KR102141608B1 - 위산과다의 약물학적 치료 중에 상실된 위 자체의 장벽 효과를 회복시킬 수 있는 프로바이오틱 박테리아와 함께 n-아세틸시스테인 및/또는 마이크로캅셀화되고 위장보호된 리소자임을 포함하는 조성물 - Google Patents

위산과다의 약물학적 치료 중에 상실된 위 자체의 장벽 효과를 회복시킬 수 있는 프로바이오틱 박테리아와 함께 n-아세틸시스테인 및/또는 마이크로캅셀화되고 위장보호된 리소자임을 포함하는 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 위산과다의 약물학적 치료에 사용하기 위한 프로바이오틱 박테리아와 함께 N-아세틸시스테인 및/또는 리소자임; 또는 N-아세틸시스테인 및 마이크로캅셀화되고 위장보호된 리소자임을 포함하는 조성물에 관한 것이다. 상기 조성물은 위산과다의 약물학적 치료 중에 상실된 위 자체의 장벽 효과를 회복시키고, 상기 약물학적 치료에 기인한 이차 효과를 최소화시킬 수 있다.

Description

위산과다의 약물학적 치료 중에 상실된 위 자체의 장벽 효과를 회복시킬 수 있는 프로바이오틱 박테리아와 함께 N-아세틸시스테인 및/또는 마이크로캅셀화되고 위장보호된 리소자임을 포함하는 조성물{COMPOSITION COMPRISING N-ACETYLCYSTEINE AND/OR MICROENCAPSULATED GASTROPROTECTED LYSOZYME IN ASSOCIATION WITH PROBIOTIC BACTERIA CAPABLE OF RESTORING THE STOMACH'S OWN BARRIER EFFECT WHICH IS LOST DURING THE PHARMACOLOGICAL TREATMENT OF GASTRIC HYPERACIDITY}
본 발명은 위산과다의 약물학적 치료에 사용하기 위한 프로바이오틱 박테리아 (probiotic bacteria)와 함께 N-아세틸시스테인 및/또는 리소자임 또는 N-아세틸시스테인 및 마이크로캅셀화된 리소자임을 포함하는 조성물에 관한 것이다. 상기 조성물은 위산과다의 약물학적 치료 중에 상실된 위의 자체 장벽 효과를 회복시키고, 상기 약물학적 치료에 기인한 이차 효과를 최소화시킬 수 있다. 또한, 상기 조성물 내에서 바람직하게는 비-마이크로캅셀화된 형태로의 N-아세틸시스테인의 존재는 병원체에 대처하는데 사용된 프로바이오틱 박테리아의 효능을 증가시킬 수 있고, 바람직하게는 마이크로캅셀화 및 위장보호된 리소자임의 존재는 프로바이오틱 박테리아 세균총 (flora)과 관련한 어떤 종류의 억제도 야기하지 않으면서 과도한 박테리아 성장을 방지하고, 존재하는 어떤 클로스트리디움 포자의 발아를 억제할 수 있다.
지난 수십 년에 걸쳐서, 다양한 약물학적 접근방법이 현저한 정도로 장기간 동안 존재하는 경우에 소화성 궤양 및 위식도 역류 질환과 같은 다양한 합병증 또는 병리를 일으킬 수 있는 상태인 위산과다의 약물학적 치료를 위해서 개발되었다.
가장 광범하게 사용되는 약물 중에는 예를 들어, 시메티딘, 파모티딘, 니자티딘, 라니티딘과 같은 히스타민 수용체 H2의 억제제를 억제할 수 있는 활성 원리를 근거로 하거나, 예를 들어, 미소프로스톨과 같은 프로스타글란딘을 억제할 수 있는 활성 원리를 근거로 하는 것들이 있다. 약물의 또 다른 카테고리는 예를 들어, 비스무스 염류, 수크랄페이트, 또는 피렌제핀 및 피펜졸레이트를 기본으로 하는 항무스카린성 또는 부교감신경 억제성 약물과 같은 위점막의 보호제의 작용을 수행한다는 활성 원리를 근거로 한다. 마지막으로는, 또한 예를 들어, 중탄산나트륨, 수산화알루미늄 또는 수산화마그네슘과 같은 제산제, 및 란소프라졸, 에소메타졸, 라베프라졸, 판토프라졸 및 오메프라졸을 기초로 하는 양성자 펌프 (proton pump) 억제제가 있다.
양성자 펌프 억제제 (PPI)는 그의 주작용이 꽤 장기간 동안 (18 내지 24 시간) 위액의 산도의 현저한 감소에 있는 분자의 그룹이다.
PPI를 함유하는 그룹은 H2 항히스타민제를 대신하며, PPI 억제제는 그들의 더 큰 유효성으로 인하여 후자보다 더 광범하게 보급되어 있다.
상기 언급된 의약은 하기와 같은 다양한 증후군의 증후적 및 병인론적 치료에 사용된다: (i) 소화불량; (ii) 위-십이지장 궤양. PPI는 위 및 십이지장 궤양을 치료 또는 예방하기 위해서 사용된다. 이들은 또한, 헬리코박터 파일로리 (Helicobacter pylori)로 인한 위염; (iii) 졸링거-엘리슨 (Zollinger-Ellison) 증후군, 및 (iv) 위식도 역류 질환의 치료 시에 특정의 항생제와 함께 사용된다.
PPI는 또한, 아세틸살리실산 또는 다른 NSAIDs로 장기간 치료한 환자에게서 사용된다. 이들 약물은 효소 사이클로옥시게나제 1 (COX 1)의 기능을 억제함으로써, 동일한 효소에 의존하는 과정인 프로스타글란딘의 합성을 감소시키는 부작용을 갖는다. 프로스타글란딘의 기능들 중의 하나는 산도로부터 위점막을 보호하는 것이기 때문에, PPI는 산도를 감소시키고, 위점막을 보호하기 위하여 사용된다.
이러한 타입의 의약은 H+ 및 K+ 이온 교환의 촉매인 위 효소 H+/K+-ATPase (양성자 펌프)를 억제한다. 이것은 산 분비의 효과적인 억제를 야기한다.
pH가 2에 가깝게 낮은 마이크로-채널 (micro-channel)에서, 이들 억제제는 이온화되고, 펌프 서브-유니트의 시스테인 티올기 (SH)와의 공유 결합을 수립할 수 있는 분자로 변형된다. 따라서, 펌프는 비가역적으로 억제된다. 펌핑 활성의 부활은 평균 18 내지 24 시간이 필요한 현상인 새로운 펌프의 생성을 필요로 한다. 따라서, PPI의 단일 용량은 약 24 시간의 위액 분비 억제를 가능하게 한다.
억제제가 산 환경에서만 활성이라는 사실은 이들이 어떻게 직장 및 결장의 레벨에 놓여 있는 위-외의 H+/K+-ATPase에 대해 최소의 효과를 갖는 지를 설명한다.
어떤 경우든, 특정한 작용 기전과는 별개로, 위산과다 또는 상기 언급된 다른 병리학적 상태의 치료를 위한 이들 클래스의 약물의 거의 전체의 최종 효과는 채택된 특정의 분자 및 그의 투약량에 의거한 동력학 및 강도에 따른 위액 pH의 상승이다. 이러한 의미에서 한가지 예외는 관강내 수소 이온 농도를 감소시키는 대신에, 위벽의 세포에 의한 점액 및 비카보네이트 이온의 합성을 증가시킴으로써 관강의 산도로부터의 점막의 보호를 증가시키는 위점막에 대한 보호제 약물 및 프로스타글란딘이다. 어떤 경우든, 위산과다를 감소시킬 수 있는 약물은 소화성 궤양 또는 위식도 역류의 경우에 선택되는 치료를 구성하는 한편, 점막 보호제는 보완적 치료를 나타낸다.
더구나, 정상적인 위액 산도는 통상의 식사와 함께 섭취된 잠재적인 유해 유기체 또는 병원체에 대한 효과적인 장벽을 구성하는 것으로 알려져 있다. 실제로, 이들 중의 대부분은 산도에 대해서 특히 민감하며, 3 이하의 pH 값에서 5분 이상, 때때로는 그 미만까지도 생존할 수 없다. 살모넬라 (Salmonella) 속에 속하는 것들이 있는 대부분의 병원체는 살아서 장에 도달하지 못하며, 식품에 이미 존재하고 분비된 어떤 독소에 의해서 매개된 인간 유기체에 대한 유해 효과와는 별도로 장 감염, 및 따라서 완전히 발달된 식중독을 야기할 수 없다는 결론이 나온다.
그러나, 위산과다를 감소시키거나 치료하기 위한 약물을 복용하는 환자에게서 전형적으로 발견되는 위액 pH 값의 상승은 이들 환자를 특히 날 음식, 특히 생선, 육류 및 계란의 소비에 의해서 야기된 식이성 독성 감염에 더 노출되도록 만든다고 말하여 진다.
예를 들어, 양성자 펌프 억제제와 같은 위산과다를 감소시키거나 치료하는 약물을 복용하는 환자는 대략 5의 위 pH 값을 갖는다.
이 pH 값은 엔테로박테리아세아에 (Enterobacteriaceae), 및 현저한 탈카복실라식 (decarboxylasic) 작용을 갖는 이. 콜라이 (E. Coli)의 특정 스트레인이 분해된 위장벽을 통해서 통과하도록 허용한다. 식사 중에 섭취된 단백질은 효소적으로 아미노산으로 분해되며, 이것은 탈카복실라식 작용의 존재 하에서 예를 들어, 히스타민, 티라민, 푸트레신 및 카다베린과 같은 잠재적으로 위험 내지는 매우 위험한 범위의 일련의 생체 아민으로 변형된다. 이들 생체 아민을 야기할 수 있는 가장 통상적인 증상은 양성자 펌프 억제제 (PPI)의 사용에 의해서 야기된 이차 효과와 완전히 중복되며, 다음과 같다: 설사, 두통, 오심, 복통 및 고창. 그 후, 특정의 생체 아민이 니트라이트와 반응하는 경우에는, N-니트로사민의 형성이 일어난다. 이들 니트로사민은 DNA의 알킬화를 통한 유전적 돌연변이를 야기하며, 그들의 존재는 위, 장, 췌장 및 방광의 암, 및 또한 백혈병과 연관된다.
이들 환자에 대한 한가지 가능한 해결책은 명백히 약물학적 치료의 중단으로 구성되지는 않는데, 이는 이것이 위액에 의해서 매개된 유해 효과에 대해 다시 한번 위 또는 식도 점막을 노출시킬 것이기 때문이다. 다른 한편으로, 약물학적 치료를 계속하고, 이들 감염의 위험에 노출된 환자를 방치하는 것은 생각할 수 조차 없다.
따라서, 필요한 환자가 한편으로는 위산과다를 감소시키거나 치료하는 약물을 복용하고, 다른 한편으로는 매우 위험한 병원체 감염 또는 재발성 병원체 감염의 위험에 노출되는 것을 회피하게 하는 것을 가능하게 하는 필요성이 여전히 남아 있다.
특히, 천연 기원으로 부작용이 없고, 예를 들어, 엔테로박테리아세아에 (Enterobacteriaceae)의 과에 속하는 박테리아의 그룹이고, 특히 시트로박터 (Citrobacter), 엔테로박터 (Enterobacter), 바람직하게는 엔테로박터 클로아세 (Enterobacter cloacae), 에스케리키아 (Escherichia), 바람직하게는 혈청형 0157:H7을 포함한 이. 콜라이 (E. coli), 하프니아 (Hafnia), 클렙시엘라 (Klebsiella), 바람직하게는 클렙시엘라 뉴모니에 (Klebsiella pneumoniae), 세라티아 (Serratia) 및 예르세니아 (Yersinia), 또는 클로스트리디움 디피실레 (Clostridium difficile)를 포함한 클로스트리디아세아에 (Clostridiaceae), 살모넬라 엔테리티디스 (Salmonella enteriditis), 캄필로박터 제주니 (Campylobacter jejunii) 및 헬리코박터 파일로리 (Helicobacter pylori)와 같은 다른 병원체를 포함하는 콜리형태 (coliforms)와 같은 병원체에 대해서 개선되고 선택적인 항미생물 효능을 갖는 조성물을 사용하여 상기 언급된 필요성에 대해 응답할 수 있도록 하는 것이 여전히 필요하다.
본 출원인은 상기 언급된 필요성에 대하여, 한편으로는 병원성 또는 유해한 미생물에 대한 보호 효과를 갖는 위 장벽의 기능성을 회복시킬 수 있고, 다른 한편으로는 이들 병원체 자체에 대한 개선되고 선택적인 효능을 가질 수 있는 조성물로 응답하였다.
본 발명의 조성물은 특히 위산과다를 감소시키거나 치료하는 약물을 복용하는 환자에게서 감소되는 것으로, 통상적으로 위액에 의해서 발휘되는 위장벽의 기능성을 회복시킬 수 있다. 상기 조성물은 양성자 펌프 억제제 약물 (간략하여 PPI)를 기초로 하여 약물학적 섭취와 연관된 이차 효과를 최소화시킬 수 있다. 더욱이, 상기의 조성물은 병원성 또는 유해한 미생물에 대해서 개선된 효능을 입증한다.
집중적인 연구 활동 후에, 본 출원인은 놀랍게도 이하에 언급된 종들 중의 하나 이상에 속하는 박테리아의 적어도 하나의 스트레인을 포함하거나, 대신으로 이들로 구성되는 프로바이오틱 박테리아의 선택된 조합 (또는 혼합물)이 필요한 환자가 한편으로는 위산과다를 감소시키거나 치료하고, 다른 한편으로는 매우 위험한 병원체 감염 또는 재발성 병원체 감염의 위험에 노출되는 것을 회피하도록 허용할 수 있음을 발견하였다.
본 발명의 대상인 박테리아의 각각의 개별적인 스트레인에 의해서 나타나는 항균 효능은 상기 조성물에서 N-아세틸시스테인 및/또는 리소자임; 또는 N-아세틸시스테인 및/또는 마이크로캅셀화 리소자임의 존재의 결과로서 증가되고, 병원체에 대해서 더 선택적인 것으로 밝혀졌다. 바람직한 구체예에서, 리소자임은 지질 매트릭스 내에 마이크로캅셀화된다. 유리하게는, 지질 매트릭스는 식물 기원이며, 30℃ 내지 80℃, 바람직하게는 40℃ 내지 70℃, 더 더욱 바람직하게는 50℃ 내지 60℃로 이루어진 융점을 갖는다.
본 발명의 대상은 첨부된 독립 청구항에 언급된 특징들을 갖는 조성물로 구성된다.
본 발명의 다른 바람직한 구체예는 본 설명의 이하에 기술되며, 첨부된 종속 청구항에서 특허청구될 것이다.
표 1은 본 발명과 관련하여 유효한 적용성을 갖는 미생물의 그룹을 예를 들어 나타낸다.
표 2는 본 발명과 관련하여 유효한 적용성을 갖는 미생물의 그룹을 나타낸다.
표 3은 투여된 박테리아 종들을 확인하기 위해서 수행된 종-특이적 PCR 분석의 결과를 나타낸다.
표 4는 d0 (모든 그룹) 및 d10 (그룹 B)에서 총 박테리아 세포 및 총 락토바실루스 (Lactobacillus) (값±SEM, log10 CFU/위액의 ㎖ 또는 십이지장의 브러싱 (brushing)으로부터의 물질의 그램)의 정량화를 나타낸다.
표 5는 d0 및 d10에서 그룹 B에서의 종-특이적 PCR 분석의 결과를 나타낸다. 상관관계가 있는 종의 존재는 "+"에 의해서 표시되는 한편, 그들의 부재는 "-"로 표시된다.
표 6은 d0 (모든 그룹) 및 d10 (그룹 B)에서 대변 샘플 내의 특정 미생물 그룹의 정량화를 나타낸다. 결과는 CFU의 log10/대변의 그램 (값±SEM)으로 표현된다.
도 1은 임상 연구의 대상체로부터 채취한 샘플 내에 존재하는 총 박테리아 수를 나타낸다 (도 A 및 도 B).
도 1A는 PPI로 만성적으로 치료된 대상체 (총 PPI 그룹: PPI + "PPI 플러스 프로바이오틱스") 및 대조군 사이의 비교를 나타낸다. 데이터는 콜로니-형성 유니트 (CFU)의 평균으로 표현된다. 도 1B는 PPI로 만성적으로 치료된 대상체와 "PPI 플러스 프로바이오틱스"로 치료된 대상체 및 대조군 사이의 비교를 나타낸다. 데이터는 콜로니-형성 유니트 (CFU)의 평균±S.E.M.으로 표현된다.
도 2는 치료된 대상체에서 십이지장 브러싱 후에 및 위액에서 발견되는 박테리아의 양을 나타낸다.
본 출원인은 집중적인 연구 및 선택 활동을 수행하였으며, 그의 말기에 엘. 애시도필루스 (L. acidophilus), 엘. 크리스파투스 (L. crispatus), 엘. 가세리 (L. gasseri), 엘. 델브루키 (L. delbrueckii), 엘. 델브르. 아종 델브루키 (L. delbr. subsp. delbrueckii), 엘. 살리바리우스 (L. salivarius), 엘. 카세이 (L. casei), 엘. 파라카세이 (L. paracasei), 엘. 플란타룸 (L. plantarum), 엘. 람노수스 (L. rhamnosus), 엘. 류테리 (L. reuteri), 엘. 브레비스 (L. brevis), 엘. 부크네리 (L. buchneri), 엘. 퍼멘툼 (L. fermentum), 엘. 락티스 (L. lactis), 엘. 펜토수스 (L. pentosus), 비. 아돌레센티스 (B. adolescentis), 비. 앙굴라툼 (B. angulatum), 비. 비피둠 (B. bifidum), 비. 브레베 (B. breve), 비. 카테눌라툼 (B. catenulatum), 비. 인판티스 (B. infantis), 비. 락티스 (B. lactis), 비. 롱굼 (B. longum), 비. 슈도카테눌라툼 (B. pseudocatenulatum) 및 에스. 더모필루스 (S. thermophilus)를 포함하거나, 대신으로 이들로 구성되는 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 종에 속하는 프로바이오틱 박테리아의 스트레인이 위산과다를 감소시키거나 치료하기 위한 양성자 펌프 억제제 (PPI)를 복용하는 대상체의 치료에서 유효한 적용성을 갖는 다는 것이 밝혀졌다. 더욱이, 본 출원인은 본 발명의 대상인 박테리아의 스트레인에 의해서 나타나는 항균 효능이 상기 조성물 내에서 N-아세틸시스테인 (NAC)의 존재의 결과로서 증가되고, 병원체에 대해서 더 선택적임을 확인하였다.
더욱이, 본 출원인은 본 발명의 대상인 박테리아의 스트레인에 의해서 입증되는 항균 효능이 상기 조성물 내에 마이크로캅셀화되고 위장보호된 리소자임의 존재의 결과로 증가되고 병원체에 대해서 더 선택적임을 확인하였다. 리소자임은 지질 매트릭스 내에 마이크로캅셀화된다. 유리하게는, 지질 매트릭스는 식물 기원이며 30℃ 내지 80℃, 바람직하게는 40℃ 내지 70℃, 더 더욱 바람직하게는 50℃ 내지 60℃로 이루어진 융점을 갖는다.
또한, 본 출원인은 본 발명의 대상인 박테리아의 스트레인에 의해서 입증되는 항균 효능이 상기 조성물 내에 N-아세틸시스테인 및 마이크로캅셀화되고 위장보호된 리소자임의 존재의 결과로 증가되고 병원체에 대해 더 선택적임을 확인하였다. 리소자임은 지질 매트릭스 내에 마이크로캅셀화된다. 유리하게는, 지질 매트릭스는 식물 기원이며 30℃ 내지 80℃, 바람직하게는 40℃ 내지 70℃, 더 더욱 바람직하게는 50℃ 내지 60℃로 이루어진 융점을 갖는다.
본 발명의 조성물은 본 발명의 박테리아의 스트레인과 함께 N-아세틸시스테인을 포함하며, 여기에서 N-아세틸시스테인은 아미노산 시스테인의 N-아세틸레이트 유도체이다.
본 발명의 조성물은 본 발명의 박테리아의 스트레인과 함께 마이크로캅셀화되고 위장보호된 리소자임을 포함한다.
본 발명의 조성물은 본 발명의 박테리아의 스트레인과 함께 N-아세틸시스테인 및/또는 마이크로캅셀화되고 위장보호된 리소자임을 포함한다.
본 출원인은 표 1 및 2에, 또는 본 명세서에 기술된 다양한 바람직한 구체예에서 기술된 박테리아의 1 또는 2 또는 3 또는 4 또는 5 또는 6 개의 스트레인과 함께 N-아세틸시스테인의 사용이 병원성 박테리아 자체에 의해서 생산되고, 상기 병원체에 의해서 보호용으로 사용되는 박테리아 생물막 (biofilm)을 용해시킬 수 있음을 확인하였다. 실제로, 병원성 박테리아는 세포 주위에 보호용 코팅 (생물막)을 형성할 수 있는 것으로 나타났다. 생물막은 병원체의 세포를 공격하기 더 어렵게 만들고, 더 잘 보호하도록 만든다. N-아세틸시스테인은 세포의 생물막을 침투하고, 이것을 용해시키고, 본 발명의 대상인 박테리아의 스트레인에 의해서 생산된 박테리오신 및/또는 대사산물 및/또는 산소 처리된 물에 의한 병원성 세포에 대한 공격을 용이하게 할 수 있다.
본 출원인은 또한, 마이크로캅셀화되고 위장보호된 리소자임의 사용이, 본 발명의 대상인 박테리아의 하나 이상의 스트레인과 함께, 이것이 위-십이지장 장벽을 통과하고, 이것이 포자에 대한 효소의 작용으로 인하여 시. 디피실레를 포함한 클로스트리디아세아에를 억제하는 그의 작용을 발휘하는 결장에 완전히 도달할 수 있도록 만든다는 것을 확인하였다.
본 발명의 대상인 조성물 내에 존재하는 N-아세틸시스테인의 양은 10 내지 1,000 ㎎/일, 바람직하게는 50 내지 200 ㎎/일, 더 더욱 바람직하게는 60 내지 150 ㎎/일로 이루어진다. 비-마이크로캅셀화된 형태로 및 약제학적으로 허용되는 형태로, 바람직하게는 고체 형태로 시장에서 이용될 수 있는 N-아세틸시스테인은 균질한 조성물을 제공하는 분야에서의 전문가에게 공지된 기술 및 장치를 사용하여, 바람직하게는 고체 또는 동결건조된 형태의 프로바이오틱 박테리아와 혼합된다.
본 발명의 대상인 조성물 내에 존재하는 마이크로캅셀화되고 위장보호된 리소자임의 양은, 바람직하게는 고체 형태로 10 내지 2,000 ㎎/일, 바람직하게는 400 내지 1,000 ㎎/일, 더 더욱 바람직하게는 500 내지 800 ㎎/일로 이루어지며; 이것은 균질한 조성물을 제공하는 분야에서의 전문가에게 공지된 기술 및 장치를 사용하여, 바람직하게는 고체 또는 동결건조된 형태의 프로바이오틱 박테리아와 혼합된다. 리소자임은 약제학적으로 허용되는 형태로 시장에서 이용할 수 있다.
박테리아의 스트레인이 4 내지 5.5, 바람직하게는 4.5 내지 5로 이루어진 pH 값에서 위를 콜로니화시킬 수 있기 때문에, 이들이 선택된다. 이 pH 값에서, 선택된 스트레인은 박테리오신 및/또는 대사산물 및/또는 산소 처리된 물과 같은 활성 물질의 생산을 이용하여 작용한다.
본 발명의 조성물은 식이성 조성물, 예를 들어, 공생 조성물, 또는 보충물 또는 약제학적 조성물 또는 의료 장치일 수 있다. 한가지 구체예에서, 조성물은 N-아세틸시스테인 (NAC) 및/또는 리소자임, 바람직하게는 마이크로캅셀화된 리소자임과 함께 표 1에, 또는 대신으로 표 2에 열거된 것들 중에서 선택된 1 또는 2 또는 3 또는 4 또는 5 또는 6 개의 스트레인을 포함할 수 있거나, 대신으로 이들로 구성될 수 있다.
표 1
Figure 112014033040379-pct00001
Figure 112014033040379-pct00002
Figure 112014033040379-pct00003
Figure 112014033040379-pct00004
조성물은 표 1 및 표 2에 열거된 것들 중의 1 내지 6 개의 스트레인, 바람직하게는 2 내지 5 개의 스트레인, 더 더욱 바람직하게는 4 개의 스트레인을 포함한다. 특히 바람직한 스트레인은 표 2에 열거된 것들 중에서 선택된다.
표 2
Figure 112014033040379-pct00005
Figure 112014033040379-pct00006
표 2의 스트레인은 표 2의 칼럼 3에 언급된 바와 같이, 이들이 길항할 수 있는 (하나 이상의 수의 유해하거나 병원성인 미생물 종/속의 성장을 억제하거나 수를 감소시킬 수 있는) 병원체를 확인할 목적으로 개별적으로 시험하였다.
표 2는 박테리아가 하나 이상의 유해하거나 병원성인 미생물 종/속에 대한 억제 작용을 갖는 적어도 하나의 박테리오신 또는 산소 처리된 물을 생산할 수 있음을 나타낸다.
본 특허출원에 기술되고/되거나 특허청구된 모든 스트레인은 부다페스트 협약 (Treaty of Budapest)에 따라 기탁되었으며, 합법적인 기탁기관에 요청함으로써 대중이 이용할 수 있도록 된다.
본 발명의 조성물은 위산과다를 감소 및/또는 치료하기 위한 약물을 복용하는 대상체의 치료, 및 점막의 보호 기전의 결핍에 의해서 (예를 들어, 아스피린 또는 다른 NSAI를 복용하는 경우에 프로스타글란딘 E에 대한 감소된 분비 또는 반응성), 또는 에치. 파일로리 (H. pylori)에 의한 감염에 의해서 야기된 궤양의 치료 둘 다에서의 사용을 위한 유효한 적용성을 갖는다. 즉, 본 발명의 조성물은 또한 위산과다를 나타내지 않지만 PPI/다른 제산제 약물을 처방받고, 위산도/점막을 보호하는 기전의 변화된 비에 대한 결과로 위 및/또는 십이지장 점막의 병변을 갖는 대상체에 대해서도 유효한 적용성을 갖는다.
본 발명의 조성물은 소화성 궤양 또는 위식도 역류의 치료에서 유효하게 사용될 수 있는 것으로 확인되었다.
한가지 구체예에서, 조성물은 N-아세틸시스테인 및/또는 리소자임, 또는 N-아세틸시스테인 및 마이크로캅셀화된 리소자임과 함께 엘. 애시도필루스, 엘. 크리스파투스, 엘. 가세리, 엘. 델브루키, 엘. 델브르. 아종 델브루키, 엘. 살리바리우스, 엘. 카세이, 엘. 파라카세이, 엘. 플란타룸, 엘. 람노수스, 엘. 류테리, 엘. 브레비스, 엘. 부크네리, 엘. 페르멘툼, 엘. 락티스, 엘. 펜토수스, 비. 아돌레센티스, 비. 앙굴라툼, 비. 비피둠, 비. 브레베, 비. 카테눌라툼, 비. 인판티스, 비. 락티스, 비. 롱굼, 비. 슈도카테눌라툼 및 에스. 더모필루스를 포함하거나, 대신으로 이들로 구성되는 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 종에 속하는 프로바이오틱 박테리아의 스트레인들로부터 선택된 1 내지 6 개의 스트레인, 바람직하게는 2 내지 5 개의 스트레인, 더 더욱 바람직하게는 3 내지 4 개의 스트레인을 포함하거나, 대신으로 이들로 구성된다.
한가지 구체예에서, 조성물은 N-아세틸시스테인 및/또는 리소자임, 또는 N-아세틸시스테인 및 마이크로캅셀화된 리소자임과 함께 엘. 델브루키, 엘. 델브르. 아종 델브루키, 엘. 플란타룸, 엘. 람노수스, 엘. 펜토수스, 비. 브레베, 및 비. 롱굼을 포함하거나, 대신으로 이들로 구성되는 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 종에 속하는 프로바이오틱 박테리아의 스트레인들로부터 선택된 1 내지 6 개의 스트레인, 바람직하게는 2 내지 5 개의 스트레인, 더 더욱 바람직하게는 3 내지 4 개의 스트레인을 포함하거나, 대신으로 이들로 구성된다.
한가지 구체예에서, 조성물은 N-아세틸시스테인 및/또는 리소자임, 또는 N-아세틸시스테인 및 마이크로캅셀화된 리소자임과 함께 하기의 박테리아를 포함하거나, 대신으로 이들로 구성되는 그룹으로부터 선택된 1 내지 6 개의 스트레인, 바람직하게는 2 내지 5 개의 스트레인, 더 더욱 바람직하게는 3 내지 4 개의 스트레인을 포함하거나, 대신으로 이들로 구성된다:
1. 락토바실루스 펜토수스 LPS01 DSM 21980
2. 락토바실루스 플란타룸 LP01 LMG P-21021
3. 락토바실루스 플란타룸 LP02 LMG P-21020
4. 락토바실루스 플란타룸 LP03 LMG P-21022
5. 락토바실루스 플란타룸 LP04 LMG P-21023
6. 락토바실루스 람노수스 LR06 DSM 21981
7. 락토바실루스 델브루키 LDD 01 (DSMZ 20074) DSM 22106
8. 비피도박테리움 롱굼 B1975 DSM 24709
9. 비피도박테리움 브레베 B2274 DSM 24707
10. 비피도박테리움 브레베 B632 DSM 24706
11. 비피도박테리움 브레베 B7840 DSM 24708
12. 비피도박테리움 롱굼 PCB 133 DSM 24691
13. 비피도박테리움 롱굼 BL06 DSM 24689.
한가지 구체예에서, 조성물은 N-아세틸시스테인 및/또는 리소자임, 또는 N-아세틸시스테인 및/또는 리소자임, 또는 N-아세틸시스테인 및 마이크로캅셀화된 리소자임과 함께 엘. 델브루키, 엘. 델브르. 아종 델브루키, 엘. 플란타룸, 엘. 람노수스 및 엘. 펜토수스를 포함하거나, 대신으로 이들로 구성되는 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 종에 속하는 프로바이오틱 박테리아의 스트레인들로부터 선택된 1 내지 6 개의 스트레인, 바람직하게는 2 내지 5 개의 스트레인, 더 더욱 바람직하게는 3 내지 4 개의 스트레인을 포함하거나, 대신으로 이들로 구성된다.
한가지 구체예에서, 조성물은 N-아세틸시스테인 및/또는 리소자임, 또는 N-아세틸시스테인 및 마이크로캅셀화된 리소자임과 함께 하기 박테리아를 포함하거나, 대신으로 이들로 구성되는 그룹으로부터 선택된 1 내지 4 개의 스트레인을 포함하거나, 대신으로 이들로 구성된다:
- 락토바실루스 펜토수스 LPS01 DSM 21980
- 락토바실루스 플란타룸 LP01 LMG P-21021
- 락토바실루스 람노수스 LR06 DSM 21981
- 락토바실루스 델브루키 아종 델브루키 LDD01 (MB386) DSMZ 20074 DSM 22106.
본 발명과 관련하여, 조성물은 상기 열거된 각각의 개별 종에 속하는 단일 스트레인을 포함할 수 있거나, 대신으로 동일한 종에 속하는 하나 이상의 스트레인, 예를 들어, 2 개의 스트레인, 또는 3 개의 스트레인, 또는 4 개의 스트레인 (이들은 모두 상기 나타낸 바와 같이 동일한 종에 속한다)을 포함할 수 있다.
한가지 구체예에서, 조성물은 1x109 내지 10x109 CFU/스트레인/용량, 바람직하게는 3 내지 5x109 CFU/스트레인/용량으로 이루어진 양의 락토바실루스 펜토수스 LPS01 DSM 21980 및/또는 락토바실루스 플란타룸 LP01 LMG P-21021 및/또는 락토바실루스 람노수스 LR06 DSM 21981 및/또는 락토바실루스 델브루키 아종 델브루키 (MB386) LDD01 DSMZ 20074 (DSM 22106); 10 내지 200 ㎎, 바람직하게는 50 내지 150 ㎎/용량, 더 더욱 바람직하게는 60 내지 100 ㎎/용량으로 이루어진 양으로 NAC; 1 내지 5 그램/용량, 바람직하게는 2 내지 3 그램/용량으로 이루어진 양으로 감자 말토덱스트린을 포함한다.
상술한 조성물은 헬리코박터 파일로리의 존재에 의해서 야기된 감염, 장애 또는 질병의 예방적 및/또는 치유적 치료에, 특히 헬리코박터 파일로리에 의해서 야기된 감염으로부터의 재발의 예방적 및/또는 치유적 치료에 사용하기 위한 것이며; 이들은 또한 소화성 궤양 또는 위식도 역류의 치료에서 사용하기 위한 것이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명의 조성물은 스트레인 락토바실루스 퍼멘툼 LF 09 DSM 18298 및/또는 스트레인 락토코커스 락티스 NS 01 DSM 19072와 함께 상기에서 1 내지 13 번으로 나타낸 것들 중에서 선택된 1 내지 6 개의 스트레인, 바람직하게는 2 내지 5 개의 스트레인, 더 더욱 바람직하게는 3 내지 4 개의 스트레인을 포함하거나, 대신으로 이들로 구성된다.
또 다른 구체예에서, 본 발명의 조성물은 (a) 락토바실루스 류테리 LRE 01 DSM 23877; (b) 락토바실루스 류테리 LRE 02 DSM 23878; (c) 락토바실루스 류테리 LRE 03 DSM 23879; (d) 락토바실루스 류테리 LRE 04 DSM 23880를 포함하거나, 대신으로 이들로 구성된 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 스트레인과 함께 상기에서 1 내지 13 번으로 나타낸 것들 중에서 선택된 1 내지 6 개의 스트레인, 바람직하게는 2 내지 5 개의 스트레인, 더 더욱 바람직하게는 3 내지 4 개의 스트레인을 포함하거나, 대신으로 이들로 구성된다.
본 발명의 선택된 스트레인은 병원성 박테리아를 효과적으로 방지하거나, 억제하거나 감소시킬 수 있는 물질인 박테리오신 및/또는 대사산물 및/또는 산소 처리된 물을 생산할 수 있다. 이들 스트레인은 병원성 그람-음성 박테리아와 연관된 감염 및/또는 병리의 예방적 및/또는 치유적 치료에서 유효한 적용성 및 용도를 갖는다.
병원성 박테리아는 콜리형태를 포함하는 그룹으로부터 선택된다. 콜리형태는 엔테로박테리아세아에 (Enterobacteriaceae)의 과에 속하는 박테리아의 그룹이다. 이 그룹은 50 개 이상의 속을 포함하며, 이들 중에는 시트로박터, 엔테로박터, 바람직하게는 엔테로박터 클로아세, 에스케리키아, 바람직하게는 혈청형 O157:H7을 포함하는 이. 콜라이, 하프니아, 클렙시엘라, 바람직하게는 클렙시엘라 뉴모니에, 세라티아 및 예르세니아가 있다. 본 발명과 관련하여 항상 관심이 있는 다른 병원체는 시. 디피실레 (Clostridium difficile)를 포함한 클로스트리디아세아에, 살모넬라 엔테리티디스, 캄필로박터 제주니 및 헬리코박터 파일로리를 포함하는 그룹으로부터 선택된 종에 속한다. 바람직한 구체예에서, 약제학적 또는 식이성 조성물 또는 보충물 또는 의료 장치는 N-아세틸시스테인 및/또는 리소자임, 또는 N-아세틸시스테인 및 마이크로캅셀화된 리소자임과 함께 락토바실루스 델브루키, 락토바실루스 델브루키 아종 델브루키, 락토바실루스 플란타룸, 락토바실루스 람노수스, 락토바실루스 펜토수스, 락토바실루스 류테리 및 비피도박테리움 브레베를 포함하거나, 대신으로 이들로 구성되는 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 종에 속하는 박테리아의 적어도 하나의 스트레인을 포함할 수 있다. 상기 스트레인은 박테리오신 및/또는 대사산물 및/또는 산소 처리된 물을 생산할 수 있다. 상기 조성물은 이. 콜라이 병원체와 연관된 감염 및/또는 병리학의 예방적 및/또는 치유적 치료에서 유효한 적용성을 갖는다. 병원체 이. 콜라이는 이. 콜라이 O157:H7 및 이. 콜라이 O104:H4로부터 선택된다. 바람직하게는, 병원체 이. 콜라이는 이. 콜라이 ATCC 8739, 이. 콜라이 ATCC 10536, 이. 콜라이 ATCC 35218 및 이. 콜라이 ATCC 25922를 포함하는 그룹으로부터 선택된다. 본 발명의 박테리아의 스트레인에 의해서 길항되는 추가의 병원체는 클로스트리디움 디피실레이다. 바람직한 구체예에서, 상기의 박테리아의 적어도 하나의 스트레인은 비. 브레베 BR03 DSM 16604, 비. 브레베 B632 DSM 24706, 엘. 람노수스 LR04 DSM 16605, 엘. 람노수스 LR06 DSM 21981, 엘. 플란타룸 LP01 LMG P-21021, 엘. 플란타룸 LP02 LMG P-21020, 엘. 펜토수스 LPS01 DSM 21980, 엘. 델브르 아종 델브루키 LDD01 DSMZ 20074 DSM 22106을 포함하거나, 대신으로 이들로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 더 더욱 바람직하게는, 상기의 적어도 하나의 스트레인은 엘. 람노수스 LR06 DSM 21981, 엘. 플란타룸 LP01 LMG P-21021, 엘. 펜토수스 LPS01 DSM 21980 및 엘. 델브르 아종 델브루키 LDD01 DSM 22106를 포함하거나, 대신으로 이들로 구성된 그룹으로부터 선택되며; 이들 스트레인은 혈청형 O157:H7에 대해 시험관내에서 시험하였으며, 강력한 길항 활성을 입증하였다.
1:1:1:1 내지 3:3:3:1의 비로 이루어진 중량의 양 (예를 들어, 1x109 CFU/스트레인/용량 및 3x109 CFU/스트레인/용량)으로 락토바실루스 펜토수스 LPS01 DSM 21980, 락토바실루스 플란타룸 LP01 LMG P-21021, 락토바실루스 람노수스 LR06 DSM 21981 및 락토바실루스 델브루키 LDD 01 (MB386) DSM 20074 락토바실루스 델브루키 아종 델브루키 LDD01 DSMZ 20074 DSM 22106, 및 50 내지 150 ㎎으로 이루어진 양의 NAC를 포함하는 조성물이 강력한 길항 작용을 나타내는 것으로 밝혀졌다.
본 발명의 조성물에서, 박테리아의 스트레인의 혼합물은 조성물의 총 중량에 비해서 0.5 중량% 내지 20 중량%, 바람직하게는 2.5% 내지 8%로 이루어진 양으로 존재한다.
바람직한 구체예에서, 조성물은 추가로 비피도게닉 (bifidogenic) 작용을 갖는 적어도 하나의 프리바이오틱 섬유 (prebiotic fibre) 및/또는 탄수화물을 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물에서 적용성을 갖는 프리바이오틱 섬유는 조성물에 존재하는 박테리아의 스트레인에 의해서는 반드시 사용되지만, 길항하고자 하는 병원체에 의해서는 사용되지 않는 섬유이다. 길항될 병원체가 칸디다 속에 속하는 경우에는, 프럭토-올리고사카라이드 (FOS) 및 갈락토-올리고사카라이드 (GOS)가 유효한 적용성을 갖는데, 이는 상기 섬유가 칸디다에 의해서는 사용되지 않기 때문이며; 반면에 글루코-올리고사카라이드 (GOSα)는 몇 가지의 대사산물을 이용함으로써 이. 콜라이를 직접적으로 억제할 수 있다. 따라서, 프리바이오틱 섬유는 환자의 필요 및 길항될 병원체에 따라 다음 물질들 사이에서 선택될 수 있다: 이눌린, 프럭토-올리고사카라이드 (FOS), 갈락토- 및 트랜스갈락토-올리고사카라이드 (GOS 및 TOS), 글루코-올리고사카라이드 (GOSα), 자일로-올리고사카라이드 (XOS), 키토산-올리고사카라이드 (COS), 소야-올리고사카라이드 (SOS), 이소말토-올리고사카라이드 (IMOS), 저항성 전분, 펙틴, 사일리움 (psyllium), 아라비노-갈락탄, 글루코-만난, 갈락토-만난, 자일란, 락토사카로즈, 락툴로즈, 락티톨 및 그 밖의 다른 다양한 타입의 고무, 아카시아 섬유, 카루바 섬유, 귀리 섬유, 대나무 섬유, 감귤류로부터의 섬유, 및 일반적으로 서로 다양한 비로 가용성 부분 및 불용성 부분을 함유하는 섬유. 본 발명의 바람직한 구체예에서, 조성물은 상기 언급된 것들 중에서 선택된 적어도 하나의 프리바이오틱 섬유 및/또는 이들의 적합한 혼합물을 임의의 상대적 백분율로 포함한다. 비피도게닉 작용을 갖는 프리바이오틱 섬유 및/또는 탄수화물이 조성물 내에 존재하는 경우에, 이들의 양은 조성물의 총 중량에 비해서 0 중량% 내지 60 중량%, 바람직하게는 5% 내지 45%, 더 더욱 바람직하게는 10% 내지 30%로 이루어진다. 이 경우에, 조성물 또는 보충물은 공생 작용 및 기능적 특성을 갖는다.
더욱이, 조성물은 또한, 어떤 경우든지, 존재하는 경우에는 활성 성분의 타입 및 그의 1일 권장 용량에 따라서, 조성물의 총 중량에 비해 일반적으로 0.001 중량% 내지 20 중량%, 바람직하게는 0.01 중량% 내지 5 중량%의 양으로 다른 활성 성분 및/또는 비타민, 무기질, 생물활성 펩타이드, 항-산화 작용을 갖는 물질, 저콜레스테롤혈증제, 저혈당제, 항염증제 및 항-감미제 (anti-sweetening agent)와 같은 성분을 포함할 수 있다.
본 발명의 대상인 식이성 조성물 (예를 들어, 공생 조성물, 또는 보충물 또는 약제학적 조성물)은 본 기술분야에서의 전문가에게 공지된 기술 및 장치에 따라 제조된다.
바람직한 구체예에서, 조성물은 1x106 내지 1x1011 CFU/박테리아의 혼합물의 g, 바람직하게는 1x108 내지 1x1010 CFU/박테리아의 혼합물의 g으로 이루어진 농도로 박테리아를 함유한다.
바람직한 구체예에서, 조성물은 1x106 내지 1x1011 CFU/용량, 바람직하게는 1x108 내지 1x1010 CFU/용량으로 이루어진 농도로 박테리아를 함유한다. 용량은 0.2 내지 10 g으로 이루어질 수 있으며, 예를 들어, 이것은 0.25 g, 1 g, 3 g, 5 g 또는 7 g이다. 본 발명에서 사용된 프로바이오틱 박테리아는 고체 형태, 특히 분말, 탈수된 분말 형태 또는 동결건조된 형태일 수 있다. 본 발명의 모든 조성물은 본 기술분야에서의 전문가에게 공지된 기술에 따라 공지된 장치를 사용함으로써 제조된다.
한가지 구체예에서, 본 발명의 조성물은 추가로 위산과다를 감소시키거나 치료하는 약물을 포함한다. 이 조성물은 약제학적 조성물이며, 본 발명의 대상을 형성한다. 상기 약물은 수용체 H2의 억제제, 바람직하게는 시메티딘, 파모티딘, 니자티딘 또는 라니티딘; 프로스타글란딘, 바람직하게는 미소프로스톨; 위점막의 보호제, 바람직하게는 비스무스 염류 또는 수크랄페이트; 항무스카린성 또는 부교감신경 억제성 약물, 바람직하게는 피렌제핀 또는 피펜졸레이트; 제산제, 바람직하게는 중탄산나트륨, 수산화알루미늄 또는 수산화마그네슘; 양성자 펌프 억제제, 바람직하게는 란소프라졸, 에소메타졸, 라베프라졸, 판토프라졸 및 오메프라졸을 포함하거나, 대신으로 이들로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 바람직하게는, 상기 약물은 수용체 H2의 억제제, 바람직하게는 시메티딘, 파모티딘, 니자티딘 또는 라니티딘; 항무스카린성 또는 부교감신경 억제성 약물, 바람직하게는 피렌제핀 또는 피펜졸레이트; 제산제, 바람직하게는 중탄산나트륨, 수산화알루미늄 또는 수산화마그네슘; 바람직하게는 란소프라졸, 에소메타졸, 라베프라졸, 판토프라졸 및 오메프라졸을 포함하는 그룹으로부터 선택된 양성자 펌프 억제제를 포함하거나, 대신으로 이들로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
더 더욱 바람직하게는, 상기 약물은 수용체 H2의 억제제, 바람직하게는 시메티딘, 파모티딘, 니자티딘 또는 라니티딘; 바람직하게는 란소프라졸, 에소메타졸, 라베프라졸, 판토프라졸 및 오메프라졸을 포함하는 그룹으로부터 선택된 양성자 펌프 억제제를 포함하거나, 대신으로 이들로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 바람직한 구체예에서, 본 발명의 조성물은 상기 열거된 바와 같은 위산과다를 감소시키거나 치료하는 것으로 나타난 약물과 함께 표 1 또는 표 2에, 또는 상기 열거된 바람직한 구체예에서 기술된 박테리아를 포함하는 약제학적 조성물이다. 유리하게는, 약물은 란소프라졸, 에소메타졸, 라베프라졸, 판토프라졸 및 오메프라졸을 포함하는 그룹으로부터 선택된 양성자 펌프 억제제이다. 박테리아 및 약물은 둘 다 상기 조성물 내에 밀접하게 존재한다. 예를 들어, 박테리아 및 약물은 경구 투여에 적합한 약제학적 형태로 정제, 패스틸 (pastille) 또는 과립 내에 함께 존재한다.
박테리아 및 약물은 동시에 투여되고 동시에 작용하는 것이 필수적인데, 이는 박테리오신을 생산하고, 양성자 펌프 억제제가 약 4 내지 5.5, 바람직하게는 4.5 내지 5의 값으로 pH를 상승시킨다는 사실의 결과로 위를 콜로니화시킬 수 있는 본 발명의 프로바이오틱 박테리아의 작용으로 인하여 양성자 펌프 억제제 (PPI)에 의해서 제거된 장벽 효과를 회복시키는 것이 필요하기 때문이다.
또 다른 바람직한 구체예에서, 본 발명의 조성물은 의료 장치의 형태이다. 이 경우에, 박테리아는 예를 들어, 정제, 패스틸 또는 과립과 같은 경구 투여에 적합한 조성물 내에 존재하며, 별도로 상술한 바와 같은 위산과다를 감소시키거나 치료하는 것으로 나타난 약물은 경구 투여에 적합한 또 다른 조성물 내에 존재한다. 유리하게는, 약물은 란소프라졸, 에소메타졸, 라베프라졸, 판토프라졸 및 오메프라졸을 포함하는 그룹으로부터 선택된 양성자 펌프 억제제이다.
따라서, 예를 들어, 하나는 박테리아를 함유하고, 다른 것은 약물을 함유하는 2 개의 정제가 투여된다. 어떤 경우든, 박테리아가 양성자 펌프 억제제의 작용과 동시에 작용하는 것이 필수적이라는 점을 고려하면, 2 개의 정제는 반드시 동시에 투여되어야 한다. 의료 장치의 경우에도 역시, 박테리오신을 생산하고, 양성자 펌프 억제제가 약 4 내지 5.5, 바람직하게는 4.5 내지 5의 값으로 pH를 상승시킨다는 사실의 결과로 장을 콜로니화시킬 수 있는 박테리아의 작용으로 인하여 양성자 펌프 억제제 (PPI)에 의해서 제거된 장벽 효과를 회복시키는 것이 필요하기 때문에, 박테리아와 약물은 짧은 시간 간격을 두고 투여되는 것이 필수적이다.
본 출원인은 표 1 또는 표 2에, 또는 상기 언급된 바람직한 구체예에서 열거되고 선택된 박테리아가 예를 들어, 란소프라졸, 에소메타졸, 라베프라졸, 판토프라졸 및 오메프라졸을 포함하는 그룹으로부터 선택된 양성자 펌프 억제성 약물과 같은 위산과다를 감소시키거나 치료하는 것으로 나타난 약물의 작용에 따른 pH의 상승에 의해서 감소되거나 제거된 장벽 효과를 회복하도록 대략 5의 pH 값에서 위 내에서 콜로니화할 수 있음을 확인하였다.
바람직한 구체예에서, 본 발명의 프로바이오틱 박테리아의 스트레인 (여기에서, 상기 스트레인은 특정의 박테리오신을 생산할 수 있다)을 함유하는 조성물은 또한 헬리코박터 파일로리의 최종 제거를 겨냥하고, 그의 재발을 회피하는 치료에서 유용한 보조제이다.
따라서, 본 발명의 대상은 헬리코박터 파일로리의 존재에 의해서 야기된 감염, 장애 또는 질병의 예방적 및/또는 치유적 치료에, 특히 헬리코박터 파일로리에 의해서 야기된 감염으로부터의 재발의 예방적 및/또는 치유적 치료에 사용하기 위한, 표 1 또는 표 2에 또는 상기 언급된 구체예 중의 하나에 열거된 바와 같은 박테리아의 적어도 하나의 스트레인을 포함하는 조성물에 의해서 구성된다.
용어의 가장 넓은 의미에서, 항생제는 유기체에 의해서 생산되고, 다른 유기체의 성장에 대해서 활성인 분자종으로 정의된다. 그러나, 실제로 항생제는 일반적으로 미생물의 성장을 차단하는데 저농도에서 활성인 이차 대사산물로서 간주된다. 유기산, 암모니아 및 산소 처리된 물과 같은 대사의 이차 생성물은 항생제의 카테고리에 포함되지 않는다. 항생제는 다중-효소 시스템에 의해서 생산되고, 그의 생합성이 단백질 합성 억제제에 의해서 차단되지 않는 펩타이드 분자 (페니실린)일 수 있는 분자이다. 다른 한편으로, 박테리오신은 리보좀 합성의 생성물이다. 박테리오신은 지질 또는 탄수화물과 연관될 수도 있는 리보좀 합성에 의해서 생산된 펩타이드 분자이다. 비록 그람-양성 박테리아 (락토바실루스, 락토코커스)에 의해서 생산된 일부의 박테리오신은 생산 미생물과 동일한 종에 속하는 특정의 스트레인에 의해서 제한된 억제 스펙트럼을 갖지만, 이들의 대부분은 그람-양성 및 그람-음성 둘 다의 다양한 박테리아 종에 대해서 광범한 작용 스펙트럼을 나타낸다. 박테리오신의 현행 분류는 그들의 화학적 성질 및 그들의 작용 스펙트럼 둘 다에 근거한다.
실험 항목
A. 방법
본 파일롯 임상 연구는 10 명의 대상체에 대해 수행되었으며, 이들 중의 9 명은 1 개월 이상 동안 PPI를 복용하여 왔다. PPI로 치료된 대상체들로 이루어진 그룹은 2 개의 서브그룹으로 더 분류되었다: 내시경 검사 전에 5-10일 동안 PPI와 선택된 락토바실루스의 스트레인의 혼합물로 치료된 환자 (30억 엘. 람노수스 LR06 DSM 21981, 30억 엘. 플란타룸 LP01 LMG P-21021, 30억 엘. 펜토수스 LPS01 DSM 21980 및 10억 엘. 델브루키 아종 델브루키 LDD01). 위액 및 십이지장 브러싱으로부터의 물질로 이루어진 생물학적 샘플은 12-24 시간 동안 금식시킨 환자에 대해 수행된 위경검사 중에 채취되었다. 아미에스 (Amies) 액체 중에 보존된 생물학적 물질은 박테리아 부하를 평가하는데 적합한 미생물학적 분석에 적용하였다. 비-선택적 배양 배지 (LaptG)를 사용하여 총 박테리아 부하를 수득하는 한편, 이종발효 (heterofermenting) 락토바실루스를 선택하였으며, MRS 육즙 배지 (broth medium)는 항생제 반코마이신 (2 ㎍/㎖)을 첨가하여 사용하여 출발 샘플의 연속 희석액을 제조하였다. 박테리아 성장에 대해서 양성인 것으로 확인된 (흡광도를 사용하여) 마지막 희석액은 부하 그 자체의 크기의 정도를 추정할 수 있도록 한다.
투여된 프로바이오틱 스트레인의 존재를 확인하기 위해서, PCR 분석을 하기 프라이머 세트를 사용하여 수행하였다: 엘. 람노수스에 대해서는 RhaII/PrI; 엘. 펜토수스에 대해서는 pREV/pentF; 엘. 플란타룸에 대해서는 pREV/planF 및 엘. 델브르 아종 델브루키 LDD01에 대해서는 SS1/DB1.
B. 결과
총 박테리아 부하에 대한 결과는 PPI로 치료된 대상체 (총 PPI 그룹: PPI + "PPI 플러스 프로바이오틱스")는 사실상 무균인 것으로 확인된 대조군 (PPI 없음, 프로바이오틱스 없음)과 비교하여 위액 및 십이지장 브러싱 둘 다에서 큰 수의 박테리아를 나타내는 것을 입증하였다 (도 1A). PPI 플러스 프로바이오틱스로 치료된 대상체의 박테리아 부하의 분석은 분석된 2 개의 그룹 사이에서 상당한 차이를 드러내었다 (1.5 Log; 도 1B).
도 1A는 PPI로 만성적으로 치료된 대상체 (총 PPI 그룹: PPI + "PPI 플러스 프로바이오틱스") 및 대조군 사이의 비교를 나타낸다. 데이터는 콜로니-형성 유니트 (CFU)의 평균으로 표현된다. 도 1B는 PPI로 만성적으로 치료된 대상체와 "PPI 플러스 프로바이오틱스"로 치료된 대상체 사이의 비교를 나타낸다. 데이터는 콜로니-형성 유니트 (CFU)의 평균±S.E.M.으로 표현된다.
연속 희석액 내에서 항생제 반코마이신을 첨가한 MRS 육즙 내에서의 성장에 의한 이종발효 락토바실루스의 선택은, "PPI 플러스 프로바이오틱스"로 치료된 대상체에서 발견된 박테리아의 대부분이 면적이 총 미생물 집단에 비례하는 도 2에서 재현된 파이 도표에 나타낸 바와 같이, 이종발효 그룹에 속하였음을 입증하도록 하였다.
종-특이적 PCR 분석을 사용한 분석은 "PPI 플러스 프로바이오틱스"로 치료된 모든 대상체에서 엘. 람노수스, 엘. 플란타룸 및 엘. 델브르. 아종 델브루키 종의 존재를 나타내었지만, 엘. 펜토수스 종은 발견되지 않았다 (표 3). 아마도 이 종은 위 환경에서의 그의 생존에 필요한 특징들을 갖지 않는다. 단지 PPI만으로 치료된 대상체에서 나타난 엘. 플란타룸 종에 대한 양성 결과는 아마도 대상체의 식이 습관에 기인하는 것이다.
파일롯 연구
재료 및 방법
1. 연구
연령이 19 세 내지 57 세 사이이며, PPI로 치료된 총 30 명의 개체 (17 명의 남성 및 13 명의 여성)가 자발적으로 참여하였다 (2011년 2-3월). PPI (양성자 펌프 억제제 약물)의 사용은 하지 않은 연령이 22 세 내지 64 세 사이인 또 다른 10 명의 개체 (4 명의 남성 및 6 명의 여성)이 정상 위산도를 갖는 사람을 대표하는 대조군으로 참여하였다. 연구에 참여하는 포함 기준에는 하기 사항이 포함되었다: 18 세 내지 70 세 사이의 연령, 적어도 연속 3 내지 12 개월 동안의 PPI에 의한 만성적 치료 (처음 3 개의 그룹에 대해서), 참여의 시점에 알려진 다른 건강상의 문제가 없음, 항생제에 의한 치료를 필요로 하는 병리학 없음; 이들에게는 파일롯 연구에 참여하는데 대해 통지하고, 그들의 동의를 받았다. 개체들은 또한 하기의 특정한 배제 기준을 근거로 선택되었다: 30 세 이하의 연령, 임신 중이거나 모유 영양, 심각한 만성적인 퇴행성 질병, 심각한 인지 손상, 이전의 복부 수술, 게실염, 면역결핍 상태, 수반되는 유기적 장 질환, 항생제 치료. 고지에 입각한 동의를 수득한 후에, 개체는 4 개의 그룹으로 분류되었다 (A, B, C, 및 D). 그룹 A 및 B는 PPI로 장기간 치료 (적어도 연속 12 개월)를 받은 대상체를 포함하였으며, 반면에 그룹 C는 연속 3 내지 12 개월의 PPI에 의한 단기간의 치료를 받은 대상체를 포함하였다. 마지막으로, 그룹 D는 PPI로 치료되지 않았고, 생리학적인 위장벽 효과를 갖는 대조군 개체를 포함하였다. 그룹 A (10 명의 개체)는 PPI에 의한 장기간 치료를 위한 대조군이었으며, 치료를 받지 않았다. 그룹 B (10 명의 개체)의 각각의 대상체에게는 각각 3x109 CFU/스트레인/샤세 (sachet)에 상응하는 30 ㎎씩의 엘. 람노수스 LR06 (DSM 21981), 엘. 펜토수스 LPS01 (DSM 21980), 및 엘, 플란타룸 LP01 (LMG P-21021), 및 1x109 CFU/샤세에 상응하는 10 ㎎의 미생물 엘. 델브루키 아종 델브루키 LDD01 (DSM 22106), 60 ㎎의 N-아세틸시스테인 (NAC) 및 2.34 그램의 감자 말토덱스트린을 함유하는 10 개의 샤세를 공급하였다. 샤세당 생존 세포의 총수는 100억 (10x109 CFU)이었다. 그룹 C (10 명의 개체)는 PPI에 의한 단기간 치료를 위한 연구 그룹이었으며, 프로바이오틱스는 제공받지 않았다. 이 그룹의 목적은 그룹 A와 비교하여 그룹 C에서의 박테리아 성장을 비교하기 위한 것이었는데, 이는 위 관강 내 및 십이지장 점막 내의 박테리아 농도가 12 개월 이하의 기간 동안 PPI로 치료를 받은 환자에게서보다 PPI로 장기간 치료를 받은 환자에게서 더 커야 하는 것으로 추정되기 때문이다. 그룹 B에서의 개체들은 박테리아가 위 관강 내에 더 장기간 머물도록 하고, N-아세틸시스테인과 함께 균질하게 분포되도록 할 목적으로 주된 식사 중에, 바람직하게는 저녁 식사 중에 1 샤세/일을 소비하였다. 샤세의 내용물은 복용하기 전에 냉수 반잔에 용해시켰다. 투여는 10일 동안 지속하였다. 위액 및 십이지장 브러싱으로부터의 물질은 프로바이오틱스를 복용한 마지막 시간으로부터 적어도 12 시간을 금식시킨 후에 대상체에 대한 위경검사 중에 수집하였다. 이러한 방식으로, 프로바이오틱스가 개체에 의해서 복용된 마지막 시간 이후에 하루의 절반 이상이 지났다. 더욱 구체적으로, 위경검사는 모든 그룹 (A, B, C 및 D)에서 시간 0 (d0)에, 및 10일 후 (d10)에, 즉 단지 그룹 B와 관련하여 프로바이오틱스를 복용이 종료된 후에 수행되었다. 대변 샘플은 모든 그룹 (A, B, C 및 D)에서 d0에, 및 단지 그룹 B의 경우에는 d10에 수집하였다. 그룹 A, B 및 C에서 대상체는 파일롯 연구의 전체 지속기간 동안에 동일한 용량의 그들의 특이적 PPI 약물로 치료를 계속하였다.
2. 대변 샘플의 수집
대변은 모든 그룹 (A, B, C 및 D)에서 연구를 시작할 때 (d0) 및 그룹 B에서는 d10에 수집하였다. 장내 세균총 내의 박테리아의 특정 그룹의 수에 대한 대변 샘플 (약 10 그램)은 지원자로부터 미리 20 ㎖의 아미에스 액체 수송 매질 (BD Italy, Milan, Italy)로 충진된 멸균 플라스틱 용기 내에 수집하고, 지원자의 가정에서 4℃로 유지시키고, 수집한 지 24 시간 이내에 실험실로 운반되었다.
3. 위액 및 십이지장 브러싱 물질에 대한 총 생존 박테리아 세포 및 총 락토바실러스의 정량화 및 PCR 시험의 게놈 분석
위액 및 십이지장 블러싱 물질은 12-24 시간 동안 금식시킨 환자에 대해 수행된 위경검사 중에 수집하였다. 위경검사는 Novara에 있는 Ospedale Maggiore della Carita의 Gastroenterology Department에서 수행되었다. 브러싱 물질의 샘플 (약 1-2 그램)은 미리 10 ㎖의 아미에스 액체 수송 매질 (BD Italy, Milan, Italy)로 충진된 멸균 플라스틱 용기 내에 보존하였다. 모든 샘플은 4℃로 유지시켰으며, 이들의 수집 후 24 시간 이내에 실험실로 송달하였다.
샘플은 이들이 실험실에 도달하자 마자, 및 어떤 경우든 수집의 24 시간 이내에 분석하였다. 샘플을 평량하고, 멸균 용기 (Stobag)에 옮기고, 아미에스 매질로 1:10 중량/용적으로 희석하고, 스토마커 장치 (Stomacher apparatus)를 사용하여 230 rpm으로 4 분 동안 균질화시켰다. 샘플을 각 희석액 내의 1 ㎖의 식염수 용액을 사용하여 연속 십진 희석에 적용하였다 (총 생존 세포 및 락토바실루스의 총 세포의 수에 대해 10-2, 10-3, 10-4, 10-5, 10-6, 10-7 및 10-8). 샘플을 특정한 한천 배양 배지 상에 플레이팅하였다. 그룹 D에서는, 박테리아 수가 다른 그룹의 경우보다 상당히 더 낮은 것으로 예상되었기 때문에 10-1 내지 10-6의 희석액을 플레이팅하였다. 비-선택적 배양 배지 LAPTG가 총 생존 세포에 대해서 사용된 반면에 총 락토바실루스의 선택적 카운트는 배양 로고사 아세테이트 한천 (Rogosa Acetate Agar; Oxoid, Milan, Italy)을 사용하여 수행되었다. 락토바실루스로 접종된 모든 플레이트를 48 내지 72 시간 동안 안에어로컬트 키트 (Anaerocult kit; Merck, Darmstadt, Germany)를 사용하여 혐기성 조건 (GasPak) 하에 37℃에서 배양하였으며, 반면에 LAPTg를 갖는 플레이트는 혐기성 조건 하에 24 내지 48 시간 동안 37℃에서 배양하였다. 종-특이적 PCR 시험은 지원자에게 투여된 프로바이오틱 박테리아의 존재를 확인 및 정량화할 목적으로, 처리된 위액의 샘플로부터, 및 십이지장 브러싱 물질로부터 수득된 총 게놈 DNA의 추출물에 대해서 수행되었다. 특히, 사용된 프라이머는 하기와 같았다: 엘. 람노수스 (Rha/PRI), 엘. 펜토수스 (PENT f/PLAN f/pREV), 엘. 플란타룸 (LFPR /PLAN II), 및 엘. 델브루키 아종 델브루키 (Ldel7/Lac2). 위액 내 및 십이지장 브러싱 물질 내의 박테리아의 총집단 및 총 락토바실루스의 정량화, 및 또한 종-특이적 PCR 시험은 Italy, Novara에 있는 Biolab Research Srl Laboratory에서 수행되었다.
4. 대변 샘플 내에 존재하는 특이적 미생물 그룹의 정량화
샘플은 실험실에 도달하자 마자 검사하였다. 샘플을 평량하고 (약 30 그램), 멸균 용기 (Stobag)에 옮기고, 아미에스 액체로 희석하여 1:10 중량/용적 희석액을 수득하고, 이어서 스토마커 장치에서 230 rpm으로 4 분 동안 균질화시켰다. 그 후, 샘플을 멸균 식염수 용액 및 0.1 ㎖의 적절한 희석액 (총 콜리형태 및 에스케리키아 콜리 및 엔테로코커스에 대해서는 10-4, 10-5, 10-6, 10-7, 및 10-8; 효모 및 곰팡이에 대해서는 10-1, 10-2, 10-3, 10-4, 및 10-5)을 사용하여 연속 십진 희석에 적용하였다. 샘플을 한천 배양 배지 상에 플레이팅하였다. 엔테로코커스는 슬라네츠-바틀레이 (Slanetz-Bartley; SB) 한천 (Oxoid, Milan, Italy)을 사용하여 카운트하였으며; 총 콜리형태 및 에스케리키아 콜리는 페트리필름 (Petrifilm) CC (3M, Segrate, Milan, Italy) 및 크로모 (Chromo) IDCPS (BioMerieux, Florence, Italy) 상에서 카운트하였고, 총 효모 및 곰팡이는 효모 추출물 덱스트로즈 클로람페니콜 (YGC) 한천 (Sigma-Aldrech, Milan, Italy) 상에서 카운트하였다. 엔테로코커스, 총 콜리형태 및 에스케리키아 콜리는 혐기성 조건 하에 37℃에서 24 내지 48 시간 동안 배양하였으며, 반면에 효모 및 곰팡이는 혐기성 조건 하에 25℃에서 24 내지 48 시간 동안 배양하였다.
대변 샘플 내에서 상기 열거한 미생물 그룹의 정량화는 Italy, Novara에 있는 Biolab Research Srl Laboratory에서 실시되었다.
5. 통계학적 분석
위액 내, 및 십이지장 브러싱 물질 내의 총 박테리아 집단의 농도 및 총 락토바실루스에 대해 수득된 모든 값은 샘플의 ㎖당 또는 그램당 생존 세포의 수의 평균 ± 평균 표준 오차 (m ± SEM)로 표현된다. 특이적인 대변 미생물 그룹의 농도에 관한 모든 값은 생존 세포의 평균 수/대변의 그램 ± 평균의 표준 오차 (m ± SEM)로 표현된다. 통계학적 분석의 짝비교 (paired) 또는 독립적 t-검정을 사용하여 결과를 평가하고, 이들을 그룹 B에서의 d0와 d10 사이에서 (짝비교), d0는 다양한 그룹 사이에서 (독립적) 비교하였다. 특히, 그룹 A의 결과를 d0 (기준선)에서 그룹 B, C, 및 D와 비교하였다. 차이는 p ≤ 0.05인 경우에 유의적인 것으로 간주되었다.
6. 결과
6.1 위액 및 십이지장 브러싱 물질에 대한 총 박테리아 세포, 총 락토바실루스의 정량화, 및 PCR 시험의 게놈 분석
모두 40 명의 개체를 시간 제로 (d0)에서 위경검사에 적용한 반면에, 그룹 B는 또한 프로바이오틱스에 의한 보충의 말기에도 위경검사에 적용하였다 (d10). 제제는 매우 내성이 우수하였고, d0과 d10 사이에 프로바이오틱 보충물을 공급받은 유일한 하나의 그룹인 그룹 B에서 각각의 참여자에 의해서 수용되었기 때문에 중단은 기록되지 않았다.
위액 내 및 십이지장 브러싱 물질 내의 총 박테리아 세포 및 총 락토바실루스에 관한 결과는 표 4에 나타낸다.
표 4: d0 (모든 그룹) 및 d10 (그룹 B)에서 총 박테리아 세포 및 총 락토바실루스의 정량화 (값 ± SEM, log10 CFU/위액의 ㎖ 또는 십이지장 브러싱 물질의 그램).
a) d0에서 4 개의 그룹 사이의 비교
Figure 112014033040379-pct00007
b) 4 개의 그룹에서 d0에서의 총 락토바실루스의 백분율
Figure 112014033040379-pct00008
c) 그룹 B에서 시간 제로 (d0) 및 d10 사이의 비교
Figure 112014033040379-pct00009
** 기준 시간 제로 (d0) 비교
§ (d0)와 (d10) 사이의 비교
총 박테리아 파라메터에서의 유의적인 감소가 기준선과 비교하여 그룹 B에서의 d10에 존재하는 것을 주목하는 것은 흥미롭다 (표 1c).
6.2 종-특이적 PCR 시험의 결과
d0와 비교한 d10에서 그룹 B에서의 종-특이적 PCR 시험의 결과는 투여된 프로바이오틱스의 4 개의 종의 존재를 더 확인하였다. 일반적인 파노라마는 표 5에 나타낸다.
표 5. d0 및 d10에서 그룹 B에서의 종-특이적 PCR 시험의 결과: 상관관계가 있는 종의 존재는 "+"로 나타내는 반면에 이들의 부재는 "-"로 나타낸다.
a) 위액
Figure 112014033040379-pct00010
b) 십이지장 브러싱
Figure 112014033040379-pct00011
위액 내에서는, 총 10 명의 개체 중에서 각각 10 및 9 명의 개체가 기준선 (d0)에서의 1 및 0 개에 비해 양성이었기 때문에, 엘. 플란타룸 및 엘. 델브루키 아종 델브루키가 2 개의 가장 대표적인 종이었다. 십이지장 브러싱에서는, 엘. 플란타룸 및 엘. 람노수스가 기준선 (d0)에서의 2 및 0 개와 비교하여 총 10 명의 대상체 중 각각 9 및 10 명의 대상체에 존재하였다.
6.3 대변 샘플 내의 특정한 미생물 그룹의 수
대변 샘플 내의 총 엔테로코커스, 총 콜리형태, 에스케리키아 콜리, 효모 및 곰팡이에 대한 결과는 표 6에 나타낸다.
표 6. d0 (모든 그룹) 및 d10 (그룹 B)에서 대변 샘플 내의 특정한 미생물 그룹의 정량화: 결과는 CFU의 log10/대변의 그램 (값 ± SEM)으로 표현된다.
a) d0에서 4 개의 그룹들 사이의 비교
Figure 112014033040379-pct00012
b) 4 개의 그룹에서는 d0에서, 및 그룹 B에서는 d10에서 에스케리키아 콜리로 구성된 총 콜리형태의 백분율
Figure 112014033040379-pct00013
c) 그룹 B에서 기준선 (d0)과 d10 사이의 비교
Figure 112014033040379-pct00014
** 시간 제로 d0에서의 기준 비교
§ 그룹 B에서 d0과 d10 사이의 비교
결과
연구는 연속 12 개월 이상 동안 PPI를 복용한 대상체에서는 상부 위장관에서 상당한 박테리아 성장을 확인하였다 (일반적인 집단을 나타내는 그룹 A 대 그룹 D에서 위액 및 십이지장 브러싱 물질 내의 총 박테리아에 대해서 각각 p=0.0011 및 p=0.0137; 유사한 통계학적 결과는 동일한 방식으로 그룹 B 및 그룹 D를 비교하는 것으로부터 확인되었다). 그룹 A와 C (3 내지 12 개월의 기간 동안 PPI로 치료된 대상체) 사이의 비교는 4 개의 파라메터 중의 3 개에서 통계학적 유의성을 입증하였다. 이러한 방식에서, PPI 치료의 지속기간은 상부 위장관에서 박테리아 증식의 정도를 결정할 수 있는 인자이다. 단기적으로 치료된 개체들은 PPI로 장기간 치료를 행한 대상체보다는 일반적인 집단과 더 유사한 것으로 보인다.
흥미로운 관점은 장기간 치료된 대상체 (그룹 A에서는 3.06%, 6.99 log10 CFU/㎖; 그룹 B에서는 3.51%, 7.15 log10 CFU/㎖)와 비교하여 단기간 치료된 대상체 (그룹 C에서 34.91%, 5.01 log10 CFU/㎖)의 위액 내에서의 총 락토바실루스의 더 높은 백분율을 나타낸다. 그러나, 이 더 높은 농도는 십이지장 브러싱의 결과 (그룹 C에서 1.58%, 4.00 log10 CFU/㎖)를 반영하지는 않는다.
10일 동안 60 ㎎의 NAC를 포함하는 상기 열거된 박테리아의 4 개의 스트레인, 즉 엘. 람노수스 LR06, 엘. 펜토수스 LPS01, 엘. 플란타룸 LP01 및 엘. 델브루키 아종 델브루키 LDD01의 투여는 식이 기원의 가능한 병원체에 대한 보호 장벽을 회복시키도록, 12 개월 이상 동안 PPI로 치료된 대상체에서 전형적인 박테리아 성장을 유의적으로 변화시키기에 충분하였다 (그룹 B에서 d0과 비교하여 d10에서 위액 및 십이지장 브러싱 물질 내의 총 박테리아에 대해 각각 p=0.0023 및 p=0.0256, 표 4c).
또 다른 흥미로운 결과는 다양한 그룹에서 락토바실루스에 의해 표시되는 총 박테리아의 백분율이었다. PPI를 복용하지 않은 대조 대상체에서, 락토바실루스 속에 속하는 박테리아는 위내 미생물총 (microflora) 전체의 약 14%를 나타내는 반면에, 12 개월 이상 동안 PPI로 치료된 환자에게서 락토바실루스는 총 박테리아의 단지 약 3%를 나타내었으며, 따라서 이것은 위 미생물의 대부분이 잠재적으로 유해한 다른 미생물 그룹으로 구성되었음을 시사한다. 그룹 B에서 프로바이오틱스에 의한 보충 기간의 종료 (d10) 시에, 락토바실루스는 위액 내의 총 박테리아의 98%를 차지하였으며, 시간 제로와 비교하여 그들의 농도의 증가를 기록하였지만, 이것은 통계학적으로 유의적이지 않다 (p=0.074). 통계학적 유의성의 결여는 총 위 박테리아에서의 상당히 유사한 감소를 고려하여 설명될 수 있었다 (8.60 log10 CFU/㎖와 비교하여 7.71 log10 CFU/㎖, p=0.0023). 다른 한편으로, 십이지장 브러싱 물질 내의 락토바실루스의 백분율은 기준선과 비교하여 d10에서 상당히 더 높았다 (p=0.0355).
종-특이적 PCR 시험의 결과는 추가로, 연속 12 개월 이상 동안 PPI로 치료된 대상체에서 위 관강 및 십이지장 점막을 효과적으로 콜로니화시키는 NAC와 함께 투여된 프로바이오틱스의 능력을 확인하였다 (표 5a 및 5b). 이 관점은 아마도 유해한 병원체 박테리아 또는 실제로 PPI로 장기간 치료된 대상체에 통상적으로 존재하는 것들을 억제하고 대체시키는 것을 도와줄 것이다. 이 데이터는 위경검사들이 모두 프로바이오틱스를 복용한 마지막 시간으로부터 적어도 12 시간 이후에 수행되었다는 것을 고려한다면 더 유의적이며, 따라서 위 내에서 및 십이지장 점막의 표면 상에서 상당히 지속시키는 이들 유익한 박테리아의 능력을 입증한다. NAC는 PPI로 장기간 치료를 받은 대상체에서 생물막의 가능한 새로운 형성을 방지하기 위해서, 박테리아 생물막에 대한 그의 기계적 효과를 위해 사용되었다.
대변 샘플의 결과는 한편으로는, 적어도 12 개월의 기간 동안 PPI로 치료된 개체에서 고려된 모든 미생물 파라메터에서 상당한 증가를 입증하였다 (그룹 A와 D 사이의 비교: 엔테로코커스 종, 총 콜리형태, 이. 콜라이, 효모 및 곰팡이에 대해서 각각 p=0.0021, p=0.0147, p=0.0227, p=0.0223 및 p=0.0027). 어떤 경우든지, 3 내지 12 개월의 PPI의 단기간 투여는 비록 통계학적 유의성은 더 낮았지만, 5 개의 파라메터 모두에서 상당한 대변 증가를 유도하기에 충분하였다 (그룹 D와 비교한 그룹 C에 대한 데이터 참조: 각각 p=0.0479, p=0.0338, p=0.0444, p=0.0051, 및 p=0.0187) (표 6). 다른 한편으로, 장기간 및 단기간 PPI 치료된 대상체들 사이의 통계학적 비교는 단지 효모 및 곰팡이의 경우에만 유의적이었으며 (각각 p=0.0486 및 p=0.0078), 따라서 엔테로코커스 종의 경우 및 그람-음성 박테리아의 경우에 3 개월 동안에 PPI의 최소량을 복용하는 것이 치료의 12 개월 후에 관찰된 증가의 대부분을 매개하기에 충분함을 시사한다. 상당한 추가의 증가가 단기간 대상체와 비교하여 장기간 대상체에서 기록되었기 때문에 (그룹 C와 비교한 그룹 A), 효모 및 곰팡이는 아주 아마도, 위 장벽의 변화 후에 장내 세균총을 콜로니화시키는데 더 많은 시간을 필요로 한다.
총 콜리형태는 통상적으로 그램당 대략 109 박테리아의 농도로 인간 대변 박테리아의 총 집단의 약 1%를 나타낸다 (37). 또 다른 흥미로운 결과는 에스케리키아 콜리로 구성된 총 콜리형태의 백분율이다. 실제로, 이 박테리아는 일반적으로 93-94%에 달하는 인간 장 내의 콜리형태의 총 집단의 대부분을 나타내는 것으로 알려져 있다 (38). 인간 장에 존재하는 총 콜리형태 박테리아는 엔테로박테리아세아에의 과의 4 개의 속, 특히 에스케리키아 (Escherichia), 클렙시엘라 (Klebsiella), 엔테로박터 (Enterobacter) 및 시트로박터 (Citrobacter)로 구성되며, 여기에서 클렙시엘라는 통상적으로 약 1%에 달하고, 엔테로박터/시트로박터 종은 함께 약 6%를 나타낸다. 총 콜리형태의 92.6%는 이. 콜라이로 구성되었기 때문에, 그룹 D에 대한 결과가 실질적으로 이 증거를 확인하였다. 그러나, PPI로 장기간 치료를 받은 대상체에서, 이 백분율은 83.9% (그룹 A)로 및 77.4% (그룹 B)로 감소하였으며, 따라서 위 장벽의 파괴의 결과로 장 내에서 클렙시엘라 및/또는 엔테로박터/시트로박터 속의 비정상적인 과도한 성장을 시사한다. 클렙시엘라 뉴모니에, 클렙시엘라 옥시토카 및 엔테로박터 클로아세와 같은 일부의 종들은 숙주에 대해서 혈액의 병원 감염 (BSI)으로부터 급성 충수염 및 항생제-연관된 출혈성 결장염 (AAHC)까지의 범위의 상당히 병원성인 작용을 나타낼 수 있기 때문에, 이 증가는 유해한 것으로 간주될 수 있었다.
엔테로코커스 종은 통상적으로 인간 대변 내에 그램당 105 내지 107 박테리아의 농도로 존재한다. 6.39 log10 CFU/㎖가 대변 샘플에서 카운트되었기 때문에, 대조 집단에 대해서 수득된 데이터는 이 증거를 확인하였다. PPI에 의한 장기간 치료는 인간 장에서 이 미생물 속의 상당한 증가를 야기하였다 (그룹 A에서 7.68 log10 CFU/㎖ 및 그룹 B에서 7.80 log10 CFU/㎖).
엔테로코커스 종, 특히 엔테로코커스 파에시움 (Enterococcus faecium)에 의해서 대표되는 가장 중요한 문제는 특히 페니실린 및 반코마이신에 대한 그들의 고유한 항생제 저항성이다. 엔테로코커스는 감염성 심내막염의 세 번째로 가장 통상적인 원인이며, 1940년대 말 이래로 치료학적 결과에 대한 페니실린에 대한 내성의 효과는 자명하였다. 어떤 경우든지, 일부의 유해한 바이오타입 (biotype)이 PPI로 치료된 대상체의 인간 박테리아 세균총을 콜로니화시킬 수 있다는 가능성이 배제될 수는 없지만, 유행병 연구는 심내막염을 포함한 병원감염과 연관된 이. 파에시움의 스트레인이 건강한 인간의 위장관을 콜로니화하는 공생적 스트레인과는 상이한 서열의 타입임을 입증하였다.
장내 세균총의 조성은 적어도 3 개월 동안 PPI를 복용한 사람에게서 극심하게 변형되는 것으로 나타났기 때문에, 기준선 시간에서의 대변의 복잡한 분석은 위 장벽 효과의 약화, 또는 실제로 완전한 중단을 확인하였다. 총 콜리형태 및 에스케리키아 콜리와 같은 그람-음성 박테리아는 대조군에서 보다 상당히 더 컸으며, 반면에 효모 및 곰팡이는 약 4 log10만큼 증가하였다. 대변 엔테로코커스는 1 log10 이상만큼 상승하였다. 또한, 잠재적 디스마이크로비즘 (potential dysmicrobism)의 증거로서 선택된, PPI를 복용한 지속기간과 분석되는 5 개의 미생물 그룹에서의 대변 증가의 크기 사이의 상관관계를 주목하는 것도 흥미롭다.
NAC와 함께 연구된 4 개의 프로바이오틱스는 모든 대변 파라메터를 감소시킬 수 있었다 (기준선 값과 비교한 d10에서의 엔테로코커스 종, 총 콜리형태, 이. 콜라이, 효모 및 곰팡이에 대해 각각 p=0.0155, p=0.0064, p=0.0105, p=0.0066, 및 p=0.0053). 특히, 총 콜리형태, 이. 콜라이, 효모 및 곰팡이의 감소는 프로바이오틱스에 의한 보충의 10일 후에 1 log10 이상이었다. 그룹 B에서 프로바이오틱에 의한 보충의 종료 시에, 총 콜리형태 및 이. 콜라이의 농도는 일반적인 집단 (그룹 D)에서 확인된 값보다 상당히 더 낮았으며 (각각 p=0.0182 및 p=0.0229), 따라서 에스케리키아 콜리에 대한 프로바이오틱 박테리아의 상당한 길항작용을 확인하였다.
결론적으로, 효과적인 양의 N-아세틸시스테인을 또한 포함하는 엘. 람노수스 LR06, 엘. 펜토수스 LPS01, 엘. 플란타룸 LP01, 및 엘. 델브루키 아종 델브루키 LDD01의 특이적 스트레인의 조합의 투여는 위 및 십이지장의 레벨에서 박테리아 증식을 상당히 감소시키고, 경구 보충의 10일 후에 장내 세균총 내의 그람-음성 박테리아, 엔테로코커스 종, 효모 및 곰팡이를 감소시키고, 따라서 그의 조성을 빠르게 재평형화시키고, 특히 위 레벨에서 유해한 박테리아에 대한 보호 장벽을 회복시킬 수 있다.
N-아세틸시스테인 (NAC)은 박테리아 생물막의 가능한 형성을 기계적으로 방지하는 그의 능력으로 인하여 사용되었으며, 위액 내 및 십이지장을 브러싱한 샘플 내 둘 다에서 락토바실루스 이외의 다양한 박테리아의 농도가 상당히 감소되었기 때문에, 그 자체가 효과적임을 나타내었다.
본 연구에서 사용된 모든 프로바이오틱 스트레인은 이전에 에스케리키아 콜리의 특이적 스트레인, 특히 장출혈성 혈청형 O157:H7에 대해 시험관내에서 유의적인 길항 작용을 입증하였으며, 따라서 이들 유해하거나 병원성인 미생물에 의해서 매개된 감염을 효과적으로 방지하기 위해서 사용될 수 있었다.
PPI의 실제로 더 광범한 사용을 고려하여, 본 파일롯 연구에서 사용된 것으로서 프로바이오틱스와 NAC에 의한 동시적인 경구 보충은 정상적인 위 장벽 효과를 적어도 부분적으로 회복시킴으로써 감소된 위내 산도를 갖는 집단의 대부분에서 식이 기원의 위장 감염의 위협을 감소시킬 수 있는 혁신적인 전략을 나타낸다.
표 3
Figure 112014033040379-pct00015
Figure 112014033040379-pct00016
Figure 112014033040379-pct00017
Figure 112014033040379-pct00018
Figure 112014033040379-pct00019

Claims (28)

  1. N-아세틸시스테인과 함께, 4.0 내지 5.5에 포함되는 pH 값에서 위를 콜로니화시킬 수 있으며, 박테리오신, 대사산물 및 산소 처리된 물로 구성되는 그룹으로부터 선택된 하나 이상을 생산할 수 있는, 하기의 스트레인을 포함하는, 위산과다를 감소시키거나 치료하기 위한 양성자 펌프 억제제 (PPI)의 카테고리에 속하는 약물을 복용하는 대상체의 병원성 그람-음성 박테리아와 연관된 감염 또는 병리의 치료에서 사용하기 위한 약제학적 조성물:
    - 락토바실루스 펜토수스 LPS01 DSM 21980,
    - 락토바실루스 플란타룸 LP01 LMG P-21021,
    - 락토바실루스 람노수스 LR06 DSM 21981 및
    - 락토바실루스 델브루키 아종 델브루키 LDD01 (MB386) DSMZ 20074 DSM 22106.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
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  8. 삭제
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  14. 제1항에 있어서, 상기 조성물이 박테리아의 각각의 스트레인을 1x109 내지 10x109 CFU/스트레인/용량에 포함되는 양으로 포함하고; N-아세틸시스테인을 10 내지 200 ㎎에 포함되는 양으로 포함하는 조성물.
  15. 제1항에 있어서, 스트레인 락토바실루스 퍼멘툼 LF 09 DSM 18298, 스트레인 락토코커스 락티스 NS 01 DSM 19072, 또는 스트레인 락토바실루스 퍼멘툼 LF 09 DSM 18298 및 스트레인 락토코커스 락티스 NS 01 DSM 19072와 함께; 또는
    a. 락토바실루스 류테리 LRE 01 DSM 23877,
    b. 락토바실루스 류테리 LRE 02 DSM 23878,
    c. 락토바실루스 류테리 LRE 03 DSM 23879 및
    d. 락토바실루스 류테리 LRE 04 DSM 23880 로 구성된 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 스트레인과 함께,
    1. 락토바실루스 펜토수스 LPS01 DSM 21980,
    2. 락토바실루스 플란타룸 LP01 LMG P-21021,
    3. 락토바실루스 람노수스 LR06 DSM 21981, 및
    4. 락토바실루스 델브루키 아종 델브루키 LDD01 (MB386) DSM 20074 DSM 22106을 포함하는 조성물.
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 제1항에 있어서, 소화불량, 위십이지장 궤양, 위궤양, 소화성 궤양, 십이지장 궤양, 헬리코박터 파일로리에 의해서 야기된 위염, 또는 위식도 역류 질환의 치료에서 위산과다를 감소시키거나 치료하기 위한 약물을 복용하는 대상체의 치료에 사용되는 조성물.
  19. 제1항에 있어서, 양성자 펌프 억제제 PPI의 카테고리에 속하는 약물을 추가로 포함하고, 소화불량, 위십이지장 궤양, 위궤양, 소화성 궤양, 십이지장 궤양, 헬리코박터 파일로리에 의해서 야기된 위염, 또는 위식도 역류 질환의 치료에서 위산과다를 감소시키거나 치료하기 위한 약물을 복용하는 대상체의 치료에 사용하기 위한 것인, 조성물.
  20. 제19항에 있어서, 박테리아의 상기 스트레인 및 상기 약물이 경구 사용을 위해 약제학적 형태로 함께 존재하는 조성물.
  21. 삭제
  22. 삭제
  23. N-아세틸시스테인과 함께, 4.0 내지 5.5에 포함되는 pH 값에서 위를 콜로니화시킬 수 있으며, 박테리오신, 대사산물 및 산소 처리된 물로 구성되는 그룹으로부터 선택된 하나 이상을 생산할 수 있는, 하기의 스트레인을 포함하는, 위산과다를 감소시키거나 치료하기 위한 양성자 펌프 억제제 (PPI)의 카테고리에 속하는 약물을 복용하는 대상체의 병원성 그람-음성 박테리아와 연관된 감염 또는 병리의 개선 또는 예방에 사용하기 위한 건강 기능성 식품 조성물:
    - 락토바실루스 펜토수스 LPS01 DSM 21980,
    - 락토바실루스 플란타룸 LP01 LMG P-21021,
    - 락토바실루스 람노수스 LR06 DSM 21981 및
    - 락토바실루스 델브루키 아종 델브루키 LDD01 (MB386) DSMZ 20074 DSM 22106.
  24. N-아세틸시스테인과 함께, 4.0 내지 5.5에 포함되는 pH 값에서 위를 콜로니화시킬 수 있으며, 박테리오신, 대사산물 및 산소 처리된 물로 구성되는 그룹으로부터 선택된 하나 이상을 생산할 수 있는, 하기의 스트레인을 포함하는, 위산과다를 감소시키거나 치료하기 위한 양성자 펌프 억제제 (PPI)의 카테고리에 속하는 약물을 복용하는 대상체의 병원성 그람-음성 박테리아와 연관된 감염 또는 병리의 개선 또는 예방에 사용하기 위한 보충용 건강 기능성 식품 조성물.
    - 락토바실루스 펜토수스 LPS01 DSM 21980,
    - 락토바실루스 플란타룸 LP01 LMG P-21021,
    - 락토바실루스 람노수스 LR06 DSM 21981 및
    - 락토바실루스 델브루키 아종 델브루키 LDD01 (MB386) DSMZ 20074 DSM 22106.
  25. N-아세틸시스테인과 함께, 4.0 내지 5.5에 포함되는 pH 값에서 위를 콜로니화시킬 수 있으며, 박테리오신, 대사산물 및 산소 처리된 물로 구성되는 그룹으로부터 선택된 하나 이상을 생산할 수 있는, 하기의 스트레인을 포함하는, 위산과다를 감소시키거나 치료하기 위한 양성자 펌프 억제제 (PPI)의 카테고리에 속하는 약물을 복용하는 대상체의 병원성 그람-음성 박테리아와 연관된 감염 또는 병리의 치료에서 사용하기 위한 의료 장치:
    - 락토바실루스 펜토수스 LPS01 DSM 21980,
    - 락토바실루스 플란타룸 LP01 LMG P-21021,
    - 락토바실루스 람노수스 LR06 DSM 21981 및
    - 락토바실루스 델브루키 아종 델브루키 LDD01 (MB386) DSMZ 20074 DSM 22106.
  26. 삭제
  27. 삭제
  28. 삭제
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