| WO1993012139A1 (en) | 1991-12-19 | 1993-06-24 | Garvan Institute Of Medical Research | A novel molecule which inhibits neuropeptide tyrosine biological function |
| GB9213215D0 (en) | 1992-06-20 | 1992-08-05 | Wellcome Found | Peptides |
| DE4326465A1 (de) | 1993-01-20 | 1995-02-09 | Thomae Gmbh Dr K | Aminosäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| FR2701480B1 (fr) | 1993-02-15 | 1995-05-24 | Sanofi Elf | Composés à groupe sulfamoyle et amidino, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les contenant. |
| DE4311756A1 (de) | 1993-04-08 | 1994-10-13 | Thomae Gmbh Dr K | Modifizierte Peptide, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| EP0707490A1 (en) * | 1993-06-18 | 1996-04-24 | University Of Cincinnati | Neuropeptide y antagonists and agonists |
| JPH07258068A (ja) * | 1994-03-18 | 1995-10-09 | Kao Corp | 浴用剤組成物 |
| JP3447809B2 (ja) * | 1994-07-12 | 2003-09-16 | 花王株式会社 | 浴用剤 |
| EP0705807B1 (en) * | 1994-10-06 | 1999-09-01 | Susumu Hibino | Bacterial preparation for agricultural use |
| US6562862B1 (en) | 1994-10-20 | 2003-05-13 | Eli Lilly And Company | Methods of inhibiting physiological conditions associated with an excess of neuropeptide Y |
| EP0716854A3 (en) | 1994-10-20 | 1996-08-28 | Lilly Co Eli | Compositions for inhibiting neuropeptide Y |
| BR9509610A (pt) * | 1994-11-07 | 1997-10-28 | Pfizer | Ligandos específicos de neuropeptideo Y1 |
| FR2728793A1 (fr) * | 1994-12-28 | 1996-07-05 | Oreal | Utilisation d'un antagoniste d'histamine, d'un antagoniste d'interleukine 1 et/ou d'un antagoniste de tnf-alpha dans une composition cosmetique, pharmaceutique ou dermatologique et composition obtenue |
| US5621079A (en) * | 1995-02-03 | 1997-04-15 | Merck & Co., Inc. | Neuropeptide Y receptor |
| US5536499A (en) * | 1995-02-24 | 1996-07-16 | Chesebrough-Pond's Usa Co., Division Of Conopco, Inc. | Cosmetic compositions for reducing or preventing signs of cellulite |
| US5552411A (en) | 1995-05-26 | 1996-09-03 | Warner-Lambert Company | Sulfonylquinolines as central nervous system and cardiovascular agents |
| US5554621A (en) | 1995-06-07 | 1996-09-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Dihydropyridine NPY antagonists: nitrogen heterocyclic derivatives |
| US5552148A (en) * | 1995-06-07 | 1996-09-03 | Chesebrough-Pond's Usa Co., Division Of Conopco, Inc. | Petroleum jelly with inositol phosphates |
| US5646151A (en) * | 1996-03-08 | 1997-07-08 | Adolor Corporation | Kappa agonist compounds and pharmaceutical formulations thereof |
| FR2787712B1 (fr) * | 1998-12-24 | 2002-08-30 | Sanofi Sa | Composition cosmetique pulverisable et matrice utilisable dans cette composition pour une administration dermique |
| FR2788434B1 (fr) * | 1999-01-15 | 2001-05-11 | Oreal | Utilisation d'au moins un extrait d'au moins une bacterie filamenteuse non photosynthetique en tant qu'agent amincissant |
-
1996
- 1996-10-23 FR FR9612916A patent/FR2754709B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-01-23 ES ES01100818T patent/ES2313914T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-01-23 AT AT97400161T patent/ATE230974T1/de active
- 1997-01-23 PT PT01100818T patent/PT1093803E/pt unknown
- 1997-01-23 SI SI9730475T patent/SI0838217T1/xx unknown
- 1997-01-23 AT AT01100818T patent/ATE408396T1/de active
- 1997-01-23 DE DE69739002T patent/DE69739002D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-01-23 AT AT01100820T patent/ATE412399T1/de active
- 1997-01-23 ES ES01100820T patent/ES2316403T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-01-23 DE DE69718409T patent/DE69718409T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-01-23 DE DE69739079T patent/DE69739079D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-01-23 EP EP97400161A patent/EP0838217B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1997-01-23 PT PT01100820T patent/PT1132463E/pt unknown
- 1997-01-23 EP EP01100818A patent/EP1093803B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1997-01-23 ES ES97400161T patent/ES2191154T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-01-23 SI SI9730783T patent/SI1093803T1/sl unknown
- 1997-01-23 SI SI9730784T patent/SI1132463T1/sl unknown
- 1997-01-23 EP EP01100820A patent/EP1132463B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1997-01-27 US US08/790,761 patent/US5827853A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-01-27 CA CA002196096A patent/CA2196096C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-01-28 IL IL12009297A patent/IL120092A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-01-29 AR ARP970100344A patent/AR005583A1/es active IP Right Grant
- 1997-01-31 BR BR9700835A patent/BR9700835A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-01-31 MX MX9700822A patent/MX9700822A/es unknown
- 1997-02-04 MY MYPI97000411A patent/MY117993A/en unknown
- 1997-02-04 AU AU12515/97A patent/AU705046B2/en not_active Ceased
- 1997-02-10 HU HU9700410A patent/HU222663B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1997-02-13 JP JP02895097A patent/JP3411463B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-03-14 CN CNB971030375A patent/CN1214780C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-03-19 KR KR1019970009736A patent/KR100240143B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-03-21 CO CO97015478A patent/CO4780017A1/es unknown
- 1997-10-06 TW TW086114594A patent/TW434024B/zh not_active IP Right Cessation
- 1997-10-23 PE PE1997000944A patent/PE799A1/es not_active Application Discontinuation
-
1998
- 1998-07-20 US US09/119,031 patent/US6114336A/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-07 HK HK98109761A patent/HK1008981A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-02-09 US US09/500,540 patent/US6313128B1/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU222663B1 (hu) | Neuropeptid Y receptor antagonista és alfa2 antagonista kombinációját tartalmazó kozmetikai fogyasztó készítmény | |
| US20060079534A1 (en) | Cell division inhibitor and a production method thereof | |
| EP2694032B1 (fr) | Nouvel actif utile pour prevenir et/ou traiter les etats pelliculaires du cuir chevelu | |
| US9675650B2 (en) | Composition for removing keratinous skin material comprising green tea Lactobacillus | |
| KR100302504B1 (ko) | 유산균발효액및이를함유하는화장료조성물 | |
| AU700465B2 (en) | Use in a composition as tyrosinase stimulator, of at least one pyrimidine 3-oxide derivative, substituted in position 6 | |
| JP3959235B2 (ja) | 育毛剤 | |
| US20190111108A1 (en) | Composition Including GDF11 and Use Thereof | |
| US20030152596A1 (en) | Cosmetic or dermatological composition comprising of a combination of an elastase inhibitor of the N-acylaminoamide family and at least one antifungal agent or at least one antibacterial agent | |
| AU729590B2 (en) | Cosmetic composition containing a neuropeptide Y receptor antagonist | |
| FR2895239A1 (fr) | Utilisation d'un antagoniste du neuropeptide y pour le soin des levres endommagees ou sensibles | |
| KR20030072812A (ko) | 락토코쿠스 락티스 씨비티-19, 이를 이용한 항균 배양액분리 농축물의 제조 방법 및 이를 포함하는 화장료 조성물 | |
| JP3579134B2 (ja) | 化粧料 | |
| US20120329868A1 (en) | Paraconic acids as pigmentation activators | |
| US8628770B2 (en) | Slimming cosmetic composition containing a substance inducing the production of IL-6 | |
| EP0792647A1 (en) | Porphyrins as urokinase-type plasminogen activator receptor antagonists | |
| KR20150110149A (ko) | 폴리감마글루탐산을 함유하는 탈모방지 및 육모촉진용 조성물 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HFG4 | Patent granted, date of granting |
Effective date: 20030708 |
|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |