KR102078885B1 - 제약 조성물 - Google Patents

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KR102078885B1
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릴라나 소빅 브르키치크
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릴라나 소빅 브르키치크
브르키치크, 스베트코
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Abstract

본 발명은 1종 이상의 활성제와 이온 교환 수지의 복합체의 코팅된 입자를 포함하며, 여기서 상기 입자가 1종 이상의 생체접착성 물질을 포함하는 생체접착성 코팅층으로 코팅되는 것인, 경구 제약 조성물을 제공한다. 본 발명은 또한 당해 경구 제약 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

제약 조성물{PHARMACEUTICAL COMPOSITION}
본 발명은 제어되고 부위 특이적인 약물 방출을 제공하는 경구 제약 조성물에 관한 것이다.
활성제의 제어 방출은 임의의 약물의 경구 투여에서 중요한 측면이다. 이는 치료역(therapeutic window)이 좁은 활성제의 경구 투여에 특히 중요하다. 이러한 활성제의 한 예는 파킨슨병의 치료에서 선택되는 약물인 레보도파이다.
파킨슨병 (PD)은 가장 흔한 신경 퇴행성 질환의 하나이고, 이는 전형적으로는 노인들에게서 발생한다. 몇몇 부류의 약물이 다양한 성과로 파킨슨병의 치료에 사용되어 왔다.
55세가 넘은 인구에서 진단 PD의 유병률은 약 1.4%이고 이는 나이가 들수록 늘어간다. 더욱이, 노인들에게서 파킨슨 징후는 65세가 넘은 인구의 30%에서 발생하는 것으로 추정된다. PD가 멀티시스템 질환(multisystem disease)으로 여겨지기는 하지만, 이는 주로 중뇌의 흑질 치밀부에 위치하는 도파민 작동성 뉴런의 연속되는, 장기간의 지속적인 퇴화로 인해 야기되는 운동 장애이다. PD는 이들 도파민 작동성 뉴런의 약 60 내지 80%의 퇴화 후에만, 또는 선조체 도파민(striatal dopamine)의 약 90%의 상실 후에만 증상을 보이게 된다. 흑질 내에서 생성되는 도파민은, 정상적으로는 흑질 선조체로를 통해 선조체에 이르고 선조체 시냅스에서 방출된다. 흑질에서의 도파민 작동성 뉴런의 퇴화로 인한, 선조체에서의 도파민 결핍이 PD의 원인으로 여겨진다. 그러나, 도파민 자체는 위장관으로부터 흡수되지도 않고 뇌-혈액 관문(brain-blood barrier)을 통과할 수도 없다.
천연 대사성 도파민 전구체 레보도파를 포함하는 약물이 현재 PD의 가장 효과적인 치료이다. 레보도파는 혈액-뇌 관문을 지나 기저핵으로 갈 수 있고, 여기서 레보도파는 효소 방향족 L-아미노산 데카르복실라제 (AADC)에 의해 탈카르복실화되어 도파민을 형성하고, 그로 인해 소실된 신경전달물질을 대체한다. 그러나, AADC는 또한 장벽(gut wall), 간, 신장 및 뇌의 모세혈관에 존재하고, 레보도파의 말초 탈카르복실화 및 레보도파 대사산물의 형성의 결과로 다수의 부작용, 예컨대 오심, 구토, 심부정맥 및 기립성 저혈압이 초래된다. 말초 레보도파 탈카르복실화는 대체로 선택적인 뇌외 데카르복실라제 억제제, 예컨대 카르비도파 또는 벤세라지드의 추가 투여에 의해 예방될 수 있고, 이는 그 자체가 혈액-뇌 관문을 통과할 수 없다. 카르비도파 또는 벤세라지드와 조합된 레보도파는 이제 레보도파가 지시되는 경우 선택되는 치료이다. 레보도파 및 카르비도파의 조합물을 함유하는 고체 투여 형태는 공지되어 있고 PD 및 다른 운동 장애를 치료하는데 사용된다. 예를 들어, 레보도파 및 카르비도파를 셀룰로스, 마그네슘 스테아레이트 및 전분과 함께 함유하는 급속 방출 경구 정제는 시네메트(SINEMET)®라는 이름으로 시판되고 있다. 그러나, 심지어 레보도파/카르비도파 조합 요법도 종종 심각한 부작용, 예컨대 이상운동증(dyskinesias) 및 신경장애와 연관된다.
더욱이, 현재 입수가능한 제제는 비교적 단기간 동안만 유효하고 특정 조건하에서는 심지어 유해할 수 있다. 레보도파의 즉시 방출 제제를 사용하면 레보도파의 혈중 농도와 함께 혈중 농도 급등이 초래되고 이는 처음에 너무 높고 이어서 그 후에 곧 너무 낮아져서 효과적이지 않다. 더욱이, 이렇게 투여된 레보도파 용량의 단지 약 5%가 뇌에 도달하게 된다.
구강안면 또는 사지 무도병 또는 근육긴장이상 형태의 불수의 운동 (이상운동증)은 종종 가능한 투여를 제한하는 레보도파의 흔한 부작용이다. 레보도파의 다른 부작용으로는 기립성 저혈압, 악몽, 환각 및, 가끔, 중독성 섬망이 있다. 환각 및 섬망은 나이 든 치매 환자에서 가장 흔하다. 일부 환자에서는, 약물은 어느 정도의 이상운동증 또는 다른 부작용을 일으키지 않고 파킨슨 증상을 감소시킬 수 없다.
이들 부작용은 치료가 계속됨에 따라 저용량에서 발생하는 경향이 있고, 소위 "약효 마모 현상(wearing-off)" 및 "온-오프(on-off)" 현상은 파킨슨병의 레보도파의 장기간 치료에서의 주된 문제로서 부각되어 왔다. 2 내지 5년의 치료 후, >50%의 환자는 레보도파에 대한 그들의 반응에서 변동을 경험하기 시작한다. 이들 환자의 대부분에서 각각의 용량으로부터의 이익이 더 짧아지고 ("약효 마모 현상" 효과), 일부 환자는 운동성과 부동성이 예측 불가능하게 서로 번갈아 나타난다 ("온-오프(on-off)" 효과). "온" 기간은 대개 높거나 상승하는 혈장 레보도파 농도와 관련되며 종종 비정상적인 불수의 운동, 즉 이상운동증, 및 제어불가능한 과잉행동을 포함한다. "오프" 기간은 낮거나 하강하는 혈장 레보도파 수준 및 동작이 완만한 사건과 관련되어 있다. "온"에서 "오프" 기간으로의 변화는 하루에 여러번 일어날 수 있다. 전통적으로는, 이러한 변화는 레보도파의 개별 용량을 가능한 낮게 유지하고 투여 간격을 매 1 내지 2시간으로 짧게 함으로써 관리되어 왔다.
제약 활성제의 방출 거동을 제어하는 경구 제약 조성물을 제제화하기 위한 다수의 기법이 일반적으로 공지되어 있다.
US 4,221,778은 약물/수지 복합체를 제공하기 위해 제약 활성 약물이 그 위에 흡착되어 있는 이온 교환 수지를 함유하는 지속되는 연속적 방출 제약 제제를 기재하며, 여기서 복합체의 적어도 한 부분은 용매화제로 처리되고 확산 장벽 코팅물을 갖추고 있다. US 4,847,077, US 4,859,461, US 4,859,462 및 US 4,959,219는 상이한 용매화제 및 가소제를 사용하는 유사한 제제를 기재한다.
US 6,001,392는 덱스트로메토르판이 그 위에 적재되어 있는 코팅된 양이온 교환 수지와 코팅되지 않은 양이온 교환 수지의 혼합물을 포함하는 경구 투여용 제어 방출 진해제 시럽 현탁액을 기재하며, 여기서 약 30%의 약물/수지 복합체가 에틸 셀룰로스 또는 에틸 셀룰로스 라텍스와 가소제 및 수 분산성 중합체의 혼합물로 코팅된다.
US 4,361,545는 수 용해도가 약 1/1-1/40 (w/w)인 표면 제어 화합물, 수 용해도가 약 1/1-1/10 (w/w)인 침식 제어 화합물, 표면 활성화제 및 계면활성제의 조합물을 포함하는, 수 용해도가 약 1/5-1/500 (w/w)인 약물의 느린, 0차 방출을 위한 고체의, 경구 투여가능한 제약 조성물을 기재한다.
WO 94/06416 A1은 즉시 또는 제어 방출 제제를 갖는 1종 이상의 약물을 함유하는 제1 층, 서방출 제제를 갖는, 제1 층의 것과 동등하거나 상이한, 1종 이상의 약물을 함유하는 제2 층, 및 상기 제2 층을 코팅하거나, 별법으로, 제1 층과 제2 층 사이에 배치된 저-투과 장벽-유형 층으로 이루어진 제약 정제를 기재한다.
또한, 레보도파 및 카르비도파의 제어 방출 경구 투여 조합물을 제공하기 위한 노력이 행해져 왔다.
US 4,832,957, US 4,900,755 및 US 4,983,400은 카르비도파 및 레보도파를 활성제로서 함유하는 매트릭스 또는 일체식(monolithic) 약물 전달 시스템을 기재하며, 여기서 약물은 중합체 비히클 중 약물 용해도보다 큰 농도로 중합체 비히클에 균일하게 분산된다. 바람직한 비히클은 수용성 중합체 히드록시프로필셀룰로스와 폴리비닐 아세테이트 크로톤산의 덜 수용성인 공중합체의 조합물이다. 또 다른 바람직한 비히클은 폴리메틸 메타크릴레이트이다.
US 2003/0224045 A1은 환자의 뇌 조직에서 고갈된 양의 도파민과 관련된 질병의 치료를 위한 카르비도파와 레보도파의 조합물을 포함하는 즉시 방출 성분 및 제어 방출 성분 둘 다를 포함하는 제약 투여 형태를 기재한다.
WO 01/01984 A1은 레보도파, 카르비도파 및 엔타카폰을 포함하는 제약 조성물, 특히 약리학상 유효량의 레보도파, 카르비도파 및 엔타카폰을 포함하는 경구 고체 조성물을 기재하며, 여기서 상당량의 카르비도파는 엔타카폰 및/또는 레보도파로부터 분리된다.
WO 99/17745 A1은 붕해층, 침식성 층 및 팽윤성 층을 포함하며, 그 중 2개는 외부에 있고 하나는 중간에 있으며, 각각의 층은 1종 이상의 약물, 예컨대 레보도파 및/또는 카르비도파를 함유하는, 경구 투여를 위한 제어 방출 일체식 시스템을 기재한다.
히드록시프로필셀룰로스 및 폴리비닐아세테이트-크로톤산 공중합체의 중합체 비히클 중 레보도파 및 카르비도파를 포함하는 제어 방출 고체 경구 투여 제제는 시네메트® CR이라는 이름으로 시판되고 있다.
레보도파/카르비도파를 포함하는 현존 제어 방출 제제는 다수의 단점으로 문제가 되고 있다. 특히, 이들 제제는 전형적으로 지연 발증(delayed onset)을 나타낸다. 예를 들어, 시판되는 시네메트® CR 정제의 피크 효과가 종래의 시네메트® 정제의 것보다 1시간 늦게 발생하는 것으로 나타났다. 더욱이, 현존 제어 방출 제제의 생체이용률은 낮다. 동시에, 제어 방출 정제에 대한 임상 반응은 종래의 제제와 비교해서 덜 신뢰할 수 있고 덜 예측가능한 것으로 밝혀졌다. 레보도파의 현존 제어 방출 제제는 혈중 농도의 환자 상호간 및 내의 (inter and intra) 부적당한 재현성으로 문제가 되고 있다. 이는 레보도파의 경우에 특히 문제가 되며, 여기서 효능을 유지하기 위해 시간 경과에 따라 투여량을 종종 증가시켜야 하며, 이는 추가로 장기간 부작용의 발생의 원인이 된다.
특히, 레보도파의 현존 제어 방출 제제는 예컨대 정맥내 주입을 통한 레보도파의 연속 투여에 필적할 만한 유리한 효과를 제공하지 못하는 것으로 밝혀졌다. 반면에, 레보도파의 정맥내 주입은, 환자에게 훨씬 덜 편리한 것 이외에, 말초 정맥의 경화증을 빈번히 유발하는 것으로 밝혀졌다.
US 2008/0051459 A1은 레보도파 및 임의로 카르비도파를 포함하는 조성물을 16시간 초과의 기간에 걸쳐 연속하여 장내 투여하는 십이지장 펌프를 기재한다. 레보도파/카르비도파 약물 전달의 이러한 방법의 단점은 환자가 영구적인 십이지장 또는 공장 삽관을 가져야 한다는 것인데, 이는 번거롭고, 고통스러우며 감염되기 쉽다.
따라서 본 발명의 목적은 선행 기술의 단점을 극복하고 약물, 특히 치료역이 좁은 약물, 예컨대 레보도파 및 파킨슨병 및 기타 운동 장애의 치료에서 사용되는 기타 약물의 제어되고 부위 특이적인 방출을 가능하게 하는 경구 전달 시스템을 제공하여, 최대 흡수, 생체이용률, 및 최적 혈중 농도를 달성하는 것이다.
도 1은 자기 교반기로 교반하에 실온에서 탈이온수에 분산시킨 실시예 1A에서 수득된 500 mg의 레보도파 약물 수지 복합체로부터의 레보도파의 방출을 나타낸다. NaCl을 다음과 같이 첨가하였다: 9분: 200 mg; 36분: 700 mg; 52분: 1200 mg; 61분: 3300 mg.
도 2는 인산염 완충제 중 실시예 1B-1에서 수득된 코팅된 LDRC의 용해 프로파일을 나타낸다 (USP 방법 번호 2, 패들 회전 속도 50 rpm, 37℃, pH 5.5, 이온 강도 0.075).
도 3은 인산염 완충제 중 실시예 1B-3에서 수득된 코팅된 LDRC의 용해 프로파일을 나타낸다 (USP 방법 번호 2, 패들 회전 속도 50 rpm, 37℃, pH 5.5, 이온 강도 0.075).
도 4는 인산염 완충제 중 실시예 1B-2 내지 1B-4에서 수득된 코팅된 LDRC의 용해 프로파일을 나타낸다 (USP 방법 번호 2, 패들 회전 속도 50 rpm, 37℃, pH 6.0, 이온 강도 0.075).
도 5는 인산염 완충제 중 실시예 1C-3에서 수득된 코팅된 LDRC의 용해 프로파일을 나타낸다 (USP 방법 번호 2, 패들 회전 속도 50 rpm, 37℃, pH 6.0, 이온 강도 0.075).
도 6은 인산염 완충제 중 실시예 1C-5에서 수득된 코팅된 LDRC의 용해 프로파일을 나타낸다 (USP 방법 번호 2, 패들 회전 속도 50 rpm, 37℃, pH 6.0, 이온 강도 0.075).
도 7은 인산염 완충제 중 실시예 1D-2 내지 1D-4에서 수득된 코팅된 LDRC의 용해 프로파일을 나타낸다 (USP 방법 번호 2, 패들 회전 속도 50 rpm, 37℃, 용해 매질 0-1 h: 0.1 N HCl, 1-12 h: 인산염 완충제 pH 6.25, 이온 강도 0.075) .
도 8은 인산염 완충제 중 실시예 1D-1 내지 1D-4에서 수득된 코팅된 LDRC의 용해 프로파일을 나타낸다 (USP 방법 번호 2, 패들 회전 속도 50 rpm, 37℃, 용해 매질 0-1 h: 0.1 N HCl, 1-12 h: 인산염 완충제 pH 6.25, 이온 강도 0.075).
도 9는 실시예 2A에서 수득된 코팅되지 않은 로피니롤 약물 수지 복합체 (RoDRC) 및 체질 전후의 실시예 2D에서 수득된 코팅된 RoDRC의 용해 프로파일을 나타낸다 (USP 방법 번호 2, 패들 회전 속도 75 rpm, 37℃, 용해 매질 0-1 h: 500 ml 0.1 N HCl, 1-10 h: 완충제 혼합물 [500 ml 0.1 N HCl + 500 ml 인산염 완충제], pH 5.6, 이온 강도 0.075).
도 10은 실시예 3D에서 수득된 코팅된 알렌드로네이트 약물 수지 복합체 (AlDRC)의 용해 프로파일을 나타낸다 (USP 방법 번호 2, 패들 회전 속도 75 rpm, 37℃, 용해 매질 1000 ml 0.1 M NaCl).
도 11은 실시예 4D에서 수득된 코팅된 리스페리돈 약물 수지 복합체 (RiDRC)의 용해 프로파일을 나타낸다 (USP 방법 번호 2, 패들 회전 속도 75 rpm, 37℃, 용해 매질 0-1 h: 500 ml 0.1 N HCl, 1-12 h: 완충제 혼합물 [500 ml 0.1 N HCl + 500 ml 인산염 완충제], pH 5.6, 이온 강도 0.075) .
도 12는 실시예 5D에서 수득된 코팅된 올란자핀 약물 수지 복합체 (OzDRC)의 용해 프로파일을 나타낸다 (USP 방법 번호 2, 패들 회전 속도 75 rpm, 37℃, 용해 매질 0-1 h: 500 ml 0.1 N HCl, 1-12 h: 완충제 혼합물 [500 ml 0.1 N HCl + 500 ml 인산염 완충제], pH 5.6, 이온 강도 0.075; 10 g의 NaCl을 10.5 h 후 첨가함).
발명의 기술
한 측면에서 본 발명은 1종 이상의 활성제와 이온 교환 수지의 복합체의 코팅된 입자를 포함하며, 여기서 상기 입자가 1종 이상의 생체접착성 물질을 포함하는 생체접착성 코팅층으로 코팅되는 것인, 경구 제약 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 조성물은 1종 이상의 활성제를 포함한다. 임의의 이러한 활성제는 일반적으로 치료상 유효량으로 조성물에 존재함을 이해할 것이다. 용어 "치료상 유효량"은 환자에게 투여시 주목할 만한 생체 반응을 도출하기에 충분한 활성제의 양 또는 분량을 지칭한다.
모든 약리학상 활성제는 일반적으로 본 발명의 조성물에서 사용하기에 적합하다. 바람직한 부류의 활성제로는 항파킨슨 약물, 항간질약, 항정신병약, 항우울제, 마취제, 항고혈압제, 항산화제, 항종양제, 세포증식억제제, 위장약 및 근골격 약물이 포함된다.
적합한 활성제의 예로는 온단세트론, 그라니세트론, 트로피세트론, 돌라세트론, 팔로노세트론, 아프레피탄트, 술파살라진, 독사조신, 아테놀롤, 비소프롤롤, 히드로클로로티아지드, 카르베딜롤, 암로디핀, 펠로디핀, 니페디핀, 베라파밀, 딜티아젬, 에날라프릴, 리시노프릴, 라미프릴, 퀴나프릴, 실라자필, 포시노프릴, 트란돌라프릴, 로사르탄, 발사르탄, 심바스타틴, 로바스타틴, 플루바스타틴, 아토르바스타틴, 로수바스타틴, 겜피브로질, 페노피브레이트, 콜레스티르아민, 옥시부티닌, 프로피베린, 솔리페나신, 트로스피움, 다리페나신, 실데나필, 펜톨라민, 탐술로신, 피나스테리드, 시클로포스파미드, 클로람부실, 멜팔란, 부술판, 로무스틴, 테모졸로미드, 메토트렉세이트, 메르캅토푸린, 티오구아닌, 클라드리빈, 플루다라빈, 시타라빈, 5-플루오로우라실, 겜시타빈, 카페시타빈, 빈플라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 에토포시드, 파클리탁셀, 도세탁셀, 악티노마이신 D, 독소루비신, 다우노루비신, 에피루비신, 이다루비신, 미톡산트론, 블레오마이신, 미토마이신, 시스플라틴, 카르보플라틴, 옥살리플라틴, 프로카르바진, 리툭시맙, 트라스투주맙, 세툭시맙, 베바시주맙, 수니티닙, 소라페닙, 다사티닙, 라파티닙, 닐로티닙, 템시롤리무스, 암사크린, 아스파라기나제, 히드록시우레아, 에스트라무스틴, 토포테칸, 이리노테칸, 이마티닙, 보르테조밉, 에를로티닙, 아나그렐리드, 메게스트롤, 타목시펜, 플루타미드, 닐루타미드, 비칼루타미드, 아나스트라졸, 레트로졸, 엑세메스탄, 미코페놀레이트 모페틸, 시롤리무스, 에베롤리무스, 시클로스포린, 타크롤리무스, 아자티오프린, 에티드론산 (예를 들어 에티드로네이트 나트륨), 클로드론산 (예를 들어 클로드로네이트 나트륨), 파미드론산 (예를 들어 파미드로네이트 나트륨), 알렌드론산 (예를 들어 알렌드로네이트 나트륨), 틸루드론산 (예를 들어 틸루드로네이트 나트륨), 이반드론산 (예를 들어 이반드로네이트 나트륨), 리세드론산 (예를 들어 리세드로네이트 나트륨), 졸레드론산 (예를 들어 졸레드로네이트 나트륨), 모르핀, 히드로모르폰, 옥시코돈, 페티딘, 펜타닐, 펜타조신, 부프레노르핀, 트라마돌, 아세틸살리실산, 메타미졸, 파라세타몰, 수마트립판, 메틸페노바르비탈, 페노바르비탈,, 프리미돈, 페니토인, 에토숙시미드, 클로나제팜, 카르바마제핀, 옥스카르바제핀, 발프로산, 비가바트린, 프로가비드, 티아가빈, 술티아메, 페나세미드, 라모트리긴, 펠바메이트, 토피라메이트, 가바펜틴, 페네투리드, 레베티라세탐, 조니사미드, 프레가발린, 스티리펜톨, 라코사미드, 베클라미드, 트리헥시페니딜, 비페리덴, 레보도파, 카르비도파, 벤세라지드, 엔타카폰, 아만타딘, 브로모크립틴, 페르골리드, 디히드로에르고크립틴, 로피니롤, 프라미펙솔, 카베르골린, 아포모르핀, 피리베딜, 로티고틴, 셀레길린, 라사길린, 톨카폰, 엔타카폰, 부디핀, 레보메프로마진, 클로르프로마진, 프로마진, 플루페나진, 페라진, 할로페리돌, 세르틴돌, 지프라지돈, 주클로펜틱솔, 클로자핀, 올란자핀, 쿠에티아핀, 록사핀, 술피리드, 아미술프리드, 리튬 (예를 들어 탄산리튬), 프로티펜딜, 리스페리돈, 클로티아핀, 모사프라민, 조테핀, 아리피프라졸, 팔리페리돈, 디아제팜, 알프라졸람, 메프로바메이트, 플루라제팜, 니트라제팜, 미다졸람, 졸피뎀, 클로미프라민, 아미트립틸린, 마프로틸린, 플루옥세틴, 시탈로프람, 파록세틴, 세르트랄린, 알라프로클레이트, 플루복사민, 에토페리돈, 에스시탈로프람, 미르타자핀, 벤라팍신, 메틸페니데이트, 모다피닐, 네오스티그민, 피리도스티그민, 디술피람, 날록손, 메타돈, 릴루졸, 아바카비어, 아시클로비어, 아트로핀, 부스피론, 카페인, 캅토프릴, 클로로퀸, 클로르페나민, 데시프라민, 디펜히드라민, 디소피라미드, 독세핀, 독시시클린, 에페드린, 에르고노빈, 에탐부톨, 글루코스, 이미프라민, 케토롤락, 케토프로펜, 라베탈롤, 레보플록사신, 메토프롤롤, 메트로니다졸, 미노시클린, 미소프로스톨, 페나존, 페닐알라닌, 프레드니솔론, 프리마퀸, 프로프라놀롤, 퀴니딘, 로시글리타존, 살리실산, 테오필린, 지도부딘, 코데인, 덱스트로메토르판, 히드로코돈, 히드랄라진, 메타프로테레놀, 페닐프로판올아민 및 슈도에페드린이 포함된다.
본 발명의 조성물은 생물약제학적 분류 체계 (Biopharmaceutics Classification (BCS))의 분류 I에 속하는 활성제에 특히 적합하다. BCS 부류 I 활성제는 고 투과율 및 고 용해도 둘 다를 나타내는 것에 특징이 있다. BCS 부류 I 활성제의 예로는 아바카비어, 아시클로비어, 아미트립틸린, 아트로핀, 부스피론, 카페인, 캅토프릴, 클로로퀸, 클로르페나민, 시클로포스파미드, 데시프라민, 디아제팜, 딜티아젬, 디펜히드라민, 디소피라미드, 독세핀, 독시시클린, 에날라프릴, 에페드린, 에르고노빈, 에탐부톨, 플루옥세틴, 글루코스, 이미프라민, 케토롤락, 케토프로펜, 라베탈롤, 레보도파, 레보플로사신, 메토프롤롤, 메트로니다졸, 미다졸람, 미노시클린, 미소프로스톨, 니페디핀, 파라세타몰, 페티딘, 페나존, 페노바르비탈, 페닐알라닌, 프레드니솔론, 프리마퀸, 프로마진, 프로프나놀롤, 퀴니딘, 리스페리돈, 로시글리타존, 살리실산, 테오필린, 베라파밀 및 지도부딘이 포함된다.
약 8시간 이하 정도의 짧은 생물학적 반감기를 갖는 활성제가 또한 바람직하다. 예로는 코데인, 덱스트로메토르판, 독세핀, 에페드린, 히드로코돈, 히드랄라진, 메타프로테레놀, 모르핀, 레보도파, 카르비도파, 벤세라지드, 엔타카폰, ㅍ페페닐프로판올아민, 슈도에페드린 및 베라파밀이 포함된다.
레보도파, 카르비도파, 벤세라지드, 엔타카폰 및 그의 혼합물이 특히 바람직한.
본 발명의 조성물은 2종 이상의 활성제의 조합물을 포함할 수 있다. 활성제의 바람직한 조합물로는 비소프롤롤/히드로클로로티아지드, 베라파밀/트란돌라프릴, 암로디핀/아토르바스타틴, 트라마돌/파라세타몰, 베클라미드/트리헥시페니딜, 부프레노르핀/날록손, 레보도파/카르비도파, 레보도파/벤세라지드 및 레보도파/카르비도파/엔타카폰이 포함된다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에서 사용된 활성제에 대한 모든 언급은 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물을 포함함을 의미한다. 추가로 이러한 언급은 결정질 형태 및 비결정질 형태 모두를 포함함을 의미한다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "제약상 허용되는"은 합리적인 손익비에 어울리는 과도한 독성 없이, 인간 및 동물에서 사용하기에 적합한 물질을 지칭한다.
본 발명의 조성물은 1종 이상의 활성제와 이온 교환 수지의 복합체의 코팅된 입자를 포함한다.
적합한 이온 교환 수지는 전형적으로 수 불용성이고, 이온이거나 적절한 pH 조건하에 이온화될 수 있는 공유 결합된 관능기를 함유하는 약리학상 불활성 유기 및 무기 매트릭스를 포함한다. 유기 매트릭스의 예로는 합성 매트릭스 (예를 들어 아크릴산, 메타크릴산, 스티렌 술포네이트 또는 비닐벤젠 술포네이트의 중합체 또는 공중합체) 및 부분 합성 매트릭스 (예를 들어 개질 셀룰로스 또는 덱스트란)가 포함된다. 무기 매트릭스의 예로는 이온 기의 첨가에 의한 개질된 실리카겔이 포함된다. 공유 결합된 이온 기는 강산성 (예를 들어 술폰산 기), 약산성 (예를 들어 카르복실산 기), 강염기성 (예를 들어 4급 암모늄 기), 약 염기성 (예를 들어 1급 아민기) 또는 산성 기와 염기성 기의 조합물일 수 있다. 이온 교환 크로마토그래피 또는 물의 탈이온화에 적합한 이온 교환 수지는 또한 통상 본 발명에서 사용하기에 적합하다. 이러한 이온 교환 수지는 예를 들어 문헌 [H. F. Walton, "Principles of Ion Exchange" in E. Heftmann (Ed.), "Chromatography: A laboratory handbook of chromatographic and electrophoretic methods", 3rd ed., Van Nostrand, New York, 1975, pp. 312-343]에 기재되어 있다. 적합한 이온 교환 수지는 전형적으로 교환 용량이 약 6 미만 meq./g (그램당 밀리당량), 특히 약 5.5 미만 meq./g의 건조 수지 (유리(free) 산 또는 염기 형태)이다.
이온 교환 수지는 바람직하게는 아크릴산, 메타크릴산 및 이온기로 개질된 스티렌의 중합체 및 공중합체, 이온기로 개질된 셀룰로스, 이온기로 개질된 덱스트란 및 이온기로 개질된 실리카겔로 이루어진 군으로부터 선택된다. 적합한 이온 기로는 술포네이트 기, 3급 아민 기 및 4급 암모늄 기가 포함된다. 스티렌술포네이트, 스티릴메틸트리메틸암모늄 염 및 디메틸아미노메틸스티렌의 중합체 및 공중합체가 특히 바람직하다.
이온 교환 수지는 가교제로 가교되는 것이 추가로 바람직하다. 적합한 가교제는 일반적으로 당업계에 공지되어 있다. 바람직한 가교제는 디비닐 및 폴리비닐 화합물, 가장 바람직하게는 디비닐벤젠이다. 이온 교환 수지는 바람직하게는 건조 수지의 총 중량을 기준으로 (유리 산 또는 염기 형태) 약 3 내지 약 20 wt.%, 특히 약 4 내지 약 16 wt.%, 더욱 바람직하게는 약 6 내지 약 10 wt.%, 가장 바람직하게는 약 8 wt.%의 정도로 가교된다.
이온 교환 수지가 스티렌 및 디비닐벤젠의 가교된 술폰화 공중합체인 것이 특히 바람직하고, 이는 바람직하게는 건조 수지의 총 중량을 기준으로 (H+-형태) 약 8 wt.% 정도로 가교된다. 이러한 이온 교환 수지는 전형적으로 이온 교환 용량이 약 4.5 내지 5.5 meq./g의 건조 수지 (H+-형태)이다. 또 다른 바람직한 이온 교환 수지는 4급 암모늄 기로 관능화된 스티렌 및 디비닐벤젠의 가교된 공중합체이고, 이는 바람직하게는 건조 수지의 총 중량을 기준으로 (H+-형태) 약 8 wt.% 정도로 가교된다. 이러한 이온 교환 수지는 전형적으로 이온 교환 용량이 약 3 내지 4 meq./g의 건조 수지 (H+-형태)이다.
이온 교환 수지는 바람직하게는 평균 입자 크기가 약 10 내지 약 1000 ㎛의 범위, 특히 약 20 내지 약 250 ㎛의 범위, 가장 바람직하게는 25 내지 약 200 ㎛의 범위이다. 이온 교환 수지는 평균 입자 크기가 약 40 내지 약 250 ㎛ 범위인 불규칙한 형상의 입자, 또는 평균 입자 크기가 약 45 내지 약 150 ㎛의 범위인 구형 입자의 형태일 수 있다.
1종 이상의 활성제와 이온 교환 수지의 복합체가 활성제(들)를 복합체의 총 중량을 기준으로, 약 5 내지 80 wt.%, 특히 10 내지 70 wt.%, 더욱 바람직하게는 20 내지 60 wt.%, 가장 바람직하게는 30 내지 50 wt.% 포함하는 것이 추가로 바람직하다.
1종 이상의 활성제와 이온 교환 수지의 복합체의 평균 입자 크기는 바람직하게는 약 10 내지 3000 ㎛, 특히 약 30 내지 2000 ㎛, 가장 바람직하게는 약 50 내지 1000 ㎛이다. 입자의 약 85 용적% 이상, 특히 약 95 용적% 이상, 가장 바람직하게는 약 98 용적% 이상이 이들 바람직한 범위 내에서 평균 입자 크기를 갖는 것이 추가로 바람직하다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 평균 입자 크기는 용적 평균을 지칭한다. 입자 크기는 일반적으로 당업계에 공지된 바와 같이 체 분석 또는 레이저 회절 분석에 의해 측정할 수 있다. 체 분석은 전형적으로 건조 분말 샘플에 대해 수행한다. 레이저 회절 분석은 예를 들어 맬버른 매스터자이저 장치(Malvern Mastersizer Apparatus) MS 2000을 사용하여 건조 분말로서 또는 불활성 액체 비히클, 예컨대 정제수에 현탁된 샘플을 사용하여 수행할 수 있다.
코팅된 입자는 1종 이상의 생체접착성 물질을 포함하는 생체접착성 코팅층을 추가로 포함한다. 용어 "생체접착성"은 일반적으로 생체 표면 (예를 들어 조직 및/또는 세포)에, 특히 점막에 접착력을 부여할 수 있는 물질을 지칭한다.
적합한 생체접착성 물질로는 일반적으로 개질 및 개질되지 않은 천연 또는 합성 친수성 동종 중합체, 공중합체 및 히드로겔이 포함된다. 예로는 폴리카르복실레이트, 히알루로난, 키토산, 알기네이트, 예컨대 알긴산나트륨, 펙틴, 크산탄검, 폴록사머, 셀룰로스 유도체, 폴리비닐 아세테이트 및 폴리비닐피롤리돈이 포함된다. 전형적으로 중량 평균 분자량이 약 10,000 달톤 이상, 바람직하게는 약 50,000 달톤 이상, 더욱 바람직하게는 약 100,000 달톤 이상, 훨씬 더욱 바람직하게는 약 1,000,000 달톤 이상, 가장 바람직하게는 약 1,000,000 내지 약 10,000,000 달톤인 개질 및 개질되지 않은 합성 폴리카르복실레이트 중합체가 바람직하다. 개질로는 가교, 중화, 가수분해 및 전부 또는 부분 에스테르화가 포함될 수 있다.
바람직한 생체접착성 물질은 아크릴산 또는 알킬아크릴산의 임의로 가교된 중합체 및 공중합체, 특히 아크릴산 또는 메타크릴산과 (C10-C30) 알킬 아크릴레이트의 임의로 가교된 공중합체가 포함된다. 적합한 가교제로는 폴리알콜, 특히 알릴 수크로스, 알릴 펜타에리트리톨 및 디비닐 글리콜의 비닐 및 알릴 에테르가 포함된다. 알릴 수크로스 또는 알릴 펜타에리트리톨로 가교된 아크릴산의 동종 중합체 및 알릴 펜타에리트리톨로 가교된 아크릴산 및 (C10-C30) 알킬 아크릴레이트의 공중합체가 특히 바람직하다.
생체접착성 코팅층이 복합체, 임의로 존재하는 방출 조절(release modifying) 코팅층 및 생체접착성 코팅층의 합해진 중량을 기준으로 1 내지 30 wt.%, 특히 2 내지 10 wt.%, 더욱 바람직하게는 3 내지 7 wt.%의 양으로 존재하는 것이 추가로 바람직하다.
코팅된 입자는 임의로 복합체와 생체접착성 층 사이에 배치되고 1종 이상의 방출 조절 물질을 포함하는 방출 조절 코팅층을 포함한다. 일부 실시양태에서, 특히 활성제(들)가 생물약제학적 분류 체계 (BCS)의 부류 II 또는 IV에 속할 경우, 그러한 활성제는 저 용해도를 나타낸다는 것에 특징이 있고, 조성물은 오로지 방출 조절 코팅층을 포함하지 않는 입자만으로 이루어질 수 있다. 바람직하게는 적어도 일부의 코팅된 입자는 방출 조절 코팅층을 포함한다. 방출 조절 물질은 바람직하게는 지연 방출 물질 및/또는 제어 방출 물질로부터 선택된다.
적합한 지연 방출 물질은 전형적으로 제1 환경에서 용해도 또는 침식성이 없거나 제한되고, 한편 제2 환경에서 가용성이고/거나 침식성이다. 적합한 지연 방출 물질의 예로는 음이온성 셀룰로스 유도체, 음이온성 비닐 수지, 음이온성 아크릴 수지 및 그의 조합물이 포함된다. 바람직한 음이온성 셀룰로스 유도체로는 셀룰로스 에테르, 셀룰로스 에스테르 및 셀룰로스 에스테르-에테르, 특히 알킬셀룰로스, 히드록시알킬셀룰로스, 히드록시알킬알킬셀룰로스 및 아실셀룰로스 (이들은 디- 또는 트리카르복실산으로 에스테르화됨)가 포함된다. 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트 및 히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트가 특히 바람직하다. 바람직한 음이온성 비닐 수지로는 디- 또는 트리카르복실산으로 에스테르화되는 폴리비닐에스테르가 포함된다. 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트가 특히 바람직하다. 바람직한 음이온성 아크릴 수지로는 아크릴산 또는 알킬아크릴산의 중합체 및 공중합체, 특히 아크릴산 또는 메타크릴산과 알킬 아크릴레이트 또는 알킬메타크릴레이트의 공중합체가 포함된다. 폴리 (메타크릴산-코-에틸아크릴레이트) 및 폴리 (메타크릴산-코-메틸메타크릴레이트)가 특히 바람직하다. 지연 방출 물질로서 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 폴리 (메타크릴산-코-에틸아크릴레이트) 1:1, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 폴리 (메타크릴산-코-메틸메타크릴레이트) 1:1, 폴리 (메타크릴산-코-메틸메타크릴레이트) 1:2 및 그의 조합물이 가장 바람직하고, 가장 바람직하게는 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 폴리 (메타크릴산-코-에틸아크릴레이트) 1:1, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 및 그의 조합물이다.
적합한 제어 방출 물질은 일반적으로 확산 장벽 특성을 갖는 천연 및 합성 필름-형성 물질을 포함한다. 이러한 물질은 일반적으로 물에 불용성이고 물 및 활성제에는 투과성이어야 한다. 그러나, 수용성 물질, 예컨대 메틸 셀룰로스을 혼입하거나, 코팅물의 투과율을 변경하거나, 장용 코팅물로서 작용하는 산-불용성, 염기-가용성 물질을 혼입하는 것이 바람직할 수 있다. 적합한 제어 방출 물질의 예는 또한 문헌 [R. C. Rowe in "Materials used in Pharmaceutical Formulation", A. T. Florence (Ed.), Blackwell Scientific Publications, Oxford, 1984, pp. 1-36]에 기재되어 있다. 적합한 제어 방출 물질의 예로는 셀룰로스 유도체, 예컨대 셀룰로스 에테르 및 셀룰로스 에스테르, (메트) 아크릴 수지, 예컨대 아크릴레이트 및 메타크릴레이트 중합체 및 공중합체, 비닐 수지, 예컨대 비닐피롤리돈, 비닐아세테이트 및 비닐클로라이드의 중합체 및 공중합체, 셸락, 제인, 로진 에스테르, 실리콘 엘라스토머 및 그의 혼합물이 포함된다. 바람직한 셀룰로스 유도체로는 알킬셀룰로스, 히드록시알킬셀룰로스, 히드록시알킬알킬셀룰로스 및 아실셀룰로스, 특히 에틸 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트가 포함된다. 바람직한 (메트) 아크릴 수지로는 임의로 4급 아민 관능기를 포함하는 아크릴레이트 및 메타크릴레이트 공중합체, 특히 폴리 (에틸 아크릴레이트-코-메틸 메타크릴레이트) 및 폴리 (에틸 아크릴레이트-코-메틸 메타크릴레이트-코-트리메틸암모니오에틸 메타크릴레이트 클로라이드), 더욱 특히 폴리 (에틸 아크릴레이트-코-메틸 메타크릴레이트) 2:1, 폴리 (에틸 아크릴레이트-코-메틸 메타크릴레이트-코-트리메틸암모니오에틸 메타크릴레이트 클로라이드) 1:2:0.1 및 폴리 (에틸 아크릴레이트-코-메틸 메타크릴레이트-코-트리메틸암모니오에틸 메타크릴레이트 클로라이드) 1:2:0.2가 포함된다. 바람직한 비닐 수지로는 폴리비닐피롤리돈, 폴리 (비닐피롤리돈-코-비닐아세테이트) 및 그의 혼합물이 포함된다. 에틸 셀룰로스, 메틸 셀룰로스 및 그의 혼합물이 특히 바람직하다. 가장 바람직하게는 제어 방출 코팅물은 수계(물-based) 에틸 셀룰로스 라텍스 또는 디부틸 세바케이트로 가소화된 슈도라텍스 또는 식물성유가 포함한다.
방출 조절 코팅층은 복합체와 방출 조절 코팅층의 합해진 중량을 기준으로 바람직하게는 약 5 내지 약 70 wt.%, 특히 약 10 내지 약 60 wt.%, 더욱 바람직하게는 약 20 내지 약 50 wt.%의 양으로 존재한다. 방출 조절 물질의 양의 변화 및/또는 코팅된 입자 및 코팅되지 않은 입자의 혼합물의 사용의 변화를 이용하여 목적하는 바와 같이 용해 프로파일을 선택적으로 수정할 수 있다. 약 20 내지 약 80%, 더욱 바람직하게는 약 30 내지 약 70%, 가장 바람직하게는 약 40 내지 약 60%의 입자가 방출 조절 코팅층을 포함하는 것이 바람직하다.
바람직한 실시양태에 따르면, 조성물은 방출 조절 물질의 양 및/또는 조성이 상이하고/거나 상이한 활성제를 포함하는 2개 이상의 군의 코팅된 입자를 포함한다.
한 실시양태에서, 조성물은 방출 조절층을 포함하는 제1 군의 코팅된 입자 및 방출 조절층을 갖지 않거나 소량의 방출 조절 물질이 있는 방출 조절층을 갖는 제2 군의 코팅된 입자를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 조성물은 방출 조절 물질의 조성이 상이한 방출 조절층을 포함하는 2개의 군의 코팅된 입자를 포함한다. 이들 실시양태에서, 방출 조절층을 갖지 않거나 소량의 방출 조절 물질이 있는 방출 조절층을 갖는 그러한 입자는 활성제의 더 신속한 방출을 나타낼 것이다. 마찬가지로, 방출 조절 물질의 조성이 상이한 입자의 군은 상이한 방출 거동을 나타낼 것이다.
조성물이 2개 이상의 군의 코팅된 입자를 포함하는 경우, 이들 군의 입자의 활성제(들)는 동일하거나 상이할 수 있다. 활성제(들)가 동일할 경우, 상이한 방출 거동을 나타내는 상이한 군의 코팅된 입자의 조합물을 사용하여 활성제의 전반적인 방출 프로파일을 조정할 수 있다. 활성제(들)이 상이할 경우, 상이한 활성제가 상이한 방출 프로파일에 따라서 제공될 수 있으며, 예를 들어 한 활성제가 또 다른 활성제보다 더 신속하고/거나 더 조기에 방출될 수 있다.
이들 및 다른 실시양태를 또한 조합하여 임의의 수의 상이한 군의 코팅된 입자를 포함하는 조성물을 제공할 수 있음이 인식될 것이다. 예를 들어, 본 발명에 따른 조성물은 제1 활성제 또는 활성제와 방출 조절층의 조합물을 포함하는 제1군의 코팅된 입자, 동일한 활성제 또는 방출 조절층 없이 활성제의 조합물을 포함하는 제2 군의 코팅된 입자 및 상이한 활성제 또는 활성제의 조합물을 포함하는 제3 군의 코팅된 입자를 포함할 수 있다.
코팅된 입자는 임의로 생체접착성 층 위에 배치된 장용 코팅층을 포함하고 1종 이상의 장용 코팅 물질을 포함한다. 장용 코팅층은 바람직하게는 생체접착성 층 위에 직접, 즉, 생체접착성 층과 장용 코팅층 사이에 또 다른 층이 없이 배치된다. 적합한 장용 코팅 물질은 일반적으로 당업계에 공지되어 있다. 이들은 전형적으로 실질적으로 위액에 내성이어서 위에서 활성제의 방출을 대체로 방지하여 장용 방출을 촉진하도록 한다. 적합한 장용 코팅 물질의 예로는 음이온성 셀룰로스 유도체, 음이온성 비닐 수지, 음이온성 아크릴 수지가 포함된다.
바람직한 음이온성 셀룰로스 유도체로는 셀룰로스 에테르, 셀룰로스 에스테르 및 셀룰로스 에스테르-에테르, 예컨대 알킬셀룰로스, 히드록시알킬셀룰로스, 히드록시알킬알킬셀룰로스 또는 아실셀룰로스 (이들은 디- 또는 트리카르복실산, 예컨대 프탈산, 헥사히드로프탈산, 트리멜리트산 또는 숙신산으로 에스테르화됨) 및 그의 제약상 허용되는 염이 포함된다. 셀룰로스 에테르 프탈레이트, 셀룰로스 에스테르 프탈레이트, 셀룰로스 에스테르-에테르 프탈레이트 및 그의 제약상 허용되는 염이 바람직하다. 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로스 디아세테이트 프탈레이트, 셀룰로스 트리아세테이트 프탈레이트, 메틸셀룰로스 프탈레이트, 히드록시프로필 셀룰로스 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 헥사히드로프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 헥사히드로프탈레이트 및 그의 제약상 허용되는 염이 특히 바람직하다. 바람직한 제약상 허용되는 염으로는 알칼리, 알칼리 토류 및 암모늄 염, 특히 나트륨 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 칼슘 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 및 암모늄 히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트가 포함된다.
바람직한 음이온성 비닐 수지로는 디- 또는 트리카르복실산, 예컨대 프탈산, 헥사히드로프탈산, 트리멜리트산 또는 숙신산으로 에스테르화되는 폴리비닐에스테르 및 그의 제약상 허용되는 염이 포함된다. 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트가 특히 바람직하다. 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트가 특히 바람직하다. 음이온성 비닐 수지와 프탈레이트 가소제, 예컨대 디알킬 프탈레이트, 예를 들어 디에틸 프탈레이트 또는 디부틸 프탈레이트, 알킬아릴 프탈레이트 또는 디아릴프탈레이트의 혼합물이 훨씬 더욱 바람직하다.
바람직한 음이온성 아크릴 수지로는 아크릴산 또는 알킬아크릴산의 중합체 및 공중합체, 특히 아크릴산 또는 메타크릴산과 알킬 아크릴레이트 또는 알킬메타크릴레이트의 공중합체가 포함된다. 예로는 폴리 (메타크릴산-코-에틸아크릴레이트), 폴리 (메타크릴산-코-메틸메타크릴레이트) 및 그의 조합물, 바람직하게는 폴리 (메타크릴산-코-메틸메타크릴레이트) 50:50, 폴리 (메타크릴산-코-메틸메타크릴숙신산숙신산) 30:70, 폴리 (메타크릴산-코-디메틸아미노에틸-메타크릴레이트-코-에틸아크릴레이트), 폴리 (메타크릴산-코-메틸-메타크릴레이트-코-에틸아크릴레이트), 및 그의 조합물, 더욱 바람직하게는 평균 분자량이 약 135,000 g/mol인 폴리 (메타크릴산-코-메틸메타크릴레이트) 50:50, 평균 분자량이 약 135,000 g/mol인 폴리 (메타크릴산-코-메틸메타크릴레이트) 30:70, 평균 분자량이 약 750,000 g/mol인 폴리 (메타크릴산-코-디메틸아미노에틸메타크릴레이트-코-에틸아크릴레이트), 평균 분자량이 약 1,000,000 g/mol인 폴리 (메타크릴산-코-메틸메타크릴레이트-코-에틸아크릴레이트) 및 그의 조합물이 포함된다.
기타 적합한 장용 코팅 물질로는: (a) 케라틴, 케라틴 산다락-톨루, 살롤 (페닐 살리실레이트), 살롤 베타-나프틸벤조에이트 및 아세토탄닌, 페루 발삼(balsam of Peru)을 갖는 살롤, 톨루를 갖는 살롤, 마스틱 검을 갖는 살롤, 살롤 및 스테아르산, 및 살롤 및 셸락; (b) 공식화(formalized) 단백질, 공식화 젤라틴, 및 공식화 가교된 젤라틴 및 이온 교환 수지; (c) 미리스트산-수소첨가 피마자유- 콜레스테롤, 스테아르산-양 지방, 스테아르산-톨루 발삼, 및 스테아르산-피마자유; (d) 셸락, 암모니아 처리된 셸락, 암모니아 처리된 셸락-살롤, 셸락-양모지, 셸락- 세틸 알콜, 셸락-스테아르산-톨루 발삼, 및 셸락 n-부틸 스테아레이트; (e) 아비에트산, 메틸 아빅테이트, 벤조인, 톨루 발삼, 산다락, 톨루를 갖는 마스틱, 및 세틸 알콜을 갖는 마스틱이 포함된다.
장용 코팅물의 존재 및 본질은 활성제의 목적하는 방출 부위에 따라 선택될 수 있다. 활성제가 위에서 방출되는 경우, 입자는 대개 장용 코팅층을 포함하지 않을 것이다.
활성제가 십이지장에서 방출되는 경우, 장용 코팅 물질은 바람직하게는 약 5.0 내지 6.0, 특히 약 5.5 내지 6.0의 범위의 pH에서 용해되도록 선택된다. 이러한 장용 코팅물을 포함하는 입자는 활성제가 레보도파인 경우 특히 바람직하다. 적합한 장용 코팅 물질로는 폴리 (메타크릴산-코-에틸 아크릴레이트), 특히 폴리 (메타크릴산-코-에틸 아크릴레이트) 1:1이 포함된다.
활성제가 회장에서 방출되는 경우, 장용 코팅 물질은 바람직하게는 약 6.0 내지 7.0, 특히 약 6.0 내지 6.5의 범위의 pH에서 용해되도록 선택된다. 적합한 장용 코팅 물질로는 폴리 (메타크릴산-코-메틸 메타크릴레이트), 특히 폴리 (메타크릴산-코-메틸 메타크릴레이트) 1:1이 포함된다.
활성제가 결장에서 방출되는 경우, 장용 코팅 물질은 바람직하게는 약 6.5 내지 7.5, 특히 7.0 이상의 범위의 pH에서 용해되도록 선택된다. 적합한 장용 코팅 물질로는 폴리 (메타크릴산-코-메틸 메타크릴레이트) 및 폴리 (메틸 아크릴레이트-코-메틸 메타크릴레이트-코-메타크릴산), 특히 폴리 (메타크릴산-코-메틸 메타크릴레이트) 1:2 및 폴리 (메틸 아크릴레이트-코-메틸 메타크릴레이트-코-메타크릴산) 7:3:1이 포함된다.
장용 코팅층이 코팅된 입자의 총 중량을 기준으로, 1 내지 80 wt.%, 특히 10 내지 60 wt.%, 더욱 바람직하게는 30 내지 50 wt.%의 양으로 존재하는 것이 추가로 바람직하다.
놀랍게도 본 발명에 따른 경구 제약 조성물은 활성제의 재현성, 부위 특이적 및 제어 방출을 제공하며, 그로 인해 활성제는 초기에 신속하게 방출되어 신속한 작용 개시를 가진 다음, 연장된 기간에 걸쳐, 예를 들어 1 내지 10시간의 기간에 걸쳐 서서히 그리고 실질적으로 연속하여 방출되어, 치료역 내에 있는 혈중 농도를 제공함이 밝혀졌다. 이러한 우세한 특성으로 필요한 총 일일 용량뿐만 아니라 일일 용량의 횟수가 감소하고, 이로 인해 단기간 및 장기간 부작용이 감소한다.
특정 이론에 전혀 얽매이지 않기를 바라면서, 생체접착성 물질은 활성제의 목적하는 흡수 부위, 예컨대 환자의 위장관 내에 목적하는 부위에서 생체 표면으로의 접착을 통해 다수의 코팅된 입자의 보유를 제공하는 것으로 여겨진다. 활성제의, 이온 교환 수지와의 그의 복합체로부터의 방출 속도는, 특히 흡수의 특정 부위에서 주변 액체의 이온 강도에 좌우되며, 이는 특히 환자 상호간 및 내에서 비교적 일정하다. 따라서, 예를 들어 환자의 위장관에 걸쳐, 활성제의 제어되지 않고 비정기적인 방출이 예방된다.
조성물은 바람직하게는 방출된 활성제의 총량이 2 h 후 60 wt.% 이하, 4 h 후 70 wt.% 이하 및 8 h 후 90 wt.% 이하임을 특징으로 하는, 활성제의 방출을 나타낸다 (USP 방법 번호 2, 패들 회전 속도 50 rpm, 37℃, 용해 매질 0-1 h: 500 ml 0.1 N HCl, 1-12 h: 완충제 혼합물 [500 ml 0.1 N HCl + 500 ml 인산염 완충제], pH 6.25, 이온 강도 0.075).
조성물이 0차, 슈도 0차(pseudo-zero order), 1차 또는 슈도 1차 방출 프로파일을 나타내는 것이 특히 바람직하다. "0차" 방출 프로파일은 단위 시간당 일정량의 약물을 방출하는 투여 형태의 방출 프로파일을 특징으로 한다. "슈도 0차" 방출 프로파일은 0차 방출 프로파일과 비슷한 것이다. "1차" 방출 프로파일은 단위 시간당 일정 백분율의 초기 약물을 방출하는 투여 형태의 방출 프로파일을 특징으로 한다. "슈도 1차" 방출 프로파일은 1차 방출 프로파일과 비슷한 것이다.
코팅된 입자의 평균 입자 크기는 바람직하게는 약 20 내지 약 5000 ㎛, 특히 약 50 내지 약 4000 ㎛, 가장 바람직하게는 약 70 내지 약 3000 ㎛이다. 입자의 약 85 용적% 이상, 특히 약 95 용적% 이상, 가장 바람직하게는 약 98 용적% 이상이 이들 바람직한 범위 내에서 평균 입자 크기를 갖는 것이 추가로 바람직하다.
코팅된 입자는 전형적으로 비중 (SG)이 십이지장액 (SG = 1.008-1.03) 또는 장액 (SG = 1.007-1.009)의 비중보다 높다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "비중"은 4℃에서의 물의 밀도에 대한 입자의 밀도의 비를 의미한다. 바람직하게는 코팅된 입자는 비중이 1.1 내지 2.0, 더욱 바람직하게는 1.2 내지 1.8의 범위이다. 코팅된 입자의 비중은, 하기 수학식에 따라, 4℃에서의 물에 샘플을 첨가함으로써 생성되는 물 치환의 용적 (△V), 샘플의 중량 (m) 및 4℃에서의 물의 밀도 (ρH2O)로부터 계산될 수 있다:
SG = (m/△V) /ρH2O.
본 발명에 따른 코팅된 입자는 전형적으로 큰 비표면적을 나타낸다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "비표면적"은 전형적으로 BET 표면적을 의미한다. BET-표면적은 77 K에서 30 vol.% 질소와 70 vol.% 헬륨의 혼합물을 사용하여 BET 플로우소르브(FlowSorb) II 2300 (마이크로메리틱스 인스트루먼트 코퍼레이션(Micromeritics Instrument Corp.), 미국) 상에서 수득된 질소의 탈착 데이터로부터 계산에 의해 측정될 수 있다. 바람직하게는, 코팅된 입자는 약 3,000 내지 20,000 m2/m3의 범위로 비표면적을 나타낸다. 또 다른 실시양태에서, 코팅된 입자는 약 1 내지 200 m2/g의 범위로 비표면적을 나타낸다.
한 실시양태에서, 본 발명에 따른 경구 제약 조성물은 1종 이상의 활성제와 이온 교환 수지의 복합체의 코팅된 입자를 포함하며, 여기서 (i) 상기 입자는 1종 이상의 생체접착성 물질을 포함하는 생체접착성 코팅층으로 코팅되고 (ii) 코팅된 입자는 생체접착성 층 위에, 바람직하게는 직접, 배치되고 1종 이상의 장용 코팅 물질을 포함하는 장용 코팅층을 추가로 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명에 따른 경구 제약 조성물은 1종 이상의 활성제와 이온 교환 수지의 복합체의 코팅된 입자를 포함하며, 여기서 (i) 상기 입자는 1종 이상의 생체접착성 물질을 포함하는 생체접착성 코팅층으로 코팅되고 (ii) 적어도 일부의 코팅된 입자는 복합체와 생체접착성 층 사이에 배치되고 1종 이상의 방출 조절 물질을 포함하는 방출 조절 코팅층을 추가로 포함한다.
바람직한 실시양태에 따르면, 본 발명에 따른 경구 제약 조성물은 1종 이상의 활성제와 이온 교환 수지의 복합체의 코팅된 입자를 포함하며, 여기서 (i) 상기 입자는 1종 이상의 생체접착성 물질을 포함하는 생체접착성 코팅층으로 코팅되고 (ii) 코팅된 입자는 생체접착성 층 위에 배치되고 1종 이상의 장용 코팅 물질을 포함하는 장용 코팅층을 추가로 포함하고 (iii) 적어도 일부의 코팅된 입자는 복합체와 생체접착성 층 사이에 배치되고 1종 이상의 방출 조절 물질을 포함하는 방출 조절 코팅층을 추가로 포함한다.
특히 바람직한 실시양태에 따르면, 코팅된 입자는 코팅된 입자의 총 중량을 기준으로
(a) 1 내지 50 wt.%, 특히 5 내지 40 wt.%, 바람직하게는 10 내지 20 wt.%의 1종 이상의 활성제;
(b) 1 내지 50 wt.%, 특히 10 내지 35 wt.%, 바람직하게는 15 내지 25 wt.% 의 이온 교환 수지;
(c) 0 내지 50 wt.%, 특히 1 내지 50 wt.%, 바람직하게는 10 내지 40 wt.%, 더욱 바람직하게는 15 내지 30 wt.%의 방출 조절 물질;
(d) 0.5 내지 30 wt.%, 특히 1 내지 10 wt.%, 바람직하게는 2 내지 8 wt.%의 생체접착성 물질; 및
(e) 0 내지 80 wt.%, 특히 1 내지 80 wt.%, 바람직하게는 10 내지 60 wt.%, 더욱 바람직하게는 30 내지 50 wt.%의 장용 코팅 물질을 포함한다.
조성물은 코팅된 입자 이외에, 1종 이상의 활성제, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 추가로 포함하여, 활성제의 즉각적인 증가를 제공할 수 있다. 활성제(들)은 코팅된 입자에 함유된 활성제(들)와 동일하거나 상이할 수 있다. 활성제(들)는 임의로 장용 물질과 조합되거나 장용 물질로 코팅될 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 치료역이 좁은 활성제, 예컨대 레보도파, 카르비도파, 벤세라지드 및/또는 엔타카폰에 특히 적합하다.
특히 바람직한 실시양태에서, 조성물은 레보도파 및 카르비도파 또는 벤세라지드를 20:1 내지 1:1, 바람직하게는 15:1 내지 2:1, 가장 바람직하게는 10:1 내지 4:1의 비로 포함한다.
최종 제제에서, 상기 정의된 다양한 형태의 코팅된 입자 외에, 다른 적합한 물질을 혼합할 수 있다. 이들 다른 물질은 이온 교환 수지에 결합되고, 필요한 경우 상기 정의된 코팅층의 일부 또는 전부와 코팅되어 바람직한 용해 프로파일을 제공할 수 있거나, 이들은 그의 유리 천연 그대로의(naive) 고체 또는 액체 형태일 수 있다.
본 발명의 조성물은 부형제를 추가로 포함할 수 있다. 적합한 유형의 부형제로는 흡착제, 항산화제, 산성화제, 알칼리화제, 완충제, 착색제, 풍미제, 감미제, 항접착제(antiadherent), 결합제, 희석제, 직접 압축 부형제, 붕해제, 유동촉진제(glidant), 윤활제, 유백제 및/또는 연마제가 포함된다.
용어 "항산화제"는 일반적으로 산화를 억제하고 따라서 산화 과정에 의한 활성제의 열화를 예방하기 위해 사용되는 부형제를 지칭한다. 적합한 항산화제로는 아스코르브산, 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화 히드록시아니솔, 부틸화 히드록시톨루엔, 차아인산, 모노티오글리세롤, 프로필 갈레이트, 나트륨 아스코르베이트, 나트륨 비술파이트, 나트륨 포름알데히드 술폭실레이트 및 나트륨 메타비술파이트가 포함된다.
용어 "감미제"는 일반적으로 제약 조성물에 단맛을 부여하기 위해 사용되는 부형제를 지칭한다. 적합한 감미제로는 아스파탐, 덱스트로스, 글리세린, 만니톨, 사카린 나트륨, 소르비톨 및 수크로스가 포함된다.
용어 "착색제"는 일반적으로 제약 조성물에 색상을 부여하기 위해 사용되는 부형제를 지칭한다. 적합한 착색제로는 FD&C 레드 No. 3, FD&C 레드 No. 20, FD&C 옐로우 No. 6, FD&C 블루 No. 2, D&C 그린 No. 5, D&C 오렌지 No. 5, D&C 레드 No. 8, 기타 F.D. & C. 염료, 카라멜, 산화제2철(red ferric oxide), 및 천연 착색제, 예컨대 포도과피 추출색소, 비트 레드(beat red) 분말, 베타-카로틴, 안나토, 암적색, 강황 또는 파프리카가 포함된다. 사용되는 착색제의 양은 목적하는 바대로 달리할 수 있을 것이다.
용어 "풍미제"는 일반적으로 제약 조성물에 좋은 풍미 및 종종 또한 향을 부여하기 위해 사용되는 부형제를 지칭한다. 적합한 풍미제로는 일반적으로 합성 향료 오일, 향료 아로마틱, 천연 오일, 전 식물(whole plant) 또는 그의 일부, 예컨대 잎, 꽃, 과일 또는 그의 조합물로부터의 추출물이 포함된다. 예로는 계피유, 동록유, 페퍼민트유, 정향유, 베이유, 아니스유, 유칼리유, 티미유, 삼목엽유, 육두구유, 세이지유, 고편도유 및 카시아유가 포함된다. 기타 유용한 풍미제로는 바닐라, 감귤류유, 예컨대 레몬, 오렌지, 포도, 라임 또는 자몽유, 및 과실 에센스, 예컨대 사과, 배, 복숭아, 딸기, 산딸기, 체리, 자두, 파인애플 또는 살구 에센스가 포함된다. 특히 유용한 것으로 밝혀진 풍미제로는 시판되는 오렌지, 포도, 체리 및 버블 검 향미 및 그의 혼합물이 포함된다. 향미료의 양은 목적하는 관능 효과를 비롯한 다수의 인자에 좌우될 수 있고, 당업자에 의해 필요에 따라 조정될 수수 있다. 특히 바람직한 향미는 포도 및 체리 향 및 감귤류 향, 예컨대 오렌지 향이다.
가소제를 또한 제약 조성물에 포함시켜 조성물의 코어 또는 코팅층에서 사용되는 중합체의 특성 및 특징을 개질시킬 수 있다. 용어 "가소제"는 일반적으로 제약 조성물의 성분, 예컨대 중합체 또는 결합제를 가소화하거나 연화시키기 위해 사용되는 화합물을 지칭한다. 적합한 가소제로는 일반적으로 저분자량 중합체, 올리고머, 공중합체, 오일, 유기 소분자, 지방족 히드록실 기를 갖는 저분자량 폴리올, 에스테르-유형 가소제, 글리콜 에테르, 폴리프로필렌글리콜, 다중 블록 중합체, 단일 블록 중합체, 저분자량 폴리에틸렌글리콜, 시트레이트 에스테르-유형 가소제, 트리아세틴, 프로필렌 글리콜 및 글리세린이 포함된다. 이러한 가소제로는 또한 바람직하게는 에틸렌 글리콜, 1,2-부틸렌 글리콜, 2,3-부틸렌 글리콜, 스티렌 글리콜, 디에틸렌 글리콜, 트리에틸렌 글리콜, 테트라에틸렌 글리콜 및 기타 폴리에틸렌-글리콜 화합물, 모노프로필렌 글리콜 모노이소프로필 에테르, 프로필렌 글리콜 모노에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 소르비톨 락테이트, 에틸 락테이트, 부틸 락테이트, 에틸 글리콜레이트, 아세틸트리부틸시트레이트, 가장 바람직하게는 트리에틸 시트레이트, 디부틸세바케이트, 아세틸 트리에틸 시트레이트, 트리부틸 시트레이트 및 알릴 글리콜레이트가 포함된다. 모든 이러한 가소제는 일반적으로 시판되고 있다. 또한 가소제의 조합물을 본 제제에 사용할 수 있음이 고려된다. PEG계 가소제는 상업적으로 입수가능하거나 예컨대 문헌 ["Poly(ethylene glycol) Chemistry: Biotechnical and Biomedical Applications" (J. M. Harris, Ed.; Plenum Press, NY)]에 기재된 다양한 방법에 의해 제조할 수 있다.
본 발명의 조성물은 또한 오일, 예를 들어 고정유, 예컨대 땅콩유, 참깨유, 면실유, 옥수수유, 가장 바람직하게는 올리브유, 지방산, 예컨대 올레산, 스테아르산 및 이소스테아르산, 지방산 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트, 이소프로필 미리스테이트, 지방산 글리세리드 및 아세틸화 지방산 글리세리드를 포함할 수 있다. 임의의 추가 성분으로는 알콜, 예컨대, 에탄올, 이소프로판올, 헥사데칸올, 글라세롤 및 프로필렌 글리콜, 글리세롤 케탈, 예컨대 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-메탄올, 에테르, 예컨대 폴리 (에틸렌글리콜) 450, 석유 탄화수소, 예컨대 광유 및 페트로라텀, 물 또는 그의 혼합물이, 제약상 적합한 계면활성제, 현탁화제 또는 유화제의 첨가 또는 첨가 없이 포함된다.
비누 및 합성 세정제는 세정제 조성물용 계면활성제 및 비히클로서 사용할 수 있다. 적합한 비누는 알칼리, 암모늄 및 지방산의 트리에탄올아민 염을 포함한다. 적합한 세정제는 양이온성 세정제, 예컨대 디메틸 디알킬 암모늄 할라이드, 알킬 피리디늄 할라이드 및 알킬아민 아세테이트, 음이온성 세정제, 예컨대 알킬, 아릴 및 올레핀 술포네이트, 알킬, 올레핀, 에테르 및 모노글리세리드술페이트 ㅁ및 술포숙시네이트를 포함한다. 바람직한 세정제로는 양성 세정제, 예컨대 알킬-베타-아미노- 프로피오네이트 및 2-알킬이미다졸린 4급 암모늄 염 및 그의 혼합물, 가장 바람직하게는 비이온성 세정제, 예컨대 지방 아민 옥시드, 지방산 알카놀아미드 및 폴리 (옥시에틸렌)-블록-폴리 (옥시프로필렌) 공중합체가 포함된다.
다양한 다른 성분을 목적하는 활성제 방출 프로파일의 최적화를 위해 조성물에 첨가할 수 있고, 이에는 글리세릴모노스테아레이트, 나일론, 셀룰로스 아세테이트 부티레이트, d,l-폴리 (락트산), 1,6-헥산디아민, 디에틸렌트리아민, 전분, 유도체화 전분, 아세틸화 모노글리세리드, 젤라틴 코아세르베이트, 폴리 (스티렌-코-말레산), 글리코왁스(glycowax), 카스터 왁스(castor wax), 스테아릴 알콜, 글리세롤 팔미토스테아레이트, 폴리에틸렌, 폴리비닐아세테이트, 폴리비닐-클로라이드, 1,3-부틸렌-글리콜디메타크릴레이트, 에틸렌글리콜-디메타크릴레이트 및 메타크릴레이트 히드로겔이 포함된다.
제약 제제 분야에서 사용되는 화합물은 다양한 기능 또는 목적을 제공할 수 있음을 이해해야 한다. 따라서, 본원에서 명시된 화합물이 단지 1회 언급되거나 본원에서 한가지가 넘는 용어를 정의하는데 사용되는 경우, 그의 목적 또는 기능은 그러한 명시된 목적(들) 또는 기능(들)으로만 제한되는 것으로 이해되어서는 안된다.
본 발명의 제약 조성물은 제약 과학의 분야에서 공지된 임의의 형상 또는 형태를 취할 수 있다. 특히, 이는 바(bar), 플레이트, 회전 포물선면, 회전 타원면 등일 수 있다. 바람직하게는 조성물은 캡슐, 예컨대 경질 또는 연질 젤라틴 또는 식물성 캡슐, 정제, 길쭉한 캡슐, 당의정, 환제, 구체, 분말 또는 액체 현탁액, 예컨대 올리브 오일과의 무수 현탁액, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜 또는 기타 적합한 비이온성 비히클의 형태이다. 가장 바람직하게는 조성물은 캡슐의 형태이다. 조성물의 최종 형태는 또한 표면 장식, 식별 및/또는 기타의 목적으로 마킹(marking), 절단부(cutting), 그루브(groove), 문자(letter) 및/또는 숫자를 포함할 수 있다. 투여 형태는 피니시 코트(finish coat)를 포함시켜 목적하는 광택, 색상, 감각 또는 기타 심미 특성을 제공할 수 있다. 피니시 코트를 제조하기에 적합한 물질은 일반적으로 당업계에 공지되어 있다.
본 발명에 따른 조성물의 추가의 바람직한 실시양태 경구 제제, 특히 경질의 식물성 캡슐에 의해 나타내지며, 다음을 포함한다:
1) 레보도파/카르비도파를 4:1의 중량비로, 특히 레보도파 50 mg/카르비도파 12.5 mg (여기서 카르비도파는 천연 그대로의 분말 즉시 방출 형태이고, 레보도파는 생체접착성 및 장용 코팅층으로 코팅된, 이온 교환 수지/약물 입자의 형태임).
2) 레보도파/카르비도파를 4:1의 중량비로, 특히 레보도파 100 mg/카르비도파 25 mg (여기서 카르비도파는 천연 그대로의 분말 즉시 방출 형태이고, 레보도파는 생체접착성 및 장용 코팅층으로 코팅된, 이온 교환 수지/약물 입자와, 방출 제어, 생체접착성 및 장용 코팅층으로 코팅된, 이온 교환 수지/약물 입자의 혼합물의 형태임).
3) 레보도파/카르비도파를 4:1의 중량비로, 특히 레보도파 200 mg/카르비도파 50 mg (여기서 카르비도파는 천연 그대로의 분말 즉시 방출 형태이고, 레보도파는 생체접착성 및 장용 코팅층으로 코팅된, 이온 교환 수지/약물 입자와, 방출 제어, 생체접착성 및 장용 코팅층으로 코팅된, 이온 교환 수지/약물 입자의 혼합물의 형태임).
4) 레보도파/엔타카폰/카르비도파를 5-25:20:1-5의 중량비로, 특히 레보도파 50-250 mg, 엔타카폰 200 mg, 카르비도파 10-50 mg (여기서 레보도파는 생체접착성 및 장용 코팅층으로 코팅된, 이온 교환 수지/약물 입자와, 방출 제어, 생체접착성 및 장용 코팅층으로 코팅된, 이온 교환 수지/약물 입자의 혼합물의 형태이고, 엔타카폰 및 카르비도파는 생체접착성 및 장용 코팅층으로 코팅된 이온 교환 수지/약물 입자의 형태이거나 천연 그대로의 분말 형태임).
별법으로, 상기 실시양태에서, 카르비도파를 벤세라지드로 대체할 수 있다.
본 발명의 경구 제약 조성물은 일반적으로 당업계에 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다. 조성물을 제조하는 전형적인 방법은
(i) 활성제를 이온 교환 수지와 접촉시켜 활성제/이온 교환 수지 복합체를 수득하는 단계;
(ii) 임의로 단계 (i)의 복합체를 방출 조절 물질을 포함하는 코팅층으로 코팅하는 단계;
(iii) 단계 (i)의 복합체 또는 단계 (ii)의 코팅된 복합체를 생체접착성 물질을 포함하는 코팅층으로 코팅하는 단계; 및
(iv) 임의로 단계 (iii)의 코팅된 복합체를 장용 코팅 물질을 포함하는 코팅층으로 코팅하는 단계를 포함한다.
단계 (i)에서, 활성제를 바람직하게는 수지의 수성 현탁액과 혼합하고, 생성된 복합체를 세척하고 건조시킨다. 반응 매질의 pH의 변화를 측정함으로써, 또는 반대 이온 및/또는 활성제의 농도의 변화를 측정함으로써 활성제의 수지로의 흡착을 탐지할 수 있다. 복합체를 전형적으로 알콜, 예컨대 에탄올 및/또는 물로 세척하여 임의의 결합되지 않은 활성제가 확실하게 제거되도록 한다. 복합체는 대개 실온 또는 승온에서 트레이에서 공기 건조시킨다. 결합은, 당업계에 공지된 바와 같이, 예를 들어 배치 또는 칼럼 공정으로서 수행할 수 있다.
활성제의 수지로의 결합은 일반적으로 4종의 일반적인 반응 유형 중 하나에 따른다. 염기성 활성제를 양이온 교환 수지에 결합시키는 경우에 이들은: (a) 수지 (염 형태, 예를 들어 Na+-형태) 플러스 활성제 (염 형태), (b) 수지 (염 형태, 예를 들어 Na+-형태) 플러스 활성제 (유리 염기), (c) 수지 (H+-형태) 플러스 활성제 (염 형태), 및 (d) 수지 (H+-형태) 플러스 활성제 (유리 염기)이다. 산성 활성제를 양이온 교환 수지에 결합시키는 경우에 이들은: (a) 수지 (염 형태, 예를 들어 Cl--형태) 플러스 활성제 (염 형태), (b) 수지 (염 형태, 예를 들어 Cl--형태) 플러스 활성제 (유리 산), (c) 수지 (OH--형태) 플러스 활성제 (염 형태); 및 (d) 수지 (OH--형태) 플러스 활성제 (유리 산)이다. (d)를 제외한 이들 반응 모두는 수지 상에 결합 부위에 대한 활성제와의 반대 이온의 경합에 의해 부산물을 포함하고, 그로 인해 평형 상태에서 결합된 활성제의 양이 감소한다. 따라서 산성 및 염기성 활성제 둘 다에 대해 수지로의 활성제의 진정한 화학량론적 결합은 반응 (d)를 통해서만 완수된다.
단계 (ii) 내지 (iv)에서, 통상적인 코팅 용매 및 코팅 절차, 예컨대 유동층 코팅 또는 분무 코팅을 사용하여 입자를 코팅할 수 있다. 유동층 코팅 기법은 예를 들어, US 3,089,824, US 3,117,027 및 US 3,253,944에 교시되어 있다. 코팅물을 통상 활성제와 이온 수지의 복합체에 적용시키지만, 별법으로 수지에 적용시킨 후에 활성제와 복합체화할 수 있다. 코팅 혼합물은 전형적으로 코팅 용매 중 용액, 분산액 또는 에멀젼으로서 적용시킨다. 적합한 코팅 용매의 예로는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 이소부탄올, n-부틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 헥산, 메틸 이소부틸 케톤, 사염화탄소, 메틸렌 클로라이드, 에틸렌 클로라이드, 트리클로로에틸렌, 테트라히드로푸란, 2-니트로프로판, 톨루엔, 크실렌, 그의 혼합물, 예컨대 메틸렌 클로라이드와 아세톤의 혼합물이 포함된다. 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 이소부탄올, n-부틸 아세테이트 및 에틸 아세테이트가 바람직하다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 추가로 설명될 것이다.
실시예
레보도파의 방출을 280 nm에서 분광광도법으로 측정하였다.
실시예 1
A) 레보도파 약물 수지 복합체 ( LDRC )의 제조
디비닐벤젠 (125-400 메시)으로 가교된 400 g의 나트륨 폴리스티렌 술포네이트 양이온 교환 수지를 1 h 동안 서서히 교반하면서 1200 ml의 탈이온수와 혼합하였다. 수지를 침강시키고 물을 경사분리하였다. 300 ml의 농축 HCl을 1200 ml의 탈이온수에 첨가하고 혼합함으로써 희석된 HCl을 제조하였다. 수지를 250 ml의 희석된 HCl과 30분 동안 혼합한 다음 침강시키고, 상청액을 경사분리하고 이러한 단계를 희석된 HCl 모두가 소모될 때까지 반복하였다. 500 ml의 탈이온수와 10분 동안 혼합함으로써 수지를 세척하고, 수지를 침강시키고, 상청액을 경사분리하고, 이러한 단계를 8회 반복하거나 상청액이 리트머스 시험지에 중성이 될 때까지 반복하였다.
300 ml의 에탄올과 300 ml의 탈이온수의 혼합물을 수지에 첨가하고 250 g의 레보도파를 첨가하고 30분마다 1분 동안 혼합하면서 4 h 동안 수지로 처리하였다. 수지를 밤새 침강시킨 다음 상청액을 경사분리하였다. 수지를 300 ml의 물/에탄올 (3:2) 혼합물과 혼합함으로써 세척하고, 수지를 침강시키고, 상청액을 경사분리하고 이러한 단계를 상청액 증발 후에 현미경 하에 레보도파 결정이 보이지 않을 때까지 반복하였다. 수득된 레보도파 약물 수지 복합체를 60℃에서 노(furnace)에서 건조시켰다. 수분 함량 (LOD [건조 감량]): 5 ± 0.5 wt.%, 레보도파 함량 (HPLC): 40 ± 1 wt.%. 수득된 복합체는 6개월 이상 실온에서 공기로의 노출에 대해 안정한 것으로 밝혀졌다.
복합체 중 레보도파의 이온 결합을 탈이온수 중 LDRC의 슬러리에 전해질 (NaCl)의 양을 증가시키면서 첨가함으로써 시험하였다. 레보도파의 방출을 도 1에 나타냈다.
B) 방출 조절 코팅층을 사용한 코팅
Figure 112013101147596-pct00001
레보도파 약물 수지 복합체 (LDRC)를 유동화하고 미니-글라트(Mini-Glatt) 코팅 장치를 사용하여 코팅 분산액으로 분무하고 동일 반응계에서 45-50℃로 건조시켰다. 40 메시 스테인레스강 스크린을 통해 생성물을 체질하였다. 현미경 검사로 적당한 응집을 가진 균일하게 코팅된 입자가 드러났다. 실시예 1B-2 내지 1B-4에서 수득된 코팅된 생성물을 60℃에서 2 h 동안 경화시켰다.
인산염 완충제 중 실시예 1B-1 및 1B-3에서 수득된 코팅된 LDRC의 용해 프로파일 (USP 방법 번호 2, 패들 회전 속도 50 rpm, 37℃, pH 5.5, 이온 강도 0.075)을 도 2 및 도 3에 나타냈다. 인산염 완충제 중 1B-2 내지 1B-4에서 수득된 코팅된 LDRC의 용해 프로파일 (USP 방법 번호 2, 패들 회전 속도 50 rpm, 37℃, pH 6.0, 이온 강도 0.075)을 도 4에 나타냈다.
C) 생체접착성 코팅층을 사용한 코팅
Figure 112013101147596-pct00002
레보도파 약물 수지 복합체 (LDRC)를 유동화하고 미니-글라트 코팅 장치를 사용하여 코팅 분산액으로 분무하고 동일 반응계에서 50℃로 건조시켰다. 40 메시 스테인레스강 스크린을 통해 생성물을 체질하였다. 현미경 검사로 적당한 응집을 가진 균일하게 코팅된 입자가 드러났다.
인산염 완충제 중 실시예 1C-3 및 1C-5에서 수득된 코팅된 LDRC의 용해 프로파일 (USP 방법 번호 2, 패들 회전 속도 50 rpm, 37℃, pH 6.0, 이온 강도 0.075)을 도 5 및 도 6에 나타냈다.
D) 장용 코팅층을 사용한 코팅
Figure 112013101147596-pct00003
레보도파 약물 수지 복합체 (LDRC)를 유동화하고 미니-글라트 코팅 장치를 사용하여 코팅 분산액으로 분무하고 동일 반응계에서 55℃로 건조시켰다. 40 메시 스테인레스강 스크린을 통해 생성물을 체질하였다. 현미경 검사로 적당한 응집을 가진 균일하게 코팅된 입자가 드러났다.
인산염 완충제 중 실시예 1D-2 내지 1D-4에서 수득된 코팅된 LDRC의 용해 프로파일 (USP 방법 번호 2, 패들 회전 속도 50 rpm, 37℃, 용해 매질 0-1 h: 0.1 N HCl, 1-12 h: 인산염 완충제 pH 6.25, 이온 강도 0.075)을 도 7에 나타냈다. 인산염 완충제 중 실시예 1D-1 및 1D-4에서 수득된 코팅된 LDRC의 용해 프로파일 (USP 방법 번호 2, 패들 회전 속도 50 rpm, 37℃, 용해 매질 0-1 h: 0.1 N HCl, 1-12 h: 인산염 완충제 pH 6.25, 이온 강도 0.075)을 도 8에 나타냈다.
E) 레보도파 및 카르비도파를 사용한 경질 젤라틴 캡슐
Figure 112013101147596-pct00004
1종 이상의 레보도파 약물 수지 복합체를 명시된 바와 같이 카르비도파 및 마그네슘 스테아레이트 또는 활석과 건조 혼합시켰다. 수득된 혼합물을 경질 젤라틴 캡슐에 충전하였다.
F) 레보도파 및 카르비도파를 포함하는 정제
Figure 112013101147596-pct00005
레보도파 약물 수지 복합체를 명시된 바와 같이 카르비도파 및 부형제와 건조 혼합시켰다. 수득된 혼합물을 정제로 압축하였다.
실시예 2-5
A) 약물 수지 복합체 ( DRCs )의 제조
2A) 로피니롤 약물 수지 복합체 ( RoDRC )의 제조
디비닐벤젠 (125-400 메시)으로 가교된 100 g의 나트륨 폴리스티렌 술포네이트 양이온 교환 수지를 500 ml의 탈기된 탈이온수에 첨가하고 1 h 동안 아르곤 하에 가끔 혼합하였다. 생성된 슬러리를 250 ml 유리 칼럼에 옮기고 200 ml의 탈기된 탈이온수로 세척하였다. 40 g의 로피니롤 히드로클로라이드를 300 ml 탈기된 탈이온수에 용해시키고 분당 10 ml의 속도로 칼럼을 통과시켰다. 칼럼을 1000 ml의 탈기된 탈이온수로 세척하였다. 수득된 약물 수지 복합체를 칼럼에서 꺼내고 먼저 여과지 상에서 건조시킨 다음, 실리카 상에서 수분 함량 5 wt.%로 진공 건조시켰다.
수득된 코팅되지 않은 로피니롤 약물 수지 복합체의 용해 프로파일 (RoDRC; USP 방법 번호 2, 패들 회전 속도 75 rpm, 37℃, 용해 매질 0-1 h: 0.1 N HCl, 1-10 h: 완충제 혼합물 [500 ml 0.1 N HCl + 500 ml 인산염 완충제], pH 5.6, 이온 강도 0.075)을 도 9에 나타냈다.
3A) 알렌드로네이트 약물 수지 복합체 ( AlDRC )의 제조
50 g의 콜레스티르아민 음이온 교환 수지 (Cl--형태, 99% < 100 μ, 56% < 50 μ)를 5 x 200 ml의 탈기수로 세척하였다. 최종 분량의 물을 5 h 후 경사분리하였다. 300 ml의 탈기수 및 16.25 g의 알렌드로네이트 나트륨을 수지에 첨가하였다. 생성된 슬러리를 실온에서 60분 동안 혼합하고, 원심분리하고 용매를 경사분리하였다. 이를, 총 65 g의 알렌드로네이트 나트륨이 사용될 때까지 3회 반복하였다. 수득된 약물 수지 복합체를 3 l의 물로 세척하고 먼저 여과지 상에서 건조시킨 다음, 실리카 상에서 수분 함량 5 wt.%로 진공 건조시켰다.
4A) 리스페리돈 약물 수지 복합체 ( RiDRC )의 제조
디비닐벤젠 (H+-형태)으로 가교된 100 g의 폴리스티렌 술포네이트 양이온 교환 수지를 500 ml의 탈기된 탈이온수로 30분 동안 세척하였다. 물을 경사분리하고 수지를 300 ml 96% 에탄올로 세척하였다. 100 g의 리스페리돈을 300 ml의 96% 에탄올에 첨가하였다. 슬러리를 60℃로 가열하고, 수지에 첨가하고 아르곤 하에 12 h 동안 혼합하였다. 용매를 경사분리하고 수지를 5 x 250 ml의 96% 에탄올로 세척하였다. 마지막 분량의 에탄올을 아르곤 하에 밤새 방치하였다. 에탄올을 경사분리하고 수득된 약물 수지 복합체를 먼저 여과지 상에서 건조시킨 다음, 실리카 상에서 수분 함량 5 wt.%로 진공 건조시켰다.
5A) 올란자핀 약물 수지 복합체 ( OzDRC )의 제조
디비닐벤젠 (H+-형태)으로 가교된 100 g의 폴리스티렌 술포네이트 양이온 교환 수지를 500 ml의 탈기된 96% 에탄올로 세척하였다. 에탄올을 경사분리하였다. 80 g의 올란자핀을 500 ml의 탈기된 96% 에탄올에 40℃에서 분산시키고 수지에 첨가하였다. 생성된 슬러리를 아르곤 하에 40℃에서 5 h 동안 혼합한 다음 실온에서 밤새 방치하였다. 용매를 경사분리하고 수득된 올란자핀 약물 수지 복합체를 10 x 500 ml의 탈기된 96% 에탄올로 세척하였다. 수득된 약물 수지 복합체를 먼저 여과지 상에서 건조시킨 다음, 실리카 상에서 수분 함량 5 wt.%로 진공 건조시켰다.
B) 방출 조절 코팅층을 사용한 코팅
2B) 방출 조절 코팅층을 사용한 RoDRC 의 코팅
Figure 112013101147596-pct00006
로피니롤 약물 수지 복합체 (LDRC)를 유동화하고 실시예 1B와 유사한 미니-글라트 코팅 장치를 사용하여 코팅 분산액으로 분무하였다.
3B) 방출 조절 코팅층을 사용한 AlDRC 의 코팅
25 g의 에틸셀룰로스를 30 ml의 99% 에탄올 및 가소제로서 사용된 0.5 g 글리세린과 완전히 혼합하였다. 수득된 혼합물을 실시예 3A에서 제조된 40 g의 알렌드로네이트 약물 수지 복합체에 첨가하고 혼합물이 균질하게 될 때까지 혼합하였다. 습윤 매스를 425 μ 체에 통과시키고 60℃에서 2 h 동안 건조시켰다. 수득된 과립을 425 μ 체를 통해 체질하였다.
C) 생체접착성 코팅층을 사용한 코팅
Figure 112013101147596-pct00007
약물 수지 복합체를 유동화하고 실시예 1C와 유사한 미니-글라트 코팅 장치를 사용하여 코팅 분산액으로 분무하였다.
D) 장용 코팅층을 사용한 코팅
Figure 112013101147596-pct00008
약물 수지 복합체를 유동화하고 실시예 1D와 유사한 미니-글라트 코팅 장치를 사용하여 코팅 분산액으로 분무하였다.
인산염 완충제에 체질 전후의 실시예 2D에서 수득된 코팅된 로피니롤 약물 수지 복합체의 용해 프로파일 (USP 방법 번호 2, 패들 회전 속도 75 rpm, 37℃, 용해 매질 0-1 h: 500 ml 0.1 N HCl, 1-10 h: 완충제 혼합물 [500 ml 0.1 N HCl + 500 ml 인산염 완충제], pH 5.6, 이온 강도 0.075)를 도 9에 나타냈다.
실시예 3D, 4D 및 5D에서 수득된 코팅된 약물 수지 복합체의 용해 프로파일을 도 10 내지 도 12에 나타냈다.

Claims (33)

1종 이상의 활성제와 이온 교환 수지와의 복합체의 코팅된 입자를 포함하는 경구 제약 조성물로서, 상기 입자는 1종 이상의 생체접착성 물질을 포함하는 생체접착성 코팅층으로 코팅되고, 생체접착성 층 위에 배치되고 1종 이상의 장용 코팅 물질을 포함하는 장용 코팅층을 추가로 포함하고,
활성제는 레보도파, 카르비도파, 벤세라지드, 엔타카폰, 알렌드로네이트, 올란자핀, 리스페리돈, 로피니롤 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되고,
생체접착성 물질은 아크릴산 또는 알킬아크릴산의 가교되거나 또는 가교되지 않은 동종 중합체 및 아크릴산 또는 메타크릴산과 (C10-C30)알킬 아크릴레이트의 가교되거나 또는 가교되지 않은 공중합체로 이루어진 군으로부터 선택되는, 경구 제약 조성물.
제1항에 있어서, 적어도 일부의 코팅된 입자가, 복합체와 생체접착성 층 사이에 배치되고 1종 이상의 방출 조절 물질을 포함하는 방출 조절 코팅층을 추가로 포함하는, 경구 제약 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 생체접착성 물질이 10,000 달톤 이상의 중량 평균 분자량을 가지는, 경구 제약 조성물.
제1항에 있어서, 장용 코팅 물질이 음이온성 셀룰로스 유도체, 음이온성 비닐 수지 및 음이온성 아크릴 수지로 이루어진 군으로부터 선택되는, 경구 제약 조성물.
제4항에 있어서, 장용 코팅 물질이 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로스 디아세테이트 프탈레이트, 셀룰로스 트리아세테이트 프탈레이트, 메틸셀룰로스 프탈레이트, 히드록시프로필 셀룰로스 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 헥사히드로프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 헥사히드로프탈레이트 및 그의 제약상 허용되는 염, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 폴리(메타크릴산-코-에틸아크릴레이트) 및 폴리(메타크릴산-코-메틸메타크릴레이트)로 이루어진 군으로부터 선택되는, 경구 제약 조성물.
제2항에 있어서, 방출 조절 물질이 지연 방출 물질 또는 제어 방출 물질로부터 선택되는, 경구 제약 조성물.
제6항에 있어서, 방출 조절 물질이 에틸 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 폴리(메타크릴산-코-에틸아크릴레이트), 폴리(메타크릴산-코-메틸메타크릴레이트), 폴리비닐클로라이드, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 폴리(비닐피롤리돈-코-비닐아세테이트), 실리콘 엘라스토머, 셸락, 제인, 로진 에스테르 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 경구 제약 조성물.
제7항에 있어서, 방출 조절 물질이 메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 경구 제약 조성물.
제2항에 있어서, 방출 조절 물질의 양 또는 조성이 상이한 2개 이상의 군의 코팅된 입자를 포함하는, 경구 제약 조성물.
제1항에 있어서, 이온 교환 수지가 아크릴산, 메타크릴산 및 이온기로 개질된 스티렌의 중합체 및 공중합체, 이온기로 개질된 셀룰로스, 이온기로 개질된 덱스트란 및 이온기로 개질된 실리카겔로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 이온기가 술포네이트 기, 3급 아민 기 및 4급 암모늄 기로부터 선택되는, 경구 제약 조성물.
제10항에 있어서, 이온 교환 수지가 스티렌 및 디비닐벤젠의 가교된 술폰화 공중합체인, 경구 제약 조성물.
제1항에 있어서, 활성제와 이온 교환 수지와의 복합체의 입자의 평균 입자 크기가 10 내지 3000 ㎛인, 경구 제약 조성물.
제1항에 있어서, 코팅된 입자의 평균 입자 크기가 20 내지 5000 ㎛인, 경구 제약 조성물.
제1항에 있어서, 코팅된 입자의 비중이 1.1 내지 2.0의 범위인, 경구 제약 조성물.
제1항에 있어서, 코팅된 입자가 1 내지 200 m2/g의 범위의 비표면적을 나타내는, 경구 제약 조성물.
제1항에 있어서, 상이한 활성제를 포함하는 2개 이상의 군의 코팅된 입자를 포함하는, 경구 제약 조성물.
제1항에 있어서, 코팅된 입자 외부에, 활성제 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 추가로 포함하는, 경구 제약 조성물.
제1항에 있어서, 레보도파 및 카르비도파 또는 벤세라지드를 20:1 내지 1:1의 비로 포함하는, 경구 제약 조성물.
제1항에 있어서, 코팅된 입자가 코팅된 입자의 총 중량을 기준으로
(a) 1 내지 50 wt.% 의 1종 이상의 활성제;
(b) 1 내지 50 wt.% 의 이온 교환 수지;
(c) 0 내지 50 wt.% 의 방출 조절 물질;
(d) 0.5 내지 30 wt.% 의 생체접착성 물질; 및
(e) 1 내지 80 wt.% 장용 코팅 물질을 포함하는, 경구 제약 조성물.
(i) 활성제를 이온 교환 수지와 접촉시켜 활성제와 이온 교환 수지의 복합체를 수득하는 단계;
(ii) 단계 (i)의 복합체를 생체접착성 물질을 포함하는 코팅층으로 코팅하는 단계; 및
(iii) 단계 (ii)의 코팅된 복합체를 장용 코팅 물질을 포함하는 코팅층으로 코팅하는 단계를 포함하는,
제1항에 따른 경구 제약 조성물의 제조 방법.
제20항에 있어서, 단계 (ii) 전에, 단계 (i)의 복합체를 방출 조절 물질을 포함하는 코팅층으로 추가 코팅하는, 경구 제약 조성물의 제조 방법.
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