CN105705623B - 表面活性剂组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种表面活性剂组合物，该表面活性剂组合物包含至少一种具有式CnGm的烷基糖苷其中C是烷基；n是该烷基中的碳原子的数目并且是14至24；所述烷基是无支链的或支链的，饱和的或不饱和的，衍生化的或非衍生化的；G是含有5至6个碳原子的糖残基；并且m是从4至20的数。本发明还进一步涉及该表面活性剂组合物在包含其的洗涤剂、乳化剂、润湿剂、抗聚集且稳定的组合物和分散剂中的用途及应用。

Description

表面活性剂组合物
技术领域
本发明涉及表面活性剂组合物及其应用。
背景技术
表面活性剂(表面活化试剂，也称为表面活化剂(tenside))是常见的，并且用于其中有必要降低两个不混溶相之间的表面张力、或其中有必要增加一个相在另一个相中的溶解度的产品和应用中。通常，这些相之一由水或者富含水的混合物组成(水相)，而另一个相由液相或固相组成(油相)，该油相独自地不混溶于或难溶于水。表面活性剂通过吸附到水相与油相之间的界面，和/或通过自发地形成聚集体(例如液晶或胶束)执行它们的作用。为了做到这一点，有必要的是表面活性剂分子由两个单独的、但是连接的部分组成；一个可溶于水的亲水性部分(“头基”)，和一个可溶于油的疏水性部分(“尾部”)。分子的这种双重性被称为两亲性。表面活性剂分子的两亲特性是指该亲水性部分将优选留在水相中，而该疏水性部分将优选留在油相中。因此，表面活性剂总体上将优选留在水相与油相之间的界面处，因此降低这两个相之间的表面张力并且促进将一个相混合(分散)在另一个相中。该表面活性剂两亲性的另一个作用是其自发地形成聚集体的能力。在水溶液中，可溶性表面活性剂因此自发地形成聚集体，胶束，其中疏水性部分向内指向，远离水相，而亲水性部分向外指向，朝向水相。其结果是，油性物质可以在胶束的内部、疏水性部分结合，因此提高它的溶解度。这种方法被称为增溶，并且形成胶束的最低表面活性剂浓度被称为临界胶束浓度(CMC)。CMC是表面活性剂的一个重要特征。高于该CMC，添加到体系中的所有额外的表面活性剂进入胶束。在达到CMC之前，表面张力随着表面活性剂的浓度强烈地变化。在达到CMC之后，表面张力保持相对恒定或以较低斜率变化。给定介质中的给定试剂的CMC的值取决于温度、压力，并且取决于其他表面活性物质和电解质的存在和浓度。表面活性剂的另一个重要特征是所谓的克拉夫特(Krafft)温度。该克拉夫特温度被定义为以下温度，在该温度下饱和的表面活性剂溶液的表面活性剂浓度等于CMC。因此，在低于克拉夫特温度的温度下，表面活性剂的溶解度是非常低的并且该表面活性剂表现为一种普通的有机分子。在该克拉夫特温度下溶解度急剧增加，胶束形成并且表面活性剂的表面活性特性以有用的方式证明它们自身。在低于克拉夫特温度的温度下，另一方面，表面活性剂的溶解度是如此低以致于该表面活性剂在许多应用中实际上是无用的。如将在以下详细说明的，大多数应用因此需要具有低于室温的克拉夫特点的表面活性剂，因为含有表面活性剂的产品总体上旨在用于在日常条件下使用。
CMC和克拉夫特温度二者均直接取决于表面活性剂结构。保持其他分子特性不变，增加烷基链长度降低了CMC并且有利于表面活性剂吸附，而增加头基长度降低了克拉夫特温度。这种依赖性对于表面活性剂选择和设计具有直接的实际影响。如已经描述的，最重要的是确定一种表面活性剂，该表面活性剂具有远低于该产品在实际使用中将经受的温度(通常室温)的克拉夫特点。另一方面，长的烷基链促进吸附和聚集，使得需要较小的表面活性剂浓度以实现给定效果。因此，长烷基链与长头基的组合经常有益于表面活性剂功能性。
给定的表面活性剂的分子特征还直接影响它与细胞和粘膜的相互作用，以及因此它的毒理学特性。在这方面，重要的是注意表面活性剂的两亲性质的固有缺点是它们倾向于吸附到粘膜表面和其他生物界面，以及倾向于将它们自身结合到细胞膜中。研究表明对水生模型生物体的毒性随着减小表面活性和增加头基的尺寸而减小[18,19]。已经显示这些结论在人类细胞模型中也适用[1]。此外，关于人类细胞模型的研究已经掲示长的烷基链本身就生物相容性而言也是有益的。因此，长烷基链与长头基的组合就毒性而言也是有益的。更一般地说，非离子型(电荷中性)表面活性剂的毒理学特性(profile)与阴离子型表面活性剂相比是优越的，该阴离子型表面活性剂，进而，优于阳离子型表面活性剂[18,19]。对于要求高的生物相容性的许多应用，非离子型表面活性剂因此是主要选择。
当比较不同的表面活性剂时，除了有关急性毒性的方面，表面活性剂的整体环境影响也是要考虑的一个重要因素。必须考虑表面活性剂自身的特性(诸如生物可降解性)和制造方法的特性(例如起始材料的性质)两者。
表面活性剂的两亲性质使得它们充当洗涤剂、润湿剂、乳化剂、分散剂等。表面活性剂因此被用在多种应用中，例如药物、食品、涂料、粘合剂、个人护理产品、化妆品、洗衣并且还用于更专门化的应用，如膜蛋白质增溶。
固体颗粒在液体水性介质中的分散体通常被称为悬浮液或溶胶。此类体系在许多应用中是必要的，例如颜料颗粒在涂料中，以及防晒颗粒在用于化妆品用途的乳膏和洗剂中。为了适当地将颗粒润湿并且分散在悬浮液中总体上需要表面活性剂以便降低该颗粒和该连续介质之间的表面张力。类似地，液体油相在水中的适当的分散(或水在油中的分散)被称为乳化。此外，乳液的实例包括涂料和化妆品制品。
在药物领域中，表面活性剂被用于例如将疏水性药物颗粒悬浮在水性介质中，例如在用于吸入的液体中(肺雾化(pulmonary nebulisation)和鼻用喷雾)；将油性药物乳化在水性载体中，例如在含有止痛药的乳膏和洗剂中；以及用于抑制蛋白质和肽在用于注射和吸入的液体制剂中的吸附和聚集。
特别有挑战性的应用是旨在用于肺和鼻吸入的药物(用于雾化和鼻用喷雾的液体)。为了具有其希望的效果，吸入药物中的药物颗粒需要被微粉化，即研磨至几微米的尺寸。由于小的颗粒尺寸，粉末变得极其内聚的并且难以分散。此外，这些药物颗粒经常是非常疏水的并且因此难以润湿。由于这些特征，经常遇到聚集(即形成由初级颗粒构成的较大的复合颗粒)。聚集对产品性能是有害的，因为较大的颗粒由于在气管分支中的嵌塞和伴随的滞留而没有到达肺呼吸道的深部。由于对于吸入制剂的挑战性需求，通常确实在吸入领域中起作用的制剂概念在其他、较少挑战性药物领域，诸如固体颗粒在局部用乳膏和洗剂以及注射剂(injectabilia)中的分散中也是起作用的。
优选地，表面活性剂是化学稳定的，即在预期的产品保质期内不容易降解并且不会诱导制剂中的其他组分的降解。这对于药物、化妆品和食品是尤其重要的，其中由于安全和产品性能的原因严格的降解物的最小化是希望的。
当今，非离子型表面活性剂的领域完全由基于使用聚乙二醇(PEG，也称为聚氧化乙烯，PEO)作为亲水性头基的物质所主导。在简单的PEG链表面活性剂中，该PEG链可以通过酯键(例如SolutolTM和MyrjTM家族的表面活性剂)或醚键(例如BrijTM家族的表面活性剂)附接至表面活性剂的疏水性部分(烷基链)。更复杂的基于PEG的表面活性剂包括熟知的乙氧基化的脱水山梨糖醇酯家族(被称为聚山梨醇酯(或TweenTM))，PEG和聚(氧化丙烯)的两亲共聚物(例如PluronicsTM)，以及乙氧基化的甘油三酯(例如CremophorTM)。聚山梨醇酯是特别令人感兴趣的，因为它是目前对于所有药物给药形式批准的唯一的表面活性剂。
不管它们以巨大规模生产和使用的事实，所有基于PEG的表面活性剂共有许多实质性缺点，即在水性体系中形成有毒降解产物(例如甲醛、甲酸以及乙醛)；化学不稳定性并且产生对产物稳定性具有不利影响的氧化性过氧基团；多分散性和批次变化性[2-5]。此外，水性溶液的温度敏感性(相分离、浊化、乳化失败)在涉及加热的过程(例如像通过高压灭菌(autoclavation)进行灭菌[6])中是一个问题。此外，大部分基于PEG的表面活性剂具有石油化学来源，因此不是源自可再生源，当考虑表面活性剂的环境影响时这是重要的。
另一组非离子型表面活性剂是烷基糖苷(也称为烷基聚葡萄糖苷)，这些烷基糖苷是衍生自糖(saccharide)(糖(sugar))的非离子型表面活性剂。已经发现这些表面活性剂是与皮肤和粘膜相容的并且在急性和重复剂量毒性研究中是无毒的[20]。糖苷是取代的糖其中取代基是通过一个氧原子附接到醛或酮碳上。因此，糖苷被认为是缩醛。如同术语“糖”一样，术语“糖苷”既不限定分子中糖单元的数目又不限定分子中糖单元的身份(identity)。应用到烷基糖苷的一种常见的简写命名法是CnGm，其中n被定义为烷基链中碳原子的数目并且m为包含头基的糖单元(通常葡萄糖单元)的数目。
已知烷基糖苷作为表面活性剂在洗涤剂中是有效的并且它们表现出增溶特性。此外，烷基糖苷具有有利的生物可降解性，其中降解产物为醇或脂肪酸和低聚糖[23]。与基于PEG的表面活性剂相比，它们对于在水性体系中的水解和自动氧化是稳定的，并且不产生有毒的降解产物，因此，它们已经在许多应用(其中它们与人体接触，如化妆品和个人护理产品)中找到用途。当今在这些应用中使用的烷基糖苷的实例是来自陶氏化学(DowChemicals)的EcoSense 1200(烷基聚葡萄糖苷C12-14)和EcoSense 919(烷基聚葡萄糖苷C8-16)，来自科宁公司(Cognis)的Plantaren(癸基葡萄糖苷)、Plantapon LGC Sorb(月桂基葡萄糖羧酸钠)、Plantasol CCG(辛酰基癸酰基葡萄糖苷)，以及来自赢创公司(Evonik)的TEGO Care CG90(C16-C18葡萄糖苷)等。在药物领域中，埃癸斯治疗公司(AegisTherapeutics)最近已经开发了主要利用C14G2用于增强肽和蛋白质的物理稳定性和生物利用率的技术[21,22]。
先前已经披露了生产烷基糖苷的方法[8,9,10]。
常规的、可商购的烷基糖苷，诸如前述段落中提及的那些，解决了涉及基于PEG的表面活性剂的问题中的许多，但仍具有许多缺点。常规的费歇尔(Fischer)合成，用于这些烷基糖苷的工业生产，产生了具有仅1-3个重复糖单元的烷基糖苷的多分散混合物[7]。在如此短的头基的情况下，不可能延伸尾部的长度而没有与高克拉夫特点有关的问题和与差溶解性有关的伴随的问题的风险。如已经描述的，在较短的头基的情况下表面活性剂的毒性也增加。因此，存在对于解决这些问题的新型表面活性剂的需要。
发明内容
我们已经发现，具有长的烷基链(n≥14)和长的头基(m≥4)的烷基糖苷CnGm的确解决了这些需要并且还带来就表面活性剂功能性而言的其他的、出乎意料的益处。根据本发明的这些新颖的烷基糖苷可以通过酶手段产生。使用酶生产烷基糖苷先前已经在EP2401389 A1中披露。根据本发明，取决于酶和反应物的选择，所产生的烷基糖苷组合物可以具有以下两个关键特征中的任一个：
(A).CnGm1和CnGm2的二元混合物，其中m1和m2是或者7和13，或者8和14。在下文中，这种类型的二元表面活性剂组合物是通过简写符号CnGm1/m2提及的。因此，CnG7/13指的是CnG7和CnG13的二元混合物，而CnG8/14指的是CnG8和CnG14的二元混合物。例如，这种类型的二元混合物可以使用可商购的C16G2作为起始材料生产，其产生C16G8/14。
(B).分子CnG4、CnG5、...、CnG20的混合物。在下文中，这种类型的多分散表面活性剂组合物是通过简写符号CnG4-20提及的。因此，C16G4-20指的是C16Gn分子的混合物其中n在范围4-20内。例如，这种类型的多分散混合物可以从可商购的C16G1和C18G1的混合物(来自赢创公司的商标名称TEGO Care CG16)生产，其产生C16-18G4-20。
本发明涉及基于具有由四个或更多个重复糖单元组成的亲水性头基的烷基糖苷的独特的表面活性剂组合物。与现有的烷基糖苷组合物相比，在此描述的组合物含有具有长的头基(n≥4)的烷基糖苷作为主要组分。本发明还涉及这些组合物作为表面活化试剂特别是在润湿颗粒和表面，乳化和稳定药物的领域中的用途。
在背景中描述的以上提及的问题使用根据本发明的表面活性剂组合物得以解决。
根据一个目的，本发明涉及一种表面活性剂组合物，该表面活性剂组合物包含至少一种具有式I的烷基糖苷
CnGm(I)
其中
C是烷基；
n是该烷基中的碳原子的数目并且是14至24；
所述烷基是无支链的或支链的，饱和的或不饱和的，衍生化的或非衍生化的；
G是含有5至6个碳原子的糖单元；并且
m是从4至20的数。
根据一个实施例，该烷基包含环状部分。
根据一个实施例，m是4-19，优选4-18，优选4-17，优选4-16，优选4-15，或优选4-14。
根据另一个实施例，m是在6与18之间，优选在7与17之间，更优选选自7、8、13或14。
根据另一个实施例，n是14至22，优选14至20，优选14至18，并且更优选16至18。
根据另一个实施例，m选自7、8、13或14；并且n选自16或18。
根据另一个实施例，该表面活性剂组合物包含至少两种分别具有m是7或8和13或14的烷基糖苷。
根据另一个实施例，(CnG8)与(CnG14)之间或(CnG7)与(CnG13)之间的比率为约50:50至95:5。
根据先前描述的命名法和定义，包含这些烷基糖苷的多分散混合物被称为CnG4-20。根据以上提及的实施例，多分散混合物的优选的实施例可以披露为例如CnG4-19、CnG4-18等。
根据先前描述的命名法和定义，符合以上提及的优选的实施例的二元混合物可以分别被称为例如CnG8/14和CnG7/13。
自然地，在本发明的范围内还可以进行其他类型的二元组合。
根据另一个实施例，该至少一种烷基糖苷具有至少32mN/m，例如至少40mN/m，优选42-49mN/m，优选约45-49mN/m，诸如约47mN/m的处于或高于临界胶束浓度(CMC)的表面张力值。
根据一个目的，本发明涉及一种包含所述表面活性剂组合物的洗涤剂组合物。
根据一个目的，本发明涉及一种包含所述表面活性剂组合物的润湿剂。
根据一个目的，本发明涉及一种包含所述表面活性剂组合物的乳化剂。
根据一个目的，本发明涉及一种包含所述表面活性剂组合物的分散剂组合物。
根据一个目的，本发明涉及一种包含生物分子和所述表面活性剂组合物的抗聚集且稳定的组合物。
根据一个目的，本发明涉及所述表面活性剂组合物作为洗涤剂、润湿剂、乳化剂、抗聚集剂或分散剂的用途。
根据一个目的，本发明涉及所述表面活性剂组合物在食品、饮料、药物、化妆品、个人护理产品、洗涤剂或清洁剂中的用途。
附图说明
图1说明了包含C16G8/14混合物的表面活性剂组合物在室温下的CMC的张力测量法确定。
图2示出了关于包含C16G8/14混合物的表面活性剂组合物在疏水衬底(二氧化硅，用二甲基辛基氯硅烷疏水化的)上的吸附量的椭偏(Ellipsometric)数据。在该实验的每个阶段的C16G8/14溶液的浓度在该图中显示。
图3示出了在40℃下储存的体系中随时间变化的总BHT含量。实心方形表示其中使用含有C16G8/14混合物的表面活性剂组合物作为分散剂的体系，而空心圆形和三角形分别表示含有超级精制的和制药等级的聚山梨醇酯的体系。误差条表示1σ。
图4示出了关于通过高剪切混合分散在包含C16G8/14混合物(左侧图片)、或包含PS80(右侧图片)的水性载体中的BDP的颗粒尺寸分布的数据。
图5示出了关于通过低剪切混合分散在包含0.2mg/ml的C16G8/14混合物(左侧图片)、或包含0.2mg/ml的PS80(右侧图片)的水性载体中的BDP的颗粒尺寸分布的数据。
图6示出了BDP初级颗粒的聚集体，如在含有0.2mg/ml的PS80作为分散剂、并且通过高剪切混合制备的体系中通过快速颗粒图像分析(FPIA)表征的。
图7示出了BDP初级颗粒的聚集体，如在包含表面活性剂组合物(包含0.2mg/ml的C16G8/14混合物)作为分散剂、并且通过高剪切混合制备的体系中通过FPIA分析表征的。
图8示出了BDP初级颗粒的聚集体，如在含有0.2mg/ml的PS80作为分散剂并且通过低剪切混合制备的体系中通过FPIA分析表征的。
图9示出了BDP初级颗粒的聚集体，如在包含表面活性剂组合物(包含0.2mg/ml的C16G8/14混合物)作为分散剂并且通过低剪切混合制备的体系中通过FPIA分析表征的。
图10示出了关于用0.2mg/ml的C16-18G4-20作为分散剂制备的、微粉化的布地奈德(budesonide)的悬浮液(0.5mg/ml)的激光衍射数据。
图11示出了关于用0.2mg/ml的C16-18G1-3作为分散剂制备的、微粉化的布地奈德的悬浮液(0.5mg/ml)的激光衍射数据。
图12示出了关于用0.2mg/ml的TEGO Care CG90(C16-18G1)作为分散剂制备的、微粉化的布地奈德的悬浮液(0.5mg/ml)的激光衍射数据。
图13示出了关于用0.2mg/ml的聚山梨醇酯80作为分散剂制备的、微粉化的布地奈德的悬浮液(0.5mg/ml)的激光衍射数据。顶部图片显示了当新鲜制备时的悬浮液的颗粒尺寸分布。中部图片显示了在加热至90℃持续30分钟后的颗粒尺寸分布。底部图片显示了在125℃下高压灭菌持续8分钟后的颗粒尺寸分布。
图14示出了关于用0.2mg/ml的C16G8/14混合物作为分散剂制备的、微粉化的布地奈德的悬浮液(0.5mg/ml)的激光衍射数据。顶部图片显示了当新鲜制备时的悬浮液的颗粒尺寸分布。中部图片显示了在加热至90℃持续30分钟后的颗粒尺寸分布。底部图片显示了在125℃下高压灭菌持续8分钟后的颗粒尺寸分布。
图15示出了来自使用纤维原细胞作为模型细胞的细胞毒性研究的结果。
图16示出了来自C16-18G4-20和C16-18G1-3的混合物的水性溶液的光散射数据。在所有实验中总表面活性剂浓度为2mg/ml，并且C16-18G4-20与C16-18G1-3的比率在该图中指出。该图的y轴给出了样品的浑浊度，描述为每单位时间到达检测器的光子的数目(称为“导出的计数率”并且以千计数/秒的单位给出)。
具体实施方式
本发明涉及基于具有由四个或更多个重复糖单元组成的亲水性头基的烷基糖苷的独特的表面活性剂组合物。与现有的烷基糖苷组合物相比，在此描述的组合物含有具有长的头基(n≥4)的烷基糖苷作为主要组分。本发明还涉及这些组合物作为表面活化试剂特别是在润湿颗粒和表面，乳化和稳定药物的领域中的用途。
在此披露的是一种表面活性剂组合物，该表面活性剂组合物包含至少一种具有式I的烷基糖苷
CnGm(I)
其中
C是烷基；
n是该烷基中的碳原子的数目并且是14至24；
所述烷基是无支链的或支链的，饱和的或不饱和的，衍生化的或非衍生化的；
G是含有5至6个碳原子的糖单元；并且
m是从4至20的数。
在根据本发明的表面活性剂组合物中存在的烷基糖苷的烷基部分(式I中的C)还优选源自可再生原料的容易获得的衍生物，更特别是源自脂肪醇，虽然其支链异构体也可以用于适合的烷基糖苷的生产。因此，含有在C14-C20范围内的无支链基团的伯醇及其混合物是特别有用的。该烷基可以含有从16至20个碳原子(n＝16-20)。
特别优选的表面活性剂组合物具有烷基糖苷，这些烷基糖苷具有n为16或18，如十六烷基(直饱和链)或油酰基(直链，不饱和的)，或12-羟基硬脂酰基(直链，衍生化的)，或其任何组合。
然而，指数n可以优选地选自14-22、14-20、或16-18。
在该式中的G(头基)是一个重复糖单元。该残基的结构是通过用作起始材料的单、二、或低聚糖确定的。用于G的起始材料的实例包括例如单糖如葡萄糖、果糖、半乳糖、木糖、甘露糖、来苏糖、阿拉伯糖、以及这些的混合物，和低聚糖如麦芽糖、木二糖、异麦芽糖、纤维二糖、龙胆二糖、乳糖、蔗糖、黑曲霉糖、松二糖、棉子糖、龙胆三糖、松三糖、以及这些的混合物。特别优选的是葡萄糖。
在该式中的指数m是从4至20的数，其代表了所谓的低聚度，即重复糖单元的数目。该指数m可以选自4-19、4-18、4-17、4-16、4-15、或4-14。该指数m可以可替代地是在5与20之间，例如5-19、5-18、5-17、5-16、5-15、或5-14。该指数m可以可替代地是在6与18之间，诸如7与17之间，并且可以例如选自7、8、9、10、11、12、13或14，更优选选自7、8、13或14。
然而，如果根据本发明的表面活性剂组合物含有在根据本发明的所希望范围之外的烷基糖苷，这些可以然后，如果以太高的量存在，贡献较低效率的效果并且因此该表面活性剂组合物的较低的希望的效果。将优选的是本发明不含有选自G1-3的任何烷基糖苷。然而，如果在所述组合物中存在有选自G1-3的任何烷基糖苷，则将优选的是将量限制在这些烷基糖苷的最多33％。因此，根据一个实施例，G1-3与G4-20之间的关系优选是最多33:67，优选最多30:70，优选最多20:80，优选最多20:90并且优选最多5:95。
较长的头基使得表面活性剂组合物作为对皮肤和粘膜的刺激物是较低活性的，并且对活细胞是更加温和的。换句话说，较长的头基增加了生物相容性。
特别优选的烷基糖苷是这样的，即，它们为以下项中的任一种
(1)含有具有m选自7至14的烷基糖苷的至少一种或混合物，优选包含CnG7或CnG8。混合物可以例如含有(CnG7)和(CnG13)，或者(CnG8)和(CnG14)。
(2)包含组分CnGm的多分散混合物，具有其中m＝4-20的组分优选代表存在的烷基糖苷的总量的至少67％。
作为一个实例，该表面活性剂组合物可以包含至少两种烷基糖苷，这些烷基糖苷分别具有m是7或8，和13或14，并且优选选自C16G7、C16G8、C16G13和C16G14，其中C16表示一个十六烷基残基。
作为另一个实例，该表面活性剂组合物可以由G16Gn烷基糖苷的多分散混合物组成。如果此类混合物包含任何C16G1、C16G2和C16G3，则它们优选总共代表该混合物的最多33％。
作为另外的实例，该表面活性剂组合物可以包含至少两种烷基糖苷，这些烷基糖苷分别具有m是7或8和13或14，并且优选选自C18G7、C18G8、C18G13和C18G14，并且优选C18表示一个油酰基残基或12-羟基硬脂酰基残基。
CnG8与CnG14、或CnG7与CnG13的比率，可以是在50:50至95:5之间，例如50:50至90:10。
G经由糖苷键共价连接至含有至少十四个碳的单一的烷基链。这类表面活性剂组合物包含头基，这些头基是比当今可获得的烷基糖苷产品中存在的那些更长。因此，根据本发明的表面活性剂组合物解决了当前技术的严重缺点，以如下的方式：通过使头基显著长于当前技术中的情况，给定长度的烷基链的克拉夫特点降低，因此增加了对于大多数应用相关的温度下的溶解度。由于许多应用要求或受益于长烷基链，这开创了用有效的多得多的根据本发明的表面活性剂组合物替代当前技术的可能性，因此减少了在任何给定应用中要求的量。较长的头基还降低了烷基糖苷的毒性，并且降低了其充当对粘膜和其他敏感组织的刺激物的倾向。
根据本发明的烷基糖苷表现出高的化学稳定性。此外，根据本发明的表面活性剂组合物可以经受加热而不会失去其作为优异的表面活性剂组合物的特性。本发明因此提供了一种优异的表面活性剂组合物，该表面活性剂组合物结合了低的克拉夫特点和高效率、高物理和化学稳定性以及低毒性。
根据另一个实施例，该表面活性剂组合物由根据式I的一种烷基糖苷组成。
在高于临界胶束浓度(CMC)的浓度下，本发明的表面活性剂组合物可以示出至少32mN/m，例如至少40mN/m，优选地至少45mN/m，例如约42-53mN/m，约45-51mN/m和约49mN/m的处于或高于CMC的表面张力值。
已经发现本发明的表面活性剂组合物显示出就它的表面活性(如通过在空气-水界面处的表面张力定义的)与它的润湿特性之间的关系而言的非常出人意料的行为。更确切地，高表面张力表明比现有的烷基糖苷和乙氧基化的表面活性剂(例如聚山梨醇酯80)的表面活性低得多的表面活性，然而它的润湿特性是优越的。当吸附到表面时该表面活性剂组合物还以出人意料地有效方式堆积，这有益地有助于它的优越的润湿和乳化特性。
本发明的表面活性剂组合物因此可以用于表面或颗粒的有效润湿，水/油体系的乳化，防止蛋白质与肽之间(聚集)和/或所述分子与它们的环境中的表面之间(吸附)的不想要的分子间相互作用。本发明的表面活性剂组合物及其溶液是热稳定的并且当经受冰冻和/或融化时是稳定的。该表面活性剂组合物能够提供在药物制剂中使用的疏水性的小的有机分子的颗粒的优异的润湿和分散。
该表面活性剂组合物还可以用作乳化剂提供乳液。它还可以用于增强稳定性、减少聚集和免疫原性并且增加在治疗上有用的制剂中的肽和蛋白质的生物活性。
因此，根据本发明的表面活性剂组合物可以包括在洗涤剂组合物、润湿剂、乳化剂或分散剂组合物中。
已经发现使用根据本发明的表面活性剂组合物，包含具有至少四个糖单元的烷基糖苷的组合物导致所述烷基糖苷的水性溶液的润湿特性的改进。此外，已经出人意料地发现，使用根据本发明的烷基糖苷组合物，在较高程度上减少、防止或减小乳液或悬浮液或混合物的肽或蛋白质的缔合或聚集。例如，减少了肽或蛋白质的自缔合或自聚集。而且，当施用到受试者时减少了与其他肽或蛋白质的缔合或聚集。
此外，本发明的表面活性剂组合物可以用于食品、饮料、药物、化妆品、个人护理产品、洗涤剂、清洁剂等。实例是凝胶、乳膏、洗剂、牙膏、药膏、注射剂、鼻用喷雾、用于吸入的液体、滴眼剂、片剂、衣物洗涤剂、湿巾等。
实例
热物理稳定性，溶解度和克拉夫特点
在广泛研究的过程中，发现包含C16G8/14混合物的溶液从未产生任何沉淀物，即使当在冷藏条件(2℃)下储存若干年时也没有。这意味着C16G8和C16G14二者的克拉夫特点是低于2℃。在表1中将这个值与其他烷基糖苷[11,12,13]进行比较。类似地，发现C16-18G4-20的多分散混合物在室温下是可溶的，并且当在冷藏条件下储存延长的时段时不产生沉淀物(表1)。
为了确定随平均头基长度改变的C16-18G1-20混合物的克拉夫特点，进行如下实验：通过色谱法，C16-18G1-20被分成两个部分：C16-18G1-3和C16-18G4-20。确定每个部分的克拉夫特温度并且发现分别为35℃-40℃和<2℃(表1)。接着，将C16-18G1-3以增加的量共混入C16-18G4-20中，并且对于每种具体混合物通过光散射实验确定克拉夫特点。结果汇总在图16中。如明显的，对于使得C16-18G4-20:C16-18G1-3比率是≥75:25的组合物，光散射强度是恒定的并且是非常低的。这表明所有材料被适当地溶解，并且因此克拉夫特温度是低于室温。然而，对于C16- 18G4-20:C16-18G1-3比率≤70:30，在光散射强度与适当地溶解的体系一致之前这些体系需要加热至30℃-40℃。因此，图16中的数据清楚地证实了C16-18G1-20混合物具有高于室温的浊点，如果短链部分(C16-18G1-3)构成该烷基糖苷组合物的大于30％。如从这些研究中明显的，头基的延长显著降低了克拉夫特点并且使较长的烷基链能够被使用而不牺牲溶解度。
与基于PEG的表面活性剂的情况相比，已经发现加热含有C16G8/14混合物的溶液不产生相分离，即使在沸点下。
表1.所选择的烷基糖苷的克拉夫特点。
表面活性剂 克拉夫特点/℃ 参考文献
C<sub>16</sub>G<sub>8/14</sub> <2 用于本申请测量的
C<sub>16</sub>G<sub>2</sub> 41 [12]
C<sub>14</sub>G<sub>2</sub> 32 [11]
C<sub>12</sub>G<sub>8/14</sub> <2 用于本申请测量的
C<sub>12</sub>G<sub>2</sub> <0 [11]
C<sub>12</sub>G<sub>1</sub> 38 [13]
C<sub>16-18</sub>G<sub>4-20</sub> <2 用于本申请测量的
C<sub>16-18</sub>G<sub>1-3</sub> 35-40 用于本申请测量的
C<sub>16-18</sub>G<sub>1</sub>(TEGO Care CG90) >90 用于本申请测量的
CMC和在空气-水界面处的表面张力
通过张力测量法确定包含C16G8/14混合物的表面活性剂组合物的CMC(图1)。根据该测量，CMC是37mg/L，其对于这种特定混合物是相当于24μm。可以将这个值与对于基于PEG的表面活性剂C16E9、C16E12和C16E21的对应值进行比较，这些基于PEG的表面活性剂分别示出了2.1、2.3和3.9μm的CMC值[14]。还可以将该值与聚山梨醇酯80的在13-15mg/L(10-11μm)[15]的CMC进行比较。这些结果证实了与类似的基于PEG的表面活性剂相比，包含C16G8/14混合物的表面活性剂组合物是更亲水的。出人意料地，已经发现包含C16G8/14混合物的溶液在高于CMC的浓度下的表面张力(49mN/m)显著地高于基于PEG的表面活性剂的表面张力(30-35mN/m)以及具有短的头基的常规烷基糖苷的表面张力(32-37mN/m)[16]。该高的表面张力可能是该C16G8/14混合物的生物相容性的一个关键。
对疏水表面的吸附
C16G8/14混合物对疏水模型表面的吸附的椭偏研究揭示了非常有效的表面覆盖，对应于3mg/m2(2μmol/m2)，图2。为了比较，在0.028mg/ml[17]下，聚山梨醇酯80对疏水二氧化硅衬底的吸附是1.4mg/m2(1.1μmol/m2)。因此，就吸附的质量而言，C16G8/14是聚山梨醇酯80的约两倍效率，尽管其较低的表面活性(如通过张力测量法确定的；参见以上)。
细胞毒性
评价包含C16G8/14混合物的表面活性剂组合物的细胞毒性并且将其与多种处于高于和低于临界胶束浓度(CMC)的浓度的其他表面活性剂进行比较。作为用于细胞毒性的参数，细胞代谢是通过XTT转化评估的。XTT检定是基于细胞的线粒体活性并且反映活性如何和由此细胞活力如何[24,25]。XTT化合物(3’[1-苯基-氨基羰基]-3,4-四唑双[4-甲氧基-6-硝基]苯磺酸钠水合物)是通过线粒体减少的并且形成一种橙色甲臜染料。从黄色至橙色的颜色改变是通过分光光度计在450nm处测量的。
在添加表面活性剂之前，将以在用于XTT检定的线性区域内的细胞浓度接种在96孔板内的纤维原细胞在含有10％胎牛血清(FBS)的200μl杜尔贝科的改良伊格尔斯培养基(Dulbecco’s modified Eagles’s medium)(DMEM)中培养24小时。然后将该培养基移除并且将200μl的相应的表面活性剂溶液加入到这些孔中并且孵化1小时。将该表面活性剂溶液移除并且将200μl的XTT介质加入到这些孔中，包括空白物，并且孵化2小时(37℃，5％CO2)。吸光度是在450nm下测量的。结果表示为作为对照培养物(未处理的细胞)的％的观察到的吸光度。如在图15a中可以看出，细胞活力在C16G8/14的组合物(在图中表示为C16G8)中比在聚山梨醇酯80和C16G2两者中更高。对于C16G8/14组合物细胞活力在其下降低了50％的浓度(IC50)为0.43mM，与对于聚山梨醇酯80的0.13mM和对于C16G2的0.017mM相比。
在表面活性剂组合物被移除后，已经暴露于C16G8/14混合物的细胞在2小时之后完全复原(图15b)，而对于聚山梨醇酯80观察到稍微较不完全的复原。另一方面，已经暴露于C16G2的细胞在2小时的过程中完全没有复原。
化学稳定性
将C16G8/14混合物在对于氧化敏感的水性制剂中的化学稳定性与两种不同等级的聚山梨醇酯80(超级精制的和制药等级)的化学稳定性进行比较。丁羟甲苯(BHT)被用作易氧化模型化合物。BHT容易地被氧化为3,3’,5,5’-四-双-(叔丁基)-芪醌，其是亮黄色。将0.5mg/ml的微粉化的BHT分散在150mM NaCl溶液中，使用0.2mg/ml的表面活性剂作为分散剂。将这些制品稳定地置于室温和40℃下。将这些制剂通过HPLC分析并且在固定的时间点进行目视检查。在该研究过程期间，瓶子的目视检查揭示了对于含有聚山梨醇酯的溶液逐渐的黄色变色是更加显著的，这清楚地指示了相比该C16G8/14混合物的聚山梨醇酯的更低的化学稳定性。HPLC结果提供了这个结论的定量符合(quantitative conformation)，如在图4中显示的。如明显的，就制剂的化学稳定性而言，C16G8/14混合物是大大优于这两个等级的聚山梨醇酯。在实际情况中，在28周研究的过程中，在该C16G8/14混合物体系中的BHT含量没有减少，即使在加速条件下(40℃)。另一方面，在聚山梨醇酯体系中，发现BHT含量随时间的推移显著减少。
肽和蛋白质聚集的抑制
肽和蛋白质聚集的抑制对物理稳定性和安全性是关键性的，特别对于用于注射的药物(注射剂)。因此，在此类制剂中表面活性剂通常是作为肽和蛋白质聚集的抑制剂应用。使用胰岛素作为模型肽调查C16G8/14混合物抑制溶液中的肽和蛋白质聚集的能力。在该研究中，将C16G8/14混合物与以下项进行比较：聚山梨醇酯20(一种目前批准用于注射剂的标准表面活性剂)、和C14G2(十四烷基麦芽糖苷；一种新颖的赋形剂，购自Anatrace(昂飞公司(Affymetrix))，最近由埃癸斯治疗公司建议用于此应用，参见[21,22]。在该研究中，胰岛素浓度是0.4mg/ml并且表面活性剂浓度是1.4mg/ml。溶液的pH是通过柠檬酸盐缓冲在或者pH6.8(加速条件)或pH 7.4。将溶液分三份稳定地放在25℃和40℃下，并在2、4、8和12周后通过目视检查分析。该研究的结果汇总在表2中。如明显的，证明C14G2不能抑制沉淀，即使在非加速条件下。聚山梨醇酯20表现相当地更好，但是在40℃下在或者pH 6.8或pH 7.4下并不阻止沉淀。在该研究中的三种表面活性剂中，证明C16G8/14混合物是优越的。对于此表面活性剂组合物，仅对于最加速条件(40℃，pH 6.8)观察到沉淀。
表2.来自调查聚山梨醇酯20、C14G2和C16G8/14混合物抑制胰岛素沉淀的能力的研究的结果。填充的格表示其中在指示的条件下储存给定时间后观察到固体沉淀物的体系。
Figure BDA0000983918960000131
悬浮液(分散体；溶胶)的制备
所选择的表面活性剂组合物充当用于微粉化的、疏水性颗粒的有效分散剂的倾向是在使用两种类固醇药物布地奈德和二丙酸倍氯米松(beclometasonedipropionate)(BDP)作为模型化合物的药物制剂中测试的。以下新颖的烷基糖苷组合物包括在这些研究中：C12G8/14、C16G8/14、以及C16-18G4-20。将这些组合物与常规的烷基糖苷组合物TEGO CareCG90(主要由C16-18G1组成)、C16-18G1-3、以及C16G2进行比较。
此外，将这些新颖的组合物的性能与乙氧基化的表面活性剂聚山梨醇酯80(PS80)的性能进行比较。在该研究中使用的PS80具有超级精制等级，其代表当前技术的技术发展水平。
测试悬浮液是如下制备的：将适当的表面活性剂溶解在水中至20mg/ml的浓度。将一定量的药物粉末添加至含有该表面活性剂溶液的烧杯中，使得标称药物浓度是50mg/ml。然后使用或者(1)通过Ultra Turrax混合装置的高剪切混合，或者(2)使用磁力搅拌棒的低剪切混合将该药物分散在该表面活性剂溶液中。使用这些混合装置中的任一种搅拌1分钟后，将所得到的悬浮液转移至容量瓶中并且通过添加0.15M NaCl稀释100倍。因此，最终的药物浓度是0.5mg/ml，并且最终的表面活性剂浓度是0.2mg/ml。
不论混合模式含有C12G8/14和C16G2的两种BDP悬浮液是宏观上不均匀的，并且含有通过肉眼清楚地可见的大聚集体。如此证明的目视检查足以示出这些表面活性剂组合物对于预期目的是无用的，并且这些悬浮液不经受进一步的表征。另一方面，发现含有C16G8/14和PS80的BDP悬浮液对于肉眼是均匀的，并且因此经受通过激光衍射(马尔文粒度分析仪(Malvern MasterSizer))和快速颗粒图像分析(马尔文FPIA3000)的进一步的、详细的分析。如从图4中显示的激光衍射数据明显的，在高剪切条件下使用PS80作为分散剂导致斜对称的颗粒尺寸分布，清楚地指示聚集。另一方面，使用C16G8/14混合物，产生了几乎完全的对称分布而没有聚集的迹象。图5示出了通过低剪切混合制备的体系的对应的数据。由于低剪切，发现聚集体在此实验中是大量的。然而，C16G8/14与PS80之间仍然存在巨大的差异。在前者的情况下，聚集体的存在是明显的如衍射数据的大尺寸尾部的波动。然而，这些波动的小尺寸强烈地表明聚集体的量是非常低的。另一方面，在PS80的情况下，尺寸分布函数显示了显著的双峰性，清楚地表明了更加广泛的聚集。源自这些激光衍射数据的结论通过来自图像分析的数据证实和延伸。这些数据(以聚集体和初级颗粒的显微照片的形成，图6-9)显示了用C16G8/14混合物代替PS80允许用低剪切混合代替高剪切混合，而不牺牲适当的分散。这代表在过程设定中的巨大优势，因为高剪切混合导致大量的发泡，和与产率和再现性有关的伴随问题。已经选择了在图6-9中显示的图像使得它们代表了一个群体，该群体是这些体系中的最大物体(聚集体/颗粒)的统计学上的代表。重要的是认识到在这两种情况下聚集体是非常不同的：在PS80的情况下，聚集体是松散结合的初级颗粒的分形物体，而在C16G8/14混合物的情况下它们实际上由融合在一起的初级颗粒构成。前者类型的聚集体可能用一种足够活性的分散剂分散，而后者不能(它们起源于API生产中的结晶步骤并且因此存在于在悬浮液的制备中所使用的起始材料中)。因此，图6-9中的图像提供了另一个证据：C16G8/14是一种比PS80更有效的润湿剂(分散剂)。
多分散烷基糖苷组合物(C16-18G4-20)充当有效的分散剂的能力通过相同的实验方案调查，但微粉化的布地奈德作为模型药物。此外，悬浮液通过激光衍射来表征。
图10、11和12分别示出了对于含有C16-18G4-20、C16-18G1-3和TEGO Care CG90(主要由C16-18G1组成)作为分散剂的布地奈德悬浮液的激光衍射数据。如在图10中可以看出，当使用C16-18G4-20作为分散剂时获得的颗粒尺寸分布是完全对称的且单峰的。这清楚地表明该体系包括仅适当分散的初级颗粒，并且因此证明C16-18G4-20的优异的润湿特性。在鲜明对比下，当使用C16-18G1-3作为分散剂时获得的分布(图11)是显著双峰的，表明差的润湿以及相当大的聚集。对于TEGO Care CG90，该情况甚至更差，如图12中所示。在此，仅聚集体，并且没有初级颗粒，在衍射数据中是明显的。总之，这些结果清楚地说明头基长度对表面活性剂性能的重要性，并且还示出了具有多于三个重复葡萄糖单元的烷基糖苷的优越性。
悬浮液的热稳定性
用根据本发明的表面活性剂组合物制备的悬浮液的热稳定性通过将微粉化的布地奈德的悬浮液(0.5mg/ml)在水浴中加热到90℃持续30分钟并且在高压釜中加热至125℃持续8分钟来调查。这些悬浮液是如前所述、使用0.2mg/ml的C16G8/14混合物作为分散剂通过高剪切混合制备的。颗粒尺寸分布是通过激光衍射测量调查。为了比较，还使用聚山梨醇酯80作为分散剂制备了微粉化的布地奈德的悬浮液。
关于使用聚山梨醇酯80作为分散剂制备的悬浮液的颗粒尺寸分布的数据在图13中示出。如明显的，将悬浮液加热到90℃引起颗粒尺寸分布朝向更高的颗粒尺寸的实质性的偏移。这些数据证明加热降低了聚山梨醇酯充当分散剂的能力并且因此引起初级颗粒的聚集。这个观察与基于PEG的表面活性剂在升高的温度下相分离的一般倾向完全一致，[6]并且如已经暗示的，构成一个严重的缺点。在由高压灭菌表示的还更苛刻的条件下，聚集是接近完全的并且该体系的视觉检查揭示了不可能再分散并且快速沉降在烧瓶底部的聚集的布地奈德的毫米尺寸的块。关于使用C16G8/14混合物作为分散剂制备的悬浮液的颗粒尺寸分布的数据在图14中示出。如明显的，加热到90℃持续30分钟仅具有对颗粒尺寸分布的微小的影响。这清楚地证明就热稳定性而言超过聚山梨醇酯80的优越性。在高压灭菌后，发现颗粒尺寸分布实质性地朝着更大的颗粒尺寸偏移，但相比用聚山梨醇酯80制备的悬浮液仍以一种远远较不显著的方式。此外，用C16G8/14混合物制备的悬浮液的视觉检查揭示了该悬浮液在高压灭菌后容易再分散，相比于用聚山梨醇酯80作为分散剂制备的悬浮液。使用根据本发明的表面活性剂组合物因此开创了利用高压灭菌作为灭菌的手段的可能性。
乳液的制备
为了比较乳液特征制造了含有1.2％的乳化剂(C16G8/14混合物；聚山梨醇酯80；或C12G8/14混合物)和20％或50％菜籽油的模型乳液。制备了一种具有24mg/ml的浓度的乳化剂储备溶液。然后，将1ml的该储备溶液与0.6ml的水混合并且添加到0.4ml菜籽油中以产生该20％油乳液。此外，将1ml的该储备溶液与1ml的菜籽油混合以产生该50％油乳液。如下进行均化：使用一个SONICS，Vibracell，超声波探针在40％振幅下持续15s，紧接着15s暂停，总计1min的活动超声处理。将此序列以重复之间更长的间歇再重复两次以使温度波动最小化。对于乳化剂聚山梨醇酯80和包含C16G8/14混合物的表面活性剂组合物，此程序产生了光滑的、白色乳液。对两个批次的C16G8/14混合物进行测试并且前两个月所有乳液是稳定的。然而，在大约三个月后含有聚山梨醇酯80和C16G8/14批次之一的乳液中的相分离已发生。因此可以得出结论C16G8/14混合物产生了比聚山梨醇酯80更稳定的乳液。对于C12G8/14混合物使用仅以上列出的一半体积并且仍然需要附加的15s的在70％振幅下的超声波处理以产生光滑的、白色的、稳定的(至少持续三周)乳液。清楚地该C12G8/14组合物相比C16G8/14组合物和聚山梨醇酯80二者是一种较不有效的乳化剂。
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Claims (14)

1.表面活性剂组合物在减少、防止或减小乳液或悬浮液或混合物的肽或蛋白质的缔合或聚集中的用途，所述表面活性剂组合物包含以下烷基糖苷混合物：
a)CnGm的混合物，其中m选自7至14，并且所述混合物包括CnG7或CnG8；或者
b)CnG4-20的混合物
其中
C是烷基；
n是该烷基中的碳原子的数目并且是14至24；
所述烷基是无支链的或支链的，饱和的或不饱和的，衍生化的或非衍生化的；
G是含有5至6个碳原子的糖残基。
2.根据权利要求1所述的用途，其中该烷基包括环状部分。
3.根据权利要求1所述的用途，其中m选自7、8、13或14。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的用途，其中n是14至20。
5.根据权利要求4所述的用途，其中n是14至18。
6.根据权利要求5所述的用途，其中n是16至18。
7.根据权利要求1所述的用途，其中m选自7、8、13或14；并且n选自16或18。
8.根据权利要求1所述的用途，其中m分别是7或8和13或14。
9.根据权利要求1所述的用途，其中所述至少一种烷基糖苷具有至少32mN/m的处于或高于临界胶束浓度(CMC)的表面张力值。
10.根据权利要求9所述的用途，其中所述至少一种烷基糖苷具有至少40mN/m的处于或高于临界胶束浓度(CMC)的表面张力值。
11.根据权利要求10所述的用途，其中所述至少一种烷基糖苷具有42-49mN/m的处于或高于临界胶束浓度(CMC)的表面张力值。
12.根据权利要求11所述的用途，其中所述至少一种烷基糖苷具有45-49mN/m的处于或高于临界胶束浓度(CMC)的表面张力值。
13.根据权利要求12所述的用途，其中所述至少一种烷基糖苷具有约47mN/m的处于或高于临界胶束浓度(CMC)的表面张力值。
14.根据权利要求1所述的用途，其用在食品、饮料、药物、化妆品、个人护理产品、洗涤剂或清洁剂中。
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