KR102228443B1 - 계면활성제 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 CnGm의 구조식을 갖는 적어도 하나의 알킬글리코사이드를 포함하는 계면활성제 조성물에 관한 것으로, 여기에서 C는 알킬기이고; n은 알킬기에서 탄소 원자의 수이고 14 내지 24이고; 상기 알킬기는 분지가 없거나 있고, 포화되거나 불포화되고, 유도체화되거나 비-유도체화되고; G는 5 내지 6 탄소 원자를 포함하는 사카라이드 잔기이고; 그리고 m은 4 내지 20의 수이다. 본 발명은 또한 추가로 세제, 유화제, 습윤제, 항-응집 및 안정화 조성물에서 이의 용도 및 응용, 그리고 이를 포함하는 분산제와 관련된다.

Description

계면활성제 조성물{SURFACTANT COMPOSITION}
본 발명은 계면활성제 조성물 및 이의 응용에 관한 것이다.
계면활성제(표면 활성제, 또는 텐사이드(tensides)라고도 함)는 어디에나 있으며, 두 개의 비혼화성 상 사이에서 표면 장력을 감소시킬 필요가 있거나, 하나의 상의 용해도를 다른 상에서 증가시킬 필요가 있는 상품 및 응용에서 사용된다. 보통, 하나의 상은 물 또는 물-풍부 혼합물(수상)로 구성되는 한편, 다른 것은 그 자체로 물에 비혼화성 또는 거의 용해되지 않는 액체 또는 고체 상(유상)으로 구성된다. 계면활성제는 수상과 유상 사이의 계면에 흡착하는 것에 의해, 그리고/또는 자발적으로 집합체(예를 들어, 액정 또는 미셀)을 형성하는 것에 의해 작용을 수행한다. 이와 같이 하기 위해서는, 계면활성제 분자가 두 개의 분리되어 있지만 연결된 모이어티; 물에 가용성인 친수성 모이어티("헤드-기") 및 오일에 가용성인 소수성 모이어티("꼬리")로 구성될 필요가 있다. 계면활성제 분자의 양친매성 특성은 친수성 부분이 수상에 체류하는 것을 선호하는 한편, 소수성 부분은 유상을 선호할 것임을 의미한다. 결과적으로, 계면활성제는 전체적으로 수상과 유상 사이의 계면에 체류하는 것을 선호할 것이고, 따라서 두 상 사이의 표면 장력을 감소시키고 하나의 상이 다른 상에 혼합(분산)되는 것을 용이하게 할 것이다. 계면활성제 양친매성의 다른 효과는 자발적으로 집합체를 형성하는 능력이다. 수용액에서, 가용성 계면활성제는 이에 따라 자발적으로 집합체, 미셀을 형성하는데, 여기에서 소수성 모이어티는 수상으로부터 멀어져 안으로 향하는 한편, 친수성 모이어티는 수상을 향하여 밖으로 위치하게 된다. 결과적으로, 오일성 성분은 안쪽, 미셀의 소수성 부분에 포함될 수 있고, 이에 따라 용해도를 증가시킨다. 이 과정은 가용화로 언급되고, 미셀이 형성되는 가장 낮은 계면활성제 농도는 임계 미셀 농도(CMC; critical micelle concentration)로서 언급된다. CMC는 계면활성제의 중요한 특성이다. CMC 위에서는 시스템에 첨가되는 모든 추가 계면활성제가 미셀로 간다. CMC에 도달하기 전, 표면 장력은 계면활성제의 농도에 따라 크게 변화한다. CMC에 도달한 후, 표면 장력은 비교적 일정하게 유지되거나 더 낮은 기울기로 변화한다. 주어진 매질에서 주어진 물질에 대한 CMC 값은 온도, 압력, 그리고 다른 계면 활성 성분 및 전해질의 존재 및 농도에 의존한다. 계면활성제의 다른 중요한 특성은 소위 말하는 크라프트(Krafft) 온도이다. 크라프트 온도는 포화된 계면활성제 용액의 계면활성제 농도가 CMC와 같은 온도로서 정의된다. 결과적으로, 크라프트 온도 아래의 온도에서는 계면활성제 용해도가 매우 낮고 계면활성제는 보통의 유기 분자로서 행동한다. 크라프트 온도에서 용해도는 극적으로 증가하고 미셀이 형성되고 계면활성제의 계면 활성 특성이 유용한 방식으로 직접 나타난다. 반면, 크라프트 온도 아래의 온도에서는 계면활성제의 용해도가 매우 낮아 계면활성제는 실질적으로 많은 응용에서 쓸모가 없다. 아래에 설명하는 바와 같이, 계면활성제를 포함하는 제품은 일반적으로 일상 조건 하에 사용하기 위한 것이므로, 대부분의 응용은 이에 따라 크라프트 점이 실온 아래인 계면활성제를 필요로 한다.
CMC 및 크라프트 온도 둘 다 계면활성제 구조에 직접적으로 의존한다. 다른 분자 성질을 일정하게 유지하면서 알킬 사슬 길이를 증가시키면 CMC를 저하시키고 계면활성제 흡착에 유리한 반면, 헤드-기 길이를 증가시키면 크라프트 온도가 저하된다. 이러한 의존성은 계면활성제 선택 및 디자인에 직접적인 실질적 중요성을 갖는다. 앞서 기술한 바와 같이, 제품이 실제적으로 사용될 온도(보통 실온) 보다 상당히 아래에 크라프트 점을 갖는 계면활성제를 찾는 것이 매우 중요하다. 반면, 긴 알킬-사슬은 흡착 및 집합을 촉진하므로, 주어진 효과를 달성하기 위해 더 작은 농도의 계면활성제가 요구된다. 결과적으로, 긴 헤드-기와 긴 알킬 사슬의 조합은 종종 계면활성제 기능성에 유리하다.
특정한 계면활성제의 분자 특성은 또한 세포 및 점막과의 상호작용, 이에 따라 독물학적 성질에 직접적으로 영향을 준다. 이러한 점에서 계면활성제의 양친매성의 내재적 문제점은 점막 표면 및 다른 생체계면에 대한 흡착뿐 아니라 세포 멤브레인으로 도입되는 경향이라는 점에 주목하는 것이 중요하다. 연구에서는 수생 모델 유기물에 대한 독성이 표면 활성 감소 및 헤드-기의 크기 증가에 따라 감소하는 것을 보여준다[18, 19]. 이들 결론은 또한 인간 세포 모델에서도 사실로 유지되는 것을 보여주었다[1]. 더욱이, 인간 세포 모델 연구에서는 긴 알킬 사슬이 또한 그 자체로 생체적합성 면에서 유리한 것을 밝혔다. 결과적으로, 긴 헤드-기와 긴 알킬 사슬의 조합은 독성 면에서도 유리하다. 보다 일반적인 면에서, 비-이온성(중성-하전) 계면활성제의 독성학적 프로파일은 음이온성 계면활성제와 비교하여 우수하고, 이는 결국 양이온성 계면활성제 보다 우수하다[18,19]. 따라서, 높은 생체적합성을 요구하는 많은 응용에서, 비-이온성 계면활성제는 최적의 선택이다.
급성 독성과 관련된 양태에 더하여, 계면활성제의 전체적인 환경면에서의 영향 역시 다른 계면활성제와 비교시 고려되는 중요한 인자이다. 생분해성과 같은 계면활성제 자체의 특성 및 제조 공정의 특성, 예를 들어 출발 물질의 특성 둘 다 고려되어야 한다.
계면활성제의 양친매성은 이들을 세제, 습윤제, 유화제, 분산제 등으로서 작용하도록 한다. 따라서, 계면활성제는 많은 응용, 예를 들어 약품, 식품, 페인트, 접착제, 개인 위생용품, 화장품, 세탁업에서, 그리고 멤브레인 단백질 가용화와 같은 보다 전문화된 응용에도 사용된다.
수성 액체 매질 중 고형 입자의 분산액은 보통 현탁액 또는 졸로서 언급된다. 이러한 시스템은 많은 응용, 예를 들어 페인트 중 안료 입자, 그리고 화장품용으로 크림 및 로션 중 자외선 차단 입자에서 필수적이다. 현탁액에서 입자를 적절히 습윤 및 분산시키기 위해서는, 일반적으로 계면활성제가 입자와 연속 매질 사이의 표면 장력을 감소시키기 위해 요구된다. 유사하게, 물 중 액체 유상의 적절한 분산(또는 오일 중 물의 분산)은 유화로서 언급된다. 또한, 유제의 예로는 페인트 및 화장품 제제가 포함된다.
제약 분야에서 계면활성제는, 예를 들어 수성 매질, 예를 들어 흡입(폐 분무화 및 비강 스프레이)을 위한 액체에서 소수성 약물 입자의 현탁; 수성 비히클, 예를 들어 진통제를 함유하는 크림제 및 로션제에서 오일성 약물의 유화; 그리고 주사용 및 흡입용 액체 제형에서 단백질 및 펩타이드 흡착 및 응집의 저해를 위해 사용된다.
특히 도전적인 응용은 폐 및 비강 흡입용 약제(분무화 및 비강 스프레이용 액체)이다. 원하는 효과를 갖기 위해서는, 흡입되는 의약에서 약물 입자가 마이크로화, 즉 수 마이크론의 크기로 분쇄될 필요가 있다. 작은 입자 크기의 결과로서, 분말은 극히 점착성으로 되고 분산이 어렵게 된다. 또한, 약물 입자는 종종 매우 소수성이고, 따라서 습윤이 어렵다. 이러한 특성의 결과로서, 응집(즉, 1차 입자로 구성되는 더 큰 복합체 입자의 형성)이 종종 일어나게 된다. 더 큰 입자는 기도 분기점에서 밀착 및 이에 따른 체류로 인해 폐 관의 깊은 부분에 도달하지 못하기 때문에 응집은 제품 성능에 유해하다. 흡입용 제형에서의 도전적 요구로 인해, 흡입 영역에서 작용하는 제형 개념은 또한 주사제(injectabilia)뿐 아니라 국소용 크림제 및 로션제 중 고형 입자의 분산과 같은 덜 도전적인 다른 약제학적 영역에서도 작용하는 것이 일반적으로 사실이다.
바람직하게는, 계면활성제는 화학적으로 안정적, 즉 의도된 상품 저장 기간 하에서 용이하게 분해되지 않고 제형 내의 다른 성분의 분해를 유도하지 않는다. 이는 특히 안전성 및 제품 성능의 이유로 분해산물의 엄격한 최소화가 요망되는 약품, 화장품 및 식품에서 중요하다.
오늘날, 비-이온성 계면활성제 분야는 친수성 헤드-기로서 폴리에틸렌글리콜(PEG, 폴리에틸렌옥사이드, PEO로도 호칭됨)의 사용에 기반을 둔 물질이 전적으로 우세하다. 간단한 PEG-사슬 계면활성제에서, PEG 사슬은 에스테르 결합(예를 들어, Solutol™ 및 Myrj™ 계열의 계면활성제) 또는 에테르 결합(예를 들어, Brij™ 계열의 계면활성제)을 통해 계면활성제의 소수성 모이어티(알킬 사슬)에 부착될 수 있다. 더 복잡한 PEG-기반의 계면활성제는 폴리소르베이트로서 알려진 에톡실화된 소르비탄 에스테르(또는 Tween™), PEG 및 폴리(프로필렌 옥사이드)의 양친매성 코-폴리머(예를 들어, Pluronics™), 및 에톡실화된 트리글리세라이드(예를 들어, Cremophor™)의 잘 알려진 계열을 포함한다. 폴리소르베이트는 모든 약제학적 투여 형태에서 현재 허용된 유일한 계면활성제이므로 특히 흥미롭다.
이들이 대규모로 생산 및 사용된다는 사실에도 불구하고, PEG 기반의 모든 계면활성제는 많은 실질적인 단점, 즉 수성 시스템에서 독성 분해 산물(예를 들어, 포름알데하이드, 포름산 및 아세트알데하이드)의 형성; 화학적 불안정성 및 제품 안정성에 유해한 영향을 갖는 산화 퍼옥소 라디칼의 발생; 다분산성 및 배치 변동성을 공유한다[2~5]. 더욱이, 수용액의 온도-민감성(상 분리, 혼탁, 유화 실패)은, 예를 들어 오토클레이브에 의한 멸균과 같이 열을 포함하는 공정에서 문제이다[6]. 또한, 대부분의 PEG-기반 계면활성제는 석유화학 기원으로, 재생 가능 자원으로부터 유래된 것이 아니고, 이는 계면활성제의 환경적인 영향을 고려할 때 중요하다.
비-이온성 계면활성제의 다른 군은 알킬폴리글루코사이드로도 호칭되는 알킬글리코사이드로, 사카라이드(당)로부터 유래되는 비-이온성 계면활성제이다. 이들 계면활성제는 피부 및 점막에 적합하고 급성 및 반복 용량 독성 연구에서 비-독성인 것으로 밝혀졌다[20]. 글리코사이드는 치환기가 산소 원자를 통해 알데하이드 또는 케톤 탄소에 부착된 치환된 사카라이드이다. 따라서, 글리코사이드는 아세탈로 고려된다. "사카라이드"라는 용어처럼, "글리코사이드"라는 용어는 분자 내 사카라이드 단위의 개수도 정체성도 정의하지 않는다. 알킬글리코사이드에 적용되는 통상의 약칭 명명법은 CnGm으로, 여기에서 n은 알킬 사슬에서 탄소 원자의 수로서 정의되고 m은 헤드 기를 포함하는 사카라이드 단위(보통 글루코스 단위)의 수이다.
알킬글리코사이드는 세제 중 계면활성제로서 효과적인 것으로 알려져 있고 가용화 특성을 나타낸다. 또한, 알킬글리코사이드는 분해 산물이 알코올 또는 지방산 및 올리고당으로 유리한 생분해성을 갖는다[23]. PEG-기반의 계면활성제와는 대조적으로, 이들은 수성 시스템에서 가수분해 및 자동산화에 대하여 안정하고, 독성 분해 산물을 야기하지 않는다. 따라서, 이들은 화장품 및 개인 위생용품과 같이 인간 신체에 접촉하는 많은 응용에서의 용도가 발견된다. 오늘날 이들 응용에서 사용되는 알킬글리코사이드의 예로는 다우 케미칼즈(Dow Chemicals)의 EcoSense 1200(알킬폴리글루코사이드 C12-14) 및 EcoSense 919(알킬폴리글루코사이드 C8-16), 코그니스(Cognis)의 Plantaren(데실 글루코사이드), Plantapon LGC Sorb(소듐 라우릴 글루코스 카복실레이트), Plantasol CCG(카프릴릴 카프릴 글루코사이드), 및 에보니크(Evonik)의 TEGO Care CG90(C16-C18 글루코사이드) 등이 포함된다. 약제학적 분야에서, 이지스 테라퓨틱스(Aegis Therapeutics)는 최근 펩타이드 및 단백질의 물리적 안정성 및 생체이용률의 증진을 위해 일차적으로 C14G2를 이용하는 기술을 개발하였다[21, 22].
알킬글리코사이드를 생산하기 위한 방법은 이전에 개시되어 있다[8, 9, 10].
앞서의 문단에서 언급되는 것과 같은 통상적인 상업적으로 이용 가능한 알킬글리코사이드는 PEG-기반의 계면활성제와 관련된 많은 문제를 다루고 있지만 여전히 많은 결점을 갖는다. 이들 알킬글리코사이드의 산업적 생산을 위해 사용되는 통상적인 피셔(Fischer) 합성은 단지 1~3 반복 당 단위를 갖는 알킬글리코사이드의 다분산 혼합물을 생산한다[7]. 이러한 짧은 헤드-기로는, 높은 크라프트 점과 관련되는 문제 및 이에 수반되는 낮은 용해도와 관련되는 문제의 위험 없이 꼬리의 길이를 연장시키는 것이 불가능하다. 앞서 기술한 바와 같이, 계면활성제의 독성 또한 더 짧은 헤드-기에서 증가한다. 따라서, 이들 문제를 다루는 새로운 유형의 계면활성제에 대한 요구가 존재한다.
본 발명자들은 긴 알킬 사슬(n≥14) 및 긴 헤드-기(m≥4)를 갖는 알킬글리코사이드 CnGm가 이들 요구를 다루고 또한 계면활성제 기능성 면에서 다른 예상치 못한 혜택을 가져오는 것을 발견하였다. 본 발명에 따른 이들 신규 알킬글리코사이드는 효소적 수단에 의해 생산될 수 있다. 효소를 사용한 알킬글리코사이드의 합성은 앞서 EP2401389A1에 개시되어 있다. 본 발명에 따르면, 효소 및 반응물의 선택에 따라, 생성되는 알킬글리코사이드 조성물은 다음 두 가지 핵심적인 특성 중 하나를 가질 수 있다:
(A). CnGm1 및 CnGm2의 2성분 혼합물로, 여기에서 ml 및 m2는 7 및 13, 또는 8 및 14이다. 다음에서, 이러한 유형의 2성분 계면활성제 조성물은 약칭 표기 CnGm1/m2로 언급된다. 따라서, CnG7/13은 CnG7 및 CnG13의 2성분 혼합물을 말하는 한편, CnG8/14는 CnG8 및 CnG14의 2성분 혼합물을 말한다. 예를 들어, 이러한 유형의 2성분 혼합물은 상업적으로 이용 가능한 C16G2를 출발 물질로 사용하여 생산될 수 있으며, 이는 C16G8/14를 생산한다.
(B). 분자 CnG4, CnG5, …, CnG20의 혼합물. 다음에서, 이러한 유형의 다분산 계면활성제 조성물은 약칭 표기 CnG4-20으로 언급된다. 따라서, C16G4-20은 n이 4 내지 20 범위인 C16Gn 분자의 혼합물을 말한다. 예를 들어, 이러한 유형의 다분산 혼합물은 C16G1 및 C18G1의 상업적으로 이용 가능한 혼합물(에보니크(Evonik)의 상품명 TEGO Care CG16)로부터 생산될 수 있으며, 이는 C16-18G4-20을 생산한다.
본 발명은 4 이상의 반복 사카라이드 단위로 구성되는 친수성 헤드-기를 갖는 알킬글리코사이드를 기반으로 하는 독특한 계면활성제 조성물과 관련된다. 기존의 알킬글리코사이드 조성물과 대조적으로, 본원에 기술되는 조성물은 주성분으로서 긴 헤드-기(n≥4)를 갖는 알킬글리코사이드를 포함한다. 본 발명은 또한, 특히 약제의 유화 및 안정화, 입자 및 표면의 습윤 분야에서 계면-활성제로서의 조성물의 용도와 관련된다.
배경기술에서 기술된 위에 언급된 문제는 본 발명에 따른 계면활성제 조성물로 해결된다.
하나의 목적에 따르면, 본 발명은 구조식 I을 갖는 적어도 하나의 알킬글리코사이드를 포함하는 계면활성제 조성물과 관련된다.
CnGm (I)
여기에서
C는 알킬기이고;
n은 알킬기에서 탄소 원자의 수이고 14 내지 24이고;
상기 알킬기는 분지가 없거나 있고, 포화되거나 불포화되고, 유도체화되거나 비-유도체화되고;
G는 5 내지 6 탄소 원자를 포함하는 사카라이드 단위이고; 그리고
m은 4 내지 20의 수이다.
일 구현예에 따르면 알킬기는 환 부분을 포함한다.
일 구현예에 따르면 m은 4 내지 19, 바람직하게는 4 내지 18, 바람직하게는 4 내지 17, 바람직하게는 4 내지 16, 바람직하게는 4 내지 15, 또는 바람직하게는 4 내지 14이다.
다른 구현예에 따르면 m은 6과 18 사이, 바람직하게는 7과 17 사이이고, 더욱 바람직하게는 7, 8, 13 또는 14로부터 선택된다.
다른 구현예에 따르면 n은 14 내지 22, 바람직하게는 14 내지 20, 바람직하게는 14 내지 18, 그리고 더욱 바람직하게는 16 내지 18이다.
다른 구현예에 따르면 m은 7, 8, 13, 또는 14로부터 선택되고; n은 16 또는 18로부터 선택된다.
다른 구현예에 따르면 계면활성제 조성물은 각각 m이 7 또는 8 및 13 또는 14인 적어도 2 개의 알킬글리코사이드를 포함한다.
다른 구현예에 따르면 (CnG8)과 (CnG14) 또는 (CnG7)과 (CnG13) 사이의 비율은 약 50:50 내지 95:5이다.
이들 알킬글리코사이드를 포함하는 다분산 혼합물은, 앞서 기술된 명명법 및 정의에 따라 CnG4-20으로서 언급된다. 다분산 혼합물의 바람직한 구현예는 위에 언급된 구현예에 따라, 예를 들어 CnG4-19, CnG4-18 등으로 개시될 수 있다.
위에 언급된 바람직한 구현예와 일치하는 2성분 혼합물은, 앞서 기술된 명명법 및 정의에 따라, 각각 예를 들어 CnG8/14 및 CnG7/13로서 언급될 수 있다. 당연히, 다른 유형의 2성분 조합도 본 발명의 범위 내에서 만들어질 수 있다.
다른 구현예에 따르면, 적어도 하나의 알킬글리코사이드는 임계 미셀 농도(CMC) 이상에서 적어도 32 mN/m, 예를 들어 적어도 40 mN/m, 바람직하게는 42 내지 49 mN/m, 바람직하게는 약 45 내지 49 mN/m, 예를 들어 약 47 mN/m의 표면 장력 값을 갖는다.
하나의 목적에 따르면 본 발명은 상기 계면활성제 조성물을 포함하는 세제 조성물과 관련된다.
하나의 목적에 따르면 본 발명은 상기 계면활성제 조성물을 포함하는 습윤제와 관련된다.
하나의 목적에 따르면 본 발명은 상기 계면활성제 조성물을 포함하는 유화제와 관련된다.
하나의 목적에 따르면 본 발명은 상기 계면활성제 조성물을 포함하는 분산제 조성물과 관련된다.
하나의 목적에 따르면 본 발명은 생물분자 및 상기 계면활성제 조성물을 포함하는 항-응집 및 안정화 조성물과 관련된다.
하나의 목적에 따르면 본 발명은 세제, 습윤제, 유화제, 항-응집제 또는 분산제로서의 상기 계면활성제 조성물의 용도와 관련된다.
하나의 목적에 따르면 본 발명은 식품, 음료, 약제, 화장품, 개인 위생용품, 세제 또는 청정제에서의 상기 계면활성제 조성물의 용도와 관련된다.
도 1은 실온에서 C16G8/14 혼합물을 포함하는 계면활성제 조성물의 CMC의 장력학 결정을 보여준다.
도 2는 C16G8/14 혼합물을 포함하는 계면활성제 조성물의 소수성 기질(실리카, 디메틸옥틸클로로실란으로 소수성화된)에 대한 흡착량의 엘립소미터 데이터를 보여준다. 실험의 각 상에서 C16G8/14 용액의 농도를 도면에서 보여준다.
도 3은 40℃에서 저장된 시스템에서 시간의 함수로서의 총 BHT 함량을 보여준다. 흑색 사각형은 C16G8/14 혼합물을 포함하는 계면활성제 조성물이 분산제로서 사용된 시스템을 나타내는 한편, 고리 및 삼각형은 각각 초고도 정제 및 의약 등급의 폴리소르베이트를 함유하는 시스템을 나타낸다. 에러 바(error bars)는 1σ를 나타낸다.
도 4는 C16G8/14 혼합물을 포함(좌측 패널)하거나 PS80을 포함(우측 패널)하는 수성 비히클에서 고-전단 혼합에 의해 분산된 BDP의 입자 크기 분포에 대한 데이터를 보여준다.
도 5는 0.2 mg/mL의 C16G8/14 혼합물을 포함(좌측 패널)하거나 0.2 mg/mL의 PS80을 포함(우측 패널)하는 수성 비히클에서 저-전단 혼합에 의해 분산된 BDP의 입자 크기 분포에 대한 데이터를 보여준다.
도 6은 고-전단 혼합에 의해 제조되고 0.2 mg/mL의 PS80을 분산제로서 함유하는 시스템에서 패스트 입자 상 분석(Fast Particle Image Analysis, FPIA)에 의해 특성화된 BDP 1차 입자의 응집을 보여준다.
도 7은 고-전단 혼합에 의해 제조되고 0.2 mg/mL의 C16G8/14 혼합물을 분산제로서 포함하는 계면활성제 조성물을 함유하는 시스템에서 FPIA 분석에 의해 특성화된 BDP 1차 입자의 응집을 보여준다.
도 8은 저-전단 혼합에 의해 제조되고 0.2 mg/mL의 PS80을 분산제로서 함유하는 시스템에서 FPIA 분석에 의해 특성화된 BDP 1차 입자의 응집을 보여준다.
도 9는 저-전단 혼합에 의해 제조되고 0.2 mg/mL의 C16G8/14 혼합물을 분산제로서 포함하는 계면활성제 조성물을 함유하는 시스템에서 FPIA 분석에 의해 특성화된 BDP 1차 입자의 응집을 보여준다.
도 10은 분산제로서 0.2 mg/mL의 C16-18G4-20으로 제조된 마이크로화된 부데소나이드(0.5 mg/mL)의 현탁액에 대한 레이저 회절 데이터를 보여준다.
도 11은 분산제로서 0.2 mg/mL의 C16-18G1-3으로 제조된 마이크로화된 부데소나이드(0.5 mg/mL)의 현탁액에 대한 레이저 회절 데이터를 보여준다.
도 12는 분산제로서 0.2 mg/mL의 TEGO Care CG90(C16-18G1)으로 제조된 마이크로화된 부데소나이드(0.5 mg/mL)의 현탁액에 대한 레이저 회절 데이터를 보여준다.
도 13은 분산제로서 0.2 mg/mL의 폴리소르베이트 80으로 제조된 마이크로화된 부데소나이드(0.5 mg/mL)의 현탁액에 대한 레이저 회절 데이터를 보여준다. 상단 패널은 새로 제조시 현탁액의 입자 크기 분포를 나타낸다. 중간 패널은 90℃까지 30 분 동안 가열 후 입자 크기 분포를 나타낸다. 하단 패널은 125℃에서 8 분 동안 오토클레이브 후 입자 크기 분포를 나타낸다.
도 14는 분산제로서 0.2 mg/mL의 C16G8/14 혼합물로 제조된 마이크로화된 부데소나이드(0.5 mg/mL)의 현탁액에 대한 레이저 회절 데이터를 보여준다. 상단 패널은 새로 제조시 현탁액의 입자 크기 분포를 나타낸다. 중간 패널은 90℃까지 30 분 동안 가열 후 입자 크기 분포를 나타낸다. 하단 패널은 125℃에서 8 분 동안 오토클레이브 후 입자 크기 분포를 나타낸다.
도 15는 모델 세포로서 섬유아세포를 사용한 세포 독성 연구로부터의 결과를 보여준다.
도 16은 C16-18G4-20 및 C16-18G1-3의 혼합물의 수용액으로부터의 광 산란 데이터를 보여준다. 총 계면활성제 농도는 모든 실험에서 2 mg/mL였고, C16-18G4-20과 C16-18G1-3의 비율은 도면에 나타낸다. 도면에서 y 축은 단위 시간 당 검출기에 도달한 광자의 수로서 나타낸 샘플의 탁도로 주어진다("유도 계수율"로서 언급되고 초 당 킬로-카운트의 단위로 주어짐).
본 발명은 4 개 이상의 반복 사카라이드 단위로 구성되는 친수성 헤드기를 갖는 알킬글리코사이드를 기반으로 하는 독특한 계면활성제 조성물과 관련된다. 기존의 알킬글리코사이드 조성물과 대조적으로, 본원에 기술되는 조성물은 주성분으로서 긴 헤드-기(n≥4)를 갖는 알킬글리코사이드를 함유한다. 본 발명은 또한 특히 입자 및 표면의 습윤, 약제의 유화 및 안정화 분야에서 표면-활성제로서의 조성물의 용도와 관련된다.
구조식 I을 갖는 적어도 하나의 알킬글리코사이드를 포함하는 계면활성제 조성물이 본원에 개시된다.
CnGm (I)
여기에서
C는 알킬기이고;
n은 알킬기에서 탄소 원자의 수이고 14 내지 24이고;
상기 알킬기는 분지가 없거나 있고, 포화되거나 불포화되고, 유도체화되거나 비-유도체화되고;
G는 5 내지 6 탄소 원자를 포함하는 사카라이드 단위이고; 그리고
m은 4 내지 20의 수이다.
본 발명에 따른 계면활성제 조성물에 존재하는 알킬글리코사이드의 알킬 모이어티(구조식 I에서 C)는 또한 바람직하게는 재생 가능한 원료 물질의 쉽게 입수 가능한 유도체로부터, 더 구체적으로는 지방산 알콜로부터 나오는데, 이의 분지된-사슬 이성체도 적절한 알킬글리코사이드의 생산을 위해 사용될 수 있다. 따라서, C14 내지 C20 범위의 분지되지 않은 기를 함유하는 1차 알코올 및 이의 혼합물이 특히 유용하다. 알킬기는 16 내지 20 탄소 원자(n=16-20)를 포함할 수 있다.
특히 바람직한 계면활성제 조성물은 헥사데실(직쇄의 포화된 사슬) 또는 올레오일(직쇄, 불포화), 또는 12-하이드록시스테아로일(직쇄, 유도체화), 또는 이의 임의의 조합과 같이, n이 16 또는 18인 알킬글리코사이드를 갖는다.
그러나, 지수 n은 바람직하게는 14 내지 22, 14 내지 20, 또는 16 내지 18로부터 선택될 수 있다.
구조식에서 G(헤드-기)는 반복 사카라이드 단위이다. 잔기의 구조는 출발 물질로서 사용되는 모노, 디, 또는 올리고사카라이드에 의해 결정된다. G에 대한 출발 물질의 예로는 단당류, 예를 들어 글루코스, 프럭토스, 갈락토스, 자일로스, 만노스, 릭소오스, 아라비노스, 및 이의 혼합물, 그리고 올리고사카라이드, 예를 들어 말토스, 자일로비오스, 이소말토스, 셀로비오스, 겐티오비오스, 락토스, 슈크로스, 니게로스, 투라노스, 라피노스, 겐티아노스, 멜레지토스, 및 이의 혼합물이 포함된다. 특히 바람직한 것은 글루코스이다.
구조식에서 지수 m은 4 내지 20의 수로, 이는 소위 말하는 올리고머화의 정도, 즉 반복 사카라이드 단위의 수를 나타낸다. 지수 m은 4 내지 19, 4 내지 18, 4 내지 17, 4 내지 16, 4 내지 15, 또는 4 내지 14로부터 선택될 수 있다. 대안으로서, 지수 m은 5와 20 사이, 예를 들어, 5 내지 19, 5 내지 18, 5 내지 17, 5 내지 16, 5 내지 15, 또는 5 내지 14일 수 있다. 대안으로서, 지수 m은 6과 18 사이, 예를 들어 7과 17 사이일 수 있고, 또한 예를 들어 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14로부터 선택될 수 있고, 더욱 바람직하게는 7, 8, 13 또는 14로부터 선택될 수 있다.
그러나, 본 발명에 따른 계면활성제 조성물이 본 발명에 따른 요망되는 범위 밖의 알킬글리코사이드를 포함한다면, 이들은 너무 많은 양으로 존재할 경우 계면활성제 조성물의 덜 효율적인 효과, 따라서 덜 요망되는 효과로 기여할 수 있다. 본 발명은 G1-3으로부터 선택되는 임의의 알킬글리코사이드를 포함하지 않는 것이 바람직할 것이다. 그러나, 상기 조성물에 G1-3으로부터 선택되는 임의의 알킬글리코사이드가 존재한다면, 그 양을 최대 알킬글리코사이드의 33%까지 제한하는 것이 바람직할 것이다. 따라서, 일 구현예에 따르면, G1-3과 G4-20 사이의 관계는 바람직하게는 최대 33:67, 바람직하게는 최대 30:70, 바람직하게는 최대 20:80, 바람직하게는 최대 20:90, 그리고 바람직하게는 최대 5:95이다.
더 긴 헤드-기는 계면활성제 조성물을 피부 및 점막에 대한 자극제로서 덜 활성으로, 살아있는 세포에 더욱 양성으로 만든다. 즉, 더 긴 헤드-기는 생체적합성을 증가시킨다.
특히 바람직한 알킬글리코사이드는 다음 중 하나인 것이다:
(1) m이 7 내지 14로부터 선택되는, 바람직하게는 CnG7 또는 CnG8을 포함하는, 알킬글리코사이드의 적어도 하나 또는 이의 혼합물을 함유하는 것. 혼합물은, 예를 들어 (CnG7) 및 (CnG13), 또는 (CnG8) 및 (CnG14)를 포함할 수 있다.
(2) m=4-20인 성분을 갖는, 바람직하게는 존재하는 알킬글리코사이드의 총량의 적어도 67%를 나타내는, 성분 CnGm의 다분산 혼합물을 포함하는 것.
일례로서, 계면활성제 조성물은 각각 m이 7 또는 8, 및 13 또는 14이고, 바람직하게는 C16G7, C16G8, C16G13 및 C16G14(여기에서 C16은 헥사데실 잔기를 나타냄)로부터 선택되는, 적어도 2 개의 알킬글리코사이드를 포함할 수 있다.
다른 예로서, 계면활성제 조성물은 C16Gn 알킬글리코사이드의 다분산 혼합물로 구성될 수 있다. 이러한 혼합물이 임의의 C16G1, C16G2 및 C16G3를 포함할 경우, 이들은 바람직하게는 함께 혼합물 중 최대 33%를 나타낸다.
추가의 예로서 계면활성제 조성물은 각각 m이 7 또는 8, 및 13 또는 14이고, 바람직하게는 C18G7, C18G8, C18G13 및 C18G14로부터 선택되고, 바람직하게는 C18은 올레오일 잔기 또는 12-하이드록시스테아로일 잔기를 나타내는 적어도 2 개의 알킬글리코사이드를 포함할 수 있다.
CnG8과 CnG14, 또는 CnG7과 CnG13의 비율은 50:50 내지 95:5, 예를 들어 50:50 내지 90:10 사이일 수 있다.
G는 적어도 14 탄소를 함유하는 단일의 알킬 사슬에 글리코사이드 결합을 통해 공유 결합된다. 이 계열의 계면활성제 조성물은 오늘날 이용 가능한 알킬글리코사이드 제품에 존재하는 것보다 더 긴 헤드-기를 포함한다. 따라서, 본 발명에 따른 계면활성제 조성물은 다음 방식으로 현재의 기술의 몇 가지 문제점을 다룬다: 현재의 기술에서의 경우보다 유의성 있게 더 긴 헤드-기를 만드는 것에 의해, 주어진 길이의 알킬 사슬에 대한 크라프트 점이 감소하고, 따라서 대부분의 응용과 관련된 온도에서 용해도를 증가시킨다. 많은 응용에서 긴 알킬 사슬을 요구하거나 이로부터 혜택을 받기 때문에, 이는 현재의 기술을 훨씬 더 효율적인, 따라서 임의의 주어진 응용에서 요구되는 양을 감소시키는, 본 발명에 따른 계면활성제 조성물로 대체시킬 가능성을 터놓는다. 더 긴 헤드-기는 또한 알킬글리코사이드의 독성을 감소시키고, 점막 및 다른 민감성 조직에 대한 자극원으로서 작용하는 경향을 저하시킨다.
본 발명에 따른 알킬글리코사이드는 높은 화학적 안정성을 나타낸다. 또한, 본 발명에 따른 계면활성제 조성물은 우수한 계면활성제 조성물로서의 특성을 잃지 않으면서 열처리를 받을 수 있다. 따라서, 본 발명은 낮은 크라프트 점과 높은 효율, 높은 물리적 및 화학적 안정성 및 낮은 독성을 조합한 우수한 계면활성제 조성물을 제공한다.
다른 구현예에 따르면, 본 계면활성제 조성물은 구조식 I에 따른 하나의 알킬글리코사이드로 구성된다.
임계 미셀 농도(CMC) 위의 농도에서, 본 계면활성제 조성물은 CMC 이상에서 적어도 32 mN/m, 예를 들어 적어도 40 mN/m, 바람직하게는 적어도 45 mN/m, 예를 들어 42 내지 53 mN/m, 약 45 내지 51 mN/m 및 약 49 mN/m의 표면 장력 값을 나타낼 수 있다.
본 계면활성제 조성물은 이의 표면 활성(공기-물 계면에서 표면 장력에 의해 정의되는)과 이의 습윤 특성 사이의 관계 면에서 매우 놀라운 거동을 나타낸다는 것이 발견되었다. 더욱 구체적으로, 높은 표면 장력은 기존의 알킬글리코사이드 및 에톡실화된 계면활성제(예를 들어, 폴리소르베이트 80)보다 훨씬 더 낮은 표면 활성을 제시하면서, 이의 습윤 특성은 우수하다. 본 계면활성제 조성물은 또한 표면에 흡착시 놀라울 정도로 효율적인 방식으로 패킹되고, 이는 우수한 습윤 및 유화 특성에 유리하게 기여한다.
따라서, 본 계면활성제 조성물은 표면 또는 입자의 효율적인 습윤, 물/오일 시스템의 유화, 단백질과 펩타이드 사이(응집) 및/또는 상기 분자와 환경 내 표면 사이(흡착)의 원치 않는 분자간 상호작용의 방지를 위해 사용될 수 있다. 본 계면활성제 조성물 및 이의 용액은 열-안정적이고 동결 및/또는 해동을 받을 때 안정하다.
본 계면활성제 조성물은 약제학적 제형에 사용되는 소수성의 작은 유기 분자의 입자의 우수한 습윤 및 분산을 제공할 수 있다. 본 계면활성제 조성물은 또한 유제를 제공하기 위한 유화제로서 사용될 수 있다. 이는 또한 치료적으로 유용한 제형에서 안정성을 증가시키고, 응집 및 면역원성을 감소시키고, 펩타이드와 단백질의 생물학적 활성을 증가시키기 위해 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 계면활성제 조성물은 세제 조성물, 습윤제, 유화제, 또는 분산제 조성물에 포함될 수 있다.
본 발명에 따른 계면활성제 조성물, 적어도 4 개의 사카라이드 단위를 갖는 알킬글리코사이드를 포함하는 조성물의 사용은 상기 알킬글리코사이드의 수용액의 습윤 특성에서의 개선을 야기한다는 것이 발견되었다. 또한, 본 발명에 따른 알킬글리코사이드 조성물의 사용은 유액 또는 현탁액 또는 혼합물의 펩타이드 또는 단백질 결합 또는 응집을 높은 정도로 감소, 방지 또는 줄인다는 것이 놀랍게도 밝혀졌다. 예를 들어, 펩타이드 또는 단백질 자가-결합 또는 자가-응집이 감소된다. 또한, 대상에게 투여시 다른 펩타이드 또는 단백질과의 결합 또는 응집이 감소된다.
또한, 본 계면활성제 조성물은 식품, 음료, 약제, 화장품, 개인 위생용품, 세제, 청정제 등에 사용될 수 있다. 예로는 겔, 크림, 로션, 치약, 연고, 주사제(injectabilia), 비강 스프레이, 흡입용 액체, 점안제, 정제, 세탁용 세제, 습식 물수건 등이 있다.
실시예
열 물리적 안정성, 용해도 및 크라프트 점
광범위한 연구 과정에 걸쳐, C16G8/14 혼합물을 포함하는 용액은 냉장 조건(2℃) 하에서 수 년간 저장될 경우에도 어떠한 침전도 생산하지 않는다는 것이 발견되었다. 이는 C16G8 및 C16G14 둘 다 크라프트 점이 2℃ 아래임을 의미한다. 이 값을 표 1에서 다른 알킬글리코사이드[11, 12, 13]와 비교한다. 유사하게, C16-18G4-20의 다분산 혼합물은 실온에서 용해되고 냉장 조건 하에서 연장된 기간 동안 저장시 침전을 생산하지 않는다는 것이 발견되었다(표 1).
평균 헤드-기 길이의 함수로서 C16-18G1-20 혼합물의 크라프트 점을 결정하기 위해, 다음 실험을 수행하였다. 크로마토그래피에 의해, C16-18G1-20을 두 분획: C16-18G1-3 및 C16-18G4-20으로 분리하였다. 각 분획의 크라프트 온도를 결정하여 각각 35-40℃ 및 <2℃로 밝혀졌다(표 1). 다음에, C16-18G1-3을 C16-18G4-20에 증가하는 양으로 혼합하고, 크라프트 점을 각각의 특정 혼합물에서 광 산란 실험에 의해 결정하였다. 이 결과를 도 16에 요약한다. 명백한 바와 같이, C16-18G4-20:C16-18G1-3 비율이 ≥75:25인 조성물에서 광 산란 강도는 일정하고 매우 낮다. 이는 모든 재료가 적절히 용해되고, 따라서 크라프트 온도가 실온 아래임을 나타낸다. 그러나, C16-18G4-20:C16-18G1-3 비율 ≤70:30에서는, 광 산란 강도가 적절히 용해된 시스템과 일치하기에 앞서 시스템이 30-40℃까지 가열될 필요가 있다. 따라서, 도 16의 데이터는, 짧은-사슬 분획(C16-18G1-3)이 알킬글리코사이드 조성물의 30% 보다 많이 포함할 경우 C16-18G1-20 혼합물은 실온 위에 클라우드 포인트를 갖는 것을 명백히 보여준다. 이들 연구로부터 명백한 바와 같이, 헤드-기의 연장은 크라프트 점을 극적으로 저하시키고, 용해도를 희생시키지 않으면서 더 긴 알킬 사슬의 사용을 허용한다.
PEG-기반의 계면활성제의 경우와 대조적으로, C16G8/14 혼합물을 포함하는 용액의 가열은, 비등점에서도 상 분리를 야기하지 않는다는 것이 발견되었다.
[표 1] 선택된 알킬글리코사이드의 크라프트 점
Figure 112016038480598-pct00001
공기-물 계면에서의 표면 장력 및 CMC
C16G8/14 혼합물을 포함하는 계면활성제 조성물의 CMC를 장력학에 의해 결정하였다(도 1). 측정에 따르면, CMC는 37 mg/L으로, 이 특정 혼합물에서 24 μM과 동등하다. 이 값은 각각 2.1, 2.3 및 3.9 μM의 CMC 값을 나타내는 PEG-기반의 계면활성제 C16E9, C16E12 및 C16E21에서의 상응하는 값과 비교할 수 있다[14]. 이 값은 또한 폴리소르베이트 80의 CMC, 13-15 mg/L(10-11 μM)와 비교할 수 있다[15]. 이들 결과는 C16G8/14 혼합물을 포함하는 계면활성제 조성물이 유사한 PEG-기반의 계면활성제와 비교하여 더욱 친수성인 것을 확인한다. 놀랍게도, CMC 위의 농도에서 C16G8/14 혼합물을 포함하는 용액의 표면 장력(49 mN/m)은 PEG-기반의 계면활성제(30-35 mN/m) 및 짧은 헤드-기를 갖는 통상적인 알킬글리코사이드(32-37 mN/m)보다 유의성 있게 더 높다는 것이 밝혀졌다[16]. 높은 표면 장력은 C16G8/14 혼합물의 생체적합성에 대한 핵심일 수 있다.
소수성 표면에 대한 흡착
소수성 모델 표면에 대한 C16G8/14 혼합물의 흡착의 엘립소미터 연구는, 도 2에서 3 mg/㎡(2 μmol/㎡)에 상응하는 매우 효율적인 표면 커버리지를 나타낸다. 비교를 위해, 소수성 실리카 기질에 대한 폴리소르베이트 80의 흡착은 0.028 mg/mL에서 1.4 mg/㎡(1.1 μmol/㎡)이다[17]. 따라서, 흡착된 매스 면에서 C16G8/14는 더 낮은 표면 활성(장력학에 의해 결정된; 위 참조)에도 불구하고 폴리소르베이트 80보다 약 2 배 효율적이다.
세포 독성
임계 미셀 농도(CMC) 위 및 아래의 농도에서 C16G8/14 혼합물을 포함하는 계면활성제 조성물의 세포독성을 평가하고 많은 다른 계면활성제와 비교하였다. 세포독성의 매개변수로서, 세포 대사는 XTT 전환에 의해 평가하였다. XTT 분석은 세포의 미토콘드리아 활성에 기초하는 것으로 세포가 얼마나 활성이고 이에 따라 얼마나 생존 가능한지를 반영한다[24, 25]. XTT 화합물(소듐 3'[1-페닐-아미노카보닐]-3,4-테트라졸리움 비스[4-메톡시-6-니트로]벤젠 설폰산 수화물)은 미토콘드리아에 의해 환원되고 등색 포르마잔 염료를 형성한다. 황색으로부터 등색으로의 색상 변화는 450 nm에서 분광광도계에 의해 측정된다.
XTT 분석을 위한 선형 영역 내의 세포 농도로 96-웰 플레이트에 접종된 섬유아세포를 계면활성제 첨가 전 10% 우태혈청(FBS)을 함유하는 200 μL 둘베코의 변형 이글 배지(Dulbecco's modified Eagles's medium, DMEM)에서 24 시간 동안 배양하였다. 다음에, 배양 배지를 제거하고 200 μL의 해당 계면활성제 용액을 웰에 첨가하고 1 시간 동안 배양하였다. 계면활성제 용액을 제거하고, 200 μL XTT 배지를 블랭크를 포함하여 웰에 첨가하고 2 시간 동안 배양하였다(37℃, 5% CO2). 흡광도를 450 nm에서 측정하였다. 결과를 대조군 배양(비-처리된 세포)의 %로서 관찰된 흡광도로 표현하였다. 도 15a에서 보듯이, 세포 생존율은 폴리소르베이트 80 및 C16G2 둘 다보다 C16G8/14(도면에서 C16G8로 나타냄)의 조성물에서 더 높다. 세포 생존율이 50% 감소되는 농도(IC50)는 폴리소르베이트 80에서의 0.13 mM 및 C16G2 에서의 0.017 mM과 비교하여 C16G8/14 조성물에서는 0.43 mM이었다.
계면활성제 조성물을 제거한 후, C16G8/14 혼합물에 노출되었던 세포는 2 시간 후 완전히 회복되었고(도 15b), 한편 폴리세르베이트 80에서는 약간 더 낮은 완전 회복이 관찰되었다. 반면, C16G2에 노출되었던 세포는 2 시간 동안 전혀 회복되지 않았다.
화학적 안정성
산화에 민감한 수성 제형에서 C16G8/14 혼합물의 화학적 안정성을 두 개의 다른 등급의 폴리소르베이트 80(초고도 정제 및 의약 등급)과 비교하였다. 부틸화된 하이드록시톨루엔(BHT)이 산화-용이 모델 화합물로서 사용되었다. BHT는 밝은 황색의 3,3',5,5'-테트라-비스-(tert-부틸)-스틸베네퀴논으로 용이하게 산화된다. 0.5 mg/mL의 마이크로화된 BHT를 분산제로 0.2 mg/mL의 계면활성제를 사용하여 150 mM NaCl 용액에 분산시켰다. 제제를 실온 및 40℃에서 안정성에 대해 평가하였다. 제형을 HPLC로 분석하고 규칙적인 시점에서 시각적으로 검사하였다. 연구 과정 동안, 병의 시각적 검사로 점차적인 황색의 탈색이 폴리소르베이트를 함유하는 용액에서 훨씬 더 현저한 것이 밝혀졌는데, 이는 C16G8/14 혼합물보다 폴리소르베이트의 더 낮은 화학적 안정성을 명백히 나타낸다. 도 4에 나타낸 바와 같이, HPLC 결과는 이 결론의 정량적 형태를 제공한다. 명백하게도, C16G8/14 혼합물은 제형의 화학적 안정성 측면에서 두 등급의 폴리소르베이트보다 훨씬 우수한다. 실제적으로, 28-주 연구 과정에 걸쳐, C16G8/14 혼합물 시스템에서 BHT 함량은 가속화된 조건(40℃) 하에서도 감소하지 않았다. 반면, 폴리소르베이트 시스템에서는, BHT 함량이 시간 경과에 따라 극적으로 감소하는 것이 발견되었다.
펩타이드 및 단백질 응집의 저해
펩타이드 및 단백질 응집의 저해는, 특히 주사용 약제(injectabilia)에서, 물리적 안정성 및 안전성에서 중대하다. 따라서, 계면활성제는 이러한 제형에서 보통 펩타이드 및 단백질 응집의 저해제로서 적용된다. 용액에서 펩타이드 및 단백질 응집을 저해하는 C16G8/14 혼합물의 능력을 모델 펩타이드로서 인슐린을 사용하여 조사하였다. 연구에서, C16G8/14 혼합물은 폴리소르베이트 20(주사제에 대하여 현재 허용된 표준 계면활성제), 및 C14G2(테트라데실말토사이드; 최근 이러한 적용을 위해 Aegis Therapeutics에서 제안한 Anatrace(Affymetrix)로부터 구입한 신규 부형제, [21, 22] 참조)와 비교하였다. 이 연구에서, 인슐린 농도는 0.4 mg/mL이고 계면활성제 농도는 1.4 mg/mL였다. 용액의 pH는 구연산염에 의해 pH 6.8(가속화된 조건) 또는 pH 7.4 중 하나로 완충되었다. 용액을 25 및 40℃에서 3중으로 안정성을 평가하고, 2, 4, 8, 및 12 주 후에 시각적 검사에 의해 분석하였다. 연구의 결과는 표 2에 요약된다. 명백한 바와 같이, C14G2는 비-가속화된 조건 하에서조차 침전을 저해할 수 없음이 입증되었다. 폴리소르베이트 20은 상당히 더 낫게 수행하였지만, 40℃에서는 pH 6.8에서나 pH 7.4에서 침전을 저지하지 못하였다. 연구의 3 가지 계면활성제 중에서 C16G8/14 혼합물은 우수한 것이 입증되었다. 이 계면활성제 조성물에서는, 가장 가속화된 조건(40℃, pH 6.8)에서만 침전이 관찰되었다.
[표 2] 폴리소르베이트 20, C14G2 및 C16G8/14 혼합물의 인슐린 침전을 저해하는 능력을 조사한 연구로부터의 결과. 검은 박스는 표시된 조건 하에서 주어진 시간의 저장 후 고형 침전이 관찰된 시스템을 나타낸다.
Figure 112016038480598-pct00002
현탁액(분산액; 졸)의 제조
선택된 계면활성제 조성물이 마이크로화된 소수성 입자에 대하여 효율적인 분산제로서 작용하는 성향을 약제학적 제형에서, 두 가지 스테로이드 약물인 부데소나이드 및 베클로메타손디프로피오네이트(BDP)를 모델 화합물로 사용하여 시험하였다. 다음의 신규 알킬글리코사이드 조성물이 연구에 포함되었다: C12G8/14, C16G8/14, 및 C16-18G4-20. 이들 조성물을 통상적인 알킬글리코사이드 조성물 TEGO Care CG90(주로 C16-18G1으로 구성됨), C16-18G1-3, 및 C16G2와 비교하였다.
또한, 신규 조성물의 성능을 에톡실화된 계면활성제 폴리소르베이트 80(PS80)과 비교하였다. 이 연구에 사용된 PS80은 초고도-정제 등급으로, 최첨단의 현재 기술을 나타낸다.
시험 현탁액은 다음과 같이 제조하였다: 적절한 계면활성제를 20 mg/mL의 농도로 물에 용해시켰다. 계면활성제 용액이 담긴 비이커로 일정량의 약물 분말을 첨가하여, 명목상 약물 농도를 50 mg/mL로 하였다. 다음에, 약물을 (1) 울트라 투락스(Ultra Turrax) 혼합기에 의한 고-전단 혼합, 또는 (2) 자석식 교반 막대를 사용한 저-전단 혼합 중 하나를 사용하여 계면활성제 용액 중에 분산시켰다. 어느 하나의 혼합기로 1 분의 교반 후, 생성된 현탁액을 용량 플라스크에 옮겨 0.15 M NaCl의 첨가로 100-배 희석하였다. 결과적으로, 최종 약물 농도는 0.5 mg/mL이고, 최종 계면활성제 농도는 0.2 mg/mL였다.
C12G8/14 및 C16G2를 함유하는 두 개의 BDP 현탁액은 혼합 방식과 무관하게 육안으로도 비균질이었고, 육안으로 명백히 보이는 큰 응집체를 함유하였다. 따라서, 이들 계면활성제 조성물이 의도된 목적에 무용한 것이 가시적 검사로 충분히 입증되었고, 이 현탁액은 추가 특성화를 받지 않았다. 반면, C16G8/14 및 PS80을 함유하는 BDP 현탁액은 육안으로 균질인 것이 발견되었으며, 따라서 레이저 회절(Malvern MasterSizer) 및 패스트 입자 상 분석(Malvern FPIA3000)에 의한 추가의 상세한 분석을 받았다. 도 4에 나타낸 레이저 회절 데이터로부터 명백한 바와 같이, 고-전단 조건 하에서 분산제로서 PS80의 사용은, 명백히 응집의 표시인 비대칭 입자 크기 분포를 야기하였다. 반면, C16G8/14 혼합물의 사용은 응집의 표시 없이 거의 완벽한 대칭 분포를 야기한다. 도 5는 저-전단 혼합에 의해 제조된 시스템의 상응하는 데이터를 보여준다. 낮은 전단으로 인해, 이 실험에서는 응집체가 풍부하게 발견되었다. 그러나, C16G8/14와 PS80 사이에는 여전히 큰 차이가 있었다. 전자의 경우, 응집체의 존재는 회절 데이터의 대-규모 꼬리에서 파문으로 드러난다. 그러나, 이들 파문의 작은 크기는 응집체의 양이 매우 낮은 것을 강하게 제시한다. 반면, PS80의 경우, 크기 분포 함수는 현저한 이원 양상을 나타내어, 훨씬 더 광범위한 응집을 명백히 제시한다. 레이저 회절 데이터로부터 나온 결론은 이미지 분석으로부터의 데이터에 의해 확인 및 확대된다. 이들 데이터(응집체 및 1차 입자의 현미경사진의 형태, 도 6 내지 도 9)는, PS80을 C16G8/14 혼합물로 대체하는 것은 적절한 분산을 희생시키지 않으면서 고-전단 혼합을 저-전단 혼합으로 대체하는 것이 허용됨을 보여준다. 고-전단 혼합은 상당한 거품 형성, 수율 및 재현성과 관련된 수반 문제를 유도하기 때문에, 이는 공정 세팅에서 커다란 장점을 나타낸다. 도 6 내지 도 9에 나타낸 이미지는 시스템에서 가장 큰 물체(응집체/입자)를 통계적으로 대표하는 집단을 나타내도록 선택되었다. 두 경우에 응집체가 매우 다른 것을 인식하는 것이 중요하다: PS80 경우 응집체는 느슨하게 결합된 1차 입자의 프랙탈 물체인 반면, C16G8/14 혼합물의 경우 이들은 실질적으로 함께 융합된 1차 입자로 구성된다. 전자의 유형의 응집체는 충분히 활성인 분산제로 분산이 가능한 반면, 후자는 그렇지 않다(이들은 API 생산에서 결정화 단계로부터 유래되고 따라서 현탁액의 제조에 사용되는 출발 물질에 존재한다). 결과적으로, 도 6 내지 도 9의 이미지는 C16G8/14가 PS80보다 더 효율적인 습윤제(분산제)라는 또 다른 증거를 제공한다.
효율적인 분산제로서 작용하는 다분산 알킬글리코사이드 조성물(C16-18G4-20)의 능력을 동일한 실험 프로토콜에 의해, 그러나 모델 약물로서 마이크로화된 부데소나이드를 사용하여 조사하였다. 이번에도, 현탁액은 레이저 회절에 의해 특성화하였다.
도 10, 11 및 12는 각각 C16-18G4-20, C16-18G1-3 및 TEGO Care CG90(주로 C16-18G1로 구성됨)을 분산제로서 함유하는 부데소나이드 현탁액에 대한 레이저 회절 데이터를 보여준다. 도 10에서 볼 수 있는 바와 같이, 분산제로서 C16-18G4-20을 사용할 때 얻어지는 입자 크기 분포는 완전히 대칭이고 단일모드이다. 이는 시스템이 적절히 분산된 1차 입자만을 포함하는 것을 보여주고, 따라서 C16-18G4-20의 우수한 습윤 특성을 입증한다. 완전히 대조적으로, 분산제로서 C16-18G1-3을 사용할 때 얻어지는 분포(도 11)는 현저히 이중모드로, 불량한 습윤 및 매우 상당한 응집을 제시한다. TEGO Care CG90의 경우, 도 12에 나타낸 바와 같이 상황은 한층 더 악화된다. 여기에서는, 1차 입자 없이 응집체만이 회절 데이터에서 명백하다. 결론적으로, 이들 결과는 계면활성제 성능에서 헤드-기 길이의 중요성을 명백히 나타내고, 또한 3 개 보다 많은 반복 포도당 단위를 갖는 알킬글리코사이드의 우수성을 보여준다.
현탁액의 열-안정성
본 발명에 따른 계면활성제 조성물로 제조된 현탁액의 열 안정성을, 마이크로화된 부데소나이드의 현탁액(0.5 mg/mL)을 수욕 상에서 90℃까지 30 분 동안 및 오토클레이브에서 125℃까지 8 분 동안 가열하는 것에 의해 조사하였다. 이 현탁액은 분산제로서 0.2 mg/mL의 C16G8/14 혼합물을 사용하여 앞서 기술한 고-전단 혼합에 의해 제조하였다. 입자 크기 분포는 레이저 회절 측정에 의해 조사하였다. 비교를 위해, 마이크로화된 부데소나이드의 현탁액을 또한 분산제로서 폴리소르베이트 80을 사용하여 제조하였다.
분산제로서 폴리소르베이트 80을 사용하여 제조한 현탁액에서의 입자 크기 분포에 대한 데이터는 도 13에 나타낸다. 명백한 바와 같이, 90℃까지 현탁액의 가열은 입자 크기 분포의 더 큰 입자 크기를 향한 상당한 이동을 유도한다. 데이터는 열이 분산제로서 작용하는 폴리소르베이트의 능력을 감소시키고, 이에 따라 1차 입자의 응집을 유도하는 것을 보여준다. 이러한 관찰은 증가된 온도에서 상 분리에 대한 PEG-기반 계면활성제의 일반적 성향과 전체적으로 일치하는 것이고[6], 이미 시사한 바와 같이 심각한 문제를 구성한다. 오토클레이브로서 나타낸 훨씬 더 심한 조건 하에서는 응집이 거의-완전하고, 시스템의 시각적 검사로 재-분산이 불가능하고 플라스크의 바닥에 신속히 가라앉은 밀리미터-크기의 응집된 부데소나이드 덩어리가 밝혀졌다. 분산제로서 C16G8/14 혼합물을 사용하여 제조된 현탁액의 입자 크기 분포에 대한 데이터는 도 14에 나타낸다. 명백한 바와 같이, 90℃까지 30 분 동안 가열은 입자 크기 분포에 대하여 단지 미세한 영향을 준다. 이는 열-안정성 면에서 폴리소르베이트 80에 대한 우수성을 명백히 보여준다. 오토클레이브 처리 후, 입자 크기 분포는 더 큰 입자 크기를 향해 실질적으로 이동하지만, 폴리소르베이트 80으로 제조한 현탁액보다는 훨씬 덜 극적인 방식으로 이동한 것이 발견되었다. 또한, C16G8/14 혼합물로 제조한 현탁액의 시각적 검사로, 분산제로서 폴리소르베이트 80으로 제조된 현탁액과 대조적으로, 현탁액이 오토클레이브 처리 후 쉽게 재-분산되는 것이 밝혀졌다. 따라서, 본 발명에 따른 계면활성제 조성물의 사용은 멸균 수단으로서 오토클레이브 처리의 이용 가능성을 연다.
유제의 제조
유제 특성을 비교하기 위해, 1.2% 유화제(C16G8/14 혼합물; 폴리소르베이트 80; 또는 C12G8/14 혼합물) 및 20 또는 50% 캐놀라유를 함유하는 모델 유제를 제조하였다. 24 mg/mL 농도를 갖는 유제 저장 용액을 제조하였다. 다음에, 1 mL의 저장 용액을 0.6 mL의 물과 혼합하고 0.4 mL 캐놀라유에 첨가하여 20% 오일 유제를 생산하였다. 추가로, 1 mL의 저장 용액을 1 mL의 캐놀라유와 혼합하여 50% 오일 유제를 생산하였다. 균질화는 SONICS, Vibracell, 초음파 프로브를 사용하여 40% 진폭에서 15 초, 다음에 15 초 정지로 총 1 분 활성 초음파처리로 실시하였다. 이 순서는 온도 변동을 최소화하기 위해 반복 사이에 더 긴 중단을 가지고 2 회 더 반복하였다. 이 과정으로 유화제 폴리소르베이트 80 및 C16G8/14 혼합물을 포함하는 계면활성제 조성물에서 부드러운 백색 유제가 생성되었다. C16G8/14 혼합물의 두 개 배치를 시험하였고 최초의 2 개월 동안 모든 유제는 안정하였다. 그러나, 대략 3 개월 후 폴리소르베이트 80을 함유하는 유제 및 C16G8/14 배치 중 하나에서 상 분리가 일어났다. 따라서, C16G8/14 혼합물은 폴리소르베이트 80 보다 더 안정한 유제를 생산한다는 결론을 내릴 수 있다. C12G8/14 혼합물에서는 위에 수록된 절반 용량만을 사용하였고 부드러운 백색의 안정한(적어도 3 주 동안) 유제를 생산하기 위해서는 70% 진폭에서 추가의 15 초 초음파처리가 여전히 필요하였다. 명백히, C12G8/14 조성물은 C16G8/14 조성물 및 폴리소르베이트 80 둘 다 보다 덜 효율적인 유화제이다.
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Claims (20)

  1. 구조식 CnG7-8로 표현되는 적어도 하나의 알킬글리코사이드; 및
    구조식 CnG13로 표현되는 적어도 하나의 알킬글리코사이드를 포함하는 계면활성제 조성물로,
    상기에서,
    C는 분지가 없거나 있는 알킬기이고;
    n은 알킬기에서 탄소 원자의 수이고 14 내지 24이고;
    G는 5 내지 6 탄소 원자를 포함하는 사카라이드 잔기인, 계면활성제 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 알킬기는 환형 기(cyclic group)를 포함하는 계면활성제 조성물.
  3. 제1항에 있어서, n은 16 내지 18인 계면활성제 조성물.
  4. 제1항에 있어서, n은 16 또는 18인 계면활성제 조성물.
  5. 제1항에 있어서, n은 18인 계면활성제 조성물.
  6. 제1항에 있어서, n은 14 내지 20인 계면활성제 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 알킬글리코사이드 각각이 적어도 32 mN/m의 임계 미셀 농도(CMC) 이상에서 표면 장력 값을 갖는 계면활성제 조성물.
  8. 제1항에 따른 계면활성제 조성물을 포함하는 세제 조성물.
  9. 제1항에 따른 계면활성제 조성물을 포함하는 습윤제.
  10. 제1항에 따른 계면활성제 조성물을 포함하는 유화제.
  11. 제1항에 따른 계면활성제 조성물을 포함하는 분산제 조성물.
  12. 제1항에 따른 계면활성제 조성물 및 적어도 하나의 생물분자를 포함하는 항-응집 및 안정화 조성물.
  13. 제1항에 따른 계면활성제 조성물을 포함하는, 식품.
  14. 제1항에 따른 계면활성제 조성물을 포함하는, 음료.
  15. 제1항에 따른 계면활성제 조성물을 포함하는, 약제.
  16. 제1항에 따른 계면활성제 조성물을 포함하는, 화장품.
  17. 제1항에 따른 계면활성제 조성물을 포함하는, 개인 위생용품.
  18. 제1항에 따른 계면활성제 조성물을 포함하는, 청정제.
  19. 제1항에 따른 계면활성제 조성물을 식품, 음료, 약제, 화장품, 개인 위생용품, 세제 또는 청정제에 혼입시키는 단계를 포함하는, 제1항에 따른 계면활성제의 식품, 음료, 약제, 화장품, 개인 위생용품, 세제 또는 청정제에의 사용 방법.
  20. 세제, 습윤제, 유화제, 항-응집 또는 분산 효과 중 하나 이상을 조성물에 부여하는 방법으로, 제1항에 따른 계면활성제 조성물을 상기 조성물 내로 혼입시키는 단계를 포함하는, 방법.
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