WO2006067328A2 - Utilisation de ligands du recepteur des benzodiazepines pour lutter contre les signes du vieillissement - Google Patents

Utilisation de ligands du recepteur des benzodiazepines pour lutter contre les signes du vieillissement Download PDF

Info

Publication number
WO2006067328A2
WO2006067328A2 PCT/FR2005/003199 FR2005003199W WO2006067328A2 WO 2006067328 A2 WO2006067328 A2 WO 2006067328A2 FR 2005003199 W FR2005003199 W FR 2005003199W WO 2006067328 A2 WO2006067328 A2 WO 2006067328A2
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
skin
agents
receptor antagonist
peripheral
composition
Prior art date
Application number
PCT/FR2005/003199
Other languages
English (en)
Other versions
WO2006067328A3 (fr
Inventor
Isabelle Besne
Maria Dalko
Original Assignee
L'oreal
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR0453083A external-priority patent/FR2879451B1/fr
Application filed by L'oreal filed Critical L'oreal
Priority to JP2007546127A priority Critical patent/JP2008524177A/ja
Priority to BRPI0517216-0A priority patent/BRPI0517216A/pt
Priority to EP05850548A priority patent/EP1830796A2/fr
Priority to CA002591606A priority patent/CA2591606A1/fr
Priority to US11/722,322 priority patent/US20080194620A1/en
Publication of WO2006067328A2 publication Critical patent/WO2006067328A2/fr
Publication of WO2006067328A3 publication Critical patent/WO2006067328A3/fr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
    • A61K8/494—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with more than one nitrogen as the only hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
    • A61K8/4906—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with one nitrogen as the only hetero atom
    • A61K8/4926—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with one nitrogen as the only hetero atom having six membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A61Q19/08—Anti-ageing preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
    • A61K2800/70—Biological properties of the composition as a whole

Definitions

  • the present invention relates to the use of peripheral benzodiazepine receptor (PBR) ligands, in particular peripheral benzodiazepine receptor antagonists, in compositions which are useful in the field of treatment or prevention of the signs of aging of the skin, mucous membranes and / or integuments.
  • PBR peripheral benzodiazepine receptor
  • the invention thus relates to the use of such ligands of PBR to fight against wrinkles and fine lines and / or loss of radiance of the skin.
  • the human skin consists of two compartments namely a superficial compartment, the epidermis, and a deep compartment, the dermis.
  • the natural human epidermis is composed mainly of three types of cells, which are the keratinocytes, a very large majority, melanocytes and Langerhans cells. Each of these cell types contributes, by its own functions, to the essential role played in the body by the skin, in particular the role of protecting the body from external aggressions called "barrier function".
  • the epidermis is conventionally divided into a basal layer of keratinocytes constituting the germinal layer of the epidermis, a so-called spinous layer consisting of several layers of polyhedral cells arranged on the germinal layers, one to three so-called granular layers consisting of flattened cells containing distinct cytoplasmic inclusions, keratohyalin grains and finally the stratum corneum, consisting of a set of layers of end-stage keratinocytes called corneocytes.
  • Comteocytes are anucleate cells consisting mainly of a fibrous material containing cytokeratins, surrounded by a horny envelope.
  • the dermis provides the epidermis with a solid support. It is also its nurturing element. It consists mainly of fibroblasts and an extracellular matrix composed mainly of collagen, elastin and a substance called the fundamental substance, components synthesized by the fibroblast. There are also leucocytes, mast cells or tissue macrophages. It is also crossed by blood vessels and nerve fibers.
  • the extracellular matrix of the dermis like that of all the connective tissues of the body, is composed of proteins belonging to several large families: collagens, matrix glycoproteins other than collagens (fibronectin, laminin), elastin and proteoglycans. There are also glycosaminoglycans in free form (ie not bound to a protein).
  • Proteoglycans are complex macromolecules consisting of a branched central protein trunk, or protein lattice, to which are attached a large number of polysaccharide side chains called glycosaminoglycans (also referred to as GAG).
  • the main GAGs are hyaluronic acid or hyaluronan (HA), heparan sulfate (HS), heparin (HP), chondroitin, chondroitin sulfate (CS), chondroitin 4-sulfate or chondroitin sulfate A (CSA). ), chondroitin 6-sulfate or chondroitin sulfate C (CSC), dermatan sulfate or chondroitin sulfate B (CSB) and keratan sulfate (KS) which differs from other glycosaminoglycans in the presence of galactose in place of uronic acid .
  • the GAGs are linked by anchoring structures to the different polypeptide chains, called “core" proteins or carrier proteins, and thus form PGs molecules.
  • GAGs may also exist in the extracellular matrix in free form, ie not bound to a matrix protein: this is particularly the case of hyaluronic acid.
  • the GAGs are polymerized from these anchoring structures.
  • PGs and GAGs are also altered. Indeed, during aging, fibroblasts and keratinocytes produce less and less PGs and GAGs and their synthesis is imperfect. This results in significant disorganization: the deposit of GAGs on the protein skeleton forming the PG is abnormal, which results in less avidity for the water of these PGs and therefore a decrease in hydration and tonicity fabrics. Restoring a normal production of PGs and GAGs by fibroblasts and keratinocytes helps, in part, to compensate for loss of skin hydration.
  • cornea there is permanently in the epidermis a production of new keratinocytes to compensate for the continuous loss of epidermal cells in the stratum corneum.
  • proliferation and epidermal differentiation may be physiologically disturbed, and a tendency towards imbalance between these two mechanisms leading to thinning of the living layers of the epidermis and thickening of the epidermis may be observed.
  • Expression wrinkles are the result of mechanisms different from those generating wrinkles due to aging and can appear early, from the age of 30 years.
  • Expression lines are characterized by the presence of furrows around the orifices of the nose (nasolabial folds), the mouth (para-buccal wrinkles and so-called bitterness wrinkles) and the eyes (wrinkles of the paw d 'oie), around which lie the skin muscles, as well as between the eyebrows (wrinkles of the glabella or the lion) and on the forehead.
  • the facial skin muscles are under the control of the motor nerve afferents of the facial nerve and that, moreover, the interlobular septa of the hypoderm contain within them fibers which constitute striated muscle tissue (panniculus camosus). ).
  • myofibroblasts a subpopulation of dermal fibroblasts, called myofibroblasts, has common contractile characteristics with the muscle tissue.
  • the means commonly used to act on expression lines are, on the one hand, botulinum toxin which is in particular injected into the wrinkles of the glabella (see JD Carruters et al., J. Dermatol, Sur ⁇ , Oncol., 1992 , 18, pp. 17-21) and on the other hand degradable implants based on collagen, hyaluronic acid or polylactic acid.
  • various compounds likely to provide a muscle relaxant effect when applied topically to the skin, thus allow to act by another way on expression lines .
  • calcium channel-associated receptor antagonists FR-2 793 681
  • manganese and its salts FR-2 809 005
  • alverine FR-2 798 590
  • the receptor agonists associated with the chlorine channels including glycine (EP-0 704 210) and certain extracts of Iris pallida (FR-2 746 641).
  • the subject of the present invention is the cosmetic use of at least one peripheral benzodiazepine receptor antagonist in a composition containing a physiologically acceptable medium, as an agent for reducing or preventing the signs of aging of the skin.
  • PBR antagonists according to the present invention can improve the appearance of the skin by promoting its hydration, by improving its cell renewal, by promoting the synthesis of the constituents of the extracellular matrix and by relaxing the tensions of the contractile structures.
  • GABA-A receptor denotes a macromolecular complex which, in addition to the GABA site, comprises sites for the attachment of benzodiazepines, barbiturates, alcohol and certain steroids. It is a receptor associated with a channel, preferably permeable to chlorine ions (Cl " ) incidentally to bromine ions (Br " ). The opening of this channel after binding ligands described above resulting in the penetration of CI ions "and hyperpolarization.
  • CBR is present exclusively in the central nervous system (CNS) and is localized on neurons.
  • Benzodiazepines are also known to bind to peripheral receptors. These peripheral receptors are called benzodiazepine receptors
  • PBR mitochondrial benzodiazepine receptors
  • DBI Diazepam Binding Inhibitor
  • an 11kDa polypeptide of 86 amino acids is described as an endogenous ligand for PBRs.
  • DBI is so named because it is capable of inhibiting the binding of tritiated diazepam to brain membranes and the opening of GABA-activated chlorine channel A (Beurdeley-Thomas et al., "The peripheral benzodiazepine receptors: a Journal of Neuro-Oncology, 46: 45-56, 2000.
  • Zisterer et al. "Peripheral-type benzodiazepine receptors", Gen. Pharmac., Vol.29, No. 3, pp. 305-314, 1997).
  • a molecule capable of triggering, by its binding to specific receptors, a biological action similar to the activity of the endogenous ligand is by definition an agonist.
  • a molecule whose nature of interaction with the same receptors is different and which is therefore incapable of triggering the action-effect sequence (thus devoid of intrinsic activity) is by definition an antagonist (Schorderet et al. , "Pharmacology", Frison-Roche and Slatkine Editions, 1992).
  • DBI is therefore a PBR agonist whose biological action leads to the synthesis of cholesterol and lipid.
  • FR 2 811897 also discloses the use of derivatives capable of binding to peripheral benzodiazepine receptors, for the preparation medicaments for the treatment of dysfunction of these receptors, in particular inflammatory diseases.
  • US 5,976,559 relates to compositions containing a chlorine channel agonist, for combating wrinkles and fine lines.
  • a peripheral benzodiazepine receptor antagonist is defined as any molecule of organic or mineral origin having an affinity for peripheral receptor binding sites for benzodiazepines, and (i) capable of decreasing the production of pregnenolone induced by a PBR agonist
  • the measurement of the affinity for peripheral receptor binding sites for benzodiazepines can be carried out according to one of the binding studies described in WO00 / 44384, WO02 / 07727, FR2811990, WO00 / 44751, WO03 / 082874, WO03 / 068753 or WO03 / 030937.
  • Measurement of the ability to decrease the PBR agonist-induced production of pregnenolone (MBR) can be performed according to the method described in WO03 / 068753 and WO03 / 030937.
  • cutaneous signs of aging we mean all the changes in the external appearance of the skin due to aging whether it is chrono-biological and / or photo-induced, such as wrinkles and fine lines, withered skin, soft skin , skin thinned, lack of elasticity and / or tone of the skin, but also any internal changes in the skin that do not always result in a modified appearance.
  • the subject of the invention is in particular the use of a peripheral benzodiazepine receptor antagonist in a composition containing a physiologically acceptable medium, for reducing and / or preventing and / or delaying the signs of chronological aging.
  • a physiologically acceptable medium is according to the invention a cosmetically or pharmaceutically acceptable medium, compatible with the skin, the mucous membranes, the nails and / or the hair.
  • compositions according to the invention can be applied to the nails, the hair and more particularly to the skin and the mucous membranes. It is preferably a cosmetically acceptable medium, that is to say which has a color, a smell and a pleasant touch and which do not generate unacceptable discomfort.
  • compositions are preferably cosmetic compositions or products.
  • cosmetic product is meant any substance or preparation intended to be placed in contact with the various superficial parts of the human body (epidermis, hair and hair system, nails, lips and external genital organs) or with the teeth and mucous membranes. exclusively or principally for the purpose of cleaning, perfuming, changing the appearance and / or correcting body odor and / or protecting or maintaining it in good condition (Cosmetic Directive 76/768 Amended).
  • peripheral benzodiazepine receptor antagonists decrease the differentiation of keratinocytes. This effect is evaluated in particular by measuring the activity of transglutaminase K1 (TGK1). Indeed, the epidermis is constantly renewed. The numerous cells produced at the basal layer can either remain quiescent, be removed by apoptosis or engage in a differentiation process to reconstitute the suprabasal layers of the epidermis. The final stage of epidermal differentiation is the corneification of the last living cell layers.
  • transglutaminase K1 which participates in the formation of molecular bridges between the different precursors synthesized at the level of the living layers (involucrine, loricrine, keratinolin). This enzymatic activity is therefore a reflection of a terminal differentiation of the epidermis.
  • transglutaminase K1 or TGK1
  • Such an activity is opposed to the differentiation of the epidermis; these compounds improve the radiance of the complexion by causing a thickening of the epidermis and a limitation of the thickness of the stratum corneum.
  • Such effects are particularly advantageous for the skin of the face, and in particular to limit the loss of radiance from age.
  • peripheral benzodiazepine receptor antagonists are useful for promoting synthesis of extracellular matrix constituents, particularly epidermal macromolecules.
  • the extracellular matrix is a set of structural molecules deposited and organized by the cells. These molecules are in turn able to influence cellular behavior.
  • matrix elements fibronectin, proteoglycans and glycosaminoglycans suggest their potential roles in different processes such as nutrition and hydration of the skin.
  • epidermis influence of cellular behavior (migration, epidermal differentiation).
  • the PBR antagonists according to the invention are useful for increasing the amount of total epidermal glycosaminoglycans; they act in particular by increasing their synthesis by keratinocytes.
  • Peripheral benzodiazepine receptor antagonists will therefore be useful according to the invention for improving the hydration of the epidermis, improving the barrier function and promoting the maintenance of water in the superficial layers of the skin.
  • Such activity will be advantageous in all cases where the skin is dry and / or dehydrated. It is known that the skin tends to dry up with age, so one of the applications will be the treatment of skin dehydration, whether it is related to age or other causes, especially if it is constitutive.
  • peripheral benzodiazepine receptor antagonists are useful as agents for relaxing and / or relaxing skin and / or subcutaneous tissue. They are particularly adapted to fight against wrinkles and fine lines, in particular to prevent and / or reduce expression lines.
  • the peripheral benzodiazepine receptor antagonists are thus active, in accordance with the present invention, both at the level of the dermis and the epidermis and make it possible to combat a series of chronological signs of aging.
  • the peripheral benzodiazepine receptor antagonists are useful as agents for combating age-related thinning of skin, against soft and withered skin, and / or for fight against lack of tone or elasticity of the skin.
  • the PBR antagonists according to the invention are:
  • R 3 represents a hydrogen atom; a C 1 -C 8 alkyl optionally substituted with a phenyl group; a C 2 -C 8 acyl group optionally substituted with a phenyl group; a C 1 -C 8 alkoxylcarbonyl; or a C 1 -C 4 alkylene,
  • X and Y each represent, independently of one another, -CH 2 -, -O-, or -CHR 4 - wherein R 4 represents a C 1 -C 4 alkyl, or a C 2 alkylene; -C 5 , - p and q each represent, independently of one another, an integer equal to
  • R 1 and R 2 represent each independently of one another: 1) a halogen atom,
  • R 13 represents a C 1 -C 8 alkyl, the said alkyl being optionally substituted with 1 to 5 groups chosen from a halogen atom, OR 9 , SR 9 , NR 10 R 11 , a nitro, cyano, COR 12 and phenyl; or a ring or a 3- to 10-membered carbon heterocyclic ring, said ring or heterocycle being optionally substituted with 1 to 5 groups chosen from a halogen atom, OR 9 , SR 9 , NR 10 R 11 , a nitro, a cyano, COR 12 , phenyl and C 1 -C 8 alkyl, and C 1 -C 8 alkyl; - R 6 and R 7 are each independently of one another: 1) a hydrogen atom;
  • COR 12 and a ring or a carbon-containing heterocycle of 3 to 10 members, the said ring or heterocycle being optionally substituted with 1 to 5 groups chosen from a halogen atom, OR 9 , SR 9 , NR 10 R 11 , a nitro , a cyano, COR 12 , and a C 1 -C 8 alkyl, the said alkyl being optionally substituted with 1 to 5 groups chosen from a halogen atom, OR 9 , SR 9 , NR 10 R 11 , a nitro, cyano, COR 12 and phenyl;
  • a C 1 -C 8 alkyl optionally substituted with 1 to 5 groups chosen from a halogen atom, OR 9 , SR 9 , NR 10 R 11 , a nitro, a cyano, COR 12 and a ring or a ring; 3 to 10-membered carbon heterocycle, said ring or heterocycle being optionally substituted with 1 to 5 groups chosen from a halogen atom, OR 9 , SR 9 , NR 10 R 11 , a nitro, a cyano, COR 12 , and a C 1 -C 8 alkyl, said alkyl being optionally substituted with 1 to 5 groups selected from a halogen atom, OR 9 , SR 9 , NR 10 R 11 , a nitro, a cyano, COR 12 ;
  • NR 10 R 11 a ring or carbonaceous heterocycle of 3 to 10 members, optionally substituted with 1 to 5 groups selected from a halogen atom; OR 9 ; SR 9 ; NR 10 R 11 ; a nitro; a cyano; COR 12 ; a phenyl; a C 1 -C 8 alkyl, the said alkyl being optionally substituted with 1 to 5 groups chosen from a halogen atom, OR 9 , SR 9 , NR 10 R 11 , a nitro, a cyano, a COR 12 and a phenyl ; and a ring or carbonaceous heterocycle of 3 to 10 members, optionally substituted with 1 to 5 groups selected from halogen, OR 9 , SR 9 , NR 10 R 11 , nitro, cyano, COR 12 , alkyl C 1 -C 8 and phenyl; or 5) a C 1 -C 8 alkyl, optionally
  • R 9 represents a hydrogen atom, a C 1 -C 8 acyl, C 2 -C 8 alkyl, said alkyl or acyl optionally substituted with alkoxy C r -C 8 alkylthio, C 1 -C 8 , or a ring or carbonaceous heterocycle of 3 to 10 members,
  • R 10 and R 11 represents, independently of one another, a hydrogen atom, a C 1 -C 5 alkyl or a phenyl, and
  • R 12 represents a hydrogen atom, a phenyl, a C 1 -C 8 alkyl optionally substituted with a phenyl, and a C 1 -C 8 alkoxy optionally substituted with a phenyl, and
  • n and n each represent, independently of one another, an integer equal to 0 or ranging from 1 to 5.
  • R YA represents a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • - R 1 YA represents a hydrogen atom or a methyl
  • R 2YA represents a pyridyl or a phenyl substituted with 1 to 3 groups, identical or different, chosen from: a halogen atom, a trifluoromethyl, a nitro, an acetyl, a linear or branched C 1 alkyl -C 4 , o linear or branched C 1 -C 4 alkyloxy, o linear or branched C 1 -C 7 alkylmercapto, o substituted alkylmercapto of general formula -S- (CH 2 ) n ⁇ A -CH ( R 3YA ) (R 4YA ), wherein:
  • n YA represents an integer ranging from 1 to 2
  • R 3YA represents a hydrogen atom or a methyl
  • R 4YA represents a hydroxyl group
  • an amine of general formula -NR 8YA R 9YA in which:
  • R 8YA represents a hydrogen atom or a methyl
  • R 9YA represents a methyl, a benzyl or a substituted benzyl
  • R 8YA and R 9YA taken together with the nitrogen atom carrying them, form a substituted pyrolidine ring, o a sulphonyl of general formula -SO 2 R 5YA , in which R 5YA , represents an amine or a C 1 -C 4 alkyl 3 , and o aminoethoxycarbonyl of the general formula -COO (CH 2 ) 2 -NR 6YA R 7YA , wherein R 6YA and R 7YA each independently of one another represent a hydrogen atom, a methyl or an ethyl.
  • R 1YB and R 1YB each represent, independently of one another, a linear or branched C 1 -C 6 alkyl; a C 3 -C 7 cycloalkyl; a C 1 -C 3 alkyl substituted with a phenylalkyl or a cycloalkyl; an alkenyl or a C 3 -C 6 alkynyl, it being understood that the double bond of said alkenyl or the triple bond of said alkynyl is not in position 1 or 2 with respect to the nitrogen atom; YB and YB are each, independently of one another, a nitrogen atom or a CH group;
  • - X 1YB and X 2YB each represent, independently of one another, a halogen atom, a linear or branched C 1 -C 3 alkyl, a linear or branched C 1 -C 3 alkoxy, a nitro or trifluoromethyl and;
  • Ar YB represents a phenyl, a pyridyl, a thienyl or a phenyl substituted with one or two groups, each independently of one another, chosen from a halogen atom, a linear or branched C 1 - alkyl C 4, linear alkoxy or branched C 1 -C 4 alkyl, a linear or branched alkylthio, C 1 -C 4 alkyl, trifluoromethyl and nitro.
  • R 1YC represents an unsubstituted phenyl, a phenyl substituted with one or two groups, each independently of one another, chosen from a halogen atom, a linear or branched C 1 -C 6 alkyl, an alkoxy linear or branched C 1 - C 6 ; or thienyl;
  • R 2YC represents a hydrogen atom, a linear or branched alkyl comprising a number of carbon atoms ranging from 1 to 6 and optionally a nitrogen atom and / or a substituent chosen from an amino, an alkylamino or a dialkylamino ;
  • R 3YC represents a group of general formula (R 4YC ) (R 5YC ) N-CO-Q YC , in which: Q ⁇ c represents a linear or branched C 1 -C 6 alkyl, where R 4YC and R 5YC represent each, independently of one another, a linear or branched C 1 -C 6 alkyl, phenyl, or phenyl substituted with one or two groups, each independently of one another, selected from an atom halogen, linear or branched alkyl C 1 -C 6 alkoxy linear or branched C 1 -C 6 alkyl;
  • - X ⁇ c represents a hydrogen atom or a halogen atom
  • - Y ⁇ c represents an oxygen atom or a sulfur atom.
  • YD and YD are each independently of one another a nitrogen atom or a CH group;
  • YD and YD are each, independently of each other, a hydrogen atom, a halogen atom, a C 1 -C 3 alkyl, a C 1 -C 3 alkoxy, a nitro or trifluoromethyl;
  • Z YD represents a phenyl, a thienyl or a pyridyl, said phenyl being unsubstituted or substituted by one or two groups, each independently of one another, chosen from a C 1 -C 4 alkyl, a lower alkoxy C 1 -C 4 , a trifluoromethyl or a nitro
  • R YD represents a hydrogen atom or a C 1 -C 3 alkyl
  • - R 1YD and R 2YD each represent, independently of one another, a C 1 -C 6 alkyl; a C 3 -C 6 cycloalkyl, a phenyl, a C 1 -C 3 phenylalkyl, a C 3 -C 6 cycloalkyl-C 1 -C 3 alkyl group or a C 3 -C 6 alkenyl, it being understood that the double bond of alkenyl is not in position 1 or 2 with respect to the nitrogen atom; or NR 1YD R 2YD represents a pryrrolidine, a piperidine, a mopholine or a thiomorpholinoe; X YD represents CHR 3YD , NR 4YD , SO, SO 2 , O or S;
  • R 3YD represents a hydrogen atom or a C 1 -C 3 alkyl
  • R 4YD represents a C 1 -C 3 alkyl
  • m YD represents an integer equal to 0 or 1;
  • n YD represents an integer equal to 0 or ranging from 1 to 2; Being heard that:
  • the compounds of formula (I) to (V) may be prepared following the synthetic methods described in WO03 / 030937
  • ring A represents a carbon monocycle Cs-C 8 or heterocyclic monocycle 5 to 8 members containing 1 to 2 nitrogen atoms, 1-2 oxygen atoms and / or sulfur atom
  • - X represents (1) -CH 2 -, (2) -O-, (3) -S-, (4) -S (O) - or (5) -SO 2 -,
  • L 1 and L 2 each represent, independently of one another, a C 1 -C 4 saturated alkylene group, an alkylene group or a C 2 -C 4 alkenylene group, in which the total number of carbon atoms in L 1 and L 2 is 3 or 4,
  • R 1 and R 2 are each independently of one another: (1) an alkyl group Ci-C 8, an alkenyl group of C 2 -C 8 a C 2 alkynyl group
  • C 8 optionally substituted with 1 to 5 groups selected from ring B, OR 5 , NR 6 R 7 , COR 8 , OCOR 8 , OCONR 6 R 7 , COOR 8 , SR 9 , SOR 8 , SO 2 R 8 , SO 2 NR 6 R 7 , a halogen atom, a carboxyl group, a cyano group and a nitro group, (2) the ring B, (3) OR 5 , (4) NR 6 R 7 , (5) COR 8 , (6) OCOR 8 , (7) OCONR 6 R 7 , (8) COOR 8 , (10) SR 9 , (11) SOR 8 , (12) SO 2 R 8 , (13) SO 2 NR 6 R 7 (14) a halogen atom, (15) a carboxyl group, (16) a cyano group, (17) a nitro group, (18) an oxo group, or (19)
  • ring B represents (i) a mono cyclic or bicyclic carbon ring in
  • C 3 -C 10 or (ii) a 5 to 10-membered monocyclic or bicyclic heterocycle comprising 1 to 2 nitrogen atoms, 1 to 2 oxygen atoms and / or a sulfur atom, said ring B is optionally substituted by 1 to 5 groups selected from (i) a C 1 -C 8 alkyl group, a C 2 -C 8 alkenyl group, a C 1 -C 8 alkynyl group,
  • C 2 -C 8 optionally substituted with 1 to 5 groups selected from ring B, OR 5 , NR 6 R 7 , COR 8 , OCOR 8 , OCONR 6 R 7 , COOR 8 , SR 9 , SOR 8 , SO 2 R 8 , SO 2 NR 6 R 7 , a halogen atom, a carboxyl group, a cyano group and a nitro group, (ii) OR 5 , (iii) NR 6 R 7 , (iv) COR 8 , (v) OCOR 8 , (vi) OCONR 6 R 7 , (vii) COOR 8 , (viii) CONR 6 R 7 , (ix) SR 9 , (x) OR 8 , (xi) SO 2 R 8 , (xii) SO 2 NR 6 R 7 , (xiii) a halogen atom, (xiv) a carboxyl group, (xv) a cyano group,
  • R 5 represents (i) a hydrogen atom, (ii) a C 1 -C 8 alkylen group, a C 2 -C 8 alkenyl group or a C 2 -C 8 alkynyl group, optionally substituted with 1 to 5 groups chosen from from ring B, OR 15 , NR 16 R 17 , COR 18 ,
  • R 6 and R 7 each independently of one another represent (i) a hydrogen atom, or (ii) a group -D 1 -D 2 , wherein:
  • D 1 represents (a) a single bond, (b) -C (O) -, (c) -C (O) O or (d) - SO 2 -;
  • D 2 is (a) an alkyl group Ci-C 8, an alkenyl group of C 2 -C 8 alkynyl group, C 2 -C 8, optionally substituted by ring C, or (b) ring C, said ring C represents (a) a C 3 -C 10 mono- or bicyclic carbon ring or (b) a 5- to 10-membered mono- or bicyclic heterocycle comprising 1 to 2 nitrogen atoms, 1 to 2 oxygen atoms and / or a sulfur atom, said ring C is optionally substituted with 1 to 5 groups selected from an alkyl group of C 1 -C 8 alkyl, oR 15, NR 16 R 17, COR 18, OCOR 18, OCONR 16 R 17,
  • R 8 represents (i) a C 1 -C 8 alkyl group, a C 2 -C 8 alkenyl group, a C 2 -C 8 alkynyl group, optionally substituted by the C 2 ring, or (ii) the ring VS,
  • R 9 represents (i) a hydrogen atom, (ii) a C 1 -C 8 alkyl group, a C 2 -C 8 alkenyl group or a C 2 -C 8 alkynyl group, optionally substituted with at least one group selected from OR 15 , NR 16 R 17 , COR 18 , OCOR 18 , OCONR 16 R 17 , COOR 18 , SR 19 , SOR 8 , SO 2 R 8 , SO 2 NR 6 R 7 , a halogen atom , or (iii) cycle B,
  • the plurality of R 10 represents, independently of one another, a C 1 -C 8 alkyl group or a phenyl group,
  • R 15 and R 19 each independently of one another represent a C 1 -C 8 alkyl group, a C 2 -C 8 alkenyl group or a C 2 -C 8 alkynyl group;
  • C 2 -C 8 acyl, - R 16 and R 17 are each independently of one another, (ii) an alkyl group having 1 -This, an alkenyl group of C 2 -C 8 alkynyl group, C 2 - C 8, (ii) a phenyl group optionally substituted by an alkyl group Ci-C 8, an alkenyl group of C 2 -C 8 alkynyl group, C 2 -C 8 alkyl, a halogen atom, an alkoxy group, C 2 - C 8 or a C 2 -C 8 alkenyloxy group,
  • R 18 represents a C 1 -C 8 alkyl group, a C 2 -C 8 alkenyl group, a C 2 -C 8 alkynyl group and
  • r represents an integer ranging from 2 to 4,
  • n and n each represent, independently of one another, an integer equal to 0 or ranging from 2 to 4,
  • R 3 represents a (i) a hydrogen atom, (ii) a B-ring, or (iii) a C 1 -C 8 alkyl group, a C 2 -C 8 alkenyl group or a C 2 -C 8 alkynyl group. 2 -C 8 , optionally substituted with 1 to 5 groups selected from ring B, OR 5 , NR 6 R 7 , COR 8 , OCOR 8 , OCONR 6 R 7 , COOR 8 , CONR 6 R 7 , SR 9 , SOR 8 , SO 2 R 8 , SO 2 NR 6 R 7 , a halogen atom, a carboxyl group, a cyano group and a nitro group,
  • R 4 represents a hydrogen atom, a C 1 -C 8 alkyl group, a C 2 -C 8 alkenyl group, a C 2 -C 8 alkynyl group,
  • R 3 and R 4 may optionally form taken together with the nitrogen atom carrying them, a mono- or bicyclic heterocyle of 5 to 10 ring members containing a nitrogen atom, and optionally from 1 to 3 other nitrogen atoms , an oxygen atom and / or a sulfur atom, said heterocycle being optionally substituted with 1 to 5 groups chosen from a C 1 -C 8 alkyl, a group OR 15 , NR 16 R 17 , COR 18 , OCOR 18 , OCONR 16 R 17 , COOR 18 , SR 19 , SOR 8 , SO 2 R 8 , SO 2 NR 6 R 7 , a halogen atom, a carboxyl group, a cyano group and a nitro group, an oxo group.
  • the compounds of formula (VI) may be prepared according to the synthetic methods described in WO03 / 068753.
  • X represents a halogen atom
  • Y represents one or more atoms or groups chosen from hydrogen, halogens and hydroxyl, methyl, methoxy and nitro groups,
  • Ri represents a (C 1 -C 4 ) alkyl group
  • R 2 and R 3 each represent, independently of one another, a hydrogen atom or a (C 1 -C 4 ) alkyl group, or R 2 and R 3 form, with the atom of nitrogen which carries them, a pyrrolidinyl, piperidinyl or morpholinyl group,
  • the compounds of formula (VII) can be prepared according to the synthetic methods described in WO00 / 44384.
  • the compounds of formula (VII) are chosen from compounds 1 to 34 of Table 1 below.
  • Me and Et denote, respectively, a methyl and ethyl group.
  • Pyrrolid denote, respectively, a pyrrolidinyl, piperidinyl and morpholinyl group.
  • X 1 represents a hydrogen or halogen atom
  • Y ' represents one or more atoms or groups chosen from hydrogen, halogens and methyl, hydroxy and methoxy groups
  • R 4 represents a hydrogen atom or a (CrC 4 ) alkyl group
  • R 5 represents a hydrogen atom, a linear, branched or cyclic (CrC 6 ) alkyl group, a (C 3 -C 7 ) cycloalkyl group ( C 1 -C 6 ) alkyl, phenyl group, pyridinyl group or phenylmethyl group.
  • the compounds of general formula (VIII) may exist in the form of bases or addition salts with acids.
  • the compounds of formula (VIII) can be prepared according to the synthetic methods described in document FR2811990.
  • the compounds of formula (VIII) are chosen from compounds 35 to 52 of Table 2 below.
  • X represents a halogen atom
  • Y represents one or more atoms or groups chosen from hydrogen, halogens and hydroxyl, methyl and methoxy groups
  • R 6 represents a hydrogen atom or a (CrC 4 ) alkyl group
  • R 7 represents a hydrogen atom, a (C r -C 4) -straight or branched alkyl, hydroxy (C r C4) alkyl, (C 3 -C 7) cycloalkyl group, a (C r C 6 ) alkyl, phenyl group, pyridinyl group or phenyl (C 1 -C 4 ) alkyl group.
  • the compounds of general formula (IX) may exist in the form of bases or addition salts with acids.
  • the compounds of formula (IX) may be prepared according to the synthetic methods described in WO02 / 07727.
  • the compounds of formula (IX) are chosen from compounds 53 to 66 of Table 3 below.
  • X " 1 represents a halogen atom
  • R 8 represents a hydrogen atom or a (C r C 4 ) alkyl group
  • R 9 and R 10 each independently represent a hydrogen atom, a linear (C 1 -C 4 ) alkyl group or R 9 and R 10 together with the nitrogen atom which carries them pyrrolidinyl, piperidinyl or morpholinyl or 4- (C 1 -C 4 ) alkylpiperazinyl, and
  • Het represents a heteroaromatic group of pyridinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl or pyridazinyl type, the heteroaromatic group possibly carrying one or more halogen atoms and / or one or more (C r C 4 ) alkyl or (C r C) groups 4 ) alkoxyl.
  • the compounds of general formula (X) may exist in the form of bases or addition salts with acids, as well as with the hydrate or solvate state.
  • the compounds of formula (X) may be prepared according to the synthetic methods described in WO03 / 082874.
  • the compounds of formula (X) are chosen from compounds 67 to 78 of Table 4 below.
  • the compounds of formulas (I), (II), (III), (IV) and (V) which are preferred according to the invention are chosen from compounds of formulas (la-1) to (la-32) and (Ib -1) to (lb-32) following:
  • the compounds of formula (VI) which are preferred according to the invention are chosen from compounds of formula (VI-a), (VI-b), (VI-c), (VI-d), (VI-e), ( VI-f), (VI-g), (VI-h), (VI-i), (VI-j), (VI-k), (VI-m) below, in which the symbols have the given meanings previously:
  • the compounds of formula (VI) are chosen from compounds of formulas (VI-a-1), (VI-a-2), (VI-a-3), (VI-a-4), (VI -a-5), (VI-a-6), (VI-a-7), (VI-a-8), (VI-a-9), (VI-a-10), (VI-a-6) -11), (VI-a-12), (VI-a-13), as follows:
  • the compounds of formula (VI) are chosen from the following compounds:
  • the subject of the present invention is also the use of at least one PBR antagonist as defined above, for the preparation of a composition, in particular a cosmetic or dermatological composition, intended to treat disorders related to disorders of keratinization, in particular related to excessive differentiation of keratinocytes, or disorders of the synthesis of constituents of the epidermal extracellular matrix.
  • peripheral benzodiazepine receptor antagonist PBR
  • the PBR antagonist will be present in an amount sufficient to significantly increase the production of epidermal glycosaminoglycans and advantageously to increase by at least 10% the production of glycosaminoglycans by a keratinocyte culture.
  • the PBR antagonist may be present in an amount that significantly decreases the differentiation of the keratinocytes and in particular in a quantity that provides the epidermal cells with a concentration sufficient to reduce by at least 10% the activity of TGK1. a culture of human keratinocytes.
  • the peripheral benzodiazepine receptor antagonist may be used in an amount representing from 0.001% to 10% of the total weight of the composition, preferably in an amount representing from 0.01% to 5% by weight. %, and even more preferably from 0.05 to 1% of the total weight of the composition.
  • compositions useful for the implementation of the invention may be in a form adapted to the different routes of administration, especially for the oral, injectable or topical route.
  • the composition may especially be in the form of capsules, capsules, dragees, granules, tablets, chewing paste, gels or drinkable syrups or any other form known to the person skilled in the art. job.
  • the composition is more particularly suitable for topical application to keratinous substances, in particular on the skin, mucous membranes and / or integuments.
  • This composition may be more or less fluid and have the appearance of a white or colored cream, an ointment, a milk, a lotion, a serum, a paste, a mousse . It can also be in solid form, in particular in the form of a stick. It can be used as a care product and / or as a make-up product for the skin.
  • composition according to the invention may be in any of the galenical forms normally used in the cosmetics field, and may especially be in the form of an optionally gelled oily solution, an optionally biphasic lotion-type dispersion, an emulsion obtained by dispersing a fatty phase in an aqueous phase (O / W) or conversely (W / O), or a triple emulsion (W / O / W or W / O / H) or multiple, or a vesicular dispersion of ionic and / or nonionic type.
  • These compositions are prepared according to the usual methods.
  • the proportion of the fatty phase can range from 5 to 80% by weight, and preferably from 5 to 50% by weight relative to the total weight of the composition.
  • the oils, emulsifiers and coemulsifiers used in the composition in emulsion form are chosen from those conventionally used in the field under consideration.
  • the emulsifier and the coemulsifier are present in the composition in a proportion ranging from 0.3 to 30% by weight, and preferably from 0.5 to 20% by weight relative to the total weight of the composition.
  • mineral oil mineral origin
  • synthetic hydrocarbons liquid petroleum jelly, isohexadecane
  • oils of plant origin apricot kernel oil, liquid butter fraction
  • avocado oil soybean oil
  • animal oils lanolin
  • synthetic oils perhydrosqualene, pentaerythrityl tetraoctanoate
  • silicone oils cyclopentasiloxane and cyclohexasi
  • fatty alcohols cetyl alcohol or stearyl alcohol
  • fatty acids stearic acid
  • waxes camauba wax, ozokerite, beeswax
  • emulsifiers and coemulsifiers that can be used in the invention, mention may be made, for example, of fatty acid and polyethylene glycol esters such as PEG-100 stearate and PEG-20 stearate and fatty acid and glycerol esters. such as glyceryl stearate.
  • the composition used according to the invention may also contain the usual adjuvants in the cosmetic field, such as hydrophilic or lipophilic gelling agents, hydrophilic or lipophilic active agents, preservatives, antioxidants, solvents, perfumes, fillers. , filters, pigments, odor absorbers and dyestuffs.
  • the amounts of these various adjuvants are those conventionally used in the field under consideration, and for example from 0.01 to 20% of the total weight of the composition.
  • These adjuvants depending on their nature, can be introduced into the fatty phase, into the aqueous phase or into the lipid vesicles. In any case, these adjuvants, as well as their proportions, will be chosen so as not to harm the anti-aging properties of the ACB antagonists.
  • hydrophilic gelling agents mention may in particular be made of carboxyvinyl polymers (carbomer), acrylic copolymers such as copolymers of acrylates / alkylacrylates, polyacrylamides, polysaccharides, natural gums and clays, and, as lipophilic gelling agents, it is possible to mention mention mention modified clays such as bentones, metal salts of fatty acids, hydrophobic silica and polyethylenes.
  • fillers examples include polyamide particles (nylon) in spherical form or in the form of microfibers; polymethyl methacrylate microspheres; ethylene-acrylate copolymer powders; expanded powders such as hollow microspheres and especially microspheres formed of a terpolymer of vinylidene chloride, acrylonitrile and methacrylate and sold under the name EXPANCEL by Kemanord Plast; powders of natural organic materials such as starch powders, especially corn starch, wheat or rice, crosslinked or otherwise, such as starch powders crosslinked with octenylsuccinate anhydride; silicone resin microbeads such as those sold under the name Tospearl by the company Toshiba
  • compositions that are useful for its implementation also contain at least one active agent chosen from hydrating agents, depigmenting agents, anti-glycation agents, NO synthase inhibitors, synthesis of dermal or epidermal macromolecules and / or preventing their degradation, agents stimulating the proliferation of fibroblasts or keratinocytes, myorelaxing or dermo-decontracting agents, tensing agents, anti-pollution or anti-radical agents, soothing agents and the active ones on the energetic metabolism of the cells.
  • active agent chosen from hydrating agents, depigmenting agents, anti-glycation agents, NO synthase inhibitors, synthesis of dermal or epidermal macromolecules and / or preventing their degradation, agents stimulating the proliferation of fibroblasts or keratinocytes, myorelaxing or dermo-decontracting agents, tensing agents, anti-pollution or anti-radical agents, soothing agents and the active ones on the energetic metabolism of the cells.
  • concentration of these various additional active agents will be adapted by those skilled in the art depending on the desired effect, but will generally vary from 0.001% to 20%, especially from 0.01% to 10%, relative to the total weight of the composition. .
  • moistureturizing agent is meant: - either a compound acting on the barrier function, in order to maintain the hydration of the stratum corneum, or an occlusive compound.
  • ceramides sphingoid-based compounds, lecithins, glycosphingolipids, phospholipids, cholesterol and its derivatives, phytosterols (stigmasterol, ⁇ -sitosterol, campesterol), essential fatty acids, 1-2 diacylglycerol, 4-chromanone, pentacyclic triterpenes such as ursolic acid, petrolatum and lanolin;
  • a compound directly increasing the water content of the stratum corneum such as thralose and its derivatives, hyaluronic acid and its derivatives, glycerol, pentanediol, sodium pidolate, serine, xylitol, lactate sodium, glycerol polyacrylate, pectoin and its derivatives, chitosan, oligo- and polysaccharides, cyclic carbonates, N-lauroyl pyrrolidone carboxylic acid, and N- ⁇ -benzoyl-L-arginine;
  • thralose and its derivatives such as thralose and its derivatives, hyaluronic acid and its derivatives, glycerol, pentanediol, sodium pidolate, serine, xylitol, lactate sodium, glycerol polyacrylate, pectoin and its derivatives, chitosan, oligo- and polysaccharides,
  • steroid derivatives including DHEA, its 7-oxidized and / or 17-alkylated derivatives and sapogenins
  • methyl dihydrojasmonate methyl dihydrojasmonate
  • vitamin D and its derivatives a compound that activates the sebaceous glands
  • These compounds may represent from 0.001% to 30%, and preferably from 0.01% to 20%, of the total weight of the composition according to the invention.
  • anti-glycation agent a compound that prevents and / or decreases the glycation of skin proteins, in particular dermal proteins such as collagen.
  • anti-glycation agents are plant extracts of the family Ericaceae, such as a bilberry extract (Vaccinium angusfifollium); ergothioneine and its derivatives; and hydroxystilbenes and their derivatives, such as resveratrol and 3,3 ', 5,5'-tetrahydroxystilbene. These anti-glycation agents are described in applications FR 2 802 425, FR 2 810 548, FR 2 796 278 and FR 2 802 420, respectively.
  • NO-synthase inhibitors that are suitable for use in the present invention include, in particular, a plant extract of the Vitis vinifera species which is marketed in particular by Euromed under the name Leucocyanidines of extra grapes, or by the company Indena under the name Leucoselect® ®, or finally by Hansen under the name grape pomace extract; a plant extract of the species Olea europaea which is preferably obtained from olive leaves and is especially marketed by VINYALS in the form of dry extract, or by Biologia & Technologia under the trade name Eurol BT ; and an extract of a plant of the Gingko biloba species which is preferably a dry aqueous extract of this plant sold by Beaufour under the trade name Ginkgo biloba standard extract.
  • a plant extract of the Vitis vinifera species which is marketed in particular by Euromed under the name Leucocyanidines of extra grapes, or by the company Indena under the name Leucose
  • the promoters of the synthesis of the constituents of the extracellular matrix are in particular agents stimulating the synthesis of the macromolecules of the dermis or the epidermis or preventing their degradation.
  • active agents stimulating the macromolecules of the dermis or preventing their degradation there may be mentioned those which act: either on the synthesis of collagen, such as extracts of Centella asiatica; asiaticosides and derivatives; ascorbic acid or vitamin C and its derivatives; synthetic peptides such as iamin, biopeptide CL or palmitoyloligopeptide marketed by the company SEDERMA; peptides extracted from plants, such as soybean hydrolyzate sold by the company COLETICA under the trade name Phytokine ®; and plant hormones such as auxins and lignans.
  • elastin synthesis such as the extract of Saccharomyces cerevisiae marketed by LSN under the trade name Cytovitin ®; the algae extract Macrocystis pyrifera marketed by SECMA under the trade name Kelpadelie ®
  • glycosaminoglycan synthesis such as the fermentation of milk with Lactobacillus vulgaris, marketed by Brooks under the trademark Biomin ® yogourth®; the company the brown alga Padina Pavonica extract marketed by Alban Muller under the trade name HSP3 ®; the Saccharomyces cerevisiae extract available especially from the company Silab under the trade name Firmalift® ® or from LSN under the trade name Cytovitin ®; xylose derivatives such as Aquaxyl®; and C-glycoside derivatives such as those described in application EP1345919, in particular C- ⁇ -D-xylopyranoside-2-hydroxy-propane and its physiologically acceptable salts; - or on the synthesis of fibronectin, such as the extract of the zooplankton Salina marketed by the company SEPORGA under the trade name GP4G ®; the yeast extract available especially from the company Alban Muller under the trade name DRIELINE ®
  • MMP metalloproteinases
  • MMP 1, 2, 3, 9 metalloproteinases
  • retinoids and derivatives, oligopeptides and lipopeptides, lipo-amino acids the malt extract sold by the company COLETICA under the trade name Collalift® ®; extracts of blueberry or rosemary; lycopene; isoflavones, derivatives thereof or plant extracts containing them, in particular extracts of soybean (marketed for example by the company Ichimaru Pharcos under the trade name SB Flavosterone ®), red clover, flax, kakkon or sage; - or on the inhibition of serine proteases such as leukocyte elastase or cathepsin G.
  • COLETICA the malt extract sold by the company COLETICA under the trade name Collalift® ®
  • extracts of blueberry or rosemary lycopene
  • isoflavones, derivatives thereof or plant extracts containing them in particular extracts of soybean (marketed for
  • peptide extract of legume sold by LSN under the trade name Parelastyl ®
  • heparinoids pseudodipeptides such as ⁇ 2- [acetyl- (3-trifluoromethyl-phenyl) -amino] -3-methyl-butyrylamino ⁇ acetic acid
  • elastase inhibitors such as the N-acyl aminoamides described in EP 1 292 608, in particular ⁇ 2- [acetyl- (3-trifluoromethyl-phenyl) -amino] -3-methyl-butyrylamino acid.
  • ethyl acetate ⁇ 2- [acetyl- (3-trifluoromethyl-phenyl) -amino] -3-methyl-butyrylamino ⁇ , [2- (acetyl-benzyl-amino) -3-methyl-butyryl] amino acid ] acetic acid, ethyl [2- (acetylbenzylamino) -3-methyl-butyrylamino] acetate, (2- ⁇ benzyl [(diethoxyphosphoryl) acetyl] amino ⁇ -3-methyl- butyrylamino) ethyl acetate;
  • active stimulating epidermal macromolecules such as fillagrin and keratins
  • active stimulating epidermal macromolecules such as fillagrin and keratins
  • active stimulating epidermal macromolecules such as fillagrin and keratins
  • active stimulating epidermal macromolecules such as fillagrin and keratins
  • active stimulating epidermal macromolecules such as fillagrin and keratins
  • active stimulating epidermal macromolecules such as fillagrin and keratins
  • active stimulating epidermal macromolecules such as fillagrin and keratins
  • active stimulating epidermal macromolecules such as fillagrin and keratins
  • active stimulating epidermal macromolecules such as fillagrin and keratins
  • the extract of Fagus sylvatica beech buds marketed by Gattefosse under the trade name Gatuline ®
  • the agents stimulating proliferation of fibroblasts may for example be chosen from plant proteins or polypeptides, extracted especially from soybeans (for example a soybean extract marketed by LSN under the name Eleseryl SH-VEG). 8® or marketed by SILAB under the trade name Raffermine®); and plant hormones such as giberrellins and cytokinins.
  • the agents stimulating the proliferation of keratinocytes include retinoids such as retinol and its esters, including retinyl palmitate; adenosine; phloroglucinol; nut cake extracts sold by the company GATTEFOSSE; and extracts of Solanum tuberosum marketed by SEDERMA.
  • retinoids such as retinol and its esters, including retinyl palmitate; adenosine; phloroglucinol; nut cake extracts sold by the company GATTEFOSSE; and extracts of Solanum tuberosum marketed by SEDERMA.
  • the muscle relaxant or dermo-decontracting agents that can be used in the compositions according to the invention include alverine and its salts, verapamil and its salts, Dantrolene, manganese and its salts, in particular manganese gluconate, magnesium and its salts. , Diazepam, adenosine and its derivatives, the Argireline® hexapeptide marketed by the company LIPOTEC 1 certain secondary and tertiary carbonyl amines, adenosine, as well as sapogenins and natural extracts, in particular WiId Yam.
  • tensing agent is meant a compound capable of exerting traction on the skin, which has the effect of temporarily blurring irregularities on the surface of the skin, such as wrinkles and fine lines.
  • tensing agents that can be used in the composition according to the present invention, mention may be made in particular of:
  • the colloidal particles of inorganic filler having a number average diameter of between 0.1 and 100 nm, preferably between 3 and 30 nm,
  • the active agents on the energetic metabolism of the cells are, for example, and without limitation, those acting the synthesis of ATP, those which intervene on the respiratory chain of the cell or on the energy reserves.
  • Coenzyme Q10 ubiquinone
  • cytochrome C 1 creatine or phosphocreatine.
  • the soothing agents that can be used in the compositions according to the invention are in particular extracts of plants of the Rosa genus, in particular Rosa gallica, as described in EP906752, extracts of Iridaceae, in particular of Iris pallida as described in EP765668, extracts non-photosynthetic filamentous bacteria, in particular Vitreoscilla filiformis, as described for example in patent EP761204.
  • compositions according to the invention include: pentacyclic triterpenes and plant extracts (eg Glycyrrhiza glabra) containing them, such as ⁇ -glycyrrhetinic acid and its salts and / or derivatives (I glycyrrhetinic acid monoglucuronide, stearyl glycyrrhetinate, 3-stearoyloxy glycyrrhetic acid), ursolic acid and its salts, oleanolic acid and its salts, betulinic acid and its salts, plant extracts such as Paeonia suffruticosa and and / or lactiflora, Laminaria saccharina, Boswellia serrata, Centipeda cunnighami, Helianthus annuus, Linum usitatissimum, Cola nitida, Epilobium Angustifolium, Aloe vera, Bacopa
  • plant extracts e
  • compositions in accordance with the invention may additionally comprise at least one organic photoprotective agent and / or at least one active inorganic photoprotective agent active in the UVA and / or I 1 UVB (absorbers), which are water-soluble or fat-soluble or are insoluble in the solvents. commonly used cosmetics.
  • the organic filters are in particular chosen from anthranilates; cinnamic derivatives; dibenzoylmethane derivatives; salicylic derivatives, camphor derivatives; triazine derivatives other than those of the invention such as those described in patent applications US 4367390, EP863145, EP517104, EP570838, EP796851, EP775698, EP878469, EP933376, EP507691, EP507692, EP790243, EP944624; benzophenone derivatives; derivatives of ⁇ , ⁇ -diphenylacrylate; benzotriazole derivatives; benzaimalonate derivatives; benzimidazole derivatives; imidazolines; bis-benzoazolyl derivatives as described in patents EP669323 and US 2,463,264; p-aminobenzoic acid derivatives (PABA); methylene bis- (hydroxyphenylbenzotriazole) derivatives as described in US 5,237,071, US 5,166,35
  • organic filters examples include those referred to below under their INCI name:
  • Ethylhexyl Dimethyl PABA sold in particular under the name "ESCALOL 507" by ISP, Glyceryl PABA,
  • Dipropylene Glycol Salicylate sold under the name “DIPSAL” by SCHER
  • TEA Salicylate sold under the name “NEO HELIOPAN TS” by HAARMANN and REIMER
  • Cinnamic Derivatives Ethylhexyl Methoxycinnamate sold in particular under the trade name "PARSOL
  • Benzophenone-1 sold under the trade name Uvinul 400 by BASF
  • Benzophenone-2 sold under the trade name Uvinul D50 by BASF
  • Benzophenone-3 or Oxybenzone sold under the trade name "UVINUL M40" by
  • Benzophenone-4 sold under the trade name "UVINUL MS40" by BASF,
  • Phenylbenzimidazole Sulfonic Acid sold in particular under the trade name "Eusolex 232" by Merck,
  • UVASORB HEB Diethylhexyl Butamido Triazone sold under the trade name "UVASORB HEB" by
  • Benzalmalonate functional polyorganosiloxanes such as Polysilicone-15 sold under the trade name "PARSOL SLX" by HOFFMANN LA ROCHE
  • the preferential complementary organic UV filters are chosen from
  • the inorganic complementary photoprotective agents are chosen from pigments and even more preferentially nanopigments (average size of the primary particles: generally between 5 nm and 100 nm, preferably between 10 nm and
  • metal oxides whether or not treated, such as for example nanopigments of titanium oxide (amorphous or crystallized in rutile and / or anatase form), iron, zinc, zirconium or cerium.
  • the treated nanopigments are pigments which have undergone one or more surface treatments of a chemical, electronic, mechanochemical and / or mechanical nature with compounds as described, for example, in Cosmetics & Toiletries, February 1990, Vol. 105, p 53-64, such as amino acids, beeswax, fatty acids, fatty alcohols, anionic surfactants, lecithins, sodium, potassium, zinc, iron, or aluminum salts.
  • fatty acids metal alkoxides (titanium or aluminum), polyethylene, silicones, proteins (collagen, elastin) alkanolamines, silicon oxides, metal oxides, sodium hexametaphosphate, alumina or glycerine.
  • the nanopigments may be introduced into the compositions according to the invention as such or in the form of a pigment paste, that is to say in a mixture with a dispersant, as described for example in GB-A-2206339.
  • the additional photoprotective agents are generally present in the compositions according to the invention in proportions ranging from 0.01% to 20% by weight relative to the total weight of the composition, and preferably ranging from 0.1% to 10% by weight relative to the total weight of the composition. relative to the total weight of the composition.
  • the subject of the invention is also a cosmetic process for combating age-related changes in the skin, in which at least one PBR-antagonist or a composition containing it, as defined in the present invention, is applied to the skin or integuments. what precedes.
  • the process will be particularly suitable for preventing or reducing the signs of intrinsic aging.
  • the application can be daily or multi-daily; it can be prolonged over time and especially last from 2 to 8 weeks or more, in repeated courses or continuously.
  • This method is adapted to fight wrinkles or fine lines, especially expression, to fight against thinning of the skin and loss of radiance of the skin, and / or to fight against skin dehydration.
  • the applications can be performed on all areas of the body concerned, including the face, neck, Vietnameselleté, arms and / or legs.
  • This treatment may advantageously be carried out on women or men of 25 years of age or more, in particular from the age of 40, where there is a physiological increase in the modifications described in the foregoing and which may be limited. , decreased or delayed by the application of PBR antagonist.
  • keratinocyte-SFM medium Gibco BRL 3701022
  • EGF epidermal growth factor
  • pituitary extract not supplemented with calcium or supplemented with calcium (1.5 mM).
  • the medium is replaced by medium containing the test assets or the reference molecules.
  • the culture is continued for 96 hours.
  • Transglutaminase K1 activity is evaluated by radioactive assay by measuring the covalent addition of tritiated tritiated putrescine to the casein (acceptor protein) for 1h30 at 37 ° C.
  • Casein is precipitated by TCA (trichloroacetic acid) on dry filter. then counted as liquid scintillation. Proteins from each sample are assayed using a kit (BioRad 500-0116). Statistical analysis of the data is performed by analysis of variance (ANOVA) using Dunnett's multiple comparison test.
  • the molecule PK11195 (or 1- (2-chlorophenyl) -N- (1-methyl-propyl) -3-isoquinoline carboxamide), a specific inhibitor of the peripheral benzodiazepine receptor, was tested at concentrations of 10 -4 M and 10 -6, respectively.
  • M The active ingredient has been added to the culture medium of keratinocytes which may or may not contain calcium.
  • the effect of a single medium containing 1.5 mM calcium (pro-differentiating agent) was used as a positive differentiation control.
  • retinol at the concentration of 10 -6 M has been used as an anti-differentiating reference.
  • the references induced the expected effects, ie an increase in TGK1 activity in the case of medium with calcium (+ 281 and 244% on the 2 culture plates) and a decrease in TGK1 activity in the case of a medium with retinol 10 -6 M (-44%).
  • Normal human epidermal keratinocytes are cultured in complete SFM medium for 24 hrs. The medium is then removed and replaced with SFM medium without supplements containing the product PK11195 or the pharmacological reference. The incubation is continued for 72 hours at 37 ° C. Tritiated glucosamine (D- [6- 3 H] -glucosamine, Amersham TRK398 (1.3 Tbq / mmol, 35Ci / mmol) is added for the 24 hours at the end of the day.
  • glycosaminoglycans are extracted from the culture medium and the deposited matrix, with a chaotropic buffer and then purified by ion exchange chromatography.
  • the radioactivity incorporated into the highly cationic molecules is counted by liquid scintillation. The results are expressed as a percentage of variation of the GAG synthesis with respect to the control.
  • PK11195 a peripheral benzodiazepine receptor antagonist
  • the principle of this test was to study the relaxing effect of a peripheral benzodiazepine receptor antagonist on an equivalent dermis model consisting of a collagen matrix seeded with normal human fibroblasts. These conditions are intended to mimic in vitro the dermic contractile phenomena that occur during mimicry of the face. Under these conditions, the cells spontaneously express tensile forces that induce retraction of the collagen gel. This results in a decrease in the total area of the equivalent dermis over time. The measurement of this surface makes it possible to evaluate the relaxation effects of substances previously brought into contact with the equivalent dermis.
  • the lattices are prepared in 24-well plates (TO), in a complete fibroblast medium (DMEM, 2mM L-glutamine, Penicillin / streptomycin 50UI / ml / 50 ⁇ g / ml, without serum) containing rat tail collagen (Institut J. Boy; 1.3mg / ml final) 10 6 cells / ml (normal human dermal fibroblasts used in the 9th pass).
  • DMEM complete fibroblast medium
  • DMEM 2mM L-glutamine
  • rat tail collagen Institut J. Boy; 1.3mg / ml final
  • 10 6 cells / ml normal human dermal fibroblasts used in the 9th pass.
  • the suspension volume is 400 ⁇ l per well.
  • the lattices After one hour at 37 ° C., (collagen freezing time), the lattices are detached from the support and 1 ml of culture medium, containing bradykinin (0.1 ⁇ M final) and the product PK11195 at the concentration of 10 "6. M, was added per culture well, the plates were incubated at 37 ° C. and 5% CO2 and the size of the lattices was measured after 5 hours. The analysis of the surface of the lattices was carried out at Lucia software help after image processing.
  • bradykinin induces a rapid contraction of the lattice of collagen which allows to mimic the physiological conditions of tension of the normal dermis.
  • the product PK11195, a peripheral benzodiazepine receptor antagonist significantly increases the surface of collagen lattices after 6 hours of culture in the presence of bradykinin. This means that the PK11195 is able to induce a relaxation of the lattice and therefore has a dermorelaxing effect on this lattice.
  • Example 4 anti-aging composition
  • This composition can be applied morning and evening on the entire face and neck
  • This cream is applied every evening on the entire face and neck to fight wrinkles and fine lines and loss of radiance of the skin.

Abstract

L'invention concerne l'utilisation cosmétique d'au moins un antagoniste des récepteurs périphériques des benzodiazépines dans une composition contenant un milieu physiologiquement acceptable, comme agent pour diminuer ou prévenir les signes du vieillissement cutané.

Description

La présente invention concerne l'utilisation de ligands des récepteurs périphériques des benzodiazépines (PBR), en particulier d'antagoniste des récepteurs périphériques des benzodiazépines dans des compositions utiles dans le domaine du traitement ou de la prévention des signes du vieillissement de la peau, des muqueuses et/ou des phanères. L'invention se rapporte ainsi à l'utilisation de tels ligands des PBR pour lutter contre les rides et les ridules et/ou la perte d'éclat de la peau.
Les femmes, voire même les hommes, ont tendance à vouloir paraître jeunes le plus longtemps possible et cherchent par conséquent à estomper les marques du vieillissement de la peau, qui se traduisent notamment par des rides et des ridules, un amincissement de l'épiderme et/ou un aspect de peau molle et flétrie. A ce sujet, la publicité et la mode font état de produits destinés à garder le plus longtemps possible une peau éclatante et sans ride, marques d'une peau jeune, d'autant plus que l'aspect physique agit sur le psychisme et/ou sur le moral.
La peau humaine est constituée de deux compartiments à savoir un compartiment superficiel, l'épiderme, et un compartiment profond, le derme.
L'épiderme humain naturel est composé principalement de trois types de cellules qui sont les kératinocytes, très majoritaires, les mélanocytes et les cellules de Langerhans. Chacun de ces types cellulaires contribue par ses fonctions propres au rôle essentiel joué dans l'organisme par la peau, notamment le rôle de protection de l'organisme des agressions extérieures appelé "fonction barrière".
L'épiderme est conventionnellement divisé en une couche basale de kératinocytes constituant la couche germinative de l'épiderme, une couche dite épineuse constituée de plusieurs couches de cellules polyédriques disposées sur les couches germinatives, une à trois couches dites granuleuses constituées de cellules aplaties contenant des inclusions cytoplasmiques distinctes, les grains de kératohyaline et enfin la couche cornée (ou stratum corneum), constituée d'un ensemble de couches de kératinocytes au stade terminal de leur différenciation appelés cornéocytes. Les coméocytes sont des cellules anucléées principalement constituées d'une matière fibreuse contenant des cytokératines, entourée d'une enveloppe cornée.
Le derme fournit à l'épiderme un support solide. C'est également son élément nourricier. Il est principalement constitué de fibroblastes et d'une matrice extracellulaire composée elle- même principalement de collagène, d'élastine et d'une substance, dite substance fondamentale, composants synthétisés par le fibroblaste. On y trouve aussi des leucocytes, des mastocytes ou encore des macrophages tissulaires. Il est également traversé par des vaisseaux sanguins et des fibres nerveuses. La matrice extracellulaire du derme, comme celle de tous les tissus conjonctifs de l'organisme, est composée de protéines appartenant plusieurs grandes familles : les collagènes, les glycoprotéines matricielles autres que les collagènes (fibronéctine, laminine), l'élastine et les protéoglycannes. On y trouve également des glycosaminoglycannes sous forme libre (c'est à dire non liés à une protéine).
Il est maintenant bien établi que des interactions spécifiques existent entre ces différentes classes de protéines pour donner naissance à un tissu fonctionnel.
Les protéoglycannes (désignés par l'abréviation PG) sont des macromolécules complexes constituées d'un tronc protéique central ramifié, ou réseau de protéines, auquel sont attachés de très nombreuses chaînes latérales polyosidiques appelées glycosaminoglycannes (aussi désignés par l'abréviation GAG).
Les principaux GAGs sont l'acide hyaluronique ou hyaluronanne (HA), l'héparane sulfate (HS), l'héparine (HP), la chondroïtine, la chondroïtine sulfate (CS), la chondroïtine 4-sulfate ou chondroïtine sulfate A (CSA), la chondroïtine 6-sulfate ou chondroïtine sulfate C (CSC), le dermatane sulfate ou chondroïtine sulfate B (CSB) et le kératane sulfate (KS) qui diffère des autres glycosaminoglycannes par la présence de galactose à la place de l'acide uronique. Lorsqu'ils sont associés à une protéine sous forme de PG les GAGs sont liés par des structures d'ancrage aux différentes chaînes polypeptidiques, nommées protéine « core » ou protéine porteuse, et forment ainsi des molécules de PGs.
Les GAGs peuvent également exister dans la matrice extracellulaire sous forme libre c'est à dire non liée à une protéine matricielle : c'est notamment le cas de l'acide hyaluronique.
Lors de la synthèse des PGs, les GAGs sont polymérisés à partir de ces structures d'ancrage.
Au cours du vieillissement chronologique et/ou actinique, le derme et l'épiderme subissent de nombreuses modifications et dégradations qui se traduisent, avec l'âge, par une flaccidité et une perte de souplesse cutanée.
Parmi les éléments dégradés (notamment collagène et élastine), les PGs et les GAGs sont également altérés. En effet, au cours du vieillissement, les fibroblastes et les kératinocytes produisent de moins en moins de PGs et de GAGs et leur synthèse est imparfaite. Il en résulte une désorganisation importante : le dépôt des GAGs sur le squelette protéique formant le PG est anormal, ce qui a pour conséquence, une moins grande avidité pour l'eau de ces PGs et donc une diminution de l'hydratation et de la tonicité des tissus. Restaurer une production normale de PGs et de GAGs par les fibroblastes et les kératinocytes contribue, en partie, à compenser la perte en hydratation cutanée.
La dégradation de ces matrices contribue donc au phénomène d'assèchement et de perte de souplesse de la peau.
Par ailleurs, il y a en permanence dans l'épiderme une production de nouveaux kératinocytes pour compenser la perte en continu de cellules épidermiques au niveau de la couche cornée. Cependant, au cours du vieillissement, la prolifération et la différenciation épidermique peuvent être perturbées de façon physiologique, et on peut observer une tendance au déséquilibre entre ces deux mécanismes conduisant à un amincissement des couches vivantes de l'épiderme et à un épaississement de la couche cornée.
Les rides d'expression sont en effet la résultante de mécanismes différents de ceux générant les rides dues au vieillissement et peuvent apparaître de façon précoce, dès l'âge de 30 ans.
Précisément, elles sont produites sous l'effet de la contrainte exercée sur la peau par les muscles peauciers qui permettent les mimiques. Selon la forme du visage, la fréquence des mimiques et les tics éventuels, elles peuvent apparaître dès l'enfance. L'âge, de même que certains facteurs environnementaux tels que l'exposition au soleil, n'intervient pas dans leur genèse mais peut les creuser davantage et les rendre permanentes.
Les rides d'expression se caractérisent par la présence de sillons sur le pourtour des orifices que constituent le nez (sillons nasogéniens), la bouche (rides para-buccales et rides dites de l'amertume) et les yeux (rides de la patte d'oie), autour desquels se situent les muscles peauciers, ainsi qu'entre les sourcils (rides de la glabelle ou du lion) et sur le front. Ainsi, il est connu que les muscles peauciers du visage sont sous le contrôle des afférences nerveuses motrices du nerf facial et que, par ailleurs, les cloisons interlobulaires de l'hypoderme contiennent en leur sein des fibres qui constituent un tissu musculaire strié (panniculus camosus). D'autre part, il est également connu qu'une sous-population de fibroblastes du derme, que l'on appelle myofibroblastes, présente des caractéristiques contractiles communes avec le tissu musculaire.
Les moyens couramment utilisés pour agir sur les rides d'expression sont, d'une part, la toxine botulique qui est notamment injectée dans les rides de la glabelle (voir J. D. Carruters et al., J. Dermatol. Surα. Oncol., 1992, 18, pp. 17-21) et, d'autre part, des implants dégradables à base de collagène, d'acide hyaluronique ou d'acide polylactique. En outre, comme alternative à ces techniques médicales nécessitant le recours à un praticien, divers composés susceptibles d'offrir un effet myorelaxant lorsqu'ils sont appliqués topiquement sur la peau, permettent ainsi d'agir par une autre voie sur les rides d'expression. Parmi ces composés, on peut notamment citer les antagonistes des récepteurs associés aux canaux calciques (FR-2 793 681), et en particulier le manganèse et ses sels (FR-2 809 005) et l'alvérine (FR-2 798 590) ; et les agonistes des récepteurs associés aux canaux chlore, dont la glycine (EP-O 704 210) et certains extraits ά'Iris pallida (FR-2 746 641).
Toutefois, il existe toujours un besoin de trouver de nouveaux agents capables de diminuer ces rides et ridules.
En particulier, il serait avantageux de disposer de composés susceptibles d'agir sur différents mécanismes intervenant dans l'apparition des signes du vieillissement de la peau ou des muqueuses, tels que l'apparition de rides ou de ridules, l'amincissement de l'épiderme, ou la déshydratation due à l'altération de la fonction barrière.
De manière inattendue, la demanderesse a maintenant trouvé que ces buts et d'autres sont atteints par l'utilisation de ligands des récepteurs périphériques des benzodiazépines.
C'est pourquoi la présente invention a pour objet l'utilisation cosmétique d'au moins un antagoniste des récepteurs périphériques des benzodiazépines dans une composition contenant un milieu physiologiquement acceptable, comme agent pour diminuer ou prévenir les signes du vieillissement de la peau. En effet, des antagonistes de PBR selon la présente invention peuvent améliorer l'apparence de la peau en favorisant son hydratation, en améliorant son renouvellement cellulaire, en favorisant la synthèse des constituants de la matrice extra-cellulaire et en relâchant les tensions des structures contractiles cutanées ou sous-cutanées.
Les effets pharmacologiques des benzodiazépines (anxiolytiques, anti-convulsivants, relaxants musculaires, et sédatifs) résultent de leurs fixation sur les récepteurs centraux des benzodiazépines (CBR) présents au niveau du complexe réceptoriel GABA-A (gamma- aminobutyric acid). Sous la dénomination de récepteur GABA-A on désigne un complexe macromoléculaire qui, en plus du site GABA, comporte des sites de fixation des benzodiazépines, des barbituriques, de l'alcool et de certains stéroïdes. Il s'agit d'un récepteur associé à un canal, perméable préférentiellement aux ions chlore (Cl") accessoirement aux ions brome (Br"). L Ouverture de ce canal après fixation des ligands décrits ci-dessus entraîne la pénétration des ions CI" et une hyper polarisation. Les CBR sont présents exclusivement au niveau du système nerveux central (CNS) et sont localisés sur les neurones.
Les benzodiazépines sont également connues pour se fixer au niveau de récepteurs périphériques. Ces récepteurs périphériques sont appelés récepteurs des benzodiazépines
(PBR), dont la structure diffère significativement de celle des récepteurs centraux. Ils seraient un composant majeur du complexe protéique localisé sur la membrane des mitochondries et permettant le passage de substances à travers cette membrane (MPTP ou mitochondrial permeability transition pore); des représentants des PBR sont donc les récepteurs mitochondriaux des benzodiazépines (MBR). Des PBR ont également été identifié sur les érythrocytes ou certaines cellules cancéreuses.
Le DBI (Diazepam Binding Inhibitor), polypeptide de 11kDa formé de 86 acides aminés, est décrit comme un ligand endogène des PBR. Le DBI est ainsi dénommé car il est capable d'inhiber la fixation du diazepam tritié au niveau des membranes du cerveau et l'ouverture de canal chlore activé par le GABAA (Beurdeley-Thomas et al., "The peripheral benzodiazepine receptors: a review", Journal of Neuro-Oncology, 46: 45-56, 2000; Zisterer et al. "Peripheral- type benzodiazepine receptors", Gen. Pharmac. Vol.29, N°3, pp. 305-314, 1997).
Le document J. Invest. Dermatol. 1993, 101(6), p.800-803 décrit déjà la présence des PBR au niveau de la glande sébacée, et la capacité du DBI à réguler la synthèse de cholestérol et de lipide dans la glande sébacée. Les auteurs décrivent que le DBI, ligand endogène du PBR, pourrait, via son binding à l'acyl-CoA, stimuler la synthèse du cholestérol et de lipide.
Selon des définitions bien établies en pharmacologie une molécule capable de déclencher, par sa liaison à des récepteurs spécifiques, une action biologique semblable à l'activité du ligand endogène, est par définition un agoniste. Par opposition, une molécule dont la nature de l'interaction avec les mêmes récepteurs est différente et qui de ce fait est incapable de déclencher la séquence action-effet (donc dépourvue d'activité intrinsèque) est par définition un antagoniste (Schorderet et al., "Pharmacologie", Frison-Roche et Slatkine Editions, 1992). Tel que décrit dans le document J. Invest. Dermatol. 1993, 101(6), p.800-803, le DBI, est donc un agoniste du PBR dont l'action biologique conduit à la synthèse de cholestérol et de lipide.
Les documents Le Fur. G. ef al., Life. Science, 1983, 33, 449-457 et les documents WO00/44384, WO02/07727, FR2811990, WOOO/44751, WO03/082874, WO03/068753 et WO03/030937 décrivent déjà des antagonistes des PBR et leur utilisation pour prévenir ou traiter de maladies liées au dysfonctionnement des récepteurs périphériques des benzodiazépines.
US 6,767,533 décrit l'utilisation de ligands des PBR pour protéger la peau des effets des stress délétères, tels que l'exposition aux U.V. FR 2 811897 décrit également l'utilisation de dérivés capables de se lier aux récepteurs périphériques des benzodiazépines, pour la préparation de médicaments destinés au traitement de dysfonctionnement de ces récepteurs, en particulier des maladies inflammatoires.
US 5,976,559 se rapporte à des compositions contenant un agoniste des canaux chlore, pour lutter contre les rides et les ridules.
Dans le présent texte un antagoniste des récepteurs périphériques des benzodiazépines (PBR) est défini comme toute molécule d'origine organique ou minérale ayant une affinité pour les sites de liaison aux récepteurs périphériques pour les benzodiazépines, et (i) capable de diminuer la production de prégnénolone induite par un agoniste de PBR
(MBR) et/ou, (ii) dont l'affinité pour les récepteurs périphériques aux benzodiazépines est définie par un caractère thermodynamique entropie-dépendant et/ou,
(iii) favorisent la régénération des cellules nerveuses et/ou favorisent la récupération cardiaque après ischémie et/ou s'opposent à la croissance de lignées de cellules de cancer mammaire.
La mesure de l'affinité pour les sites de liaison aux récepteurs périphériques pour les benzodiazépines peut être effectuée selon l'une des études de liaison (binding) décrites dans les documents WO00/44384, WO02/07727, FR2811990, WO00/44751, WO03/082874, WO03/068753 ou WO03/030937.
La mesure de la capacité à diminuer la production de prégnénolone induite par un agoniste de PBR (MBR) peut être effectuée effectué selon la méthode décrite dans les documents WO03/068753 et WO03/030937.
La mesure du caractère entropie-dépendant de l'affinité pour les récepteurs périphériques aux benzodiazépines peut être effectuée selon la méthode décrite dans le document Le Fur. G. et ai, Life. Science, 1983, 33, 449-457 Dans le présent texte, à moins qu'il ne soit précisé autrement, on entend par peau à la fois la peau, les muqueuses et/ou le cuir chevelu.
Par signes cutanés du vieillissement on entend toutes les modifications de l'aspect extérieur de la peau dues au vieillissement qu'il soit chrono-biologique et/ou photo-induit, comme par exemple les rides et ridules, la peau flétrie, la peau molle, la peau amincie, le manque d'élasticité et/ou de tonus de la peau, mais également toutes modifications internes de la peau qui ne se traduisent pas systématiquement par un aspect extérieur modifié. L'invention a notamment pour objet l'utilisation d'un antagoniste des récepteurs périphériques des benzodiazépines dans une composition contenant un milieu physiologiquement acceptable, pour diminuer et/ou prévenir et/ou retarder les signes du vieillissement chronologique.
Un milieu physiologiquement acceptable est selon l'invention un milieu cosmétiquement ou pharmaceutiquement acceptable, compatible avec la peau, les muqueuses, les ongles et/ou les cheveux.
Les compositions selon l'invention peuvent être appliquées sur les ongles, les cheveux et plus particulièrement sur la peau et les muqueuses. Il s'agit de préférence d'un milieu cosmétiquement acceptable, c'est-à-dire qui présente une couleur, une odeur et un toucher agréable et qui ne génèrent pas d'inconfort inacceptable.
Les compositions sont de préférence des compositions ou produits cosmétiques. Par "produit cosmétique", on entend notamment toute substance ou préparation destinée à être mise en contact avec les diverses parties superficielles du corps humain (épiderme, système pileux et capillaire, ongles, lèvres et organes génitaux externes) ou avec les dents et les muqueuses buccales en vue, exclusivement ou principalement, de les nettoyer, de les parfumer, d'en modifier l'aspect et/ou de corriger les odeurs corporelles et/ou de les protéger ou de les maintenir en bon état (directive cosmétique 76/768/CEE modifiée).
Dans le cadre de l'invention, il a été trouvé que des antagonistes des récepteurs périphériques des benzodiazépines diminuent la différenciation des kératinocytes. Cet effet est notamment évalué par mesure de l'activité de la transglutaminase K1 (TGK1 ). En effet, l'épiderme se renouvelle en permanence. Les nombreuses cellules produites au niveau de la couche basale, peuvent soit rester quiescentes, soit être éliminées par apoptose soit s'engager vers un processus de différentiation afin de reconstituer les couches suprabasales de Pépiderme. Le stade ultime de la différentiation épidermique est la cornéification des dernières couches cellulaires vivantes. Cette cornéification est réalisée grâce à la présence d'enzymes spécifiques comme la transglutaminase K1 qui participe à la formation de ponts moléculaires entre les différents précurseurs synthétisés au niveau des couches vivantes (involucrine, loricrine, kératolinine). Cette activité enzymatique est donc le reflet d'une différenciation terminale de l'épiderme. De manière inattendue, il a maintenant trouvé que la production de transglutaminase K1 (ou TGK1) est diminuée en présence d'un antagoniste selon l'invention. Une telle activité, similaire à celle du rétinol s'oppose à la différenciation de l'épiderme; ces composés améliorent l'éclat du teint en entraînant un épaississement de l'épiderme et une limitation de l'épaisseur de la couche cornée. De tels effets sont particulièrement avantageux pour la peau du visage, et notamment pour limiter la perte d'éclat du à l'âge.
Selon un autre aspect de l'invention, les antagonistes des récepteurs périphériques des benzodiazépines sont utiles pour favoriser la synthèse des constituants de la matrice extra- cellulaire, en particulier des macromolécules épidermiques. La matrice extra-cellulaire est un ensemble de molécules structurales déposées et organisées par les cellules. Ces molécules sont à leur tour capables d'influencer le comportement cellulaire. Au niveau de l'épiderme, malgré la présence de multiples jonctions intercellulaires et d'un espace intercellulaire limité, la présence d'éléments matriciels (fibronectine, protéoglycans et glycosaminoglycans) suggèrent leurs rôles potentiels dans différents processus tels que nutrition et hydratation de l'épiderme, influence du comportement cellulaire (migration, différentiation épidermique). En particulier les antagonistes de PBR selon l'invention sont utiles pour augmenter la quantité des glycosaminoglycanes totaux épidermiques; ils agissent notamment en augmentant leur synthèse par les kératinocytes. Les antagonistes des récepteurs périphériques des benzodiazépines seront donc utiles selon l'invention pour améliorer l'hydratation de Pépiderme, en améliorant la fonction barrière et en favorisant le maintien de l'eau dans les couches superficielles de la peau. Une telle activité sera avantageuse dans tous les cas où la peau est sèche et/ou déshydratée. On sait que la peau a tendance à s'assécher avec l'âge, l'une des applications sera donc notamment le traitement de la déshydratation cutanée, qu'elle soit liée à l'âge ou à d'autres causes, notamment si elle est constitutive.
Selon encore un autre aspect de l'invention, les antagonistes des récepteurs périphériques des benzodiazépines sont utiles comme agents pour relâcher et/ou relaxer le tissu cutané et/ou sous-cutané. Ils sont particulièrement adaptés pour lutter contre les rides et les ridules en particulier pour prévenir et/ou diminuer les rides d'expression. Les antagonistes des récepteurs périphériques des benzodiazépines sont ainsi actifs, en accord avec la présente invention, aussi bien au niveau du derme que de l'épiderme et permettent de lutter contre un ensemble de signes du vieillissement chronologiques.
Selon l'un des modes de réalisation de l'invention, les antagonistes des récepteurs périphériques des benzodiazépines sont utiles comme agents pour lutter contre l'amincissement de la peau lié à l'âge, contre la peau molle et flétrie, et/ou pour lutter contre le manque de tonus ou d'élasticité de la peau.
De préférence, les antagonistes des PBR suivant l'invention sont:
(A) le PK11195 (ou 1-(2-chlorophenyl)-N-(1-methyl-propyl)-3-isoquinoline carboxamide) tels décrits dans le document Le Fur. G. et al., Life. Science, 1983, 33, 449-457.
(B) les composés de formule générale (I) suivante tels que décrits dans le document WO03/030937:
Figure imgf000010_0001
dans laquelle: - A et C représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un cycle ou un hétérocycle carboné de 5 à 10 chaînons; - B représente
Figure imgf000010_0002
dans lequel R3 représente un atome d'hydrogène; un alkyl en C1-C8 éventuellement substitué par un groupe phényl; un groupe acyle en C2-C8 éventuellement substitué par un groupe phényl; un alkoxylcarbonyl en C1-C8; ou un alkylène en C1-C4,
- X et Y représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, -CH2-, -O-, ou -CHR4- dans lequel R4 représente un alkyl en C1-C4, ou un alkylène en C2-C5, - p et q représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un nombre entier égal à
0 ou variant de 2 à 4, étant entendu que p et q ne sont pas simultanément égal à 0,
- R1 et R2 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre: 1 ) un atome d'halogène,
2) OR5,
3) SR5,
4) NR6R7, 5) un nitro,
6) un cyano,
7) COR8,
8) un cycle ou un hétérocycle carboné de 3 à 10 chaînons, éventuellement substitué par 1 à 5 groupes choisis parmi un alkyl en C1-C8, le dit alkyl étant éventuellement substitué par 1 à 5 groupes choisis parmi un atome d'halogène,
OR5, SR5, NR6R7, un groupe nitro, un groupe cyano, COR8 et un phényl; un atome d'halogène; OR5; SR5; NR6R7; un nitro; un cyano; COR8 et un cycle ou un hétérocycle carboné de 5 à 10 chaînons, le dit cycle ou hétérocycle étant éventuellement substitué par 1 à 5 groupes choisis parmi un atome d'halogène, OR5, SR5, NR6R7, un groupe nitro, un groupe cyano, COR8 et un phényl et un alkyl en CrC8, ou
9) un alkyl en C1-C8, éventuellement substitué par 1 à 5 groupes choisis parmi un atome d'halogène, OR5, SR5, NR6R7, un nitro, un cyano, COR8 et un cycle ou un hétérocycle carboné de 5 à 10 chaînons, le dit cycle ou hétérocycle étant éventuellement substitué par 1 à 5 groupes choisis parmi un atome d'halogène,
OR5, SR5, NR6R7, un nitro, un cyano, COR8 et un phényl et un alkyl en C1-C8, ledit alkyl étant éventuellement substitué par 1 à 5 groupes choisis parmi un atome d'halogène, OR5, SR5, NR6R7, un nitro, un cyano, COR8 et un phényl; dans lesquels: - R5 représente:
1) un atome d'hydrogène;
2) un alkyl en C1-C8, éventuellement substitué par 1 à 5 groupes choisis parmi un atome d'halogène, OR9, SR9, NR10R11, un nitro, un cyano, COR12 et un cycle ou un hétérocycle carboné de 3 à 10 chaînons, le dit cycle ou hétérocycle étant éventuellement substitué par 1 à 5 groupes choisis parmi un atome d'halogène, OR9, SR9, NR10R11, un nitro, un cyano, COR12, un phényl et un alkyl en C1-C8, ledit alkyl étant éventuellement substitué par 1 à 5 groupes choisis parmi un atome d'halogène, OR9, SR9, NR10R11, un nitro, un cyano, COR12 et un phényl; 3) un cycle ou un hétérocycle carboné de 3 à 10 chaînons, éventuellement substitué par 1 à 5 groupes choisis parmi un alkyl en CrC8, le dit alkyl étant éventuellement substitué par 1 à 5 groupes choisis parmi un atome d'halogène, OR9, SR9, NR10R11, un nitro, un cyano, COR12 et un phényl; un atome d'halogène; OR9; SR9; NR10R11; un nitro; un cyano; COR12; un phényl et un cycle ou un hétérocycle carboné de 3 à 10 chaînons, ledit cycle ou hétérocycle étant éventuellement substitué par 1 à 5 groupes choisis parmi un atome d'halogène, OR9, SR9, NR10R11, un nitro, un cyano,
COR12, un phényl et un alkyl en C1-C8;
4) COR13, dans lequel R13 représente un alkyl en C1-C8, le dit alkyl étant éventuellement substitué par 1 à 5 groupes choisis parmi un atome d'halogène, OR9, SR9, NR10R11, un nitro, un cyano, COR12 et un phényl; ou un cycle ou un hétérocycle carboné de 3 à 10 chaînons, ledit cycle ou hétérocycle étant éventuellement substitué par 1 à 5 groupes choisis parmi un atome d'halogène, OR9, SR9, NR10R11, un nitro, un cyano, COR12, un phényl et un alkyl en C1-C8, et un alkyl en C1-C8; - R6 et R7 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre: 1 ) un atome d'hydrogène;
2) un acyl en C2-C8, éventuellement substitué par 1 à 5 groupes choisis parmi un atome d'halogène, OR9, SR9, NR10R11, un nitro, un cyano, COR12 et un cycle ou un hétérocycle carboné de 3 à 10 chaînons, le dit cycle ou hétérocycle étant éventuellement substitué par 1 à 5 groupes choisis parmi un atome d'halogène, OR9, SR9, NR10R11, un nitro, un cyano,
COR12, et un cycle ou un hétérocycle carboné de 3 à 10 chaînons, le dit cycle ou hétérocycle étant éventuellement substitué par 1 à 5 groupes choisis parmi un atome d'halogène, OR9, SR9, NR10R11, un nitro, un cyano, COR12, et un alkyle en C1-C8, le dit alkyl étant éventuellement substitué par 1 à 5 groupes choisis parmi un atome d'halogène, OR9, SR9, NR10R11, un nitro, un cyano, COR12 et un phényl;
3) COOR12;
4) CONR10R11;
5) un cycle ou un hétérocycle carboné de 3 à 10 chaînons, éventuellement substitué par 1 à 5 groupes choisis parmi un alkyl en C1-C8, le dit alkyl étant éventuellement substitué par 1 à 5 groupes choisis parmi un atome d'halogène, OR9, SR9, NR10R11, un nitro, un cyano, COR12 et un phényl; un atome d'halogène; OR9; SR9; NR10R11; un nitro; un cyano; COR12; un phényl et un cycle ou un hétérocycle carboné de 3 à 10 chaînons, ledit cycle ou hétérocycle étant éventuellement substitué par 1 à 5 groupes choisis parmi un atome d'halogène, OR9, SR9, NR10R11, un nitro, un cyano, COR12, et un alkyl en C1-C8, le dit alkyl étant éventuellement substitué par 1 à 5 groupes choisis parmi un atome d'halogène, OR9, SR9, NR10R11, un nitro, un cyano, COR12; ou
6) un alkyl en C1-C8, éventuellement substitué par 1 à 5 groupes choisis parmi un atome d'halogène, OR9, SR9, NR10R11, un nitro, un cyano, COR12 et un cycle ou un hétérocycle carboné de 3 à 10 chaînons, le dit cycle ou hétérocycle étant éventuellement substitué par 1 à 5 groupes choisis parmi un atome d'halogène, OR9, SR9, NR10R11, un nitro, un cyano, COR12, et un alkyl en C1-C8, ledit alkyl étant éventuellement substitué par 1 à 5 groupes choisis parmi un atome d'halogène, OR9, SR9, NR10R11, un nitro, un cyano, COR12;
- R8 représente
1 ) un atome d'hydrogène;
2) OR9;
3) NR10R11; 4) un cycle ou un hétérocycle carboné de 3 à 10 chaînons, éventuellement substitué par 1 à 5 groupes choisis parmi un atome d'halogène; OR9; SR9; NR10R11; un nitro; un cyano; COR12; un phényl; un alkyl en C1-C8, le dit alkyl étant éventuellement substitué par 1 à 5 groupes choisis parmi un atome d'halogène, OR9, SR9, NR10R11, un nitro, un cyano, COR12 et un phényl; et un cycle ou un hétérocycle carboné de 3 à 10 chaînons, éventuellement substitué par 1 à 5 groupes choisis parmi un atome d'halogène, OR9, SR9, NR10R11, un nitro, un cyano, COR12, un alkyl en C1-C8 et un phényl; ou 5) un alkyl en C1-C8, éventuellement substitué par 1 à 5 groupes choisis parmi un atome d'halogène, OR9, SR9, NR10R11, un nitro, un cyano, COR12 et un cycle ou un hétérocycle carboné de 3 à 10 chaînons, le dit cycle ou hétérocycle étant éventuellement substitué par 1 à 5 groupes choisis parmi un atome d'halogène, OR9, SR9, NR10R11, un nitro, un cyano, COR12, et un alkyl en C1-C8, ledit alkyl étant éventuellement substitué par 1 à 5 groupes choisis parmi un atome d'halogène, OR9, SR9, NR10R11, un nitro, un cyano, COR12, et un phényl; dans lesquels:
- R9 représente un atome d'hydrogène, un alkyl en C1-C8, un acyl en C2-C8, le dit alkyl ou acyl étant éventuellement substitué par un alkoxy en CrC8, un alkylthio en en C1-C8, ou un cycle ou un hétérocycle carboné de 3 à 10 chaînons, - R10 et R11 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un alkyl en C1-Cs, ou un phényl, et
- R12 représente un atome d'hydrogène, un phényl, un alkyl en C1-C8 éventuellement substitué par un phényl, et un alkoxy en en C1-C8 éventuellement substitué par un phényl, et
- m et n représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un nombre entier égal à 0 ou variant de 1 à 5.
(C) les composés de formule générale (II) suivante tels que décrits dans le document WO03/030937:
Figure imgf000014_0001
dans laquelle:
RYA représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxyl, - R1 YA représente un atome d'hydrogène ou un méthyl,
R2YA représente un pyridyl ou un phényl substitué par 1 à 3 groupes, identiques ou différents, choisis parmi: o un atome d'halogène, o un trifluorométhyl, o un nitro, o un acétyl, o un alkyl linéaire ou ramifié en C1-C4, o un alkyloxy linéaire ou ramifié en C1-C4, o un alkylmercapto linéaire ou ramifié en C1-C7, o un alkylmercapto substitué de formule générale -S-(CH2)nγA-CH(R3YA)(R4YA), dans laquelle :
• nYA représente un nombre entier variant de 1 à 2, • R3YA représente un atome d'hydrogène ou un méthyl, et
• R4YA représente un groupe hydroxyl; une aminé de formule générale -NR8YAR9YA, dans laquelle:
• R8YA représente un atome d'hydrogène ou un méthyl, • R9YA représente un méthyl, un benzyl ou un benzyl substitué, ou
• R8YA et R9YA, pris ensemble avec l'atome d'azote les portant, forment un cycle pyrolidine substituée, o un sulphonyl de formule générale -SO2R5YA, dans laquelle R5YA, représente une aminé ou un alkyl en CrC3, et o un aminoéthoxycarbonyl de formule générale -COO(CH2)2-NR6YAR7YA, dans laquelle R6YA et R7YA représentent, chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un méthyl ou un éthyl.
(D) les composés de formule générale (III) suivante tels que décrits dans le document WO03/030937:
Figure imgf000015_0001
dans laquelle: - R1YB et R1YB représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un alkyl linéaire ou ramifié en CrC6; un cycloalkyl en C3-C7; un alkyl en C1-C3 substitué par un phénylalkyl ou un cycioalkyl; un alkenyl ou un alkynyl en C3-C6, étant entendu que la double liaison du dit alkenyl ou la triple liaison du dit alkynyl n'est pas en position 1 ou 2 par rapport à l'atome d'azote; - AYB et BYB représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'azote ou un groupe CH;
- X1YB et X2YB représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'halogène, un alkyl linéaire ou ramifié en C1-C3, un alkoxy linéaire ou ramifié en C1-C3, un nitro ou un trifluorométhyl et; - ArYB, représente un phényl, un pyridyl, un thiényl ou un phényl substitué par un ou deux groupements, chacun indépendamment l'un de l'autre, choisi parmi un atome d'halogène, un alkyl linéaire ou ramifié en C1-C4, un alkoxy linéaire ou ramifié en C1-C4, un alkylthio linéaire ou ramifié en C1-C4, un trifluorométhyl et un nitro.
(E) les composés de formule générale (IV) suivante tels que décrits dans le document WO03/030937:
Figure imgf000016_0001
dans laquelle:
- R1YC représente un phényl non substitué, un phényl substitué par un ou deux groupements, chacun indépendamment l'un de l'autre, choisi parmi un atome d'halogène, un alkyl linéaire ou ramifié en C1-C6, un alkoxy linéaire ou ramifié en C1- C6; ou un thiényl;
- R2YC représente un atome d'hydrogène, un alkyl linéaire ou ramifié comprenant un nombre d'atome de carbone variant de 1 à 6 et éventuellement un atome d'azote et/ou un substituant choisi parmi un amino, un alkylamino ou un dialkylamino;
- R3YC représente un groupe de formule générale (R4YC)(R5YC)N-CO-QYC, dans lequel: o Qγc représente un alkyl linéaire ou ramifié en C1-C6, o R4YC et R5YC représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un alkyl linéaire ou ramifié en C1-C6, un phényl, ou un phényl substitué par un ou deux groupements, chacun indépendamment l'un de l'autre, choisi parmi un atome d'halogène, un alkyl linéaire ou ramifié en C1-C6, un alkoxy linéaire ou ramifié en C1-C6;
- Xγc représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène;
- Yγc représente un atome d'oxygène ou un atome de soufre.
(F) les composés de formule générale (V) suivante tels que décrits dans le document WO03/030937:
Figure imgf000016_0002
dans laquelle: - AYD et BYD représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'azote ou un groupe CH;
- VYD et WYD représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un alkyl en C1-C3, un alkoxy en C1-C3, un nitro ou un trifluorométhyl;
- ZYD représente un phényl, un thiényl ou un pyridyl, ledit phényl étant non substitué ou substitué par un ou deux groupements, chacun indépendamment l'un de l'autre, choisi parmi un alkyl en C1-C4, un alkoxy en C1-C4, un trifluorométhyl ou un nitro
- RYD représente un atome d'hydrogène ou un alkyl en C1-C3; - R1YD et R2YD représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un alkyl en C1-C6; un cycloalkyl en C3-C6, un phényl, un phénylalkyl en C1-C3, un groupe C3-C6 cycloalkyl-C1 -C3 alkyl ou un alkenyl en C3-C6, étant entendu que la double liaison de l'alkényl n'est pas en position 1 ou 2 par rapport à l'atome d'azote; ou NR1YDR2YD représente une pryrrolidine, une pipéridine, une mopholine ou une thiomorpholinoe; - XYD représente CHR3YD, NR4YD, SO, SO2, O ou S;
- R3YD représente un atome d'hydrogène ou un alkyl en C1-C3;
- R4YD représente un alkyl en C1-C3;
- mYD représente un nombre entier égal à 0 ou 1 ;
- nYD représente un nombre entier égal à 0 ou variant de 1 à 2; étant entendu que:
(1) si XYD représente SO, SO2 ou, NR4YD, alors mYD + nYDest au moins égal à 1,
(2) si AYD et BYD représentent chacun un atome d'azote, ZYD est en position para par rapport à BYD, alors XVD ne représente pas CHR3YD,
(3) si ZYD représente un groupe CH, BYD représente un atome d'azote, ZYD est un positon ortho par rapport à BYD, XYD représente un atome d'oxygène, et RYD représente un atome d'hydrogène, alors mYD+ nYD n'est pas égal à 1, et
(4) la 2-phénylquinoline-4-yl-N,N'-diméthylcarbamate est exclue.
Les composés de formule (I) à (V) peuvent être préparés suivants les procédés de synthèse décrits dans le document WO03/030937
(G) les composés de formule générale (Vl) suivante ou un de ses sels pharmacologiquement acceptable tels que décrits dans le document WO03/068753:
Figure imgf000018_0001
dans laquelle: le cycle A représente un monocycle carboné en Cs-C8 ou un monocycle hétérocyclique de 5 à 8 chaînons comprenant 1 à 2 atomes d'azote, 1 à 2 atomes d'oxygène et/ou un atome soufre, - X représente (1 ) -CH2-, (2) -O-, (3) -S-, (4) -S(O)- ou (5) -SO2-,
- L1 et L2 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un groupe alkylène saturé en C1-C4, un groupe alkylène ou un groupe alkenylène en C2-C4, dans lequel le nombre total de carbone dans L1 et L2 est de 3 ou 4, R1 et R2 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre: (1) un groupe alkyl en Ci-C8, un groupe alkényl en C2-C8, un groupe alkynyl en C2-
C8, éventuellement substitué par 1 à 5 groupes choisis parmi le cycle B, OR5, NR6R7, COR8, OCOR8, OCONR6R7, COOR8, SR9, SOR8, SO2R8, SO2NR6R7, un atome d'halogène, un groupe carboxyl, un groupe cyano et un groupe nitro, (2) le cycle B, (3) OR5, (4) NR6R7, (5) COR8, (6) OCOR8, (7) OCONR6R7, (8) COOR8, (10) SR9, (11) SOR8, (12) SO2R8, (13) SO2NR6R7, (14) un atome d'halogène , (15) un groupe carboxyl, (16) a groupe cyano, (17) un groupe nitro, (18) un groupe oxo, ou (19)
Figure imgf000018_0002
dans lesquels: - le cycle B représente (i) un cycle carboné mono cyclique ou bicyclique en
C3-C10, ou (ii) un hétérocycle monocyclique ou bicyclique de 5 à 10 chaînons comprenant 1 à 2 atomes d'azote, 1 à 2 atomes d'oxygène et/ou un atome soufre, ledit cycle B est éventuellement substitué par 1 à 5 groupes choisis parmi (i) un groupe alkyl en C1-C8, un groupe alkényl en C2-C8, un groupe alkynyl en
C2-C8, éventuellement substitué par 1 à 5 groupes choisis parmi le cycle B, OR5, NR6R7, COR8, OCOR8, OCONR6R7, COOR8, SR9, SOR8, SO2R8, SO2NR6R7, un atome d'halogène, un groupe carboxyl, un groupe cyano et un groupe nitro, (ii) OR5, (iii) NR6R7, (iv) COR8, (v) OCOR8, (vi) OCONR6R7, (vii) COOR8, (viii) CONR6R7, (ix) SR9, (x) SOR8, (xi) SO2R8, (xii) SO2NR6R7, (xiii) un atome d'halogène , (xiv) un groupe carboxyl, (xv) a groupe cyano, (xvi) un groupe nitro, (xvii) un groupe oxo,
- R5 représente (i) un atome d'hydrogène, (ii) un groupe alkyl en CrCe, un groupe alkényl en C2-C8, un groupe alkynyl en C2-C8, éventuellement substitué par 1 à 5 groupes choisis parmi le cycle B, OR15, NR16R17, COR18,
OCOR18, OCONR16R17, COOR18, SR19, SOR8, SO2R8, SO2NR6R7, le cycle C, un atome d'halogène, un groupe carboxyl, un groupe cyano et un groupe nitro, (iii) -Si(R10)3 ou (iv) le cycle C,
- R6 et R7 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, (i) un atome d'hydrogène, ou (ii) un groupe -D1-D2, dans lequel:
• D1 représente (a) une simple liaison, (b) -C(O)-, (c) -C(O)O ou (d) - SO2-;
• D2 représente (a) un groupe alkyl en CrC8, un groupe alkényl en C2-C8, un groupe alkynyl en C2-C8, éventuellement substitué par le cycle C, ou (b) le cycle C, ledit cycle C représente (a) un cycle carboné mono- ou bicyclique en C3-C10 ou (b) un hétérocycle mono- ou bicyclique de 5 à 10 chaînons comprenant 1 à 2 atomes d'azote, 1 à 2 atomes d'oxygène et/ou un atome soufre, ledit cycle C est éventuellement substitué par 1 à 5 groupes choisis parmi un groupe alkyl en C1-C8, OR15, NR16R17, COR18, OCOR18, OCONR16R17,
COOR18, SR19, SOR8, SO2R8, SO2NR6R7, le cycle C, un atome d'halogène, un groupe carboxyl, un groupe cyano et un groupe nitro, un groupe oxo,
- R8 représente (i) un groupe alkyl en C1-C8, un groupe alkényl en C2-C8, un groupe alkynyl en C2-C8, éventuellement substitué par le cycle C, ou (ii) le cycle C,
- R9 représente (i) un atome d'hydrogène, (ii) un groupe alkyl en C1-C8, un groupe alkényl en C2-C8, un groupe alkynyl en C2-C8, éventuellement substitué par au moins un groupe choisis parmi OR15, NR16R17, COR18, OCOR18, OCONR16R17, COOR18, SR19, SOR8, SO2R8, SO2NR6R7, un atome d'halogène, ou (iii) cycle B,
- la pluralité de R10 représente, indépendamment l'un de l'autre, un groupe alkyl en C1-C8 ou un groupe phényl,
- R15 et R19 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un groupe alkyl en C1-C8, un groupe alkényl en C2-C8, un groupe alkynyl en C2-C8, un groupe acyl en C2-C8, - R16 et R17 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, (ii) un groupe alkyl en C1-Ce, un groupe alkényl en C2-C8, un groupe alkynyl en C2- C8, (ii) un groupe phényl, éventuellement substitué par un groupe alkyl en CrC8, un groupe alkényl en C2-C8, un groupe alkynyl en C2-C8, un atome d'halogène, un groupe alkoxy en C2-C8 ou un groupe alkényloxy en C2-C8,
- R18 représente un groupe alkyl en C1-C8, un groupe alkényl en C2-C8, un groupe alkynyl en C2-C8 et,
- r représente un nombre entier variant de 2 à 4,
- m et n représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un nombre entier égal à 0 ou variant de 2 à 4,
- R3 représente un (i) un atome d'hydrogène, (ii) le cycle B, ou (iii) un groupe alkyl en C1-C8, un groupe alkényl en C2-C8, un groupe alkynyl en C2-C8, éventuellement substitué par 1 à 5 groupes choisis parmi le cycle B, OR5, NR6R7, COR8, OCOR8, OCONR6R7, COOR8, CONR6R7, SR9, SOR8, SO2R8, SO2NR6R7, un atome d'halogène, un groupe carboxyl, un groupe cyano et un groupe nitro,
R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyl en C1-C8, un groupe alkényl en C2-C8, un groupe alkynyl en C2-C8,
- R3 et R4 pouvant éventuellement former pris ensemble avec l'atome d'azote les portant, un hétérocyle mono- ou bicyclique de 5 à 10 chaînons contenant un atome d'azote, et éventuellement de 1 à 3 autres atomes d'azote, un atome d'oxygène et/ou un atome de soufre, dit hétérocycle étant éventuellement substitué par 1 à 5 groupes choisis parmi un alkyl en C1-C8, un groupe OR15, NR16R17, COR18, OCOR18, OCONR16R17, COOR18, SR19, SOR8, SO2R8, SO2NR6R7, un atome d'halogène, un groupe carboxyl, un groupe cyano et un groupe nitro, un groupe oxo.
Les composés de formule (Vl) peuvent être préparés suivants les procédés de synthèse décrits dans le document WO03/068753.
(H) les dérivés de pyridazino[4, 5-b] indole-1-acétamide de formule générale (VII) tels que décrits dans le document WO00/44384,:
Figure imgf000021_0001
dans laquelle:
- X représente un atome d'halogène,
- Y représente un ou plusieurs atomes ou groupes choisis parmi l'hydrogène, les halogènes et les groupes hydroxy, méthyle, méthoxy et nitro,
- Ri représente un groupe (C1-C4) alkyle,
- R2 et R3, représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4) alkyle, ou bien R2 et R3 forment, avec l'atome d'azote qui les porte, un groupe pyrrolidinyle, pipéridinyle ou morpholinyle,
Les composés de formule (VII) peuvent être préparés suivants les procédés de synthèse décrits dans le document WO00/44384.
Avantageusement, les composés de formule (VII) sont choisis parmi les composés 1 à 34 du tableau 1 suivant.
Figure imgf000021_0002
Figure imgf000022_0001
tableau 1
"Me" et "Et", désignent, respectivement, un groupe méthyle et éthyle. "Pyrrolid", "Piperid" et "Morph" désignent, respectivement, un groupe pyrrolidinyle, pipéridinyle et morpholinyle.
(I) les dérivés de 1-(4-oxo-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indole-1-carbonyï)pipérazine, de formule (VIII) tels que décrits dans le document FR2811990:
Figure imgf000023_0001
dans laquelle:
- X1 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène,
- Y' représente un ou plusieurs atomes ou groupes choisis parmi l'hydrogène, les halogènes et les groupes méthyle, hydroxy et méthoxy,
R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (CrC4) alkyle, R5 représente un atome d'hydrogène, un groupe (CrC6) alkyle linéaire, ramifié ou cyclique, un groupe (C3-C7) cycloalkyl (C1-C6) alkyle, un groupe phényle, un groupe pyridinyle ou un groupe phénylméthyle.
Les composés de formule générale (VIII) peuvent exister à l'état de bases ou de sels d'addition à des acides.
Les composés de formule (VIII) peuvent être préparés suivants les procédés de synthèse décrits dans le document FR2811990.
Avantageusement, les composés de formule (VIII) sont choisis parmi les composés 35 à 52 du tableau 2 suivant.
Figure imgf000023_0002
Figure imgf000024_0002
tableau 2
Dans la colonne "R5", "C6H5" désigne un groupe phényle, " CC6H11" désigne un groupe cyclohexyle et "C5H4N" désigne un groupe pyridin-2-yle. Dans la colonne "Sel", "-" désigne un composé à l'état de base et "HCI" désigne un chlorhydrate; le rapport molaire acide:base est indiqué en regard.
(J) les dérivés de pyridazino(4,5)indole-1-acetamide de formule (IX) tels que décrits dans le document WO02/07727:
Figure imgf000024_0001
dans laquelle:
- X" représente un atome d'halogène,
- Y" représente un ou plusieurs atomes ou groupes choisis parmi l'hydrogène, les halogènes et les groupes hydroxy, méthyle et méthoxy,
- R6 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (CrC4)alkyle,
- R7 représente un atome d'hydrogène, un groupe (CrC4)alkyle linéaire ou ramifié, un groupe hydroxy(CrC4)alkyle, un groupe (C3-C7)cycloalkyle, un groupe (CrC6)alkyle, un groupe phényle, un groupe pyridinyle ou un groupe phényl (C1-C4) alkyle.
Les composés de formule générale (IX) peuvent exister à l'état de bases ou de sels d'addition à des acides. Les composés de formule (IX) peuvent être préparés suivants les procédés de synthèse décrits dans le document WO02/07727.
Avantageusement, les composés de formule (IX) sont choisis parmi les composés 53 à 66 du tableau 3 suivant.
Figure imgf000025_0001
tableau 3
Dans la colonne "R7", "cC3H5" désigne un groupe cyclopropyle, cC6Hndésigne un groupe cyclohexyle, C6H5 désigne un groupe phényle et 2-C5H4N désigne un groupe pyridin-2-yle. Dans la colonne "Sel", "-"désigne un composé à l'état de base et "HCI" désigne un chlorhydrate ; le rapport molaire acide:base est indiqué en regard.
(K) les dérivés de 3-héréoaryl-3,5-dihydro-4-oxo-4H-pyridazino[4,5-b]indole-1-acétamide de formule (X) tels que décrits dans le document WO03/082874.
Figure imgf000026_0001
dans laquelle:
- X"1 représente un atome d'halogène,
- R8 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (CrC4)alkyle,
R9 et R10 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe (CrC4)alkyle linéaire ou bien R9 et R1O forment, avec l'atome d'azote qui les porte, un groupe pyrrolidinyle, pipéridinyle ou morpholinyle ou 4-(C1- C4)alkylpipérazinyle, et
Het représente un groupe hétéroaromatique de type pyridinyle, quinolinyle, isoquinolinyle, pyrimidinyle, pyrazinyle, pyridazinyle, le groupe hétéroaromatique pouvant porter un ou plusieurs atomes d'halogènes et/ou un ou plusieurs groupes (CrC4)alkyle ou (CrC4)alcoxyle.
Les composés de formule générale (X) peuvent exister à l'état de bases ou de sels d'addition à des acides, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat.
Les composés de formule (X) peuvent être préparés suivants les procédés de synthèse décrits dans le document WO03/082874.
Avantageusement, les composés de formule (X) sont choisis parmi les composés 67 à 78 du tableau 4 suivant.
Figure imgf000026_0002
Figure imgf000027_0001
tableau 4
Les composes de formules (I), (II), (III), (IV), et (V) préférés selon l'invention sont choisis parmi les composés de formules (l-a-1) à (l-a-32) et (l-b-1) à (l-b-32) suivantes:
Figure imgf000028_0001
Figure imgf000028_0002
Figure imgf000029_0001
Figure imgf000029_0002
Figure imgf000030_0001
Figure imgf000030_0002
Figure imgf000031_0001
Figure imgf000031_0002
Figure imgf000032_0001
Figure imgf000032_0002
Figure imgf000033_0001
Figure imgf000033_0002
Figure imgf000034_0001
Figure imgf000034_0002
Figure imgf000035_0001
Figure imgf000035_0002
Figure imgf000036_0001
Figure imgf000036_0002
Figure imgf000037_0001
Figure imgf000037_0002
Figure imgf000038_0001
Figure imgf000038_0002
Figure imgf000039_0001
Figure imgf000039_0002
Figure imgf000040_0001
Figure imgf000040_0002
Figure imgf000041_0001
Figure imgf000041_0002
Figure imgf000042_0001
Figure imgf000042_0002
Figure imgf000043_0001
Figure imgf000043_0002
Figure imgf000044_0001
Figure imgf000044_0002
Figure imgf000045_0001
Figure imgf000045_0002
Figure imgf000046_0001
Figure imgf000046_0002
Figure imgf000047_0001
Figure imgf000047_0002
Figure imgf000048_0001
Figure imgf000049_0001
Figure imgf000049_0002
Figure imgf000050_0001
Figure imgf000050_0002
Figure imgf000051_0001
Figure imgf000051_0002
Figure imgf000052_0001
Figure imgf000052_0002
Figure imgf000053_0001
Figure imgf000053_0002
Figure imgf000054_0001
Figure imgf000054_0002
Figure imgf000055_0001
Figure imgf000055_0002
Figure imgf000056_0001
Figure imgf000056_0002
Figure imgf000057_0001
Figure imgf000057_0002
Figure imgf000058_0001
Figure imgf000058_0002
Figure imgf000059_0001
Figure imgf000059_0002
Figure imgf000060_0001
Figure imgf000060_0002
Figure imgf000061_0001
Figure imgf000061_0002
Figure imgf000062_0001
Figure imgf000062_0002
Figure imgf000063_0001
Figure imgf000063_0002
Figure imgf000064_0001
Figure imgf000064_0002
Figure imgf000065_0001
Figure imgf000065_0002
Figure imgf000066_0001
Figure imgf000066_0002
Figure imgf000067_0001
Figure imgf000067_0002
Figure imgf000068_0001
Figure imgf000068_0002
Figure imgf000069_0001
Figure imgf000069_0002
Figure imgf000070_0001
Figure imgf000070_0002
Figure imgf000071_0001
Figure imgf000071_0002
Figure imgf000072_0001
Figure imgf000072_0002
Figure imgf000073_0001
Figure imgf000073_0002
Figure imgf000074_0001
Figure imgf000074_0002
Figure imgf000075_0001
Figure imgf000075_0002
Figure imgf000076_0001
Figure imgf000076_0002
Figure imgf000077_0001
Figure imgf000077_0002
Figure imgf000078_0001
Figure imgf000078_0002
Figure imgf000079_0001
Figure imgf000079_0002
Figure imgf000080_0001
Figure imgf000080_0002
Figure imgf000081_0001
Figure imgf000081_0002
Figure imgf000082_0001
Figure imgf000082_0002
Figure imgf000083_0001
Figure imgf000083_0002
Figure imgf000084_0001
Figure imgf000084_0002
Figure imgf000085_0001
Figure imgf000085_0002
Figure imgf000086_0001
Figure imgf000086_0002
Figure imgf000087_0001
Figure imgf000087_0002
Figure imgf000088_0001
Figure imgf000088_0002
Figure imgf000089_0001
Figure imgf000089_0002
Figure imgf000090_0001
Figure imgf000090_0002
Figure imgf000091_0001
Figure imgf000091_0002
Figure imgf000092_0001
Figure imgf000092_0002
Figure imgf000093_0001
Figure imgf000093_0002
Figure imgf000094_0001
Figure imgf000094_0002
Figure imgf000095_0001
Figure imgf000095_0002
Figure imgf000096_0001
Figure imgf000096_0002
Figure imgf000097_0001
Figure imgf000097_0002
Figure imgf000098_0001
Figure imgf000098_0002
Figure imgf000099_0001
Figure imgf000099_0002
Figure imgf000100_0001
Figure imgf000100_0002
Figure imgf000101_0001
Figure imgf000101_0002
Figure imgf000102_0001
Figure imgf000102_0002
Figure imgf000103_0001
Figure imgf000103_0002
Figure imgf000104_0001
Figure imgf000104_0002
Figure imgf000105_0001
Figure imgf000105_0002
Figure imgf000106_0001
Figure imgf000106_0002
Figure imgf000107_0001
Figure imgf000107_0002
Figure imgf000108_0001
Figure imgf000108_0002
Figure imgf000109_0001
Figure imgf000109_0002
Figure imgf000110_0001
Figure imgf000110_0002
Figure imgf000111_0001
Figure imgf000111_0002
Figure imgf000112_0001
Figure imgf000112_0002
Figure imgf000113_0001
Figure imgf000113_0002
Figure imgf000114_0001
Figure imgf000114_0002
Figure imgf000115_0001
Figure imgf000115_0002
Figure imgf000116_0001
Figure imgf000116_0002
Figure imgf000117_0001
Figure imgf000117_0002
Figure imgf000118_0001
Figure imgf000118_0002
Figure imgf000119_0001
Figure imgf000119_0002
Figure imgf000120_0001
Figure imgf000120_0002
Figure imgf000121_0001
Figure imgf000121_0002
Figure imgf000122_0001
Figure imgf000122_0002
Figure imgf000123_0001
Figure imgf000123_0002
Figure imgf000124_0001
Figure imgf000124_0002
Figure imgf000125_0001
Figure imgf000125_0002
Figure imgf000126_0001
Figure imgf000126_0002
Figure imgf000127_0001
Figure imgf000127_0002
Figure imgf000128_0001
Figure imgf000128_0002
Figure imgf000129_0001
Figure imgf000129_0002
Figure imgf000130_0001
Figure imgf000131_0001
Figure imgf000131_0002
Figure imgf000132_0001
Figure imgf000132_0002
Figure imgf000133_0001
Figure imgf000133_0002
Figure imgf000134_0001
Figure imgf000134_0002
Figure imgf000135_0001
Figure imgf000135_0002
Figure imgf000136_0001
Figure imgf000136_0002
Figure imgf000137_0001
Figure imgf000137_0002
Figure imgf000138_0001
Figure imgf000138_0002
Figure imgf000139_0001
Figure imgf000139_0002
Figure imgf000140_0001
Figure imgf000140_0002
Figure imgf000141_0001
Figure imgf000141_0002
Figure imgf000142_0001
Figure imgf000142_0002
Figure imgf000143_0001
Figure imgf000143_0002
Figure imgf000144_0001
Figure imgf000144_0002
Figure imgf000145_0001
Figure imgf000145_0002
Figure imgf000146_0001
Figure imgf000146_0002
Figure imgf000147_0001
Figure imgf000147_0002
Figure imgf000148_0001
Figure imgf000148_0002
Figure imgf000149_0001
Figure imgf000149_0002
Figure imgf000150_0001
Figure imgf000150_0002
Figure imgf000151_0001
Figure imgf000151_0002
Figure imgf000152_0001
Figure imgf000152_0002
Figure imgf000153_0001
Figure imgf000153_0002
Figure imgf000154_0001
Figure imgf000154_0002
Figure imgf000155_0001
Figure imgf000155_0002
Figure imgf000156_0001
Figure imgf000156_0002
Très préférentiellement, les composés de formules (I)-(V) sont les suivants :
Figure imgf000157_0001
Les composés de formule (Vl) préférés selon l'invention sont choisis parmi les composés de formule (Vl-a), (Vl-b), (Vl-c), (Vl-d), (Vl-e), (Vl-f), (Vl-g), (Vl-h), (Vl-i), (Vl-j), (Vl-k), (Vl-m) suivantes, dans lesquelles les symboles ont les significations données précédemment:
Figure imgf000158_0001
Figure imgf000159_0001
Avantageusement, les composés de formule (Vl) sont choisis parmi les composés de formules (VI-a-1), (VI-a-2), (VI-a-3), (VI-a-4), (VI-a-5), (VI-a-6), (VI-a-7), (VI-a-8), (VI-a-9), (VI-a-10), (VI-a-11), (VI-a-12), (VI-a-13), suivantes:
Figure imgf000160_0001
Figure imgf000160_0002
Figure imgf000161_0001
Figure imgf000161_0002
Figure imgf000162_0001
Figure imgf000162_0002
Figure imgf000163_0001
Figure imgf000163_0002
Figure imgf000164_0001
Figure imgf000164_0002
Figure imgf000165_0001
Figure imgf000165_0002
Figure imgf000166_0001
Figure imgf000166_0002
Figure imgf000167_0001
Figure imgf000167_0002
Figure imgf000168_0001
Figure imgf000168_0002
Figure imgf000169_0001
Figure imgf000169_0002
Figure imgf000170_0001
Figure imgf000170_0002
Figure imgf000171_0001
Figure imgf000171_0002
Figure imgf000172_0001
Figure imgf000172_0002
Très préférentiellement, les composés de formule (Vl) sont choisis parmi les composés suivants: :
- 8-fluoro-1 -phenylcarbamoyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-1 -benzazepine; - 1 -(2,6-dichlorophenylcarbamoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-1 -benzazepine; - 1-(4-hydroxyphenylcarbamoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1 -benzazepine.
La présente invention a encore pour objet l'utilisation d'au moins un antagoniste du PBR tel que défini précédemment, pour la préparation d'une composition, notamment cosmétique ou dermatologique, destinée à traiter les désordres liés aux troubles de la kératinisation, en particulier liés à une différenciation excessive des kératinocytes, ou aux troubles de la synthèse des constituants de la matrice extracellulaire épidermique.
La quantité d'antagoniste des récepteurs périphériques des benzodiazépines (PBR) utilisable selon l'invention est bien entendue fonction de l'effet recherché et peut donc varier dans une large mesure. D'une manière générale, l'antagoniste du PBR sera présent en une quantité suffisante pour augmenter significativement la production de glycosaminoglycanes épidermiques et avantageusement pour augmenter d'au moins 10% la production de glycosaminoglycanes par une culture de kératinocytes. De même, l'antagoniste de PBR pourra être présent en une quantité diminuant significativement la différenciation des kératinocytes et notamment en une quantité apportant au niveau des cellules épidermique une concentration suffisante pour diminuer d'au moins 10% l'activité de la TGK1 d'une culture de kératinocytes humains.
Pour donner un ordre de grandeur, on peut utiliser l'antagoniste des récepteurs périphériques des benzodiazépines (PBR) en une quantité représentant de 0,001% à 10% du poids total de la composition, préférentiellement en une quantité représentant de 0,01% à 5%, et encore plus préférentiellement de 0,05 à 1% du poids total de la composition.
Les compositions utiles pour la mise en œuvre de l'invention pourront se présenter sous une forme adaptée aux différentes voies d'administration, notamment pour la voie orale, injectable ou topique.
Pour un usage par voie orale, la composition peut notamment se présenter sous forme de capsules, gélules, dragées, de granulés, de comprimés, de pâte à mâcher, de gels ou de sirops buvables ou de toute autre forme connue de l'homme du métier. La composition est plus particulièrement adaptée à une application topique sur les matières kératiniques, notamment sur la peau, les muqueuses et/ou les phanères.
Cette composition peut être plus ou moins fluide et avoir l'aspect d'une crème blanche ou colorée, d'une pommade, d'un lait, d'une lotion, d'un sérum, d'une pâte, d'une mousse. Elle peut également se présenter sous forme solide, en particulier sous forme de stick. Elle peut être utilisée comme produit de soin et/ou comme produit de maquillage pour la peau.
La composition selon l'invention peut se présenter sous toutes les formes galéniques normalement utilisées dans le domaine cosmétique, et elle peut être notamment sous forme d'une solution huileuse éventuellement gélifiée, d'une dispersion du type lotion éventuellement biphasée, d'une émulsion obtenue par dispersion d'une phase grasse dans une phase aqueuse (H/E) ou inversement (E/H), ou d'une émulsion triple (E/H/E ou H/E/H) ou multiple, ou d'une dispersion vésiculaire de type ionique et/ou non ionique. Ces compositions sont préparées selon les méthodes usuelles.
Lorsque la composition utilisée selon l'invention est une émulsion, la proportion de la phase grasse peut aller de 5 à 80 % en poids, et de préférence de 5 à 50 % en poids par rapport au poids total de la composition. Les huiles, les émulsionnants et les coémulsionnants utilisés dans la composition sous forme d'émulsion sont choisis parmi ceux classiquement utilisés dans le domaine considéré. L'émulsionnant et le coémulsionnant sont présents, dans la composition, en une proportion allant de 0,3 à 30 % en poids, et de préférence de 0,5 à 20 % en poids par rapport au poids total de la composition.
Comme huiles utilisables dans l'invention, on peut citer les hydrocarbures d'origine minérale (huile minérale) ou synthétique (huile de vaseline, isohexadécane), les huiles d'origine végétale (huile d'amande d'abricot, fraction liquide de beurre de karité, huile d'avocat, huile de soja), les huiles d'origine animale (lanoline), les huiles de synthèse (perhydrosqualène, tétraoctanoate de pentaérythrityle), les huiles siliconées (cyclopentasiloxane et cyclohexasiloxane) et les huiles fluorées (perfluoropolyéthers). On peut aussi utiliser comme matières grasses des alcools gras (alcool cétylique ou stéarylique), des acides gras (acide stéarique), des cires (cire de camauba, ozokérite, cire d'abeille). Comme émulsionnants et coémulsionnants utilisables dans l'invention, on peut citer par exemple les esters d'acide gras et de polyéthylène glycol tels que le stéarate de PEG- 100 et le stéarate de PEG-20 et les esters d'acide gras et de glycérine tels que le stéarate de glycéryle.
De façon connue, la composition utilisée selon l'invention peut contenir également les adjuvants habituels dans le domaine cosmétique, tels que les gélifiants hydrophiles ou lipophiles, les actifs hydrophiles ou lipophiles, les conservateurs, les antioxydants, les solvants, les parfums, les charges, les filtres, les pigments, les absorbeurs d'odeur et les matières colorantes. Les quantités de ces différents adjuvants sont celles classiquement utilisées dans le domaine considéré, et par exemple de 0,01 à 20% du poids total de la composition. Ces adjuvants, selon leur nature, peuvent être introduits dans la phase grasse, dans la phase aqueuse ou dans les vésicules lipidiques. En tout état de cause, ces adjuvants, ainsi que leurs proportions, seront choisis de manière à ne pas nuire aux propriétés anti-âge des antagonistes du PBR.
Comme gélifiants hydrophiles, on peut citer en particulier les polymères carboxyvinyliques (carbomer), les copolymères acryliques tels que les copolymères d'acrylates/alkylacrylates, les polyacrylamides, les polysaccharides, les gommes naturelles et les argiles, et, comme gélifiants lipophiles, on peut citer les argiles modifiées comme les bentones, les sels métalliques d'acides gras, la silice hydrophobe et les polyéthylènes.
Comme charges, on peut citer par exemple, les particules de polyamide (Nylon) sous forme sphérique ou sous forme de microfibres ; les microsphères de polyméthacrylate de méthyle ; les poudres de copolymère éthylène-acrylate ; les poudres expansées telles que les microsphères creuses et notamment, les microsphères formées d'un terpolymère de chlorure de vinylidène, d'acrylonitrile et de méthacrylate et commercialisées sous la dénomination EXPANCEL par la société Kemanord Plast ; les poudres de matériaux organiques naturels tels que les poudres d'amidon, notamment d'amidons de maïs, de blé ou de riz, réticulés ou non, telles que les poudres d'amidon réticulé par l'anhydride octénylsuccinate ; les microbilles de résine de silicone telles que celles commercialisées sous la dénomination TOSPEARL par la société Toshiba
Silicone ; la silice ; les oxydes métalliques tels que le dioxyde de titane ou l'oxyde de zinc ; le mica ; et leurs mélanges. Selon un mode de réalisation de l'invention, les compositions utiles pour sa mise en œuvre contiennent en outre au moins un actif choisi parmi les agents hydratants, les dépigmentants, les agents anti-glycation, les inhibiteurs de NO synthase, les agents stimulant la synthèse de macromolécules dermiques ou épidermiques et/ou empêchant leur dégradation, les agents stimulant la prolifération des fibroblastes ou des kératinocytes, les agent myorelaxant ou dermo-décontractant, les agents tenseurs, les agents anti-pollution ou anti-radicalaire, les agents apaisants et les actifs sur le métabolisme énergétique des cellules.
La concentration de ces différents actifs additionnels sera adaptée par l'homme du métier en fonction de l'effet recherché mais variera généralement de 0,001% à 20%, notamment de 0,01% à 10%, par rapport au poids total de la composition.
Par "agent hydratant", on entend : - soit un composé agissant sur la fonction barrière, en vue de maintenir l'hydratation du stratum corneum, ou un composé occlusif. On peut citer les céramides, les composés à base sphingoïde, les lécithines, les glycosphingolipides, les phospholipides, le cholestérol et ses dérivés, les phytostérols (stigmastérol, β-sitostérol, campestérol), les acides gras essentiels, le 1-2 diacylglycérol, la 4-chromanone, les triterpènes pentacycliques tels que l'acide ursolique, la vaseline et la lanoline ;
- soit un composé augmentant directement la teneur en eau du stratum corneum, tel que le thréalose et ses dérivés, l'acide hyaluronique et ses dérivés, le glycérol, le pentanediol, le pidolate de sodium, la serine, le xylitol, le lactate de sodium, le polyacrylate de glycérol, Pectoïne et ses dérivés, le chitosane, les oligo- et polysaccharides, les carbonates cycliques, l'acide N-lauroyl pyrrolidone carboxylique, et la N-α-benzoyl-L- arginine ;
- soit un composé activant les glandes sébacées tel que les dérivés stéroïdiens (dont la DHEA, ses dérivés 7-oxydés et/ou 17-alkylés et les sapogénines), le dihydrojasmonate de méthyle, et la vitamine D et ses dérivés.
Ces composés peuvent représenter de 0,001% à 30%, et de préférence de 0,01 à 20%, du poids total de la composition selon l'invention.
Les agents dépigmentants ou anti-pigmentants susceptibles d'être incorporés dans la composition selon la présente invention comprennent par exemple les composés suivants : l'acide kojique ; l'acide ellagique ; l'arbutine et ses dérivés tels que ceux décrits dans les demandes EP-895 779 et EP-524 109 ; l'hydroquinone ; les dérivés d'aminophénol tels que ceux décrits dans les demandes WO 99/10318 et WO 99/32077, et en particulier le N-cholestéryloxycarbonyl-para-aminophénol et le N-éthyloxycarbonyl- para-aminophénol ; les dérivés d'iminophénol, en particulier ceux décrits dans la demande WO 99/22707 ; l'acide L-2-oxothiazolidine-4-carboxylique ou procystéine, ainsi que ses sels et esters ; le D-panthétéine sulfonate de calcium, l'acide ascorbique et ses dérivés, notamment le glucoside d'ascorbyle ; et les extraits de plantes, en particulier de réglisse, de mûrier, de scutellaire et de Bacopa monnieri, sans que cette liste soit limitative.
Par "agent anti-glycation", on entend un composé prévenant et/ou diminuant la glycation des protéines de la peau, en particulier des protéines du derme telles que le collagène. Des exemples d'agents anti-glycation sont les extraits végétaux de la famille des Ericaceae, tels qu'un extrait de myrtille (Vaccinium angusfifollium) ; l'ergothionéine et ses dérivés ; et les hydroxystilbènes et leurs dérivés, tels que le resvératrol et le 3,3', 5,5'- tétrahydroxystilbène. Ces agents anti-glycation sont décrits dans les demandes FR 2 802 425, FR 2 810 548, FR 2 796 278 et FR 2 802 420, respectivement
Des exemples d'inhibiteurs de NO-synthase convenant à une utilisation dans la présente invention comprennent notamment un extrait de végétal de l'espèce Vitis vinifera qui est notamment commercialisé par la société Euromed sous la dénomination Leucocyanidines de raisins extra, ou encore par la société Indena sous la dénomination Leucoselect®, ou enfin par la société Hansen sous la dénomination Extrait de marc de raisin ; un extrait de végétal de l'espèce Olea europaea qui est de préférence obtenu à partir de feuilles d'olivier et est notamment commercialisé par la société VINYALS sous forme d'extrait sec, ou par la société Biologia & Technologia sous la dénomination commerciale Eurol BT ; et un extrait d'un végétal de l'espèce Gingko biloba qui est de préférence un extrait aqueux sec de ce végétal vendu par la société Beaufour sous le nom commercial Ginkgo biloba extrait standard.
Les agents promoteurs des synthèse des constituants de la matrice extracellulaire sont notamment des agents stimulant la synthèse des macromolecules du derme ou de l'épiderme ou empêchant leur dégradation. Parmi les actifs stimulant les macromolécules du derme ou empêchant leur dégradation, on peut citer ceux qui agissent : - soit sur la synthèse du collagène, tels que les extraits de Centella asiatica ; les asiaticosides et dérivés ; l'acide ascorbique ou vitamine C et ses dérivés ; les peptides de synthèse tels que la iamin, le biopeptide CL ou palmitoyloligopeptide commercialisé par la société SEDERMA ; les peptides extraits de végétaux, tels que l'hydrolysat de soja commercialisé par la société COLETICA sous la dénomination commerciale Phytokine® ; et les hormones végétales telles que les auxines et les lignanes. - soit sur la synthèse d'élastine, tels que l'extrait de Saccharomyces Cerivisiae commercialisé par la société LSN sous la dénomination commerciale Cytovitin® ; l'extrait d'algue Macrocystis pyrifera commercialisé par la société SECMA sous la dénomination commerciale Kelpadelie®
- soit sur la synthèse des glycosaminoglycanes, tels que le produit de fermentation du lait par lactobacillus vulgaris, commercialisé par la société BROOKS sous la dénomination commerciale Biomin yogourth® ; l'extrait d'algue brune Padina pavonica commercialisé par la société ALBAN MULLER sous la dénomination commerciale HSP3® ; l'extrait de Saccharomyces cerevisiae disponible notamment auprès de la société SILAB sous la dénomination commerciale Firmalift® ou auprès de la société LSN sous la dénomination commerciale Cytovitin® ; des dérivés de xylose comme l'Aquaxyl®; et des dérivés C- glycosides tels que ceux décrits dans la demande EP1345919, en particulier le C-β-D- xylopyranoside-2-hydroxy-propane et ses sels physiologiquement acceptables; - soit sur la synthèse de la fibronectine, tels que l'extrait de zooplancton Salina commercialisé par la société SEPORGA sous la dénomination commerciale GP4G® ; l'extrait de levure disponible notamment auprès de la société ALBAN MULLER sous la dénomination commerciale Drieline® ; et le palmitoyl pentapeptide commercialisé par la société SEDERMA sous la dénomination commerciale Matrixil® ;
- soit sur l'inhibition des métalloprotéinases (MMP) telles que plus particulièrement les MMP 1, 2, 3, 9 . On peut citer : les rétinoïdes et dérivés, les oligopeptides et les lipopeptides, les lipoaminoacides, l'extrait de malt commercialisé par la société COLETICA sous la dénomination commerciale Collalift® ; les extraits de myrtille ou de romarin ; le lycopène ; les isoflavones, leurs dérivés ou les extraits végétaux en contenant, en particulier les extraits de soja (commercialisé par exemple par la société ICHIMARU PHARCOS sous la dénomination commerciale Flavostérone SB®), de trèfle rouge, de lin, de kakkon ou de sauge ; - soit sur l'inhibition des serine protéases telles que l'élastase leucocytaire ou la cathepsine G. On peut citer : l'extrait peptidique de graines de légumineuse (Pisum sativum) commercialisé par la société LSN sous la dénomination commerciale Parelastyl®; les héparinoïdes ; les pseudodipeptides tels que l'acide {2-[acétyl-(3- trifluorométhyl-phényl)-amino]-3-méthyl-butyrylamino} acétique; et les inhibiteurs d'élastase tels que les N-acyl-aminoamides décrits dans la demande EP 1 292 608, en particulier l'acide {2-[acétyl-(3-trifluorométhyl-phényl)-amino]-3-méthyl-butyrylamino} acétique, le {2-[acétyl-(3-trifluorométhyl-phényl)-amino]-3-méthyl-butyrylamino} acétate d'éthyle, l'acide [2-(acétyl-benzyl-amino)-3-méthyl-butyryIamino] acétique, le [2-(acétyl- benzyl-amino)-3-méthyl-butyrylamino] acétate d'éthyle, le (2-{benzyI-[(diethoxy- phosphoryl)-acétyl]-amino}-3-méthyl-butyrylamino) acétate d'éthyle;
Parmi les actifs stimulant les macromolécules épidermiques, telles que la fillagrine et les kératines, on peut citer notamment l'extrait de lupin commercialisé par la société SILAB sous la dénomination commerciale Structurine® ; l'extrait de bourgeons de hêtre Fagus sylvatica commercialisé par la société GATTEFOSSE sous la dénomination commerciale Gatuline® ; et l'extrait de zooplancton Salina commercialisé par la société SEPORGA sous la dénomination commerciale GP4G®.
Les agents stimulant la prolifération des fibroblastes utilisables dans la composition selon l'invention peuvent par exemple être choisis parmi les protéines ou polypeptides végétaux, extraits notamment du soja (par exemple un extrait de soja commercialisé par la société LSN sous la dénomination Eleseryl SH-VEG 8® ou commercialisé par ia société SILAB sous la dénomination commerciale Raffermine®) ; et les hormones végétales telles que les giberrellines et les cytokinines.
Les agents stimulant la prolifération des kératinocytes, utilisables dans la composition selon l'invention, comprennent notamment les rétinoïdes tels que le rétinol et ses esters, dont le palmitate de rétinyle ; l'adénosine ; le phloroglucinol ; les extraits de tourteaux de noix commercialisés par la société GATTEFOSSE ; et les extraits de Solanum tuberosum commercialisés par la société SEDERMA.
Les agents myorelaxants ou dermo-décontractants utilisables dans les compositions selon l'invention comprennent l'alvérine et ses sels, le Vérapamil et ses sels, le Dantrolene, le manganèse et ses sels, en particulier le gluconate de manganèse, le magnésium et ses sels, le Diazepam, l'adénosine et ses dérivés, l'hexapeptide Argireline® commercialisé par la société LIPOTEC1 certaines aminés secondaires et tertiaires carbonylées, l'adénosine, ainsi que les sapogénines et les extraits naturels, en particulier de WiId Yam.
Par "agent tenseur", on entend un composé capable d'exercer une traction sur la peau, qui a pour effet d'estomper temporairement les irrégularités de la surface de la peau, telles que les rides et ridules. Parmi les agents tenseurs utilisables dans la composition selon la présente invention, on peut citer notamment :
(1 ) les polymères synthétiques, tels que les latex de polyuréthanne ou les latex acrylique- silicone, , (2) les polymères d'origine naturelle, notamment (a) les polyholosides, (b) les latex,
(3) les protéines et hydrolysats de protéines végétales, en particulier de maïs, de seigle, de froment, de sarrasin, de sésame, d'épautre, de pois, de fève, de lentille, de soja et de lupin,
(3) les silicates mixtes, notamment les phyllosilicates et en particulier les Laponites, (4) les microparticules de cire,
(5) les particules colloïdales de charge inorganique ayant un diamètre moyen en nombre compris entre 0,1 et 100 nm, de préférence entre 3 et 30 nm,
Les agents actifs sur le métabolisme énergétique des cellules sont, par exemple, et de façon non limitative, ceux agissant la synthèse d'ATP, ceux qui interviennent sur la chaine respiratoire de la cellule ou sur les réserves énergétiques. On peut citer le
Coenzyme Q10 (ubiquinone), le cytochrome C1 la créatine ou encore Ia phosphocréatine.
Les agents apaisants utilisables dans les compositions selon l'invention sont notamment des extraits de végétaux du genre Rosa, notamment Rosa gallica, tels que décrits dans EP906752, des extraits d'Iridacées, notamment d'Iris pallida tels que décrits dans EP765668, des extraits de bactéries filamenteuses non photosynthétique en particulier de Vitreoscilla filiformis, tels que décrit par exemple dans le brevet EP761204. D'autre agents apaisants utilisables dans la composition selon l'invention, comprennent: les triterpènes pentacycliques et les extraits de plantes (ex : Glycyrrhiza glabra) en contenant comme l'acide β-glycyrrhétinique et ses sels et/ou ses dérivés (l'acide glycyrrhétinique monoglucuronide, le stearyl glycyrrhetinate, l'acide 3- stéaroyloxy glycyrrhetique), l'acide ursolique et ses sels, l'acide oléanolique et ses sels, l'acide bétulinique et ses sels, les extraits de plantes telles que Paeonia suffruticosa et / ou lactiflora, Laminaria saccharina, Boswellia serrata, Centipeda cunnighami, Helianthus annuus, Linum usitatissimum, Cola nitida, Epilobium Angustifolium, Aloe vera, Bacopa monieri, les sels de l'acide salicylique et en particulier le salicylate de zinc, l'huile de Canola, le bisabolol et les extraits de camomille, l'allantoïne, le Sépivital EPC (diesterphosphorique de vitamine E et C) de Seppic, les huiles insaturées en oméga 3 telles que les huiles de rosier muscat, de cassis, d'ecchium, ou de poisson, des extraits de plancton, la capryloyl glycine, le Seppicalm VG (sodium palmitoylproline et nymphéa alba) de Seppic, les tocotrienols, le piperonal, un extrait de clou de girofle, les phytostérols, les sels d'alcalino-terreux, notamment de strontium, la cortisone, l'hydrocortisone, l'indométhacine et la beta méthasone.
Les compositions conformes à l'invention peuvent comporter en plus au moins un agent photoprotecteur organique et/ou au moins un agent photoprotecteur inorganique actif dans l'UVA et/ou I1UVB (absorbeurs), hydrosolubles ou liposolubles ou bien insolubles dans les solvants cosmétiques couramment utilisés.
Les filtres organiques sont notamment choisis parmi les anthranilates ; les dérivés cinnamiques ; les dérivés de dibenzoylméthane ; les dérivés salicyliques, les dérivés du camphre ; les dérivés de triazine autres que ceux de l'invention tels que ceux décrits dans les demandes de brevet US 4367390, EP863145, EP517104, EP570838, EP796851 , EP775698, EP878469, EP933376, EP507691, EP507692, EP790243, EP944624 ; les dérivés de la benzophénone ; les dérivés de β,β-diphénylacrylate ; les dérivés de benzotriazole ; les dérivés de benzaimalonate ; les dérivés de benzimidazole ; les imidazolines ; les dérivés bis-benzoazolyle tels que décrits dans les brevets EP669323 et US 2,463,264; les dérivés de l'acide p-aminobenzoïque (PABA) ; les dérivés de méthylène bis-(hydroxyphényl benzotriazole) tels que décrits dans les demandes US 5,237,071 , US 5,166,355, GB2303549, DE 197 26 184 et EP893119 ; les polymères filtres et silicones filtres tels que ceux décrits notamment dans la demande WO-93/04665 ; les dimères dérivés d'α-alkylstyrène tels que ceux décrits dans la demande de brevet DE19855649 ; les 4,4-diarylbutadiènes tels que décrits dans les demandes EP0967200, DE19746654, DE19755649, EP-A-1008586, EP1133980 et EP133981 et leurs mélanges.
Comme exemples de filtres organiques, on peut citer ceux désignés ci-dessous sous leur nom INCI :
Dérivés de l'acide para-aminobenzoique :
PABA1
Ethyl PABA,
Ethyl Dihydroxypropyl PABA,
Ethylhexyl Diméthyl PABA vendu notamment sous le nom « ESCALOL 507 » par ISP, Glyceryl PABA,
PEG-25 PABA vendu sous le nom « UVINUL P25 » par BASF, Dérivés salicyliques :
Homosalate vendu sous le nom « Eusolex HMS » par Rona/EM Industries, Ethylhexyl Salicylate vendu sous le nom « NEO HELIOPAN OS » par HAARMANN et REIMER,
Dipropyleneglycol Salicylate vendu sous le nom « DIPSAL » par SCHER, TEA Salicylate, vendu sous le nom « NEO HELIOPAN TS » par HAARMANN et REIMER,
Dérivés du dibenzoylméthane : Butyl Methoxydibenzoylmethane vendu notamment sous le nom commercial « PARSOL 1789 » par HOFFMANN LA ROCHE, Isopropyl Dibenzoylmethane,
Dérivés cinnamiqυes : Ethylhexyl Methoxycinnamate vendu notamment sous le nom commercial « PARSOL
MCX » par HOFFMANN LA ROCHE,
Isopropyl Methoxy cinnamate,
Isoamyl Methoxy cinnamate vendu sous le nom commercial « NEO HELIOPAN E 1000 » par HAARMANN et REIMER, DEA Methoxycinnamate,
Diisopropyl Methylcinnamate,
Glyceryl Ethylhexanoate Dimethoxycinnamate
Dérivés de β.β'-diphénylacrylate : Octocrylene vendu notamment sous le nom commercial « UVINUL N539 » par BASF, Etocrylene, vendu notamment sous le nom commercial « UVINUL N35 » par BASF,
Dérivés de la benzophénone :
Benzophenone-1 vendu sous le nom commercial « UVINUL 400 » par BASF, Benzophenone-2 vendu sous le nom commercial « UVINUL D50 » par BASF
Benzophenone-3 ou Oxybenzone, vendu sous le nom commercial « UVINUL M40 » par
BASF,
Benzophenone-4 vendu sous le nom commercial « UVINUL MS40 » par BASF,
Benzophenone-5 Benzophenone-6 vendu sous le nom commercial « Helisorb 11 » par Norquay Benzophenone-8 vendu sous le nom commercial « Spectra-Sorb UV-24 » par American Cyanamid
Benzophenone-9 vendu sous le nom commercial UVINUL DS-49» par BASF, Benzophenone-12 Diethylamino Hydroxybenzoyl Hexyl Benzoate vendu sous le nom commercial « UVINUL A PLUS» par BASF,
Dérivés du benzylidène camphre :
3-Benzylidene camphor fabriqué sous le nom « MEXORYL SD» par CHIMEX, 4-Methylbenzylidene camphor vendu sous le nom « EUSOLEX 6300 » par MERCK ,
Benzylidène Camphor Sulfonic Acid fabriqué sous le nom « MEXORYL SL» par CHIMEX,
Camphor Benzalkonium Methosulfate fabriqué sous le nom « MEXORYL SO » par
CHIMEX1
Terephthalylidene Dicamphor Sulfonic Acid fabriqué sous le nom « MEXORYL SX » par CHIMEX,
Polyacrylamidomethyl Benzylidène Camphor fabriqué sous le nom « MEXORYL SW » par CHIMEX,
Dérivés du phenyl benzimidazole : Phenylbenzimidazole Sulfonic Acid vendu notamment sous le nom commercial « EUSOLEX 232 » par MERCK,
Disodium Phenyl Dibenzimidazole Tetra-sulfonate vendu sous le nom commercial commercial « NEO HELIOPAN AP » par HAARMANN et REIMER,
Dérivés de la triazine :
Bis-Ethylhexyloxyphenol Methoxyphenyl Triazine vendu sous le nom commercial
«TINOSORB S » par CIBA GEIGY,
Ethylhexyl triazone vendu notamment sous le nom commercial «UVINUL T150 » par
BASF, Diethylhexyl Butamido Triazone vendu sous le nom commercial « UVASORB HEB » par
SIGMA 3V,
Dérivés du phenyl benzotriazole :
Drometrizole Trisiloxane vendu sous le nom « Silatrizole » par RHODIA CHIMIE Méthylène bis-Benzotriazolyl Tetramethylbutylphénol, vendu sous forme solide sous le nom commercial « MIXXIM BB/100 » par FAIRMOUNT CHEMICAL ou sous forme micronisé en dispersion aqueuse sous le nom commercial « TINOSORB M » par CIBA SPECIALTY CHEMICALS,
Dérivés anthraniliques : Menthyl anthranilate vendu sous le nom commercial commercial « NEO HELlOPAN MA » par HAARMANN et REIMER,
Dérivés d'imidazolines :
Ethylhexyl Dimethoxybenzylidene Dioxoimidazoline Propionate,
Dérivés du benzalmalonate :
Polyorganosiloxanes à fonction benzalmalonate tels que le Polysilicone-15 vendu sous la dénomination commerciale « PARSOL SLX » par HOFFMANN LA ROCHE
Dérivés de 4.4-diarylbutadiène :
-1 ,1-dicarboxy (2,2'-diméthyl-propyl)-4,4-diphénylbutadiène
Dérivés de benzoxazole :
2,4-bis-[5-1(diméthylpropyl)benzoxazol-2-yl-(4-phenyl)-imino]-6-(2-ethylhexyl)-imino- 1 ,3,5-triazine vendu sous le nom d'Uvasorb K2A par Sigma 3V et leurs mélanges.
Les filtres UV organiques complémentaires préférentiels sont choisis parmi
Ethylhexyl Salicylate, Homosalate,
Ethylhexyl Methoxycinnamate
Butyl Methoxydibenzoylmethane
Octocrylene,
Phenylbenzimidazole Sulfonic Acid, Disodium Phenyl Dibenzimidazole Tetra-sulfonate,
Benzophenone-3,
Benzophenone-4,
Benzophenone-5,
2-(4-diethylamino-2-hydroxybenzoyl)-benzoate de n-hexyle. 4-Methylbenzylidene camphor,
Terephthalylidene Dicamphor Sulfonic Acid,
Bis-Ethylhexyloxyphenol Methoxyphenyl Triazine Ethylhexyl triazone,
Diethylhexyl Butamido Triazone,
Méthylène bis-Benzotriazolyl Tetramethylbutylphénol
Drometrizole Trisiloxane Polysilicone-15
1 ,1-dicarboxy (2,2'-diméthyl-propyl)-4,4-diphénylbutadiène
2,4-bis-[5-1(diméthylpropyl)benzoxazol-2-yl-(4-phenyl)-imino]-6-(2-ethylhexyl)-imino-
1 ,3,5-triazine et leurs mélanges.
Les agents photoprotecteurs complémentaires inorganiques sont choisis parmi des pigments et plus préférentiellement encore des nanopigments (taille moyenne des particules primaires : généralement entre 5 nm et 100 nm, de préférence entre 10 nm et
50 nm) d'oxydes métalliques traités ou non comme par exemple des nanopigments d'oxyde de titane (amorphe ou cristallisé sous forme rutile et/ou anatase), de fer, de zinc, de zirconium ou de cérium .
Les nanopigments traités sont des pigments qui ont subi un ou plusieurs traitements de surface de nature chimique, électronique, mécanochimique et/ou mécanique avec des composés tels que décrits par exemple dans Cosmetics & Toiletries, Février 1990, Vol. 105, p 53-64, tels que des aminoacides, de la cire d'abeille, des acides gras, des alcools gras, des tensio-actifs anioniques, des lécithines, des sels de sodium, potassium, zinc, fer, ou aluminium d'acides gras, des alcoxydes métalliques (de titane ou d'aluminium), du polyéthylène, des silicones, des protéines (collagène, élastine) des alcanolamines, des oxydes de silicium, des oxydes métalliques, de l'hexamétaphosphate de sodium, de l'alumine ou de la glycérine.
Les nanopigments peuvent être introduits dans les compositions selon l'invention tels quels ou sous forme de pâte pigmentaire, c'est-à-dire en mélange avec un dispersant, comme décrit par exemple dans le document GB-A-2206339.
Les agents photoprotecteurs additionnels sont généralement présents dans les compositions selon l'invention dans des proportions allant de 0,01 à 20% en poids par rapport au poids total de Ia composition, et de préférence allant de 0,1 à 10% en poids par rapport au poids total de la composition. L'invention a également pour objet un procédé cosmétique pour lutter contre les modifications de la peau liées à l'âge, dans lequel on applique sur la peau ou les phanères au moins un antagoniste de PBR ou une composition le contenant, tels que définis dans ce qui précède. Le procédé sera particulièrement adapté pour prévenir ou diminuer les signes du vieillissement intrinsèque. L'application peut être quotidienne ou pluri-quotidienne; elle peut être prolongée dans le temps et notamment durer de 2 à 8 semaines ou plus, en cures répétées ou de façon continue. Ce procédé est adapté pour lutter contre les rides ou les ridules, notamment d'expression, pour lutter contre l'amincissement de l'épiderme et la perte d'éclat de la peau, et/ou pour lutter contre la déshydratation cutanée. Les applications peuvent être effectuées sur toutes les zones du corps concerné, notamment le visage, le cou, le décolleté, les bras et/ou les jambes. Ce traitement peut avantageusement être effectué sur des femmes ou des hommes d'âge supérieur ou égal à 25 ans, en particulier à partir de 40 ans, où l'on observe une augmentation physiologique des modifications décrites dans ce qui précède et qui pourront être limitées, diminuées ou retardées par l'application d'antagoniste de PBR.
Les exemples qui suivent sont destinées à illustrer l'invention sans Ia limiter.
Exemple 1 Différentiation des kératinocytes - dosage activité TGK1 :
Protocole :
Les kératinocytes éptdermiques humains normaux sont cultivés à 37 0C en milieu kératinocyte-SFM (Gibco BRL 3701022) complémenté en EGF (epidermal growth factor) et extrait pituitaire, non supplémenté en calcium ou supplémenté en calcium (1.5 mM). Après 24 heures de culture, le milieu est remplacé par du milieu contenant les actifs à tester ou les molécules de référence. La culture est poursuivie pendant 96 heures. L'activité Transglutaminase K1 (TGkI) est évaluée par dosage radioactif en mesurant l'addition covalente de putrescine tritiée à la caséine (protéine acceptrice) pendant 1h30 à 37 0C. La caséine est précipitée par le TCA (acide trichloracétique) sur filtre sec puis comptée en scintillation liquide. Les protéines de chaque échantillon sont dosées à l'aide d'un kit (BioRad 500-0116). L'analyse statistique des données est réalisée par analyse de variance (ANOVA) à l'aide du test de comparaison multiple de Dunnett.
La molécule PK11195 (ou 1-(2-chlorophenyl)-N-(1-methyl-propyl)-3-isoquinoline carboxamide), inhibiteur spécifique du récepteur benzodiazépine périphérique a été testée aux concentrations respectives de 10"4M et 10"6M. L'actif a été rajouté au milieu de culture de kératinocytes contenant ou non le calcium. L'effet d'un milieu seul contenant 1.5 mM de calcium (agent pro différenciant) a été utilisé comme témoin positif de différenciation. A l'inverse, le rétinol à la concentration de 10"6 M a été utilisé comme référence anti-différenciante.
Résultats:
Milieu sans calcium
Figure imgf000187_0001
Milieu avec calcium
Figure imgf000187_0002
Les résultats de cette étude montrent que la molécule PK11195 à la concentration de 1O- 6M exerce des effets pro différenciants en absence ou en présence de calcium dans le milieu de culture. La diminution de l'activité TGK1 , est en moyenne de 20 % et est statistiquement significative (*p<0.05).
Les références ont induit les effets attendus, c'est à dire une augmentation de l'activité TGK1 dans le cas du milieu avec calcium (+ 281 et 244% sur les 2 plaques de culture) et une diminution de l'activité TGK1 dans le cas d'un milieu avec rétinol 10-6 M (-44 %).
Exemple 2: Synthèse des glycosaminoglycanes totaux épidermiques : Protocole :
Les kératinocytes épidermiques humains normaux sont cultivés en milieu SFM complet pendant 24hrs. Le milieu est ensuite enlevé et remplacé par du milieu SFM sans compléments contenant le produit PK11195 ou la référence pharmacologique. L'incubation est poursuivie pendant 72 hrs à 370C. La glucosamine tritiée (D-[6-3H]- glucosamine, Amersham TRK398 (1.3 Tbq/mmol, 35Ci/mmol). est rajoutée pour les 24 heures de fin d'incubation. Les glycosaminoglycanes sont extraits du milieu de culture et de la matrice déposée, avec un tampon chaotropique puis purifiés par chromatographie d'échange d'ions. La radioactivité incorporée dans les molécules très cationiques (GAGs majoritairement) est comptée par scintillation liquide Les résultats sont exprimés en pourcentage de variation des Ia synthèse des GAGs par rapport au contrôle.
Résultats :
Figure imgf000188_0001
Le produit PK11195, antagoniste du récepteur benzodiazépine périphérique augmente de façon significative l'incorporation de glucosamine tritiée. Cela signifie que cette molécule stimule la synthèse des glycosaminoglycanes par les kératinocytes humains normaux en culture.
Exemple 3: Effet sur la contraction des lattices de collagène par des fibroblastes dermiques humains en culture
Le principe de ce test a consisté à étudier l'effet relaxant d'une antagoniste des récepteurs périphériques des benzodiazépines sur un modèle de derme équivalent constitué d'une matrice de collagène ensemencée par des fibroblastes humains normaux. Ces conditions sont destinées à mimer in vitro les phénomènes contractiles dermiques qui se produisent lors des mimiques du visage. Dans ces conditions, en effet, les cellules expriment spontanément des forces de traction qui induisent une rétraction du gel de collagène. Il en résulte une diminution de la surface totale du derme équivalent au cours du temps. La mesure de cette surface permet d'évaluer les effets de relaxation des substances préalablement mises en contact avec le derme équivalent.
Protocole :
Les lattices sont préparées en plaques 24 puits (TO), dans un milieu fibroblastes complet (DMEM, L-glutamine 2mM, Pénicilline/streptomycine 50UI/ml / 50μg/ml ; sans sérum) contenant le collagène de queue de rat (Institut J. Boy ; 1.3mg/ml final) et 106cellules/ml (fibroblastes dermiques humains normaux utilisés au 9ème passage). Le volume de suspension est de 400μl par puits.
Après une heure à 37°C, (temps de gélation du collagène), les lattices sont décollées du support et 1 ml de milieu de culture, contenant de la bradykinine (0.1 μM final) et du produit PK11195 à la concentration de 10"6M, a été ajouté par puits de culture. Les plaques sont incubées à 37°C et 5 % de CO2 et la taille des lattices a été mesurée au bout de 5 heures. L'analyse de la surface des lattices a été réalisée à l'aide du logiciel Lucia après un traitement d'image.
Résultats :
Figure imgf000189_0001
La présence de bradykinine induit une contraction rapide de la lattice de collagène qui permet de mimer les conditions physiologiques de tension du derme normal. Le produit PK11195, antagoniste du récepteur benzodiazépine périphérique augmente de façon significative la surface des lattices de collagène après 6 heures de culture en présence de bradykinine. Cela signifie que le PK11195 est capable d'induire un relâchement de la lattice et donc présente un effet dermorelaxant sur cette lattice. Exemple 4: composition anti-âge
Emulsion huile dans eau
Composé 1(16) 0.30%
Extrait lyophylisé de romarin 0.20%
Stéarate de glycérol 2.00%
Polysorbate 60 1.00%
Acide stéarique 1.40%
Triéthanolamine 0.70%
Carbomer 0.40%
Huile d'olive 12.00%
Fraction liquide du beurre de karité 12.00%
Octyldodécanol 6.00%
Isononanoate d'isononyle 10.00%
Antioxydant 0.05%
Parfum 0.50%
Conservateur 0.30%
Eau qsp 100 %
Cette composition peut être appliquée matin et soir sur l'ensemble du visage et du cou
Crème de nuit
Composé 2(105) 0.50%
Rétino! 0.10%
Glycérine 3.00%
Gomme de Xanthane 0.10%
Stéarate de sorbitan oxyéthyléné 0.90%
PEG-100 stéarate et glycéryl stéarate 2.10%
Alcool cétylique 2.60%
Isononanoate d'isononyle 11.00%
Octydodécanol 15.00%
Butylhydroxytoluène 0.10%
Octocrylène 2.00%
Triéthanolamine 0.30%
Acétate de tocophérol 1.00%
Conservateurs 0.60% Eau qsp 100 %
Cette crème est appliquée tous les soirs sur l'ensemble du visage et du cou pour combattre les rides et les ridules et la perte d'éclat de la peau.

Claims

REVENDICATIONS
1. Utilisation cosmétique d'au moins un antagoniste des récepteurs périphériques des benzodiazépines dans une composition contenant un milieu physiologiquement acceptable, comme agent pour diminuer ou prévenir les signes du vieillissement cutané.
2. Utilisation d'au moins un antagoniste des récepteurs périphériques des benzodiazépines selon la revendication 1, comme agent pour diminuer et/ou prévenir les signes du vieillissement chronologique.
3. Utilisation d'au moins un antagoniste des récepteurs périphériques des benzodiazépines selon l'une au moins des revendications 1 ou 2, caractérisée en ce qu'au moins au moins un antagoniste des récepteurs périphériques des benzodiazépines est utilisé pour diminuer la différenciation des kératinocytes et/ou favoriser la prolifération des kératinocytes.
4. Utilisation selon l'une au moins des revendications 1 à 3, caractérisée en ce qu'au moins au moins un antagoniste des récepteurs périphériques des benzodiazépines favorise la synthèse des macromolécules épidermiques, en particulier des GAG.
5. Utilisation selon l'une au moins des revendications 1 à 4, caractérisée en ce qu'au moins au moins un antagoniste des récepteurs périphériques des benzodiazépines comme agent pour relâcher et/ou relaxer le tissu cutané et/ou sous-cutané.
6. Utilisation d'au moins un antagoniste des récepteurs périphériques des benzodiazépines selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, comme agent pour lutter contre l'amincissement de la peau liée à l'âge.
7. Utilisation d'au moins un antagoniste des récepteurs périphériques des benzodiazépines selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, comme agent pour lutter contre les rides et ridules.
8. Utilisation d'au moins un antagoniste des récepteurs périphériques des benzodiazépines selon la revendication 7, comme agent pour diminuer et/ou prévenir les rides d'expression.
9. Utilisation d'au moins un antagoniste des récepteurs périphériques des benzodiazépines selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 pour lutter contre la peau molle et/ou flétrie.
10. Utilisation d'au moins un antagoniste des récepteurs périphériques des benzodiazépines selon l'une au moins des revendications 1 à 9 comme agent pour lutter contre le manque de tonus ou d'élasticité de la peau.
11. Utilisation d'au moins un antagoniste des récepteurs périphériques des benzodiazépines dans une composition contenant un milieu physiologiquement acceptable, comme agent pour lutter contre la déshydratation cutanée.
12. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisée en ce que les antagonistes des récepteurs périphériques des benzodiazépines sont présents dans la composition à une concentration de 0,001% à 20% du poids total de la composition.
13. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 12, caractérisée en ce que la composition est une composition cosmétique ou dermatologique.
14. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 13, caractérisée en ce que la composition est à usage topique externe.
15. utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 13, caractérisé en ce que la composition est une composition pour la voie orale.
16. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 14, caractérisé en ce que la composition contient en outre au moins composé choisi parmi les filtres anti-UV A, les filtres anti-UV B, agents hydratants, les dépigmentants, les agents anti- glycation, les inhibiteurs de NO synthase, les agents stimulant la synthèse de macromolécules dermiques ou épidermiques et/ou empêchant leur dégradation, les agents stimulant la prolifération des fibroblastes ou des kératinocytes, les agent myorelaxant ou dermo-décontractant, les agents tenseurs, les agents antipollution ou anti-radicalaire, les agents apaisants et les actifs sur le métabolisme énergétique des cellules.
17. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 16, caractérisé en ce que l'antagoniste de PBR comprend au moins le 1-(2-chlorophenyl)-N-(1-methyl- propyl)-3-isoquinoline carboxamide.
18. Utilisation d'au moins un antagoniste de PBR selon l'une quelconque des revendications précédentes, pour la préparation d'une composition destinée à prévenir ou diminuer les signes du vieillissement de la peau ou des muqueuses.
19. Procédé cosmétique pour lutter contre les rides ou les ridules, notamment les rides ou les ridules d'expression, contre l'amincissement de l'épidémie, contre la perte d'éclat de la peau et/ou contre la déshydratation cutanée, dans lequel on applique sur la peau ou les phanères au moins un antagoniste des récepteurs périphériques des benzodiazépines ou une composition le contenant, selon l'une quelconque des revendications précédentes. Utilisation de ligands du récepteur des benzodiazépines pour lutter contre les signes du vieillissement
L'invention concerne l'utilisation cosmétique d'au moins un antagoniste des récepteurs périphériques des benzodiazépines dans une composition contenant un milieu physiologiquement acceptable, comme agent pour diminuer ou prévenir les signes du vieillissement cutané.
PCT/FR2005/003199 2004-12-20 2005-12-20 Utilisation de ligands du recepteur des benzodiazepines pour lutter contre les signes du vieillissement WO2006067328A2 (fr)

Priority Applications (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2007546127A JP2008524177A (ja) 2004-12-20 2005-12-20 老化サインに対抗するための、ベンゾジアゼピン受容体リガンドの使用
BRPI0517216-0A BRPI0517216A (pt) 2004-12-20 2005-12-20 uso cosmético de pelo menos um antagonista dos receptores periféricos das benzodizepinas e processo cosmético para combater as rugas ou as rìdulas
EP05850548A EP1830796A2 (fr) 2004-12-20 2005-12-20 Utilisation de ligands du recepteur des benzodiazepines pour lutter contre les signes du vieillissement
CA002591606A CA2591606A1 (fr) 2004-12-20 2005-12-20 Utilisation de ligands du recepteur des benzodiazepines pour lutter contre les signes du vieillissement
US11/722,322 US20080194620A1 (en) 2004-12-20 2005-12-20 Use of Benzodiazepine Receptor Ligands For Combating Signs of Ageing

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0453083 2004-12-20
FR0453083A FR2879451B1 (fr) 2004-12-20 2004-12-20 Utilisation de ligands du recepteur des benzodiazepines pour lutter contre les signes du vieillissement
US64142505P 2005-01-06 2005-01-06
US60/641,425 2005-01-06

Publications (2)

Publication Number Publication Date
WO2006067328A2 true WO2006067328A2 (fr) 2006-06-29
WO2006067328A3 WO2006067328A3 (fr) 2007-03-29

Family

ID=36487059

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/FR2005/003199 WO2006067328A2 (fr) 2004-12-20 2005-12-20 Utilisation de ligands du recepteur des benzodiazepines pour lutter contre les signes du vieillissement

Country Status (6)

Country Link
US (1) US20080194620A1 (fr)
EP (1) EP1830796A2 (fr)
JP (1) JP2008524177A (fr)
BR (1) BRPI0517216A (fr)
CA (1) CA2591606A1 (fr)
WO (1) WO2006067328A2 (fr)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4362457B2 (ja) * 2005-04-26 2009-11-11 独立行政法人科学技術振興機構 神経因性疼痛治療剤
FR3018191B1 (fr) * 2014-03-10 2018-01-12 Lucas Meyer Cosmetics Utilisations cosmetiques de la swertiamarine

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5976559A (en) * 1994-09-30 1999-11-02 L'oreal Compositions and methods for treating wrinkles and/or fine lines of the skin
WO2001082877A2 (fr) * 2000-05-04 2001-11-08 Basf Aktiengesellschaft Utilisation d'inhibiteurs de la poly(adp-ribose)polymerase (parp) dans des preparations cosmetiques
FR2811897A1 (fr) * 2000-07-24 2002-01-25 Sanofi Synthelabo UTILISATION DE DERIVES DE PYRIDAZINO[4,5-b]INDOLE-1- ACETAMIDE POUR LA PREPARATION DE MEDICAMENTS DESTINES AU TRAITEMENT DES DYSFONCTIONNEMENTS DES RECEPTEURS DE TYPE PERIPHERIQUE AUX BENZODIAZEPINES
US6767533B1 (en) * 1998-11-17 2004-07-27 Sanofi-Synthelabo Use of a substance binding with the peripheral benzodiazepin receptor for treating skin stress
EP1475368A1 (fr) * 2002-02-14 2004-11-10 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Composes a noyau fusionne contenant n-carbamoyle azote et medicaments contenant ces composes comme ingredients actifs

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2736829B1 (fr) * 1995-07-20 1997-09-12 Oreal Composition pour lutter contre les taches et/ou le vieillissement de la peau, ses utilisations

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5976559A (en) * 1994-09-30 1999-11-02 L'oreal Compositions and methods for treating wrinkles and/or fine lines of the skin
US6767533B1 (en) * 1998-11-17 2004-07-27 Sanofi-Synthelabo Use of a substance binding with the peripheral benzodiazepin receptor for treating skin stress
WO2001082877A2 (fr) * 2000-05-04 2001-11-08 Basf Aktiengesellschaft Utilisation d'inhibiteurs de la poly(adp-ribose)polymerase (parp) dans des preparations cosmetiques
FR2811897A1 (fr) * 2000-07-24 2002-01-25 Sanofi Synthelabo UTILISATION DE DERIVES DE PYRIDAZINO[4,5-b]INDOLE-1- ACETAMIDE POUR LA PREPARATION DE MEDICAMENTS DESTINES AU TRAITEMENT DES DYSFONCTIONNEMENTS DES RECEPTEURS DE TYPE PERIPHERIQUE AUX BENZODIAZEPINES
EP1475368A1 (fr) * 2002-02-14 2004-11-10 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Composes a noyau fusionne contenant n-carbamoyle azote et medicaments contenant ces composes comme ingredients actifs

Also Published As

Publication number Publication date
BRPI0517216A (pt) 2008-09-30
EP1830796A2 (fr) 2007-09-12
CA2591606A1 (fr) 2006-06-29
WO2006067328A3 (fr) 2007-03-29
JP2008524177A (ja) 2008-07-10
US20080194620A1 (en) 2008-08-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20060069032A1 (en) Beta-endorphin activity in cosmetics and dermatology
EP1600152A1 (fr) Utilisation du lif en cosmétique et en dermatologie
EP1581177A2 (fr) Bio-activateur metabolique cutane
BRPI0905408A2 (pt) uso cosmético de pelo menos um monossacarìdeo, composição, e, dispositivo
EP2305212A1 (fr) Composition contenant un extrait de bactérie filamenteuse et procédé de traitement cosmétique des signes du vieillissement
EP2049077B1 (fr) Composition comprenant au moins un derive c-glycoside et au moins un acide hyaluronique et son utilisation cosmetique
FR2838344A1 (fr) Utilisation d&#39;une sapogenine, ou d&#39;un extrait naturel contenant, pour lisser les rides et ridules d&#39;expression
EP1498113A1 (fr) Utilisation de béta-endorphine et/ou d&#39;agents exercant une activité béta-endorphine-like en cosmétique et dermatologie
EP1424064B1 (fr) Utilisation de l&#39;adénosine ou d&#39;un analogue d&#39;adénosine, pour lisser les rides d&#39;expression
EP1364641A1 (fr) Utilisation d&#39;au moins un complexe de métal comme desquamant
FR2837700A1 (fr) Composition cosmetique ou dermatologique contenant l&#39;association d&#39;un tetrahydrocurcuminoide et d&#39;une huile amidee
FR2997853A1 (fr) Utilisation d&#39;extrait de myrothamnus flabellifolia et de rhamnose pour lutter contre les signes du vieillissement cutane.
FR2850573A1 (fr) Utilisation de l&#39;acide 3-0-acetyl 11-ceto-boswellique ou d&#39;un extrait vegetal en contenant, pour reduire les rides d&#39;expression
EP1598058A1 (fr) Utilisation cosmétique d&#39;au moins un inhibiteur de la production et/ou de l&#39;activation des RhoA kinases comme agent destiné à détendre les traits et/ou décontracter la peau
WO2006067328A2 (fr) Utilisation de ligands du recepteur des benzodiazepines pour lutter contre les signes du vieillissement
FR2845288A1 (fr) Composition, notamment cosmetique, comprenant une amine secondaire ou tertiaire carbonylee
WO2007077333A2 (fr) Utilisation d’un antagoniste du neuropeptide y pour le soin des levres endommagees ou sensibles
FR2868309A1 (fr) Utilisation cosmetique d&#39;au moins un inhibiteur d&#39;hmg-coa-reductase comme agent destine a prevenir et/ou lutter contre les rides d&#39;expression
FR2937534A1 (fr) Association d&#39;un extrait d&#39;orchidee et de la biotine
EP1754513A2 (fr) Utilisation de l&#39;acide 8-hexadécène-1,16-dicarboxylique comme agent de soin destiné à favoriser la cohésion de la couche cornée
FR2885802A1 (fr) Utilisation cosmetique de la vitamine k pour ameliorer la fonction barriere de la peau
FR2991167A1 (fr) Utilisation cosmetique d&#39;un extrait de laminaria ochroleuca et d&#39;un extrait d&#39;aphanizomenon flos-aquae pour lutter contre les signes du vieillissement cutane
FR2937533A1 (fr) Association d&#39;extrait d&#39;orchidee et d&#39;extrait de proteines de soja
FR2842731A1 (fr) Utilisation de lignanes pour prevenir ou traiter les signes du vieillissement cutane
FR2991168A1 (fr) Composition comprenant un extrait de laminaria ochroleuca et un extrait d&#39;aphanizomenon flos-aquae et son utilisation cosmetique ou dermatologique

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A2

Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BW BY BZ CA CH CN CO CR CU CZ DE DK DM DZ EC EE EG ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KM KN KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV LY MA MD MG MK MN MW MX MZ NA NG NI NO NZ OM PG PH PL PT RO RU SC SD SE SG SK SL SM SY TJ TM TN TR TT TZ UA UG US UZ VC VN YU ZA ZM ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A2

Designated state(s): GM KE LS MW MZ NA SD SL SZ TZ UG ZM ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HU IE IS IT LT LU LV MC NL PL PT RO SE SI SK TR BF BJ CF CG CI CM GA GN GQ GW ML MR NE SN TD TG

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2005850548

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2591606

Country of ref document: CA

Ref document number: 2007546127

Country of ref document: JP

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2005850548

Country of ref document: EP

ENP Entry into the national phase

Ref document number: PI0517216

Country of ref document: BR