JP2000086507A - 一酸化窒素合成阻害剤 - Google Patents
一酸化窒素合成阻害剤Info
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- JP2000086507A JP2000086507A JP10276536A JP27653698A JP2000086507A JP 2000086507 A JP2000086507 A JP 2000086507A JP 10276536 A JP10276536 A JP 10276536A JP 27653698 A JP27653698 A JP 27653698A JP 2000086507 A JP2000086507 A JP 2000086507A
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- nitric oxide
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- hydroxytridecane
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【課題】 本発明は、新規の一酸化窒素合成阻害剤を提
供することを課題とする。 【解決手段】 一般式（Ｉ）に表される化合物又は生理
的に許容されるこれらの塩からなる一酸化窒素合成阻害
剤を提供する。本発明によれば、新規の一酸化窒素合成
阻害剤を提供することができる。 【化１】 一般式（Ｉ） （但し、式中Ｒは水素原子又はグアニジニルオクチルカ
ルボニル基を表す。）
供することを課題とする。 【解決手段】 一般式（Ｉ）に表される化合物又は生理
的に許容されるこれらの塩からなる一酸化窒素合成阻害
剤を提供する。本発明によれば、新規の一酸化窒素合成
阻害剤を提供することができる。 【化１】 一般式（Ｉ） （但し、式中Ｒは水素原子又はグアニジニルオクチルカ
ルボニル基を表す。）
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、一酸化窒素合成阻
害剤及びそれを含有する一酸化窒素に起因する、心筋梗
塞などの疾病の治療・予防に有益な医薬組成物に関す
る。
害剤及びそれを含有する一酸化窒素に起因する、心筋梗
塞などの疾病の治療・予防に有益な医薬組成物に関す
る。
【０００２】
【従来の技術】近年、一酸化窒素の生理学的な役割及び
その過剰発現による疾病発現のメカニズムが様々な研究
により明らかにされ、そのコントロールが前記疾病の治
療や予防に有益であることが予想され、一酸化窒素の発
現をコントロールし得るような物質の探索が為されてい
る。この結果、一酸化窒素合成酵素の阻害をする物質と
して、ニトロアルギニンが見出された。しかしながら、
この物質は生体内での安定性、特に、一酸化窒素合成酵
素の発現している箇所に到達しうるか否かに大きな疑問
があり、臨床上使用されるには至っていない。この薬物
以外には、今のところ一酸化窒素を抑制するような物質
は見出されていない。
その過剰発現による疾病発現のメカニズムが様々な研究
により明らかにされ、そのコントロールが前記疾病の治
療や予防に有益であることが予想され、一酸化窒素の発
現をコントロールし得るような物質の探索が為されてい
る。この結果、一酸化窒素合成酵素の阻害をする物質と
して、ニトロアルギニンが見出された。しかしながら、
この物質は生体内での安定性、特に、一酸化窒素合成酵
素の発現している箇所に到達しうるか否かに大きな疑問
があり、臨床上使用されるには至っていない。この薬物
以外には、今のところ一酸化窒素を抑制するような物質
は見出されていない。
【０００３】一方、後記一般式（Ｉ）に表される化合物
について、抗真菌作用を有することは知られているが、
一酸化窒素の合成を阻害する作用を有することは知られ
ていない。
について、抗真菌作用を有することは知られているが、
一酸化窒素の合成を阻害する作用を有することは知られ
ていない。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明はこの様な状況
下に行われたものであって、新規の一酸化窒素合成阻害
剤を提供することを課題とする。
下に行われたものであって、新規の一酸化窒素合成阻害
剤を提供することを課題とする。
【０００５】
【課題を解決するための手段】この様な状況に鑑みて、
本発明者らは新規一酸化窒素合成阻害剤を求めて鋭意研
究を重ねた結果、一般式（Ｉ）に表される化合物及び／
又は生理的に許容されるこれらの塩にその様な作用があ
ることを見いだし、発明を完成させるに至った。以下、
本発明について実施の形態を中心に詳細に説明する。
本発明者らは新規一酸化窒素合成阻害剤を求めて鋭意研
究を重ねた結果、一般式（Ｉ）に表される化合物及び／
又は生理的に許容されるこれらの塩にその様な作用があ
ることを見いだし、発明を完成させるに至った。以下、
本発明について実施の形態を中心に詳細に説明する。
【０００６】
【化４】 一般式（Ｉ） （但し、式中Ｒは水素原子又はグアニジニルオクチルカ
ルボニル基を表す。）
ルボニル基を表す。）
【０００７】
【発明の実施の形態】（１）本発明の一酸化窒素合成阻
害剤 本発明の一酸化窒素合成阻害剤は一般式（Ｉ）に表され
る化合物又は生理的に許容されるこれらの塩からなる。
一般式（Ｉ）に表される化合物は、既知の化合物であ
り、抗生物質として、黄色ブドウ状球菌等の病原菌に対
して有効であることが既に知られている。一般式（Ｉ）
に表される化合物としては、例えば、１，１３−ビス
（グアニジニル）−４−（８−グアニジニルオクチルカ
ルボニルアミノ）−５−ヒドロキシトリデカン（化合物
１）又は４−アミノ−１，１３−ビス（グアニジニル）
−５−ヒドロキシトリデカン（化合物２）等が挙げられ
る。又、生理的に許容される塩としては、例えば、塩
酸、硫酸、硝酸、燐酸等の鉱酸塩、クエン酸、シュウ酸
等の有機酸塩、炭酸塩等が例示できる。本発明の一酸化
窒素合成阻害剤は、ストレプトマイセス属に属する、ス
トレプトマイセス・スピーシスＰＯＬ−１１４２を培養
し、濾過によって培養液を得、必要に応じ水−ブタノー
ルで液液抽出し溶媒を溜去した後、これをイオン交換ク
ロマトグラフ、ＯＤＳカラムクロマトグラフで精製する
ことにより、化合物１を製造することができ、これを塩
酸等の酸を用いて加水分解することにより、化合物２が
製造できる。化合物２は本発明の一酸化窒素合成阻害剤
の活性母核であるため、この化合物を化学修飾すること
によって更なる一酸化窒素合成阻害剤を開発することも
可能である。尚、ストレプトマイセス・スピーシスＰＯ
Ｌ−１１４２は受託番号ＦＥＲＭ Ｐ−１５６７８で工
業技術院生命工学工業技術研究所に寄託されている。こ
の菌は放線菌の中でストレプトマイセス属に属し、気菌
糸色調は白から黄色であり、気菌糸先端は直鎖状で、胞
子表面は円滑、裏面色調は茶色で、メラニン様色素を生
成する菌株と要約される。その特徴について次に列挙す
る。これらの性質に鑑みると、従来知られている、本発
明の一般式（Ｉ）に表される化合物の生産菌である、Ｓ
Ｆ２４２５株とは明らかに異なることが判る。即ち、Ｐ
ＯＬ−１１４２株は、胞子連鎖が直線上で、胞子表面が
平滑であり、シュークロース硝酸塩寒天培地で普通の生
育を示し茶色を呈し、グルコース・アスパラギン寒天培
地で良好な生育を示し茶色を呈し、オートミール・寒天
培地で良好な生育を示し黄色を呈し、硝酸塩の還元性、
脱脂乳の凝固が陽性であるのに対し、ＳＦ２４２５がそ
れぞれ螺旋状、棘を有し、微弱な生育で色はなく、微弱
な生育で色はなく、普通の生育で色がなく、陰性である
ことから、明らかにこの菌株とは異なることが判る。
害剤 本発明の一酸化窒素合成阻害剤は一般式（Ｉ）に表され
る化合物又は生理的に許容されるこれらの塩からなる。
一般式（Ｉ）に表される化合物は、既知の化合物であ
り、抗生物質として、黄色ブドウ状球菌等の病原菌に対
して有効であることが既に知られている。一般式（Ｉ）
に表される化合物としては、例えば、１，１３−ビス
（グアニジニル）−４−（８−グアニジニルオクチルカ
ルボニルアミノ）−５−ヒドロキシトリデカン（化合物
１）又は４−アミノ−１，１３−ビス（グアニジニル）
−５−ヒドロキシトリデカン（化合物２）等が挙げられ
る。又、生理的に許容される塩としては、例えば、塩
酸、硫酸、硝酸、燐酸等の鉱酸塩、クエン酸、シュウ酸
等の有機酸塩、炭酸塩等が例示できる。本発明の一酸化
窒素合成阻害剤は、ストレプトマイセス属に属する、ス
トレプトマイセス・スピーシスＰＯＬ−１１４２を培養
し、濾過によって培養液を得、必要に応じ水−ブタノー
ルで液液抽出し溶媒を溜去した後、これをイオン交換ク
ロマトグラフ、ＯＤＳカラムクロマトグラフで精製する
ことにより、化合物１を製造することができ、これを塩
酸等の酸を用いて加水分解することにより、化合物２が
製造できる。化合物２は本発明の一酸化窒素合成阻害剤
の活性母核であるため、この化合物を化学修飾すること
によって更なる一酸化窒素合成阻害剤を開発することも
可能である。尚、ストレプトマイセス・スピーシスＰＯ
Ｌ−１１４２は受託番号ＦＥＲＭ Ｐ−１５６７８で工
業技術院生命工学工業技術研究所に寄託されている。こ
の菌は放線菌の中でストレプトマイセス属に属し、気菌
糸色調は白から黄色であり、気菌糸先端は直鎖状で、胞
子表面は円滑、裏面色調は茶色で、メラニン様色素を生
成する菌株と要約される。その特徴について次に列挙す
る。これらの性質に鑑みると、従来知られている、本発
明の一般式（Ｉ）に表される化合物の生産菌である、Ｓ
Ｆ２４２５株とは明らかに異なることが判る。即ち、Ｐ
ＯＬ−１１４２株は、胞子連鎖が直線上で、胞子表面が
平滑であり、シュークロース硝酸塩寒天培地で普通の生
育を示し茶色を呈し、グルコース・アスパラギン寒天培
地で良好な生育を示し茶色を呈し、オートミール・寒天
培地で良好な生育を示し黄色を呈し、硝酸塩の還元性、
脱脂乳の凝固が陽性であるのに対し、ＳＦ２４２５がそ
れぞれ螺旋状、棘を有し、微弱な生育で色はなく、微弱
な生育で色はなく、普通の生育で色がなく、陰性である
ことから、明らかにこの菌株とは異なることが判る。
【０００８】（イ）形態学的特徴 基生菌糸は長く伸張し、良く分岐し、通常の条件下では
分断しない。気菌糸はスターチ寒天、グリセロール・ア
スパラギン寒天、リンゴ酸・カルシウム寒天で豊富に着
生し、更に直線上に伸張し先端から長い胞子連鎖を築
く。電子顕微鏡下での観察では、胞子は長円筒型で表面
は円滑である。胞子は通常２０〜５０個連鎖する。胞子
嚢、運動性胞子、菌核等は観察されない。
分断しない。気菌糸はスターチ寒天、グリセロール・ア
スパラギン寒天、リンゴ酸・カルシウム寒天で豊富に着
生し、更に直線上に伸張し先端から長い胞子連鎖を築
く。電子顕微鏡下での観察では、胞子は長円筒型で表面
は円滑である。胞子は通常２０〜５０個連鎖する。胞子
嚢、運動性胞子、菌核等は観察されない。
【０００９】（ロ）各種培地上の性質 本発明で用いるＰＯＬ−１１４２株の各種培地上での生
育状態を表１に示す。ここで色の記載で（）内に示した
表記は、コンテイナー・コーポレーション・オブ・アメ
リカ社製の「カラー・ハーモニー・マニアル」の色票に
準じて決定したものである。尚、観察は、これらの培地
で２８℃２１日培養後に行った。
育状態を表１に示す。ここで色の記載で（）内に示した
表記は、コンテイナー・コーポレーション・オブ・アメ
リカ社製の「カラー・ハーモニー・マニアル」の色票に
準じて決定したものである。尚、観察は、これらの培地
で２８℃２１日培養後に行った。
【００１０】
【表１】
【００１１】（ハ）生理的性質 ・生育温度範囲：イースト・寒天培地において１５〜３
７℃の温度範囲で生育し、２５〜３０℃で良好に生育す
る。 ・ゼラチンの液化：陰性 ・スターチの加水分解：陽性 ・硝酸塩の還元：陽性 ・脱脂乳のペプトン化：陽性 ・脱脂乳の凝固：陽性 ・メラニン様色素の生成：トリプトン・イースト液体培
地、チロシン寒天培地、ペプトン・イースト・鉄寒天培
地で陽性を示す。
７℃の温度範囲で生育し、２５〜３０℃で良好に生育す
る。 ・ゼラチンの液化：陰性 ・スターチの加水分解：陽性 ・硝酸塩の還元：陽性 ・脱脂乳のペプトン化：陽性 ・脱脂乳の凝固：陽性 ・メラニン様色素の生成：トリプトン・イースト液体培
地、チロシン寒天培地、ペプトン・イースト・鉄寒天培
地で陽性を示す。
【００１２】（ニ）炭素源の利用 ・利用する：Ｄ−グルコース、Ｄ−キシロース、Ｌ−ア
ラビノース、Ｌ−ラムノース、ラフィノース、メリビオ
ース ・疑わしい：Ｄ−フラクトース、Ｄ−マンニトール ・利用しない：シュークロース、セルロース
ラビノース、Ｌ−ラムノース、ラフィノース、メリビオ
ース ・疑わしい：Ｄ−フラクトース、Ｄ−マンニトール ・利用しない：シュークロース、セルロース
【００１３】（ホ）細胞壁組成 ベッカーらの方法（Appl.Microbiol.13:236,1965）によ
り分析した結果、細胞壁成分中のジアミノピメリン酸は
ＬＬ型であった。
り分析した結果、細胞壁成分中のジアミノピメリン酸は
ＬＬ型であった。
【００１４】本発明化合物の製造に於ける培養条件は、
通常のストレプトマイセス属の菌の培養条件に準じれば
良く、例えば、炭素源としてブドウ糖、デキストリン、
でんぷん、糖蜜、動・植物油を用い、窒素源として肉エ
キス、大豆粉、小麦胚芽コーンステープリーカー、ペプ
トン、酵母エキス、硝酸アンモニウム、硝酸ナトリウ
ム、尿素などを用いればよい。その他、必要に応じて無
機塩類などを加えうる。かかる培地で好気的条件で１５
〜３７℃、より好ましくは２５〜３０℃で培養すればよ
い。本発明の化合物は、培養条件によっても異なるが、
２〜４日間の培養で最高蓄積量に達する。かくして得ら
れる一般式（Ｉ）に表される化合物及び／又は生理的に
許容されるこれらの塩は優れた一酸化窒素合成阻害作用
を有する。
通常のストレプトマイセス属の菌の培養条件に準じれば
良く、例えば、炭素源としてブドウ糖、デキストリン、
でんぷん、糖蜜、動・植物油を用い、窒素源として肉エ
キス、大豆粉、小麦胚芽コーンステープリーカー、ペプ
トン、酵母エキス、硝酸アンモニウム、硝酸ナトリウ
ム、尿素などを用いればよい。その他、必要に応じて無
機塩類などを加えうる。かかる培地で好気的条件で１５
〜３７℃、より好ましくは２５〜３０℃で培養すればよ
い。本発明の化合物は、培養条件によっても異なるが、
２〜４日間の培養で最高蓄積量に達する。かくして得ら
れる一般式（Ｉ）に表される化合物及び／又は生理的に
許容されるこれらの塩は優れた一酸化窒素合成阻害作用
を有する。
【００１５】＜製造例＞ストレプトマイセス・スピーシ
スＰＯＬ−１１４２を種培地として、酵母エキス１％、
ブドウ糖１％の組成からなる培地を用い、これを１００
ｍｌ三角フラスコに分注し１２１℃で１５分間オートク
レーブ中で滅菌した。これにストレプトマイセス・スピ
ーシズＰＯＬ−１１４２株の斜面寒天培養の１〜２白金
耳量を接種し、２８℃で３日間振とう培養した。これに
ブドウ糖３％、大豆粉２％、ペプトン０．５％、塩化ナ
トリウム０．５％、炭酸カルシウム０．３５％の組成か
らなる培地を３ｌ仕込み、１２１℃で１５分間滅菌した
５ｌジャー・ファー・メンター５基に消泡剤アンチフロ
スを１００μｌ加え、６０ｍｌづつ接種し、２８℃で７
２時間、２５０ｒ．ｐ．ｍ．で通気攪拌して培養した。
培養後、濾過補助剤としてけい藻土を加え、濾過し濾液
を得た。これをワットマン陽イオン交換樹脂ＣＭ５２を
充填したカラムに流し吸着させ、２０ｍＭ酢酸ナトリウ
ム水溶液を流して洗浄した後、２０ｍＭ酢酸ナトリウム
水溶液−１Ｍ塩化ナトリウム含有２０ｍＭ酢酸ナトリウ
ム水溶液（１００：０→０：１００）を流し吸着物を溶
出させた。溶出物をダイヤイオンＨＰ−２０を充填した
カラムに流し吸着させ、これを水−メタノール混液（１
００：０→０：１００）を流し溶出させた。更に、この
溶出物をミリポア陽イオン交換樹脂を充填したカラムに
吸着させ、２０ｍＭ酢酸ナトリウム水溶液−１Ｍ塩化ナ
トリウム含有２０ｍＭ酢酸ナトリウム水溶液（１００：
０→０：１００）で溶出させ、溶出分を更にＯＤＳ分種
カラムクロマトグラフィー（溶出液；アセトニトリル：
水：トリフルオロ酢酸＝２０：８０：０．０５）で分取
精製し化合物１を３７ｍｇ得た。これの１０ｍｇを常法
に従い加水分解し、同様に処理・精製し、化合物２を４
ｍｇ得た。
スＰＯＬ−１１４２を種培地として、酵母エキス１％、
ブドウ糖１％の組成からなる培地を用い、これを１００
ｍｌ三角フラスコに分注し１２１℃で１５分間オートク
レーブ中で滅菌した。これにストレプトマイセス・スピ
ーシズＰＯＬ−１１４２株の斜面寒天培養の１〜２白金
耳量を接種し、２８℃で３日間振とう培養した。これに
ブドウ糖３％、大豆粉２％、ペプトン０．５％、塩化ナ
トリウム０．５％、炭酸カルシウム０．３５％の組成か
らなる培地を３ｌ仕込み、１２１℃で１５分間滅菌した
５ｌジャー・ファー・メンター５基に消泡剤アンチフロ
スを１００μｌ加え、６０ｍｌづつ接種し、２８℃で７
２時間、２５０ｒ．ｐ．ｍ．で通気攪拌して培養した。
培養後、濾過補助剤としてけい藻土を加え、濾過し濾液
を得た。これをワットマン陽イオン交換樹脂ＣＭ５２を
充填したカラムに流し吸着させ、２０ｍＭ酢酸ナトリウ
ム水溶液を流して洗浄した後、２０ｍＭ酢酸ナトリウム
水溶液−１Ｍ塩化ナトリウム含有２０ｍＭ酢酸ナトリウ
ム水溶液（１００：０→０：１００）を流し吸着物を溶
出させた。溶出物をダイヤイオンＨＰ−２０を充填した
カラムに流し吸着させ、これを水−メタノール混液（１
００：０→０：１００）を流し溶出させた。更に、この
溶出物をミリポア陽イオン交換樹脂を充填したカラムに
吸着させ、２０ｍＭ酢酸ナトリウム水溶液−１Ｍ塩化ナ
トリウム含有２０ｍＭ酢酸ナトリウム水溶液（１００：
０→０：１００）で溶出させ、溶出分を更にＯＤＳ分種
カラムクロマトグラフィー（溶出液；アセトニトリル：
水：トリフルオロ酢酸＝２０：８０：０．０５）で分取
精製し化合物１を３７ｍｇ得た。これの１０ｍｇを常法
に従い加水分解し、同様に処理・精製し、化合物２を４
ｍｇ得た。
【００１６】（２）本発明の医薬組成物 本発明の医薬組成物は、上記一酸化窒素合成阻害剤を含
有するものであって、一酸化窒素に起因する疾病の治療
及び予防に用いることができる。かかるには、例えば、
血管内皮細胞の一酸化窒素による障害に起因する、血管
障害や心筋梗塞等が挙げられ、本発明の医薬組成物はこ
の様な疾病の治療や予防に好適に使用できる。本発明の
医薬組成物は、その投与経路は特に限定されず、注射
剤、経口投与剤等が例示できる。これらで好ましいもの
は、注射剤と経口剤である。本発明の医薬組成物では、
これらの医薬組成物で用いることのできる任意成分を含
有することができる。これら任意成分としては、例え
ば、賦形剤、結合剤、被覆剤、滑沢剤、糖衣剤、崩壊
剤、増量剤、矯味矯臭剤、乳化・可溶化・分散剤、安定
剤、ｐＨ調整剤、等張剤、ワセリンやマイクロクリスタ
リンワックス等のような炭化水素類、ホホバ油やゲイロ
ウ等のエステル類、牛脂、オリーブ油等のトリグリセラ
イド類、セタノール、オレイルアルコール等の高級アル
コール類、ステアリン酸、オレイン酸等の脂肪酸、グリ
セリンや１，３−ブタンジオール等の多価アルコール
類、非イオン界面活性剤、アニオン界面活性剤、カチオ
ン界面活性剤、両性界面活性剤、エタノール、カーボポ
ール等の増粘剤、防腐剤、紫外線吸収剤、抗酸化剤、色
素、粉体類等が例示できる。これらの任意成分と一般式
（Ｉ）に表される化合物及び／又は生理的に許容される
これらの塩とを通常の方法で処理することによって製造
できる。
有するものであって、一酸化窒素に起因する疾病の治療
及び予防に用いることができる。かかるには、例えば、
血管内皮細胞の一酸化窒素による障害に起因する、血管
障害や心筋梗塞等が挙げられ、本発明の医薬組成物はこ
の様な疾病の治療や予防に好適に使用できる。本発明の
医薬組成物は、その投与経路は特に限定されず、注射
剤、経口投与剤等が例示できる。これらで好ましいもの
は、注射剤と経口剤である。本発明の医薬組成物では、
これらの医薬組成物で用いることのできる任意成分を含
有することができる。これら任意成分としては、例え
ば、賦形剤、結合剤、被覆剤、滑沢剤、糖衣剤、崩壊
剤、増量剤、矯味矯臭剤、乳化・可溶化・分散剤、安定
剤、ｐＨ調整剤、等張剤、ワセリンやマイクロクリスタ
リンワックス等のような炭化水素類、ホホバ油やゲイロ
ウ等のエステル類、牛脂、オリーブ油等のトリグリセラ
イド類、セタノール、オレイルアルコール等の高級アル
コール類、ステアリン酸、オレイン酸等の脂肪酸、グリ
セリンや１，３−ブタンジオール等の多価アルコール
類、非イオン界面活性剤、アニオン界面活性剤、カチオ
ン界面活性剤、両性界面活性剤、エタノール、カーボポ
ール等の増粘剤、防腐剤、紫外線吸収剤、抗酸化剤、色
素、粉体類等が例示できる。これらの任意成分と一般式
（Ｉ）に表される化合物及び／又は生理的に許容される
これらの塩とを通常の方法で処理することによって製造
できる。
【００１７】
【化５】 化合物１
【００１８】
【化６】 化合物２
【００１９】
【実施例】以下に実施例を挙げて本発明について更に詳
細に説明するが、本発明がこれら実施例にのみ限定され
ないことは言うまでもない。
細に説明するが、本発明がこれら実施例にのみ限定され
ないことは言うまでもない。
【００２０】＜実施例１＞一酸化窒素合成阻害作用を、
マクロファージ（Ｊ７７４．１）を用いて調べた。即
ち、即ち、マクロファージをＲＰＭＩ １６４０培地で
希釈しウェルあたり１×１０4個になるようにウェルに
分注した。これに最終濃度が１００ｎｇ／ｍｌになるよ
うにＬＰＳを加え、更に最終濃度が５０Ｕ／ｍｌになる
ようにＩＦＮ−γを加えた。同時に検体を各ウェルの最
終ボリュームが１００μｌになるように加えた。産生さ
れた一酸化窒素量をグリースの方法によって求めた。結
果を一酸化窒素の産生量として表２に示す。この表よ
り、本発明の一酸化窒素合成阻害剤は一酸化窒素の合成
阻害作用を有することが判る。
マクロファージ（Ｊ７７４．１）を用いて調べた。即
ち、即ち、マクロファージをＲＰＭＩ １６４０培地で
希釈しウェルあたり１×１０4個になるようにウェルに
分注した。これに最終濃度が１００ｎｇ／ｍｌになるよ
うにＬＰＳを加え、更に最終濃度が５０Ｕ／ｍｌになる
ようにＩＦＮ−γを加えた。同時に検体を各ウェルの最
終ボリュームが１００μｌになるように加えた。産生さ
れた一酸化窒素量をグリースの方法によって求めた。結
果を一酸化窒素の産生量として表２に示す。この表よ
り、本発明の一酸化窒素合成阻害剤は一酸化窒素の合成
阻害作用を有することが判る。
【００２１】
【表２】
【００２２】＜実施例２＞ 下記に示す処方に従って、医薬組成物を製造した。即
ち、処方成分を少量の水と共に練合し、押し出し造粒し
て、４０℃で４８時間乾燥させた後、篩過して顆粒剤を
得た。 クロスカルメロースナトリウム １０重量部 化合物１ １０重量部 結晶セルロース ３０重量部 乳糖 ３０重量部 ヒドロキシプロピルセルロース １０重量部 バレイショデンプン ９重量部 ステアリン酸マグネシウム １重量部
ち、処方成分を少量の水と共に練合し、押し出し造粒し
て、４０℃で４８時間乾燥させた後、篩過して顆粒剤を
得た。 クロスカルメロースナトリウム １０重量部 化合物１ １０重量部 結晶セルロース ３０重量部 乳糖 ３０重量部 ヒドロキシプロピルセルロース １０重量部 バレイショデンプン ９重量部 ステアリン酸マグネシウム １重量部
【００２３】＜実施例３＞下記に示す処方に従って、医
薬組成物を製造した。即ち、処方成分を少量の水と共に
練合し、押し出し造粒して、４０℃で４８時間乾燥させ
た後、篩過して顆粒剤を得た。 クロスカルメロースナトリウム １０重量部 化合物２ １０重量部 結晶セルロース ３０重量部 乳糖 ３０重量部 ヒドロキシプロピルセルロース １０重量部 バレイショデンプン ９重量部 ステアリン酸マグネシウム １重量部
薬組成物を製造した。即ち、処方成分を少量の水と共に
練合し、押し出し造粒して、４０℃で４８時間乾燥させ
た後、篩過して顆粒剤を得た。 クロスカルメロースナトリウム １０重量部 化合物２ １０重量部 結晶セルロース ３０重量部 乳糖 ３０重量部 ヒドロキシプロピルセルロース １０重量部 バレイショデンプン ９重量部 ステアリン酸マグネシウム １重量部
【００２４】
【発明の効果】本発明によれば、新規の一酸化窒素合成
阻害剤を提供することができる。
阻害剤を提供することができる。
Claims (4)
- 【請求項１】 一般式（Ｉ）に表される化合物又は生理
的に許容されるこれらの塩からなる一酸化窒素合成阻害
剤。 【化１】 一般式（Ｉ） （但し、式中Ｒは水素原子又はグアニジニルオクチルカ
ルボニル基を表す。） - 【請求項２】 一般式（Ｉ）に表される化合物が、１，
１３−ビス（グアニジニル）−４−（８−グアニジニル
オクチルカルボニルアミノ）−５−ヒドロキシトリデカ
ン（化合物１）又は４−アミノ−１，１３−ビス（グア
ニジニル）−５−ヒドロキシトリデカン（化合物２）の
何れかである、請求項１に記載の一酸化窒素合成阻害
剤。 【化２】 化合物１ 【化３】 化合物２ - 【請求項３】 請求項１又は２に記載の一酸化窒素合成
阻害剤を有効成分とする一酸化窒素に起因する疾病の治
療又は予防用の医薬組成物。 - 【請求項４】 一酸化窒素に起因する疾病が、心筋梗塞
である、請求項３に記載の医薬組成物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10276536A JP2000086507A (ja) | 1998-09-11 | 1998-09-11 | 一酸化窒素合成阻害剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10276536A JP2000086507A (ja) | 1998-09-11 | 1998-09-11 | 一酸化窒素合成阻害剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2000086507A true JP2000086507A (ja) | 2000-03-28 |
Family
ID=17570852
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP10276536A Pending JP2000086507A (ja) | 1998-09-11 | 1998-09-11 | 一酸化窒素合成阻害剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2000086507A (ja) |
-
1998
- 1998-09-11 JP JP10276536A patent/JP2000086507A/ja active Pending
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