FR2949672A1 - Utilisation de ligands du recepteur npy1 ou npy2 comme agents regulateurs de l'homeostasie de l'epiderme - Google Patents

Abstract

L'invention se rapporte à l'utilisation d'une quantité efficace d'au moins un ligand du récepteur NPY, dans une composition contenant un milieu physiologiquement acceptable, en tant qu'agent pour le maintien et/ou le rétablissement de l'homéostasie de l'épiderme et/ou des muqueuses et pour la fabrication d'une composition destinée au traitement des désordres dans l'homéostasie de l'épiderme et/ou des muqueuses. L'invention se rapporte, en outre, à un procédé cosmétique visant à prévenir ou traiter l'apparition de la peau sèche durant l'hiver et les signes du vieillissement cutané, caractérisé en ce que l'on applique sur la peau et/ou les muqueuses d'un sujet, une composition comprenant au moins un ligand antagoniste de NPY et un procédé cosmétique visant à prévenir ou traiter l'apparition de la peau sèche et de pellicules, caractérisé en ce que l'on applique sur la peau et/ou les muqueuses d'un sujet, une composition comprenant au moins un ligand agoniste de NPY.

Description

La présente invention se rapporte à l'utilisation cosmétique d'une quantité efficace d'au moins un ligand du récepteur NPY dans une composition en tant qu'agent pour le maintien et/ou le rétablissement de l'homéostasie de l'épiderme et/ou des muqueuses.

La peau humaine est constituée de deux tissus : l'un superficiel, l'épiderme et l'autre plus profond, le derme. L'épiderme humain naturel est composé principalement de trois types de cellules qui sont les kératinocytes, très majoritaires, les mélanocytes et les cellules de Langerhans. Chacun de ces types cellulaires contribue par ses fonctions propres au rôle essentiel joué dans l'organisme par la peau, notamment le rôle de protection de l'organisme des agressions extérieures (climat, rayons ultraviolets, tabac, ...), appelé "fonction barrière". Il est aussi constitué chez l'homme de cinq couches cellulaires, ou strates, superposées, qui sont, les suivantes, en partant de l'extérieur : la couche cornée (ou Stratum corneum), la couche claire (ou Stratum lucidum), la couche granuleuse (ou Stratum granulosum), la couche de Malpighi (ou couche épineuse), le Stratum spinosum et la couche basale (ou Stratum germinativum).

Dans le Stratum germinativum, les kératinocytes forment une seule assise de cellules. Quand l'une de ces cellules se divise, l'une des deux cellules soeur reste dans cette couche de l'épiderme tandis que l'autre migre dans la couche supra-basale, appelée couche de différentiation , où elle va subir des modifications morphologiques et biochimiques.

L'homéostasie de l'épiderme et/ou des muqueuses, c'est-à-dire l'équilibre entre la prolifération et la différentiation des cellules de ces tissus est très importante.

Au cours du vieillissement, le compartiment épidermique de la peau subit des modifications importantes : l'épiderme s'affine, les plaies cicatrisent moins vite et la fonction barrière est moins efficace. Outre son rôle esthétique, la peau prévient la perte de fluides corporels et l'entrée de toxines et de microorganismes dans le corps. La perte de son intégrité a donc évidemment des conséquences néfastes. La réponse du corps à toute lésion y compris chronique, est cruciale. Ce rôle de barrière étant assuré par l'épiderme, c'est celui-ci qui doit être restauré le plus rapidement possible. La ré-épithélialisation du tissu prend alors toute son importance. Dans le cas de certains processus d'altérations du tissu telles que des microtraumatismes ou encore de la distorsion du processus de renouvellement épithélial, les cellules épithéliales migrent et prolifèrent. Une fois cette réorganisation effectuée, les kératinocytes se différencient pour former les différentes couches de l'épiderme et permettent à celui-ci de retrouver sa fonction de barrière.

L'homéostasie épidermique caractérise l'ensemble des fonctions de régulation de l'épiderme qui lui confèrent la capacité de maintenir un équilibre physiologique et un bon fonctionnement, en dépit des contraintes extérieures. Cette capacité peut être excellente ou bonne quand, en réponse à une agression, l'épiderme réagit immédiatement ou rapidement pour reconstituer l'équilibre de fonctionnement. Elle peut cependant être déficiente ou inexistante quand le retour à l'équilibre est tardif ou n'est pas atteint. Cette capacité homéostasique de la peau peut donc être pleinement assurée, cas de la peau jeune normale, ou défective, cas de la peau âgée ou de toutes autres peaux présentant un déséquilibre de fonctionnement.

Un déséquilibre entre la prolifération des couches basales de l'épiderme où se trouvent les cellules souches et la différentiation conduit à la formation d'écailles . Cette formation d'écailles s'explique par une différentiation anormale des kératinocytes et la desquamation des couches supérieures des tissus.

Des désordres dans l'homéostasie de l'épiderme apparaissent notamment, dans des conditions : - supraphysiologiques (par exemple, dans la sécheresse cutanée permanente ou dans la sécheresse apparaissant après s'être baigné dans une piscine ou chez les personnes agées avec l'affinement important de l'épiderme, ou dans la xérose hivernale ou encore dans la formation de pellicules au niveau du scalp), - physiopathologiques (par exemple, dans des cas d'acné, d'ichtyose, de psoriasis...), - voire même traumatiques dans certains cas, comme par exemple, dans les gerçures de la peau ou des lèvres (hyperkératoses réactionnelles).

Rétablir l'équilibre entre la prolifération et la différentiation des cellules de l'épiderme et/ou des muqueuses permet de corriger ces désordres et les altérations esthétiques qui en résultent. On conçoit donc l'intérêt d'avoir des composés favorisant ces phénomènes de réparation épidermique en particulier chez les personnes dont la cicatrisation est altérée (personnes agées, diabètiques..).

35 L'homéostasie de l'épiderme ainsi que les processus de réparation de l'épiderme, sont régulés par différents facteurs de croissance, mais également par le type de matrice extracellulaire sur laquelle les cellules migrent. Les facteurs mis en jeu dans ces interactions sont multiples. Bien que la nature de tous ces facteurs ne soit pas encore complétement connue, plusieurs cytokines sécrétées par les kératinocytes en 40 culture ont été identifiées: TGF a (transforming growth factor a), IL-1 (interleukine-1), IL-3-like-factor, IL-6, IL-8, GM-CSF (granulocyte-macrophage colony stimulating factor), TNFa (tumor necrosis factor a), IFNa (interféron a), IGF (insulin-like growth factor). Des travaux ont déjà établi l'existence d'échanges de facteurs sécrétés par30 les fibroblastes et les kératinocytes, tels le KGF (keratinocyte growth factor) et le FGF (fibroblast growth factor) 7. Dans les épithéliums, la libération des facteurs de croissance (TGF(3, EGF, IGF, VEGF...) est contrôlée par certains protéoglycanes comme les syndecans et le perlecan. Le perlecan est le plus présent dans les lames basales et notamment dans les lames basales des microvaisseaux de la peau.

La peau subit un remodelage constant et la détermination de ces processus dépend en particulier de la résultante des effets des hormones (hormones de croissance, prolactine, oestrogène, etc...), des facteurs de croissance (TGFa et TGF(3, EGF, IGF, VEGF...), de cytokines et des neuropeptides. De nombreux exemples montrent que la perturbation de l'effet d'un seul de ces éléments de contrôle suffit à altérer profondément l'homéostasie épidermique.

L'action de ces composés endogènes se fait par l'intermédiaire de récepteurs qui sont des molécules présentes à la surface des cellules et en particulier à la surface des kératinocytes de l'épiderme, et dont la liaison avec ces composés endogènes (neuropeptides, cytokines, facteurs de croissance ou hormones...) est indispensable pour une réponse cellulaire correspondante.

Il existe donc toujours un besoin de trouver des agents qui peuvent rétablir l'homéostasie de l'épiderme dans un but esthétique.

Le neuropeptide Y (NPY) est un peptide de 36 acides aminés fortement exprimé dans le système nerveux central. Ce peptide est connu comme ayant de nombreux rôles physiologiques. Il est décrit par exemple comme ayant un effet analgésique, sur la prise alimentaire, sur le contrôle du rythme circadien, sur la fonction sexuelle, sur l'anxiété, sur la résistance vasculaire, sur la libération de substance P dans l'inflammation neurogène et sur le contrôle des processus immunitaires.

A date, il a été identifié 5 sous-types de récepteurs du neuropeptide Y : NPY1, NPY2, NPY4, NPY5 et NPY6. Le ou les rôles de chacun de ces récepteurs ne sont pas encore parfaitement élucidés. On utilisera le terme récepteur NPY pour qualifier un récepteur du neuropeptide Y.

L'expression de récepteurs NPY1 par des neurones sensoriels de petites tailles 40 (PNAS 1997, 94,729-734) expliquerait les effets analgésiques observés chez l'animal lors de l'administration d'agonistes spécifiques (Brain 1999, 833, 251-257).

Parallèlement, le neuropeptide Y est impliqué dans l'inflammation neurogène où il favorise la libération de substance P via les récepteurs NPY1. Le récepteur NPY2 n'a35 été détecté dans des neurones sensoriels qu'à la suite de lésion du nerf sciatique et l'induction de son expression serait à la base des effets analgésiques des agonistes de NPY2. Les récepteurs NPY1, ainsi que NPY5, ont aussi été décrits comme intervenant dans l'effet orexigène (stimulateur de l'appétit) de NPY.

Les effets du NPY peuvent être variables d'un organe à l'autre, en particulier, le NPY 10 est un puissant vasoconstricteur au niveau du coeur et du cerveau mais agit en tant que vasodilatateur au niveau de la peau (Wallengren et al. J. Investig. Dermatol. Symp. Proc. 1997, 2(1) 49-55).

Une forte présence de NPY a été découverte dans l'épiderme des lèvres 15 (FR2895253). De plus, les effets inhibiteurs de NPY sur la prolifération de lignées de kératinocytes est connue (Takahashi K, Nakanishi S, Imamura S. J Invest Dermatol. 1993).

La présence de récepteurs NPY est également connue au niveau vasculaire et au 20 niveau des adipocytes (Gericke MT, Kosacka J, Koch D, Nowicki M, Schrôder T, Ricken AM, Nieber K, Spanel-Borowski K. Br J Pharmacol. 2009 Jun;157(4):620-32). L'utilisation des ligands correspondants à ces récepteurs a donc été proposée pour modifier la fonction vasculaire ou pour réduire l'adiposité. Des compositions cosmétiques (EP 1093803 et FR 2865652), contenant un composant antagoniste de 25 NPY, sont décrites pour réguler la lipolyse ou la lipogénèse au niveau de la peau, sans pour autant interférer avec les fonctions naturelles de celle-ci.

WO 2005/114201 propose d'utiliser des agents thérapeutiques régulateurs de NPY2 pour la fabrication d'une composition destinée notamment au traitement du cancer 30 de la peau.

Jusqu'à maintenant, du fait de l'absence de détection de récepteurs NPY sur d'autres cellules de la peau que les adipocytes, il ne pouvait être envisagé d'utiliser des ligands NPY ou de composés apparentés pour des applications autres que 35 celles précédemment décrites.

De manière inattendue, les inventeurs ont découvert la présence spécifique de récepteurs NPY (NPY1 et NPY2) au niveau des couches supra-basales et, à une plus faible intensité, au niveau de la couche basale de l'épiderme. Il est donc désormais possible de réguler l'homéostasie cutanée par des agents capables de se fixer à ces récepteurs situés dans les couches de l'épiderme impliquées dans la physiologie et l'équilibre entre la prolifération et la différentiation des cellules de l'épiderme. 40 Les cellules de l'épiderme seront plus particulièrement visées et notamment les kératinocytes.

Ainsi, la présente invention se rapporte à l'utilisation cosmétique d'une quantité efficace d'au moins un ligand du récepteur NPY et/ou d'un agent modulant de la production des ligands endogènes et/ou de leurs récepteurs à la surface cellulaire, dans une composition contenant un milieu physiologiquement acceptable, en tant qu'agent pour le maintien et/ou le rétablissement de l'homéostasie de l'épiderme et/ou des muqueuses.

Par quantité efficace , on entend une quantité permettant au dit ligand de produire son effet. Les ligands agonistes ou antagonistes NPY1 peuvent être identifiés sur la base d'une fixation réceptorielle au récepteur Y1 du NPY, par exemple par les méthodes décrites par Fuhlendorf J. et al (PNAS-USA, 1990, 87, p182) ou par Wieland et al. (J. Pharmacol. Exp. Ther. 1995, 275, 143-149) ou dans EP 0 838 217. 20 Les ligands agonistes ou antagonistes NPY2 peuvent être identifiés sur la base d'une fixation réceptorielle au récepteur Y2 du NPY ou par exemple par les méthodes décrites par Lunniss G.E. et al. (Bioorg Med Chem Lett. 2009 Aug 1;19(15):4022-5). Le caractère antagoniste ou agoniste du NPY des ligands peut aussi être mis en évidence par des études sur organes isolés et plus particulièrement dans le modèle du "vas deferens" du rat, notamment selon le protocole décrit dans Regulatory Peptides 1986, 13, 307-318. 30 Un ligand agoniste est un composé qui va se fixer sur un récepteur et qui va induire une réponse biologique similaire à celle que l'on obtient avec le ligand naturel qui active cette réponse. En l'occurrence, un ligand agoniste de NPY induira la même réponse biologique que 35 celle induite par le neuropeptide Y.

Un ligand antagoniste est un composé qui va se fixer sur un récepteur et qui ne va pas induire la réponse biologique que l'on obtient avec le ligand naturel qui active cette réponse. En l'occurrence, un ligand antagoniste de NPY n'induira pas la 40 réponse biologique induite par le neuropeptide Y.

Selon un des modes de réalisation de l'invention, on utilise un ligand qui est antagoniste de NPY. 25 Les ligands antagonistes de NPY sont, soit des molécules chimiques, peptidiques ou non peptidiques, soit tout type d'extrait caractérisé par une activité de type antagoniste NPY, préférentiellement, de type Y1 ou de type Y2. Le ligand antagoniste de NPY sera avantageusement utilisé pour retarder la différentiation des cellules de l'épiderme et/ou des muqueuses et notamment pour prévenir ou corriger un trouble lié à un excès de différentiation choisi parmi les signes du vieillissement et la xérose hivernale. 10 Les composés seront particulièrement adaptés à lutter contre les signes du vieillissement chronobiologique de l'épiderme. Au cours du vieillissement chronobiologique, l'épaisseur de l'épiderme se réduit, les divisions cellulaires diminuant en nombre. En facilitant la multiplication cellulaire, en 15 particulier des cellules de l'épiderme, on facilitera sa régénération et la peau aura un aspect plus jeune.

Les compositions selon l'invention sont notamment destinées à prévenir ou diminuer les rides et les ridules et/ou l'amincissement de la peau et/ou prévenir ou traiter une 20 peau molle et/ou flétrie.

La peau sèche, également dénommée xérose , peut apparaître à n'importe quel âge, et n'être pas liée à une condition pathologique. On parlera dans ce cas de sécheresse acquise . La sécheresse acquise peut subir l'influence de facteurs extérieurs. Par exemple, l'apparition de la peau sèche peut être favorisée par un temps froid, sec et hivernal. On parle alors de xérose hivernale . 30 Ledit ligand antagoniste de NPY, peut être choisi parmi l'ensemble des composés antagonistes du NPY listés dans le document EP 0 838 217, EP 1 093 803 et FR 2 865 652 : 1. Les composés de formule (I) l' 12 ArpùS02 NùCùCùNùCHùCH2 0 H C=0 CHR'2 NRs 35 dans laquelle 25 NùQ3• C NùZTQ,' (I) Q2 Ar2 R4 - Art représente naphtyle, phényle, quinolyle ou isoquinolyle éventuellement substitués par Cl, F, (C1-C4)alkyle, (C1-C4)alcoxy, hydroxyle ou (C1-C4)dialkylamino ; - Ar2 représente phényle ou thiényle, éventuellement substitués par Cl, F, (C1-C4)alkyle, (C1-C4)alcoxy ou hydroxyle ; - R1, R2 et R'2 représentent indépendamment l'un de l'autre l'hydrogène, (C1-C4)alkyle ou bien R1 ne représente rien et N est lié à Ar2 et, éventuellement R2 et R'2 forment une double liaison, ou bien R1 ou R2 est lié à Ar2 et représente (C1-C3) alkylène ; - R3 et R4 identiques ou différents, représentent l'hydrogène, (C1-C4)alkyle ou forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle saturé en (C5-C7) choisi parmi pyrrolidine, pipéridine et hexahydroazépine ; - Z1 représente (C1-C12)alkylène interrompu ou substitué éventuellement par (C5- C7)cycloalkyle ou phényle ; - Q1 représente méthyle, amino, (C1-C4)alcoxycarbonylamino, (C1-C4)alkylamino, di(C1-C4)alkylamino, pyrrolidinyle, pipéridino, morpholino, pipérazinyle, (C1-C4)alkyl-4-pipérazinyle, amidino, (C1-C4)alkylamidino, guanidino, (C1-C4)alkylguanidino, pyridyle, imidazolyle, pyrimidinyle, indolyle, hydroxy, (C1-C4)alcoxy, (C2- C8)alcoxycarbonyle, N-[amino(C1-C4)alkyl]-N-[(C1-C4)alkyl]amino, carbamoyle ou phényle éventuellement substitué par Cl, F, (C1-C4) alkyle, (C1-C4) alcoxy ou hydroxyle ; - Q2 représente l'hydrogène ou (C1-C4)alkyle ; - Q3 représente l'hydrogène ou (C1-C4)alkyle ou Q1 et Q3 sont liés pour former un hétérocycle et représentent ensemble (C2-C3)alkylène tandis que Z1 ne représente rien, sous forme d'énantiomères purs ou de leurs mélanges en proportions quelconques, ainsi que leurs sels d'addition avec des acides, préparables selon EP 0 614 911.

II - Les analogues du raloxifène et notamment a) Les composés de formule (II) (H) dans laquelle : - A° est -0-, -S(0)m-, -N(R°6)-, -(CH2)2- ou -CH=CH- ; 35 - R°6 est l'hydrogène ou un (C1-C6)alkyle, et m est 0, 1, ou 2 ; - X° est une liaison ou un (C1-C4)alkènylène ; dans laquelle R°4 et R°5 sont indépendamment un (C1-C6)alkyle ou constituent avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un groupe hétérocyclique choisi parmi hexaméthylèneiminyle, pipérazino, heptaméthylèneiminyle, 4-méthylpipéridinyle, imidazolinyle, pipéridinyle, pyrrolidinyle ou morpholinyle ; - R° est un hydroxy, un halogène, un hydrogène, un (C3-C8)cycloalkyle, un (C2-C7)alkanoyloxy, un (C1-C6)alcoxy, ou un phényle, ledit phényle étant éventuellement substitué par un, deux ou trois substituants choisis parmi les groupes constitués de (C1-C4)alkyle, (C1-C4)alcoxy, nitro, chlore, fluor, trifluorométhyle, -OSO2- (C1-C10)alkyle ou -O-C(0)-NH-R° ; - R°1 est hydroxy, halogène, hydrogène, (C3-C8)cycloalkyle, (C2-C7)alcanoyloxy, (C1-C6)alcoxy, ou phényle, ledit phényle pouvant être éventuellement substitué par un, deux ou trois substituants choisis parmi le groupe constitué de (C1-C4)alkyle, (C1-C4)alcoxy, nitro, chlore, fluor, trifluorométhyle, -OSO2-(C1-ClO)alkyle ou -OC(0)-NH- R°3 ; dans lequel chaque R°3 représente indépendamment (C1-C6)alkyle, (C3-C8)cycloalkyle, phényle non substitué ou substitué dans lequel le substituant est halogène, (C1-C6)alkyle ou (C1-C6)alcoxy ; avec la limitation que lorsque X° est une liaison et A° est -S-, alors R° et R°1 ne sont pas tous les deux choisis parmi le groupe constitué de hydroxy, méthoxy et (C2-C7)alkanoyloxy ; ainsi que ses sels ou solvates, préparables selon WO 96/12489 et préférentiellement un composé choisi parmi : 3-(4-méthoxyphényl)-4-[4-(2-pyrrolidin-1-yléthoxy)benzoyl]-1, 2-dihydronaphthalène, 3-phényl-4-[4-(2-pyrrolidin-1-yléthoxy)benzoyl]-7-méthoxy-1, 2-dihydronaphthalène, 3-(4-méthoxyphényl)-4-[4-[2-(pipéridin-1-yl)éthoxy]benzoyl]-1-, 2-dihydronaphthalène, 3-(4-hydroxyphényl)-4-[4-[2-(pyrrolidin-1-yl)éthoxy]benzoyl]-1, 2-dihydronaphthalène, 3-(4-méthoxyphényl)4-[4-[2-(hexaméthyléneimin-1-yl)éthoxy]benzoyl]-1, 2-dihydronaphthalène, 6) 3-(4-méthoxyphényl)-4-[4-[2-(pipéridin-1-yl)éthoxy]benzoyl]-1, 2-dihydronaphthalène, 3-(4-méthoxyphényl)-4-[4-[2-(pipéridin-1-yl)éthoxy]benzoyl]-7-méthoxy-1,2- dihydronaphthalène, 3-(4-méthoxyphényl)-4-[4-[2-(N-méthyl-1-pyrrolidinium)éthoxy]benzoyl]-1, 2-dihydronaphthalène, 3-(4-méthoxyphényl)4-[4-(2-diméthylaminoéthoxy)benzOyl]-1, 2-dihydronaphthalène, 3-(4-méthoxyphényl)-4-(4-diéthylaminoéthoxybenzoyl)-1, 2-dihydronaphthalène, 3-(4-méthoxyphényl)-4-(4-diisopropylaminoéthoxybenzoyl)-1, 2-dihydronaphthalène, 2-(4-hydroxyphényl)-3-[4-[2-(hexaméthyléneimin-1-yl)éthoxy]benzoyl] -6-hydroxybenzofurane, - R°2 est un groupe de formule ùN 2-(4-hydroxyphényl)-3-[4-[2-(pipéridine-1-yl)éthoxy]benzoyl] -6-hydroxybenzofurane, 2-(4-hydroxyphényl)-3-[4-[2-pyrrol id in-1 -yl)éthoxy]benzoyl]-6-hydroxybenzofurane, 2-(4-hydroxyphényl)-3-[4-[2-(N,N-diéthylamino)éthoxy]benzoyl]-6- hydroxybenzofurane, 2-(4-hydroxyphényl)-3-[4-[2-(N,N-d iisopropylamino)éthoxy]benzoyl]-6-hydroxybenzofurane, 2-(4-hydroxyphényl)-3-[4-[2(N,N-diméthylamino)éthoxy]benzoyl]-6- hydroxybenzofurane, 1-éthyl-2-(4-méthoxyphényl)-3-[4-[2-(pi périd in-1 -yl)éthoxy]benzoyl]-6-hydroxyindole, 2-(4-méthoxyphényl)-3-[4-[2-(hexaméthyléneim in-1 -yl)éthoxy]benzoyl]-6-méthoxybenzofurane, 2-(4-méthoxyphényl)-3-[4-[2-(pipérid in-1 -yl)éthoxy]benzoyl]-6-méthoxybenzofurane, 2-(4-méthoxyphényl)-3-[4-[2-(pyrrol id in-1 -yl)éthoxy]benzoyl]-6-méthoxybenzofurane, 2-(4-méthoxyphényl)-3-[4-[2-(N,N-diéthylamino)éthoxy]benzoyl]-6- méthoxybenzofurane, 2-(4-méthoxyphényl)-3-[4-[2-(N,N-d iisopropylamino)éthoxy]benzoyl]-6-méthoxybenzofurane, 2-(4-méthoxyphényl)-3-[4-[2-(N,N-diméthylamino)éthoxy]benzoyl]-6- méthoxybenzofurane, 1 -éthyl-2-(4-méthoxyphényl)-3-[4-[2(pipérid in-1 -yl)éthoxy]benzoyl]-6-méthoxyindole, 2-(4-méthoxyphényl)-3-[4-[3-(hexaméthylèneim in-1 -yl)propoxy]benzoyl]benzo[b] thiophène, 2-(4-méthoxyphényl)-3-[4-[2-(hexaméthylèneim in-1 -yl)éthoxy]benzoyl]benzo[b] thiophène, 2-(4-méthoxyphényl)-3-[4-[3-(pi périd in-1 -yl)propoxy]benzoyl]benzo[b]thiophène, 2-(4-méthoxyphényl)-3-[4-[2-(pyrrolid in-1 -yl)éthoxy]benzoyl]benzo[b]thiophène, 2-(4-méthoxyphényl)-3-[4-[2-(N,N-diéthylamino)éthoxy]benzoyl]benzo[b] thiophène, 2-(4-méthoxyphényl)-3-[4-[2-(N,N-d iisopropylamino)éthoxyl]benzoyl]benzo[b] thiophène, 2-(4-méthoxyphényl)-3-[4-[2-(N,N-diméthylamino)éthoxy]benzoyl]-benzo[b] thiophène, 2-(4-chlorophényl)-3-[4-[2-(hexamethylèneim in-1 -yl)éthoxy]benzoyl]-6-hydroxybenzo [b]thiophène, 2-(4-hydroxyphényl)-3-[4-[2-(pipéridine-1-yl)éthoxy]benzoyl]benzo[b] thiophène, 2-(4-hydroxyphényl)-3-[4-[2-(pyrrolid in-1 -yl)éthoxy]benzoyl]benzo[b]thiophène, 2-(4-hydroxyphényl)-3-[4-[2-(N,N-diéthylamino)éthoxyl]benzoyl]benzo[b] thiophène, 2-(4-hydroxyphényl)-3-[4-[2-(N,N- diisopropylamino)éthoxy]benzoyl]benzo[b]thiophène, 2-(4-hydroxyphényl)-3-[4-[2-(N,N-diméthylamino)éthoxy]benzoyl]benzo[b] thiophène, 2-(4-chlorophényl)-3-[4-[2-(pyrrolidin-1-yl)éthoxy]benzoyl]benzo[b] thiophène-1-oxide, 2-(4-chlorophényl)-3-[4-[2(pipéridin-1-yl)éthoxy]benzoyl]benzo[b] thiophène-1-oxide, [6-(n-butylsulfonyl)-2-[4-(n-butylsulfonyl)phényl]benzo[b]thién-3-yl][4- [2-(1-pipérid inyl)éthoxy]phénylméthanone, [6-(n-pentylsulfonyl)-2-[4-(n-pentylsulfonyl)phényl]benzo[b]thién-3-yl][4- [2-(1-pipéridinyl)éthoxy]phényl]méthanone, [6-(n-hexylsulfonyl)-2-[4-(n-hexylsulfonyl)phényl]benzo[b]thién-3-yl][4- [2-(1- pipéridinyl)éthoxy]phényl]méthanone, [6-(n-butylsulfonyl)-2-(4-(n-butylsulfonyl)phényl]benzo(b]thién-3-yl][4- [3-(1-pipéridinyl)propyloxy]phényl]méthanone, [6-(n-butylsulfonyl)-2-[4-(n-butylsulfonyl]phényl]benzo[b]thién-3-yl]-[4- [2-(1-pyrrolidinyl)éthoxy]phényl]méthanone, [6-hydroxy-2-[4-(n-butylsulfonyl)phényl]benzo[b]-thién-3-yl]-[4-[2- (1-pipéridinyl) éthoxy]phényl]méthanone, [6-n-butylsulfonyl-2-[4-hydroxyphényl]benzo[b]thién-3-yl]-[4-[2- (1-pipéridinyl) éthoxy]phényl]méthanone, [6-[N-(4-chlorophényl)carbamoyl]-2-[4-[N-(4- chlorophényl)carbamoyl]phényl]benzo[b]thién-3-yl][4-[2-(1-pipéridinyl) éthoxy]phényl]méthanone, [6-(N-(n-butyl)carbamoyl]-2-[4-[N-(n-butyl)carbamoyl]phényl]benzo[b] thién-3-yl][4-[2-(1-pipéridinyl)éthoxy]phényl]méthanone, [6-(N-méthylcarbamoyl)-2-[4-(N-méthylcarbamoyl)phényl]benzo[b]thién-3-yl] [-[2-(1- pipéridinyl)éthoxy]phényl]méthanone, [6-(N-éthylcarbamoyl)-2-[4-(N-éthylcarbamoyl)phényl]benzo[b]thièn-3-yl][4- [2-(1-pipéridinyl)éthoxy]phényl]méthanone, [6-(N-isopropylcarbamoyl)-2-[4-[N-isopropylcarbamoyl)phényl]benzo[b] thién-3-yl][4 - [2-(1-pipéridinyl)éthoxy]phényl]méthanone, [6-(N-cyclohexylcarbamoyl)-2-[4-(N-cyclohexylcarbamoyl)phényl]benzo[b] thiényl-3-yl][4-[2-(1-pipéridinyl)éthoxy]phényl]méthanone et leurs sels et solvates.

(b) Les composés de formule (III) : CH2CH2R2 ORâ dans laquelle Ro et R30, indépendemment, représentent H, CH3, -CO-(C1-C6)alkyle, phényle éventuellement substitué et R20 représente pyrrolidino, pipéridino, hexaméthylènimino ou leurs sels ou solvates pharmaceutiquement acceptables, NPY-antagonistes décrits dans US 5,504,094, notamment le composé de formule (III), dans laquelle Ro et R30 sont tous les deux l'hydrogène et R20 est pyrrolidino, ainsi que leurs sels et solvates. O III - Les phénylsulfonylquinoléines de formule (IV) : R1y O Il Ry S i i tl`' N R2y dans laquelle Ry est un aryle éventuellement substitué, - R'y est -NO2, -ON, -CO2R3y dans lequel R3y est H, alkyle ou aryle, -SO2R3y dans lequel R3y est tel que défini ci-dessus, ou S R3y O US 5,552,411, IV - La bénextramine et ses analogues décrits dans J. Med. Chem. 1993, 36, 272-279, dans Eur. J. Pharmacology 1994, 37, 2242-2248 et dans Current 20 Pharmaceutical Design, 1995, 1, 295-304, notamment les composés SC3117, SC3199, CC217 et CC2137.

V - Les dérivés de l'inositol phosphate, notamment choisi parmi : a) Les isomères spécifiques de l'inositoltriphosphate, notamment le D-myo-inositol- 25 1,2,6-triphosphate, le myo-inositol-1,2,3-triphosphate et le L-myo-inositol-1,3,4-triphosphate, décrits comme antagonistes du NPY dans WO 92/00079 et US 5,128,332. b) L'inositol monophosphate sous forme acide et ses sels, notamment de sodium, de potassium, de calcium ou de zinc, décrits comme antagonistes de NPY dans WO 30 92/00744

VI - Les composés de formule (V) : 15 dans lequel R3y est tel que défini ci-dessus, ou --- I R3y O dans lequel R3y est tel que défini ci-dessus, - R2y est -NH2, -OH ou -SH et ses sels, décrits dans notamment la 8-amino-6-(2- isopropylphénylsulfonyl)5-nitroquinoléine connue sous le code PD-160170 et la 8-amino-6-(4-aminophénylsulfonyl)-5-nitroquinoléine, connue sous le code PD-9262 décrites dans Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 1996, 6, 15, 1809-1814.

A' dans laquelle : - Ar' est phényle, 2-, 3-, ou 4-pyridyle, 2- ou 3-thiényle, 4- ou 5-pyrimidyle, chacun étant éventuellement mono ou disubstitué par un halogène, un hydroxy, ou une chaîne alkyle inférieure linéaire ou ramifiée ayant de 1 à 6 atomes de carbone ; - A', W', X', Y', et r sont identiques ou différents et représentent un hydrogène, un halogène, un hydroxy, une chaîne alcoxy inférieure linéaire ou ramifiée ayant 1 à 6 atomes de carbone ; - R'1 et R'2 sont identiques ou différents et représentent un hydrogène, une chaîne alkyle inférieure linéaire ou ramifiée ayant 1 à 6 atomes de carbone ; - R'3 et R'4 sont identiques ou différents et représentent un hydrogène, une chaîne alkyle inférieure linéaire ou ramifiée ayant 1 à 6 atomes de carbone ; et - R'9 représente un hydrogène, une chaîne alkyle inférieure linéaire ou ramifiée ayant 1 à 6 atomes de carbone, ou un phényle ; et leurs sels, préparables comme décrit dans WO 96/14307, Les composés préférentiels selon la formule (V) seront les composés suivants : 1-cyano-1-(4-phénylpipérazin-1-yl)cyclohexane, 1-phényl-1-(4-phénylpipérazin-1-yl)cyclohexane, 1-(3-méthoxyphényl)-1-(4-phénylpipérazin-1-yl)cyclohexane, 1-(3-méthoxyphényl)-1-[4-(2-pyrimidinyl)pipérazin-1-yl]cyclohexane, 1-(3-méthoxyphényl)-1-[4-(2-pyridinyl)pipérazin-1-yl]cyclohexane, 1-(3-méthoxyphényl)-1-[4-(2-fluorophényl)pipérazin-1-yl]cyclohexane, 1-(3-méthoxyphényl)-1-[4-(4-fluorophényl)pipérazin-1-yl]cyclohexane, 1-(3-hydroxyphényl)-1-(4-phénylpipérazin-1-yl)cyclohexane, 1-(3,5-diméthoxyphényl)-1-(4-phénylpipérazin-1-yl)cyclohexane, 1-(3-éthoxyphényl)-1-(4-phénylpipérazin-1-yl)cyclohexane, 1-(3-méthoxyphényl)-1-(4-phénylpipérazin-1-yl)4-phénylcyclohexane, 1-(3-n-butoxyphényl)-1-(4-phénylpipérazin-1-yl)cyclohexane, 1-(3-méthoxyphényl)-1-(4-phénylpipérazin-1-yl) -4-méthylcyclohexanedichlorhydrate isomère cis et isomère trans, 1-(4-méthoxyphényl)-1-(4-phénylpipérazin-1-yl)cyclohexane, 1-(2-méthoxyphényl)-1-(4-phénylpipérazin-1-yl)cyclohexane, 1-(3,4-méthylènedioxyphényl)-1-(4-phénylpipérazin-1-yl)cyclohexane, 1-(3-éthoxyphényl)-1-(4-phénylpipérazin-1-yl)-4-méthylcydohexane isomère cis et isomère trans, 1-(3-éthoxyphényl)-1-(4-phénylpipérazin-1-yl)-4-éthylcyclohexane isomère cis et isomère trans, 1-(3-isopropoxyphényl)-1-(4-phénylpipérazin-1-yl)-4-méthylcydohexane isomère cis et isomère trans, 1-(3-méthoxyphényl)-1-(4-phénylpipérazin-1-yl)-3-méthylcyclohexane isomère cis et isomère trans, 1-(3-benzyloxyphényl)-1-(4-phénylpipérazin-1-yl)cyclohexane, 4-(3-éthoxyphényl)-4-(4-phénylpipérazin-1-yl)tétrahydropyrane, 4-(3-éthoxyphényl)-4-(4-phénylpipérazin-1-yl)tétrahydrothiopyrane, 1-(3-méthoxyméthoxyphényl)-1-(4-phénylpipérazin-1-yl)-4-méthylcyclohexane isomère cis et isomère trans, 1-(3-éthoxyméthoxyphényl)-1-(4-phénylpipérazin-1-yl)-4-méthylcyclohexane isomère cis et isomère trans, 1-(3-éthoxyphényl)-1-(4-phénylpipérazin-1-yl)-4-méthoxycydohexane isomère cis et isomère trans, VII - Les composés de formule (VI) : TaZaNR1a(R2aCR3a)-CO-Ya(CH2)na Ra dans laquelle - na représente 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; - Ra représente un atome d'hydrogène, un groupe phényle ou naphtyle éventuellement mono- ou disubstitué par un substituant identique ou différent choisi parmi un atome de fluor, de chlore, de brome ou un atome d'iode, un groupe cyano, alkyle, phényle, hydroxy, alcoxy, dialkylaminoalcoxy, hydroxyphényle, phénylalcoxy, alkylcarbonyle, amino, alkylamino, dialkylamino, alkylsulfonylamino, alkylcarbonylamino, alcoxycarbonylamino, alcoxycarbonyloxy, carboxy, alcoxycarbonyle, aminocarbonyle, alkylaminocarbonyle, dialkylaminocarbonyle, alkylcarbonyloxy, al kylsulfonyloxy, hydroxyméthyle, hydroxy éthyle, hydroxypropyle, hydroxybutyle, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, trifluoro méthylthio, aminoalkyle, alkylaminoalkyle, aminocarbonylaminoalkyle, benzoylamino, alkanoylaminoalkyle, alcoxycarbonylaminoalkyle, benzyloxycarbonylaminoalkyle, aminosulfonyle, alkylaminosulfonyle, dialkylaminosulfonyle, aminosulfonylamino, alkylaminosulfonylamino, dialkylaminosulphonylamin, cyanamino, aminocarbonylamino, alkylaminocarbonylamino, dialkylaminocarbonylamino, aminosulfonylaminoalkyle, alkylaminosulfonylaminoalkyle, carboxyalkyle, alcoxycarbonylalkyle, aminocarbonylalkyle, alkylaminocarbonylalkyle, aminosulfonylalkyle, alkylaminosulfonylalkyle, alkylsulfonyle, aminosulfonyloxy, alkylaminosulfonyloxy, dialkylaminosulfonyloxy ou un groupe cyanoguanidino, un groupe aminophényle ou aminonaphtyle disubstitué par un atome de chlore ou de brome, les substituants pouvant être identiques ou différents, ou un groupe hydroxyphényle ou hydroxynaphthyle disubstitué par un atome de chlore ou de brome ou par des groupes alkyle ou alcoxy, les subtsituants pouvant être identiques ou différents, un groupe diphénylméthyle, un groupe aminocarbonylalkyle substitué sur la partie alkyle par un groupe hydroxyphénylalkyle ou par un groupe (2,2-diphényléthyl) aminocarbonyl aminophényle, un groupe hétéroaryle à 5 chaînons reliés par un atome de carbone ou d'azote, ledit hétéroaryle comprenant un groupe imino éventuellement substitué par un groupe (C1-C6)alkyle ou un groupe phényle et un atome d'oxygène, de soufre ou d'azote, ou un groupe hétéroaryle à 6 chaînons relié par un atome de carbone, ledit hétéroaryle comprenant un ou deux atomes d'azote, ainsi que les cycles hétéroaromatiques à 5 ou 6 chaînons définis ci-dessus qui constituent un bicycle hétéroaromatique avec deux atomes de carbone voisins du cycle hétéroaromatique et un groupe 1,4-butadiénylène et de plus, tous les groupes hétéroaryles mono- ou bicycliques mentionnés ci-dessus peuvent être monosubstitués sur le squelette de carbone par un atome de fluor, de chlore ou de brome, par un groupe alkyle, alcoxy, hydroxy, phényle, nitro, cyano, carbonyle, alcoxycarbonyle, aminocarbonyle, alkylaminocarbonyle, dialkylaminocarbonyle, fluoro méthyle, difluorométhyle, trifluorométhyle, alkanoyle, aminosulfonyle, alkylaminosulfonyle ou dialkylaminosulfonyle, ou disubstitué par un atome de fluor, de brome ou de chlore, par des groupes méthyle, méthoxy ou hydroxy, les substituants pouvant être identiques ou différents,un groupe phényle substitué par un (1,5-dihydro-2,4(3H)-dioxo-imidazol-3-yl)alkyle ou par un reste [1,2- dihydro-3,5(4H)-dioxo-3H-1,2,4-triazol-4-yl]alkyle, dans lequel la partie imidazole ou triazole est substituée par 1 ou 2 groupes phényle, un groupe cycloalkyle ayant de 4 à 8 atomes de carbone éventuellement substitué par un groupe hydroxy, amino, alkylamino ou dialkylamino, les substituants décrits ci-dessus n'étant pas liés à la position 1 du reste cycloalkyle, lorsque Y représente un atome d'oxygène, un groupe 1-[[[5,11-dihydro-6(6H)-oxo-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-11-yl] carbonyl]méthyl]-4-pipéhdinyle ou un groupe 3-hydroxy-1-propin-1-yl, un groupe 2,3-dihydro-1H-isoindol-2-yle éventuellement substitué sur l'atome d'azote par un groupe diphénylaminocarbonyle, ou un groupe hydroxy, lorsque Y a est un atome d'oxygène ou un groupe -NR4a- et na représente un chiffre entre 2 et 5, - Ria est un arome d'hydrogène, un groupe (C1-C10) alkyle linéaire ou ramifié, un groupe cycloalkyle ayant de 3 à 7 atomes de carbone, un groupe phényle éventuellement substitué par un groupe hydroxy ou hydroxyalkyle, ou un groupe phénylméthyle éventuellement substitué sur la partie phényle par un groupe hydroxy ou hydroxyalkyle, - R2a est un (C1-05)alkyle non ramifié substitué en position omega par un groupe amino ou alkylamino protegé par un groupe protecteur du groupe amine, par un groupe dialkylmino, N-alkylbenzylamino, aminocarbonyle, aminocarbonylamino, aminoéthylimine, aminoiminométhyle, amino(hydroxyimino)méthyle, amino(alcoxyimino) méthyle, amino(nitroimino)méthyle, [amino(nitroimino)méthyl]amino, amino(cyanimino)méthyle, [amino(cyanimino)méthyl]amino,[(alkylamino)iminométhyl]amino, [(alkylamino)(alkylimino) méthyl]amino, [amino(alkylimino)méthyl]amino, 2-amino- imidazol-1-yle, (5-amino-4H-1,2,4-triazol-3-yl)amino, (5-amino-4H-1,2,4-triazol-3-yl)méthylamino, (3-amino-1,2,4-oxadiazol-5-yl)amino ou (5-amino-1,2,4-oxadiazol-3-yl)amino ou par un groupe imidazol-4-yle, imidazol-2-yle, 1-méthyl-imidazol-2-yle, imidazol-2-yl-amino, imidazol-2-yl-méthylamino, (4,5-dihydro-1 H-imidazol-2-yl)amino éventuellement substitué sur le carbone par un ou deux groupes méthyles, ou un groupe phényle ou phénylméthyle éventuellement substitué sur les cycles aromatiques par un groupe cyano, iminométhylamino, cyaniminométhylamino, (méthylamino)méthyl idènamino, aminoiminométhyle, amino-(hydroxyimino)méthyle, amino(alcoxyimino) méthyle, hydrazinoiminométhyle, amino (cyanimino)méthyle ou guanidino ou par un groupe imidazol-2-yle, 1-méthyl-imidazol-2-yle, 4,5-dihydro-1 H-imidazol-2-yle éventuellement substitué sur les atomes de carbone par un ou deux groupes méthyles, dans lesquels dans les groupes aminoiminométhyles, amino(hydroxyimino)méthyle et guanidino mentionnés dans la définition de R2a ci-dessus, un ou plusieurs atomes d'hydrogène reliés à l'atome d'azote, indépendants les uns des autres, peuvent être remplacés par des groupes alkyles ou dans lesquels deux atomes d'hydrogène reliés à différents atomes d'azote peuvent remplacés par un pont alkyle ayant de 2 à 4 atomes de carbone et pour lesquels l'atome d'hydrogène d'un groupe HN<, HN= ou H2N dans le reste R2a peut être substitué par un groupe alcoxycarbonyle ayant de 2 à 7 atomes de carbone, par un groupe phénylalkoxycarbonyle dans lequel l'alkyle est en (Cl-C6), par un groupe phényloxycarbonyle, par un R15a-CO-O-(R16aCR17a)-O-CO ou par un groupe (R18aO)PO(OR19a) dans lequel : R15a est un groupe (Cl-C15)alkyle, un groupe cycloalkyle en (C3-C7), un groupe phényle ou un groupe phénylalkyle dans lequel l'alkyle est en (Cl-C3), R16a et R17a, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupe (Cl-C6)alkyle, ou bien un des restes R16a et R17a représentent un groupe cycloalkyle en (C3-C7) ou un groupe phényle, R18a et R19a, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, des groupes (Cl-C4)alkyles, des groupes benzyle ou phényles, Ria est un atome d'hydrogène, un groupe (Cl-C7)alkyle ou un groupe cycloalkyle en (C4-C7), Ta est un atome d'hydrogène, un groupe phényle ou un groupe hétéroaryle à 5 chaînons reliés par un atome de carbone ou d'azote et comprenant un atome d'azote, d'oxygène ou de soufre éventuellement substitués par un groupe alkyle, ou comprenant un atome d'azote éventuellement substitué par un groupe alkyle ainsi qu'un atome de soufre, d'oxygène ou d'azote supplémentaire, ou encore, lorsque Za représente une liaison, Ta est un groupe protecteur d'un groupe amino ou les restes (T1aT2aUa)-(CH2)m- ou T3,0-, dans lesquels T'a à T3a, identiques ou différents sont des groupes phényles ou des groupes hétéroaryles à 6 chaînons reliés par des atomes de carbone, qui suivant le cas comprennent un ou deux atomes d'azote, des groupes hétéroaryles à 5 chaînons reliés par des atomes de carbone ou d'azote, comprenant un atome d'azote éventuellement substitué par un groupe alkyle, de soufre ou d'oxygène, ou comprenant un atome d'azote éventuellement substitué par un groupe alkyle ainsi qu'un atome d'azote, de soufre ou d'oxygène supplémentaire, dans lesquels un pont 1,4-butadiénylène peut être constitué entre deux atomes de carbone voisins des groupes hétéroaryles à 5 ou 6 chaînons mentionnés ci-dessus dans la définition des restes Ta ; les cycles aromatiques ou hétéroaromatiques bicycliques ainsi constitués peuvent être aussi reliés à un atome de carbone du groupe 1,4-butadiénylène et par ailleurs aussi bien les groupes phényles, les groupes hétéroaryles à 5 ou 6 chaînons que les cycles aromatiques ou hétéroaromatiques bicycliques peuvent être mono ou disubstitués sur le squelette carboné par des atomes de fluor, de chlore, de brome ou d'iode ou par des groupes cyano, hydroxy, amino, diméthylamino, diéthylamino, N-éthyl-méthylamino, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, trifluorométhylthio, acétylamino, propionylamino, méthanesulfonylamino, méthansulfonyloxy, phényle, phénylméthoxy, 2- phényléthoxy, alkyle, ou alcoxy ou trisubstitués par un groupe amino ou hydroxy et deux atomes de chlore ou de brome ou par un groupe hydroxy et deux groupes alkyles ou alcoxy, les substituants étant identiques ou différents, et les parties alkyles et alcoxy mentionnées ci-dessus comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, des atomes d'hydrogène, des groupes (C1-C12) alkyles, des groupes cycloalkyles ayant de 3 à 10 atomes de carbone, des groupes bicycloalkyles ou tricycloalkyles ayant de 6 à 12 atomes de carbone ou T'a et T2a ensemble représentent un groupe (C3-C7) alkyléne à chaîne linéaire, Ua est le groupe >CH, dans lequel l'atome d'hydrogène peut être remplacé par un groupe alkyle, phényle, hydroxy, alcoxy, alkanoyloxy, alcoxycarbonyle alkanoylamino, dans lequel les alkyles ou les alcoxys mentionnés ci-dessus peuvent comprendre suivant le cas de 1 à 3 atomes de carbone et les alkanoyles mentionnés ci-dessus peuvent comprendre 2 ou 3 atomes de carbone, ou bien le groupe >CHCH2 - ou l'atome d'azote, m représente 0, 1, 2, ou 3 ou bien Ta est un groupe (T'aT2aUa)-(CH2)ma dans Iequel,T'a, T2a, Ua et ma sont tels que définis ci-dessus à la différence que les cycles aromatiques ou hétéroaromatiques mono- ou bicycliques mentionnés ci-dessus pour T'a et T2a sont liés entre eux par une liaison, par un pont -CH2-, -C(CH3)2-, -CH2CH2-, -CH=CH- ou - NHCO-, Ya est un atome d'oxygène ou un groupe -NR4a, dans lequel R4a reprend la définition mentionnée ci-dessus de Ria, les restes de Ria et de R4a pouvant être identiques ou différents, et Za est une liaison simple définie par un groupe -CO-, -CH2-, -SO-, ou -SO2-, et, sauf mention contraire les parties alkyles et alcoxy mentionnées ci-dessus peuvent comprendre de 1 à 3 atomes de carbone, et les tautomères, les diastéréomères, les énantiomères, les mélanges et les sels de 5 ces composés décrits dans WO 94/17035.

Parmi ces composés, les composés suivants sont particulièrement préférés: (R)-N2-(diphénylacétyl)-N-(phénylméthyl)argininamide, (R)-N2-(diphénylacétyl)-N-[(4-méthylphényl)méthyl]argininamide, 10 (R)-N-[2-(4-hydroxyphényl)éthyl]-N2-[[5-(2-phényléthoxy)-1 H-indol-2-yl]carbonyl] argininamide, N-[(4-aminocarbonylaminophényl)méthyl]-N2-(d ipbénylacétyl)argininamide, (R)-N-[(4-hydroxyphényl)méthyl]-N2-[[5-(2-phénylethoxy)-1 H-indol-2-yl]carbonyl] arginamide, 15 (R)-N2-(diphénylacétyl)-N-[(4-fluorophényl)méthyl]argininamide, (R)-N-[(4-bromophényl)méthyl]-N2-(diphénylacétyl)argininamide, (R)-N2-(diphénylacétyl)-N-(2-phényléthyl)argininamide, les diastéréoisomères optiquement actifs des N2-(alpha-cyclopentylphénylacétyl)-N-[(4-hydroxyphényl)méthyl] -D-argininamide, 20 N-[[4-(diméthylamino)phényl]méthyl]-N2-(diphénylacétyl)argininamide, (R)-N2-(diphénylacétyl)-N-[[4-(hydroxyméthyl)phényl]méthyl]argininamide, (R)-N2-(diphénylacétyl)-N-[[4-(1-oxoéthyl)phényl]méthyl]argininamide, (R)-N-[(4-chlorophényl)méthyl]-N2-(diphénylacétyl)argininamide, (R)-N2-(diphénylacétyl)-N-[[4-[(méthylaminocarbonyl)amino]phényl]méthyl] 25 argininamide, (R)-N-[(4-amino-3,5-dichlorphényl)méthyl]-N2-(diphénylacétyl)argininam ide, (R)-N-[(4-amino-3,5-dichlorphényl)méthyl]-N2(3,3-diphényl-1-oxopropyl) argininamide, (R)-N-[(4-amino-3,5-dichlorphényl)méthyl]-N2-(3,4-d ichlorobenzoyl)argininamide, 30 N2-(d iphénylacétyl)-N-[3-[1-[2-[5,1 1-d ihydro-6(6H)-oxopyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-5-yl]-2-oxoéthyl] -4-pipéridinyl]propyl]argininam ide, N2-(diphénylacétyl)-N-[(4-hydroxy-3-méthoxyphényl)méthyl]argininamide, N2-(diphénylacétyl)-N-[(3-hydroxy-4-méthoxyphényl)méthyl]argininamide, (R,S)-N-[(4-amino-3,5-dibromphényl)méthyl]-N6-(aminoiminométhyl)-N2- 35 (diphénylacétyl)lysinamide, N-[(3,5-diméthyl-4-hydroxyphényl)méthyl]-N2-(diphénylacétyl)argininamide, N-[(1 H-benzimidazol-5-yl)méthyi]-N2-(diphénylacétyl)argininamide, N2-(diphénylacétyl)-N-[(4-hydroxy-3-méthylphényl)méthyl]argininamide, N-[[4-(aminocarbonyl)phényl]méthyl]-N2-(diphénylacétyl)argininam ide, 40 (R,S)-N6-(aminoiminométhyl)-N2-(d iphénylacétyl)-N-[(4-hydroxyphényl) méthyl]lysinamide, (R)-N-[(4-hydroxyphényl)méthyl]-N2-(phénylacétyl)argininamide, N2-(diphénylacétyl)-N-[(1 H-indol-5-yl)méthyl]arginiamide, (R)-N-[[4-(aminosulfonyl)phényl]méthyl]-N2-(diphénylacétyl)argininamide, (R)-N2-(diphénylacétyl)-N-[[4-méthoxycarbonyl)phényl)méthyl]argininamide, (R)-N2-(diphénylacétyl)-N-[(4-pyridinyl)méthyl]arg ininamide, (R)-N-[(4-amino-3,5-dibromphényl)méthyl]-N2-(diphénylacétyl)argin inam ide, (R)-N2-(diphénylacétyl)-N-[(2-thiényl)méthyl]-N2-(2-naphtoyl)argininamide, (R)-N-[(4-amino-3,5-dichlorphényl)méthyl]-N2-(2-naphtoyl)argininamide, (R,S)-N5-(4,5-dihydro-1 H-imidazol-2-yl)-N2-(diphénylacétyl)-N-[(4-hydroxyphényl) méthyl]orn ith inam ide, (R,S)-N2-(diphénylacétyl)-N-[(4-hydroxyphényl)méthyl]-N5-(1 H-imidazol-2-yl) ornithinamide, (R)-N-[[3-[(1,2-dihydro-3,5(4H)-dioxo-1,2-diphényl-3H-1,2,4-triazol-4-yl) méthyl]phényl]-N2-(diphénylacétyl)argininamide, N2-(diphénylacétyl)-N-[(3-hydroxyphényl)méthyl]argininamide, (R)-N-[[3-[(4,5-dihydro-2,4(3H)-dioxo-5,5-diphényl-1 H-imidazol-3-yl)méthyl]phényl] methyl]-N2-(diphénylacétyl)argininamide, (R)-N2-(diphénylacétyl)-N-[(4-hydroxyphényl)méthyl]argininamide, connu sous son code BIBP3226, N2-(diphénylacétyl)-N-[2-(4-hydroxyphényl)éthyl]argininamide, N2-(diphénylacétyl)-[(4'-hydroxy-[1,1'-biphényl)-4-yI)méthyl]argininamide, N-[[4-[(1,2-dihydro-3,5(4H)-dioxo-1,2-diphényl-3H-1,2,4-triazol-4-yl) méthyl]phényl] méthyl]-N2-(diphénylacétyl)argininamide, N2-(diphénylacétyl)-N-[(4-méthoxyphényl)méthyl]argininamide, N2-(diphénylacétyl)-N-[2-(4-méthoxyphényl)éthyl]argininamide, N2-(d iphénylacétyl)-N-[2-(3-méthoxyphenyl)éthyl]argin inam ide, N2-(diphénylacétyl)-N-[(3-méthoxylphényl)méthyl]argininamide (R,S)-3-[4-(aminoiminométhyl)phényl]-N2-(d iphénylacétyl)-N-[(4-hydroxyphényl) méthyl]alaninamide, (R,S)-3-[3-(aminoiminométhyl)phényl]-N2-(d iphénylacétyl)-N-[(4-méthoxyphényl) méthyl]alaninamide, (R,S)-3-[3-(aminoiminométhyl)phényl]-N2-(d iphénylacétyl)-N-[(4-hydroxyphényl) méthyl]alaninamide, (R)-N2-[bis-(4-bromophényl)acétyl]-N-[(4-hydroxyphényl)méthyl] argininamide, (R)-N2-(diphénylacétyl)-N-[(4-éthoxyphényl)méthyl]argininamide, (R)-N2-(diphénylacétyl)-N-[(4-hydroxyphényl)méthyl]-N-méthylargininam ide, (R,S)-N-[(4-amino-3,5-dibromphényl)méthyl]-3-[3-(aminoiminométhyl)phényl] -N2-(diphénylacétyl)alaninaminde, (R)-N-[(4-hydroxyphényl)méthyl]-N2-(2-naphtoyl)argininamide, (R)-N-[(4-hydroxyphényl)méthyl]-N2-(2-naphtoyl)argininamide, (R)-N2-(2,2-diphényl-2-hydroxyacétyl)-N-[(4-hydroxyphényl)méthyl] argininamide, (R,S)-N2-(diphénylacetyl)-N5-(1 H-imidazol-2-yl)-N-[(4-méthoxyphényl)méthyl] ornithinamide, (R,S)-3-[3-(aminoiminométhyl)phényl]-N2-[[(diphénylméthyl)amino]carbonyl] -N-[(4-hydroxyphényl)méthyl]alaninamide, (R,S)-N2-(diphénylacetyl)-N5-(1 H-imidazol-2-yl)-N-(phénylméthyl)-omithinamine, (R,S)-N-[(4-amino-3,5-dichlorphényl)méthyl]-N2-(diphénylacetyl)-N5-(1 H-imidazol-2-yl)-ornithinamide, (R,S)-N-[(4-hydroxyphényl)méthyl]-N5-(1 H-imidazol-2-yl)-N2-(2-naphthoyl)- ornithinamide, (R,S)-N2-[[(diphénylméthyl)amino]carbonyl]-N-[(4-hydroxyphényl)méthyl]-N5- (1 H-imidazol-2-yl)ornithinamide, (R,S)-N-[(4-hydroxyphényl)méthyl]-N5-(1 H-imidazol-2-yl)-N2-[(2-naphthyl)acétyl] ornithinamide, (R,S)-N-[(4-hydroxyphényl)méthyl]-N5-(1 H-imidazol-2-yl)-N2-[[(2-naphthyl)amino] carbonyl]ornithinamide, (R,S)-N-[(4-hydroxyphényl)méthyl]-N5-(1 H-imidazol-2-yl)-N2-[(1,2,3,4-tétrahydroquinol ine-3-yl)carbonyl]ornithinamide, (R,S)-N-[(4-hydroxyphényl)méthyl]N5-(1 H-imidazol-2-yl)-N2-[(1,2,3,4- tétrahydroquinoline-2-yl)carbonyl]ornithinamide, (R)-N-[(4-aminosulfonylaminophényl)méthyl]-N2-(d iphénylacétyl)argininamide, (R)-N-[(4-aminophényl)méthyl]-N2-(diphénylacétyl)argininamide, (R)-N-[(6-quinolinyl)méthyl]-N2-(diphénylacétyl)argininamide, (R)-N2-[(3,4-dichlorophényl)acétyl]-N-[(4-hydroxyphényl)méthyl] argininamide, (R)-N2-(diphénylacétyl)-N-[[4-(2-hydroxyéthyl)phényl]méthyl]argininamide, (R,S)-N5-(3-amino-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-N2-(diphénylacétyl)-N-[ (4-hydroxyphényl) méthyl]orn ith inam ide, (R)-N2-[(9-fluorényl)carbonyl]-N-[(4-hydroxyphényl)méthyl]argininamide, (R,S)-6-(aminoim inométhyl)-N2-(diphénylacétyl)-N-[(4-hydroxyphényl)méthyl] norleucinamide, (R,S)-3-[4-(4,5-dihydro-1 H-imidazol-2-yl)phényl]-N2-(diphénylacétyl)-N-[(4-hydroxyphényl)méthyl] alaninamide, (R,S)-3-[3-(aminoiminométhyl)phényl]-N2-(d iphénylacétyl)-N-[(4-éthoxycarbonyl oxyphényl)méthyl]alaninamide, (R,S)-N-[2-(1,2-dihydro-1,2-diphényl-3,5(4H)-dioxo-1,2,4-triazol-4-yl) éthyl]-N2-(diphénylacétyl)argininamide, (R,S)-N2-(d iphénylacétyl)-N-[(4-hydroxyphényl)mélhyl]-2-méthylargininamide, (R,S)-N2-(diphénylacétyl)-N-[[4-(3-hydroxypropyl)phényl]méthyl] argininamide, (R)-N-[[4-[(4,5-dihydro-5,5-diméthyl-2,4(3H)-dioxo-1 H-imidazol-3-yl)méthyl]phényl] méthyl]-N2-(diphénylacétyl)argininamide.

VIII - Les composés de formule : NH RäN ) NH NH dans laquelle R" est défini par la formule : (VII) R"2 f N-(CH2)n..

- dans laquelle R"l représente un groupe phényle non substitué ou substitué par un ou deux atomes halogène, un groupe (C1-C3) alkyle ou un cycle pyridinyle non substitué ou substitué par un ou deux atomes halogène, un groupe (C1-C3) alkyle ou un groupe (C1-C3) alcoxy, - R"2 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C3)alkyle, un groupe phényle éventuellement substitué par un ou deux atomes d'halogène ou par un groupe (C1-C3)alkyle ou par un groupe (C1-C3)alcoxy, un groupe benzyle ou hétéroaryle non substitué ou substitué par un un ou deux atomes d'halogène ou un groupe (C1-C3)alkyle ou (C1-C3)alcoxy, n" représente 1, 2, 3 ou 4 ou dans laquelle R" est défini par la formule : RI 13 R"4 -- + ù Z" (CH2)p,, --R"5 dans laquelle R"3 représente un cycle pyridinyle non substitué ou substitué par un ou deux atomes d'halogène, par un groupe (C1-C3) alkyle ou (C1-C3) alcoxy, R"4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe phényle éventuellement substitué par un ou deux atomes d'halogène ou par un groupe (C1-C3) alkyle ou par un groupe (C1-C3) alcoxy, R"5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ou hydroxy et Z" représente une liaison simple, un atome d'oxygène, ou un atome de soufre et p" représente 1, 2 ou 3, m" représente 1,2 ou 3 et R"O représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, dont l'effet antagoniste de NPY est décrit dans EP 0 448 765.

IX - Les dihydropyridines de formule : x R5 20 x R1 (VIII) (CH2)nx x Zx dans laquelle - R1x est un alkyle inférieur ; - R2' et R3' sont indépendamment choisis parmi un cyano et un alkyle inférieur ; - R4x est choisis parmi -CO2R1X, cyano et pùN CH3 - R5' est choisi parmi un hydrogène, un halogène, un hydroxyle, un alkyle inférieur, un alkényloxy inférieur et un alcoxy inférieur ; - Bx est -NH- ou une liaison covalente ; - nx représente un nombre entier de 2 à 5 et - ZX est choisi parmi le groupe constitué par : N i Et 15 les lignes pleines ou en pointillés représentant une liaison simple ou double, ainsi que leurs sels d'addition ou solvates décrits dans US 5,554,621.

X - Les composés de formule :

20 Tyr-Pro-Ser-Lys-Pro-Asp-D-Cys-NH-(CH2) s-CO-Xxx2-Arg-Cys-Tyr-Xxx3-Ala-Leu-Arg-His-Tyr-Xxx4-Asn-Leu-Xxx5-Thr-Arg-I le-Arg-Tyr-Tc (IX) dans laquelle - Xxx2 et Xxx3 sont Ser ou Ala, - Xxx4 et Xxx5 sont Leu, IIe, Met, NIe (Norleucine) ou Val 25 - Tc est OH, O(C1-C4)alkyle, NH2 ou NH(C1-C4)alkyle, - s est un nombre entier de 1 à 11, et leurs sels, décrits dans EP 0 355 794.

XI - Les composés de formule : Zb-Akl-Bk2-BPk3-Dk4-Ek5-Fk6-Gk7-DP-Thr-Bp'-Glu-BP"-K-NH 30 dans laquelle k1, k2, k3, k4, k5, k6 et k7 représentent zéro ou 1, leur somme étant au moins 1, A est Phe ou Tyr ; B est Pro, Ser, Ala, Gly, Abu, Cys, Pro-Ser, Cys-Ser, Ala-Ser, Gly-Ser, Abu-Ser ou Pro-Ala, Abu étant l'acide 2-aminobutyrique ; BP, BP' et BP" sont des acides aminés avec une chaîne latérale basique ; D est Pro ou Cys ; E est NH-(CH2)t-CO, t étant 0-10 ; F est Cys, Abu Gly ou Ala; G est Ile-Asn, Leu-Asn, Val-Asn ou Asn; DP est le résidu d'un dipeptide formé par des acides aminés lipophiles ; K est Phe ou Tyr ; Zb est l'hydrogène, un groupe amino-protecteur ou un groupe benzyle, (C2-Cl 0)acyle ou (C1-05)alkyle et dans laquelle deux résidus Cys peuvent être liés par un pont disulfure, ainsi que leurs sels, décrits dans DE 3 939 801.

Parmi ces composés, ceux de formule (X) dans laquelle BP est Lys ou Arg ; E est NH-(CH2)t-CO, avec t = 1-7 ; F est Cys ou Abu ; G est Ile-Asn ou Asn ; DP est Leu- Ile, BP' et BP", identiques, sont Arg ; Zb est hydrogène, acétyle ou un groupe où t' est 0, 1 ou 2, et leurs sels sont avantageux, le composé de formule : H-Tyr-Abu-Ser-Lys-Aoc-Abu-Ile-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2

où Aoc représente l'acide 8-aminooctanoïque étant particulièrement préféré. 25 XII - Les composés cycliques ou linéaires, de formule : (XI) (Xxxa-Xxxb-Xxxj-Xxxd-Xxxj Xxxf-Xxxg-Xxxh-Xxxi-Xxxj)n

dans laquelle Xxxa, Xxxb, Xxxc et Xxxi peuvent ne pas exister, ou bien Xxxa est P1 ou 30 Cys ; Xxxb est Cys, P1 ou un ou deux acides aminés ; Xxxc est P1, Cys, Ser, Thr, Ala, ou Gly ; Xxxg est R1, Cys, Ser, Thr, Ala ou Gly ; Xxxe est Leu, Ile, Val ou Nle ; Xxxg est Arg, Lys ou His ; Hxxg est Arg, Lys, His, Val, Leu, Ile ou Nle ; Xxxh est Tyr, Phe, Trp, His, Lys ou Arg ; Xxxi représente un groupe NH2 ou un groupe ester ou bien un ou deux acides aminés ; Xxxi est Cys ou P2 ; P1 est l'hydrogène ou un 35 groupe P-CO où P est l'hydrogène, un radical glycosyle, nucléosyle ou lipolyle ou un groupe (C1-C20) alkyle, contenant éventuellement des doubles liaisons et des substituants choisis parmi les halogènes et le groupe NO2, NH2, OH, sulfo, phospho, carboxy et alkyle ;P2 est un groupe NP12P13 ou OP14 dans lequel P12 et P13 représentent l'hydrogène ou un groupe alkyle, cycloalkyle, N-glycosyle, N-lipolyle, 40 aralkyle ou aryle, éventuellement substitué par un halogène ou par un groupe NO2, NH2, OH, sulfo, phospho, carboxy ou alkyle ; et P14 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle, cycloalkyle, aralkyle, -0-glycosyle, -O-Iipolyle, aralkyle ou aryle, éventuellement substitué par un halogène ou par un groupe NO2, NH2, OH, sulfo, phospho, carboxy ou alkyle, avec la limitation que - lorsque Xxxb n'existe pas ou représente Cys ou P1, alors Xxxa est inexistant, - lorsque Xxxd est Cys ou P1, alors Xxxc est inexistant, - lorsque Xxx; est NH2 ou un ester, alors Xxxi est inexistant. Ces composés sont décrits dans WO 93/12139. Le composé Ser-Ala-Leu-Arg-His-Tyr-NH2 est notamment décrit.

XIII - Les composés de formule :

H-Tyr-Pro-Ser-Lys-Pro-Asp-Asn-Pro-Gly-Glu- (XII) Asp-Ala-Pro-AIa-Glu-Asp-Xxxb-Ala-Arg-Tyr-Tyr- Ser-AIa-Leu-Arg-H is-Tyr-I Ie-Asn-Leu- IIe-Thr-Arg-Xxx,-Xxxe-L1-(CH2)z-P3 dans laquelle z est 0,1 ou 2. Xxx6 est Met ou Leu ; Xxx7 est Glu, (R)-Glu, Pro ou (R)- Pro ; Xxx8 est Arg, (R)-Arg ou (R,S)-Arg ; L1 est O ou NP', P' étant H ou alkyle ; et P3 est - un groupe phényle ou naphtyle non substitué ou substitué par un ou deux F, Cl, Br, alkyle, phényle, OH, (phényl)alcoxy, alkylcarbonyle, NH2 (éventuellement substitué par un ou deux alkyles), alkylsufonyle, alkyl-ou un alcoxycarbonylamino, COOH, alcoxycarbonyle, NH2CO (éventuellement substitué par un ou deux alkyles), alkylcarbonyloxy, alkylsulfonyloxy, CH2OH, 1- ou 2-hydroxyéthyle, (alkyl)aminosulfonyle, cyanamino, aminocarbonylamino (éventuellement substitué par un ou deux alkyles) ou NH2C(=N.CN)NH ; - un hétérocycle aromatique à 5 membres contenant l'oxygène, le soufre ou l'azote, un groupe imino ou un groupe imino contenant l'oxygène, le soufre ou l'azote ; - un hétérocyle aromatique à 6 membres avec un ou deux atomes d'azote ; lesdits hétérocycles pouvant être C-substitués par (C1-C6)alkyle ou par phénylalkyle et éventuellement condensés au benzène et éventuellement également substitués soit par un F, Cl, Br, (C1-C6)alkyle, alcoxy, OH, phényle, NO2, NH2 (éventuellement substitué par un ou deux alkyles ou par un alcanoyle), CN, COOH, alcoxycarbonyle, NH2CO (éventuellement substitué par un ou deux alkyles), CH2F, CHF2, CF3, alcanoyle ou NH2SO2 (éventuellement substitué par un ou deux alkyles), soit par deux F, Cl, Br, méthyle, méthoxy ou OH ; - un groupe phényle substitué par un groupement [1,5-dihydro-2,4-(3H)-dioxoimidazol-3-yl]alkyle ou par un groupement [dihydro-3,5-(4H)-dioxo-3H-1,2,4-triazole-4-yl]alkyle dont les groupes imidazole et triazole peuvent être substitués par un ou deux phényles ; les goupes alkyle et alcoxy contenant de 1 à 3 atomes de carbone, et leurs sels. Ces composés sont illustrés dans DE 4 311 756.

XIV - Les antagonistes de NPY préparables selon WO 94/00486, JP 06-116284, JP 07-267988, DE 3 811 193, US 5,328,899 et WO 95/00161, tels que le composé (X111) I CH3CO-D-Cys-Leu-Iie-Thr-Arg-C! s-Arg-Tyr-NH 2 décrit dans JP 06-116284 et le composé (XIV) : le-Cys-Pro-Cys-Tyr-Arg-Leu-Arg-Tyr-NH2 1Ie-Cys-Pro-Cys-Tyr-Arg-Leu-Arg Tyr-NH2 décrit dans WO 94/00486.

15 XV - Les extraits à activité antagoniste de NPY obtenus par extraction d'un spongiaire, Orina sp. Gray (ou Gellius sp.) et notamment les composés dérivés de l'indole décrits dans J. Nat. Products, 1994, 57, 1294-1299 et ibid.1995, 58, 8, 1254-1260, ou leurs mélanges et plus particulièrement la gelliusine A, la gelliusine B, la 2-[5-hydroxy-3-(2-aminoéthyl)]indol-2-yl-6-bromo-3-indoleéthanamine, la 2-[6-bromo-3- 20 (2-aminoéthyl)] indol-2-yl-6-bromo-3-indoleéthanamine, leurs sels et leurs mélanges.

XVI - Les extraits de fermentations de souches d'Aspergillus, par exemple d'Aspergillus piger à activité antagoniste de NPY et notamment le composé connu sous le nom de code BMS-192548, préparable par extraction du milieu de culture 25 d'Aspergillus niger WB 2346, comme décrit dans J. Antibiotics, 1995, 48, 10, 1055-1059 et ayant la formule (XV) : (XIII) (XIV) CH3O (XV) H3 OH 30 XVII - Les produits et notamment les extraits obtenus par fermentation de souches d'Actinomycetaceae, ayant une activité antagoniste de NPY, ces souches et leur culture étant décrites dans le document EP 0 838 217 (la souche préférentielle est la souche I-1332 déposée auprès de la Collection Nationale des Cultures de Microorganismes (CNCM) de l'Institut Pasteur).

XVIII - Les produits végétaux, notamment les extraits obtenus à partir de Cynara scolymus.

IXX û Les extraits végétaux d'une plante dont le genre botanique appartient au groupe formé par les genres Aspidosperma, Catharanthus, Eschscholzia, Bocconia, Vismia, Orbignya, Terminalia, Entada, Hypericum, Ginkgo, Viburnum, Papaver et Butea et notamment au moins une molécule purifiée totalement ou partiellement des plantes citées ci-dessus choisie parmi la liste papavérine, rhoeadine, palasonine, amentoflavone, yohimbine, chélérythrine, hypericine, l'agent actif étant constitué par au moins un extrait d'une plante choisie dans le groupe formé par Aspidosperma quebracho-blanco, Eschscholzia californica, Bocconia frutescens, Vismia Latifolia, Orbignya speciosa, Terminalia macroptera, Entada Africana, Hypericum perforatum, ginkgo biloba, Viburnum prunifolium, Papaver rhoeas et Butea frondesa.

Ces ligands antagonistes de NPY seront utilisés pour améliorer ou stimuler la différentiation quand celle-ci est insuffisante.

Préférentiellement, ledit ligand antagoniste NPY sera un ligand du récepteur NPY1.

Selon un des modes de réalisation de l'invention, on utilise un ligand qui est agoniste 25 de NPY.

Les ligands agonistes du NPY sont, soit des molécules chimiques, peptidiques ou non peptidiques, soit tout type d'extrait caractérisé par une activité de type agoniste NPY, préférentiellement, de type Y1 ou de type Y2. Le ligand agoniste de NPY sera avantageusement utilisé pour prévenir ou corriger un trouble lié à un manque de différentiation choisi parmi la sécheresse cutanée, les pellicules et les gerçures de la peau ou des lèvres.

35 Cette sécheresse cutanée sera une sécheresse différente de la xérose hivernale. L'origine de cette sécheresse pourra être constitutionnelle. Ainsi, de nombreux facteurs extérieurs peuvent entrainer l'assèchement de la peau ou aggraver l'état d'une peau déjà sèche. Parmi ces facteurs, on peut citer l'exposition à certains agents chimiques (à du chlore notamment lors de baignade en piscine ou des 40 détergents anioniques), mécaniques ((frottement, rasage) ou thérapeutiques.

La peau sèche se manifeste pour l'essentiel par une sensation de tiraillements et/ou de tension. Celle-ci est aussi rugueuse au toucher et apparaît couverte de squames. Lorsque la peau est légèrement sèche, ces squames sont abondantes mais peu 30 visibles à l'oeil nu. Elles sont de moins en moins nombreuses mais de plus en plus visibles à l'oeil nu lorsque ce désordre s'aggrave.

Ledit agoniste de NPY, peut être choisi parmi ceux décrits dans US 2009105122 et notamment parmi les peptides de formules : Z-RHYLNLVTRQRY-NH2 (I) ou ZHYLNLVTRQRY-NH2 (II) ou Z-YLNLVTRQRY-NH2 (III) ou Z-LNLVTRQRY-NH2 (IV) ou Z-NLVTRQRY-NH2 (V) dans laquelle Z est sélectionné parmi un radical aliphatique, des radicaux alkyle à 5 ou 6 carbones, ou des hétérocycles à 5 ou 6 carbones, contenant un ou plusieurs hétéroatome(s) d'azote ou de soufre. Sans que cela soit limitatif, des exemples de ces modifications N-terminales peuvent être : l'acide 2-amino benzoïque, l'acide 3-amino benzoïque, l'acide 4-amino benzoïque, l'acide 4-amino-2-chloro-benzoïque, l'acide 4-amino-3-methoxy-benzoïque, l'acide 4-amino-3-methyl-benzoïque, l'acide 1-amino-cyclopentane-3-carboxylique, l'acide trans-3-aminocyclohexane carboxylique, l'acide D-pipecolinique, l'acide 4-amino-1- methyl-1 H-imidazole-2-carboxylique, l'acide 4-methythiobenzoïque, l'acide 2- methythiobenzoïque, l'acide 2-methythionicotinique, la proline, l'acide 6- aminohexanoique, l'acide benzoïque, l'acide (S)-tetrahydroisoquinoline acétique, l'acide indoline-2-carboxylique, l'acide cis-3-aminocyclohexane carboxylique, l'acide L-pipecolinique, 9-gluorenylmethoxycarbonyl, l'acide 2-thio-polyethylene glycol benzoïque, l'acide 2-thio-polyethylene glycol nicotinique, l'acide 4-amino-1-methyl-1 H-imidazole-2-carboxylique, l'acide 1-amino-cyclopentane-3-carboxylique, l'acide 4- amino-1-methyl-1 H-imidazole-2-carboxylique, l'acide 1-amino-cyclopentane-3-carboxylique, et l'acide 1-amino-cyclopentane-3-carboxylique.

Ces ligands agonistes de NPY peuvent être utilisés pour améliorer ou stimuler la différentiation des cellules de l'épiderme et/ou des muqueuses quand celle-ci est insuffisante.

Préférentiellement, ledit ligand agoniste NPY sera un ligand du récepteur NPY2.

Selon un autre objet, la présente invention se rapporte à l'utilisation d'une quantité efficace d'au moins un ligand du récepteur NPY pour la fabrication d'une composition, contenant un milieu physiologiquement acceptable, destinée au traitement des troubles dans l'homéostasie de l'épiderme et/ou des muqueuses.

Préférentiellement, ledit ligand sera un ligand agoniste NPY et la composition sera destinée au traitement de désordres dus à une baisse de différentiation.

Préférentiellement ces désordres seront choisis parmi l'acné, l'ichtyose, le psoriasis et l'hyperkératose réactionnelle.

Avantageusement, ledit ligand utilisé selon l'invention pourra être incorporé dans un système permettant sa libération au niveau de la peau et/ou les muqueuses, après application de la composition sur celles-ci.

En particulier, ledit ligand peut être adsorbé ou incorporé dans des structures particulaires de taille pouvant aller de 1 nm à quelques pm (10 pm), telles que par exemple des microcapsules, microparticules, dispersions vésiculaires de type ionique (liposomes ou oléosomes) et/ou non ionique (niosomes) et/ou dispersions de nanosphères. Ces particules peuvent être avantageusement poreuses et être constituées de silicates ou d'aluminosilicates. Des exemples de telles formulations sont décrits notamment dans les brevets EP 0 199 636, EP 0 375 520, EP 0 447 318, EP 0 557 489, WO 97/12602, EP 1 151 741 ou US 5,914,126.

A titre d'exemple, les microsphères pourront être préparées selon la méthode décrite dans la demande de brevet EP 0 375 520. Les nanosphères pourront se présenter sous forme de suspension aqueuse et être préparées selon les méthodes décrites dans les demandes de brevet FR 00 15686 et FR 01 01438.

Les oléosomes consistent en une émulsion huile dans eau formée par des globules huileux pourvus d'un enrobage cristal liquide lamellaire dispersé dans une phase aqueuse (voir les demandes de brevet EP 0 641 557 et EP 0 705 593). Le ligand selon l'invention pourra aussi être encapsulé dans des nanocapsules consistant en un enrobage lamellaire obtenu à partir d'un tensio-actif siliconé tel que décrit dans la demande de brevet EP 0 780 115 ; les nanocapsules pourront également être préparées à base de polyesters sulfonique hydrodispersibles selon par exemple la technique décrite dans la demande de brevet FR 01 13337.

Les compositions selon l'invention seront en particulier cosmétiques ou 30 dermatologiques.

Par milieu physiologiquement acceptable , on désigne un milieu compatible avec la peau d'êtres humains ainsi que ses annexes.

35 Le milieu physiologiquement acceptable sera adapté à la nature du support sur lequel doit être appliqué la composition ainsi qu'à la forme sous laquelle la composition est destinée à être conditionnée, notamment solide ou fluide à température ambiante et pression atmosphérique.

40 La composition peut se présenter sous toute forme galénique normalement utilisée pour une application topique et notamment sous forme anhydre, sous forme d'une solution huileuse ou aqueuse, d'un gel huileux ou aqueux, d'une émulsion huiledans-eau ou eau-dans-huile, d'une émulsion multiple, d'une dispersion d'huile dans de l'eau grâce à des vésicules situés à l'interface huile/eau.

La composition de l'invention peut être sous forme de liquide, de solide ou de semisolide, notamment de produit coulé en stick ou en coupelle, de bâtonnet, de pâte, ou de crème plus ou moins fluide.

La composition de l'invention peut être obtenue selon les procédés de préparation classiquement utilisés en cosmétique.

L'homme du métier saura ajuster la concentration en ligand agoniste ou antagoniste de NPY en fonction de l'effet recherché, à savoir un effet sur le maintien ou le rétablissement de l'homéostasie de l'épiderme et/ou des muqueuses, et de l'activité dudit ligand agoniste ou antagoniste. Cette concentration pourra être comprise entre 10-8 et 10% en poids par rapport au poids total de la composition, de préférence de 10-6 à 5 % et mieux de 10-4 à 2 %, et encore mieux, de 10-2 à 1 % en poids par rapport au poids total de la composition.

Selon un autre objet, la présente invention se rapporte à un procédé cosmétique visant à traiter ou prévenir l'apparition de la peau sèche durant l'hiver et des signes du vieillissement cutané, caractérisé en ce que l'on applique sur la peau et/ou les muqueuses d'un sujet, une composition comprenant au moins un ligand antagoniste NPY.

Selon un autre objet, la présente invention se rapporte à un procédé cosmétique visant à traiter ou prévenir l'apparition de la peau sèche et de pellicules (pellicules qui se forment notamment au niveau du cuir chevelu), caractérisé en ce que l'on applique sur la peau et/ou les muqueuses d'un sujet, une composition comprenant au moins un ligand agoniste NPY.

Préférentiellement, ledit sujet sera une personne agée ou une personne diabétique.

Au niveau du cuir chevelu, la formation de tels squames ou pellicules sèches est symptomatique d'un état pelliculaire sec.

Au regard du cuir chevelu, les états pelliculaires secs sont des états chroniques, fréquents, récidivants, et socialement invalidants. Le stress et la période hivernale renforcent ces états chez la majorité des individus. L'intégrité et l'homéostasie du cuir chevelu sont régulées par un ensemble de paramètres parmi lesquels interviennent, la sécrétion de sébum et la sensibilité intra-individuelle.

Ainsi, lors des états pelliculaires du cuir chevelu, la barrière cutanée, son intégrité et son écoflore sont déséquilibrées.

La peau du cuir chevelu est irritée, et prurigineuse, fragile, moins hydratée et développe une desquamation importante se traduisant par un état pelliculaire sec.

Selon un dernier objet, l'invention se rapporte à un procédé de détection d'un désordre dans l'homéostasie de l'épiderme et/ou des muqueuses, par dosage d'au moins un ligand du récepteur NPY, préférentiellement dans le sang ou suite à un prélèvement cutané par biopsie.

Les compositions selon l'invention pourront comprendre en outre au moins un agent choisi parmi les solvants, les huiles, les cires, les corps pâteux, les gommes, les charges, les matières colorantes, les actifs cosmétiques, les épaississants, les tensioactifs, les hydratants, les adoucissants, les séquestrants, les parfums, les neutralisants, les conservateurs, les antioxydants, les bactéricides, les oligoéléments, les absorbeurs d'odeurs et leurs mélanges. Les quantités de ces différents agents sont celles classiquement utilisées dans le domaine considéré, par exemple de 0,01 à 20 % du poids total de la composition.

La composition selon l'invention peut comprendre un milieu cosmétique aqueux et/ou une phase grasse. La composition peut comprendre de l'eau ou un mélange d'eau et de solvants organiques hydrophiles comme les alcools et notamment des monoalcools inférieurs linéaires ou ramifiés ayant de 2 à 5 atomes de carbone comme l'éthanol, l'isopropanol ou le n-propanol, les polyols comme la glycérine, la diglycérine, le propylène glycol, le sorbitol, le penthylène glycol, les polyéthylène glycols. La phase hydrophile peut, en outre, contenir des éthers en C2 et des aldéhydes en C2-C4 hydrophiles. L'eau ou le mélange d'eau et de solvants organiques hydrophiles peut être présent dans la composition selon l'invention, ou l'une des compositions de base et/ou de surface, en une teneur allant de 0 % à 90 % (notamment 0,1 % à 90 %) en poids, par rapport au poids total de la composition, et de préférence de 0 % à 60 0/0 en poids (notamment 0,1 % à 60 % en poids).

La composition peut également comprendre une phase grasse, notamment constituée de corps gras liquides à température ambiante (25°C en général) et/ou de corps gras solides à température ambiante tels que les cires, les corps gras pâteux, les gommes et leurs mélanges. Cette phase grasse peut, en outre, contenir des solvants organiques lipophiles.

Comme corps gras liquides à température ambiante, appelés souvent huiles, utilisables dans l'invention, on peut citer : les huiles hydrocarbonées végétales telles que les triglycérides liquides d'acides gras de 4 à 10 atomes de carbone comme les triglycérides des acides heptanoïque ou octanoïque, ou encore les huiles de tournesol, de maïs, de soja, de pépins de raisin, de sésame, d'abricot, de macadamia, de ricin, d'avocat, les triglycérides des acides caprylique/caprique, l'huile de jojoba, de beurre de karité ; les hydrocarbures linéaires ou ramifiés, d'origine minérale ou synthétique tels que les huiles de paraffine et leurs dérivés, la vaseline, les polydécènes, le polyisobutène hydrogéné tel que le parléam ; les esters et les éthers de synthèse notamment d'acides gras comme par exemple l'huile de Purcellin, le myristate d'isopropyle, le palmitate d'éthyl-2-hexyle, le stéarate d'octyl-2-dodécyle, l'érucate d'octyl-2-dodécyle, l'isostéarate d'isostéaryle ; les esters hydroxylés comme l'isostéaryl lactate, l'octylhydroxystéarate, l'hydroxystéarate d'octyldodécyle, le diisostéarylmalate, le citrate de triisocétyle, des heptanoates, octanoates, décanoates d'alcools gras ; des esters de polyol comme le dioctanoate de propylène glycol, le diheptanoate de néopentylglycol, le diisononanoate de diéthylèneglycol ; et les esters du pentaérythritol ; des alcools gras ayant de 12 à 26 atomes de carbone comme l'octyldodécanol, le 2-butyloctanol, le 2-hexyldécanol, le 2-undécylpentadécanol, l'alcool oléique ; les huiles fluorées partiellement hydrocarbonées et/ou siliconées ; les huiles siliconées comme les polyméthylsiloxanes (PDMS) volatiles ou non, linéaires ou cycliques, liquides ou pâteux à température ambiante comme les cyclométhicones, les diméthicones, comportant éventuellement un groupement phényle, comme les phényl triméthicones, les phényltriméthylsiloxydiphényl siloxanes, les diphénylméthyldiméthyl-trisiloxanes, les diphényl diméthicones, les phényl diméthicones, les polyméthylphényl siloxanes ; leurs mélanges. Ces huiles peuvent être présentes en une teneur allant de 0,01 à 90 %, et mieux de 0,1 à 85 % en poids, par rapport au poids total de la composition.

La composition de l'invention peut en outre avantageusement comprendre un corps gras solide ou pâteux à température ambiante, comme les gommes ou les cires.

Les cires peuvent être hydrocarbonées, fluorées et/ou siliconées et être d'origine végétale, minérale, animale et/ou synthétique. En particulier, les cires peuvent présenter une température de fusion supérieure à 25°C et mieux supérieure à 45°C. Comme cire utilisable dans la composition de l'invention, on peut citer la cire d'abeilles la cire de Carnauba ou de Candellila, la paraffine, les cires microcristallines, la cérésine ou l'ozokérite ; les cires synthétiques comme les cires de polyéthylène ou de Fischer Tropsch, les cires de silicones comme les alkyl ou alkoxy-diméthicone ayant de 16 à 45 atomes de carbone. Les gommes pouvant être utilisées sont généralement des polydiméthylsiloxanes (PDMS) à haut poids moléculaire ou des gommes de cellulose ou des polysaccharides et les corps pâteux sont généralement des composés hydrocarbonés comme les lanolines et leurs dérivés ou encore des PDMS.

Par pâteux , on entend un composé gras lipophile, à changement d'état solide/liquide réversible, comportant à la température de 23°C une fraction liquide et une fraction solide. On entend également par pâteux , le polylaurate de vinyle.

Les composés pâteux sont avantageusement choisis parmi : - la lanoline et ses dérivés, - les composés fluorés polymères ou non, - les composés siliconés polymères ou non, - les polymères vinyliques, notamment : - les homopolymères d'oléfines - les copolymères d'oléfines - les homopolymères et copolymères de diènes hydrogénés - les oligomères linéaires ou ramifiés, homo ou copolymères de (méth)acrylates d'alkyles ayant de préférence un groupement alkyle en C8-C30 - les oligomères homo et copolymères d'esters vinyliques ayant des groupements alkyles en C8-C30 - les oligomères homo et copolymères de vinyléthers ayant des groupements alkyles en C8-C30, - les polyéthers liposolubles résultant de la polyéthérification entre un ou plusieurs diols en C2-CIO0, de préférence en C2-050, - les esters, et leurs mélanges.

Parmi les polyéthers liposolubles, on préfère en particulier les copolymères d'éthylène-oxyde et/ou de propylène-oxyde avec des alkylènes-oxydes à longue chaîne en C6-C30, de préférence encore tels que le rapport pondéral de l'éthylène-oxyde et/ou de propylène-oxyde avec alkylènes-oxydes dans le copolymère est de 5:95 à 70:30. Dans cette famille, on citera notamment les copolymères tels que les alkylènes-oxydes à longue chaîne sont disposés en blocs ayant un poids moléculaire moyen de 1.000 à 10.000, par exemple un copolymère bloc de polyoxyethylène/polydodécyle glycol tel que les éthers de dodécanediol (22 mol) et de polyéthylène glycol (45 0E) commercialisés sous la marque ELFACOS ST9 par Akzo Nobel.

Parmi les pâteux esters, on préfère notamment : - les esters d'un glycérol oligomère, notamment les esters de diglycérol, en particulier les condensats d'acide adipique et de glycérol, pour lesquels une partie des groupes hydroxyle des glycérols ont réagi avec un mélange d'acides gras tels que l'acide stéarique, l'acide caprique, l'acide stéarique et l'acide isostéarique et l'acide 12-hydroxystéarique, à l'image notamment de ceux commercialisé sous la marque Softisan 649 par la société Sasol, - le propionate d'arachidyle commercialisé sous la marque Waxenol 801 par Alzo, - les esters de phytostérol, - les polyesters non réticulés résultant de la polycondensation entre un diacide ou un polyacide carboxylique linéaire ou ramifié en C4-050 et un diol ou un polyol en C2-050, différent du polyester décrit précédemment, - les esters aliphatiques d'ester résultant de l'estérification d'un ester d'acide hydroxycarboxylique aliphatique par un acide monocarboxylique aliphatique; et leurs mélanges, comme l'ester résultant de la réaction d'estérification de l'huile de ricin hydrogénée avec l'acide isostéarique dans les proportions 1 pour 1 (1/1) ou monoisostéarate d'huile de ricin hydrogénée, l'ester résultant de la réaction d'estérification de l'huile de ricin hydrogénée avec l'acide isostéarique dans les proportions 1 pour 2 (1/2) ou le diisostéarate d'huile de ricin hydrogénée, l'ester résultant de la réaction d'estérification de l'huile de ricin hydrogénée avec l'acide isostéarique dans les proportions 1 pour 3 (1/3) ou triisostéarate d'huile de ricin hydrogénée, et leurs mélanges.

Parmi les composés pâteux d'origine végétale, on choisira de préférence un mélange de stérols de soja et de pentaérythritol oxyéthyléné (5OE) oxypropyléné (5 OP), 15 commercialisé sous la référence Lanolide par la société VEVY.

Le composé pâteux représente de préférence 1 à 99 %, mieux 1 à 60 %, mieux 2 à 30 % et mieux encore 5 à 15 % en poids de la composition.

20 La nature et la quantité des corps solides sont fonction des propriétés mécaniques et des textures recherchées. La composition peut contenir de 0 à 50 % en poids de cires, par rapport au poids total de la composition et mieux de 1 à 30 % en poids.

Par charges , il faut comprendre des particules de toute forme, incolores ou 25 blanches, minérales ou de synthèse, insolubles dans le milieu de la composition quelle que soit la température à laquelle la composition est fabriquée. Ces charges servent notamment à modifier la rhéologie ou la texture de la composition. Les charges peuvent être minérales ou organiques de toute forme, plaquettaires, sphériques ou oblongues, quelle que soit la forme cristallographique (par exemple 30 feuillet, cubique, hexagonale, orthorombique, etc). On peut citer le talc, le mica, la silice, le kaolin, les poudres de polyamide (Nylon ) (Orgasol de chez Atochem), de poly-R-alanine et de polyéthylène, les poudres de polymères de tétrafluoroéthylène (Téflon ), la lauroyl-lysine, l'amidon, le nitrure de bore, les microsphères creuses polymériques telles que celles de chlorure de polyvinylidène/acrylonitrile comme 35 l'Expancel (Nobel Industrie), de copolymères d'acide acrylique (Polytrap 603 de la société Dow Corning) et les microbilles de résine de silicone (Tospearls de Toshiba, par exemple), les particules de polyorganosiloxanes élastomères, le carbonate de calcium précipité, le carbonate et l'hydro-carbonate de magnésium, l'hydroxyapatite, les microsphères de silice creuses (Silica Beads de Maprecos), 40 les microcapsules de verre ou de céramique, les savons métalliques dérivés d'acides organiques carboxyliques ayant de 8 à 22 atomes de carbone, de préférence de 12 à 18 atomes de carbone, par exemple le stéarate de zinc, de magnésium ou de lithium, le laurate de zinc, le myristate de magnésium, le Polypore L 200 (Chemdal Corporation). On peut encore citer les charges à base de silice comme l'Aerosil 200, 10 l'Aerosil 300 ; le Sunsphare L-31, le Sunphare H-31 commercialisés par Asahi Glass ; le Chemicelen commercialisé par Asahi Chemical ; les composites de silice et de dioxyde de titane comme la série TSG commercialisée par Nippon Sheet Glass.

Enfin, on peut citer les poudres de poyuréthanne, en particulier les poudres de polyuréthanne réticulé comprenant un copolymère, ledit copolymère comprenant du triméthylol hexyllactone. En particulier, il peut s'agir d'un polymère d'hexaméthylène di-isocyanate/triméthylol hexyllactone. De telles particules sont notamment disponibles dans le commerce, par exemple sous la dénomination de PLASTIC POWDER D-4000 ou PLASTIC POWDER D-8000 de la société TOSHIKI. La teneur en charges pourra aller de 0,01 % à 50 % en poids, de préférence allant de 0,01 % à 30 % en poids par rapport au poids total de la composition.

On entend par matière colorante au sens de la présente invention, un composé susceptible de produire un effet optique lorsqu'il est formulé en quantité suffisante dans un milieu cosmétique approprié. Les matières colorantes peuvent être présentes, dans la composition, en une teneur allant de 0,01 % à 50 % en poids, par rapport au poids de la composition, de préférence de 0,1 % à 30 % en poids.

La matière colorante peut être notamment choisie parmi les colorants, les pigments, les nacres et leurs mélanges.

Les colorants sont de préférence des colorants liposolubles, bien que les colorants hydrosolubles puissent être utilisés. Les colorants liposolubles sont par exemple le rouge Soudan, le D & C Red 17, le D & C Green 6, le [3-carotène, l'huile de soja, le brun Soudan, le D & C Yellow 11, le D & C Violet 2, le D & C orange 5, le jaune quinoléine, le rocou. Ils peuvent représenter de 0 à 20 % du poids de la composition et mieux de 0,1 à 6 %. Lorsqu'ils sont utilisés, les colorants hydrosolubles sont notamment le jus de betterave, le bleu de méthylène et peuvent représenter de 0,1 à 6 % en poids de la composition.

Les pigments peuvent être choisis parmi les pigments minéraux, les pigments organiques, et les pigments composites (c'est-à-dire des pigments à base de matériaux minéraux et/ou organiques). Par pigments, il faut comprendre des particules de toute forme, dotées d'un effet optique, minérales ou de synthèse, insolubles dans le milieu de la composition quelle que soit la température à laquelle la composition est fabriquée. Les pigments minéraux peuvent être choisis parmi les pigments d'oxyde métallique, le mica recouvert de dioxyde de titane, le mica recouvert d'oxychlorure de bismuth, le mica titane recouvert d'oxyde de fer, le mica-titane recouvert de bleu ferrique, le mica titane recouvert d'oxyde de chrome, et leurs mélanges. Les pigments d'oxyde métallique sont par exemple les oxydes de fer, le dioxyde de titane, les oxydes de zinc, les oxydes de zirconium, les oxydes de cérium, et leurs mélanges. Les pigments minéraux sont de préférence des pigments d'oxyde métallique. Les pigments peuvent être présents dans la composition en une teneur allant de 0,01 à 25 % en poids, par rapport au poids total de la composition, et de préférence allant de 1 à 12 % en poids, et préférentiellement allant de 3 à 8 % en poids. Les pigments organiques peuvent être choisis parmi les pigments et laques cités dans l'ouvrage International Cosmetic Ingredient Dictionnary and Handbook , Edition 1997, pages 371 à 386 et 524 à 528, publié par The Cosmetic, Toiletry, and Fragrance Association , dont le contenu est incorporé dans la présente demande à titre de référence.

Les nacres peuvent être choisies par exemple parmi le mica recouvert d'oxyde de titane, d'oxyde de fer, de pigment naturel ou d'oxychlorure de bismuth tel que le mica titane coloré.

Les ligands agonistes ou antagonistes du NPY peuvent également être associés dans les compositions selon l'invention à des actifs cosmétiques hydrophiles ou lipophiles. Cet actif pourra être choisi notamment parmi : - les agents stimulant la synthèse de macromolécules dermiques ou épidermiques et/ou empêchant leur dégradation (ex : synthèse collagène, élastine...), - les agents hydratants, - les agents anti-pollution ou anti-radicalaire, - les agents apaisants, - les agents cicatrisants, - les filtres UV.

Aqents stimulant la synthèse de macromolécules matricielles Les cellules du derme, en particulier les fibroblastes, produisent des molécules de collagène, d'élastine et de glycoprotéines. Ces molécules confèrent le volume et la densité aux lèvres et leur contour, ainsi que leur fermeté. Avec l'effet de l'âge ou bien encore sous l'effet des rayons UV, il se produit une diminution notable de ces molécules ainsi qu'une dégradation des fibres de collagène et d'élastine sous l'effet de la collagénase ou de l'élastase. Cette dégradation ou diminution de la production de ces molécules induit une perte de la fermeté des lèvres et de leur contour, provoquant notamment l'apparition de rides. Parmi les actifs stimulant les macromolécules du derme ou empêchant leur dégradation, on peut citer ceux qui agissent : - soit sur la synthèse du collagène, tels que les extraits de Centella asiatica ; les asiaticosides et dérivés ; l'acide ascorbique ou vitamine C et ses dérivés, tels que ses sels ou ses esters, en particulier le 5,6-di-O-diméthylsilylascorbate (vendu par Exsymol sous la référence PRO-AA), le sel de potassium du dl-alpha-tocopheryl-dlascorbyl-phosphate (vendu par Senju Pharmaceutical sous la référence SEPIVITAL EPC), l'ascorbyl phosphate de magnésium, l'ascorbyl phosphate de sodium (vendu par Roche sous la référence Stay-C 50) et l'ascorbyl glucoside (vendu par Hayashibara) ; les peptides de synthèse tels que la iamin, le biopeptide CL ou palmitoyloligopeptide commercialisé par SEDERMA ; les peptides extraits de végétaux, tels que l'hydrolysat de soja commercialisé par COLETICA sous la dénomination commerciale Phytokine ; les hormones végétales telles que les auxines et les lignanes ; le palmitoyle de pentapeptide lysine-thréonine-thréoninelysine-sérine vendu notamment sous la dénomination MATRIXYL par SEDERMA : le diméthyl amino éthanol ; les extraits de rizhome de Bupleurum Chinensis, tels que ceux vendus sous les dénominations PLEURIMINCYL , LIPOCARE par SEDERMA ; les hydrolysats de protéine de blé acylés notamment par un groupement palmitoyle, tel que celui vendu sous la dénomination LIPACID PVB par SEPPIC ; la créatine ; le coenzyme Q10 ; - soit sur la synthèse d'élastine, tels que l'extrait de Saccharomyces cerivisiae commercialisé par LSN sous la dénomination commerciale Cytovitin ; et l'extrait d'algue Macrocystis pyrifera commercialisé par SECMA sous la dénomination commerciale Kelpadelie ; le mélibiose ; les protéines de soja ; - soit sur la synthèse des glycosaminoglycanes, tels que le produit de fermentation du lait par Lactobacillus vulgaris, commercialisé par BROOKS sous la dénomination commerciale Biomin yogourth ; l'extrait d'algue brune Padina pavonica commercialisé par ALBAN MÜLLER sous la dénomination commerciale HSP3 ; et l'extrait de Saccharomyces cerevisiae disponible notamment auprès de SILAB sous la dénomination commerciale Firmalift ou auprès de LSN sous la dénomination commerciale Cytovitin ; les C-glycosides et leur dérivés tels que décrits dans l'EP 1 345 919 ; - soit sur la synthèse de la fibronectine, tels que l'extrait de zooplancton Salina commercialisé par SEPORGA sous la dénomination commerciale GP4G ; l'extrait de levure disponible notamment auprès de ALBAN MÜLLER sous la dénomination commerciale Drieline ; et le palmitoyl pentapeptide commercialisé par SEDERMA sous la dénomination commerciale Matrixil ; - soit sur l'inhibition des métalloprotéinases (métalloprotéinases matricielles ou MMP) telles que plus particulièrement les MMP 1, 2, 3, 9 . On peut citer : les rétinoïdes et dérivés, les oligopeptides et les lipopeptides, les lipoaminoacides, l'extrait de malt commercialisé par COLETICA sous la dénomination commerciale Collalift ; les extraits de myrtille ou de Rosmarinus officinalis ; le lycopène ; les isoflavones, leurs dérivés ou les extraits végétaux en contenant, en particulier les extraits de soja (commercialisé par exemple par ICHIMARU PHARCOS sous la dénomination commerciale Flavostérone SB ), de trèfle rouge, de lin, de kakkon ou de sauge ; - soit sur l'inhibition des sérine protéases telles que l'élastase leucocytaire ou la cathepsine G. On peut citer : l'extrait peptidique de graines de légumineuse (Pisum sativum) commercialisé par LSN sous la dénomination commerciale Parelastyl ; les héparinoïdes ; et les pseudodipeptides tels que l'acide {2-[acétyl-(3-trifluorométhylphényl)-amino]-3-méthyl-butyrylamino} acétique et ses derivés.

Parmi les actifs stimulant la fillagrine et les kératines, on peut citer notamment l'extrait de lupin commercialisé par SILAB sous la dénomination commerciale Structurine ; l'extrait de bourgeons de hêtre Fagus sylvatica commercialisé par GATTEFOSSE sous la dénomination commerciale Gatuline ; et l'extrait de zooplancton Salina commercialisé par SEPORGA sous la dénomination commerciale GP4G .

De préférence, les agents stimulant la synthèse de macromolécules dermiques ou épidermiques et/ou empêchant leur dégradation sont choisis parmi les extraits de Centella asiatica, l'acide ascorbique et ses dérivés, les peptides extraits de végétaux, tels que l'hydrolysat de soja commercialisé par COLETICA sous la dénomination commerciale Phytokine , l'extrait de Saccharomyces cerivisiae commercialisé par LSN sous la dénomination commerciale Cytovitin ; l'extrait d'algue brune Padina pavonica commercialisé par ALBAN MÜLLER sous la dénomination commerciale HSP3 ; les rétinoïdes et dérivés ; les extraits de romarin ; l'extrait peptidique de graines de légumineuse (Pisum sativum) commercialisé par LSN sous la dénomination commerciale Parelastyl ; l'acide {2-[acétyl-(3-trifluorométhyl-phényl)- amino]-3-méthyl-butyrylamino} acétique et ses analogues tels que décrits dans l'EP 1 292 608, l'extrait de lupin ; et leurs mélanges.

Aqents hydratants Par "agent hydratant", on entend : - soit un composé agissant sur la fonction barrière, en vue de maintenir l'hydratation du stratum corneum, ou un composé occlusif. On peut citer les céramides, les composés à base sphingoïde, les lécithines, les glycosphingolipides, les phospholipides, le cholestérol et ses dérivés, les phytostérols (stigmastérol, 3-sitostérol, campestérol), les acides gras essentiels, le 1-2 diacylglycérol, la 4- chromanone, les triterpènes pentacycliques tels que l'acide ursolique, la vaseline et la lanoline ; - soit un composé augmentant directement la teneur en eau du stratum corneum, tel que le thréalose et ses dérivés, l'acide hyaluronique et ses dérivés, le glycérol, le pentanediol, le pidolate de sodium, la sérine, le xylitol, le lactate de sodium, le polyacrylate de glycérol, l'ectoïne et ses dérivés, le chitosane, les oligo- et polysaccharides comme le produit commercialisé sous la référence Pentavitin, le miel, les alginates (notamment le produit Sobalg PH 154 commercialisé par Grindsted), les carbonates cycliques, l'acide N-lauroyl pyrrolidone carboxylique ou ses sels, notamment le sel de sodium commercialisé sous la référence Nalidone, et la N-a-benzoyl-L-arginine ; - soit un composé activant les glandes sébacées tel que les dérivés stéroïdiens (dont la DHEA, ses dérivés 7-oxydés et/ou 17-alkylés et les sapogénines), le dihydrojasmonate de méthyle, et la vitamine D et ses dérivés.

Ces composés peuvent représenter de 0,001 à 30 %, et de préférence de 0,01 à 20 %, du poids total de la composition selon l'invention.

Aqent anti-pollution ou anti-radicalaire Par l'expression "agent anti-pollution", on entend tout composé capable de piéger l'ozone, les composés aromatiques mono- ou polycycliques tels que le benzopyrène et/ou les métaux lourds tels que le cobalt, le mercure, le cadmium et/ou le nickel. Par "agent anti-radicalaire", on entend tout composé capable de piéger les radicaux libres.

Comme agents piégeurs d'ozone utilisables dans la composition selon l'invention, on peut citer en particulier la vitamine C et ses dérivés dont le glucoside d'ascorbyle ; les phénols et polyphénols, en particulier les tannins, l'acide ellagique et l'acide tannique ; l'épigallocatéchine et les extraits naturels en contenant ; les extraits de feuille d'olivier ; les extraits de thé, en particulier de thé vert ; les anthocyanes ; les extraits de romarin ; les acides phénols, en particulier l'acide chorogénique ; les stilbènes, en particulier le resvératrol ; les dérivés d'acides aminés soufrés, en particulier la S-carboxyméthylcystéine ; l'ergothionéine ; la N-acétylcystéine ; des chélatants comme la N,N'-bis-(3,4,5-triméthoxybenzyl)éthylènediamine ou l'un de ses sels, complexes métalliques ou esters ; des caroténoïdes tels que la crocétine ; et des matières premières diverses comme le mélange d'arginine, ribonucléate d'histidine, mannitol, adénosinetriphosphate, pyridoxine, phénylalanine, tyrosine et ARN hydrolysé commercialisé par les Laboratoires Sérobiologiques sous la dénomination commerciale CPP LS 2633-12F , la fraction hydrosoluble de maïs commercialisée par la société SOLABIA sous la dénomination commerciale Phytovityl , le mélange d'extrait de fumeterre et d'extrait de citron commercialisé sous la dénomination Unicotrozon C-49 par Induchem, et le mélange d'extraits de ginseng, de pomme, de pêche, de blé et d'orge vendu par PROVITAL sous la dénomination commerciale Pronalen Bioprotect .

Comme agents piégeurs de composés aromatiques mono- ou polycycliques utilisables dans la composition selon l'invention, on peut citer en particulier les tannins tels que l'acide ellagique ; les dérivés indoles, en particulier l'indol-3-carbinol ; les extraits de thé en particulier de thé vert, les extraits de Jacinthe d'eau ou eichornia crassipes ; et la fraction hydrosoluble de maïs commercialisée par SOLABIA sous la dénomination commerciale Phytovityl .

Enfin, comme agents piégeurs de métaux lourds utilisables dans la composition selon l'invention, on peut citer en particulier les agents chélatants tels que l'EDTA, le sel pentasodique d'éthylènediamine tétraméthylène phosphonique, et la N,N'-bis-(3,4,5-triméthoxybenzyl)éthylènediamine ou l'un de ses sels, complexes métalliques ou esters ; l'acide phytique ; les dérivés de chitosan ; les extraits de thé, en particulier de thé vert ; les tannins tels que l'acide ellagique ; les acides aminés soufrés tels que la cystéine ; les extraits de Jacinthe d'eau (Eichornia crassipes) ; et la fraction hydrosoluble de maïs commercialisée par SOLABIA sous la dénomination commerciale Phytovityl .

Les agents anti-radicalaires utilisables dans la composition selon l'invention comprennent, outre certains agents anti-pollution mentionnés précédemment, la vitamine E et ses dérivés tels que l'acétate de tocophéryle ; les bioflavonoïdes ; le co-enzyme Q10 ou ubiquinone ; certaines enzymes comme la catalase, le superoxyde dismutase et les extraits de germes de blé en contenant, la lactoperoxydase, le glutathion peroxydase et les quinones réductases ; le glutathion ; le benzylidène camphre ; les benzylcyclanones ; les naphtalénones substituées ; les pidolates ; le phytantriol ; le gamma-oryzanol ; la guanosine ; les lignanes ; et la mélatonine.

Aqents apaisants Comme agents apaisants utilisables dans la composition selon l'invention, on peut citer : les triterpènes pentacycliques et les extraits de plantes (ex : Glycyrrhiza glabra) en contenant comme l'acide 13-glycyrrhétinique et ses sels et/ou ses dérivés (l'acide glycyrrhétinique monoglucuronide, le stearyl glycyrrhetinate, l'acide 3-stéaroyloxy glycyrrhetique), l'acide ursolique et ses sels, l'acide oléanolique et ses sels, l'acide bétulinique et ses sels, les extraits de plantes telles que Paeonia suffruticosa et / ou lactiflora, Laminaria saccharina, Boswellia serrata, Centipeda cunnighami, Helianthus annuus, Linum usitatissimum, Cola nitida, Epilobium Angustifolium, Aloe vera, Bacopa monieri, les sels de l'acide salicylique et en particulier le salicylate de zinc, l'huile de Canola, le bisabolol et les extraits de camomille, l'allantoïne, le Sépivital EPC (diesterphosphorique de vitamine E et C) de Seppic, les huiles insaturées en oméga 3 telles que les huiles de rosier muscat, de cassis, d'ecchium, ou de poisson, des extraits de plancton, la capryloyl glycine, le Seppicalm VG (sodium palmitoylproline et nymphea alba) de Seppic, les tocotrienols, le piperonal, un extrait de clou de girofle, les phytostérols, la cortisone, l'hydrocortisone, l'indométhacine et la beta méthasone. Ainsi, que les antagonistes de substance P ou de CGRP décrits dans l'EP 0 680 749 et EP 0 723 774, les eaux thermales du bassin de Vichy ou de la Roche Posay, les extraits de Vitreoscilla filiformis décrits dans les demandes de brevet FR 2 279 382, EP 0 765 667, EP 0 876 813 et EP 1 531 158.

Aqents cicatrisants Des exemples d'agents cicatrisants sont notamment l'extrait de feuilles de fougère commercialisé sous la référence Mamaku Vital Essence par Lucas Meyer, les peptides de riz obtenus par hydrolyse de protéines de riz commercialisés sous la dénomination Nutripeptide par Silab.

Filtres UV Les compositions conformes à l'invention peuvent comporter en plus au moins un agent photoprotecteur organique et/ou au moins un agent photoprotecteur inorganique actif dans l'UVA et/ou l'UVB (absorbeurs), hydrosolubles ou liposolubles ou bien insolubles dans les solvants cosmétiques couramment utilisés. Les compositions conformes à l'invention peuvent comporter en plus d'autres filtres UV organiques ou inorganiques complémentaires actifs dans l'UVA et/ou l'UVB hydrosolubles ou liposolubles ou bien insolubles dans les solvants cosmétiques couramment utilisés.

Les filtres organiques complémentaires sont notamment choisis parmi les anthranilates ; les dérivés cinnamiques ; les dérivés de dibenzoylméthane ; les dérivés salicyliques, les dérivés du camphre ; les dérivés de triazine autres que ceux de l'invention tels que ceux décrits dans les demandes de brevet US 4367390, EP863145, EP517104, EP570838, EP796851, EP775698, EP878469, EP933376, EP507691, EP507692, EP790243, EP944624 ; les dérivés de la benzophénone ; les dérivés de 13,13-diphénylacrylate ; les dérivés de benzotriazole ; les dérivés de benzalmalonate ; les dérivés de benzimidazole ; les imidazolines ; les dérivés bisbenzoazolyle tels que décrits dans les brevets EP669323 et US 2,463,264; les dérivés de l'acide p-aminobenzoïque (PABA) ; les dérivés de méthylène bis- (hydroxyphényl benzotriazole) tels que décrits dans les demandes US 5,237,071, US 5,166,355, GB2303549, DE 197 26 184 et EP893119 ; les polymères filtres et silicones filtres tels que ceux décrits notamment dans la demande WO-93/04665 ; les dimères dérivés d'a-alkylstyrène tels que ceux décrits dans la demande de brevet DE19855649 ; les 4,4-diarylbutadiènes tels que décrits dans les demandes EP0967200, DE19746654, DE19755649, EP-A-1008586, EP1133980 et EP133981 et leurs mélanges. Comme exemples de filtres organiques complémentaires, on peut citer ceux désignés ci-dessous sous leur nom INCI : - Dérivés de l'acide para-aminobenzoique : PABA, Ethyl PABA, Ethyl Dihydroxypropyl PABA, Ethylhexyl Diméthyl PABA vendu notamment sous le nom ESCALOL 507 par ISP, Glyceryl PABA, PEG-25 PABA vendu sous le nom UVINUL P25 par BASF, - Dérivés salicyliques : Homosalate vendu sous le nom Eusolex HMS par Rona/EM Industries, Ethylhexyl Salicylate vendu sous le nom NEO HELIOPAN OS par HAARMANN et REIMER, Dipropyleneglycol Salicylate vendu sous le nom DIPSAL par SCHER, TEA Salicylate, vendu sous le nom NEO HELIOPAN TS par HAARMANN et REIMER, - Dérivés du dibenzoylméthane : Butyl Methoxydibenzoylmethane vendu notamment sous le nom commercial PARSOL 1789 par HOFFMANN LA ROCHE, Isopropyl Dibenzoylmethane, - Dérivés cinnamiques : Ethylhexyl Methoxycinnamate vendu notamment sous le nom commercial PARSOL MCX par HOFFMANN LA ROCHE, Isopropyl Methoxy cinnamate, Isoamyl Methoxy cinnamate vendu sous le nom commercial NEO HELIOPAN E 1000 par HAARMANN et REIMER, DEA Methoxycinnamate, Diisopropyl Methylcinnamate, Glyceryl Ethylhexanoate Dimethoxycinnamate - Dérivés de I3,13'-diphénylacrylate : Octocrylene vendu notamment sous le nom commercial UVINUL N539 par BASF, Etocrylene, vendu notamment sous le nom commercial UVINUL N35 par BASF, - Dérivés de la benzophénone : Benzophenone-1 vendu sous le nom commercial UVINUL 400 par BASF, Benzophenone-2 vendu sous le nom commercial UVINUL D50 par BASF, Benzophenone-3 ou Oxybenzone, vendu sous le nom commercial UVINUL M40 par BASF, Benzophenone-4 vendu sous le nom commercial UVINUL MS40 par BASF, Benzophenone-5, Benzophenone-6 vendu sous le nom commercial Helisorb 11 par Norquay, Benzophenone-8 vendu sous le nom commercial Spectra-Sorb UV-24 par American Cyanamid, Benzophenone-9 vendu sous le nom commercial UVINUL DS-49 par BASF, Benzophenone-12, Diethylamino Hydroxybenzoyl Hexyl Benzoate vendu sous le nom commercial UVINUL A PLUS par BASF, - Dérivés du benzylidène camphre : 3-Benzylidene camphor fabriqué sous le nom MEXORYL SD par CHIMEX, 4-Methylbenzylidene camphor vendu sous le nom EUSOLEX 6300 par MERCK, Benzylidene Camphor Sulfonic Acid fabriqué sous le nom MEXORYL SL par CHIMEX, Camphor Benzalkonium Methosulfate fabriqué sous le nom MEXORYL SO par CHIMEX, Terephthalylidene Dicamphor Sulfonic Acid fabriqué sous le nom MEXORYL SX par CHIMEX, Polyacrylamidomethyl Benzylidene Camphor fabriqué sous le nom MEXORYL SW par CHIMEX, - Dérivés du phenyl benzimidazole : Phenylbenzimidazole Sulfonic Acid vendu notamment sous le nom commercial EUSOLEX 232 par MERCK, Disodium Phenyl Dibenzimidazole Tetra-sulfonate vendu sous le nom commercial commercial NEO HELIOPAN AP par HAARMANN et REIMER, - Dérivés de la triazine : Bis-Ethylhexyloxyphenol Methoxyphenyl Triazine vendu sous le nom commercial TINOSORB S par CIBA GEIGY, Ethylhexyl triazone vendu notamment sous le nom commercial UVINUL T150 par BASF, Diethylhexyl Butamido Triazone vendu sous le nom commercial UVASORB HEB par SIGMA 3V, - Dérivés du phenyl benzotriazole : Drometrizole Trisiloxane vendu sous le nom Silatrizole par RHODIA CHIMIE Methylène bis-Benzotriazolyl Tetramethylbutylphénol, vendu sous forme solide sous le nom commercial MIXXIM BB/100 par FAIRMOUNT CHEMICAL ou sous forme micronisé en dispersion aqueuse sous le nom commercial TINOSORB M par CIBA SPECIALTY CHEMICALS, - Dérivés anthraniliques : Menthyl anthranilate vendu sous le nom commercial 40 commercial NEO HELIOPAN MA par HAARMANN et REIMER, - Dérivés d'imidazolines : Ethylhexyl Dimethoxybenzylidene Dioxoimidazoline Propionate, - Dérivés du benzalmalonate : Polyorganosiloxanes à fonction benzalmalonate tels que le Polysilicone-15 vendu sous la dénomination commerciale PARSOL SLX par HOFFMANN LA ROCHE - Dérivés de 4,4-diarylbutadiène : -1,1-dicarboxy (2,2'-diméthyl-propyl)-4,4-diphénylbutadiène - Dérivés de benzoxazole : 2,4-bis-[5-1(diméthylpropyl)benzoxazol-2-yl-(4-phenyl)-imino]-6- (2-ethylhexyl)-imino-1,3,5-triazine vendu sous le nom d'Uvasorb K2A par Sigma 3V et leurs mélanges. Les filtres UV organiques complémentaires préférentiels sont choisis parmi : Ethylhexyl Salicylate, Homosalate, Ethylhexyl Methoxycinnamate, Butyl Methoxydibenzoylmethane, Octocrylene, Phenylbenzimidazole Sulfonic Acid, Disodium Phenyl Dibenzimidazole Tetra-sulfonate, Benzophenone-3, Benzophenone-4, Benzophenone-5, 2-(4-diethylamino-2-hydroxybenzoyl)-benzoate de n-hexyle, 4-Methylbenzylidene camphor, Terephthalylidene Dicamphor Sulfonic Acid, Bis-Ethylhexyloxyphenol Methoxyphenyl Triazine, Ethylhexyl triazone, Diethylhexyl Butamido Triazone, Methylène bis-Benzotriazolyl Tetramethylbutylphénol, Drometrizole Trisiloxane, Polysilicone-15, 1,1-dicarboxy (2,2'-diméthyl-propyl)-4,4-diphénylbutadiène, 2,4-bis-[5-1(diméthylpropyl) benzoxazol-2-yl-(4-phenyl)-imino]-6-(2-ethylhexyl)-imino-1,3,5-triazine et leurs mélanges.

Les agents photoprotecteurs complémentaires inorganiques sont choisis parmi des pigments et plus préférentiellement encore des nanopigments (taille moyenne des particules primaires : généralement entre 5 nm et 100 nm, de préférence entre 10 nm et 50 nm) d'oxydes métalliques traités ou non comme par exemple des nanopigments d'oxyde de titane (amorphe ou cristallisé sous forme rutile et/ou anatase), de fer, de zinc, de zirconium ou de cérium.

Les nanopigments traités sont des pigments qui ont subi un ou plusieurs traitements de surface de nature chimique, électronique, mécanochimique et/ou mécanique avec des composés tels que décrits par exemple dans Cosmetics & Toiletries, Février 1990, Vol. 105, p 53-64, tels que des aminoacides, de la cire d'abeille, des acides gras, des alcools gras, des tensio-actifs anioniques, des lécithines, des sels de sodium, potassium, zinc, fer, ou aluminium d'acides gras, des alcoxydes métalliques (de titane ou d'aluminium), du polyéthylène, des silicones, des protéines (collagène, élastine) des alcanolamines, des oxydes de silicium, des oxydes métalliques, de l'hexamétaphosphate de sodium, de l'alumine ou de la glycérine.

Les nanopigments traités peuvent être plus particulièrement des oxydes de titane traités par : - la silice et l'alumine tels que les produits Microtitanium Dioxide MT 500 SA et Microtitanium Dioxide MT 100 SA de la société TAYCA, et les produits Tioveil Fin , Tioveil OP , Tioveil MOTG et Tioveil IPM de la société TIOXIDE, - l'alumine et le stéarate d'aluminium tels que le produit Microtitanium Dioxide MT 100 T de la société TAYCA, - l'alumine et le laurate d'aluminium tels que le produit Microtitanium Dioxide MT 5 100 S de la société TAYCA, - des oxydes de fer et le stéarate de fer tels que le produit Microtitanium Dioxide MT 100 F de la société TAYCA, - la silice, l'alumine et la silicone tels que les produits Microtitanium Dioxide MT 100 SAS , Microtitanium Dioxide MT 600 SAS et Microtitanium Dioxide MT 500 10 SAS de la société TAYCA, - l'hexamétaphosphate de sodium tels que le produit Microtitanium Dioxide MT 150 W de la société TAYCA, - l'octyltriméthoxysilane tels que le produit T-805 de la société DEGUSSA, - l'alumine et l'acide stéarique tels que le produit UVT-M160 de la société 15 KEMIRA, - l'alumine et la glycérine tels que le produit UVT-M212 de la société KEMIRA, - l'alumine et la silicone tels que le produit UVT-M262 de la société KEMIRA.

D'autres nanopigments d'oxyde de titane traités avec une silicone sont de préférence 20 le TiO2 traité par l'octyl triméthyl silane et dont la taille moyenne des particules élémentaires est comprise entre 25 et 40 nm tel que celui vendu sous la dénomination commerciale "T 805" par la société DEGUSSA SILICES, le TiO2 traité par un polydiméthylsiloxane et dont la taille moyenne des particules élémentaires est de 21 nm tel que celui vendu sous la dénomination commerciale "70250 Cardre 25 UF TiO2SI3" par la société CARDRE, le TiO2 anatase/rutile traité par un polydiméthylhydrogénosiloxane et dont la taille moyenne des particules élémentaires est de 25 nm tel que celui vendu sous la dénomination commerciale "MICRO TITANIUM DIOXYDE USP GRADE HYDROPHOBIC" par la société COLOR TECHNIQUES. 30 Les nanopigments d'oxyde de titane non enrobés sont par exemple vendus par la société TAYCA sous les dénominations commerciales "MICROTITANIUM DIOXIDE MT 500 B" ou "MICROTITANIUM DIOXIDE MT600 B", par la société DEGUSSA sous la dénomination "P 25", par la société WACKHER sous la dénomination "Oxyde 35 de titane transparent PW", par la société MIYOSHI KASEI sous la dénomination "UFTR", par la société TOMEN sous la dénomination "ITS" et par la société TIOXIDE sous la dénomination "TIOVEIL AQ".

Les nanopigments d'oxyde de zinc non enrobés, sont par exemple 40 - ceux commercialisés sous la dénomination "Z-cote" par la société Sunsmart ; - ceux commercialisés sous la dénomination "Nanox" par la société Elementis ; - ceux commercialisés sous la dénomination "Nanogard WCD 2025" par la société Nanophase Technologies.

Les nanopigments d'oxyde de zinc enrobés sont par exemple - ceux commercialisés sous la dénomination "Oxide zinc CS-5" par la société Toshibi (ZnO enrobé par polymethylhydrogenesiloxane) ; - ceux commercialisés sous la dénomination "Nanogard Zinc Oxide FN" par la société Nanophase Technologies (en dispersion à 40% dans le Finsolv TN, benzoate d'alcools en C12-C15) ; - ceux commercialisés sous la dénomination "DAITOPERSION ZN-30" et "DAITOPERSION Zn-50" par la société Daito (dispersions dans cyclopolyméthylsiloxane /polydiméthylsiloxane oxyéthyléné, contenant 30% ou 50% de nano-oxydes de zinc enrobés par la silice et le polyméthylhydrogènesiloxane) ; - ceux commercialisés sous la dénomination "NFD Ultrafine ZnO" par la société Daikin (ZnO enrobé par phosphate de perfluoroalkyle et copolymère à base de perfluoroalkyléthyle en dispersion dans du cyclopentasiloxane) ; - ceux commercialisés sous la dénomination "SPD-Zl" par la société Shin-Etsu (ZnO enrobé par polymère acrylique greffé silicone, dispersé dans cyclodiméthylsiloxane) ; - ceux commercialisés sous la dénomination "Escalol Z100" par la société ISP (ZnO traité alumine et dispersé dans le mélange methoxycinnamate d'ethylhexyle / copolymère PVP-hexadecene / methicone) ; - ceux commercialisés sous la dénomination "Fuji ZnO-SMS-10" par la société Fuji Pigment (ZnO enrobé silice et polymethylsilsesquioxane) ; - ceux commercialisés sous la dénomination "Nanox Gel TN" par la société Elementis (ZnO dispersé à 55% dans du benzoate d'alcools en C12-C15 avec polycondensat d'acide hydroxystéarique).

Les nanopigments d'oxyde de cérium non enrobé est vendu sous la dénomination "COLLOIDAL CERIUM OXIDE" par la société RHONE POULENC.

Les nanopigments d'oxyde de fer non enrobés sont par exemple vendus par la société ARNAUD sous les dénominations "NANOGARD WCD 2002 (FE 45B)", "NANOGARD IRON FE 45 BL AQ", "NANOGARD FE 45R AQ, "NANOGARD WCD 2006 (FE 45R)", ou par la société MITSUBISHI sous la dénomination "TY-220".

Les nanopigments d'oxyde de fer enrobés sont par exemple vendus par la société ARNAUD sous les dénominations "NANOGARD WCD 2008 (FE 45B FN)", "NANOGARD WCD 2009 (FE 45B 556)", "NANOGARD FE 45 BL 345", "NANOGARD FE 45 BL", ou par la société BASF sous la dénomination "OXYDE DE FER TRANSPARENT".

On peut également citer les mélanges d'oxydes métalliques, notamment de dioxyde de titane et de dioxyde de cérium, dont le mélange équipondéral de dioxyde de titane et de dioxyde de cérium enrobés de silice, vendu par la société IKEDA sous la dénomination "SUNVEIL A", ainsi que le mélange de dioxyde de titane et de dioxyde de zinc enrobé d'alumine, de silice et de silicone tel que le produit "M 261" vendu par la société KEMIRA ou enrobé d'alumine, de silice et de glycérine tel que le produit "M 211" vendu par la société KEMIRA.

Les nanopigments peuvent être introduits dans les compositions selon l'invention tels quels ou sous forme de pâte pigmentaire, c'est-à-dire en mélange avec un dispersant, comme décrit par exemple dans le document GB-A-2206339.

Les agents photoprotecteurs additionnels sont généralement présents dans les compositions selon l'invention dans des proportions allant de 0,01 à 20% en poids par rapport au poids total de la composition, et de préférence allant de 0,1 à 10% en poids par rapport au poids total de la composition.

Les exemples figurant ci-après sont présentés à titre illustratif et non limitatif de l'invention.

Exemple 1 : Identification de récepteurs aux ligands NPY1s et NPY2s

Les inventeurs ont démontré la présence de récepteurs aux ligands NPY1s et NPY2s dans une couche spécifique de l'épiderme.

1- Etude de bindinq Un ligand NPY1 ou un ligand NPY2 radiomarqué est utilisé et de la peau humaine est incubée en sa présence. Le ligand se lie sur des sites de fixation.

La spécificité est contrôlée en incubant ensuite avec un excés de NPY non marqué. Le déplacement du ligand radiomarqué par le composé endogène induit une diminution du signal et la radio activité restante (Non Spécifique) est mesurée.

Le signal NS est très faible : il y a donc eu une liaison spécifique avec, selon les 30 cas, un ligand NPY1 ou NPY2. Ceci montre la présence de récepteurs NPY1 ou NPY2 au niveau de la peau.

2- Immunohistochimie Avec des anti-corps spécifiques des protèines qui constituent les récepteurs NPY1 35 ou NPY2, les inventeurs ont détecté la présence de ces récepteurs à un fort niveau d'expression au niveau des couches supra-basales de l'épiderme et à plus faible intensité au niveau de la couche basale. 40

Claims (18)

1. REVENDICATIONS1. Utilisation cosmétique d'une quantité efficace d'au moins un ligand du récepteur du NeuroPeptide Y choisi parmi les ligands agonistes et les ligands antagonistes de NPY, dans une composition contenant un milieu physiologiquement acceptable, en tant qu'agent pour le maintien et/ou le rétablissement de l'homéostasie de l'épiderme et/ou des muqueuses.
2. 2. Utilisation selon la revendication précédente, caractérisée en ce que ledit ligand est un ligand antagoniste de NPY.
3. 3. Utilisation selon la revendication 2, pour retarder la différentiation des cellules de l'épiderme et/ou des muqueuses.
4. 4. Utilisation selon la revendication 2 ou 3, pour prévenir ou corriger un trouble lié à un excès de différentiation choisi parmi les signes du vieillissement de la peau et la xérose hivernale. 20
5. 5. Utilisation selon l'une au moins des revendications 2 à 4, caractérisée en ce que ledit ligand antagoniste de NPY est choisi parmi : 1. Les composés de formule (I) 7t 1 2 AriùSOZ NùCùCùNùC1 ùCH2 O H C=O CHR'2 I R3 N Ar2 R' dans laquelle 25 - Art représente naphtyle, phényle, quinolyle ou isoquinolyle éventuellement substitués par CI, F, (C1-C4)alkyle, (C1-C4)alcoxy, hydroxyle ou (C1-C4)dialkylamino ; - Ar2 représente phényle ou thiényle, éventuellement substitués par Cl, F, (Cl-C4)alkyle, (C1-C4)alcoxy ou hydroxyle ; 30 - R1, R2 et R'2 représentent indépendamment l'un de l'autre l'hydrogène, (Cl-C4)alkyle ou bien R1 ne représente rien et N est lié à Ar2 et, éventuellement R2 et R'2 forment une double liaison, ou bien R1 ou R2 est lié à Ar2 et représente (C1-C3) alkylène ; - R3 et R4 identiques ou différents, représentent l'hydrogène, (C1-C4)alkyle ou 35 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle saturé en (C5-C7) choisi parmi pyrrolidine, pipéridine et hexahydroazépine ; NûQ3• c NùZ,-Q1~ (I) 02- Z1 représente (C1-C12)alkylène interrompu ou substitué éventuellement par (C5-C7)cycloalkyle ou phényle ; - Q1 représente méthyle, amino, (C1-C4)alcoxycarbonylamino, (C1-C4)alkylamino, di(C1-C4)alkylamino, pyrrolidinyle, pipéridino, morpholino, pipérazinyle, (C1-C4)alkyl-4-pipérazinyle, amidino, (C1-C4)alkylamidino, guanidino, (C1-C4)alkylguanidino, pyridyle, imidazolyle, pyrimidinyle, indolyle, hydroxy, (C1-C4)alcoxy, (C2-C8)alcoxycarbonyle, N-[amino(C1-C4)alkyl]-N-[(C1-C4)alkyl]amino, carbamoyle ou phényle éventuellement substitué par Cl, F, (C1-C4) alkyle, (C1-C4) alcoxy ou hydroxyle ; - Q2 représente l'hydrogène ou (C1-C4)alkyle ; - Q3 représente l'hydrogène ou (Cl-C4)alkyle ou Q1 et Q3 sont liés pour former un hétérocycle et représentent ensemble (C2-C3)alkylène tandis que Z1 ne représente rien, sous forme d'énantiomères purs ou de leurs mélanges en proportions quelconques, ainsi que leurs sels d'addition avec des acides, Il - Les analogues du raloxifène, III - Les phénylsulfonylquinoléines de formule (IV) : O R1y Ry S R2y dans laquelle Ry est un aryle éventuellement substitué, - R'y est -NO2, -CN, -CO2R3y dans lequel R3y est H, alkyle ou aryle, -SO2R3y dans lequel R3y est tel que défini ci-dessus, ou -S R3y dans lequel R3y est tel que défini ci-dessus, ou --R 3 y il O dans lequel R3y est tel que défini ci-dessus, - R2y est -NH2, -OH ou ùSH et ses sels, 30 IV - La bénextramine et ses analogues, V - Les dérivés de l'inositol phosphate choisis parmi les isomères spécifiques de l'inositoltriphosphate et l'inositol monophosphate sous forme acide et ses sels,25VI - Les composés de formule (V) : R'9 A' dans laquelle : - Ar' est phényle, 2-, 3-, ou 4-pyridyle, 2- ou 3-thiényle, 4- ou 5-pyrimidyle, chacun étant éventuellement mono ou disubstitué par un halogène, un hydroxy, ou une chaîne alkyle inférieure linéaire ou ramifiée ayant de 1 à 6 atomes de carbone ; - A', W', X', Y', et r sont identiques ou différents et représentent un hydrogène, un halogène, un hydroxy, une chaîne alcoxy inférieure linéaire ou ramifiée ayant 1 à 6 atomes de carbone ; - R'1 et R'2 sont identiques ou différents et représentent un hydrogène, une chaîne alkyle inférieure linéaire ou ramifiée ayant 1 à 6 atomes de carbone ; - R'3 et R'4 sont identiques ou différents et représentent un hydrogène, une chaîne alkyle inférieure linéaire ou ramifiée ayant 1 à 6 atomes de carbone ; et - R'9 représente un hydrogène, une chaîne alkyle inférieure linéaire ou ramifiée ayant 1 à 6 atomes de carbone, ou un phényle ; et leurs sels, VII - Les composés de formule (VI) : Ta-Za-NRIa-(R2aCR3a)-CO-Ya-(CH2)na-Ra dans laquelle - ria représente 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; - Ra représente un atome d'hydrogène, un groupe phényle ou naphtyle éventuellement mono- ou disubstitué par un substituant identique ou différent ; - Ria est un arome d'hydrogène, un groupe (C1-C10) alkyle linéaire ou ramifié, un groupe cycloalkyle ayant de 3 à 7 atomes de carbone, un groupe phényle éventuellement substitué par un groupe hydroxy ou hydroxyalkyle, ou un groupe phénylméthyle éventuellement substitué sur la partie phényle par un groupe hydroxy ou hydroxyalkyle, - R2a est un (C1-05)alkyle non ramifié substitué en position omega par un groupe amino ou alkylamino protegé par un groupe protecteur du groupe amine, par un groupe dialkylmino, N-alkylbenzylamino, aminocarbonyle, aminocarbonylamino, aminoéthylimine, aminoiminométhyle, amino(hydroxyimino)méthyle, amino(alcoxyimino) méthyle, amino(nitroimino)méthyle, 47[amino(nitroimino)méthyl]amino, amino(cyanimino)méthyle, [amino(cyanimino)méthyl]amino,[(alkylamino)iminométhyl]amino, [(alkylamino)(alkylimino) méthyl]amino, [amino(alkylimino)méthyl]amino, 2-amino- imidazol-1-yle, (5-amino-4H-1,2,4-triazol-3-yl)amino, (5-amino-4H-1,2,4-triazol-3-yI)méthylamino, (3-amino-1,2,4-oxadiazol-5-yl)amino ou (5-amino-1,2,4-oxadiazol-3-yl)amino ou par un groupe imidazol-4-yle, imidazol-2-yle, 1-méthyl-imidazol-2-yle, imidazol-2-yl-amino, imidazol-2-yl-méthylamino, (4,5-dihydro-1 H-imidazol-2-yl)amino éventuellement substitué sur le carbone par un ou deux groupes méthyles, ou un groupe phényle ou phénylméthyle éventuellement substitué sur les cycles aromatiques par un groupe cyano, iminométhylamino, cyaniminométhylamino, (méthylamino)méthyl idènamino, aminoiminométhyle, amino-(hydroxyimino)méthyle, amino(alcoxyimino) méthyle, hydrazinoiminométhyle, amino (cyanimino)méthyle ou guanidino ou par un groupe imidazol-2-yle, 1-méthyl-imidazol-2-yle, 4,5-dihydro-1 H- imidazol-2-yle éventuellement substitué sur les atomes de carbone par un ou deux groupes méthyles, dans lesquels dans les groupes aminoiminométhyles, amino(hydroxyimino)méthyle et guanidino mentionnés dans la définition de R2a ci-dessus, un ou plusieurs atomes d'hydrogène reliés à l'atome d'azote, indépendants les uns des autres, peuvent être remplacés par des groupes alkyles ou dans lesquels deux atomes d'hydrogène reliés à différents atomes d'azote peuvent remplacés par un pont alkyle ayant de 2 à 4 atomes de carbone et pour lesquels l'atome d'hydrogène d'un groupe HN<, HN= ou H2N dans le reste R2a peut être substitué par un groupe alcoxycarbonyle ayant de 2 à 7 atomes de carbone, par un groupe phénylalkoxycarbonyle dans lequel l'alkyle est en (C1-C6), par un groupe phényloxycarbonyle, par un R15a-CO-O-(R16aCR17a)-O-CO ou par un groupe (R18aO)PO(OR19a) dans lequel : R15a est un groupe (C1-C15)alkyle, un groupe cycloalkyle en (C3-C7), un groupe phényle ou un groupe phénylalkyle dans lequel l'alkyle est en (C1-C3), R16a et R17a, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupe 30 (C1-C6)alkyle, ou bien un des restes R16a et R17a représentent un groupe cycloalkyle en (C3-C7) ou un groupe phényle, R18a et R19a, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, des groupes (C1-C4)alkyles, des groupes benzyle ou phényles, Ria est un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C7)alkyle ou un groupe cycloalkyle en 35 (C4-C7), Ta est un atome d'hydrogène, un groupe phényle ou un groupe hétéroaryle à 5 chaînons reliés par un atome de carbone ou d'azote et comprenant un atome d'azote, d'oxygène ou de soufre éventuellement substitués par un groupe alkyle, ou comprenant un atome d'azote éventuellement substitué par un groupe alkyle ainsi 40 qu'un atome de soufre, d'oxygène ou d'azote supplémentaire, ou encore, lorsque Za représente une liaison, Ta est un groupe protecteur d'un groupe amino ou les restes (T1aT2aUa)-(CH2)m- ou T3aO-, dans lesquelsT1a à T3a, identiques ou différents sont des groupes phényles ou des groupes hétéroaryles à 6 chaînons reliés par des atomes de carbone, qui suivant le cas comprennent un ou deux atomes d'azote, des groupes hétéroaryles à 5 chaînons reliés par des atomes de carbone ou d'azote, comprenant un atome d'azote éventuellement substitué par un groupe alkyle, de soufre ou d'oxygène, ou comprenant un atome d'azote éventuellement substitué par un groupe alkyle ainsi qu'un atome d'azote, de soufre ou d'oxygène supplémentaire, dans lesquels un pont 1,4-butadiénylène peut être constitué entre deux atomes de carbone voisins des groupes hétéroaryles à 5 ou 6 chaînons mentionnés ci-dessus dans la définition des restes Ta ; les cycles aromatiques ou hétéroaromatiques bicycliques ainsi constitués peuvent être aussi reliés à un atome de carbone du groupe 1,4-butadiénylène et par ailleurs aussi bien les groupes phényles, les groupes hétéroaryles à 5 ou 6 chaînons que les cycles aromatiques ou hétéroaromatiques bicycliques peuvent être mono ou disubstitués sur le squelette carboné par des atomes de fluor, de chlore, de brome ou d'iode ou par des groupes cyano, hydroxy, amino, diméthylamino, diéthylamino, N-éthyl-méthylamino, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, trifluorométhylthio, acétylamino, propionylamino, méthanesulfonylamino, méthansulfonyloxy, phényle, phénylméthoxy, 2- phényléthoxy, alkyle, ou alcoxy ou trisubstitués par un groupe amino ou hydroxy et deux atomes de chlore ou de brome ou par un groupe hydroxy et deux groupes alkyles ou alcoxy, les substituants étant identiques ou différents, et les parties alkyles et alcoxy mentionnées ci-dessus comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, des atomes d'hydrogène, des groupes (C1-C12) alkyles, des groupes cycloalkyles ayant de 3 à 10 atomes de carbone, des groupes bicycloalkyles ou tricycloalkyles ayant de 6 à 12 atomes de carbone ou T'a et T2a ensemble représentent un groupe (C3-C7) alkyléne à chaîne linéaire, Ua est le groupe >CH, dans lequel l'atome d'hydrogène peut être remplacé par un groupe alkyle, phényle, hydroxy, alcoxy, alkanoyloxy, alcoxycarbonyle alkanoylamino, dans lequel les alkyles ou les alcoxys mentionnés ci-dessus peuvent comprendre suivant le cas de 1 à 3 atomes de carbone et les alkanoyles mentionnés ci-dessus peuvent comprendre 2 ou 3 atomes de carbone, ou bien le groupe >CHCH2 - ou l'atome d'azote, m représente 0, 1, 2, ou 3 ou bien Ta est un groupe (T'aT2aUa)-(CH2)ma dans Iequel,T'a, T2a, Ua et ma sont tels que définis ci-dessus à la différence que les cycles aromatiques ou hétéroaromatiques mono- ou bicycliques mentionnés ci-dessus pour T1a et T2a sont liés entre eux par une liaison, par un pont -CH2-, -C(CH3)2-, -CH2CH2-, -CH=CH- ou - NHCO-, Ya est un atome d'oxygène ou un groupe -NR4a, dans lequel R4a reprend la définition mentionnée ci-dessus de Ria, les restes de Ria et de R4a pouvant être identiques ou différents, et Za est une liaison simple définie par un groupe -CO-, -CH2-, -SO-, ou -SO2-,et, sauf mention contraire les parties alkyles et alcoxy mentionnées ci-dessus peuvent comprendre de 1 à 3 atomes de carbone, et les tautomères, les diastéréomères, les énantiomères, les mélanges et les sels de 5 ces composés, VIII - Les composés de formule NH (VII) (CH2) NH NH dans laquelle R" est défini par la formule : R" R"2 N-(CH2)n'. 10 - dans laquelle R"l représente un groupe phényle non substitué ou substitué par un ou deux atomes halogène, un groupe (C1-C3) alkyle ou un cycle pyridinyle non substitué ou substitué par un ou deux atomes halogène, un groupe (C1-C3) alkyle ou un groupe (C1-C3) alcoxy, 15 - R"2 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C3)alkyle, un groupe phényle éventuellement substitué par un ou deux atomes d'halogène ou par un groupe (C1-C3)alkyle ou par un groupe (C1-C3)alcoxy, un groupe benzyle ou hétéroaryle non substitué ou substitué par un un ou deux atomes d'halogène ou un groupe (C1-C3)alkyle ou (C1-C3)alcoxy, 20 n" représente 1, 2, 3 ou 4 ou dans laquelle R" est défini par la formule : R"3 R"4 -C--- Z" -- (CH2)pä -- R" 5 dans laquelle R"3 représente un cycle pyridinyle non substitué ou substitué par un ou deux atomes d'halogène, par un groupe (C1-C3) alkyle ou (C1-C3) alcoxy, R"4 25 représente un atome d'hydrogène ou un groupe phényle éventuellement substitué par un ou deux atomes d'halogène ou par un groupe (C1-C3) alkyle ou par un groupe (C1-C3) alcoxy, R"5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ou hydroxy et Z" représente une liaison simple, un atome d'oxygène, ou un atome de soufre et p" représente 1, 2 ou 3, m" représente 1, 2 ou 3 et R"O représente un 30 atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, IX - Les dihydropyridines de formulex (CH2)nxZ (VIII) X R1 Bx dans laquelle - R1 x est un alkyle inférieur ; 5 - R2x et R3x sont indépendamment choisis parmi un cyano et un alkyle inférieur ; - R4x est choisis parmi -CO2R1x, cyano et p ùN CH3 - R5x est choisi parmi un hydrogène, un halogène, un hydroxyle, un alkyle inférieur, un alkényloxy inférieur et un alcoxy inférieur ; 10 - Bx est -NH- ou une liaison covalente ; - nx représente un nombre entier de 2 à 5 et - Zx est choisi parmi le groupe constitué par : R N I i 15 Et les lignes pleines ou en pointillés représentant une liaison simple ou double, ainsi que leurs sels d'addition ou solvates, X - Les composés de formule : 20Tyr-Pro-Ser-Lys-Pro-Asp-D-Cys-N H-(CH2) S-CO-Xxx2-Arg-Cys-Tyr-Xxx3-Ala-Leu-Arg-His-Tyr-Xxx4-Asn-Leu-Xxx5-Thr-Arg-I le-Arg-Tyr-Tc (IX) dans laquelle - Xxx2 et Xxx3 sont Ser ou Ala, - Xxx4 et Xxx5 sont Leu, Ile, Met, Nle (Norleucine) ou Val - Tc est OH, O(Cl-C4)alkyle, NH2 ou NH(CI-C4)alkyle, - s est un nombre entier de 1 à 11, et leurs sels, XI - Les composés de formule Zb-Akl-Bk2-BPk3-Dk4-Ek5-Fk6-Gk7-DP-Thr-Bp'-Glu-BP"-K-NH dans laquelle k1, k2, k3, k4, k5, k6 et k7 représentent zéro ou 1, leur somme étant au moins 1, A est Phe ou Tyr ; B est Pro, Ser, Ala, Gly, Abu, Cys, Pro-Ser, Cys-Ser, Ala-Ser, Gly-Ser, Abu-Ser ou Pro-Ala, Abu étant l'acide 2-aminobutyrique ; BP, BP' et BP" sont des acides aminés avec une chaîne latérale basique ; D est Pro ou Cys ; E est NH-(CH2)t-CO, t étant 0-10 ; F est Cys, Abu Gly ou Ala; G est Ile-Asn, Leu-Asn, Val-Asn ou Asn; DP est le résidu d'un dipeptide formé par des acides aminés lipophiles ; K est Phe ou Tyr ; Zb est l'hydrogène, un groupe amino-protecteur ou un groupe benzyle, (C2-C10)acyle ou (C1-05)alkyle et dans laquelle deux résidus Cys peuvent être liés par un pont disulfure, ainsi que leurs sels, XII - Les composés cycliques ou linéaires, de formule (XI) (XXXa-Xxxb-Xxxb-XXxd-Xxxe-XXXf-Xxxg-XXXh-Xxx;-Xxxi)n dans laquelle Xxxa, Xxxb, Xxxb et Xxxi peuvent ne pas exister, ou bien Xxxa est P1 ou Cys ; Xxxb est Cys, P1 ou un ou deux acides aminés ; Xxx~ est P1, Cys, Ser, Thr, Ala, ou Gly ; Xxxd est R1, Cys, Ser, Thr, Ala ou Gly ; Xxxe est Leu, Ile, Val ou Nle ; Xxxg est Arg, Lys ou His ; Hxxg est Arg, Lys, His, Val, Leu, lie ou Nle ; Xxxh est Tyr, Phe, Trp, His, Lys ou Arg ; Xxxi représente un groupe NH2 ou un groupe ester ou bien un ou deux acides aminés ; Xxxi est Cys ou P2 ; P1 est l'hydrogène ou un groupe P-CO où P est l'hydrogène, un radical glycosyle, nucléosyle ou lipolyle ou un groupe (C1-C20) alkyle, contenant éventuellement des doubles liaisons et des substituants choisis parmi les halogènes et le groupe NO2, NH2, OH, sulfo, phospho, carboxy et alkyle ;P2 est un groupe NP12P13 ou OP14 dans lequel P12 et P13 représentent l'hydrogène ou un groupe alkyle, cycloalkyle, N-glycosyle, N-lipolyle, aralkyle ou aryle, éventuellement substitué par un halogène ou par un groupe NO2, NH2, OH, sulfo, phospho, carboxy ou alkyle ; et P14 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle, cycloalkyle, aralkyle, -0-glycosyle, -O-lipolyle, aralkyle ou aryle, éventuellement substitué par un halogène ou par un groupe NO2, NH2, OH, sulfo, phospho, carboxy ou alkyle, avec la limitation quelorsque Xxxb n'existe pas ou représente Cys ou P1, alors Xxxa est inexistant, - lorsque Xxxd est Cys ou P1, alors Xxxc est inexistant, - lorsque Xxxi est NH2 ou un ester, alors Xxxi est inexistant, XIII - Les composés de formule H-Tyr-Pro-Ser-Lys-Pro-Asp-Asn-Pro-Gly-Glu- (XII) Asp-Ala-Pro-Ala-G Iu-Asp-Xxx6-Ala-Arg-Tyr-Tyr-Ser-Ala-Leu-Arg-His-Tyr-Ile-Asn-Leu- Ile-Thr-Arg-Xxx7-Xxx8-L1-(CH2)z-P3 10 dans laquelle z est 0,1 ou 2. Xxx6 est Met ou Leu ; Xxx7 est Glu, (R)-Glu, Pro ou (R)-Pro ; Xxx8 est Arg, (R)-Arg ou (R,S)-Arg ; L1 est O ou NP', P' étant H ou alkyle ; et P3 est un groupe phényle ou naphtyle non substitué ou substitué par un ou deux F, Cl, Br, alkyle, phényle, OH, (phényl)alcoxy, alkylcarbonyle, NH2 15 (éventuellement substitué par un ou deux alkyles), alkylsufonyle, alkyl-ou un alcoxycarbonylamino, COOH, alcoxycarbonyle, NH2CO (éventuellement substitué par un ou deux alkyles), alkylcarbonyloxy, alkylsulfonyloxy, CH2OH, 1- ou 2-hydroxyéthyle, (alkyl)aminosulfonyle, cyanamino, aminocarbonylamino (éventuellement substitué par un ou deux alkyles) ou NH2C(=N.CN)NH ; 20 - un hétérocycle aromatique à 5 membres contenant l'oxygène, le soufre ou l'azote, un groupe imino ou un groupe imino contenant l'oxygène, le soufre ou L'azote ; - un hétérocyle aromatique à 6 membres avec un ou deux atomes d'azote ; lesdits hétérocycles pouvant être C-substitués par (CI-C6)alkyle ou par 25 phénylalkyle et éventuellement condensés au benzène et éventuellement également substitués soit par un F, Cl, Br, (C1-C6)alkyle, alcoxy, OH, phényle, NO2, NH2 (éventuellement substitué par un ou deux alkyles ou par un alcanoyle), CN, COOH, alcoxycarbonyle, NH2CO (éventuellement substitué par un ou deux alkyles), CH2F, CHF2, CF3, alcanoyle ou NH2SO2 30 (éventuellement substitué par un ou deux alkyles), soit par deux F, Cl, Br, méthyle, méthoxy ou OH ; - un groupe phényle substitué par un groupement [1,5-dihydro-2,4-(3H)-dioxoimidazol-3-yl]alkyle ou par un groupement [dihydro-3,5-(4H)-dioxo-3H-1,2,4-triazole-4-yl]alkyle dont les groupes imidazole et triazole peuvent être 35 substitués par un ou deux phényles ; les goupes alkyle et alcoxy contenant de 1 à 3 atomes de carbone, et leurs sels, XIV - Le composé (XIII)5CH3CO-D-Cys-Leu-Ile-Thr-Arg-CI s-Ar9-Tyr-NH 2 et le composé (XIV) Ile-Cys-Pro-Cys-Tyr-Arg-Leu-Arg-Tyr-NH2 1 le-Cys-Pro-Cys-Tyr-Arg-Leu-Arg Tyr-NH2 XV - Les extraits obtenus par extraction d'un spongiaire, Orina sp. Gray ou Gellius sp., leurs sels et leurs mélanges. XVI - Les extraits de fermentations de souches d'Aspergillus, et notamment le composé (XV) (XIII) (XIV) CH3O (XV) H3 OH XVII - Les extraits obtenus par fermentation de souches d'Actinomycetaceae, XVIII - Les extraits obtenus à partir de Cynara scolymus. IXX - Les extraits végétaux d'une plante dont le genre botanique appartient au groupe formé par les genres Aspidosperma, Catharanthus, Eschscholzia, Bocconia, Vismia, Orbignya, Terminalia, Entada, Hypericum, Ginkgo, Viburnum, Papaver et Butea.
6. 6. Utilisation selon l'une au moins des revendications 2 à 5, caractérisée en ce que ledit ligand antagoniste de NPY est un ligand du récepteur NPY1.
7. 7. Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'on utilise un ligand agoniste de NPY pour stimuler la différentiation des cellules de l'épiderme 30 et/ou des muqueuses.
8. 8. Utilisation selon la revendication 7, pour prévenir ou corriger un trouble lié à un manque de différentiation choisi parmi la sécheresse cutanée, les pellicules et les gerçures de la peau ou des lèvres.
9. 9. Utilisation selon l'une des revendications 7 à 8, caractérisée en ce que ledit ligand agoniste de NPY est choisi parmi les peptides de formules : Z- RHYLNLVTRQRY-NH2 (I) ou Z-HYLNLVTRQRY-NH2 (Il) ou Z-YLNLVTRQRY-NH2 (III) ou Z-LNLVTRQRY-NH2 (IV) ou Z-NLVTRQRY-NH2 (V) dans laquelle Z est sélectionné parmi un radical aliphatique, des radicaux alkyle à 5 ou 6 carbones, ou des hétérocycles à 5 ou 6 carbones, contenant un ou plusieurs hétéroatome(s) d'azote ou de soufre.
10. 10. Utilisation selon l'une au moins des revendications 7 à 9, caractérisée en ce que ledit ligand agoniste de NPY est un ligand du récepteur NPY2.
11. 11. Utilisation d'une quantité efficace d'au moins un ligand du récepteur NPY, choisi parmi les ligands agonistes et les ligands antagonistes de NPY, pour la fabrication d'une composition, contenant un milieu physiologiquement acceptable, destinée au traitement des troubles de l'homéostasie de l'épiderme et/ou des muqueuses. -
12. 12. Utilisation selon la revendication 11, caractérisée en ce que ledit ligand est un ligand agoniste NPY et en ce que la composition est destinée au traitement des désordres dus à une baisse de la différentiation.
13. 13. Utilisation selon la revendication 12, caractérisée en ce que lesdits 25 désordres sont choisis parmi l'acné, l'ichtyose, le psoriasis et l'hyperkératose réactionnelle.
14. 14. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 13, caractérisée en ce que ledit ligand est présent dans la composition en une quantité 30 allant de 10-8 à 10 % en poids par rapport au poids total de la composition.
15. 15. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 14, caractérisée en ce que ledit ligand est adsorbé ou incorporé dans des particules de taille allant de 1 nm à 10 pm. 35
16. 16. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 15, caractérisée en ce que la composition comprend en outre au moins un agent choisi parmi les solvants, les huiles, les cires, les corps pâteux, les gommes, les charges, les matières colorantes, les actifs cosmétiques, les épaississants, les tensioactifs, les 40 hydratants, les adoucissants, les séquestrants, les parfums, les neutralisants, les conservateurs, les antioxydants, les filtres UV, les bactéricides, les absorbeurs d'odeurs, les oligoéléments et leurs mélanges.
17. 17. Procédé cosmétique visant à prévenir ou traiter l'apparition de la peau sèche durant l'hiver et les signes du vieillissement cutané, caractérisé en ce que l'on applique sur la peau et/ou les muqueuses d'un sujet, une composition comprenant au moins un ligand antagoniste de NPY.
18. 18. Procédé cosmétique visant à prévenir ou traiter l'apparition de la peau sèche et de pellicules, caractérisé en ce que l'on applique sur la peau et/ou les muqueuses d'un sujet, une composition comprenant au moins un ligand agoniste de NPY.