La présente invention concerne l'utilisation de ligands des récepteurs périphériques des benzodiazépines (PBR), en particulier d'antagoniste des récepteurs périphériques des benzodiazépines dans des compositions utiles dans le domaine du traitement ou de la prévention des signes du vieillissement de la peau, des muqueuses et/ou des phanères. L'invention se rapporte ainsi à l'utilisation de tels ligands des PBR pour lutter contre les rides et les ridules et/ou la perte d'éclat de la peau.
Les femmes, voire même les hommes, ont tendance à vouloir paraître jeunes le plus longtemps possible et cherchent par conséquent à estomper les marques du vieillissement de la peau, qui se traduisent notamment par des rides et des ridules, un amincissement de l'épiderme et/ou un aspect de peau molle et flétrie. A ce sujet, la publicité et la mode font état de produits destinés à garder le plus longtemps possible une peau éclatante et sans ride, marques d'une peau jeune, d'autant plus que l'aspect physique agit sur le psychisme et/ou sur le moral.
La peau humaine est constituée de deux compartiments à savoir un compartiment superficiel, l'épiderme, et un compartiment profond, le derme.
L'épiderme humain naturel est composé principalement de trois types de cellules qui sont les kératinocytes, très majoritaires, les mélanocytes et les cellules de Langerhans. Chacun de ces types cellulaires contribue par ses fonctions propres au rôle essentiel joué dans l'organisme par la peau, notamment le rôle de protection de l'organisme des agressions extérieures appelé "fonction barrière".
L'épiderme est conventionnellement divisé en une couche basale de kératinocytes constituant la couche germinative de l'épiderme, une couche dite épineuse constituée de plusieurs couches de cellules polyédriques disposées sur les couches germinatives, une à trois couches dites granuleuses constituées de cellules aplaties contenant des inclusions cytoplasmiques distinctes, les grains de kératohyaline et enfin la couche cornée (ou stratum corneum), constituée d'un ensemble de couches de kératinocytes au stade terminal de leur différenciation appelés cornéocytes. Les coméocytes sont des cellules anucléées principalement constituées d'une matière fibreuse contenant des cytokératines, entourée d'une enveloppe cornée.
Le derme fournit à l'épiderme un support solide. C'est également son élément nourricier. Il est principalement constitué de fibroblastes et d'une matrice extracellulaire composée elle- même principalement de collagène, d'élastine et d'une substance, dite substance fondamentale, composants synthétisés par le fibroblaste. On y trouve aussi des leucocytes, des mastocytes ou encore des macrophages tissulaires. Il est également traversé par des vaisseaux sanguins et des fibres nerveuses.
La matrice extracellulaire du derme, comme celle de tous les tissus conjonctifs de l'organisme, est composée de protéines appartenant plusieurs grandes familles : les collagènes, les glycoprotéines matricielles autres que les collagènes (fibronéctine, laminine), l'élastine et les protéoglycannes. On y trouve également des glycosaminoglycannes sous forme libre (c'est à dire non liés à une protéine).
Il est maintenant bien établi que des interactions spécifiques existent entre ces différentes classes de protéines pour donner naissance à un tissu fonctionnel.
Les protéoglycannes (désignés par l'abréviation PG) sont des macromolécules complexes constituées d'un tronc protéique central ramifié, ou réseau de protéines, auquel sont attachés de très nombreuses chaînes latérales polyosidiques appelées glycosaminoglycannes (aussi désignés par l'abréviation GAG).
Les principaux GAGs sont l'acide hyaluronique ou hyaluronanne (HA), l'héparane sulfate (HS), l'héparine (HP), la chondroïtine, la chondroïtine sulfate (CS), la chondroïtine 4-sulfate ou chondroïtine sulfate A (CSA), la chondroïtine 6-sulfate ou chondroïtine sulfate C (CSC), le dermatane sulfate ou chondroïtine sulfate B (CSB) et le kératane sulfate (KS) qui diffère des autres glycosaminoglycannes par la présence de galactose à la place de l'acide uronique. Lorsqu'ils sont associés à une protéine sous forme de PG les GAGs sont liés par des structures d'ancrage aux différentes chaînes polypeptidiques, nommées protéine « core » ou protéine porteuse, et forment ainsi des molécules de PGs.
Les GAGs peuvent également exister dans la matrice extracellulaire sous forme libre c'est à dire non liée à une protéine matricielle : c'est notamment le cas de l'acide hyaluronique.
Lors de la synthèse des PGs, les GAGs sont polymérisés à partir de ces structures d'ancrage.
Au cours du vieillissement chronologique et/ou actinique, le derme et l'épiderme subissent de nombreuses modifications et dégradations qui se traduisent, avec l'âge, par une flaccidité et une perte de souplesse cutanée.
Parmi les éléments dégradés (notamment collagène et élastine), les PGs et les GAGs sont également altérés. En effet, au cours du vieillissement, les fibroblastes et les kératinocytes produisent de moins en moins de PGs et de GAGs et leur synthèse est imparfaite. Il en résulte une désorganisation importante : le dépôt des GAGs sur le squelette protéique formant le PG est anormal, ce qui a pour conséquence, une moins grande avidité pour l'eau de ces PGs et donc une diminution de l'hydratation et de la tonicité des tissus.
Restaurer une production normale de PGs et de GAGs par les fibroblastes et les kératinocytes contribue, en partie, à compenser la perte en hydratation cutanée.
La dégradation de ces matrices contribue donc au phénomène d'assèchement et de perte de souplesse de la peau.
Par ailleurs, il y a en permanence dans l'épiderme une production de nouveaux kératinocytes pour compenser la perte en continu de cellules épidermiques au niveau de la couche cornée. Cependant, au cours du vieillissement, la prolifération et la différenciation épidermique peuvent être perturbées de façon physiologique, et on peut observer une tendance au déséquilibre entre ces deux mécanismes conduisant à un amincissement des couches vivantes de l'épiderme et à un épaississement de la couche cornée.
Les rides d'expression sont en effet la résultante de mécanismes différents de ceux générant les rides dues au vieillissement et peuvent apparaître de façon précoce, dès l'âge de 30 ans.
Précisément, elles sont produites sous l'effet de la contrainte exercée sur la peau par les muscles peauciers qui permettent les mimiques. Selon la forme du visage, la fréquence des mimiques et les tics éventuels, elles peuvent apparaître dès l'enfance. L'âge, de même que certains facteurs environnementaux tels que l'exposition au soleil, n'intervient pas dans leur genèse mais peut les creuser davantage et les rendre permanentes.
Les rides d'expression se caractérisent par la présence de sillons sur le pourtour des orifices que constituent le nez (sillons nasogéniens), la bouche (rides para-buccales et rides dites de l'amertume) et les yeux (rides de la patte d'oie), autour desquels se situent les muscles peauciers, ainsi qu'entre les sourcils (rides de la glabelle ou du lion) et sur le front. Ainsi, il est connu que les muscles peauciers du visage sont sous le contrôle des afférences nerveuses motrices du nerf facial et que, par ailleurs, les cloisons interlobulaires de l'hypoderme contiennent en leur sein des fibres qui constituent un tissu musculaire strié (panniculus camosus). D'autre part, il est également connu qu'une sous-population de fibroblastes du derme, que l'on appelle myofibroblastes, présente des caractéristiques contractiles communes avec le tissu musculaire.
Les moyens couramment utilisés pour agir sur les rides d'expression sont, d'une part, la toxine botulique qui est notamment injectée dans les rides de la glabelle (voir J. D. Carruters et al., J. Dermatol. Surα. Oncol., 1992, 18, pp. 17-21) et, d'autre part, des implants dégradables à base de collagène, d'acide hyaluronique ou d'acide polylactique.
En outre, comme alternative à ces techniques médicales nécessitant le recours à un praticien, divers composés susceptibles d'offrir un effet myorelaxant lorsqu'ils sont appliqués topiquement sur la peau, permettent ainsi d'agir par une autre voie sur les rides d'expression. Parmi ces composés, on peut notamment citer les antagonistes des récepteurs associés aux canaux calciques (FR-2 793 681), et en particulier le manganèse et ses sels (FR-2 809 005) et l'alvérine (FR-2 798 590) ; et les agonistes des récepteurs associés aux canaux chlore, dont la glycine (EP-O 704 210) et certains extraits ά'Iris pallida (FR-2 746 641).
Toutefois, il existe toujours un besoin de trouver de nouveaux agents capables de diminuer ces rides et ridules.
En particulier, il serait avantageux de disposer de composés susceptibles d'agir sur différents mécanismes intervenant dans l'apparition des signes du vieillissement de la peau ou des muqueuses, tels que l'apparition de rides ou de ridules, l'amincissement de l'épiderme, ou la déshydratation due à l'altération de la fonction barrière.
De manière inattendue, la demanderesse a maintenant trouvé que ces buts et d'autres sont atteints par l'utilisation de ligands des récepteurs périphériques des benzodiazépines.
C'est pourquoi la présente invention a pour objet l'utilisation cosmétique d'au moins un antagoniste des récepteurs périphériques des benzodiazépines dans une composition contenant un milieu physiologiquement acceptable, comme agent pour diminuer ou prévenir les signes du vieillissement de la peau. En effet, des antagonistes de PBR selon la présente invention peuvent améliorer l'apparence de la peau en favorisant son hydratation, en améliorant son renouvellement cellulaire, en favorisant la synthèse des constituants de la matrice extra-cellulaire et en relâchant les tensions des structures contractiles cutanées ou sous-cutanées.
Les effets pharmacologiques des benzodiazépines (anxiolytiques, anti-convulsivants, relaxants musculaires, et sédatifs) résultent de leurs fixation sur les récepteurs centraux des benzodiazépines (CBR) présents au niveau du complexe réceptoriel GABA-A (gamma- aminobutyric acid). Sous la dénomination de récepteur GABA-A on désigne un complexe macromoléculaire qui, en plus du site GABA, comporte des sites de fixation des benzodiazépines, des barbituriques, de l'alcool et de certains stéroïdes. Il s'agit d'un récepteur associé à un canal, perméable préférentiellement aux ions chlore (Cl") accessoirement aux ions brome (Br"). L Ouverture de ce canal après fixation des ligands décrits ci-dessus entraîne la pénétration des ions CI" et une hyper polarisation.
Les CBR sont présents exclusivement au niveau du système nerveux central (CNS) et sont localisés sur les neurones.
Les benzodiazépines sont également connues pour se fixer au niveau de récepteurs périphériques. Ces récepteurs périphériques sont appelés récepteurs des benzodiazépines
(PBR), dont la structure diffère significativement de celle des récepteurs centraux. Ils seraient un composant majeur du complexe protéique localisé sur la membrane des mitochondries et permettant le passage de substances à travers cette membrane (MPTP ou mitochondrial permeability transition pore); des représentants des PBR sont donc les récepteurs mitochondriaux des benzodiazépines (MBR). Des PBR ont également été identifié sur les érythrocytes ou certaines cellules cancéreuses.
Le DBI (Diazepam Binding Inhibitor), polypeptide de 11kDa formé de 86 acides aminés, est décrit comme un ligand endogène des PBR. Le DBI est ainsi dénommé car il est capable d'inhiber la fixation du diazepam tritié au niveau des membranes du cerveau et l'ouverture de canal chlore activé par le GABAA (Beurdeley-Thomas et al., "The peripheral benzodiazepine receptors: a review", Journal of Neuro-Oncology, 46: 45-56, 2000; Zisterer et al. "Peripheral- type benzodiazepine receptors", Gen. Pharmac. Vol.29, N°3, pp. 305-314, 1997).
Le document J. Invest. Dermatol. 1993, 101(6), p.800-803 décrit déjà la présence des PBR au niveau de la glande sébacée, et la capacité du DBI à réguler la synthèse de cholestérol et de lipide dans la glande sébacée. Les auteurs décrivent que le DBI, ligand endogène du PBR, pourrait, via son binding à l'acyl-CoA, stimuler la synthèse du cholestérol et de lipide.
Selon des définitions bien établies en pharmacologie une molécule capable de déclencher, par sa liaison à des récepteurs spécifiques, une action biologique semblable à l'activité du ligand endogène, est par définition un agoniste. Par opposition, une molécule dont la nature de l'interaction avec les mêmes récepteurs est différente et qui de ce fait est incapable de déclencher la séquence action-effet (donc dépourvue d'activité intrinsèque) est par définition un antagoniste (Schorderet et al., "Pharmacologie", Frison-Roche et Slatkine Editions, 1992). Tel que décrit dans le document J. Invest. Dermatol. 1993, 101(6), p.800-803, le DBI, est donc un agoniste du PBR dont l'action biologique conduit à la synthèse de cholestérol et de lipide.
Les documents Le Fur. G. ef al., Life. Science, 1983, 33, 449-457 et les documents WO00/44384, WO02/07727, FR2811990, WOOO/44751, WO03/082874, WO03/068753 et WO03/030937 décrivent déjà des antagonistes des PBR et leur utilisation pour prévenir ou
traiter de maladies liées au dysfonctionnement des récepteurs périphériques des benzodiazépines.
US 6,767,533 décrit l'utilisation de ligands des PBR pour protéger la peau des effets des stress délétères, tels que l'exposition aux U.V. FR 2 811897 décrit également l'utilisation de dérivés capables de se lier aux récepteurs périphériques des benzodiazépines, pour la préparation de médicaments destinés au traitement de dysfonctionnement de ces récepteurs, en particulier des maladies inflammatoires.
US 5,976,559 se rapporte à des compositions contenant un agoniste des canaux chlore, pour lutter contre les rides et les ridules.
Dans le présent texte un antagoniste des récepteurs périphériques des benzodiazépines (PBR) est défini comme toute molécule d'origine organique ou minérale ayant une affinité pour les sites de liaison aux récepteurs périphériques pour les benzodiazépines, et (i) capable de diminuer la production de prégnénolone induite par un agoniste de PBR
(MBR) et/ou, (ii) dont l'affinité pour les récepteurs périphériques aux benzodiazépines est définie par un caractère thermodynamique entropie-dépendant et/ou,
(iii) favorisent la régénération des cellules nerveuses et/ou favorisent la récupération cardiaque après ischémie et/ou s'opposent à la croissance de lignées de cellules de cancer mammaire.
La mesure de l'affinité pour les sites de liaison aux récepteurs périphériques pour les benzodiazépines peut être effectuée selon l'une des études de liaison (binding) décrites dans les documents WO00/44384, WO02/07727, FR2811990, WO00/44751, WO03/082874, WO03/068753 ou WO03/030937.
La mesure de la capacité à diminuer la production de prégnénolone induite par un agoniste de PBR (MBR) peut être effectuée effectué selon la méthode décrite dans les documents WO03/068753 et WO03/030937.
La mesure du caractère entropie-dépendant de l'affinité pour les récepteurs périphériques aux benzodiazépines peut être effectuée selon la méthode décrite dans le document Le Fur. G. et ai, Life. Science, 1983, 33, 449-457
Dans le présent texte, à moins qu'il ne soit précisé autrement, on entend par peau à la fois la peau, les muqueuses et/ou le cuir chevelu.
Par signes cutanés du vieillissement on entend toutes les modifications de l'aspect extérieur de la peau dues au vieillissement qu'il soit chrono-biologique et/ou photo-induit, comme par exemple les rides et ridules, la peau flétrie, la peau molle, la peau amincie, le manque d'élasticité et/ou de tonus de la peau, mais également toutes modifications internes de la peau qui ne se traduisent pas systématiquement par un aspect extérieur modifié. L'invention a notamment pour objet l'utilisation d'un antagoniste des récepteurs périphériques des benzodiazépines dans une composition contenant un milieu physiologiquement acceptable, pour diminuer et/ou prévenir et/ou retarder les signes du vieillissement chronologique.
Un milieu physiologiquement acceptable est selon l'invention un milieu cosmétiquement ou pharmaceutiquement acceptable, compatible avec la peau, les muqueuses, les ongles et/ou les cheveux.
Les compositions selon l'invention peuvent être appliquées sur les ongles, les cheveux et plus particulièrement sur la peau et les muqueuses. Il s'agit de préférence d'un milieu cosmétiquement acceptable, c'est-à-dire qui présente une couleur, une odeur et un toucher agréable et qui ne génèrent pas d'inconfort inacceptable.
Les compositions sont de préférence des compositions ou produits cosmétiques. Par "produit cosmétique", on entend notamment toute substance ou préparation destinée à être mise en contact avec les diverses parties superficielles du corps humain (épiderme, système pileux et capillaire, ongles, lèvres et organes génitaux externes) ou avec les dents et les muqueuses buccales en vue, exclusivement ou principalement, de les nettoyer, de les parfumer, d'en modifier l'aspect et/ou de corriger les odeurs corporelles et/ou de les protéger ou de les maintenir en bon état (directive cosmétique 76/768/CEE modifiée).
Dans le cadre de l'invention, il a été trouvé que des antagonistes des récepteurs périphériques des benzodiazépines diminuent la différenciation des kératinocytes. Cet effet est notamment évalué par mesure de l'activité de la transglutaminase K1 (TGK1 ). En effet, l'épiderme se renouvelle en permanence. Les nombreuses cellules produites au niveau de la couche basale, peuvent soit rester quiescentes, soit être éliminées par apoptose soit s'engager vers un processus de différentiation afin de reconstituer les couches suprabasales de Pépiderme. Le stade ultime de la différentiation épidermique est la cornéification des dernières couches cellulaires vivantes. Cette cornéification est réalisée grâce à la présence
d'enzymes spécifiques comme la transglutaminase K1 qui participe à la formation de ponts moléculaires entre les différents précurseurs synthétisés au niveau des couches vivantes (involucrine, loricrine, kératolinine). Cette activité enzymatique est donc le reflet d'une différenciation terminale de l'épiderme. De manière inattendue, il a maintenant trouvé que la production de transglutaminase K1 (ou TGK1) est diminuée en présence d'un antagoniste selon l'invention. Une telle activité, similaire à celle du rétinol s'oppose à la différenciation de l'épiderme; ces composés améliorent l'éclat du teint en entraînant un épaississement de l'épiderme et une limitation de l'épaisseur de la couche cornée. De tels effets sont particulièrement avantageux pour la peau du visage, et notamment pour limiter la perte d'éclat du à l'âge.
Selon un autre aspect de l'invention, les antagonistes des récepteurs périphériques des benzodiazépines sont utiles pour favoriser la synthèse des constituants de la matrice extra- cellulaire, en particulier des macromolécules épidermiques. La matrice extra-cellulaire est un ensemble de molécules structurales déposées et organisées par les cellules. Ces molécules sont à leur tour capables d'influencer le comportement cellulaire. Au niveau de l'épiderme, malgré la présence de multiples jonctions intercellulaires et d'un espace intercellulaire limité, la présence d'éléments matriciels (fibronectine, protéoglycans et glycosaminoglycans) suggèrent leurs rôles potentiels dans différents processus tels que nutrition et hydratation de l'épiderme, influence du comportement cellulaire (migration, différentiation épidermique). En particulier les antagonistes de PBR selon l'invention sont utiles pour augmenter la quantité des glycosaminoglycanes totaux épidermiques; ils agissent notamment en augmentant leur synthèse par les kératinocytes. Les antagonistes des récepteurs périphériques des benzodiazépines seront donc utiles selon l'invention pour améliorer l'hydratation de Pépiderme, en améliorant la fonction barrière et en favorisant le maintien de l'eau dans les couches superficielles de la peau. Une telle activité sera avantageuse dans tous les cas où la peau est sèche et/ou déshydratée. On sait que la peau a tendance à s'assécher avec l'âge, l'une des applications sera donc notamment le traitement de la déshydratation cutanée, qu'elle soit liée à l'âge ou à d'autres causes, notamment si elle est constitutive.
Selon encore un autre aspect de l'invention, les antagonistes des récepteurs périphériques des benzodiazépines sont utiles comme agents pour relâcher et/ou relaxer le tissu cutané et/ou sous-cutané. Ils sont particulièrement adaptés pour lutter contre les rides et les ridules en particulier pour prévenir et/ou diminuer les rides d'expression.
Les antagonistes des récepteurs périphériques des benzodiazépines sont ainsi actifs, en accord avec la présente invention, aussi bien au niveau du derme que de l'épiderme et permettent de lutter contre un ensemble de signes du vieillissement chronologiques.
Selon l'un des modes de réalisation de l'invention, les antagonistes des récepteurs périphériques des benzodiazépines sont utiles comme agents pour lutter contre l'amincissement de la peau lié à l'âge, contre la peau molle et flétrie, et/ou pour lutter contre le manque de tonus ou d'élasticité de la peau.
De préférence, les antagonistes des PBR suivant l'invention sont:
(A) le PK11195 (ou 1-(2-chlorophenyl)-N-(1-methyl-propyl)-3-isoquinoline carboxamide) tels décrits dans le document Le Fur. G. et al., Life. Science, 1983, 33, 449-457.
(B) les composés de formule générale (I) suivante tels que décrits dans le document WO03/030937:
dans laquelle: - A et C représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un cycle ou un hétérocycle carboné de 5 à 10 chaînons; - B représente
dans lequel R3 représente un atome d'hydrogène; un alkyl en C1-C8 éventuellement substitué par un groupe phényl; un groupe acyle en C2-C8 éventuellement substitué par un groupe phényl; un alkoxylcarbonyl en C1-C8; ou un alkylène en C1-C4,
- X et Y représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, -CH2-, -O-, ou -CHR4- dans lequel R4 représente un alkyl en C1-C4, ou un alkylène en C2-C5, - p et q représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un nombre entier égal à
0 ou variant de 2 à 4, étant entendu que p et q ne sont pas simultanément égal à 0,
- R1 et R2 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre:
1 ) un atome d'halogène,
2) OR5,
3) SR5,
4) NR6R7, 5) un nitro,
6) un cyano,
7) COR8,
8) un cycle ou un hétérocycle carboné de 3 à 10 chaînons, éventuellement substitué par 1 à 5 groupes choisis parmi un alkyl en C1-C8, le dit alkyl étant éventuellement substitué par 1 à 5 groupes choisis parmi un atome d'halogène,
OR5, SR5, NR6R7, un groupe nitro, un groupe cyano, COR8 et un phényl; un atome d'halogène; OR5; SR5; NR6R7; un nitro; un cyano; COR8 et un cycle ou un hétérocycle carboné de 5 à 10 chaînons, le dit cycle ou hétérocycle étant éventuellement substitué par 1 à 5 groupes choisis parmi un atome d'halogène, OR5, SR5, NR6R7, un groupe nitro, un groupe cyano, COR8 et un phényl et un alkyl en CrC8, ou
9) un alkyl en C1-C8, éventuellement substitué par 1 à 5 groupes choisis parmi un atome d'halogène, OR5, SR5, NR6R7, un nitro, un cyano, COR8 et un cycle ou un hétérocycle carboné de 5 à 10 chaînons, le dit cycle ou hétérocycle étant éventuellement substitué par 1 à 5 groupes choisis parmi un atome d'halogène,
OR5, SR5, NR6R7, un nitro, un cyano, COR8 et un phényl et un alkyl en C1-C8, ledit alkyl étant éventuellement substitué par 1 à 5 groupes choisis parmi un atome d'halogène, OR5, SR5, NR6R7, un nitro, un cyano, COR8 et un phényl; dans lesquels: - R5 représente:
1) un atome d'hydrogène;
2) un alkyl en C1-C8, éventuellement substitué par 1 à 5 groupes choisis parmi un atome d'halogène, OR9, SR9, NR10R11, un nitro, un cyano, COR12 et un cycle ou un hétérocycle carboné de 3 à 10 chaînons, le dit cycle ou hétérocycle étant éventuellement substitué par 1 à 5 groupes choisis parmi un atome d'halogène, OR9, SR9, NR10R11, un nitro, un cyano, COR12, un phényl et un alkyl en C1-C8, ledit alkyl étant éventuellement substitué par 1 à 5 groupes choisis parmi un atome d'halogène, OR9, SR9, NR10R11, un nitro, un cyano, COR12 et un phényl; 3) un cycle ou un hétérocycle carboné de 3 à 10 chaînons, éventuellement substitué par 1 à 5 groupes choisis parmi un alkyl en CrC8, le dit alkyl étant éventuellement substitué par 1 à 5 groupes choisis parmi un atome
d'halogène, OR9, SR9, NR10R11, un nitro, un cyano, COR12 et un phényl; un atome d'halogène; OR9; SR9; NR10R11; un nitro; un cyano; COR12; un phényl et un cycle ou un hétérocycle carboné de 3 à 10 chaînons, ledit cycle ou hétérocycle étant éventuellement substitué par 1 à 5 groupes choisis parmi un atome d'halogène, OR9, SR9, NR10R11, un nitro, un cyano,
COR12, un phényl et un alkyl en C1-C8;
4) COR13, dans lequel R13 représente un alkyl en C1-C8, le dit alkyl étant éventuellement substitué par 1 à 5 groupes choisis parmi un atome d'halogène, OR9, SR9, NR10R11, un nitro, un cyano, COR12 et un phényl; ou un cycle ou un hétérocycle carboné de 3 à 10 chaînons, ledit cycle ou hétérocycle étant éventuellement substitué par 1 à 5 groupes choisis parmi un atome d'halogène, OR9, SR9, NR10R11, un nitro, un cyano, COR12, un phényl et un alkyl en C1-C8, et un alkyl en C1-C8; - R6 et R7 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre: 1 ) un atome d'hydrogène;
2) un acyl en C2-C8, éventuellement substitué par 1 à 5 groupes choisis parmi un atome d'halogène, OR9, SR9, NR10R11, un nitro, un cyano, COR12 et un cycle ou un hétérocycle carboné de 3 à 10 chaînons, le dit cycle ou hétérocycle étant éventuellement substitué par 1 à 5 groupes choisis parmi un atome d'halogène, OR9, SR9, NR10R11, un nitro, un cyano,
COR12, et un cycle ou un hétérocycle carboné de 3 à 10 chaînons, le dit cycle ou hétérocycle étant éventuellement substitué par 1 à 5 groupes choisis parmi un atome d'halogène, OR9, SR9, NR10R11, un nitro, un cyano, COR12, et un alkyle en C1-C8, le dit alkyl étant éventuellement substitué par 1 à 5 groupes choisis parmi un atome d'halogène, OR9, SR9, NR10R11, un nitro, un cyano, COR12 et un phényl;
3) COOR12;
4) CONR10R11;
5) un cycle ou un hétérocycle carboné de 3 à 10 chaînons, éventuellement substitué par 1 à 5 groupes choisis parmi un alkyl en C1-C8, le dit alkyl étant éventuellement substitué par 1 à 5 groupes choisis parmi un atome d'halogène, OR9, SR9, NR10R11, un nitro, un cyano, COR12 et un phényl; un atome d'halogène; OR9; SR9; NR10R11; un nitro; un cyano; COR12; un phényl et un cycle ou un hétérocycle carboné de 3 à 10 chaînons, ledit cycle ou hétérocycle étant éventuellement substitué par 1 à 5 groupes choisis parmi un atome d'halogène, OR9, SR9, NR10R11, un nitro, un cyano, COR12, et un alkyl en C1-C8, le dit alkyl étant éventuellement substitué par
1 à 5 groupes choisis parmi un atome d'halogène, OR9, SR9, NR10R11, un nitro, un cyano, COR12; ou
6) un alkyl en C1-C8, éventuellement substitué par 1 à 5 groupes choisis parmi un atome d'halogène, OR9, SR9, NR10R11, un nitro, un cyano, COR12 et un cycle ou un hétérocycle carboné de 3 à 10 chaînons, le dit cycle ou hétérocycle étant éventuellement substitué par 1 à 5 groupes choisis parmi un atome d'halogène, OR9, SR9, NR10R11, un nitro, un cyano, COR12, et un alkyl en C1-C8, ledit alkyl étant éventuellement substitué par 1 à 5 groupes choisis parmi un atome d'halogène, OR9, SR9, NR10R11, un nitro, un cyano, COR12;
- R8 représente
1 ) un atome d'hydrogène;
2) OR9;
3) NR10R11; 4) un cycle ou un hétérocycle carboné de 3 à 10 chaînons, éventuellement substitué par 1 à 5 groupes choisis parmi un atome d'halogène; OR9; SR9; NR10R11; un nitro; un cyano; COR12; un phényl; un alkyl en C1-C8, le dit alkyl étant éventuellement substitué par 1 à 5 groupes choisis parmi un atome d'halogène, OR9, SR9, NR10R11, un nitro, un cyano, COR12 et un phényl; et un cycle ou un hétérocycle carboné de 3 à 10 chaînons, éventuellement substitué par 1 à 5 groupes choisis parmi un atome d'halogène, OR9, SR9, NR10R11, un nitro, un cyano, COR12, un alkyl en C1-C8 et un phényl; ou 5) un alkyl en C1-C8, éventuellement substitué par 1 à 5 groupes choisis parmi un atome d'halogène, OR9, SR9, NR10R11, un nitro, un cyano, COR12 et un cycle ou un hétérocycle carboné de 3 à 10 chaînons, le dit cycle ou hétérocycle étant éventuellement substitué par 1 à 5 groupes choisis parmi un atome d'halogène, OR9, SR9, NR10R11, un nitro, un cyano, COR12, et un alkyl en C1-C8, ledit alkyl étant éventuellement substitué par 1 à 5 groupes choisis parmi un atome d'halogène, OR9, SR9, NR10R11, un nitro, un cyano, COR12, et un phényl; dans lesquels:
- R9 représente un atome d'hydrogène, un alkyl en C1-C8, un acyl en C2-C8, le dit alkyl ou acyl étant éventuellement substitué par un alkoxy en CrC8, un alkylthio en en C1-C8, ou un cycle ou un hétérocycle carboné de 3 à 10 chaînons,
- R10 et R11 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un alkyl en C1-Cs, ou un phényl, et
- R12 représente un atome d'hydrogène, un phényl, un alkyl en C1-C8 éventuellement substitué par un phényl, et un alkoxy en en C1-C8 éventuellement substitué par un phényl, et
- m et n représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un nombre entier égal à 0 ou variant de 1 à 5.
(C) les composés de formule générale (II) suivante tels que décrits dans le document WO03/030937:
dans laquelle:
RYA représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxyl, - R1 YA représente un atome d'hydrogène ou un méthyl,
R2YA représente un pyridyl ou un phényl substitué par 1 à 3 groupes, identiques ou différents, choisis parmi: o un atome d'halogène, o un trifluorométhyl, o un nitro, o un acétyl, o un alkyl linéaire ou ramifié en C1-C4, o un alkyloxy linéaire ou ramifié en C1-C4, o un alkylmercapto linéaire ou ramifié en C1-C7, o un alkylmercapto substitué de formule générale -S-(CH2)nγA-CH(R3YA)(R4YA), dans laquelle :
• nYA représente un nombre entier variant de 1 à 2, • R3YA représente un atome d'hydrogène ou un méthyl, et
• R4YA représente un groupe hydroxyl; une aminé de formule générale -NR8YAR9YA, dans laquelle:
• R8YA représente un atome d'hydrogène ou un méthyl,
• R9YA représente un méthyl, un benzyl ou un benzyl substitué, ou
• R8YA et R9YA, pris ensemble avec l'atome d'azote les portant, forment un cycle pyrolidine substituée, o un sulphonyl de formule générale -SO2R5YA, dans laquelle R5YA, représente une aminé ou un alkyl en CrC3, et o un aminoéthoxycarbonyl de formule générale -COO(CH2)2-NR6YAR7YA, dans laquelle R6YA et R7YA représentent, chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un méthyl ou un éthyl.
(D) les composés de formule générale (III) suivante tels que décrits dans le document WO03/030937:
dans laquelle: - R1YB et R1YB représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un alkyl linéaire ou ramifié en CrC6; un cycloalkyl en C3-C7; un alkyl en C1-C3 substitué par un phénylalkyl ou un cycioalkyl; un alkenyl ou un alkynyl en C3-C6, étant entendu que la double liaison du dit alkenyl ou la triple liaison du dit alkynyl n'est pas en position 1 ou 2 par rapport à l'atome d'azote; - AYB et BYB représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'azote ou un groupe CH;
- X1YB et X2YB représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'halogène, un alkyl linéaire ou ramifié en C1-C3, un alkoxy linéaire ou ramifié en C1-C3, un nitro ou un trifluorométhyl et; - ArYB, représente un phényl, un pyridyl, un thiényl ou un phényl substitué par un ou deux groupements, chacun indépendamment l'un de l'autre, choisi parmi un atome d'halogène, un alkyl linéaire ou ramifié en C1-C4, un alkoxy linéaire ou ramifié en C1-C4, un alkylthio linéaire ou ramifié en C1-C4, un trifluorométhyl et un nitro.
(E) les composés de formule générale (IV) suivante tels que décrits dans le document WO03/030937:
dans laquelle:
- R1YC représente un phényl non substitué, un phényl substitué par un ou deux groupements, chacun indépendamment l'un de l'autre, choisi parmi un atome d'halogène, un alkyl linéaire ou ramifié en C1-C6, un alkoxy linéaire ou ramifié en C1- C6; ou un thiényl;
- R2YC représente un atome d'hydrogène, un alkyl linéaire ou ramifié comprenant un nombre d'atome de carbone variant de 1 à 6 et éventuellement un atome d'azote et/ou un substituant choisi parmi un amino, un alkylamino ou un dialkylamino;
- R3YC représente un groupe de formule générale (R4YC)(R5YC)N-CO-QYC, dans lequel: o Qγc représente un alkyl linéaire ou ramifié en C1-C6, o R4YC et R5YC représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un alkyl linéaire ou ramifié en C1-C6, un phényl, ou un phényl substitué par un ou deux groupements, chacun indépendamment l'un de l'autre, choisi parmi un atome d'halogène, un alkyl linéaire ou ramifié en C1-C6, un alkoxy linéaire ou ramifié en C1-C6;
- Xγc représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène;
- Yγc représente un atome d'oxygène ou un atome de soufre.
(F) les composés de formule générale (V) suivante tels que décrits dans le document WO03/030937:
dans laquelle:
- AYD et BYD représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'azote ou un groupe CH;
- VYD et WYD représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un alkyl en C1-C3, un alkoxy en C1-C3, un nitro ou un trifluorométhyl;
- ZYD représente un phényl, un thiényl ou un pyridyl, ledit phényl étant non substitué ou substitué par un ou deux groupements, chacun indépendamment l'un de l'autre, choisi parmi un alkyl en C1-C4, un alkoxy en C1-C4, un trifluorométhyl ou un nitro
- RYD représente un atome d'hydrogène ou un alkyl en C1-C3; - R1YD et R2YD représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un alkyl en C1-C6; un cycloalkyl en C3-C6, un phényl, un phénylalkyl en C1-C3, un groupe C3-C6 cycloalkyl-C1 -C3 alkyl ou un alkenyl en C3-C6, étant entendu que la double liaison de l'alkényl n'est pas en position 1 ou 2 par rapport à l'atome d'azote; ou NR1YDR2YD représente une pryrrolidine, une pipéridine, une mopholine ou une thiomorpholinoe; - XYD représente CHR3YD, NR4YD, SO, SO2, O ou S;
- R3YD représente un atome d'hydrogène ou un alkyl en C1-C3;
- R4YD représente un alkyl en C1-C3;
- mYD représente un nombre entier égal à 0 ou 1 ;
- nYD représente un nombre entier égal à 0 ou variant de 1 à 2; étant entendu que:
(1) si XYD représente SO, SO2 ou, NR4YD, alors mYD + nYDest au moins égal à 1,
(2) si AYD et BYD représentent chacun un atome d'azote, ZYD est en position para par rapport à BYD, alors XVD ne représente pas CHR3YD,
(3) si ZYD représente un groupe CH, BYD représente un atome d'azote, ZYD est un positon ortho par rapport à BYD, XYD représente un atome d'oxygène, et RYD représente un atome d'hydrogène, alors mYD+ nYD n'est pas égal à 1, et
(4) la 2-phénylquinoline-4-yl-N,N'-diméthylcarbamate est exclue.
Les composés de formule (I) à (V) peuvent être préparés suivants les procédés de synthèse décrits dans le document WO03/030937
(G) les composés de formule générale (Vl) suivante ou un de ses sels pharmacologiquement acceptable tels que décrits dans le document WO03/068753:
dans laquelle: le cycle A représente un monocycle carboné en Cs-C8 ou un monocycle hétérocyclique de 5 à 8 chaînons comprenant 1 à 2 atomes d'azote, 1 à 2 atomes d'oxygène et/ou un atome soufre, - X représente (1 ) -CH2-, (2) -O-, (3) -S-, (4) -S(O)- ou (5) -SO2-,
- L1 et L2 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un groupe alkylène saturé en C1-C4, un groupe alkylène ou un groupe alkenylène en C2-C4, dans lequel le nombre total de carbone dans L1 et L2 est de 3 ou 4, R1 et R2 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre: (1) un groupe alkyl en Ci-C8, un groupe alkényl en C2-C8, un groupe alkynyl en C2-
C8, éventuellement substitué par 1 à 5 groupes choisis parmi le cycle B, OR5, NR6R7, COR8, OCOR8, OCONR6R7, COOR8, SR9, SOR8, SO2R8, SO2NR6R7, un atome d'halogène, un groupe carboxyl, un groupe cyano et un groupe nitro, (2) le cycle B, (3) OR5, (4) NR6R7, (5) COR8, (6) OCOR8, (7) OCONR6R7, (8) COOR8, (10) SR9, (11) SOR8, (12) SO2R8, (13) SO2NR6R7, (14) un atome d'halogène , (15) un groupe carboxyl, (16) a groupe cyano, (17) un groupe nitro, (18) un groupe oxo, ou (19)
dans lesquels: - le cycle B représente (i) un cycle carboné mono cyclique ou bicyclique en
C3-C10, ou (ii) un hétérocycle monocyclique ou bicyclique de 5 à 10 chaînons comprenant 1 à 2 atomes d'azote, 1 à 2 atomes d'oxygène et/ou un atome soufre, ledit cycle B est éventuellement substitué par 1 à 5 groupes choisis parmi (i) un groupe alkyl en C1-C8, un groupe alkényl en C2-C8, un groupe alkynyl en
C2-C8, éventuellement substitué par 1 à 5 groupes choisis parmi le cycle B, OR5, NR6R7, COR8, OCOR8, OCONR6R7, COOR8, SR9, SOR8, SO2R8, SO2NR6R7, un atome d'halogène, un groupe carboxyl, un groupe cyano et un groupe nitro, (ii) OR5, (iii) NR6R7, (iv) COR8, (v) OCOR8, (vi) OCONR6R7, (vii) COOR8, (viii) CONR6R7, (ix) SR9, (x) SOR8, (xi) SO2R8, (xii) SO2NR6R7,
(xiii) un atome d'halogène , (xiv) un groupe carboxyl, (xv) a groupe cyano, (xvi) un groupe nitro, (xvii) un groupe oxo,
- R5 représente (i) un atome d'hydrogène, (ii) un groupe alkyl en CrCe, un groupe alkényl en C2-C8, un groupe alkynyl en C2-C8, éventuellement substitué par 1 à 5 groupes choisis parmi le cycle B, OR15, NR16R17, COR18,
OCOR18, OCONR16R17, COOR18, SR19, SOR8, SO2R8, SO2NR6R7, le cycle C, un atome d'halogène, un groupe carboxyl, un groupe cyano et un groupe nitro, (iii) -Si(R10)3 ou (iv) le cycle C,
- R6 et R7 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, (i) un atome d'hydrogène, ou (ii) un groupe -D1-D2, dans lequel:
• D1 représente (a) une simple liaison, (b) -C(O)-, (c) -C(O)O ou (d) - SO2-;
• D2 représente (a) un groupe alkyl en CrC8, un groupe alkényl en C2-C8, un groupe alkynyl en C2-C8, éventuellement substitué par le cycle C, ou (b) le cycle C, ledit cycle C représente (a) un cycle carboné mono- ou bicyclique en C3-C10 ou (b) un hétérocycle mono- ou bicyclique de 5 à 10 chaînons comprenant 1 à 2 atomes d'azote, 1 à 2 atomes d'oxygène et/ou un atome soufre, ledit cycle C est éventuellement substitué par 1 à 5 groupes choisis parmi un groupe alkyl en C1-C8, OR15, NR16R17, COR18, OCOR18, OCONR16R17,
COOR18, SR19, SOR8, SO2R8, SO2NR6R7, le cycle C, un atome d'halogène, un groupe carboxyl, un groupe cyano et un groupe nitro, un groupe oxo,
- R8 représente (i) un groupe alkyl en C1-C8, un groupe alkényl en C2-C8, un groupe alkynyl en C2-C8, éventuellement substitué par le cycle C, ou (ii) le cycle C,
- R9 représente (i) un atome d'hydrogène, (ii) un groupe alkyl en C1-C8, un groupe alkényl en C2-C8, un groupe alkynyl en C2-C8, éventuellement substitué par au moins un groupe choisis parmi OR15, NR16R17, COR18, OCOR18, OCONR16R17, COOR18, SR19, SOR8, SO2R8, SO2NR6R7, un atome d'halogène, ou (iii) cycle B,
- la pluralité de R10 représente, indépendamment l'un de l'autre, un groupe alkyl en C1-C8 ou un groupe phényl,
- R15 et R19 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un groupe alkyl en C1-C8, un groupe alkényl en C2-C8, un groupe alkynyl en C2-C8, un groupe acyl en C2-C8,
- R16 et R17 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, (ii) un groupe alkyl en C1-Ce, un groupe alkényl en C2-C8, un groupe alkynyl en C2- C8, (ii) un groupe phényl, éventuellement substitué par un groupe alkyl en CrC8, un groupe alkényl en C2-C8, un groupe alkynyl en C2-C8, un atome d'halogène, un groupe alkoxy en C2-C8 ou un groupe alkényloxy en C2-C8,
- R18 représente un groupe alkyl en C1-C8, un groupe alkényl en C2-C8, un groupe alkynyl en C2-C8 et,
- r représente un nombre entier variant de 2 à 4,
- m et n représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un nombre entier égal à 0 ou variant de 2 à 4,
- R3 représente un (i) un atome d'hydrogène, (ii) le cycle B, ou (iii) un groupe alkyl en C1-C8, un groupe alkényl en C2-C8, un groupe alkynyl en C2-C8, éventuellement substitué par 1 à 5 groupes choisis parmi le cycle B, OR5, NR6R7, COR8, OCOR8, OCONR6R7, COOR8, CONR6R7, SR9, SOR8, SO2R8, SO2NR6R7, un atome d'halogène, un groupe carboxyl, un groupe cyano et un groupe nitro,
R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyl en C1-C8, un groupe alkényl en C2-C8, un groupe alkynyl en C2-C8,
- R3 et R4 pouvant éventuellement former pris ensemble avec l'atome d'azote les portant, un hétérocyle mono- ou bicyclique de 5 à 10 chaînons contenant un atome d'azote, et éventuellement de 1 à 3 autres atomes d'azote, un atome d'oxygène et/ou un atome de soufre, dit hétérocycle étant éventuellement substitué par 1 à 5 groupes choisis parmi un alkyl en C1-C8, un groupe OR15, NR16R17, COR18, OCOR18, OCONR16R17, COOR18, SR19, SOR8, SO2R8, SO2NR6R7, un atome d'halogène, un groupe carboxyl, un groupe cyano et un groupe nitro, un groupe oxo.
Les composés de formule (Vl) peuvent être préparés suivants les procédés de synthèse décrits dans le document WO03/068753.
(H) les dérivés de pyridazino[4, 5-b] indole-1-acétamide de formule générale (VII) tels que décrits dans le document WO00/44384,:
dans laquelle:
- X représente un atome d'halogène,
- Y représente un ou plusieurs atomes ou groupes choisis parmi l'hydrogène, les halogènes et les groupes hydroxy, méthyle, méthoxy et nitro,
- Ri représente un groupe (C1-C4) alkyle,
- R2 et R3, représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4) alkyle, ou bien R2 et R3 forment, avec l'atome d'azote qui les porte, un groupe pyrrolidinyle, pipéridinyle ou morpholinyle,
Les composés de formule (VII) peuvent être préparés suivants les procédés de synthèse décrits dans le document WO00/44384.
Avantageusement, les composés de formule (VII) sont choisis parmi les composés 1 à 34 du tableau 1 suivant.
tableau 1
"Me" et "Et", désignent, respectivement, un groupe méthyle et éthyle. "Pyrrolid", "Piperid" et "Morph" désignent, respectivement, un groupe pyrrolidinyle, pipéridinyle et morpholinyle.
(I) les dérivés de 1-(4-oxo-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indole-1-carbonyï)pipérazine, de formule (VIII) tels que décrits dans le document FR2811990:
dans laquelle:
- X1 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène,
- Y' représente un ou plusieurs atomes ou groupes choisis parmi l'hydrogène, les halogènes et les groupes méthyle, hydroxy et méthoxy,
R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (CrC4) alkyle, R5 représente un atome d'hydrogène, un groupe (CrC6) alkyle linéaire, ramifié ou cyclique, un groupe (C3-C7) cycloalkyl (C1-C6) alkyle, un groupe phényle, un groupe pyridinyle ou un groupe phénylméthyle.
Les composés de formule générale (VIII) peuvent exister à l'état de bases ou de sels d'addition à des acides.
Les composés de formule (VIII) peuvent être préparés suivants les procédés de synthèse décrits dans le document FR2811990.
Avantageusement, les composés de formule (VIII) sont choisis parmi les composés 35 à 52 du tableau 2 suivant.
tableau 2
Dans la colonne "R5", "C6H5" désigne un groupe phényle, " CC6H11" désigne un groupe cyclohexyle et "C5H4N" désigne un groupe pyridin-2-yle. Dans la colonne "Sel", "-" désigne un composé à l'état de base et "HCI" désigne un chlorhydrate; le rapport molaire acide:base est indiqué en regard.
(J) les dérivés de pyridazino(4,5)indole-1-acetamide de formule (IX) tels que décrits dans le document WO02/07727:
dans laquelle:
- X" représente un atome d'halogène,
- Y" représente un ou plusieurs atomes ou groupes choisis parmi l'hydrogène, les halogènes et les groupes hydroxy, méthyle et méthoxy,
- R6 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (CrC4)alkyle,
- R7 représente un atome d'hydrogène, un groupe (CrC4)alkyle linéaire ou ramifié, un groupe hydroxy(CrC4)alkyle, un groupe (C3-C7)cycloalkyle, un groupe (CrC6)alkyle, un groupe phényle, un groupe pyridinyle ou un groupe phényl (C1-C4) alkyle.
Les composés de formule générale (IX) peuvent exister à l'état de bases ou de sels d'addition à des acides.
Les composés de formule (IX) peuvent être préparés suivants les procédés de synthèse décrits dans le document WO02/07727.
Avantageusement, les composés de formule (IX) sont choisis parmi les composés 53 à 66 du tableau 3 suivant.
tableau 3
Dans la colonne "R7", "cC3H5" désigne un groupe cyclopropyle, cC6Hndésigne un groupe cyclohexyle, C6H5 désigne un groupe phényle et 2-C5H4N désigne un groupe pyridin-2-yle. Dans la colonne "Sel", "-"désigne un composé à l'état de base et "HCI" désigne un chlorhydrate ; le rapport molaire acide:base est indiqué en regard.
(K) les dérivés de 3-héréoaryl-3,5-dihydro-4-oxo-4H-pyridazino[4,5-b]indole-1-acétamide de formule (X) tels que décrits dans le document WO03/082874.
dans laquelle:
- X"1 représente un atome d'halogène,
- R8 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (CrC4)alkyle,
R9 et R10 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe (CrC4)alkyle linéaire ou bien R9 et R1O forment, avec l'atome d'azote qui les porte, un groupe pyrrolidinyle, pipéridinyle ou morpholinyle ou 4-(C1- C4)alkylpipérazinyle, et
Het représente un groupe hétéroaromatique de type pyridinyle, quinolinyle, isoquinolinyle, pyrimidinyle, pyrazinyle, pyridazinyle, le groupe hétéroaromatique pouvant porter un ou plusieurs atomes d'halogènes et/ou un ou plusieurs groupes (CrC4)alkyle ou (CrC4)alcoxyle.
Les composés de formule générale (X) peuvent exister à l'état de bases ou de sels d'addition à des acides, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat.
Les composés de formule (X) peuvent être préparés suivants les procédés de synthèse décrits dans le document WO03/082874.
Avantageusement, les composés de formule (X) sont choisis parmi les composés 67 à 78 du tableau 4 suivant.
tableau 4
Les composes de formules (I), (II), (III), (IV), et (V) préférés selon l'invention sont choisis parmi les composés de formules (l-a-1) à (l-a-32) et (l-b-1) à (l-b-32) suivantes:
Très préférentiellement, les composés de formules (I)-(V) sont les suivants :
Les composés de formule (Vl) préférés selon l'invention sont choisis parmi les composés de formule (Vl-a), (Vl-b), (Vl-c), (Vl-d), (Vl-e), (Vl-f), (Vl-g), (Vl-h), (Vl-i), (Vl-j), (Vl-k), (Vl-m) suivantes, dans lesquelles les symboles ont les significations données précédemment:
Avantageusement, les composés de formule (Vl) sont choisis parmi les composés de formules (VI-a-1), (VI-a-2), (VI-a-3), (VI-a-4), (VI-a-5), (VI-a-6), (VI-a-7), (VI-a-8), (VI-a-9), (VI-a-10), (VI-a-11), (VI-a-12), (VI-a-13), suivantes:
Très préférentiellement, les composés de formule (Vl) sont choisis parmi les composés suivants: :
- 8-fluoro-1 -phenylcarbamoyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-1 -benzazepine; - 1 -(2,6-dichlorophenylcarbamoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-1 -benzazepine; - 1-(4-hydroxyphenylcarbamoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1 -benzazepine.
La présente invention a encore pour objet l'utilisation d'au moins un antagoniste du PBR tel que défini précédemment, pour la préparation d'une composition, notamment cosmétique ou dermatologique, destinée à traiter les désordres liés aux troubles de la kératinisation, en particulier liés à une différenciation excessive des kératinocytes, ou aux troubles de la synthèse des constituants de la matrice extracellulaire épidermique.
La quantité d'antagoniste des récepteurs périphériques des benzodiazépines (PBR) utilisable selon l'invention est bien entendue fonction de l'effet recherché et peut donc varier dans une large mesure. D'une manière générale, l'antagoniste du PBR sera présent en une quantité suffisante pour augmenter significativement la production de glycosaminoglycanes épidermiques et avantageusement pour augmenter d'au moins 10% la production de glycosaminoglycanes par une culture de kératinocytes. De même, l'antagoniste de PBR pourra être présent en une quantité diminuant significativement la différenciation des kératinocytes et notamment en une quantité apportant au niveau des cellules épidermique une concentration suffisante pour diminuer d'au moins 10% l'activité de la TGK1 d'une culture de kératinocytes humains.
Pour donner un ordre de grandeur, on peut utiliser l'antagoniste des récepteurs périphériques des benzodiazépines (PBR) en une quantité représentant de 0,001% à 10% du poids total de la composition, préférentiellement en une quantité représentant de 0,01% à 5%, et encore plus préférentiellement de 0,05 à 1% du poids total de la composition.
Les compositions utiles pour la mise en œuvre de l'invention pourront se présenter sous une forme adaptée aux différentes voies d'administration, notamment pour la voie orale, injectable ou topique.
Pour un usage par voie orale, la composition peut notamment se présenter sous forme de capsules, gélules, dragées, de granulés, de comprimés, de pâte à mâcher, de gels ou de sirops buvables ou de toute autre forme connue de l'homme du métier.
La composition est plus particulièrement adaptée à une application topique sur les matières kératiniques, notamment sur la peau, les muqueuses et/ou les phanères.
Cette composition peut être plus ou moins fluide et avoir l'aspect d'une crème blanche ou colorée, d'une pommade, d'un lait, d'une lotion, d'un sérum, d'une pâte, d'une mousse. Elle peut également se présenter sous forme solide, en particulier sous forme de stick. Elle peut être utilisée comme produit de soin et/ou comme produit de maquillage pour la peau.
La composition selon l'invention peut se présenter sous toutes les formes galéniques normalement utilisées dans le domaine cosmétique, et elle peut être notamment sous forme d'une solution huileuse éventuellement gélifiée, d'une dispersion du type lotion éventuellement biphasée, d'une émulsion obtenue par dispersion d'une phase grasse dans une phase aqueuse (H/E) ou inversement (E/H), ou d'une émulsion triple (E/H/E ou H/E/H) ou multiple, ou d'une dispersion vésiculaire de type ionique et/ou non ionique. Ces compositions sont préparées selon les méthodes usuelles.
Lorsque la composition utilisée selon l'invention est une émulsion, la proportion de la phase grasse peut aller de 5 à 80 % en poids, et de préférence de 5 à 50 % en poids par rapport au poids total de la composition. Les huiles, les émulsionnants et les coémulsionnants utilisés dans la composition sous forme d'émulsion sont choisis parmi ceux classiquement utilisés dans le domaine considéré. L'émulsionnant et le coémulsionnant sont présents, dans la composition, en une proportion allant de 0,3 à 30 % en poids, et de préférence de 0,5 à 20 % en poids par rapport au poids total de la composition.
Comme huiles utilisables dans l'invention, on peut citer les hydrocarbures d'origine minérale (huile minérale) ou synthétique (huile de vaseline, isohexadécane), les huiles d'origine végétale (huile d'amande d'abricot, fraction liquide de beurre de karité, huile d'avocat, huile de soja), les huiles d'origine animale (lanoline), les huiles de synthèse (perhydrosqualène, tétraoctanoate de pentaérythrityle), les huiles siliconées (cyclopentasiloxane et cyclohexasiloxane) et les huiles fluorées (perfluoropolyéthers). On peut aussi utiliser comme matières grasses des alcools gras (alcool cétylique ou stéarylique), des acides gras (acide stéarique), des cires (cire de camauba, ozokérite, cire d'abeille).
Comme émulsionnants et coémulsionnants utilisables dans l'invention, on peut citer par exemple les esters d'acide gras et de polyéthylène glycol tels que le stéarate de PEG- 100 et le stéarate de PEG-20 et les esters d'acide gras et de glycérine tels que le stéarate de glycéryle.
De façon connue, la composition utilisée selon l'invention peut contenir également les adjuvants habituels dans le domaine cosmétique, tels que les gélifiants hydrophiles ou lipophiles, les actifs hydrophiles ou lipophiles, les conservateurs, les antioxydants, les solvants, les parfums, les charges, les filtres, les pigments, les absorbeurs d'odeur et les matières colorantes. Les quantités de ces différents adjuvants sont celles classiquement utilisées dans le domaine considéré, et par exemple de 0,01 à 20% du poids total de la composition. Ces adjuvants, selon leur nature, peuvent être introduits dans la phase grasse, dans la phase aqueuse ou dans les vésicules lipidiques. En tout état de cause, ces adjuvants, ainsi que leurs proportions, seront choisis de manière à ne pas nuire aux propriétés anti-âge des antagonistes du PBR.
Comme gélifiants hydrophiles, on peut citer en particulier les polymères carboxyvinyliques (carbomer), les copolymères acryliques tels que les copolymères d'acrylates/alkylacrylates, les polyacrylamides, les polysaccharides, les gommes naturelles et les argiles, et, comme gélifiants lipophiles, on peut citer les argiles modifiées comme les bentones, les sels métalliques d'acides gras, la silice hydrophobe et les polyéthylènes.
Comme charges, on peut citer par exemple, les particules de polyamide (Nylon) sous forme sphérique ou sous forme de microfibres ; les microsphères de polyméthacrylate de méthyle ; les poudres de copolymère éthylène-acrylate ; les poudres expansées telles que les microsphères creuses et notamment, les microsphères formées d'un terpolymère de chlorure de vinylidène, d'acrylonitrile et de méthacrylate et commercialisées sous la dénomination EXPANCEL par la société Kemanord Plast ; les poudres de matériaux organiques naturels tels que les poudres d'amidon, notamment d'amidons de maïs, de blé ou de riz, réticulés ou non, telles que les poudres d'amidon réticulé par l'anhydride octénylsuccinate ; les microbilles de résine de silicone telles que celles commercialisées sous la dénomination TOSPEARL par la société Toshiba
Silicone ; la silice ; les oxydes métalliques tels que le dioxyde de titane ou l'oxyde de zinc ; le mica ; et leurs mélanges.
Selon un mode de réalisation de l'invention, les compositions utiles pour sa mise en œuvre contiennent en outre au moins un actif choisi parmi les agents hydratants, les dépigmentants, les agents anti-glycation, les inhibiteurs de NO synthase, les agents stimulant la synthèse de macromolécules dermiques ou épidermiques et/ou empêchant leur dégradation, les agents stimulant la prolifération des fibroblastes ou des kératinocytes, les agent myorelaxant ou dermo-décontractant, les agents tenseurs, les agents anti-pollution ou anti-radicalaire, les agents apaisants et les actifs sur le métabolisme énergétique des cellules.
La concentration de ces différents actifs additionnels sera adaptée par l'homme du métier en fonction de l'effet recherché mais variera généralement de 0,001% à 20%, notamment de 0,01% à 10%, par rapport au poids total de la composition.
Par "agent hydratant", on entend : - soit un composé agissant sur la fonction barrière, en vue de maintenir l'hydratation du stratum corneum, ou un composé occlusif. On peut citer les céramides, les composés à base sphingoïde, les lécithines, les glycosphingolipides, les phospholipides, le cholestérol et ses dérivés, les phytostérols (stigmastérol, β-sitostérol, campestérol), les acides gras essentiels, le 1-2 diacylglycérol, la 4-chromanone, les triterpènes pentacycliques tels que l'acide ursolique, la vaseline et la lanoline ;
- soit un composé augmentant directement la teneur en eau du stratum corneum, tel que le thréalose et ses dérivés, l'acide hyaluronique et ses dérivés, le glycérol, le pentanediol, le pidolate de sodium, la serine, le xylitol, le lactate de sodium, le polyacrylate de glycérol, Pectoïne et ses dérivés, le chitosane, les oligo- et polysaccharides, les carbonates cycliques, l'acide N-lauroyl pyrrolidone carboxylique, et la N-α-benzoyl-L- arginine ;
- soit un composé activant les glandes sébacées tel que les dérivés stéroïdiens (dont la DHEA, ses dérivés 7-oxydés et/ou 17-alkylés et les sapogénines), le dihydrojasmonate de méthyle, et la vitamine D et ses dérivés.
Ces composés peuvent représenter de 0,001% à 30%, et de préférence de 0,01 à 20%, du poids total de la composition selon l'invention.
Les agents dépigmentants ou anti-pigmentants susceptibles d'être incorporés dans la composition selon la présente invention comprennent par exemple les composés suivants : l'acide kojique ; l'acide ellagique ; l'arbutine et ses dérivés tels que ceux décrits dans les demandes EP-895 779 et EP-524 109 ; l'hydroquinone ; les dérivés
d'aminophénol tels que ceux décrits dans les demandes WO 99/10318 et WO 99/32077, et en particulier le N-cholestéryloxycarbonyl-para-aminophénol et le N-éthyloxycarbonyl- para-aminophénol ; les dérivés d'iminophénol, en particulier ceux décrits dans la demande WO 99/22707 ; l'acide L-2-oxothiazolidine-4-carboxylique ou procystéine, ainsi que ses sels et esters ; le D-panthétéine sulfonate de calcium, l'acide ascorbique et ses dérivés, notamment le glucoside d'ascorbyle ; et les extraits de plantes, en particulier de réglisse, de mûrier, de scutellaire et de Bacopa monnieri, sans que cette liste soit limitative.
Par "agent anti-glycation", on entend un composé prévenant et/ou diminuant la glycation des protéines de la peau, en particulier des protéines du derme telles que le collagène. Des exemples d'agents anti-glycation sont les extraits végétaux de la famille des Ericaceae, tels qu'un extrait de myrtille (Vaccinium angusfifollium) ; l'ergothionéine et ses dérivés ; et les hydroxystilbènes et leurs dérivés, tels que le resvératrol et le 3,3', 5,5'- tétrahydroxystilbène. Ces agents anti-glycation sont décrits dans les demandes FR 2 802 425, FR 2 810 548, FR 2 796 278 et FR 2 802 420, respectivement
Des exemples d'inhibiteurs de NO-synthase convenant à une utilisation dans la présente invention comprennent notamment un extrait de végétal de l'espèce Vitis vinifera qui est notamment commercialisé par la société Euromed sous la dénomination Leucocyanidines de raisins extra, ou encore par la société Indena sous la dénomination Leucoselect®, ou enfin par la société Hansen sous la dénomination Extrait de marc de raisin ; un extrait de végétal de l'espèce Olea europaea qui est de préférence obtenu à partir de feuilles d'olivier et est notamment commercialisé par la société VINYALS sous forme d'extrait sec, ou par la société Biologia & Technologia sous la dénomination commerciale Eurol BT ; et un extrait d'un végétal de l'espèce Gingko biloba qui est de préférence un extrait aqueux sec de ce végétal vendu par la société Beaufour sous le nom commercial Ginkgo biloba extrait standard.
Les agents promoteurs des synthèse des constituants de la matrice extracellulaire sont notamment des agents stimulant la synthèse des macromolecules du derme ou de l'épiderme ou empêchant leur dégradation. Parmi les actifs stimulant les macromolécules du derme ou empêchant leur dégradation, on peut citer ceux qui agissent : - soit sur la synthèse du collagène, tels que les extraits de Centella asiatica ; les asiaticosides et dérivés ; l'acide ascorbique ou vitamine C et ses dérivés ; les peptides de synthèse tels que la iamin, le biopeptide CL ou palmitoyloligopeptide commercialisé par
la société SEDERMA ; les peptides extraits de végétaux, tels que l'hydrolysat de soja commercialisé par la société COLETICA sous la dénomination commerciale Phytokine® ; et les hormones végétales telles que les auxines et les lignanes. - soit sur la synthèse d'élastine, tels que l'extrait de Saccharomyces Cerivisiae commercialisé par la société LSN sous la dénomination commerciale Cytovitin® ; l'extrait d'algue Macrocystis pyrifera commercialisé par la société SECMA sous la dénomination commerciale Kelpadelie®
- soit sur la synthèse des glycosaminoglycanes, tels que le produit de fermentation du lait par lactobacillus vulgaris, commercialisé par la société BROOKS sous la dénomination commerciale Biomin yogourth® ; l'extrait d'algue brune Padina pavonica commercialisé par la société ALBAN MULLER sous la dénomination commerciale HSP3® ; l'extrait de Saccharomyces cerevisiae disponible notamment auprès de la société SILAB sous la dénomination commerciale Firmalift® ou auprès de la société LSN sous la dénomination commerciale Cytovitin® ; des dérivés de xylose comme l'Aquaxyl®; et des dérivés C- glycosides tels que ceux décrits dans la demande EP1345919, en particulier le C-β-D- xylopyranoside-2-hydroxy-propane et ses sels physiologiquement acceptables; - soit sur la synthèse de la fibronectine, tels que l'extrait de zooplancton Salina commercialisé par la société SEPORGA sous la dénomination commerciale GP4G® ; l'extrait de levure disponible notamment auprès de la société ALBAN MULLER sous la dénomination commerciale Drieline® ; et le palmitoyl pentapeptide commercialisé par la société SEDERMA sous la dénomination commerciale Matrixil® ;
- soit sur l'inhibition des métalloprotéinases (MMP) telles que plus particulièrement les MMP 1, 2, 3, 9 . On peut citer : les rétinoïdes et dérivés, les oligopeptides et les lipopeptides, les lipoaminoacides, l'extrait de malt commercialisé par la société COLETICA sous la dénomination commerciale Collalift® ; les extraits de myrtille ou de romarin ; le lycopène ; les isoflavones, leurs dérivés ou les extraits végétaux en contenant, en particulier les extraits de soja (commercialisé par exemple par la société ICHIMARU PHARCOS sous la dénomination commerciale Flavostérone SB®), de trèfle rouge, de lin, de kakkon ou de sauge ; - soit sur l'inhibition des serine protéases telles que l'élastase leucocytaire ou la cathepsine G. On peut citer : l'extrait peptidique de graines de légumineuse (Pisum sativum) commercialisé par la société LSN sous la dénomination commerciale Parelastyl®; les héparinoïdes ; les pseudodipeptides tels que l'acide {2-[acétyl-(3- trifluorométhyl-phényl)-amino]-3-méthyl-butyrylamino} acétique; et les inhibiteurs d'élastase tels que les N-acyl-aminoamides décrits dans la demande EP 1 292 608, en particulier l'acide {2-[acétyl-(3-trifluorométhyl-phényl)-amino]-3-méthyl-butyrylamino}
acétique, le {2-[acétyl-(3-trifluorométhyl-phényl)-amino]-3-méthyl-butyrylamino} acétate d'éthyle, l'acide [2-(acétyl-benzyl-amino)-3-méthyl-butyryIamino] acétique, le [2-(acétyl- benzyl-amino)-3-méthyl-butyrylamino] acétate d'éthyle, le (2-{benzyI-[(diethoxy- phosphoryl)-acétyl]-amino}-3-méthyl-butyrylamino) acétate d'éthyle;
Parmi les actifs stimulant les macromolécules épidermiques, telles que la fillagrine et les kératines, on peut citer notamment l'extrait de lupin commercialisé par la société SILAB sous la dénomination commerciale Structurine® ; l'extrait de bourgeons de hêtre Fagus sylvatica commercialisé par la société GATTEFOSSE sous la dénomination commerciale Gatuline® ; et l'extrait de zooplancton Salina commercialisé par la société SEPORGA sous la dénomination commerciale GP4G®.
Les agents stimulant la prolifération des fibroblastes utilisables dans la composition selon l'invention peuvent par exemple être choisis parmi les protéines ou polypeptides végétaux, extraits notamment du soja (par exemple un extrait de soja commercialisé par la société LSN sous la dénomination Eleseryl SH-VEG 8® ou commercialisé par ia société SILAB sous la dénomination commerciale Raffermine®) ; et les hormones végétales telles que les giberrellines et les cytokinines.
Les agents stimulant la prolifération des kératinocytes, utilisables dans la composition selon l'invention, comprennent notamment les rétinoïdes tels que le rétinol et ses esters, dont le palmitate de rétinyle ; l'adénosine ; le phloroglucinol ; les extraits de tourteaux de noix commercialisés par la société GATTEFOSSE ; et les extraits de Solanum tuberosum commercialisés par la société SEDERMA.
Les agents myorelaxants ou dermo-décontractants utilisables dans les compositions selon l'invention comprennent l'alvérine et ses sels, le Vérapamil et ses sels, le Dantrolene, le manganèse et ses sels, en particulier le gluconate de manganèse, le magnésium et ses sels, le Diazepam, l'adénosine et ses dérivés, l'hexapeptide Argireline® commercialisé par la société LIPOTEC1 certaines aminés secondaires et tertiaires carbonylées, l'adénosine, ainsi que les sapogénines et les extraits naturels, en particulier de WiId Yam.
Par "agent tenseur", on entend un composé capable d'exercer une traction sur la peau, qui a pour effet d'estomper temporairement les irrégularités de la surface de la peau, telles que les rides et ridules.
Parmi les agents tenseurs utilisables dans la composition selon la présente invention, on peut citer notamment :
(1 ) les polymères synthétiques, tels que les latex de polyuréthanne ou les latex acrylique- silicone, , (2) les polymères d'origine naturelle, notamment (a) les polyholosides, (b) les latex,
(3) les protéines et hydrolysats de protéines végétales, en particulier de maïs, de seigle, de froment, de sarrasin, de sésame, d'épautre, de pois, de fève, de lentille, de soja et de lupin,
(3) les silicates mixtes, notamment les phyllosilicates et en particulier les Laponites, (4) les microparticules de cire,
(5) les particules colloïdales de charge inorganique ayant un diamètre moyen en nombre compris entre 0,1 et 100 nm, de préférence entre 3 et 30 nm,
Les agents actifs sur le métabolisme énergétique des cellules sont, par exemple, et de façon non limitative, ceux agissant la synthèse d'ATP, ceux qui interviennent sur la chaine respiratoire de la cellule ou sur les réserves énergétiques. On peut citer le
Coenzyme Q10 (ubiquinone), le cytochrome C1 la créatine ou encore Ia phosphocréatine.
Les agents apaisants utilisables dans les compositions selon l'invention sont notamment des extraits de végétaux du genre Rosa, notamment Rosa gallica, tels que décrits dans EP906752, des extraits d'Iridacées, notamment d'Iris pallida tels que décrits dans EP765668, des extraits de bactéries filamenteuses non photosynthétique en particulier de Vitreoscilla filiformis, tels que décrit par exemple dans le brevet EP761204. D'autre agents apaisants utilisables dans la composition selon l'invention, comprennent: les triterpènes pentacycliques et les extraits de plantes (ex : Glycyrrhiza glabra) en contenant comme l'acide β-glycyrrhétinique et ses sels et/ou ses dérivés (l'acide glycyrrhétinique monoglucuronide, le stearyl glycyrrhetinate, l'acide 3- stéaroyloxy glycyrrhetique), l'acide ursolique et ses sels, l'acide oléanolique et ses sels, l'acide bétulinique et ses sels, les extraits de plantes telles que Paeonia suffruticosa et / ou lactiflora, Laminaria saccharina, Boswellia serrata, Centipeda cunnighami, Helianthus annuus, Linum usitatissimum, Cola nitida, Epilobium Angustifolium, Aloe vera, Bacopa monieri, les sels de l'acide salicylique et en particulier le salicylate de zinc, l'huile de Canola, le bisabolol et les extraits de camomille, l'allantoïne, le Sépivital EPC (diesterphosphorique de vitamine E et C) de Seppic, les huiles insaturées en oméga 3 telles que les huiles de rosier muscat, de cassis, d'ecchium, ou de poisson, des extraits de plancton, la capryloyl glycine, le Seppicalm VG (sodium palmitoylproline et nymphéa
alba) de Seppic, les tocotrienols, le piperonal, un extrait de clou de girofle, les phytostérols, les sels d'alcalino-terreux, notamment de strontium, la cortisone, l'hydrocortisone, l'indométhacine et la beta méthasone.
Les compositions conformes à l'invention peuvent comporter en plus au moins un agent photoprotecteur organique et/ou au moins un agent photoprotecteur inorganique actif dans l'UVA et/ou I1UVB (absorbeurs), hydrosolubles ou liposolubles ou bien insolubles dans les solvants cosmétiques couramment utilisés.
Les filtres organiques sont notamment choisis parmi les anthranilates ; les dérivés cinnamiques ; les dérivés de dibenzoylméthane ; les dérivés salicyliques, les dérivés du camphre ; les dérivés de triazine autres que ceux de l'invention tels que ceux décrits dans les demandes de brevet US 4367390, EP863145, EP517104, EP570838, EP796851 , EP775698, EP878469, EP933376, EP507691, EP507692, EP790243, EP944624 ; les dérivés de la benzophénone ; les dérivés de β,β-diphénylacrylate ; les dérivés de benzotriazole ; les dérivés de benzaimalonate ; les dérivés de benzimidazole ; les imidazolines ; les dérivés bis-benzoazolyle tels que décrits dans les brevets EP669323 et US 2,463,264; les dérivés de l'acide p-aminobenzoïque (PABA) ; les dérivés de méthylène bis-(hydroxyphényl benzotriazole) tels que décrits dans les demandes US 5,237,071 , US 5,166,355, GB2303549, DE 197 26 184 et EP893119 ; les polymères filtres et silicones filtres tels que ceux décrits notamment dans la demande WO-93/04665 ; les dimères dérivés d'α-alkylstyrène tels que ceux décrits dans la demande de brevet DE19855649 ; les 4,4-diarylbutadiènes tels que décrits dans les demandes EP0967200, DE19746654, DE19755649, EP-A-1008586, EP1133980 et EP133981 et leurs mélanges.
Comme exemples de filtres organiques, on peut citer ceux désignés ci-dessous sous leur nom INCI :
Dérivés de l'acide para-aminobenzoique :
PABA1
Ethyl PABA,
Ethyl Dihydroxypropyl PABA,
Ethylhexyl Diméthyl PABA vendu notamment sous le nom « ESCALOL 507 » par ISP, Glyceryl PABA,
PEG-25 PABA vendu sous le nom « UVINUL P25 » par BASF,
Dérivés salicyliques :
Homosalate vendu sous le nom « Eusolex HMS » par Rona/EM Industries, Ethylhexyl Salicylate vendu sous le nom « NEO HELIOPAN OS » par HAARMANN et REIMER,
Dipropyleneglycol Salicylate vendu sous le nom « DIPSAL » par SCHER, TEA Salicylate, vendu sous le nom « NEO HELIOPAN TS » par HAARMANN et REIMER,
Dérivés du dibenzoylméthane : Butyl Methoxydibenzoylmethane vendu notamment sous le nom commercial « PARSOL 1789 » par HOFFMANN LA ROCHE, Isopropyl Dibenzoylmethane,
Dérivés cinnamiqυes : Ethylhexyl Methoxycinnamate vendu notamment sous le nom commercial « PARSOL
MCX » par HOFFMANN LA ROCHE,
Isopropyl Methoxy cinnamate,
Isoamyl Methoxy cinnamate vendu sous le nom commercial « NEO HELIOPAN E 1000 » par HAARMANN et REIMER, DEA Methoxycinnamate,
Diisopropyl Methylcinnamate,
Glyceryl Ethylhexanoate Dimethoxycinnamate
Dérivés de β.β'-diphénylacrylate : Octocrylene vendu notamment sous le nom commercial « UVINUL N539 » par BASF, Etocrylene, vendu notamment sous le nom commercial « UVINUL N35 » par BASF,
Dérivés de la benzophénone :
Benzophenone-1 vendu sous le nom commercial « UVINUL 400 » par BASF, Benzophenone-2 vendu sous le nom commercial « UVINUL D50 » par BASF
Benzophenone-3 ou Oxybenzone, vendu sous le nom commercial « UVINUL M40 » par
BASF,
Benzophenone-4 vendu sous le nom commercial « UVINUL MS40 » par BASF,
Benzophenone-5 Benzophenone-6 vendu sous le nom commercial « Helisorb 11 » par Norquay
Benzophenone-8 vendu sous le nom commercial « Spectra-Sorb UV-24 » par American Cyanamid
Benzophenone-9 vendu sous le nom commercial UVINUL DS-49» par BASF, Benzophenone-12 Diethylamino Hydroxybenzoyl Hexyl Benzoate vendu sous le nom commercial « UVINUL A PLUS» par BASF,
Dérivés du benzylidène camphre :
3-Benzylidene camphor fabriqué sous le nom « MEXORYL SD» par CHIMEX, 4-Methylbenzylidene camphor vendu sous le nom « EUSOLEX 6300 » par MERCK ,
Benzylidène Camphor Sulfonic Acid fabriqué sous le nom « MEXORYL SL» par CHIMEX,
Camphor Benzalkonium Methosulfate fabriqué sous le nom « MEXORYL SO » par
CHIMEX1
Terephthalylidene Dicamphor Sulfonic Acid fabriqué sous le nom « MEXORYL SX » par CHIMEX,
Polyacrylamidomethyl Benzylidène Camphor fabriqué sous le nom « MEXORYL SW » par CHIMEX,
Dérivés du phenyl benzimidazole : Phenylbenzimidazole Sulfonic Acid vendu notamment sous le nom commercial « EUSOLEX 232 » par MERCK,
Disodium Phenyl Dibenzimidazole Tetra-sulfonate vendu sous le nom commercial commercial « NEO HELIOPAN AP » par HAARMANN et REIMER,
Dérivés de la triazine :
Bis-Ethylhexyloxyphenol Methoxyphenyl Triazine vendu sous le nom commercial
«TINOSORB S » par CIBA GEIGY,
Ethylhexyl triazone vendu notamment sous le nom commercial «UVINUL T150 » par
BASF, Diethylhexyl Butamido Triazone vendu sous le nom commercial « UVASORB HEB » par
SIGMA 3V,
Dérivés du phenyl benzotriazole :
Drometrizole Trisiloxane vendu sous le nom « Silatrizole » par RHODIA CHIMIE Méthylène bis-Benzotriazolyl Tetramethylbutylphénol, vendu sous forme solide sous le nom commercial « MIXXIM BB/100 » par FAIRMOUNT CHEMICAL ou sous forme
micronisé en dispersion aqueuse sous le nom commercial « TINOSORB M » par CIBA SPECIALTY CHEMICALS,
Dérivés anthraniliques : Menthyl anthranilate vendu sous le nom commercial commercial « NEO HELlOPAN MA » par HAARMANN et REIMER,
Dérivés d'imidazolines :
Ethylhexyl Dimethoxybenzylidene Dioxoimidazoline Propionate,
Dérivés du benzalmalonate :
Polyorganosiloxanes à fonction benzalmalonate tels que le Polysilicone-15 vendu sous la dénomination commerciale « PARSOL SLX » par HOFFMANN LA ROCHE
Dérivés de 4.4-diarylbutadiène :
-1 ,1-dicarboxy (2,2'-diméthyl-propyl)-4,4-diphénylbutadiène
Dérivés de benzoxazole :
2,4-bis-[5-1(diméthylpropyl)benzoxazol-2-yl-(4-phenyl)-imino]-6-(2-ethylhexyl)-imino- 1 ,3,5-triazine vendu sous le nom d'Uvasorb K2A par Sigma 3V et leurs mélanges.
Les filtres UV organiques complémentaires préférentiels sont choisis parmi
Ethylhexyl Salicylate, Homosalate,
Ethylhexyl Methoxycinnamate
Butyl Methoxydibenzoylmethane
Octocrylene,
Phenylbenzimidazole Sulfonic Acid, Disodium Phenyl Dibenzimidazole Tetra-sulfonate,
Benzophenone-3,
Benzophenone-4,
Benzophenone-5,
2-(4-diethylamino-2-hydroxybenzoyl)-benzoate de n-hexyle. 4-Methylbenzylidene camphor,
Terephthalylidene Dicamphor Sulfonic Acid,
Bis-Ethylhexyloxyphenol Methoxyphenyl Triazine
Ethylhexyl triazone,
Diethylhexyl Butamido Triazone,
Méthylène bis-Benzotriazolyl Tetramethylbutylphénol
Drometrizole Trisiloxane Polysilicone-15
1 ,1-dicarboxy (2,2'-diméthyl-propyl)-4,4-diphénylbutadiène
2,4-bis-[5-1(diméthylpropyl)benzoxazol-2-yl-(4-phenyl)-imino]-6-(2-ethylhexyl)-imino-
1 ,3,5-triazine et leurs mélanges.
Les agents photoprotecteurs complémentaires inorganiques sont choisis parmi des pigments et plus préférentiellement encore des nanopigments (taille moyenne des particules primaires : généralement entre 5 nm et 100 nm, de préférence entre 10 nm et
50 nm) d'oxydes métalliques traités ou non comme par exemple des nanopigments d'oxyde de titane (amorphe ou cristallisé sous forme rutile et/ou anatase), de fer, de zinc, de zirconium ou de cérium .
Les nanopigments traités sont des pigments qui ont subi un ou plusieurs traitements de surface de nature chimique, électronique, mécanochimique et/ou mécanique avec des composés tels que décrits par exemple dans Cosmetics & Toiletries, Février 1990, Vol. 105, p 53-64, tels que des aminoacides, de la cire d'abeille, des acides gras, des alcools gras, des tensio-actifs anioniques, des lécithines, des sels de sodium, potassium, zinc, fer, ou aluminium d'acides gras, des alcoxydes métalliques (de titane ou d'aluminium), du polyéthylène, des silicones, des protéines (collagène, élastine) des alcanolamines, des oxydes de silicium, des oxydes métalliques, de l'hexamétaphosphate de sodium, de l'alumine ou de la glycérine.
Les nanopigments peuvent être introduits dans les compositions selon l'invention tels quels ou sous forme de pâte pigmentaire, c'est-à-dire en mélange avec un dispersant, comme décrit par exemple dans le document GB-A-2206339.
Les agents photoprotecteurs additionnels sont généralement présents dans les compositions selon l'invention dans des proportions allant de 0,01 à 20% en poids par rapport au poids total de Ia composition, et de préférence allant de 0,1 à 10% en poids par rapport au poids total de la composition.
L'invention a également pour objet un procédé cosmétique pour lutter contre les modifications de la peau liées à l'âge, dans lequel on applique sur la peau ou les phanères au moins un antagoniste de PBR ou une composition le contenant, tels que définis dans ce qui précède. Le procédé sera particulièrement adapté pour prévenir ou diminuer les signes du vieillissement intrinsèque. L'application peut être quotidienne ou pluri-quotidienne; elle peut être prolongée dans le temps et notamment durer de 2 à 8 semaines ou plus, en cures répétées ou de façon continue. Ce procédé est adapté pour lutter contre les rides ou les ridules, notamment d'expression, pour lutter contre l'amincissement de l'épiderme et la perte d'éclat de la peau, et/ou pour lutter contre la déshydratation cutanée. Les applications peuvent être effectuées sur toutes les zones du corps concerné, notamment le visage, le cou, le décolleté, les bras et/ou les jambes. Ce traitement peut avantageusement être effectué sur des femmes ou des hommes d'âge supérieur ou égal à 25 ans, en particulier à partir de 40 ans, où l'on observe une augmentation physiologique des modifications décrites dans ce qui précède et qui pourront être limitées, diminuées ou retardées par l'application d'antagoniste de PBR.
Les exemples qui suivent sont destinées à illustrer l'invention sans Ia limiter.
Exemple 1 Différentiation des kératinocytes - dosage activité TGK1 :
Protocole :
Les kératinocytes éptdermiques humains normaux sont cultivés à 37 0C en milieu kératinocyte-SFM (Gibco BRL 3701022) complémenté en EGF (epidermal growth factor) et extrait pituitaire, non supplémenté en calcium ou supplémenté en calcium (1.5 mM). Après 24 heures de culture, le milieu est remplacé par du milieu contenant les actifs à tester ou les molécules de référence. La culture est poursuivie pendant 96 heures. L'activité Transglutaminase K1 (TGkI) est évaluée par dosage radioactif en mesurant l'addition covalente de putrescine tritiée à la caséine (protéine acceptrice) pendant 1h30 à 37 0C. La caséine est précipitée par le TCA (acide trichloracétique) sur filtre sec puis comptée en scintillation liquide. Les protéines de chaque échantillon sont dosées à l'aide d'un kit (BioRad 500-0116). L'analyse statistique des données est réalisée par analyse de variance (ANOVA) à l'aide du test de comparaison multiple de Dunnett.
La molécule PK11195 (ou 1-(2-chlorophenyl)-N-(1-methyl-propyl)-3-isoquinoline carboxamide), inhibiteur spécifique du récepteur benzodiazépine périphérique a été testée aux concentrations respectives de 10"4M et 10"6M. L'actif a été rajouté au milieu de culture de kératinocytes contenant ou non le calcium. L'effet d'un milieu seul contenant
1.5 mM de calcium (agent pro différenciant) a été utilisé comme témoin positif de différenciation. A l'inverse, le rétinol à la concentration de 10"6 M a été utilisé comme référence anti-différenciante.
Résultats:
Milieu sans calcium
Milieu avec calcium
Les résultats de cette étude montrent que la molécule PK11195 à la concentration de 1O- 6M exerce des effets pro différenciants en absence ou en présence de calcium dans le milieu de culture. La diminution de l'activité TGK1 , est en moyenne de 20 % et est statistiquement significative (*p<0.05).
Les références ont induit les effets attendus, c'est à dire une augmentation de l'activité TGK1 dans le cas du milieu avec calcium (+ 281 et 244% sur les 2 plaques de culture) et une diminution de l'activité TGK1 dans le cas d'un milieu avec rétinol 10-6 M (-44 %).
Exemple 2: Synthèse des glycosaminoglycanes totaux épidermiques :
Protocole :
Les kératinocytes épidermiques humains normaux sont cultivés en milieu SFM complet pendant 24hrs. Le milieu est ensuite enlevé et remplacé par du milieu SFM sans compléments contenant le produit PK11195 ou la référence pharmacologique. L'incubation est poursuivie pendant 72 hrs à 370C. La glucosamine tritiée (D-[6-3H]- glucosamine, Amersham TRK398 (1.3 Tbq/mmol, 35Ci/mmol). est rajoutée pour les 24 heures de fin d'incubation. Les glycosaminoglycanes sont extraits du milieu de culture et de la matrice déposée, avec un tampon chaotropique puis purifiés par chromatographie d'échange d'ions. La radioactivité incorporée dans les molécules très cationiques (GAGs majoritairement) est comptée par scintillation liquide Les résultats sont exprimés en pourcentage de variation des Ia synthèse des GAGs par rapport au contrôle.
Résultats :
Le produit PK11195, antagoniste du récepteur benzodiazépine périphérique augmente de façon significative l'incorporation de glucosamine tritiée. Cela signifie que cette molécule stimule la synthèse des glycosaminoglycanes par les kératinocytes humains normaux en culture.
Exemple 3: Effet sur la contraction des lattices de collagène par des fibroblastes dermiques humains en culture
Le principe de ce test a consisté à étudier l'effet relaxant d'une antagoniste des récepteurs périphériques des benzodiazépines sur un modèle de derme équivalent constitué d'une matrice de collagène ensemencée par des fibroblastes humains normaux.
Ces conditions sont destinées à mimer in vitro les phénomènes contractiles dermiques qui se produisent lors des mimiques du visage. Dans ces conditions, en effet, les cellules expriment spontanément des forces de traction qui induisent une rétraction du gel de collagène. Il en résulte une diminution de la surface totale du derme équivalent au cours du temps. La mesure de cette surface permet d'évaluer les effets de relaxation des substances préalablement mises en contact avec le derme équivalent.
Protocole :
Les lattices sont préparées en plaques 24 puits (TO), dans un milieu fibroblastes complet (DMEM, L-glutamine 2mM, Pénicilline/streptomycine 50UI/ml / 50μg/ml ; sans sérum) contenant le collagène de queue de rat (Institut J. Boy ; 1.3mg/ml final) et 106cellules/ml (fibroblastes dermiques humains normaux utilisés au 9ème passage). Le volume de suspension est de 400μl par puits.
Après une heure à 37°C, (temps de gélation du collagène), les lattices sont décollées du support et 1 ml de milieu de culture, contenant de la bradykinine (0.1 μM final) et du produit PK11195 à la concentration de 10"6M, a été ajouté par puits de culture. Les plaques sont incubées à 37°C et 5 % de CO2 et la taille des lattices a été mesurée au bout de 5 heures. L'analyse de la surface des lattices a été réalisée à l'aide du logiciel Lucia après un traitement d'image.
Résultats :
La présence de bradykinine induit une contraction rapide de la lattice de collagène qui permet de mimer les conditions physiologiques de tension du derme normal. Le produit PK11195, antagoniste du récepteur benzodiazépine périphérique augmente de façon significative la surface des lattices de collagène après 6 heures de culture en présence de bradykinine. Cela signifie que le PK11195 est capable d'induire un relâchement de la lattice et donc présente un effet dermorelaxant sur cette lattice.
Exemple 4: composition anti-âge
Emulsion huile dans eau
Composé 1(16) 0.30%
Extrait lyophylisé de romarin 0.20%
Stéarate de glycérol 2.00%
Polysorbate 60 1.00%
Acide stéarique 1.40%
Triéthanolamine 0.70%
Carbomer 0.40%
Huile d'olive 12.00%
Fraction liquide du beurre de karité 12.00%
Octyldodécanol 6.00%
Isononanoate d'isononyle 10.00%
Antioxydant 0.05%
Parfum 0.50%
Conservateur 0.30%
Eau qsp 100 %
Cette composition peut être appliquée matin et soir sur l'ensemble du visage et du cou
Crème de nuit
Composé 2(105) 0.50%
Rétino! 0.10%
Glycérine 3.00%
Gomme de Xanthane 0.10%
Stéarate de sorbitan oxyéthyléné 0.90%
PEG-100 stéarate et glycéryl stéarate 2.10%
Alcool cétylique 2.60%
Isononanoate d'isononyle 11.00%
Octydodécanol 15.00%
Butylhydroxytoluène 0.10%
Octocrylène 2.00%
Triéthanolamine 0.30%
Acétate de tocophérol 1.00%
Conservateurs 0.60%
Eau qsp 100 %
Cette crème est appliquée tous les soirs sur l'ensemble du visage et du cou pour combattre les rides et les ridules et la perte d'éclat de la peau.