KR102506895B1 - 안정화된 용해성 융합-전 rsv f 단백질 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 안정한 융합-전 호흡기 세포융합 바이러스(RSV) F 단백질(또는 이의 단편), 상기 단백질을 포함하는 조성물 및 RSV 감염의 예방 및/또는 치료에 있어서의 이들의 용도를 제공한다.
Description
본 발명은 의학 분야에 관한 것이다. 특히 본 발명은 융합-전 재조합 RSV F 단백질, 및 예를 들어 백신으로서의 이의 용도에 관한 것이다.
호흡기 세포융합 바이러스(RSV)는 고도로 전염성인 소아기 기도 병원체로서, 이는 매년 대략 200,000명의 소아 사망의 원인이 되는 것으로 생각된다. 2세 미만의 소아에서, RSV는 호흡기 감염으로 인한 입원의 대략 50%를 차지하며, 입원의 정점은 2개월 내지 4개월의 연령에서 발생한다. 거의 모든 아동은 2세까지 RSV 감염을 경험할 것이며, 평생 동안의 반복된 감염은 낮은 자연 면역에 기인하는 것으로 보고되었다. 노인에서, RSV 질환 부담은 비-유행성 인플루엔자 A 감염에 의해 야기되는 것과 유사하다.
숙주 세포를 감염시키기 위해, RSV는, 인플루엔자 바이러스 및 HIV와 같은 다른 외피형 바이러스와 마찬가지로, 바이러스 막과 숙주 세포막의 융합을 필요로 한다. RSV의 경우, 보존된 융합 단백질(RSV F 단백질)은 바이러스의 막과 숙주 세포의 세포막을 융합시킨다. 현재의 모델에서, 파라믹소바이러스 연구를 기반으로 하면, RSV F 단백질은 처음에 "융합-전" 형태(conformation)로 폴딩(folding)된다. 상기 준안정 구조는 최근에 안정화 중화 항체 Fab 단편과의 복합체 형태로 해상되었다(문헌[McLellan et al., Science 340(6136):1113-7, 2013]). 세포 침입 동안, 융합-전 형태는 재폴딩 및 그의 "융합-후" 형태로의 형태 변화를 겪는다(문헌[McLellan, J. Virol 85(15): 7788-96, 2010; Swanson, PNAS 108(23): 9619-24, 2011]). 따라서, RSV F 단백질은, 처음에 준안정 형태(융합-전 형태)로 폴딩되고, 후속적으로, 더 낮은 에너지 형태(융합-후 형태)로의 개별적/단계적 형태 변화를 받음으로써, 비가역적인 단백질 재폴딩을 막 병치와 커플링함으로써, 막 융합을 유도하는 준안정 단백질이다. 이들 관찰은, 융합-전 RSV F 단백질 및 융합-후 RSV F 단백질이 항원과 관련하여 별개임을 시사한다(문헌[Calder, L.J.et al. Virology 271, 122-131 (2000)]). 융합-전과 융합-후의 F 삼량체 사이에는 큰 구조적 차이가 존재한다는 것이 RSV-F의 전자 현미경 관찰로부터 분명하며, 이는 최근에 결정학에 의해 확인되었고(문헌[McLellan J.S. et al. Science 340(6136): 1113-7 (2013)] 및 문헌[McLellan J.S. et al. Science 342(6158): 592-8 (2013)]), RSV-양성 개체의 혈청 중 대부분의 중화 항체는 융합-전 F에 결합하고 있음이 밝혀졌다(문헌[Ngwuta et. al., Science Translational Medicine, 7(309): 309ra162, 1-9]).
RSV 감염에 대한 백신은 현재 이용할 수 없지만 요망된다. RSV F 단백질을 기반으로 하는 백신 후보는 예를 들어, 안정성, 순도, 재현가능성 및 효력에서의 문제점들로 인해 실패하였다. 상기에 나타낸 바와 같이, 결정 구조는 융합-전 상태와 융합-후 상태 사이의 큰 형태 변화를 보여주었다. 재배열의 규모는, RSV-F의 융합-후 형태에 대한 항체의 일부만이 바이러스 표면 상의 천연 형태의 융합-전 스파이크(spike)와 교차 반응할 수 있을 것임을 시사하였다. 따라서, RSV에 대한 백신을 제조하려는 노력은 융합-전 형태의 RSV F 단백질을 함유하는 백신을 개발하는 데 초점을 맞춰 왔다(예를 들어, 국제 공개 제20101149745호, 국제 공개 제2010/1149743호, 국제 공개 제2009/1079796호, 국제 공개 제2012/158613호 참조). 그러나, 아직까지 이들 노력은 인간에서 테스트할 후보로서 사용될 수 있는 안정한 융합-전 RSV F 단백질을 제공하지 못하였다.
따라서, 특히 융합-전 형태의 RSV F 단백질을 포함하는 RSV에 대한 효율적인 백신 및 백신 접종 방법에 대한 필요성이 남아 있다. 본 발명은 RSV에 대한 그러한 백신들 및 백신 접종 방법들을 안전하고 효능이 있는 방식으로 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 안정한 융합-전 재조합 호흡기 세포융합 바이러스(RSV) 융합(F) 단백질, 즉, 융합-전 형태의 안정화된 용해성 형태(즉, 막 결합되지 않음)의 재조합 RSV F 단백질(여기서, RSV F 단백질은 서열 번호 1의 서열, 서열 번호 2의 서열 및 서열 번호 3의 서열로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함함), 또는 이의 단편을 제공한다.
특정한 실시 형태에서, RSV F 단백질, 또는 이의 단편은 융합-전 형태의 F 단백질에 특이적인 적어도 하나의 에피토프를 포함하며, 여기서, 상기 적어도 하나의 에피토프는 서열 번호 4의 중쇄 CDR1 영역, 서열 번호 5의 중쇄 CDR2 영역, 서열 번호 6의 중쇄 CDR3 영역 및 서열 번호 7의 경쇄 CDR1 영역, 서열 번호 8의 경쇄 CDR2 영역, 및 서열 번호 9의 경쇄 CDR3 영역을 포함하는 융합-전 특이적 단클론 항체, 및/또는 서열 번호 10의 중쇄 CDR1 영역, 서열 번호 11의 중쇄 CDR2 영역, 서열 번호 12의 중쇄 CDR3 영역 및 서열 번호 13의 경쇄 CDR1 영역, 서열 번호 14의 경쇄 CDR2 영역, 및 서열 번호 15의 경쇄 CDR3 영역을 포함하는 융합-전 특이적 단클론 항체에 의해 인식된다.
특정한 실시 형태에서, RSV F 단백질은 삼량체이다.
또한 본 발명은 본 발명에 따른 융합-전 RSV F 단백질 또는 이의 단편을 코딩하는 핵산 분자 및 이러한 핵산 분자를 포함하는 벡터를 제공한다.
또한 본 발명은 상기 세포융합 바이러스(RSV) 융합-전 F 단백질(또는 이의 단편), 상기 RSV 융합-전 F 단백질을 코딩하는 핵산 분자를 포함하는 조성물, 바람직하게는 면역원성 조성물, 및 RSV F 단백질에 대한 면역 반응의 유도에서의 이의 용도, 특히 백신으로서의 이의 용도에 관한 것이다. 또한 본 발명은 유효량의 융합-전 RSV F 단백질, 상기 RSV F 단백질을 코딩하는 핵산 분자, 및/또는 상기 핵산 분자를 포함하는 벡터를 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 항-호흡기 RSV 면역 반응을 유도하는 방법에 관한 것이다. 바람직하게는, 유도된 면역 반응은 세포융합 바이러스(RSV)에 대한 중화 항체 및/또는 RSV에 대한 방어 면역을 특징으로 한다. 특정 양태에서, 본 발명은 융합-전 RSV F 단백질, 상기 RSV F 단백질을 코딩하는 핵산 분자, 및/또는 상기 핵산 분자를 포함하는 벡터를 포함하는 면역원성 조성물의 유효량을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 항-호흡기 RSV F 단백질 중화 항체를 유도하는 방법에 관한 것이다.
도 1. RSV F 변이체의 개략도. SCDM - 단쇄 이중 돌연변이체, SCTM - 단쇄 삼중 돌연변이체, PRQM - 프로세싱된(processed) 사중 돌연변이체 및 PRPM - 프로세싱된 오중 돌연변이체. 분비 단백질은 신호 펩티드 및 p27 단편 없이 제시되어 있다. F1 및 F2 도메인과, 융합 펩티드(FP), 피브리틴 삼량체화 도메인(폴드온(foldon)) 및 F2와 F1 사이의 단쇄 단백질들에서의 링커(GSGSG)가 표시되어 있다. 3개의 안정화 돌연변이(N67I, S215P 및 D386N)(흑색 마름모꼴). 순환 주에 대한 항원성 일치(antigenic match)를 개선시키기 위한 2개의 돌연변이(K66E 및 I76V)(회색 마름모꼴). 잔사 위치는 신호 펩티드를 포함하는 전장 야생형 단백질에서와 같이 넘버링되어 있다.
도 2. 다수의 아미노산 치환을 갖는 프로세싱된 RSV F PR-A2 변이체의 단백질의 발현 수준 및 융합-전 안정성. 세포 배양 상청액 중 단백질 발현 수준은 형질감염시킨지 72시간 후에, CR9501 및 CR9503을 이용한 정량적 옥텟(Q-Octet))(좌측으로의 막대), 및 수확일에, 그리고 표시된 시간 기간 동안의 4℃에서의 보관 후 융합-전 특이적 CR9501 항체에 결합하는 RSV F 단백질의 분율(우측으로의 막대)에 의해 테스트되었다. 막대는 2 내지 4회의 측정의 평균을 나타내며, 선은 값들의 범위를 나타낸다.
도3. 정제된 RSV-F 단백질 융점(Tm). 각각의 측정치는 점으로 표시되어 있다.
도4. K66E 및 I76V 아미노산 치환은 F 단백질 발현 수준 및 융합-전 안정성에 대하여 영향을 주지 않았다. 세포 배양 상청액 중 단백질 발현 수준은 형질감염시킨지 96시간 후에, CR9501 및 CR9503을 이용한 Q-Octet(좌측으로의 막대), 및 수확일에, 그리고 표시된 시간 기간 동안의 4℃에서의 보관 후 융합-전 특이적 CR9501 항체에 결합하는 RSV F 단백질의 분율(우측으로의 막대)에 의해 테스트되었다. 막대는 2회의 측정의 평균을 나타내며, 선은 값들의 범위를 나타낸다.
도5: CHO 세포 배양 상청액 중 F 단백질 변이체의 융합-전 안정성.세포 배양 상청액 중 단백질 발현 수준은 형질감염시킨지 96시간 후에, CR9501 및 CR9503을 이용한 Q-Octet, 및 수확일에, 그리고 표시된 시간 기간 동안의 4℃에서의 보관 후 융합-전 특이적 CR9501 항체에 결합하는 RSV F 단백질의 분율에 의해 테스트되었다. 막대는 2회의 측정의 평균을 나타내며, 선은 값들의 범위를 나타낸다. PRQM - N67I, S215P, K66E, 및 I76V를 포함하는 PR-A2;PRPM - N67I, S215P, K66E, I76V 및 D486N을 포함하는 PR-A2.
도6: 본 발명의 RSV F 단백질은 pH 5에서 CHO 세포 배양 상청액에서 계속 온전하게 있다. F 단백질 변이체를 함유하는 세포 배양 상청액은 pH 5까지 조정되었으며, 샘플은 프로테아제 억제제를 이용하거나 이용하지 않고서 7일에 인큐베이션되었다. 샘플은 환원 조건 하에 SDS-PAGE에서 분석되었다. 각각의 겔의 제1 레인은 분자량 표준 마커이며; 표준 단백질의 크기가 표시되어 있다. 샘플: 1 - 제0일의 샘플; 2 - 4℃에서 인큐베이션된 제7일의 샘플; 3 - 프로테아제 억제제와 함께 4℃에서 인큐베이션된 제7일의 샘플; 4 - 제0일의 샘플; 5 - 실온에서 인큐베이션된 제7일의 샘플; 6 - 프로테아제 억제제와 함께 실온에서 인큐베이션된 제7일의 샘플; 7 - 제0일의 샘플; 8 - 37℃에서 인큐베이션된 제7일의 샘플; 9 - 프로테아제 억제제와 함께 37℃에서 인큐베이션된 제7일의 샘플. 프로세싱된 단백질 샘플에서, 더 아래쪽의 밴드는 F1 도메인을 나타내며, 더 위쪽의 밴드는 부분적으로 프로세싱된 단백질(F1+p27) 또는 프로세싱되지 않은 단백질(F1+F2)을 나타낸다. 단쇄 단백질 샘플에서, 밴드는 F1+F2 도메인이다. PRQM - N67I, S215P, K66E, 및 I76V를 포함하는 PR-A2; PRPM - N67I, S215P, K66E, I76V 및 D486N을 포함하는 PR-A2. LNR: K683-065.
도7. CHO 세포 배양 상청액 중 RSV F 단백질의 온도 안정성. 상청액 샘플은 45 내지 65℃의 온도에서 30분 동안 가열 처리되었다. 상기 샘플 중 융합-전 단백질의 양은 CR9501 항체를 이용하여 ELISA에서 측정되었다. 값들은 미처리 샘플(20℃)에 대하여 정규화되었다. 곡선들은 각각의 단백질에 대하여 개별적으로, 그리고 모든 곡선들의 오버레이(overlay)(하단 우측)에 대하여 도시된다. 각각의 점은 이중 측정치를 나타낸다. 두 분석을 각각 2개의 기술적 복제물을 이용하여 수행하였다. 곡선들은 비선형 회귀 변수 기울기 방정식(GraphPad Prism)을 이용하여 피팅되었으며; 융점(Tm)은 IC50 값으로 계산되었다. PRQM - N67I, S215P, K66E, 및 I76V를 포함하는 PR-A2; PRPM - N67I, S215P, K66E, I76V 및 D486N을 포함하는 PR-A2.
도8: RSV A2를 이용하여 챌린지(challenge)한지 5일 후 폐 및 코에서의 RSV 역가. RSV A2를 이용하여 챌린지한지 5일 후 폐(상부 패널) 및 코(하부 패널)에서의 RSV 역가. 더 낮은 검출 수준(LOD)은 점선으로 표시되어 있다. 평균 역가(조직 1 g당 log10 pfu)는 수평 바아(bar)를 이용하여 표시되어 있다. 아쥬반트화(adjuvanted) 및 비-아쥬반트화 군들은 Cochran-Mantel-Haenszel 테스트에 의해 용량 전체에 걸쳐 비교되었으며, 통계적 차이가 도면에 표시되어 있다. i.m.: 근육내; i.n: 비강내.
도9: 프라이밍(priming) 후 제49일에 코튼 래트(cotton rat) 혈청에서의 RSV A Long에 대한 RSV 중화 역가. 프라이밍 후 제49일에 코튼 래트 혈청에서 ELISA-기반 판독을 이용하여 RSV A Long에 대한 RSV 중화 역가(IC50 (log2))를 결정하였다. 각각의 군의 평균은 수평 바아를 이용하여 표시되어 있다. 검출 한계(LOD)는 3.0(log2, 그리고 파선으로 표시됨)에 맞추어져 있다. 아쥬반트화 및 비-아쥬반트화에 의한 VNA 역가 유도 PRPM이 ANOVA에 의해 용량 전체에 걸쳐 비교되었으며, 결과가 도면에 표시되어 있다. i.m.: 근육내; i.n: 비강내.
도 2. 다수의 아미노산 치환을 갖는 프로세싱된 RSV F PR-A2 변이체의 단백질의 발현 수준 및 융합-전 안정성. 세포 배양 상청액 중 단백질 발현 수준은 형질감염시킨지 72시간 후에, CR9501 및 CR9503을 이용한 정량적 옥텟(Q-Octet))(좌측으로의 막대), 및 수확일에, 그리고 표시된 시간 기간 동안의 4℃에서의 보관 후 융합-전 특이적 CR9501 항체에 결합하는 RSV F 단백질의 분율(우측으로의 막대)에 의해 테스트되었다. 막대는 2 내지 4회의 측정의 평균을 나타내며, 선은 값들의 범위를 나타낸다.
도3. 정제된 RSV-F 단백질 융점(Tm). 각각의 측정치는 점으로 표시되어 있다.
도4. K66E 및 I76V 아미노산 치환은 F 단백질 발현 수준 및 융합-전 안정성에 대하여 영향을 주지 않았다. 세포 배양 상청액 중 단백질 발현 수준은 형질감염시킨지 96시간 후에, CR9501 및 CR9503을 이용한 Q-Octet(좌측으로의 막대), 및 수확일에, 그리고 표시된 시간 기간 동안의 4℃에서의 보관 후 융합-전 특이적 CR9501 항체에 결합하는 RSV F 단백질의 분율(우측으로의 막대)에 의해 테스트되었다. 막대는 2회의 측정의 평균을 나타내며, 선은 값들의 범위를 나타낸다.
도5: CHO 세포 배양 상청액 중 F 단백질 변이체의 융합-전 안정성.세포 배양 상청액 중 단백질 발현 수준은 형질감염시킨지 96시간 후에, CR9501 및 CR9503을 이용한 Q-Octet, 및 수확일에, 그리고 표시된 시간 기간 동안의 4℃에서의 보관 후 융합-전 특이적 CR9501 항체에 결합하는 RSV F 단백질의 분율에 의해 테스트되었다. 막대는 2회의 측정의 평균을 나타내며, 선은 값들의 범위를 나타낸다. PRQM - N67I, S215P, K66E, 및 I76V를 포함하는 PR-A2;PRPM - N67I, S215P, K66E, I76V 및 D486N을 포함하는 PR-A2.
도6: 본 발명의 RSV F 단백질은 pH 5에서 CHO 세포 배양 상청액에서 계속 온전하게 있다. F 단백질 변이체를 함유하는 세포 배양 상청액은 pH 5까지 조정되었으며, 샘플은 프로테아제 억제제를 이용하거나 이용하지 않고서 7일에 인큐베이션되었다. 샘플은 환원 조건 하에 SDS-PAGE에서 분석되었다. 각각의 겔의 제1 레인은 분자량 표준 마커이며; 표준 단백질의 크기가 표시되어 있다. 샘플: 1 - 제0일의 샘플; 2 - 4℃에서 인큐베이션된 제7일의 샘플; 3 - 프로테아제 억제제와 함께 4℃에서 인큐베이션된 제7일의 샘플; 4 - 제0일의 샘플; 5 - 실온에서 인큐베이션된 제7일의 샘플; 6 - 프로테아제 억제제와 함께 실온에서 인큐베이션된 제7일의 샘플; 7 - 제0일의 샘플; 8 - 37℃에서 인큐베이션된 제7일의 샘플; 9 - 프로테아제 억제제와 함께 37℃에서 인큐베이션된 제7일의 샘플. 프로세싱된 단백질 샘플에서, 더 아래쪽의 밴드는 F1 도메인을 나타내며, 더 위쪽의 밴드는 부분적으로 프로세싱된 단백질(F1+p27) 또는 프로세싱되지 않은 단백질(F1+F2)을 나타낸다. 단쇄 단백질 샘플에서, 밴드는 F1+F2 도메인이다. PRQM - N67I, S215P, K66E, 및 I76V를 포함하는 PR-A2; PRPM - N67I, S215P, K66E, I76V 및 D486N을 포함하는 PR-A2. LNR: K683-065.
도7. CHO 세포 배양 상청액 중 RSV F 단백질의 온도 안정성. 상청액 샘플은 45 내지 65℃의 온도에서 30분 동안 가열 처리되었다. 상기 샘플 중 융합-전 단백질의 양은 CR9501 항체를 이용하여 ELISA에서 측정되었다. 값들은 미처리 샘플(20℃)에 대하여 정규화되었다. 곡선들은 각각의 단백질에 대하여 개별적으로, 그리고 모든 곡선들의 오버레이(overlay)(하단 우측)에 대하여 도시된다. 각각의 점은 이중 측정치를 나타낸다. 두 분석을 각각 2개의 기술적 복제물을 이용하여 수행하였다. 곡선들은 비선형 회귀 변수 기울기 방정식(GraphPad Prism)을 이용하여 피팅되었으며; 융점(Tm)은 IC50 값으로 계산되었다. PRQM - N67I, S215P, K66E, 및 I76V를 포함하는 PR-A2; PRPM - N67I, S215P, K66E, I76V 및 D486N을 포함하는 PR-A2.
도8: RSV A2를 이용하여 챌린지(challenge)한지 5일 후 폐 및 코에서의 RSV 역가. RSV A2를 이용하여 챌린지한지 5일 후 폐(상부 패널) 및 코(하부 패널)에서의 RSV 역가. 더 낮은 검출 수준(LOD)은 점선으로 표시되어 있다. 평균 역가(조직 1 g당 log10 pfu)는 수평 바아(bar)를 이용하여 표시되어 있다. 아쥬반트화(adjuvanted) 및 비-아쥬반트화 군들은 Cochran-Mantel-Haenszel 테스트에 의해 용량 전체에 걸쳐 비교되었으며, 통계적 차이가 도면에 표시되어 있다. i.m.: 근육내; i.n: 비강내.
도9: 프라이밍(priming) 후 제49일에 코튼 래트(cotton rat) 혈청에서의 RSV A Long에 대한 RSV 중화 역가. 프라이밍 후 제49일에 코튼 래트 혈청에서 ELISA-기반 판독을 이용하여 RSV A Long에 대한 RSV 중화 역가(IC50 (log2))를 결정하였다. 각각의 군의 평균은 수평 바아를 이용하여 표시되어 있다. 검출 한계(LOD)는 3.0(log2, 그리고 파선으로 표시됨)에 맞추어져 있다. 아쥬반트화 및 비-아쥬반트화에 의한 VNA 역가 유도 PRPM이 ANOVA에 의해 용량 전체에 걸쳐 비교되었으며, 결과가 도면에 표시되어 있다. i.m.: 근육내; i.n: 비강내.
호흡기 세포융합 바이러스(RSV)의 융합 단백질(F)은 바이러스 막과 숙주 세포막의 융합에 연루되는데, 상기 융합은 감염에 요구된다. RSV F mRNA는 F0으로 표기되는 574개 아미노산의 전구체 단백질로 번역되는데, 이는 소포체에서 신호 펩티다아제에 의해 제거되는 N-말단의 26개 아미노산의 신호 펩티드 서열을 함유한다. F0은 트랜스-골지에서 세포 퓨린-유사 프로테아제에 의해 2개의 부위(아미노산 잔기 109/110과 136/137 사이)에서 절단되어, 짧은 글리코실화 개재 서열(또한 p27 영역으로 칭해지고, 아미노산 잔기 110 내지 136을 포함함)이 제거되고, F1 및 F2로 표기되는 2개의 도메인 또는 서브유닛이 생성된다. F1 도메인(아미노산 잔기 137 내지 574)은 이의 N-말단에 소수성 융합 펩티드를 포함하고 C-말단은 막관통(TM)(아미노산 잔기 530 내지 550) 및 세포질 영역(아미노산 잔기 551 내지 574)을 포함한다. F2 도메인(아미노산 잔기 27 내지 109)은 2개의 디술피드 가교체에 의해 F1에 공유적으로 연결된다. F1-F2 헤테로이량체는 비리온에서 호모삼량체로서 조립된다.
RSV 감염에 대한 백신은 현재 이용할 수 없지만 요망된다. 백신을 생산하기 위한 하나의 잠재적인 접근법으로는 정제된 RSV F 단백질을 기반으로 하는 서브유닛 백신이 있다. 그러나, 이 접근법에 있어서 정제된 RSV F 단백질은 RSV F 단백질의 융합-전 상태의 형태와 유사하고 시간이 지나도 안정한 형태로 존재하고, 충분한 양으로 생산될 수 있는 것이 바람직하다. 게다가, 서브유닛-기반의 백신에 있어서, RSV F 단백질은 막관통(TM) 영역 및 세포질 영역의 결실에 의해 절두되어, 용해성 분비형 F 단백질(sF)을 생성할 필요가 있다. TM 영역은 막 고정 및 삼량체화를 담당하기 때문에, 비고정된 용해성 F 단백질은 전장 단백질보다 상당히 더 불안정하고 융합-후 최종-상태로 용이하게 재폴딩될 것이다. 높은 발현 수준 및 높은 안정성을 보이는 안정한 융합-전 형태의 용해성 F 단백질을 얻기 위해서는, 융합-전 형태가 이에 따라 안정화될 필요가 있다.
융합-전 형태의 RSV F 단백질을 안정화하는 몇몇 돌연변이가 이전에 국제 공개 제2014/174018호 및 국제 공개 제2014/202570호에 개시되었었다. 본 발명에 따른 RSV F 단백질은 2개의 추가 돌연변이와 조합된, 전에 개시된 돌연변이들의 독특하고 특정한 하위세트를 포함한다. 본 발명에 따르면, 본 발명의 돌연변이들의 이러한 독특한 조합은 융합-전 형태의 RSV F 단백질의 발현 수준 및 안정성을 증가시킴이 밝혀졌다.
이와 같이 본 발명은 신규한, 안정하고 용해성인 융합-전 RSV F 단백질, 즉, 융합-전 형태의 안정화된 용해성 RSV F 단백질, 또는 이의 단편을 제공한다. 본 발명에 따른 RSV F 단백질은 하기 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함한다: 서열 번호 1의 서열, 서열 번호 2의 서열 및 서열 번호 3의 서열.
본 발명에 이르게 된 연구에서, 상기 안정한 용해성 융합-전 RSV F 단백질을 수득하기 위하여 돌연변이들의 독특한 조합이 이종성 삼량체화 도메인과 함께 도입되었다. 본 발명의 안정한 융합-전 RSV F 단백질은 융합-전 형태로 존재하며, 즉 이 단백질은 융합-전 형태 F 단백질에 특이적인 적어도 하나의 에피토프를 포함한다(나타낸다). 융합-전 형태 F 단백질에 특이적인 에피토프는 융합-후 형태에서는 제시되지 않는 에피토프이다. 임의의 특정 이론에 구애되고자 함이 없이, RSV F 단백질의 융합-전 형태는 천연 RSV 비리온에서 발현되는 RSV F 단백질 상의 에피토프와 동일한 에피토프를 포함할 수 있고, 따라서 방어 중화 항체를 이끌어내기 위한 이점을 제공할 수 있는 것으로 여겨진다.
특정 실시 형태에서, 본 발명의 RSV 융합-전 F 단백질(또는 이의 단편)은, 서열 번호 4의 중쇄 CDR1 영역, 서열 번호 5의 중쇄 CDR2 영역, 서열 번호 6의 중쇄 CDR3 영역 및 서열 번호 7의 경쇄 CDR1 영역, 서열 번호 8의 경쇄 CDR2 영역, 및 서열 번호 9의 경쇄 CDR3 영역을 포함하는 융합-전 특이적 단클론 항체(이하, CR9501로 칭해짐), 및/또는 서열 번호 10의 중쇄 CDR1 영역, 서열 번호 11의 중쇄 CDR2 영역, 서열 번호 12의 중쇄 CDR3 영역 및 서열 번호 13의 경쇄 CDR1 영역, 서열 번호 14의 경쇄 CDR2 영역, 및 서열 번호 15의 경쇄 CDR3 영역을 포함하는 융합-전 특이적 단클론 항체(이하, CR9502로 칭해짐)에 의해 인식되는 적어도 하나의 에피토프를 포함한다. CR9501 및 CR9502는 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함하고, 따라서 각각 항체 58C5 및 30D8의 결합 특이성을 포함하는데, 이는 융합-전 형태의 RSV F 단백질에는 특이적으로 결합하지만 융합-후 형태에는 그렇지 않음이 이전에 밝혀져 있었다(국제 공개 제2012/006596호에 개시된 바와 같음).
특정한 실시 형태에서, 융합-전 재조합 RSV F 단백질은 삼량체이다.
본 출원 전체에서 사용되는 바와 같이, 본 기술 분야에서의 관습대로, 뉴클레오티드 서열은 5'에서 3' 방향으로 제공되고 아미노산 서열은 N-말단에서 C-말단으로 제공된다.
상기에 나타낸 바와 같이, 융합-전 RSV F 단백질의 단편도 본 발명에 포함된다. 상기 단편은 아미노-말단 결실(예를 들어 신호 서열의 절단 제거에 의한 것임) 및 카르복시-말단 결실 중 어느 하나 또는 이들 둘 다로부터 생성될 수 있다. 상기 단편은 F 단백질의 면역학적 활성 단편, 즉, 대상체에서 면역 반응을 야기하게 될 부분을 포함하도록 선택될 수 있다. 이는 컴퓨터 가상 실험(in silico), 시험관 내(in vitro) 및/또는 생체 내(in vivo) 방법을 이용하여 용이하게 결정될 수 있으며, 이들 전부는 당업자에게 일상적인 것이다.
특정 실시 형태에서, 본 발명에 따른 코딩된 단백질은 서열 번호 1, 서열 번호 2 또는 서열 번호 3의 아미노산 1 내지 26에 상응하는, 리더 서열 또는 신호 펩티드로도 칭해지는 신호 서열을 포함한다. 전형적으로 신호 서열은 분비 경로 쪽으로 향할 운명인, 그리고 전형적으로 신호 펩티다아제에 의해 절단되어 유리 신호 펩티드 및 성숙 단백질을 생성하는 대다수의 새롭게 합성된 단백질의 N-말단에 존재하는 짧은(예를 들어, 5 내지 30개 아미노산의 길이) 아미노산 서열이다.
특정 실시 형태에서, 본 발명에 따른 단백질은 신호 서열을 포함하지 않는다.
추가로, 본 발명은 본 발명에 따른 RSV 융합-전 F 단백질, 또는 이의 단편을 코딩하는 핵산 분자를 제공한다.
바람직한 실시 형태에서, 본 발명에 따른 RSV F 단백질을 코딩하는 핵산 분자는 포유류 세포, 바람직하게는 인간 세포에서의 발현을 위해 코돈-최적화된다. 코돈 최적화의 방법은 공지되어 있고 이전에 기술되었다(예를 들어, 국제 공개 제96/09378호). 야생형 서열과 비교하여 적어도 하나의 비-선호 코돈이 더 선호되는 코돈에 의해 대체된 경우 서열은 코돈 최적화된 것으로 간주된다. 본원에서, 비-선호 코돈은 동일한 아미노산을 코딩하는 또 다른 코돈보다 유기체에서 덜 빈번하게 사용되는 코돈이고, 더 선호되는 코돈은 비-선호 코돈보다 유기체에서 더 빈번하게 사용되는 코돈이다. 특정 유기체에 있어서 코돈 사용의 빈도는, http://www.kazusa.or.jp/codon에서와 같이, 코돈 빈도 표에서 발견될 수 있다. 바람직하게는 하나보다 많은 비-선호 코돈이, 바람직하게는 대부분의 또는 모든 비-선호 코돈이 더 선호되는 코돈으로 대체된다. 바람직하게는 유기체에서 가장 빈번하게 사용되는 코돈이 코돈-최적화된 서열에서 사용된다. 선호되는 코돈에 의한 대체는 일반적으로 더 높은 발현으로 이어진다.
유전자 코드의 축퇴성(degeneracy)의 결과로 많은 상이한 폴리뉴클레오티드 및 핵산 분자가 동일 단백질을 코딩할 수 있음이 당업자에 의해 이해될 것이다. 당업자라면 일상적인 기술을 사용하여, 단백질이 발현되는 임의의 특정 숙주 유기체의 코돈 사용을 반영하도록 핵산 분자에 의해 코딩되는 단백질 서열에 영향을 주지 않는 뉴클레오티드 치환을 만들 수 있음이 또한 이해된다. 따라서, 달리 명시되지 않는 한, "아미노산 서열을 코딩하는 뉴클레오티드 서열"은 상호 축중 버전인, 그리고 동일한 아미노산 서열을 코딩하는 모든 뉴클레오티드 서열들을 포함한다. RNA 및 단백질을 코딩하는 뉴클레오티드 서열은 인트론을 포함할 수 있거나 포함하지 않을 수 있다.
핵산 서열은 일상적인 분자 생물학 기술을 사용하여 클로닝되거나, DNA 합성에 의해 드노보(de novo)로 생성될 수 있는데, 이는 DNA 합성 및/또는 분자 클로닝 분야에서 사업을 하는 용역 회사(예를 들어, GeneArt, GenScripts, Invitrogen, Eurofins)에 의해 일상적인 절차를 사용하여 수행될 수 있다.
특정한 실시 형태에서, 핵산 분자는 서열 번호 21, 22 또는 23의 뉴클레오티드 서열을 포함한다.
본 발명은 또한 상기에 기술된 핵산 분자를 포함하는 벡터를 제공한다. 따라서 특정 실시 형태에서 본 발명에 따른 핵산 분자는 벡터의 일부이다. 이러한 벡터는 당업자에게 잘 알려진 방법에 의해 용이하게 조작될 수 있고, 예를 들어 원핵 및/또는 진핵 세포에서 복제될 수 있도록 설계될 수 있다. 게다가, 많은 벡터가 진핵 세포의 형질전환에 사용될 수 있고 이러한 세포의 게놈 내로 전체 또는 일부가 통합되어, 게놈 내에 원하는 핵산을 포함하는 안정한 숙주 세포를 생성할 것이다. 사용되는 벡터는 DNA 클로닝에 적합하고 관심 핵산의 전사에 사용될 수 있는 임의의 벡터일 수 있다. 당업자라면 적합한 발현 벡터를 선택하고, 기능적 방식으로 본 발명의 핵산 서열을 삽입할 수 있다.
융합-전 RSV F 단백질을 코딩하는 핵산 분자를 포함하는 숙주 세포도 본 발명의 일부를 형성한다. 융합-전 RSV F 단백질은 숙주 세포, 예를 들어 중국 햄스터 난소(CHO) 세포, 종양 세포주, BHK 세포, 인간 세포주, 예컨대 HEK293 세포, PER.C6 세포, 또는 효모, 진균류, 곤충 세포 등, 또는 트랜스제닉(transgenic) 동물 또는 식물에서의 그 분자의 발현을 포함하는 재조합 DNA 기술을 통해 생산될 수 있다. 특정 실시 형태에서, 세포는 다세포 유기체로부터 유래되고, 특정 실시 형태에서 세포는 척추동물 또는 무척추동물 기원의 것이다. 특정 실시 형태에서, 세포는 포유류 세포이다. 특정 실시 형태에서, 세포는 인간 세포이다. 일반적으로, 숙주 세포에서 본 발명의 융합-전 RSV F 단백질과 같은 재조합 단백질의 생산은, 발현가능한 포맷으로 상기 단백질을 코딩하는 이종 핵산 분자를 숙주 세포로 도입하고, 상기 핵산 분자의 발현을 조장하는 조건 하에 상기 세포를 배양하고, 상기 세포에서 상기 단백질이 발현되도록 하는 것을 포함한다. 발현가능한 포맷으로 단백질을 코딩하는 핵산 분자는 발현 카세트의 형태로 존재할 수 있고, 보통 핵산의 발현을 유발할 수 있는 서열, 예컨대 인핸서(들), 프로모터, 폴리아데닐화 신호 등을 필요로 한다. 당업자라면 다양한 프로모터가 숙주 세포에서의 유전자의 발현의 수득을 위해 사용될 수 있음을 알고 있다. 프로모터는 구성적 프로모터이거나 조절될 수 있고, 바이러스, 원핵 또는 진핵 공급원을 포함하는 다양한 공급원으로부터 얻어지거나 인공적으로 설계될 수 있다.
세포 배양 배지가 다양한 판매자로부터 입수가능하고, 적합한 배지가 관심 단백질, 여기에서는 융합-전 RSV F 단백질을 발현시키기 위하여 숙주 세포에 대하여 일상적으로 선택될 수 있다. 적합한 배지는 혈청을 포함할 수 있거나 포함하지 않을 수 있다.
"이종 핵산 분자"(본원에서 '트랜스진'으로도 칭해짐)는 숙주 세포에 천연적으로 존재하지 않는 핵산 분자이다. 이것은, 예를 들어 표준 분자 생물학 기술에 의해 벡터 내로 도입된다. 트랜스진은 일반적으로 발현 제어 서열에 작동가능하게 연결된다. 이것은, 예를 들어 트랜스진(들)을 코딩하는 핵산을 프로모터의 제어 하에 위치시킴으로써 행해질 수 있다. 추가의 조절 서열이 부가될 수 있다. 많은 프로모터가 트랜스진(들)의 발현을 위해 사용될 수 있고, 당업자에게 알려져 있으며, 예를 들어 프로모터는 바이러스, 포유류, 합성 프로모터 등을 포함할 수 있다. 진핵 세포에서의 발현의 수득에 적합한 프로모터의 비제한적 예로는 CMV-프로모터(미국 특허 제5,385,839호), 예를 들어 CMV 즉시형 초기 프로모터, 예를 들어 CMV 즉시형 초기 유전자 인핸서/프로모터로부터의 뉴클레오티드 -735 내지 +95를 포함하는 것이 있다. 폴리아데닐화 신호, 예를 들어 소 성장 호르몬 폴리A 신호(미국 특허 제5,122,458호)가 트랜스진(들) 뒤에 존재할 수 있다. 대안적으로, 몇 가지의 널리 사용되는 발현 벡터가 본 기술 분야에서, 그리고 상업적 공급처로부터 입수가능하며(예를 들어 Invitrogen의 pcDNA 및 pEF 벡터 시리즈, BD Sciences로부터의 pMSCV 및 pTK-Hyg, Stratagene으로부터의 pCMV-Script 등), 이들은 관심 단백질의 재조합적 발현, 또는 적합한 프로모터 및/또는 전사 종결 서열, 폴리A 서열 등의 수득을 위해 사용될 수 있다.
세포 배양물은, 유착성 세포 배양물, 예를 들어 배양 용기의 표면 또는 마이크로캐리어에 부착된 세포뿐만 아니라 현탁 배양물을 포함하는 임의의 유형의 세포 배양물일 수 있다. 대부분의 대규모 현탁 배양은 배치식 또는 유가식(fed-batch) 공정으로 작동되며, 그 이유는 이것이 작동 및 규모 확대가 가장 간단하기 때문이다. 최근에는, 관류 원리를 기반으로 하는 연속식 공정이 더 보편화되고 있고 적합하기도 하다. 적합한 배양 배지는 또한 당업자에게 잘 알려져 있고 일반적으로 상업적 공급처로부터 대량으로, 또는 표준 프로토콜에 따라 주문-제작으로 얻을 수 있다. 배양은, 예를 들어 디쉬, 롤러 보틀 또는 생물반응기에서 배치식, 유가식, 연속식 시스템 등을 사용하여 행해질 수 있다. 세포 배양에 적합한 조건은 공지되어 있다(예를 들어 문헌[Tissue Culture, Academic Press, Kruse and Paterson, editors (1973)] 및 문헌[R.I. Freshney, Culture of animal cells: A manual of basic technique, fourth edition (Wiley-Liss Inc., 2000, ISBN 0-471-34889-9)] 참조).
추가로 본 발명은 상기에 기술된 바와 같이 융합-전 RSV F 단백질 및/또는 핵산 분자, 및/또는 벡터를 포함하는 조성물을 제공한다. 따라서, 본 발명은 RSV F 단백질의 융합-전 형태에는 존재하지만 융합-후 형태에는 부재하는 에피토프를 보이는 융합-전 RSV F 단백질 또는 이의 단편을 포함하는 조성물을 제공한다. 본 발명은 또한 이러한 융합-전 RSV F 단백질 또는 이의 단편을 코딩하는 핵산 분자 및/또는 벡터를 포함하는 조성물을 제공한다. 바람직하게는 본 조성물은 상기에 기술된 바와 같이 융합-전 RSV F 단백질 및/또는 핵산 분자, 및/또는 벡터를 포함하는 면역원성 조성물이다. 본 발명은 또한, 대상체에서 RSV F 단백질에 대한 면역 반응을 유도하기 위한, 본 발명에 따른 안정화된 융합-전 RSV F 단백질, 또는 상기 RSV F 단백질을 코딩하는 핵산 분자의 용도를 제공한다. 본 발명에 따른 융합-전 RSV F 단백질, 및/또는 핵산 분자, 및/또는 벡터를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 RSV F 단백질에 대한 면역 반응을 유도하는 방법이 추가로 제공된다. 대상체에서 RSV F 단백질에 대한 면역 반응을 유도하는 데 사용하기 위한, 본 발명에 따른 융합-전 RSV F 단백질, 핵산 분자, 및/또는 벡터가 또한 제공된다. 대상체에서 RSV F 단백질에 대한 면역 반응을 유도하는 데 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서의, 본 발명에 따른 융합-전 RSV F 단백질, 및/또는 핵산 분자, 및/또는 벡터의 용도가 추가로 제공된다.
본 발명의 융합-전 RSV F 단백질, 핵산 분자, 또는 벡터는 RSV 감염의 방지(예방) 및/또는 치료를 위해 사용될 수 있다. 특정 실시 형태에서, 상기 방지 및/또는 치료는 RSV 감염에 취약한 환자군을 표적으로 할 수 있다. 이러한 환자군은, 예를 들어 노인(예를 들어, 50세 이상, 60세 이상, 바람직하게는 65세 이상), 어린이(예를 들어, 5세 이하, 1세 이하), 입원 환자 및 항바이러스 화합물 치료를 받았으나 부적절한 항바이러스 반응을 나타낸 환자를 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 융합-전 RSV F 단백질, 핵산 분자 및/또는 벡터는, 예를 들어 RSV에 의해 야기되는 질환 또는 병태의 독립 치료 및/또는 예방에, 또는 (기존 또는 향후) 백신, 항바이러스제 및/또는 단클론 항체와 같은 다른 예방적 및/또는 치료적 처치와 조합하여 사용될 수 있다.
본 발명은 추가로, 본 발명에 따른 융합-전 RSV F 단백질, 핵산 분자 및/또는 벡터를 이용하여 대상체에서 RSV 감염을 예방 및/또는 치료하는 방법을 제공한다. 특정 실시 형태에서, 대상체에서 RSV 감염을 예방 및/또는 치료하는 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 상기에 기술된 바와 같은, 유효량의 융합-전 RSV F 단백질, 핵산 분자 및/또는 벡터를 투여하는 단계를 포함한다. 치료적 유효량은 RSV에 의한 감염에서 생기는 질환 또는 병태를 예방, 개선 및/또는 치료하는 데 유효한 단백질, 핵산 분자 또는 벡터의 양을 말한다. 예방은 RSV의 확산을 억제 또는 감소시키는 것, 또는 RSV에 의한 감염과 연관된 하나 이상의 증상의 개시, 발생 또는 진행을 억제 또는 감소시키는 것을 포괄한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 개선은 인플루엔자 감염의 가시적이거나 또는 감지가능한 질환 증상, 바이러스 혈증, 또는 임의의 다른 측정가능한 징후의 감소를 말할 수 있다.
인간과 같은 대상체에게 투여하기 위해, 본 발명은 본원에 기술되는 것과 같은 융합-전 RSV F 단백질, 핵산 분자 및/또는 벡터, 및 제약상 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 이용할 수 있다. 본 맥락에서, 용어 "제약상 허용가능한"은, 담체 또는 부형제가, 이용된 투여량 및 농도에서, 이들을 투여한 대상체에서 원하지 않는 효과 또는 유해 효과를 전혀 야기하지 않을 것임을 의미한다. 이러한 제약상 허용가능한 담체 및 부형제는 본 기술 분야에 잘 알려져 있다(문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th edition, A. R. Gennaro, Ed., Mack Publishing Company [1990]]; 문헌[Pharmaceutical Formulation Development of Peptides and Proteins, S. Frokjaer and L. Hovgaard, Eds., Taylor & Francis [2000]]; 및 문헌[Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3rd edition, A. Kibbe, Ed., Pharmaceutical Press [2000]] 참조). RSV F 단백질, 또는 핵산 분자는, 비록 동결건조 제제를 이용하는 것도 가능할 수 있지만, 바람직하게는 살균 용액으로 제형화되고 투여된다. 살균 용액은 살균 여과에 의해 또는 본 기술 분야에서 그 자체 공지된 다른 방법에 의해 제조된다. 이어서, 용액은 동결건조되거나 약제 투약 용기에 채워진다. 용액의 pH는 일반적으로 pH 3.0 내지 9.5, 예를 들어 pH 5.0 내지 7.5의 범위이다. RSV F 단백질은 전형적으로 제약상 허용가능한 적합한 완충제를 갖는 용액 형태로 존재하고, 조성물은 또한 염을 포함할 수 있다. 선택적으로 알부민과 같은 안정화제가 존재할 수 있다. 특정 실시 형태에서, 세제가 첨가된다. 특정 실시 형태에서, RSV F 단백질은 주사가능한 제제로 제형화될 수 있다.
특정 실시 형태에서, 본 발명에 따른 조성물은 하나 이상의 아쥬반트를 추가로 포함한다. 아쥬반트는 적용되는 항원성 결정 부위(antigenic determinant)에 대한 면역 반응을 더욱 증가시키는 것으로 본 기술 분야에 알려져 있다. 용어 "아쥬반트" 및 "면역 자극제"는 본원에서 상호교환가능하게 사용되고, 면역계의 자극을 야기하는 하나 이상의 물질로서 정의된다. 이와 관련하여, 아쥬반트는 본 발명의 RSV F 단백질에 대한 면역 반응을 향상시키기 위해 사용된다. 적합한 아쥬반트의 예는 수산화알루미늄 및/또는 인산알루미늄과 같은 알루미늄 염; MF59와 같은 스쿠알렌-물 에멀젼을 포함하는 오일-에멀젼 조성물(또는 수중유 조성물)(예를 들어, 국제 공개 제90/14837호 참조); 예를 들어 QS21 및 면역자극 복합체(ISCOMS)와 같은 사포닌 제형(예를 들어, 미국 특허 제5,057,540호; 국제 공개 제90/03184호, 국제 공개 제96/11711호, 국제 공개 제2004/004762호, 국제 공개 제2005/002620호 참조); 박테리아 또는 미생물 유도체(이의 예로는 모노포스포릴 지질 A(MPL), 3-O-탈아실화 MPL(3dMPL), CpG-모티프 함유 올리고뉴클레오티드, ADP-리보실화 박테리아 독소 또는 이의 돌연변이체, 예컨대 이. 콜라이(E. coli) 열 불안정 장독소 LT, 콜레라 독소 CT 등이 있음); 진핵 단백질(예를 들어, 항체 또는 이의 단편(예를 들어, 항원 그 자체 또는 CD1a, CD3, CD7, CD80에 대하여 유도됨) 및 수용 세포와의 상호작용시 면역 반응을 자극하는 수용체에 대한 리간드(예를 들어, CD40L, GMCSF, GCSF 등)를 포함한다. 특정 실시 형태에서, 본 발명의 조성물은 아쥬반트로서 알루미늄을, 예를 들어 수산화알루미늄, 인산알루미늄, 인산알루미늄칼륨, 또는 이의 조합의 형태로, 용량 당 알루미늄 함량 0.05 내지 5 mg, 예를 들어, 0.075 내지 1.0 mg의 농도로 포함한다.
또한 융합-전 RSV F 단백질은 예를 들어 중합체, 리포좀, 바이로좀, 바이러스-유사 입자 또는 자가-조립 단백질 입자와 같은 나노입자에 콘쥬게이션되거나 이와 조합되어 투여될 수 있다. 융합-전 F 단백질은 아쥬반트와 함께 또는 아쥬반트 없이 나노입자와 조합되거나, 나노입자 내에 캡시드화되거나, 나노입자에 콘쥬게이션될 수 있다. 리포좀 내의 캡슐화는, 예를 들어 미국 특허 제4,235,877호에 기술되어 있다. 거대분자에의 콘쥬게이션은 예를 들어 미국 특허 제4,372,945호 또는 미국 특허 제4,474,757호에 개시되어 있다.
다른 실시 형태에서, 조성물은 아쥬반트를 포함하지 않는다.
특정 실시 형태에서 본 발명은, 본 발명에 따른 조성물을 제공하는 단계 및 이를 제약상 허용가능한 조성물로 제형화하는 단계를 포함하는, 호흡기 세포융합 바이러스(RSV)에 대한 백신을 제조하는 방법을 제공한다. 용어 "백신"은 특정 병원체 또는 질환에 대하여 대상체에서 특정한 정도의 면역성을 유도하는 데 효과적인 활성 성분을 함유하는 에이전트 또는 조성물을 말하는데, 이는 질환 또는 병원체에 의한 감염과 연관된 증상의 중증도, 지속 기간 또는 다른 징후를 적어도 감소시킬 것이다(완전한 부재까지). 본 발명에서, 백신은 RSV의 F 단백질에 대한 면역 반응을 초래하는, 유효량의 융합-전 RSV F 단백질 및/또는 융합-전 RSV F 단백질을 코딩하는 핵산 분자, 및/또는 상기 핵산 분자를 포함하는 벡터를 포함한다. 이것은 입원으로 이어지는 중증의 하기도 질환을 예방하는 방법 및 대상체에서 RSV 감염 및 복제로 인한 폐렴 및 세기관지염과 같은 합병증의 빈도의 감소를 제공한다. 본 발명에 따른 "백신"이라는 용어는 이것이 제약 조성물이고, 따라서 전형적으로 제약상 허용가능한 희석제, 담체 또는 부형제를 포함함을 내포한다. 백신은 추가의 활성 성분을 포함할 수 있거나 포함하지 않을 수 있다. 특정 실시 형태에서 백신은, 예를 들어 RSV의 다른 단백질에 대한 및/또는 다른 감염성 에이전트에 대한 면역 반응을 유도하는 다른 성분을 추가로 포함하는 조합 백신일 수 있다. 추가 활성 성분의 투여는, 예를 들어 개별 투여에 의해 또는 본 발명의 백신과 추가 활성 성분의 조합 제품을 투여하는 것에 의해 행해질 수 있다.
조성물은 대상체, 예를 들어 인간 대상체에 투여될 수 있다. 단회 투여용 조성물 중 RSV F 단백질의 총 용량은, 예를 들어 약 0.01 ㎍ 내지 약 10 mg, 예를 들어 1 ㎍ 내지 1 mg, 예를 들어 10 ㎍ 내지 100 ㎍일 수 있다. 권고 용량의 결정은 실험에 의해 수행될 것이며 당업자에게 일상적인 것이다.
본 발명에 따른 조성물의 투여는 표준 투여 경로를 사용하여 수행될 수 있다. 비-제한적 실시 형태는 비경구 투여, 예를 들어 피부내, 근육내, 피하, 경피, 또는 점막 투여, 예를 들어 비강내 투여, 경구 투여 등을 포함한다. 일 실시 형태에서 조성물은 근육내 주사에 의해 투여된다. 당업자라면 백신에서 항원(들)에 대한 면역 반응을 유도하기 위해 조성물, 예를 들어 백신을 투여하기 위한 다양한 가능성을 알고 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 대상체는 바람직하게는 포유류, 예를 들어 설치류, 예를 들어 마우스, 코튼 래트 또는 인간외 영장류, 또는 인간이다. 바람직하게, 대상체는 인간 대상체이다.
단백질, 핵산 분자, 벡터, 및/또는 조성물은 또한 동종성 또는 이종성 프라임-부스트 요법에서 프라임으로서, 또는 부스트로서 투여될 수 있다. 부스팅 백신 접종이 수행될 경우, 전형적으로, 이러한 부스팅 백신 접종은 조성물을 대상체에 최초로 투여한 후(이러한 경우 '프라이밍 백신 접종'으로 칭해짐) 1주와 1년 사이, 바람직하게는 2주와 4개월 사이의 시점에 동일한 대상체에 투여될 것이다. 특정 실시 형태에서, 투여는 프라임 및 적어도 1회의 부스터 투여를 포함한다.
또한, 본 발명의 단백질은, 예를 들어 본 발명의 단백질에 결합할 수 있는 항체가 개체의 혈청에 존재하는지를 확립하는 것에 의해, 이러한 개체의 면역 상태를 테스트하기 위한 진단 도구로서 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한, 환자에서 RSV 감염의 존재를 검출하기 위한 시험관 내 진단 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 a) 상기 환자로부터 얻은 생물학적 샘플을 본 발명에 따른 단백질과 접촉시키는 단계; 및 b) 항체-단백질 복합체의 존재를 검출하는 단계를 포함한다.
실시예
실시예
1:
안정한 융합-전
RSV
F 단백질의 생성
몇몇의 융합-전 RSV F 단백질 변이체를 생성하였으며, 이는 도 1에 개략적으로 도시되어 있다. 모든 후보는 피브리틴 삼량체화 도메인(폴드온) (GYIPEAPRDGQAYVRKDGEWVLLSTFL; 서열 번호 20)이 RSV A2 F1 도메인의 아미노산 잔기 495에 연결된 것을 포함한다.
프로세싱된 버전의 RSV F(즉, 절단되어 p27 영역이 제거된 버전)에서, N67I 치환은 발현 수준 및 안정성 둘 다에 가장 강한 영향을 주었지만, 67 치환 및 215 치환이 조합되었을 때에만 완전히 안정한 융합-전 F 단백질이 수득되어서, 발현 수준이 20배 증가되었다(도 2). 아미노산 제3 치환의 부가는 4℃에서의 보관 안정성에 의해 측정할 경우 발현 수준 또는 안정성을 개선시키지 않았다. 그러나, RSV F 단백질을 정제하고 추가로 특성화했을 때, 가외의 제3 치환은 더 엄격한 온도 안정성 테스트에 의해(시차 주사 형광 분석법 - DSF에 의해) 측정할 경우 융합-전 F 단백질을 유의하게 안정화시키는 것으로 드러났다(도 3).
이전에 기술된 RSV F 단백질 변이체를 위한 모 서열로 사용되었던 A2 주(국제 공개 제2014/174018호 및 국제 공개 제2014/202570호)는 세포주 개조된 실험실 주(이는 첨단부 K66 및 I76에서의 2개의 독특하고 드문 돌연변이가 축적됨)이기 때문에, 천연 임상 단리체에 매치되도록 이러한 두 잔기를 돌연변이시키기로 결정하였다(K66E, I76V). K66E 및 I76V 돌연변이를 새로운 프로세싱된 단백질의 설계에 포함시켜서 그 서열을 천연 바이러스 단리체에 더 가깝게 만들었다. K66E+I76V 치환을 선택된 안정화 변이체에서 테스트하여, 상기 아미노산 치환들이 단백질의 발현 또는 안정성에 부정적인 영향을 주지 않음을 입증하였다. 단백질은 2주보다 더 긴 기간 동안 세포 배양 상청액에서 안정함이 밝혀졌다. F 단백질의 발현 수준에는 부정적인 영향이 없었으며, 그와는 반대로, N67I, S215P, K66E 및 I76V 돌연변이를 갖는 RSV F 단백질은 N67I 및 S215P만을 갖는 단백질보다 더 높은 수준까지 발현되었다(도 4).
N67I, S215P, K66E 및 I76V를 갖는 프로세싱된 RSV F 단백질(프로세싱된 사중-돌연변이체의 경우 PRQM으로 명명됨) 및 N67I, S215P, K66E, I76V 및 D486N을 갖는 프로세싱된 RSV F 단백질(프로세싱된 오중-돌연변이체의 경우 PRPM으로 명명됨)을 정제하고 추가로 특성화하였다.
RSV F 단백질에 있어서의 안정화 돌연변이의 스크리닝을 현탁 HEK 세포(FreeStyle 293F)에서 수행하였다. 이러한 세포는 단순 형질감염 프로토콜에 맞추어지고 단백질을 높은 수준으로 발현시키기 때문에 연구소에서 사용하기에 편리하다. 큰 규모의 GMP 단백질의 생산에 있어서 종종 CHO 세포가 선택되는 세포주이다. 따라서, 몇몇의 바람직한 F 단백질 디자인의 발현 및 안정성을 현탁 CHO 세포(FreeStyle CHO-S)에서 테스트하였다. CHO-S 세포는 형질감염이 어려우며, 따라서 전체 발현 수준은 HEK 세포에서보다 더 낮을 것으로 예상되었다. 따라서 분석 동안 상대적인 단백질 발현량 및 단백질 안정성에 초점을 맞추었다.
5가지의 프로세싱된 단백질을 테스트용으로 선택하였다. 5가지의 변이체 전부는 K66E, I76V, N67I 및 S215P 치환을 포함하였다. 상기에 기술된 바와 같이, 후자의 2가지는 융합-전 형태의 단백질의 안정화에 필요하며; 전자의 2가지는 (이전의 섹션에서 설명한 바와 같이) 서열이 천연 발생 단리체에 더 가까워지게 만들기 위하여 포함시켰다. 단백질들은 추가 돌연변이 E161P, D486N 및 E487Q가 달랐다. 이들을 높은 발현 수준, 보관 안정성, 및 항원성에 대한 낮은 영향 때문에 선택하였다. 모든 단백질은 CHO 세포에서 발현되었으며, 비견되는 보관 안정성을 가졌다. RSV F 단백질은 4℃에서 2주 동안 세포 배양 상청액에서 보관되었을 때 융합-전 형태로 안정하였다(도 5). 또한, pH5에서 CHO 세포 배양 상청액 중 RSV F 단백질의 안정성을 테스트하였다. 도 6에 나타낸 바와 같이, 상이한 온도들에서의 7일 동안의 단백질 샘플의 인큐베이션 후 분해는 탐지되지 않았다.
마지막으로, 본 발명의 RSV F 단백질은 CHO 세포에서 발현되었으며, 세포 배양 상청액에서 안정하였다. 부가적으로, 단백질의 온도 안정성을 테스트하였다. 세포 배양 상청액을 열처리하고, 샘플 중 융합-전 단백질의 양을 CR9501 항체를 이용하여 ELISA에서 측정하였다(도 7).
D486N을 갖는 변이체(PRPM 단백질)가 온도 스트레스에 대하여 가장 안정하였다. K498R 돌연변이의 부가는 최소의 양의 변경을 갖는 단백질(PRQM)과 비교하여 장점을 갖지 않는 것으로 보였다. E161P 돌연변이를 갖는 변이체가 최고 발현 수준을 가졌다(데이터는 예시되어 있지 않음). 그러나 이 아미노산 치환의 단점은 잔기 161이 단백질의 표면 상에, 그리고 CR9501 항체에 대한 에피토프의 프린지(fringe) 상에 위치한다는 것이었다.
따라서 본 발명에 따르면 PRPM(피브리틴 폴드온 삼량체화 도메인을 갖고 N67I, S215P, K66E, I76V 및 D486N 돌연변이를 갖는 RSV F 단백질, 서열 번호 1) 및 PRQM(피브리틴 폴드온 삼량체화 도메인을 갖고 N67I, S215P, K66E, 및 I76V를 갖는 RSV F 단백질, 서열 번호 2)(최소의 필요한 서열 변경을 갖는 프로세싱된 융합-전 단백질로서)과, PRQM +S46G 또는 PRPM +S46G 변이체 전부는 융합-전 형태에서 안정화되며 높은 Tm을 나타내는 것으로 밝혀졌다(표 1). S46G 치환을 갖는 후자의 변이체들은 유의하게 더 높은 발현 수준을 갖는다.
[표 1]
실시예
2:
아쥬반트를
이용한, 그리고
아쥬반트를
이용하지 않은
PRPM에
의해 유도된 면역원성 및 방어
동종성 RSV-A2 챌린지 코튼 래트 모델에서 아쥬반트의 존재 또는 부재 하에 재조합 PRPM 단백질의 면역원성의 예방 효능을 결정하기 위하여 실험을 행하였다. 100 ㎍ Adjuphos로 아쥬반트화되거나 비-아쥬반트화된 2가지 용량의 PRPM(5 및 0.5 ㎍)을 이용하여 제0일 및 제28일에 동물을 근육내로 면역 조치하였다. 동물을 제49일에 105 (pfu)의 RSV A2를 이용하여 챌린지하였다. 동물을 챌린지한지 5일 후에 희생시키고, 역가를 폐 및 코에서 측정하였다.
결과
아쥬반트화 PRPM을 이용한 면역 조치는, 코에서 돌파(breakthrough)를 보인 1마리의 동물을 제외하고는 폐 및 코에서 완벽한 방어를 유도하였다. 5 및 0.5 ㎍의 비-아쥬반트화 PRPM을 받은 동물 대부분은 폐 및 코에서 돌파를 보였으며, 아쥬반트화 및 비-아쥬반트화 단백질을 받은 군들 사이에서 유의한 차이가 있었다(도 8). 아쥬반트화 단백질은 면역 조치 후 제49일에 비-아쥬반트화 단백질과 비교하여 유의하게 더 높은 VNA 역가를 유도하였다(도 9).
[표 1]
서열
서열 번호 1:
PRPM
서열 번호 2
PRQM
서열 번호 3
PRPM
+
S46G
CR9501
중쇄
(서열 번호 16):
CR9501
경쇄
(서열 번호 17):
CR9502
중쇄
(서열 번호 18):
CR9502
경쇄
(서열 번호 19):
PRPM을 코딩하는 뉴클레오티드 서열 (서열 번호 20):
PRQM을 코딩하는 뉴클레오티드 서열 (서열 번호 21):
PRPM + S46G를 코딩하는 뉴클레오티드 서열 (서열 번호 22):
SEQUENCE LISTING
<110> Crucell Holland B.V.
<120> Stabilized soluble pre-fusion RSV F proteins
<130> 0271 EP P00 PRI
<140> EP16163810
<141> 2016-04-05
<160> 22
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 544
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> PRPM
<400> 1
Met Glu Leu Leu Ile Leu Lys Ala Asn Ala Ile Thr Thr Ile Leu Thr
1 5 10 15
Ala Val Thr Phe Cys Phe Ala Ser Gly Gln Asn Ile Thr Glu Glu Phe
20 25 30
Tyr Gln Ser Thr Cys Ser Ala Val Ser Lys Gly Tyr Leu Ser Ala Leu
35 40 45
Arg Thr Gly Trp Tyr Thr Ser Val Ile Thr Ile Glu Leu Ser Asn Ile
50 55 60
Lys Glu Ile Lys Cys Asn Gly Thr Asp Ala Lys Val Lys Leu Ile Lys
65 70 75 80
Gln Glu Leu Asp Lys Tyr Lys Asn Ala Val Thr Glu Leu Gln Leu Leu
85 90 95
Met Gln Ser Thr Pro Ala Thr Asn Asn Arg Ala Arg Arg Glu Leu Pro
100 105 110
Arg Phe Met Asn Tyr Thr Leu Asn Asn Ala Lys Lys Thr Asn Val Thr
115 120 125
Leu Ser Lys Lys Arg Lys Arg Arg Phe Leu Gly Phe Leu Leu Gly Val
130 135 140
Gly Ser Ala Ile Ala Ser Gly Val Ala Val Ser Lys Val Leu His Leu
145 150 155 160
Glu Gly Glu Val Asn Lys Ile Lys Ser Ala Leu Leu Ser Thr Asn Lys
165 170 175
Ala Val Val Ser Leu Ser Asn Gly Val Ser Val Leu Thr Ser Lys Val
180 185 190
Leu Asp Leu Lys Asn Tyr Ile Asp Lys Gln Leu Leu Pro Ile Val Asn
195 200 205
Lys Gln Ser Cys Ser Ile Pro Asn Ile Glu Thr Val Ile Glu Phe Gln
210 215 220
Gln Lys Asn Asn Arg Leu Leu Glu Ile Thr Arg Glu Phe Ser Val Asn
225 230 235 240
Ala Gly Val Thr Thr Pro Val Ser Thr Tyr Met Leu Thr Asn Ser Glu
245 250 255
Leu Leu Ser Leu Ile Asn Asp Met Pro Ile Thr Asn Asp Gln Lys Lys
260 265 270
Leu Met Ser Asn Asn Val Gln Ile Val Arg Gln Gln Ser Tyr Ser Ile
275 280 285
Met Ser Ile Ile Lys Glu Glu Val Leu Ala Tyr Val Val Gln Leu Pro
290 295 300
Leu Tyr Gly Val Ile Asp Thr Pro Cys Trp Lys Leu His Thr Ser Pro
305 310 315 320
Leu Cys Thr Thr Asn Thr Lys Glu Gly Ser Asn Ile Cys Leu Thr Arg
325 330 335
Thr Asp Arg Gly Trp Tyr Cys Asp Asn Ala Gly Ser Val Ser Phe Phe
340 345 350
Pro Gln Ala Glu Thr Cys Lys Val Gln Ser Asn Arg Val Phe Cys Asp
355 360 365
Thr Met Asn Ser Leu Thr Leu Pro Ser Glu Val Asn Leu Cys Asn Val
370 375 380
Asp Ile Phe Asn Pro Lys Tyr Asp Cys Lys Ile Met Thr Ser Lys Thr
385 390 395 400
Asp Val Ser Ser Ser Val Ile Thr Ser Leu Gly Ala Ile Val Ser Cys
405 410 415
Tyr Gly Lys Thr Lys Cys Thr Ala Ser Asn Lys Asn Arg Gly Ile Ile
420 425 430
Lys Thr Phe Ser Asn Gly Cys Asp Tyr Val Ser Asn Lys Gly Val Asp
435 440 445
Thr Val Ser Val Gly Asn Thr Leu Tyr Tyr Val Asn Lys Gln Glu Gly
450 455 460
Lys Ser Leu Tyr Val Lys Gly Glu Pro Ile Ile Asn Phe Tyr Asp Pro
465 470 475 480
Leu Val Phe Pro Ser Asn Glu Phe Asp Ala Ser Ile Ser Gln Val Asn
485 490 495
Glu Lys Ile Asn Gln Ser Leu Ala Phe Ile Arg Lys Ser Asp Glu Leu
500 505 510
Leu Ser Ala Ile Gly Gly Tyr Ile Pro Glu Ala Pro Arg Asp Gly Gln
515 520 525
Ala Tyr Val Arg Lys Asp Gly Glu Trp Val Leu Leu Ser Thr Phe Leu
530 535 540
<210> 2
<211> 544
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> PRQM
<400> 2
Met Glu Leu Leu Ile Leu Lys Ala Asn Ala Ile Thr Thr Ile Leu Thr
1 5 10 15
Ala Val Thr Phe Cys Phe Ala Ser Gly Gln Asn Ile Thr Glu Glu Phe
20 25 30
Tyr Gln Ser Thr Cys Ser Ala Val Ser Lys Gly Tyr Leu Ser Ala Leu
35 40 45
Arg Thr Gly Trp Tyr Thr Ser Val Ile Thr Ile Glu Leu Ser Asn Ile
50 55 60
Lys Glu Ile Lys Cys Asn Gly Thr Asp Ala Lys Val Lys Leu Ile Lys
65 70 75 80
Gln Glu Leu Asp Lys Tyr Lys Asn Ala Val Thr Glu Leu Gln Leu Leu
85 90 95
Met Gln Ser Thr Pro Ala Thr Asn Asn Arg Ala Arg Arg Glu Leu Pro
100 105 110
Arg Phe Met Asn Tyr Thr Leu Asn Asn Ala Lys Lys Thr Asn Val Thr
115 120 125
Leu Ser Lys Lys Arg Lys Arg Arg Phe Leu Gly Phe Leu Leu Gly Val
130 135 140
Gly Ser Ala Ile Ala Ser Gly Val Ala Val Ser Lys Val Leu His Leu
145 150 155 160
Glu Gly Glu Val Asn Lys Ile Lys Ser Ala Leu Leu Ser Thr Asn Lys
165 170 175
Ala Val Val Ser Leu Ser Asn Gly Val Ser Val Leu Thr Ser Lys Val
180 185 190
Leu Asp Leu Lys Asn Tyr Ile Asp Lys Gln Leu Leu Pro Ile Val Asn
195 200 205
Lys Gln Ser Cys Ser Ile Pro Asn Ile Glu Thr Val Ile Glu Phe Gln
210 215 220
Gln Lys Asn Asn Arg Leu Leu Glu Ile Thr Arg Glu Phe Ser Val Asn
225 230 235 240
Ala Gly Val Thr Thr Pro Val Ser Thr Tyr Met Leu Thr Asn Ser Glu
245 250 255
Leu Leu Ser Leu Ile Asn Asp Met Pro Ile Thr Asn Asp Gln Lys Lys
260 265 270
Leu Met Ser Asn Asn Val Gln Ile Val Arg Gln Gln Ser Tyr Ser Ile
275 280 285
Met Ser Ile Ile Lys Glu Glu Val Leu Ala Tyr Val Val Gln Leu Pro
290 295 300
Leu Tyr Gly Val Ile Asp Thr Pro Cys Trp Lys Leu His Thr Ser Pro
305 310 315 320
Leu Cys Thr Thr Asn Thr Lys Glu Gly Ser Asn Ile Cys Leu Thr Arg
325 330 335
Thr Asp Arg Gly Trp Tyr Cys Asp Asn Ala Gly Ser Val Ser Phe Phe
340 345 350
Pro Gln Ala Glu Thr Cys Lys Val Gln Ser Asn Arg Val Phe Cys Asp
355 360 365
Thr Met Asn Ser Leu Thr Leu Pro Ser Glu Val Asn Leu Cys Asn Val
370 375 380
Asp Ile Phe Asn Pro Lys Tyr Asp Cys Lys Ile Met Thr Ser Lys Thr
385 390 395 400
Asp Val Ser Ser Ser Val Ile Thr Ser Leu Gly Ala Ile Val Ser Cys
405 410 415
Tyr Gly Lys Thr Lys Cys Thr Ala Ser Asn Lys Asn Arg Gly Ile Ile
420 425 430
Lys Thr Phe Ser Asn Gly Cys Asp Tyr Val Ser Asn Lys Gly Val Asp
435 440 445
Thr Val Ser Val Gly Asn Thr Leu Tyr Tyr Val Asn Lys Gln Glu Gly
450 455 460
Lys Ser Leu Tyr Val Lys Gly Glu Pro Ile Ile Asn Phe Tyr Asp Pro
465 470 475 480
Leu Val Phe Pro Ser Asp Glu Phe Asp Ala Ser Ile Ser Gln Val Asn
485 490 495
Glu Lys Ile Asn Gln Ser Leu Ala Phe Ile Arg Lys Ser Asp Glu Leu
500 505 510
Leu Ser Ala Ile Gly Gly Tyr Ile Pro Glu Ala Pro Arg Asp Gly Gln
515 520 525
Ala Tyr Val Arg Lys Asp Gly Glu Trp Val Leu Leu Ser Thr Phe Leu
530 535 540
<210> 3
<211> 544
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> PRPM + S46G
<400> 3
Met Glu Leu Leu Ile Leu Lys Ala Asn Ala Ile Thr Thr Ile Leu Thr
1 5 10 15
Ala Val Thr Phe Cys Phe Ala Ser Gly Gln Asn Ile Thr Glu Glu Phe
20 25 30
Tyr Gln Ser Thr Cys Ser Ala Val Ser Lys Gly Tyr Leu Gly Ala Leu
35 40 45
Arg Thr Gly Trp Tyr Thr Ser Val Ile Thr Ile Glu Leu Ser Asn Ile
50 55 60
Lys Glu Ile Lys Cys Asn Gly Thr Asp Ala Lys Val Lys Leu Ile Lys
65 70 75 80
Gln Glu Leu Asp Lys Tyr Lys Asn Ala Val Thr Glu Leu Gln Leu Leu
85 90 95
Met Gln Ser Thr Pro Ala Thr Asn Asn Arg Ala Arg Arg Glu Leu Pro
100 105 110
Arg Phe Met Asn Tyr Thr Leu Asn Asn Ala Lys Lys Thr Asn Val Thr
115 120 125
Leu Ser Lys Lys Arg Lys Arg Arg Phe Leu Gly Phe Leu Leu Gly Val
130 135 140
Gly Ser Ala Ile Ala Ser Gly Val Ala Val Ser Lys Val Leu His Leu
145 150 155 160
Glu Gly Glu Val Asn Lys Ile Lys Ser Ala Leu Leu Ser Thr Asn Lys
165 170 175
Ala Val Val Ser Leu Ser Asn Gly Val Ser Val Leu Thr Ser Lys Val
180 185 190
Leu Asp Leu Lys Asn Tyr Ile Asp Lys Gln Leu Leu Pro Ile Val Asn
195 200 205
Lys Gln Ser Cys Ser Ile Pro Asn Ile Glu Thr Val Ile Glu Phe Gln
210 215 220
Gln Lys Asn Asn Arg Leu Leu Glu Ile Thr Arg Glu Phe Ser Val Asn
225 230 235 240
Ala Gly Val Thr Thr Pro Val Ser Thr Tyr Met Leu Thr Asn Ser Glu
245 250 255
Leu Leu Ser Leu Ile Asn Asp Met Pro Ile Thr Asn Asp Gln Lys Lys
260 265 270
Leu Met Ser Asn Asn Val Gln Ile Val Arg Gln Gln Ser Tyr Ser Ile
275 280 285
Met Ser Ile Ile Lys Glu Glu Val Leu Ala Tyr Val Val Gln Leu Pro
290 295 300
Leu Tyr Gly Val Ile Asp Thr Pro Cys Trp Lys Leu His Thr Ser Pro
305 310 315 320
Leu Cys Thr Thr Asn Thr Lys Glu Gly Ser Asn Ile Cys Leu Thr Arg
325 330 335
Thr Asp Arg Gly Trp Tyr Cys Asp Asn Ala Gly Ser Val Ser Phe Phe
340 345 350
Pro Gln Ala Glu Thr Cys Lys Val Gln Ser Asn Arg Val Phe Cys Asp
355 360 365
Thr Met Asn Ser Leu Thr Leu Pro Ser Glu Val Asn Leu Cys Asn Val
370 375 380
Asp Ile Phe Asn Pro Lys Tyr Asp Cys Lys Ile Met Thr Ser Lys Thr
385 390 395 400
Asp Val Ser Ser Ser Val Ile Thr Ser Leu Gly Ala Ile Val Ser Cys
405 410 415
Tyr Gly Lys Thr Lys Cys Thr Ala Ser Asn Lys Asn Arg Gly Ile Ile
420 425 430
Lys Thr Phe Ser Asn Gly Cys Asp Tyr Val Ser Asn Lys Gly Val Asp
435 440 445
Thr Val Ser Val Gly Asn Thr Leu Tyr Tyr Val Asn Lys Gln Glu Gly
450 455 460
Lys Ser Leu Tyr Val Lys Gly Glu Pro Ile Ile Asn Phe Tyr Asp Pro
465 470 475 480
Leu Val Phe Pro Ser Asn Glu Phe Asp Ala Ser Ile Ser Gln Val Asn
485 490 495
Glu Lys Ile Asn Gln Ser Leu Ala Phe Ile Arg Lys Ser Asp Glu Leu
500 505 510
Leu Ser Ala Ile Gly Gly Tyr Ile Pro Glu Ala Pro Arg Asp Gly Gln
515 520 525
Ala Tyr Val Arg Lys Asp Gly Glu Trp Val Leu Leu Ser Thr Phe Leu
530 535 540
<210> 4
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CR9501 VHCDR1
<400> 4
Gly Ala Ser Ile Asn Ser Asp Asn Tyr Tyr Trp Thr
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<210> 5
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 5
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<213> Artificial Sequence
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<400> 6
Cys Gly Ala Tyr Val Leu Ile Ser Asn Cys Gly Trp Phe Asp Ser
1 5 10 15
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 7
Gln Ala Ser Gln Asp Ile Ser Thr Tyr Leu Asn
1 5 10
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<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 8
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1 5
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 9
Gln Gln Tyr Gln Tyr Leu Pro Tyr Thr
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<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 10
Gly Phe Thr Phe Ser Gly His Thr Ile Ala
1 5 10
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CR9502 VHCDR2
<400> 11
Trp Val Ser Thr Asn Asn Gly Asn Thr Glu Tyr Ala Gln Lys Ile Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 12
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CR9502 VHCDR3
<400> 12
Glu Trp Leu Val Met Gly Gly Phe Ala Phe Asp His
1 5 10
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<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CR9502 LVCDR1
<400> 13
Gly Ala Asn Asn Ile Gly Ser Gln Asn Val His
1 5 10
<210> 14
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CR9502 VLCDR2
<400> 14
Asp Asp Arg Asp Arg Pro Ser
1 5
<210> 15
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CR9502 VLCDR3
<400> 15
Gln Val Trp Asp Ser Ser Arg Asp Gln Ala Val Ile
1 5 10
<210> 16
<211> 228
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CR9501 heavy chain
<400> 16
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ala Leu Thr Cys Asn Val Ser Gly Ala Ser Ile Asn Ser Asp
20 25 30
Asn Tyr Tyr Trp Thr Trp Ile Arg Gln Arg Pro Gly Gly Gly Leu Glu
35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
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Cys Ala Ala Cys Gly Ala Tyr Val Leu Ile Ser Asn Cys Gly Trp Phe
100 105 110
Asp Ser Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr
115 120 125
Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser
130 135 140
Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu
145 150 155 160
Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His
165 170 175
Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser
180 185 190
Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys
195 200 205
Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu
210 215 220
Pro Lys Ser Cys
225
<210> 17
<211> 214
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CR9501 Light chain
<400> 17
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Ile Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Ser Thr Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Thr Gly
50 55 60
Ser Gly Tyr Gly Thr Asp Phe Ser Val Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gln Tyr Leu Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Ala Pro Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 18
<211> 224
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CR9502 Heavy chain
<400> 18
Glu Val Gln Leu Leu Gln Ser Gly Ala Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Thr Ser Gly Phe Thr Phe Ser Gly His
20 25 30
Thr Ile Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Val Ser Thr Asn Asn Gly Asn Thr Glu Tyr Ala Gln Lys Ile
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Met Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Thr Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Trp Leu Val Met Gly Gly Phe Ala Phe Asp His Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Leu Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser
115 120 125
Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala
130 135 140
Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val
145 150 155 160
Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
165 170 175
Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val
180 185 190
Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His
195 200 205
Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys
210 215 220
<210> 19
<211> 215
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CR9502 Light chain
<400> 19
Gln Ser Val Leu Thr Gln Ala Ser Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Thr Ala Arg Ile Thr Cys Gly Ala Asn Asn Ile Gly Ser Gln Asn Val
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Val Tyr
35 40 45
Asp Asp Arg Asp Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala Gly
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Asp Ser Ser Arg Asp Gln
85 90 95
Ala Val Ile Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gln Pro
100 105 110
Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu Glu Leu
115 120 125
Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe Tyr Pro
130 135 140
Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro Val Lys Ala
145 150 155 160
Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys Tyr Ala
165 170 175
Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser His Arg
180 185 190
Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu Lys Thr
195 200 205
Ile Ala Pro Thr Glu Cys Ser
210 215
<210> 20
<211> 1632
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Nucleotide sequence encoding PRPM
<400> 20
atggaactgc tgatcctgaa ggccaacgcc atcaccacca tcctgaccgc cgtgaccttc 60
tgcttcgcca gcggccagaa catcaccgag gaattctacc agagcacctg tagcgccgtg 120
tccaagggct acctgagcgc cctgagaacc ggctggtaca ccagcgtgat caccatcgag 180
ctgagcaaca tcaaggaaat caagtgcaac ggcaccgacg ccaaggtcaa gctgatcaag 240
caggaactgg acaagtacaa gaacgccgtg accgagctgc agctgctgat gcagagcacc 300
cccgccacca acaaccgggc cagacgcgag ctgccccggt tcatgaacta caccctgaac 360
aacgccaaaa agaccaacgt gaccctgagc aagaagcgga agcggcggtt cctgggcttc 420
ctgctgggcg tgggctctgc cattgctagc ggcgtggccg tgtctaaggt gctgcacctg 480
gaaggcgaag tgaacaagat caagagcgcc ctgctgagca ccaacaaggc cgtggtgtcc 540
ctgagcaacg gcgtgtccgt gctgaccagc aaggtgctgg atctgaagaa ctacatcgac 600
aagcagctgc tgcccatcgt gaacaagcag agctgcagca tccccaacat cgagacagtg 660
atcgagttcc agcagaagaa caaccggctg ctggaaatca cccgcgagtt cagcgtgaac 720
gctggcgtga ccacccccgt gtccacctac atgctgacca acagcgagct gctgagcctg 780
atcaacgaca tgcccatcac caacgaccag aaaaagctga tgagcaacaa cgtgcagatc 840
gtgcggcagc agagctactc catcatgagc atcatcaaag aagaggtgct ggcctacgtg 900
gtgcagctgc ccctgtacgg cgtgatcgac accccctgct ggaagctgca caccagcccc 960
ctgtgcacca ccaacaccaa agagggcagc aacatctgcc tgacccggac cgaccggggc 1020
tggtactgcg ataatgccgg ctccgtgtca ttctttccac aggccgagac atgcaaggtg 1080
cagagcaacc gggtgttctg cgacaccatg aacagcctga ccctgccctc cgaagtgaac 1140
ctgtgcaacg tggacatctt caaccctaag tacgactgca agatcatgac cagcaagacc 1200
gacgtgtcca gctccgtgat cacctccctg ggcgccatcg tgtcctgcta cggcaagacc 1260
aagtgcaccg ccagcaacaa gaaccggggc atcatcaaga ccttcagcaa cggctgcgac 1320
tacgtgtcca acaagggggt ggacaccgtg tccgtgggca acaccctgta ctacgtgaac 1380
aaacaggaag gcaagagcct gtacgtgaag ggcgagccca tcatcaactt ctacgacccc 1440
ctggtgttcc ccagcaacga gttcgacgcc agcatcagcc aggtcaacga gaagatcaac 1500
cagagcctgg ccttcatcag aaagagcgac gagctgctgt ccgccatcgg cggctacatc 1560
cccgaggccc ctagagatgg ccaggcctac gtgcggaagg acggcgagtg ggtgctgctg 1620
tctaccttcc tg 1632
<210> 21
<211> 1632
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Nucleotide sequence encoding PRQM
<400> 21
atggaactgc tgatcctgaa ggccaacgcc atcaccacca tcctgaccgc cgtgaccttc 60
tgcttcgcca gcggccagaa catcaccgag gaattctacc agagcacctg tagcgccgtg 120
tccaagggct acctgagcgc cctgagaacc ggctggtaca ccagcgtgat caccatcgag 180
ctgagcaaca tcaaggaaat caagtgcaac ggcaccgacg ccaaggtcaa gctgatcaag 240
caggaactgg acaagtacaa gaacgccgtg accgagctgc agctgctgat gcagagcacc 300
cccgccacca acaaccgggc cagacgcgag ctgccccggt tcatgaacta caccctgaac 360
aacgccaaaa agaccaacgt gaccctgagc aagaagcgga agcggcggtt cctgggcttc 420
ctgctgggcg tgggctctgc cattgctagc ggcgtggccg tgtctaaggt gctgcacctg 480
gaaggcgaag tgaacaagat caagagcgcc ctgctgagca ccaacaaggc cgtggtgtcc 540
ctgagcaacg gcgtgtccgt gctgaccagc aaggtgctgg atctgaagaa ctacatcgac 600
aagcagctgc tgcccatcgt gaacaagcag agctgcagca tccccaacat cgagacagtg 660
atcgagttcc agcagaagaa caaccggctg ctggaaatca cccgcgagtt cagcgtgaac 720
gctggcgtga ccacccccgt gtccacctac atgctgacca acagcgagct gctgagcctg 780
atcaacgaca tgcccatcac caacgaccag aaaaagctga tgagcaacaa cgtgcagatc 840
gtgcggcagc agagctactc catcatgagc atcatcaaag aagaggtgct ggcctacgtg 900
gtgcagctgc ccctgtacgg cgtgatcgac accccctgct ggaagctgca caccagcccc 960
ctgtgcacca ccaacaccaa agagggcagc aacatctgcc tgacccggac cgaccggggc 1020
tggtactgcg ataatgccgg ctccgtgtca ttctttccac aggccgagac atgcaaggtg 1080
cagagcaacc gggtgttctg cgacaccatg aacagcctga ccctgccctc cgaagtgaac 1140
ctgtgcaacg tggacatctt caaccctaag tacgactgca agatcatgac cagcaagacc 1200
gacgtgtcca gctccgtgat cacctccctg ggcgccatcg tgtcctgcta cggcaagacc 1260
aagtgcaccg ccagcaacaa gaaccggggc atcatcaaga ccttcagcaa cggctgcgac 1320
tacgtgtcca acaagggggt ggacaccgtg tccgtgggca acaccctgta ctacgtgaac 1380
aaacaggaag gcaagagcct gtacgtgaag ggcgagccca tcatcaactt ctacgacccc 1440
ctggtgttcc ccagcgacga gttcgacgcc agcatcagcc aggtcaacga gaagatcaac 1500
cagagcctgg ccttcatcag aaagagcgac gagctgctgt ccgccatcgg cggctacatc 1560
cccgaggccc ctagagatgg ccaggcctac gtgcggaagg acggcgagtg ggtgctgctg 1620
tctaccttcc tg 1632
<210> 22
<211> 1632
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Nucleotide sequence encoding PRPM + S46G
<400> 22
atggaactgc tgatcctgaa ggccaacgcc atcaccacca tcctgaccgc cgtgaccttc 60
tgctttgcca gcggccagaa catcaccgag gaattctacc agagcacctg tagcgccgtg 120
tccaagggct atctgggcgc cctgagaacc ggctggtaca ccagcgtgat caccatcgag 180
ctgagcaaca tcaaagaaat caagtgcaac ggcaccgacg ccaaagtgaa gctgatcaag 240
caggaactgg acaagtacaa gaatgccgtg accgaactgc agctgctgat gcagagcacc 300
cccgccacca acaaccgggc cagaagagaa ctgcccagat tcatgaacta caccctgaac 360
aacgccaaaa agaccaacgt gaccctgagc aagaagcgga agcggcggtt cctgggcttt 420
ctgctgggag tgggaagcgc cattgctagc ggagtggccg tgtctaaggt gctgcacctg 480
gaaggcgaag tgaacaagat caagagcgcc ctgctgagca ccaacaaggc cgtggtgtct 540
ctgagcaacg gcgtgtccgt gctgaccagc aaggtgctgg atctgaagaa ctacatcgac 600
aaacagctgc tgcccatcgt gaacaagcag agctgcagca tccccaacat cgagacagtg 660
atcgagttcc agcagaagaa caaccggctg ctggaaatca cccgcgagtt cagcgtgaac 720
gctggcgtga ccacccccgt gtccacctac atgctgacca acagcgagct gctgtccctg 780
atcaacgaca tgcccatcac caacgaccag aaaaagctga tgagcaacaa cgtgcagatc 840
gtgcggcagc agagctactc catcatgagc attatcaaag aagaggtgct ggcctacgtg 900
gtgcagctgc ctctgtacgg cgtgatcgac accccctgct ggaagctgca caccagccct 960
ctgtgcacca ccaacaccaa agagggcagc aacatctgcc tgacccggac cgacagaggc 1020
tggtactgcg ataatgccgg ctccgtctca ttctttccac aagccgagac atgcaaggtg 1080
cagagcaacc gggtgttctg cgacaccatg aacagcctga ccctgccctc cgaagtgaat 1140
ctgtgcaacg tggacatctt caaccctaag tacgactgca agatcatgac ctccaagacc 1200
gacgtgtcca gctccgtgat cacaagcctg ggcgccatcg tgtcctgcta cggcaagacc 1260
aagtgcaccg ccagcaacaa gaaccggggc atcatcaaga ccttcagcaa cggctgcgac 1320
tacgtgtcca acaagggggt ggacaccgtg tctgtgggca acaccctgta ctacgtgaac 1380
aaacaggaag gcaagagcct gtacgtgaag ggcgagccca tcatcaactt ctacgacccc 1440
ctggtgttcc ccagcaacga gttcgacgcc agcatcagcc aagtgaacga gaagatcaac 1500
cagagcctgg ccttcatcag aaagtccgat gagctgctga gcgccatcgg cggctacatc 1560
cctgaggccc ctagagatgg ccaggcctat gtgcggaagg acggcgaatg ggtgctgctg 1620
tctacctttc tg 1632
Claims (11)
- 서열 번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 융합-전 재조합 호흡기 세포융합 바이러스(RSV) 융합(F) 단백질을 포함하는 RSV 감염의 예방용 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 융합-전 재조합 호흡기 세포융합 바이러스(RSV) 융합(F) 단백질은 융합-전 형태의 F 단백질에 특이적인 하나 이상의 에피토프를 포함하며, 여기서, 상기 하나 이상의 에피토프는 서열 번호 4의 중쇄 CDR1 영역, 서열 번호 5의 중쇄 CDR2 영역, 서열 번호 6의 중쇄 CDR3 영역 및 서열 번호 7의 경쇄 CDR1 영역, 서열 번호 8의 경쇄 CDR2 영역, 및 서열 번호 9의 경쇄 CDR3 영역을 포함하는 융합-전 특이적 단클론 항체, 및/또는 서열 번호 10의 중쇄 CDR1 영역, 서열 번호 11의 중쇄 CDR2 영역, 서열 번호 12의 중쇄 CDR3 영역 및 서열 번호 13의 경쇄 CDR1 영역, 서열 번호 14의 경쇄 CDR2 영역, 및 서열 번호 15의 경쇄 CDR3 영역을 포함하는 융합-전 특이적 단클론 항체에 의해 인식되는 것인, 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 단백질은 삼량체인 조성물.
- 서열 번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 융합-전 재조합 호흡기 세포융합 바이러스(RSV) 융합(F) 단백질을 포함하는 RSV 감염에 대한 백신.
- 제4항에 있어서, 상기 융합-전 재조합 호흡기 세포융합 바이러스(RSV) 융합(F) 단백질은 융합-전 형태의 F 단백질에 특이적인 하나 이상의 에피토프를 포함하며, 여기서, 상기 하나 이상의 에피토프는 서열 번호 4의 중쇄 CDR1 영역, 서열 번호 5의 중쇄 CDR2 영역, 서열 번호 6의 중쇄 CDR3 영역 및 서열 번호 7의 경쇄 CDR1 영역, 서열 번호 8의 경쇄 CDR2 영역, 및 서열 번호 9의 경쇄 CDR3 영역을 포함하는 융합-전 특이적 단클론 항체, 및/또는 서열 번호 10의 중쇄 CDR1 영역, 서열 번호 11의 중쇄 CDR2 영역, 서열 번호 12의 중쇄 CDR3 영역 및 서열 번호 13의 경쇄 CDR1 영역, 서열 번호 14의 경쇄 CDR2 영역, 및 서열 번호 15의 경쇄 CDR3 영역을 포함하는 융합-전 특이적 단클론 항체에 의해 인식되는 것인, 백신.
- 제4항에 있어서, 상기 단백질은 삼량체인 백신.
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